Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Tibsovo 250 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
250 mg ivozidenibet tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag
9,5 mg laktóznak megfelelő laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként (lásd 4.4 pont).
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Kék színű, ovális alakú, körülbelül 18 mm hosszúságú filmtabletta, az egyik oldalán „IVO”, a másik oldalán „250” mélynyomású jelzéssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Tibsovo azacitidinnel kombinációban olyan izocitrát-dehidrogenáz-1 (IDH1) R132 mutációval rendelkező, újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemiában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik standard indukciós kemoterápiára nem alkalmasak (lásd 5.1 pont).
A Tibsovo monoterápiaként olyan IDH1 R 132 mutációval rendelkező, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban legalább egy elsővonalbeli szisztémás terápiát kaptak (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést daganatos betegségek kezelésére használt gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni.
A Tibsovo alkalmazása előtt megfelelő diagnosztikus vizsgálattal igazolni kell, hogy a betegnél fennáll az IDH1 R 132 mutáció.
Adagolás
Akut myeloid leukaemia Az ajánlott adag napi egyszer 500 mg ivozidenib (2 db 250 mg-os tabletta) szájon át szedve, minden ciklus 1–28. napján. Az ivozidenibet az 1. ciklus 1. napján kell elkezdeni szedni azacitidinnel kombinációban, amit minden 2 28 napos ciklus 1-7. napján naponta egyszer, 75 mg/testfelszín-m adagban, intravénásan vagy
szubkután kell beadni. Az első kezelési ciklusban az azacitidin dózisának 100%-át be kell adni. A betegeket legalább 6 cikluson át javasolt kezelni. Az azacitidin adagolásával és beadási módjával kapcsolatban, kérjük, olvassa el az azacitidin teljes alkalmazási előírását. A kezelést addig kell folytatni, amíg a betegség nem progrediál vagy amíg a beteg már nem tolerálja a kezelést. Cholangiocarcinoma Az ajánlott adag napi egyszer 500 mg ivozidenib (2 db 250 mg-os tabletta) szájon át szedve. A kezelést addig kell folytatni, amíg a betegség nem progrediál vagy amíg a beteg már nem tolerálja a kezelést. Kihagyott vagy késve bevett dózisok Amennyiben a beteg kihagyott vagy nem a szokásos időben vett be egy dózist, akkor a tablettákat minél hamarabb, az elmulasztott bevételi időponthoz képest 12 órán belül be kell venni. Tizenkét órán belül nem szabad két adagot bevenni. A tablettákat másnap a szokásos időben kell bevenni. Ha a beteg egy adag bevételét követően hány, nem szabad pótlólag újabb tablettákat bevenni. A tablettákat másnap a szokásos időben kell bevenni. Óvintézkedések a gyógyszer alkalmazása előtt és a beteg monitorozása A kezelés megkezdése előtt elektrokardiográfia (EKG) vizsgálatot kell végezni. A szívfrekvenciával korrigált QT- (QTc) értéknek 450 ms alatt kell lennie a kezelés megkezdése előtt. Rendellenes QT esetén a kezelőorvosnak gondosan újra kell értékelnie az ivozidenib alkalmazásának előnyeit és kockázatait. Abban az esetben, ha a QTc-intervallum megnyúlása 480 ms és 500 ms között van, az ivozidenib-kezelést csak kivételes esetben szabad megkezdeni a beteg szoros monitorozása mellett. EKG-t kell végezni a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első 3 hetében legalább hetente, majd ezt követően havonta, ha a QTc-intervallum ≤ 480 ms marad. A QTc-intervallum eltéréseit azonnal kezelni kell (lásd 1. táblázat és 4.4 pont). Erre utaló tünetegyüttes esetén, amennyiben klinikailag indokolt, EKG-t kell végezni. Az ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek, illetve a közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása növelheti a QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát, ezért ilyen gyógyszerek alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell a Tibsovo-kezelés alatt. Amennyiben nem lehet megfelelő alternatív kezelést alkalmazni, a beteget óvatosan kell kezelni, és szorosan monitorozni, figyelve a QTc-szakasz megnyúlására. Az együttes alkalmazás előtt EKG-t kell végezni, utána legalább 3 hétig hetente, majd ezt követően klinikailag indokolt esetben (lásd alább, valamint a 4.4, 4.5 és 4.8 pontokat). A teljes vérképet és a vérkémiai értékeket értékelni kell a Tibsovo-kezelés megkezdése előtt, a kezelés első hónapjában legalább hetente egyszer, a második hónapban kéthetente egyszer, és a kezelés teljes időtartama alatt minden orvosi ellenőrzésnél, amennyiben klinikailag indokolt. Az adagolás módosítása közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása esetén Ha a közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók alkalmazása elkerülhetetlen, akkor az ivozidenib ajánlott dózisát napi egyszeri 250 mg-ra kell csökkenteni (1 db 250 mg-os tabletta). Ha a közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátló alkalmazását abbahagyják, a CYP3A4-gátló felezési idejének ötszörösét meghaladó időtartam után az ivozidenib dózisát 500 mg-ra kell emelni (lásd fentebb, valamint a 4.4 és 4.5 pontokat).
A mellékhatások kezelésére és a dózis módosítására vonatkozó ajánlások
1. táblázat – A dózis módosítására vonatkozó ajánlások mellékhatások jelentkezése esetén
Mellékhatás Javasolt intézkedés
Differenciálódási szindróma • Ha felmerül a differenciálódási szindróma gyanúja, (lásd 4.4 és 4.8 pont) a beteget legalább 3 napig szisztémás kortikoszteroidokkal kell kezelni, melyek dózisát csak a tünetek megszűnését követően lehet fokozatosan csökkenteni. A kezelés idő előtti abbahagyása a tünetek kiújulását eredményezheti.
- A beteg hemodinamikai monitorozása szükséges a
tünetek megszűnéséig, legalább 3 napig.
- Ha a súlyos jelek/tünetek a szisztémás
kortikoszteroid alkalmazásának megkezdését követő 48 óra után is fennállnak, akkor a Tibsovokezelést meg kell szakítani.
- Az ivozidenib-kezelést napi egyszeri 500 mg-os
dózisban folytatni kell, ha a jelek/tünetek közepesen súlyosak vagy enyhébbek, és a beteg klinikai állapota javul. Leukocytosis (fehérvérsejtszám • El kell kezdeni a hidroxikarbamid-kezelést az 9 > 25 × 10 /l vagy ha a kiindulási értékhez intézményes szakmai irányelvek szerint, és képest a teljes fehérvérsejtszám abszolút amennyiben klinikailag indokolt, leukaferezist kell 9 végezni. növekedése > 15 × 10 /l, lásd 4.4 és 4.8 pont) • A hidroxikarbamid dózisát csak a leukocytosis javulását vagy megszűnését követően lehet fokozatosan csökkenteni. A kezelés idő előtti abbahagyása a tünetek kiújulását eredményezheti.
- Ha a leukocytosis nem javul a hidroxikarbamid-
kezelés megkezdését követően, akkor a Tibsovokezelést meg kell szakítani.
- Az ivozidenib-kezelést napi egyszeri 500 mg-os
dózisban folytatni kell, ha a leukocytosis rendeződött. QTc-intervallum megnyúlása • A beteg elektrolitszintjeit monitorozni kell és ha > 480 és 500 ms között van klinikailag indokolt, akkor az elektrolitokat pótolni (2. fokozat, lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont) kell.
- Az egyidejűleg szedett, ismerten QTc-intervallum
megnyúlást okozó gyógyszereket át kell tekinteni és az ezekkel történő kezelést módosítani kell (lásd 4.5 pont).
- A Tibsovo-kezelést meg kell szakítani, amíg a
QTc-intervallum nem csökken 480 ms-ra vagy az alá.
- Az ivozidenib-kezelést napi egyszeri 500 mg-os
dózisban folytatni kell, ha a QTc-intervallum 480 ms-ra vagy az alá csökkent.
- Miután a QTc-intervallum 480 ms-ra vagy az alá
csökkent, a betegnél EKG-t kell végezni 3 hétig legalább hetente, illetve amikor klinikailag indokolt.
QTc-intervallum megnyúlása ˃ 500 ms • A beteg elektrolitszintjeit monitorozni és ha (3. fokozat, lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont) klinikailag indokolt, akkor az elektrolitokat pótolni kell.
- Az egyidejűleg szedett, ismerten QTc-intervallum
megnyúlást okozó gyógyszereket át kell tekinteni és az ezekkel történő kezelést módosítani kell (lásd 4.5 pont).
- A Tibsovo-kezelést meg kell szakítani és a betegnél
24 óránként EKG-t kell végezni, amíg a QTcintervallum a kiindulási értékhez képest 30 ms-on belülre vagy 480 ms alá csökken.
- Ha a QTc-intervallum megnyúlása > 550 ms, az
ivozidenib-kezelés már tervezett megszakítása mellett az EKG folyamatos monitorozását fontolóra kell venni, amíg a QTc 500 ms alá csökken.
- Az ivozidenib-kezelést napi egyszeri 250 mg-os
dózisban folytatni kell, ha a QTc-intervallum a kiindulási értékhez képest 30 ms-on belülre vagy 480 ms-ra vagy az alá csökken.
- Miután a QTc-intervallum a kiindulási értékhez
képest 30 ms-on belülre vagy 480 ms-ra, illetve az alá csökkent, az EKG-t 3 hétig legalább hetente, illetve klinikailag indokolt esetben ellenőrizni kell.
- Ha a QTc-intervallum megnyúlásának más
etiológiáját azonosítják, a dózis napi egyszeri 500 mg ivozidenibre emelhető. QTc-intervallum megnyúlása • A kezelést véglegesen le kell állítani. életveszélyes kamrai arrhythmia jeleivel/tüneteivel (4. fokozat, lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont) Egyéb 3. vagy magasabb fokozatú • A Tibsovo-kezelést meg kell szakítani, amíg a mellékhatások toxicitás 1. vagy alacsonyabb fokozatra javul, vagy visszatér a kiindulási fokozatra, majd a kezelést (3. fokozatú toxicitás esetén) napi 500 mg vagy (4. fokozatú toxicitás esetén) napi 250 mg dózissal kell folytatni.
- Ha a 3. fokozatú toxicitás (második alkalommal)
újra jelentkezik, a Tibsovo dózisát napi 250 mg-ra kell csökkenteni a toxicitás rendeződéséig, majd napi 500 mg dózissal folytatni.
- Ha a 3. fokozatú toxicitás (harmadik alkalommal)
vagy a 4. fokozatú toxicitás újra jelentkezik, a Tibsovo-kezelést le kell állítani.
- fokozat: enyhe, 2. fokozat: közepesen súlyos, 3. fokozat: súlyos, 4. fokozat: életveszélyes.
Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél (65 éves vagy idősebb) nincs szükség a dózis módosítására (lásd 4.8 és 5.2 pont). Nem áll rendelkezésre adat 85 éves vagy idősebb betegek kezeléséről.
Vesekárosodás 2 Enyhe (eGFR ≥ 60 – ˂ 90 ml/perc/1,73 m ) vagy közepesen súlyos (eGFR ≥ 30 – 2 ˂ 60 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. 2 Súlyos vesekárosodásban (eGFR ˂ 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél az ajánlott dózis nem került meghatározásra. A Tibsovo súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazható és ezt a betegcsoportot szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A osztály) szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B és C osztály) szenvedő betegeknél az ajánlott dózis nem került meghatározásra. A Tibsovo közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazható és ezt a betegcsoportot szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Tibsovo biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja A Tibsovo szájon át alkalmazandó. A tablettákat napi egyszer, minden nap körülbelül ugyanabban az időben kell bevenni. A beteg nem ehet a tabletta bevétele előtti 2 órában, valamint a tabletta bevételét követő 1 órában (lásd 5.2 pont). A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni. A beteget figyelmeztetni kell, hogy a kezelés alatt ne fogyasszon grépfrútot vagy grépfrút levet (lásd 4.5 pont). A betegeket figyelmeztetni kell arra is, hogy ne nyeljék le a tablettákat tartalmazó tartályban található nedvességmegkötő szilikagélt (lásd 6.5 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Erős CYP3A4-induktorok vagy dabigatrán hatóanyagú gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Veleszületett hosszú QT-szindróma. Családi kórtörténetben szereplő hirtelen halál vagy polimorf kamrai arrhythmia. 500 ms feletti QT/QTc-intervallum, a korrekciós módszertől függetlenül (lásd 4.2 és 4.4 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Differenciálódási szindróma akut myeloid leukaemiás betegeknél Differenciálódási szindrómát jelentettek az ivozidenib-kezelést követően (lásd 4.8 pont). Ha nem kezelik, a differenciálódási szindróma életveszélyes vagy halálos kimenetelű lehet (lásd alább és a 4.2 pontot).
A differenciálódási szindróma a myeloid sejtek gyors proliferációjával és differenciálódásával jár. A tünetek a következők: nem fertőzés okozta leukocytosis, perifériás ödéma, láz, nehézlégzés, pleuralis folyadékgyülem, hypotensio, hypoxia, tüdőödéma, pneumonitis, pericardialis folyadékgyülem, bőrkiütés, folyadék-túlterhelés, tumorlízis-szindróma és emelkedett kreatininszint. A betegeket tájékoztatni kell a differenciálódási szindróma jeleiről és tüneteiről, figyelmeztetni kell őket, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha ezeket tapasztalják és, hogy mindig tartsák maguknál a Betegfigyelmeztető kártyát. Ha felmerül a differenciálódási szindróma gyanúja, a beteget szisztémás kortikoszteroidokkal kell kezelni és meg kell kezdeni a beteg hemodinamikai monitorozását a tünetek megszűnéséig, de legalább 3 napig. Ha a betegnél leukocytosis jelentkezik, el kell kezdeni a hidroxikarbamid-kezelést az intézményes szakmai irányelvek szerint, és amennyiben klinikailag indokolt, leukaferezist kell végezni (lásd 4.2 pont). A kortikoszteroidok és a hidroxikarbamid dózisát csak a tünetek megszűnését követően lehet fokozatosan csökkenteni. A kortikoszteroid- és/vagy hidroxikarbamid-kezelés idő előtti abbahagyása a differenciálódási szindróma tüneteinek kiújulását eredményezheti. A Tibsovo-kezelést meg kell szakítani, ha a súlyos jelek/tünetek a szisztémás kortikoszteroid alkalmazásának megkezdését követő 48 óra után is fennállnak, majd a kezelést napi egyszeri 500 mg ivozidenibbel kell folytatni, ha a jelek/tünetek közepesen súlyosak vagy enyhébbek és a beteg klinikai állapota javul. A QTc-intervallum megnyúlása A QTc-intervallum megnyúlását jelentették az ivozidenib-kezelést követően (lásd 4.8 pont). EKG-t kell végezni a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első 3 hetében legalább hetente, majd ezt követően havonta, ha a QTc-intervallum ≤ 480 ms marad (lásd 4.2 pont). Bármilyen eltérést azonnal kezelni kell (lásd 4.2 pont). Erre utaló tünetegyüttes esetén, amennyiben klinikailag indokolt, EKG-t kell végezni. Súlyos hányás és/vagy hasmenés esetén a szérum elektrolitszintek eltéréseit ki kell vizsgálni, különös tekintettel a hypokalaemiára és a magnéziumszintre. A betegeket tájékoztatni kell a QT-intervallum-megnyúlás kockázatáról, és annak jeleiről és tüneteiről (palpitáció, szédülés, syncope vagy akár szívleállás) és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy keressék fel kezelőorvosukat, ha ezeket a tüneteket észlelik. Az ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek, illetve a közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása növelheti a QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát, ezért ilyen gyógyszerek alkalmazását lehetőség szerint kerülni kell a Tibsovo-kezelés alatt. Amennyiben nem lehet megfelelő alternatív kezelést alkalmazni, a betegeket óvatosan kell kezelni, és szorosan monitorozni, figyelve a QTc-intervallum megnyúlására. Az együttes alkalmazás előtt EKG-t kell végezni, a kezelés első 3 hetében legalább hetente, majd ezt követően akkor, ha az klinikailag indokolt. Ha nem kerülhető el a közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása, az ivozidenib ajánlott dózisát napi egyszeri 250 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 és 4.5 pont). Ha a differenciálódási szindróma jeleinek/tüneteinek kezelésére a furoszemid (egy OAT3-szubsztrát) alkalmazása klinikailag indokolt, a betegeket szorosan monitorozni kell, figyelve az elektrolitháztartás egyensúlyának zavarára és a QTc-intervallum megnyúlására. A pangásos szívelégtelenségben szenvedő vagy elektrolitszint eltéréssel rendelkező betegeket az ivozidenib-kezelés ideje alatt szoros megfigyelés alatt kell tartani, melynek során rendszeres EKG és elektrolitszint-vizsgálatokat kell végezni. A Tibsovo-kezelést végleg le kell állítani, ha a betegnél életveszélyes arrhythmia jeleivel vagy tüneteivel jelentkező QTc-intervallum-megnyúlás alakul ki. Az ivozidenibet óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek vagy az albuminszintje alacsonyabb, mint a normáltartomány alsó határa, vagy túl alacsony a testtömegük.
Súlyos vesekárosodás Az ivozidenib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták súlyos vesekárosodásban 2 (eGFR ˂ 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél. A Tibsovo súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és ezt a betegcsoportot szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2 pont). Májkárosodás Az ivozidenib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B és C osztály) szenvedő betegeknél. A Tibsovo közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan alkalmazható, és ezt a betegcsoportot szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.4 és 5.2 pont). A Tibsovo óvatosan alkalmazható enyhe májkárosodásban (Child-Pugh A osztály) szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont). CYP3A4-szubsztrátok Az ivozidenib indukálja a CYP3A4 izoenzimet, így csökkentheti a CYP3A4-szubsztrátok szisztémás expozícióját. Amennyiben itrakonazol vagy ketokonazol alkalmazását nem lehet elkerülni, a betegnél figyelni kell, hogy nem csökken-e az antifungális kezelés hatásossága (lásd 4.5 pont). Fogamzóképes nőbetegek / fogamzásgátlás A fogamzóképes nőbetegeknél terhességi tesztet kell végezni a Tibsovo-kezelés megkezdése előtt és a betegnek el kell kerülnie a teherbeesést a kezelés ideje alatt (lásd 4.6 pont). Fogamzóképes nőbetegeknek, valamint azoknak a férfibetegeknek, akiknek a nő partnere fogamzóképes, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 1 hónapig. Az ivozidenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók szisztémás koncentrációját, ezért egyidejűleg valamilyen barrier-elvű fogamzásgátló módszer alkalmazása is javasolt (lásd 4.5 és 4.6 pont). Laktóz-intolerancia A Tibsovo laktóz tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása az ivozidenibre Erős CYP3A4-induktorok Az ivozidenib egy CYP3A4-szubsztrát. Mivel az erős CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti az ivozidenib plazmakoncentrációját, ezért alkalmazásuk a Tibsovokezelés ideje alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az ivozidenib farmakokinetikájának értékelésére erős CYP3A4-induktorok jelenlétében.
Közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók Egészséges alanyoknál egyszeri 250 mg ivozidenib és 200 mg itrakonazol 18 napon keresztül történő napi egyszeri adagolása 169%-kal (90%-os CI: 145; 195) növelte az ivozidenib AUC értékét, míg a Cmax nem változott. Közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása növeli az ivozidenib plazmakoncentrációját. Ez növelheti a QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát, és a Tibsovo-kezelés során lehetőség szerint fontolóra kell venni olyan alternatív gyógyszerek alkalmazását, melyek nem közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók. Amennyiben nem lehet megfelelő alternatív kezelést alkalmazni, a beteget óvatosan kell kezelni, és szorosan monitorozni, figyelve a QTc-szakasz megnyúlására. Ha a közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók alkalmazása nem kerülhető el, az ivozidenib ajánlott dózisát napi egyszeri 250 mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
- A közepesen erős CYP3A4-gátlók közé tartoznak: az aprepitant, a ciklosporin, a diltiazem, az
eritromicin, a flukonazol, a grépfrút és grépfrútlé, az izavukonazol, a verapamil és az atazanavir.
- Az erős CYP3A4-gátlók közé tartoznak: a klaritromicin, az itrakonazol, a ketokonazol, a
pozakonazol, a ritonavir és a vorikonazol. Ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek Ismerten QTc-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek (pl. antiarrhythmiás gyógyszerek, fluorokinolonok, 5-HT3-receptorantagonisták, triazol típusú antifungális szerek) egyidejű alkalmazása növelheti a QTc-intervallum megnyúlásának kockázatát és ha lehetséges, alkalmazásuk a Tibsovokezelés ideje alatt kerülendő. Amennyiben nem lehet megfelelő alternatív kezelést alkalmazni, a beteget óvatosan kell kezelni, és szorosan monitorozni, figyelve a QTc-szakasz megnyúlására (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ivozidenib hatása egyéb gyógyszerekre Kölcsönhatás transzporterekkel Az ivozidenib gátolja a P-glikoproteint, ugyanakkor potenciálisan indukálhatja is a P-glikoproteint. Ennélfogva az ivozidenib megváltoztathatja az elsősorban P-glikoprotein által szállított hatóanyagok (pl. dabigatrán) szisztémás expozícióját. A dabigatrán egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az ivozidenib gátolja az OAT3, az organikus anion-transzporter polipeptid 1B1 (OATP1B1) és az organikus anion-transzporter polipeptid 1B3 (OATP1B3) transzportereket. Ennélfogva növelheti az OAT3- és OATP1B1/1B3-szubsztrátok szisztémás expozícióját. OAT3-szubsztrátok (pl. benzilpenicillin, furoszemid) vagy érzékeny OATP1B1/1B-szubsztrátok (pl. atorvasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin) egyidejű alkalmazása lehetőség szerint kerülendő a Tibsovo-kezelés ideje alatt (lásd 5.2 pont). A betegeket óvatosan kell kezelni, ha nem lehetséges megfelelő alternatív gyógyszerek alkalmazása. Ha a differenciálódási szindróma jeleinek/tüneteinek kezelésére a furoszemid alkalmazása klinikailag indokolt, a betegeket szorosan monitorozni kell, figyelve az elektrolitháztartás egyensúlyának zavarára és a QTc-intervallum megnyúlására. Enzimindukció Citokróm P450 (CYP) izoenzimek Az ivozidenib indukálja a CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 izoenzimeket és indukálhatja a CYP2C19 izoenzimet is. Ennélfogva az ivozidenib csökkentheti ezen izoenzimek szubsztrátjainak szisztémás expozícióját. A Tibsovo-kezelés során mérlegelni kell olyan megfelelő alternatív gyógyszerek alkalmazását, amelyek nem szűk terápiás indexű CYP3A4-, CYP2B6-, CYP2C8- vagy CYP2C9-szubsztrátok, vagy CYP2C19-szubsztrátok. Amennyiben ilyen gyógyszerek alkalmazását
nem lehet elkerülni, a betegnél figyelni kell, hogy nem csökken-e a szubsztrát hatásossága (lásd 5.2 pont).
- A szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok közé tartoznak: az alfentanil, a ciklosporin, az
everolimusz, a fentanil, a pimozid, a kinidin, a szirolimusz, a takrolimusz és az atazanavir.
- A szűk terápiás indexű CYP2B6-szubsztrátok közé tartoznak: a ciklofoszfamid, az ifoszfamid
és a metadon.
- A szűk terápiás indexű CYP2C8-szubsztrátok közé tartoznak: a paklitaxel, a pioglitazon és a
rapiglinid.
- A szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrátok közé tartoznak: a fenitoin és a warfarin.
- A CYP2C19-szubsztrátok közé tartozik: az omeprazol.
Az itrakonazol és a ketokonazol nem alkalmazható a Tibsovo-val egyidejűleg az antifungális kezelés hatásosságának várható csökkenése miatt. Az ivozidenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók szisztémás koncentrációját, ezért egyidejűleg valamilyen barrier-elvű fogamzásgátló módszer alkalmazása is javasolt az utolsó dózis bevételét követő legalább 1 hónapig (lásd 4.4 és 4.6 pont). Uridin-difoszfát-glükuronoziltranszferázok (UGT-k) Az ivozidenib potenciálisan képes indukálni az UGT-ket, ezáltal csökkentheti ezen enzimek szubsztrátjainak (pl. lamotrigin, raltegravir) a szisztémás expozícióját. A Tibsovo-kezelés ideje alatt olyan alternatív gyógyszerek alkalmazását kell fontolóra venni, melyek nem UGT-szubsztrátok. Amennyiben ilyen gyógyszerek alkalmazását nem lehet elkerülni, a betegnél figyelni kell, hogy nem csökken-e az UGT-szubsztrát hatásossága (lásd 5.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nőbetegek / fogamzásgátlás A fogamzóképes nőbetegeknél terhességi tesztet kell végezni a Tibsovo-kezelés megkezdése előtt és a betegnek el kell kerülnie a teherbeesést a kezelés ideje alatt (lásd 4.4 pont). Fogamzóképes nőbetegeknek, valamint azoknak a férfibetegeknek, akiknek a nő partnere fogamzóképes, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább 1 hónapig. Az ivozidenib csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók szisztémás koncentrációját, ezért egyidejűleg valamilyen alternatív, pl. barrier-elvű, fogamzásgátló módszer alkalmazása is javasolt (lásd 4.4 és 4.5 pont). Terhesség Nem áll rendelkezésre elégséges adat az ivozidenib terhes nőknél történő alkalmazásáról. Az állatkísérletek reproduktív toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Tibsovo alkalmazása nem javasolt a terhesség alatt, valamint olyan fogamzóképes nőbetegeknél, akik nem használnak hatékony fogamzáságátló módszert. A betegeket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról, ha a gyógyszert a terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg (vagy a kezelt férfibeteg nőpartnere) teherbe esik a kezelés alatt vagy az utolsó dózis bevétele utáni egy hónapon belül.
Szoptatás Nem ismert, hogy az ivozidenib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az emberi anyatejbe. Nem végeztek állatkísérleteket annak megállapítására, hogy az ivozidenib vagy metabolitjai kiválasztódnake az anyatejbe. Nem zárható ki az újszülötteket/csecsemőket érintő kockázat. A szoptatást fel kell függeszteni a Tibsovo-kezelés ideje alatt és az utolsó dózis bevételét követően még legalább egy hónapig. Termékenység Emberekre vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat az ivozidenib termékenységre gyakorolt hatásáról. Nem végeztek állatkísérleteket az ivozidenib termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére. A reproduktív szerveket érintő nem kívánatos hatásokat figyeltek meg egy 28 napos ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban (lásd 5.3 pont). Ezen hatások klinikai jelentősége nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az ivozidenib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány betegnél fáradtságot és szédülést jelentettek (lásd 4.8 pont), amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetési és gépkezelési képességének vizsgálatakor.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia azacitidinnel kombinációban A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a hányás (40%), a neutropenia (31%), a thrombocytopenia (28%), a QT-megnyúlás az elektrokardiogramon (21%) és az álmatlanság (19%) voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a differenciálódási szindróma (8%) és a thrombocytopenia (3%) voltak. Az ivozidenib és azacitidin kombinációjával kezelt betegek esetében a mellékhatások miatt leállított ivozidenib-kezelések gyakorisága 6% volt. A kezelés leállítását okozó mellékhatások a QT-megnyúlás az elektrokardiogramon (1%), az álmatlanság (1%), a neutropenia (1%) és a thrombocytopenia (1%) voltak. A mellékhatások miatt megszakított ivozidenib-kezelések gyakorisága 35% volt. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatások a neutropenia (24%), a QT-megnyúlás az elektrokardiogramon (7%), a thrombocytopenia (7%), a leukopenia (4%) és a differenciálódási szindróma (3%) voltak. Az ivozidenib dózisának mellékhatások miatti csökkentésének gyakorisága 19% volt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatások a QT-megnyúlás az elektrokardiogramon (10%), a neutropenia (8%) és a thrombocytopenia (1%) voltak. Mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások gyakorisága az AG120-C-009 vizsgálaton alapszik, melyben 72 újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő beteget randomizáltak és kezeltek ivozidenib (napi 500 mg) és azacitidin kombinációjával. A Tibsovo-kezelés időtartamának mediánja 8 hónap (0,1 – 40,0 hónap közötti tartomány). A mellékhatások gyakoriságának meghatározásakor a bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságát vették alapul, ahol egy adott mellékhatás esetében
a nemkívánatos események egy részének kiváltó oka az ivozideniben kívül más is lehetett, például maga a betegség, az egyéb gyógyszerek vagy egyéb független okok. A gyakoriságok az alábbiak szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek felsorolásra.
2. táblázat – Az AG120-C-009 klinikai vizsgálatban résztvevő, ivozidenib és azacitidin
kombinációjával kezelt, újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegeknél (N=72)
jelentett mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Differenciálódási szindróma, leukocytosis, nyirokrendszeri betegségek és thrombocytopenia, neutropenia
| tünetek | Gyakori | Leukopenia |
| Pszichiátriai kórképek | Nagyon gyakori | Álmatlanság |
| Idegrendszeri betegségek és | Nagyon gyakori | Fejfájás, szédülés |
| tünetek | Gyakori | Perifériás neuropathia |
1
| Emésztőrendszeri betegségek | Nagyon gyakori | Hányás |
| és tünetek | Gyakori | Oropharyngealis fájdalom |
| A csont- és izomrendszer, | Nagyon gyakori | Végtagfájdalom, arthralgia, hátfájdalom |
valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori QT-megnyúlás az elektrokardiogramon vizsgálatok eredményei 1 Gyűjtőkifejezés, mely magában foglalja a hányást és az öklendezést
Korábban kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinoma A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a fáradtság (43%), a hányinger (42%), a hasi fájdalom (35%), a hasmenés (35%), az étvágycsökkenés (24%), az ascites (23%), a hányás (23%), az anaemia (19%) és a bőrkiütés (15%) voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatások az ascites (2%), a hyperbilirubinaemia (2%) és a cholestatikus icterus (2%) voltak. Az ivozidenibbel kezelt betegek esetében a mellékhatások miatt leállított kezelések gyakorisága 2% volt. A kezelés leállítását okozó mellékhatások az ascites (1%) és a hyperbilirubinaemia (1%) voltak. A mellékhatások miatt megszakított ivozidenib-kezelések gyakorisága 16% volt. A kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatások a hyperbilirubinaemia (3%), az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint (3%), az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (3%), az ascites (2%) és a fáradtság (2%) voltak. Az ivozidenib dózisjának mellékhatások miatti csökkentésének gyakorisága 4% volt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatások a QT-megnyúlás az elektrokardiogramon (3%), a neutropenia (8%) és a perifériás neuropathia (1%) voltak. Mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások gyakorisága az AG120-C-005 vizsgálaton alapszik, melyben 123 korábban kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedő beteget randomizáltak és
kezeltek napi 500 mg ivozidenibbel. A Tibsovo-kezelés időtartamának mediánja 2,8 hónap volt (0,1-45,1 hónap közötti tartomány; átlag (szórás [SD]) 6,7 (8,2) hónap). A mellékhatások gyakoriságának meghatározásakor a bármilyen okból bekövetkező nemkívánatos események gyakoriságát vették alapul, ahol egy adott mellékhatás esetében a nemkívánatos események egy részének kiváltó oka az ivozideniben kívül más is lehetett, például maga a betegség, az egyéb gyógyszerek vagy egyéb független okok. A gyakoriságok az alábbiak szerint kerültek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben kerülnek felsorolásra.
3. táblázat – Az AG120-C-005 klinikai vizsgálatban résztvevő, ivozidenibbel kezelt, lokálisan
előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél (N=123)
jelentett mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nagyon gyakori Anaemia betegségek és tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori Étvágycsökkenés betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Perifériás neuropathia,fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Ascites, hasmenés, hányás, hányinger, tünetek hasi fájdalom Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Cholestatikus icterus, hyperbilirubinaemia 1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Nagyon gyakori Bőrkiütés és tünetei
| Általános tünetek, az alkalmazás | Nagyon gyakori | Fáradtság |
| helyén fellépő reakciók | Gyakori | Elesés |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok | Nagyon gyakori | Emelkedett glutamát-oxálacetát- |
eredményei transzaminázszint, emelkedett bilirubin vérszint Gyakori QT-intervallum-megnyúlás az elektrokardiogramon, emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, csökkent fehérvérsejtszám, csökkent vérlemezkeszám 1 Gyűjtőkifejezés, mely magában foglalja a bőrkiütést, a maculo-papulosus kiütést, az erythemát, a maculosus kiütést, a generalizált exfoliatív dermatitist, a gyógyszerkiütést és gyógyszer-túlérzékenységet. Kiválasztott mellékhatások leírása Differenciálódási szindróma akut myeloid leukaemiában szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont) Az AG120-C-009 vizsgálatban a Tibsovo és azacitidin kombinációjával kezelt 72 újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő beteg közül 14% tapasztalt differenciálódási szindrómát. Egy betegnél sem kellett leállítani a kezelést a differenciálódási szindróma miatt és csak a betegek kisebb hányadánál (3%) volt csak szükség az adagolás megszakítására a jelek/tünetek kezelése érdekében. A 10 beteg, akiknél differenciálódási szindróma jelentkezett, mindegyike felépült a Tibsovo-kezelés után vagy a kezelés megszakítását követően. A differenciálódási szindróma kialakulásáig eltelt idő mediánja 20 nap volt. A kombinációs kezelés alatt a differenciálódási szindróma már a kezelés megkezdése után 3 nappal jelentkezett, de akár 46 nappal később is megjelenhetett.
A QTc-intervallum megnyúlása (lásd 4.2, 4.4 és 4.5 pont) Az AG120-C-009 vizsgálatban az ivozidenib és azacitidin kombinációjával kezelt 72 újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő beteg közül 21%-nál tapasztaltak QT-intervallum-megnyúlást az elektrokardiogramon; 11% esetében 3. vagy annál magasabb fokozatú volt a mellékhatás. Az EKG-k értékelése alapján az ivozidenibbel és azacitidinnel kombinációban kezelt betegek 15%-ánál, akiknél legalább egy kontrol EKG-vizsgálatot végeztek, a QTc-intervallum ˃ 500 ms volt, míg 24%-uknál pedig a QTc a kiindulási értékhez képest ˃ 60 ms-mal növekedett. A betegek 1%-a hagyta abba az ivozidenib-kezelést az elektrokardiogramon észlelt QT-intervallum-megnyúlás miatt, míg a kezelés megszakítása és a dózis csökkentése a betegek 7%-ánál, illetve 10%-ánál volt szükséges. Az ivozidenibbel kezelt betegeknél a QT-intervallum-megnyúlás megjelenéséig eltelt medián idő 29 nap volt. Előfordult, hogy az elektrokardiogramon a QT- intervallum-megnyúlás már a kezelés megkezdése után 1 nappal jelentkezett, de akár 18 hónappal később is megjelenhetett. Az AG120-C-005 vizsgálatban az ivozidenib-monoterápiával kezelt 123 lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedő beteg közül 10%-nál tapasztaltak QT-intervallummegnyúlást az elektrokardiogramon; 2% esetében 3. vagy annál magasabb fokozatú volt a mellékhatás. Az EKG-k értékelése alapján a betegek 2%-ánál a QTc-intervallum ˃ 500 ms volt, míg 5%-uknál pedig a QTc a kiindulási értékhez képest ˃ 60 ms-mal növekedett. A dózis csökkentésére a betegek 3%-ánál volt szükség a jelek/tünetek kezelése érdekében. Az ivozidenib-monoterápiával kezelt betegeknél a QT-intervallum-megnyúlás megjelenéséig eltelt medián idő 28 nap volt. Előfordult, hogy az elektrokardiogramon a QT-intervallum-megnyúlás már a kezelés megkezdése után 1 nappal jelentkezett, de akár 23 hónappal később is megjelenhetett. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Az ivozidenib hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B és C osztály) szenvedő betegeknél. A mellékhatások gyakoribb előfordulására utaló tendenciát figyeltek meg enyhe máskárosodásban (Child–Pugh A osztály) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a toxicitás valószínűleg az ivozidenibbel kapcsolatos mellékhatások súlyosbodásában nyilvánul meg (lásd 4.8 pont). A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív ellátásban kell részesíteni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az ivozidenib túladagolásának nincs specifikus ellenszere.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; izocitrát-dehidrogenáz-1- (IDH1) inhibitor, ATCkód: L01XM02 Hatásmechanizmus Az ivozidenib a mutáns IDH1 enzim inhibitora. A mutáns IDH1 az alfa-ketoglutarátot (α-KG) 2hidroxi-glutaráttá (2-HG) alakítja, amely blokkolja a sejtdifferenciálódást, és elősegíti a
daganatképződést mind hematológiai, mind nem hematológiai rosszindulatú daganatokban. Az ivozidenib hatásmechanizmusa azon túl, hogy csökkenti a 2-HG-t és helyreállítja a sejtdifferenciálódást, nem teljesen ismert minden indikációban. Farmakodinámiás hatások Az ivozidenib napi 500 mg-os többszöri adagolása megközelítőleg az egészséges alanyoknál megfigyelt szintre csökkentette a 2-HG plazmakoncentrációját mutált IDH1-gyel rendelkező hematológiai rosszindulatú daganatokban és cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél. A rosszindulatú hematológiai betegségekben szenvedő betegek csontvelőjében és a cholangiocarcinomában szenvedő betegek tumor biopsziájában a 2-HG koncentráció átlagos (%-os variációs koefficiens [%CV]) csökkenése 93,1% (11,1%), illetve 82,2% (32,4%) volt. Egy ivozidenibkoncentráció–QTc modell alkalmazásával egy körülbelül 17,2 ms-os koncentrációfüggő QTc-intervallum-megnyúlást (90%-os CI: 14,7; 19,7) jósoltak a dinamikus egyensúlyi Cmax mellett, 173, napi egyszeri 500 mg ivozidenibet kapó AML-ben szenvedő beteg eredményeinek elemzése alapján. A QTc-intervallum koncentrációtól függő körülbelül 17,2 ms-os megnyúlását (90%-os CI: 14,3; 20,2) figyelték meg dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax mellett, 500 mg-os napi dózist követően, 101 cholangiocarcinomában szenvedő beteg eredményeinek elemzése alapján, akik napi 500 mg ivozidenibet kaptak (lásd a 4.2 és 4.4 pontokat). Klinikai hatásosság Újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemia azacitidinnel kombinációban A Tibsovo hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (AG120-C-009) értékelték 146, IDH1 mutációval rendelkező, korábban nem kezelt AML-ben szenvedő felnőtt beteg bevonásával, akiknél nem lehetett intenzív indukciós kemoterápiát választani a következő kritériumok legalább egyike alapján: 75 éves vagy idősebb, Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG]) teljesítménystátusza 2, súlyos szív- vagy tüdőbetegség, májkárosodás a normálérték felső határának 1,5-szeresét meghaladó bilirubinszinttel, kreatinin-clearance < 45 ml/perc, vagy egyéb társbetegség. A csontvelőből és/vagy perifériás vérből származó IDH1 mutáció centrális megerősítésére minden alanynál génmutációs analízist végeztek Abbott RealTime™ IDH1 vizsgálattal. A betegeket oly módon randomizálták, hogy 500 mg Tibsovo-t vagy megfeleltetett placebót kapjanak szájon át 2 naponta egyszer, szubkután vagy intravénásan 75 mg/m /nap azacitidinnel együtt 1 héten keresztül 4 hetente a vizsgálat végéig, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. A Tibsovo-val kezelt betegek medián életkora 76 év volt (tartomány: 58–84); 58% férfi; 21% ázsiai, 17% fehér, 61% nem jelentett; és az ECOG teljesítménystátusza 0 (19%), 1 (44%) vagy 2 (36%) volt. A betegek 75%-a de novo AML-ben szenvedett. Összességében a betegek dokumentáltan kedvező (4%), közepes (67%) vagy gyenge/egyéb (26%) citogenetikai kockázatot mutattak a vizsgálók által elvégzett National Comprehensive Cancer Network (NCCN) onkológiai klinikai gyakorlati irányelvek alapján (2017). A hatásosság értékelésének elsődleges hatásossági végpontja az eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS) volt, amelyet a randomizálás időpontjától a kezelés sikertelenségéig, a remissziótól a relapszusig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálig mértek. A kezelés sikertelenségének azt tekintették, ha a 24. hétig nem sikerült elérni a teljes remissziót (complete remission, CR). A kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpontok a teljes túlélés (overall survival, OS), a CR arány, a CR + CR részleges hematológiai felépüléssel (CR + CRh) és az objektív válaszarány (objective response rate, ORR) voltak (4. táblázat és 1. ábra).
4. táblázat – Hatásossági eredmények azacitidinnel kombinációban kezelt újonnan
diagnosztizált AML-ben szenvedő betegeknél
Végpont Ivozidenib
Placebo +
(napi 500 mg) +
azacitidin
azacitidin
N=72 N=74
Eseménymentes túlélés, események (%) 46 (63,9) 62 (83,8) Kezelés sikertelensége 42 (58,3) 59 (79,7) Relapszus 3 (4,2) 2 (2,7) Halál 1 (1,4) 1 (1,4) 1 Kockázati arány (95%-os CI) 0,33 (0,16; 0,69) OS események (%) 28 (38,9) 46 (62,2) Medián OS (95%-os CI) hónap 24.0 (11,3; 34,1) 7.9 (4,1; 11,3) 1 Kockázati arány (95%-os CI) 0,44 (0,27; 0,73) CR, n (%) 34 (47,2) 11 (14,9) 2 95%-os CI (35,3; 59,3) (7,7; 25,0) 3 Esélyhányados (95%-os CI) 4,76 (2,15; 10,50) CR + CRh arány, n (%) 38 (52,8) 13 (17,6) 2 95%-os CI (40,7; 64,7) (9,7; 28,2) 3 Esélyhányados (95%-os CI) 5,01 (2,32; 10,81) CR + CRi arány, n (%) 39 (54,2) 12 (16,2) 2 95%-os CI (42,0; 66,0) (8,7; 26,6) 3 Esélyhányados (95%-os CI) 5,90 (2,69; 12,97) CI: Konfidencia intervallum; CR = Teljes remisszió; CRh = Teljes remisszió részleges hematológiai felépüléssel; CRi = Teljes remisszió nem teljes (incomplete) hematológiai felépüléssel; OS = Teljes túlélés; PR (partial response) = Részleges válasz. 1 A kockázati arányt a Cox-féle arányos kockázati modell segítségével becsülték meg a randomizációs rétegzési tényezőkkel (AML állapot és földrajzi régió), a nevezőben a PBO+AZA-t használták. 2 A CI százalék a Clopper és Pearson (exakt binomiális) módszerrel került kiszámításra. 3 Az esélyhányados Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) módszerrel történő becsléséhez a PBO+AZA-t használták a nevezőben.
1. ábra: Kaplan-Meier teljes túlélési görbe (OS)
AG120=ivozidenib Egy frissített OS analízis, melyet az események 64,2%-án (N = 95) végeztek, megerősítette a Tibsovo és azacitidin kombinációval végzett kezelés előnyét a teljes túlélés tekintetében a placebo és azacitidin kombinációval szemben: a medián OS az előbbi esetben 29,3 hónap, míg az utóbbi esetben 7,9 hónap volt (Kockázati arány = 0,42; 95%-os CI: 0,27–0,65;). Korábban kezelt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinoma A Tibsovo hatásosságát egy randomizált (2:1), multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban (AG120-C-005 vizsgálat) értékelték 185 felnőtt beteg bevonásával, akik lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinomában szenvedtek IDH1 R132 mutációval, és akiknek a betegsége legalább 1, de legfeljebb 2 korábbi kezelési protokollt követően progrediált, beleértve legalább egy gemcitabint vagy 5-FU-t tartalmazó protokollt, és a várható túlélésük ≥ 3 hónap volt. A betegeket oly módon randomizálták, hogy szájon át naponta egyszer 500 mg Tibsovo-t vagy megfeleltetett placebót kapjanak a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A randomizálást a korábbi terápiák száma szerint rétegezték (1 vagy 2). A kezelésre alkalmas betegek, akiket placebóra randomizáltak, átválthattak Tibsovo-kezelésre, ha a betegségük progresszióját a vizsgáló értékelése szerint radiográfiával igazolták. A tumorszövet biopsziából származó IDH1 mutáció központi megerősítésére szolgáló génmutációs analízist minden alanyon az TM Oncomine Dx Target Test segítségével végezték. A medián életkor 62 év volt (tartomány: 33–83). A betegek többsége nő volt (63%), 57%-uk fehér bőrű, és ECOG teljesítménystátuszuk 0 (37%) vagy 1 (62%) volt. Minden beteg legalább egy elsővonalbeli szisztémás kezelésben részesült, 47%-uk pedig egy másodvonalbeli kezelésben is részesült. A legtöbb betegnek intrahepatikus cholangiocarcinomája volt (91%) a diagnózis felállításakor, és 92%-uknak volt áttétes betegsége. Mindkét karban a betegek 70%-ánál R132C mutáció, 15%-ánál R132L mutáció, 12%-ánál R132G mutáció, 1,6%-ánál R132S mutáció és 1,1%ánál R132H mutáció állt fenn. A hatásosság meghatározásának elsődleges tényezője a Független Radiológiai Központ (Independent Radiology Center [IRC]) által a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 szerint
meghatározott progressziómentes túlélés (PFS) volt, amely a randomizálástól a betegség progressziójáig vagy a beteg bármilyen okból bekövetkezett haláláig eltelt időt jelenti. A másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. Mivel a protokoll szerint megengedett volt, a placebokaron lévő betegek nagy része (70,5%) átváltott a Tibsovo-kezelésre, miután betegségük progresszióját a vizsgáló értékelése szerint radiográfiával igazolták. A hatásossági eredményeket az 5. táblázatban foglaltuk össze.
5. táblázat – Hatásossági eredmények lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus
cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél
Ivozidenib Placebo
Végpont
(napi 500 mg)
IRC értékelés szerinti progressziómentes túlélés N=124 N=61
(PFS)
Események, n (%) 76 (61) 50 (82)
Progresszív betegség 64 (52) 44 (72) Halál 12 (10) 6 (10)
Medián PFS, hónap (95%-os CI) 2,7 (1,6; 4,2) 1,4 (1,4; 1,6)
1
Kockázati arány (95%-os CI) 0,37 (0,25; 0,54)
2
P-érték <0,0001
3
PFS arány (%)
6 hónap 32,0 NM 12 hónap 21,9 NM
Ivozidenib Placebo
(napi 500 mg)
4, 5
Teljes túlélés N=126 N=61
Halál, n (%) 100 (79) 50 (82) Medián OS (hónap, 95%-os CI) 10,3 (7,8; 12,4) 7,5 (4,8; 11,1) 1
Kockázati arány (95%-os CI) 0,79 (0,56; 1,12)
2
P-érték 0,093
IRC: Független Radiológiai Központ; CI: Konfidencia intervallum; NM = nem megbecsülhető. 1 A kockázati arányt a Cox-féle rétegzett regressziós modell segítségével becsülték meg. A rétegzési tényező a randomizáció előtt kapott korábbi terápiák száma volt. 2 A P-értéket rétegzett egyoldalú log-rank-tesztből számították ki az ivozidenib-karba történő átváltás figyelembevétele nélkül. A rétegzési tényező a randomizáció előtt kapott terápiás vonalak száma volt. 3 Kaplan–Meier-becslés alapján. A placebóra randomizált betegek közül senkinél nem tapasztaltak 6 hónapos vagy hosszabb PFS-t. 4 Az OS eredmények az OS utolsó elemzésén alapulnak (150 haláleset, adatlezárás 2020. május 31.), melyet az utolsó PFS elemzés (adatlezárás 2019. január 31.) után 16 hónappal végeztek.
2. ábra: Kaplan–Meier IRC szerinti progressziómentes túlélési (PFS) görbe
3. ábra: Kaplan-Meier teljes túlélési görbe (OS)
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség eltekintett a Tibsovo-val végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a gyermek- és serdülőkorú populáció minden korcsoportjában az akut myeloid leukémia kezelésére, valamint az akut myeloid leukémia kategóriájába tartozó összes állapot, továbbá a rosszindulatú daganatok (a központi idegrendszeri, valamint a vérképző- és nyirokszöveti daganatok kivételével), illetve a központi idegrendszer rosszindulatú daganatainak kezelése esetében. (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Összesen 10 klinikai vizsgálat járult hozzá az ivozidenib klinikai farmakológiájának jellemzéséhez. Öt vizsgálatot végeztek egészséges alanyokon és 3 vizsgálatot előrehaladott rosszindulatú daganatos betegeken, köztük 2 vizsgálatot cholangiocarcinomában szenvedő betegeken. Két vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegeken, akik ivozidenibet azacitidinnel kombinációban kaptak. A farmakokinetikai végpontokat plazmában és vizeletben értékelték. A farmakodinámiás végpontokat plazmában, vizeletben, tumorbiopsziában és csontvelőben értékelték (csak előrehaladott rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő betegeken végzett vizsgálatokban). Az 500 mg-os ivozidenib-dózis farmakokinetikája dinamikus egyensúlyi állapotban hasonló volt az újonnan diagnosztizált AML-ben és cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél. Felszívódás Egyszeri 500 mg-os szájon át alkalmazott dózis után a Cmax (Tmax) elérésének medián ideje körülbelül 2 óra volt az ivozidenib és azacitidin kombinációjával kezelt, újonnan diagnosztizált AML-es és a cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél. Az újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegeknél, akiket ivozidenib (500 mg-os napi dózis) és azacitidin kombinációjával kezeltek, az átlagos egyensúlyi állapot Cmax 6145 ng/ml (CV%: 34), míg az átlagos egyensúlyi állapot AUC 106 326 ng×óra/ml volt (CV%: 41). Cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél az átlagos Cmax 4060 ng/ml (%CV: 45) volt egyszeri 500 mg-os dózis és 4799 ng/ml (CV%: 33) dinamikus egyensúlyi állapotban napi 500 mg-os dózis esetén. Az AUC 86 382 ng×óra/ml volt (CV%: 34). Egy hónapos periódus alatt, napi 500 mg ivozidenib alkalmazása esetén az akkumulációs arány körülbelül 1,6 volt az AUC és 1,2 a Cmax esetében az újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegeknél, akiket ivozidenib és azacitidin kombinációjával kezeltek, és körülbelül 1,5 volt az AUC és 1,2 a Cmax esetében a cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél, egy hónapon keresztül, amikor az ivozidenibet 500 mg-os napi dózisban adták. A dinamikus egyensúlyi plazmaszintek a napi egyszeri adagolás esetén 14 napon belül álltak be. Egészséges alanyoknál az ivozidenib Cmax (körülbelül 98%-kal; 90%-os CI: 79, 119) és AUCinf (körülbelül 25%-kal) szignifikáns növekedését figyelték meg egyszeri ivozidenib-dózis magas zsírtartalmú étellel (körülbelül 900–1000 kalória, 56–60% zsírtartalom) történő bevétele esetén (lásd 4.2 pont). Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az ivozidenib átlagos látszólagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban (Vc/F) 3,20 l/kg (CV%: 47,8) újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegeknél, akiket ivozidenib és azacitidin kombinációjával kezeltek, és 2,97 l/kg (CV%: 25,9) ivozidenib-monoterápiával kezelt cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél. Biotranszformáció Az egészséges alanyok plazmájában a teljes radioaktivitás domináns összetevője az ivozidenib volt (> 92%). Elsősorban a CYP3A4 által közvetített oxidatív utakon metabolizálódik, kis mértékben az N-dealkiláció és a hidrolitikus utak révén. Az ivozidenib indukálja a CYP3A4-et (beleértve a saját metabolizmusát is), a CYP2B6-ot, a CYP2C8at, a CYP2C9-et, és indukálhatja a CYP2C19-et és az UGT-t. Ennélfogva csökkentheti ezen enzimek szubsztrátjainak szisztémás expozícióját (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont). Az ivozidenib in vitro gátolja a P-glikoproteint, és képes a P-glikoprotein indukálására. Ennélfogva megváltoztathatja a túlnyomórészt P-glikoprotein által szállított hatóanyagok szisztémás expozícióját (lásd 4.3 és 4.5 pont).
Az in vitro vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy az ivozidenib potenciálisan gátolja az OAT3-at, az OATP1B1-et és az OATP1B3-at klinikailag releváns koncentrációkban, és ezért növelheti az OAT3, OATP1B1 vagy OATP1B3 szubsztrátok szisztémás expozícióját (lásd 4.5 pont). Elimináció Újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő, ivozidenib és azacitidin kombinációjával kezelt betegeknél az ivozidenib átlagos látszólagos clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban 4,6 l/óra (35%), átlagos terminális felezési ideje 98 óra (42%). Cholangiocarcinomában szenvedő betegeknél az ivozidenib átlagos látszólagos clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban 6,1 l/óra (31%), átlagos terminális felezési ideje 129 óra (102%). Egészséges alanyokban egy egyszeri orális ivozidenib-dózis 77%-a volt megtalálható a székletben, ennek 67%-a változatlan formában volt kimutatható. Egy egyszeri orális dózis körülbelül 17%-a volt megtalálható a vizeletben, aminek 10%-a változatlan formában volt kimutatható. Linearitás/nonlinearitás Az ivozidenib AUC és Cmax értékei a dózisarányosnál kisebb mértékben növekedtek 200 mg és 1200 mg közötti napi dózisok esetén (az ajánlott dózis 0,4–2,4-szerese). Különleges betegcsoportok Idősek Nem figyeltek meg klinikailag jelentős életkori hatást az ivozidenib farmakokinetikájára idős betegeknél 84 éves korig. Az ivozidenib farmakokinetikája 85 éves vagy idősebb betegek esetén nem ismert (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás 2 Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m ) nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést az ivozidenib farmakokinetikájában. Az ivozidenib 2 farmakokinetikája súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) vagy dialízist igénylő vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem ismert (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Az NCI osztályozás alapján enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést az ivozidenib farmakokinetikájában. Az ivozidenib farmakokinetikája közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő, újonnan diagnosztizált AML-lel vagy cholangiocarcinomával kezelt betegek esetén nem ismert (lásd 4.2 pont). A Child Pugh osztályozás alapján kategorizált májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Egyéb Nem figyeltek meg a beteg nemétől, rasszától, testtömegétől vagy ECOG teljesítménystátuszától függő, klinikailag jelentős hatást az ivozidenib farmakokinetikájára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Farmakológiai biztonságosság In vitro és in vivo preklinikai vizsgálatokban klinikailag releváns plazmaszinteken igazolták az ivozidenib QT-megnyúlást okozó potenciálját. Ismételt adagolású dózistoxicitás Állatkísérletekben klinikailag releváns expozíció mellett az ivozidenib hematológiai rendellenességeket (csontvelő-hipocellularitás, limfoid kimerülés, csökkent vörösvértest-tömeg és extramedulláris hematopoiesis a lépben), gasztrointesztinális toxicitást, pajzsmirigy rendellenességeket (follikuláris sejt-hipertrófia/hiperplázia patkányoknál), májtoxicitást (emelkedett transzamináz szint, megnövekedett testtömeg, hepatocelluláris hipertrófia és nekrózis patkányokban, valamint májsejtekben megnövekedett májtömeggel összefüggő hepatocelluláris hipertrófia majmoknál) és veserendellenességeket (tubuláris vakuolizáció és nekrózis patkányokban) idézett elő. A hematológiai rendszerre, a gyomor-bélrendszerre és a vesére gyakorolt toxikus hatások reverzibilisek voltak, míg a májra, lépre és pajzsmirigyre gyakorolt toxikus hatások még a felépülési időszak végén is megfigyelhetők voltak. Genotoxicitás és karcinogenitás Az ivozidenib nem bizonyult mutagénnek vagy klasztogénnek hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek ivozidenibbel. Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás Az ivozidenibbel nem végeztek termékenységi vizsgálatokat. A 28 napos, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban patkányokon méhsorvadást figyeltek meg nőstényeknél a klinikai expozíció körülbelül 1,7-szeresének megfelelő dózisok mellett (AUC alapján), és 14 napos gyógyulási időszak után reverzibilis volt. A herék degenerációját figyelték meg hímeknél a klinikai expozíció körülbelül 1,2-szeresének megfelelő dózisok mellett (AUC alapján) az idő előtt elaltatott állatoknál. Patkányokon végzett embriofoetalis fejlődési vizsgálatokban alacsonyabb magzati testtömeget és késleltetett csontváz csontosodást tapasztaltak anyai toxicitás nélkül. Nyulakban anyai toxicitást, spontán vetélést, csökkent magzati testtömeget, fokozott beágyazódási veszteséget, késleltetett csontváz csontosodást és zsigeri fejlődési eltéréseket (kis lép) figyeltek meg. Állatkísérletek azt mutatják, hogy az ivozidenib átjut a placentán, és megtalálható a magzati plazmában. Patkányokban és nyulakban az embrionális magzati fejlődést tekintve a káros hatással nem járó dózisszint a klinikai expozíció 0,4-szerese, illetve 1,4-szerese volt (AUC alapján).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz-acetát-szukcinát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Nátrium-lauril-szulfát (E487)
Filmbevonat Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Laktóz-monohidrát Triacetin Indigókármin alumínium lakk (E132)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében tartsa a tartályt szorosan lezárva.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály polipropilén (PP) gyermekbiztonsági zárókupakkal és polietilén (PE) borítású indukciós hőszigetelő béléssel. Minden üveg 60 filmtablettát és egy nedvességmegkötő szilikagélt tartalmazó HDPE kapszulát tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot 92284 Suresnes cedex Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1728/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. május. 4.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.