Tivicay 10 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tivicay 10 mg filmtabletta Tivicay 25 mg filmtabletta Tivicay 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tivicay 10 mg filmtabletta 10 mg dolutegravirnak megfelelő dolutegravir-nátriumot tartalmaz filmtablettánként. Tivicay 25 mg filmtabletta 25 mg dolutegravirnak megfelelő dolutegravir-nátriumot tartalmaz filmtablettánként. Tivicay 50 mg filmtabletta 50 mg dolutegravirnak megfelelő dolutegravir-nátriumot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Tivicay 10 mg filmtabletta Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „SV 572”, másik oldalán „10” mélynyomású jelzéssel. Tivicay 25 mg filmtabletta Halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 7 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „SV 572”, másik oldalán „25” mélynyomású jelzéssel. Tivicay 50 mg filmtabletta Sárga, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 9 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „SV 572”, másik oldalán „50” mélynyomású jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Tivicay más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban humán immundeficiencia-vírus- (HIV) fertőzésben szenvedő felnőttek, serdülők és a legalább 6 éves vagy ennél idősebb, és legalább 14 kg testtömegű gyermekek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Tivicay-t HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell rendelnie.

Adagolás Felnőttek HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szembeni dokumentált vagy klinikailag gyanított rezisztencia nélküli betegek A dolutegravir ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg per os. A dolutegravirt ennél a betegcsoportnál bizonyos más gyógyszerekkel (pl. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir vagy rifampicin) történő együttadás esetén naponta kétszer ajánlott alkalmazni. Lásd a 4.5 pontban. HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szemben (dokumentáltan vagy klinikailag gyanítottan) rezisztens betegek A dolutegravir ajánlott adagja naponta kétszer 50 mg. A Q148 + 2 G140A/C/S-, E138A/K/T- és L74I-val kapcsolatos másodlagos mutációkat is magában foglaló dokumentált rezisztencia fennállása esetén a modellvizsgálat felveti, hogy korlátozott kezelési opciókkal rendelkező (2 hatóanyagnál kevesebbel kezelhető) betegek esetén mérlegelhető emelt dózis alkalmazása a több gyógyszercsoporttal szembeni fokozott rezisztencia miatt (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a dolutegravir alkalmazására vonatkozó döntés során az integrázgátló rezisztencia jellemzőit figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont). 12 éves és ennél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, és legalább 20 kg testtömegű serdülők HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szemben nem rezisztens betegeknek a dolutegravir ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg. Alternatív lehetőségként, ha ez valamiért előnyösebb, naponta kétszer 25 mg is szedhető (lásd 5.2 pont). Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén serdülők esetében nincs elegendő adat a dolutegravir ajánlott dózisának meghatározásához. 6 éves és ennél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb, és legalább 14 kg testtömegű gyermekek HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szemben nem rezisztens betegeknél a dolutegravir ajánlott adagja a gyermek testtömege alapján kerül megállapításra (lásd 1. táblázat és 5.2 pont).

1. táblázat A filmtabletta ajánlott adagolása gyermekek esetében

Testtömeg (kg) Dózis

Legalább 14, de kevesebb 40 mg, naponta egyszer mint 20 20 vagy annál több 50 mg, naponta egyszer Alternatív lehetőségként, ha ez valamiért előnyösebb, a dózis 2 egyenlő részre osztható, az egyik adagot reggel, a másik adagot este bevéve (lásd 2. táblázat és 5.2 pont).

2. táblázat A filmtabletta alternatív adagolása gyermekek esetében

Testtömeg (kg) Dózis

Legalább 14, de kevesebb 20 mg, naponta kétszer mint 20 20 vagy annál több 25 mg, naponta kétszer Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztenciát mutató gyermekek esetében, megfelelő mennyiségű adat hiányában a dolutegravirra vonatkozóan nem adható dózisajánlás.

Diszpergálódó tabletta A Tivicay a 6 éves vagy ennél idősebb, és legalább 14 kg testtömegű gyermekek számára elérhető filmtabletta formájában. A Tivicay diszpergálódó tabletta formájában is elérhető, a 4 hetes korú vagy ennél idősebb, és legalább 3 kg testtömegű gyermekek számára, illetve azon betegek számára, akiknek a filmtabletta forma nem megfelelő. A betegek válthatnak a filmtabletta és a diszpergálódó tabletta alkalmazása között. Azonban a filmtabletta és a diszpergálódó tabletta biohasznosulása nem egyezik meg, ezért egy az egyben, ugyanakkora, milligrammban kifejezett adagban nem cserélhetők ki egymással (lásd 5.2 pont). Például az ajánlott felnőtt dózis filmtablettából 50 mg, ellenben a diszpergálódó tablettából 30 mg. A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta között váltó betegeknek követniük kell az adott gyógyszerformára vonatkozó dózisajánlásokat. Kihagyott adagok Ha a beteg elmulasztotta bevenni a Tivicay egy adagját, akkor be kell vennie, amilyen hamar lehetséges, feltéve, hogy a következő adag bevétele nem 4 órán belül esedékes. Ha a következő adag 4 órán belül esedékes, a betegnek nem kell bevennie a kihagyott adagot, és egyszerűen csak folytatnia kell a szokásos adagolási rendet. Idősek A dolutegravir 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Nincs bizonyíték arra, hogy az idős betegek más adagot igényelnének, mint a fiatalabb felnőttek (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <30 ml/perc, dialíziskezelésben nem részesülő) betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nem állnak rendelkezésre adatok dialíziskezelésben részesülő betegekről, azonban farmakokinetikai különbségek ennél a betegcsoportnál nem várhatóak (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy B osztály) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegekről, ezért ennél a betegcsoportnál a dolutegravir elővigyázattal alkalmazandó (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A dolutegravir diszpergálódó tabletta formájában is elérhető a 4 hetes korú és ennél idősebb, és legalább 3 kg testtömegű gyermekek számára. Ugyanakkor a dolutegravir biztonságosságát és hatásosságát 4 hetesnél fiatalabb vagy 3 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztenciát mutató gyermekek és serdülők esetében, megfelelő mennyiségű adat hiányában a dolutegravirra vonatkozóan nem adható dózisajánlás. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Tivicay étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). Integrázgátló csoport elleni rezisztencia (különösen Q148 mutációval rendelkező betegek esetében) fennállása esetén a Tivicay-t étkezés közben javasolt bevenni, az expozíció növelése érdekében (lásd 5.2 pont). A fuldoklás veszélyének csökkentése érdekében a betegek ne vegyenek be és nyeljenek le egynél több tablettát egyszerre, és ha lehet, a 14 kg-os, de kevesebb mint 20 kg-os testtömegű gyermekek esetében a diszpergálódó tabletta alkalmazása részesítendő előnyben.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Olyan szűk terápiás tartományú gyógyszerek, amelyek szubsztrátjai a szerves kation transzporter 2-nek (OCT2), beleértve többek között a fampridint (amely dalfampridin néven is ismert, lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Integrázgátló csoporttal szembeni különleges figyelmet igénylő rezisztencia Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia fennállása esetén a dolutegravir alkalmazására vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni, hogy a Q148+≥2 G140A/C/S-, E138A/K/T- és L74I-val kapcsolatos másodlagos mutációkat hordozó vírustörzsek esetén a dolutegravir hatásossága jelentősen kisebb (lásd 5.1 pont). Bizonytalan, hogy a dolutegravir mennyiben biztosít többlet-hatásosságot az ilyen típusú integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén (lásd 5.2 pont). Túlérzékenységi reakciók A dolutegravirral kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat jelentettek bőrkiütéssel, szisztémás tünetekkel és néha szervi diszfunkcióval, beleértve a súlyos májreakciókat. A dolutegravir és egyéb gyanús gyógyszerek adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül beleértve a súlyos bőrkiütést vagy az emelkedett májenzimszintekkel kísért bőrkiütést, lázat, általános rossz közérzetet, fáradtságot, izom- és ízületi fájdalmakat, bőrhólyagosodást, szájüregi elváltozásokat, conjunctivitist, arcoedemát, eosiniphiliát, angiooedemát). A klinikai állapotot, beleértve a máj aminotranszferáz- és a bilirubin-szinteket, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani. A túlérzékenységi reakciók kialakulását követően, a dolutegravir vagy egyéb gyanús gyógyszerek szedésének abbahagyását illető késlekedés életveszélyes allergiás reakciókhoz vezethet. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a Cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow–kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. Az immunrekonstitúciós szindrómával összhangban a máj biokémiai jellemzőinek fokozódását figyelték meg egyes hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a dolutegravir-kezelés kezdetén. Hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél ajánlott a máj biokémiai jellemzőinek rendszeres ellenőrzése. A dolutegravir alapú terápia megkezdésekor hepatitis B-társfertőzésben szenvedő betegeknél különös figyelmet kell fordítani a hatásos hepatitis B-kezelés megkezdésére, illetve folytatására (a kezelési irányelvek alapján) (lásd 4.8 pont). Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a dolutegravir vagy bármely más antiretrovirális kezelés nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket az ilyen szövődményes HIV-betegségek kezelésében jártas orvosok gondos megfigyelése alatt kell tartani. Gyógyszerkölcsönhatások Az integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén kerülni kell azokat a tényezőket, amelyek csökkentik a dolutegravir-expozíciót (lásd 4.5 pont). Ilyen tényező a dolutegravir-expozíciót csökkentő gyógyszerek együttes alkalmazása (pl. magnézium/alumínium tartalmú antacidok, vas- és kalcium-pótló készítmények, multivitaminok és indukáló hatású szerek, etravirin (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók

nélkül), tipranavir/ritonavir, rifampicin, közönséges orbáncfű és egyes antiepileptikus gyógyszerek) (lásd 4.5 pont). Étkezés közben a Tivicay és a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrend-kiegészítők vagy multivitamin-készítmények egyidejűleg bevehetők. Ha azonban a beteg a Tivicay-t éhgyomorra veszi be, akkor a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrend-kiegészítőket vagy multivitaminokat 2 órával a Tivicay bevétele után vagy 6 órával az előtt javasolt bevenni (lásd 4.5 pont). A dolutegravir növelte a metformin koncentrációját. A dolutegravir és a metformin egyidejű alkalmazásának megkezdésekor és befejezésekor a glikémiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelni kell a metformin adagjának csökkentését (lásd 4.5 pont). A metformin a vesén át ürül, így a dolutegravirral való egyidejű alkalmazás esetén fontos a vesefunkció rendszeres ellenőrzése. Ez a kombináció fokozhatja a tejsavas acidosis kockázatát közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (3a stádiumú, 45-59 ml/perc kreatinin clearance [CrCl]) betegeknél, így óvatosság ajánlott. Nyomatékosan javasolt mérlegelni a metformin adagjának csökkentését. Osteonecrosis Bár az etiológiáját multifaktoriálisnak tekintik (beleértve a kortikoszteroidok használatát, a biszfoszfonátokat, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a nagyobb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket jelentettek előrehaladott HIV-betegségben szenvedőknél és/vagy hosszú időtartamú CART-expozíció esetén. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgási nehézséget észlelnek. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipidek és a testtömeg esetén egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidrendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Lamivudin és dolutegravir A két gyógyszerből, a naponta egyszer adott 50 mg dolutegravirból és a naponta egyszer adott 300 mg lamivudinból álló adagolási rendet két nagy, randomizált és vak elrendezésű klinikai vizsgálatban, a GEMINI 1-ben és a GEMINI 2-ben tanulmányozták (lásd 5.1 pont). Ez az adagolási rend csak olyan HIV-1 fertőzés kezelésére alkalmas, ahol nem áll fenn ismert vagy gyanított rezisztencia az integrázgátlók csoportjával vagy a lamivudinnal szemben. Segédanyagok A Tivicay kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a dolutegravir farmakokinetikájára Az integrázgátló gyógyszercsoporttal szembeni rezisztencia esetén kerülni kell minden olyan tényezőt, amely csökkenti a dolutegravir-expozíciót. A dolutegravir főként az UGT1A1 által katalizált metabolizmus útján ürül. A dolutegravir egyúttal az UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp és BCRP szubsztrátja is; ezért azok a gyógyszerek, amelyek ezen enzimeket indukálják, csökkenthetik a dolutegravir plazmakoncentrációját és a dolutegravir terápiás hatását (lásd 3. táblázat). A dolutegravir és az ezeket az enzimeket gátló egyéb gyógyszerek együttes alkalmazása növelheti a dolutegravir plazmakoncentrációját (lásd 3. táblázat).

A dolutegravir abszorpcióját egyes savlekötő gyógyszerek csökkentik (lásd 3. táblázat). A dolutegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vivo a dolutegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, ami a CYP3A4-aktivitás egy tesztvegyülete. Az in vivo és/vagy in vitro adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek valamelyik jelentősebb enzim vagy transzporter (mint például a CYP3A4, CYP2C9 és Pgp) szubsztrátjai (további információért lásd az 5.2 pontot). In vitro a dolutegravir gátolja a renális szerves kation transzporter 2-t (OCT2), és a multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1-et. In vivo a kreatinin clearance 10-14%-os (a szekréciós frakció OCT2- és MATE-1-transzportfüggő) csökkenését figyelték meg betegekben. In vivo a dolutegravir fokozhatja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása függ az OCT2-től és/vagy a MATE-1-től (pl. fampridin [dalfampridin néven is ismert], metformin) (lásd 3. táblázat). A dolutegravir in vitro gátolta a vese felvevő transzportereit, a szerves anion-transzportereket (OAT1-et) és az OAT3-at. Az OAT-szubsztrát tenofovir in vivo farmakokinetikájára gyakorolt hatás hiánya alapján nem valószínű az OAT1 in vivo gátlása. Az OAT3 gátlását nem tanulmányozták in vivo. A dolutegravir megnövelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása az OAT3-tól függ. Kiválasztott antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel fennálló igazolt és elméletileg várható kölcsönhatások az 3. táblázatban kerülnek felsorolásra. Kölcsönhatás táblázat A dolutegravir és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásai az 3. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé „↔”, a koncentráció vs. idő görbe alatti területé „AUC”, a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé „Cmax”, míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé „Cτ”).

3. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások

Gyógyszerek Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások

terápiás területek A változás mértani

szerinti felsorolásban átlaga (%)

HIV-1 antivirális gyógyszerek

Non-nukleozid reverz transzkriptázgátlók Etravirin Dolutegravir  A hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül hatásfokozóval AUC  71% adott etravirin csökkentette a dolutegravir kiegészített plazmakoncentrációját. A dolutegravir ajánlott felnőtt Cmax  52% proteázgátlók nélkül dózisa hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók Cτ  88% nélkül adott etravirin egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer 50 mg. Gyermekek esetében a Etravirin  testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist (UGT1A1 és CYP3A naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátlóenzimek indukciója) rezisztens betegeknél a dolutegravir nem használható együtt etravirinnel atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir vagy lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása nélkül (lásd még alább a táblázatban). Lopinavir/ritonavir + Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. etravirin AUC  11% Cmax  7% Cτ  28% Lopinavir  Ritonavir 

Darunavir/ritonavir + Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. etravirin AUC  25% Cmax  12% Cτ  36% Darunavir  Ritonavir  Efavirenz Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa naponta kétszer AUC  57% 50 mg az efavirenzzel való együttes alkalmazás esetén. Gyermekek esetében a testtömeg alapján Cmax  39% megállapított adagot naponta kétszer kell adagolni. Cτ  75% Integrázgátló csoport elleni rezisztencia esetén olyan alternatív kombinációk alkalmazását kell mérlegelni, Efavirenz  (korábbi amelyek nem tartalmaznak efavirenzet (lásd kontrollok) 4.4 pont). (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Nevirapin Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa naponta kétszer

(Nem vizsgálták; hasonló	50 mg nevirapinnal való együttes alkalmazás esetén.
expozíció-csökkenés	Gyermekek esetében a testtömeg alapján
várható az indukció	megállapított adagot naponta kétszer kell adagolni.
következtében, mint amit	Integrázgátló csoport elleni rezisztencia esetén olyan
az efavirenzzel figyeltek	alternatív kombinációk alkalmazását kell mérlegelni,
meg.)	amelyek nem tartalmaznak nevirapint (lásd 4.4 pont).

Rilpivirin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  12% Cmax  13% Cτ  22% Rilpivirin  Nukleozid típusú reverz transzkriptázgátlók Tenofovir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  1% Cmax  3% Cτ  8% Tenofovir  Proteázgátlók Atazanavir Dolutegravir Dózismódosítás nem szükséges. AUC  91% C  50% Atazanavirral való kombinációban a Tivicay nem max adható napi kétszer 50 mg-nál nagyobb dózisban a Cτ  180% vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd 5.2 pont). Atazanavir  (korábbi kontrollok) (UGT1A1 és CYP3A enzimek gátlása) Atazanavir/ritonavir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  62% Atazanavirral való kombinációban a Tivicay nem Cmax  34% adható napi kétszer 50 mg-nál nagyobb dózisban a Cτ  121% vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd 5.2 pont). Atazanavir  Ritonavir  (UGT1A1 és CYP3A enzimek gátlása)

Tipranavir/ritonavir Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa naponta kétszer (TPV+RTV) AUC  59% 50 mg a tipranavir/ritonavir kombinációval való együttes alkalmazás esetén. Gyermekek esetében a Cmax  47% testtömeg alapján megállapított adagot naponta Cτ  76% kétszer kell adagolni. (UGT1A1 és CYP3A Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén enzimek indukciója) ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont). Fozamprenavir/ Dolutegravir  Az integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia ritonavir (FPV+RTV) AUC  35% hiánya esetén nem szükséges dózismódosítás. Ha integrázgátló csoport elleni rezisztencia áll fenn, Cmax  24% olyan kombinációk alkalmazását kell mérlegelni, Cτ  49% amelyek nem tartalmaznak fozamprenavir/ritonavir (UGT1A1 és CYP3A kombinációt. enzimek indukciója) Darunavir/ritonavir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  22% Cmax  11% C24  38% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Lopinavir/ritonavir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  4% Cmax  0% C24  6%

Egyéb antivirális gyógyszerek

Daklatazvir Dolutegravir  A daklatazvir nem változtatta meg a dolutegravir AUC  33% plazmakoncentrációját klinikailag jelentős mértékben. A dolutegravir nem változtatta meg a Cmax  29% daklatazvir plazmakoncentrációját. Dózismódosítás C  45% nem szükséges. Daklatazvir 

Egyéb gyógyszerek

Káliumcsatorna-blokkolók Fampridin Fampridin  A dolutegravirral történő egyidejű alkalmazás (dalfampridin néven is potenciálisan görcsrohamokat okozhat az OCT2 ismert) transzporter gátlása miatt megemelkedő fampridin plazmakoncentráció következtében, az egyidejű alkalmazást nem vizsgálták. A fampridin dolutegravirral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt. Antikonvulzív szerek Karbamazepin Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa naponta kétszer AUC  49% 50 mg karbamazepinnel történő együttes alkalmazás C  33% esetén. Gyermekek esetében a testtömeg alapján max megállapított adagot naponta kétszer kell adagolni. C  73% Integrázgátló-rezisztens betegek esetében a karbamazepin helyett alternatív gyógyszert kell választani.

Oxkarbazepin	Dolutegravir 	A dolutegravir ajánlott dózisa felnőtteknek naponta
Fenitoin	(Nem vizsgálták;	kétszer 50 mg e metabolikus induktorok együttes
Fenobarbitál	csökkenés várható az	alkalmazása esetén. Gyermekek esetében a testtömeg

UGT1A1 és a CYP3A	alapján megállapított adagot naponta kétszer kell
enzimindukció miatt, a	adagolni. Integrázgátló-rezisztens betegek esetében
karbamazepinnél	lehetőség szerint olyan alternatív kombinációkat kell
megfigyelthez hasonló	alkalmazni, amelyek nem tartalmazzák ezeket a
csökkenés várható.)	metabolikus induktorokat.

Azol típusú gombaellenes gyógyszerek Ketokonazol Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. A többi CYP3A4- Flukonazol (Nem vizsgálták) gátló adatai alapján jelentős emelkedés nem várható. Itrakonazol Pozakonazol Vorikonazol Gyógynövény-készítmények Közönséges orbáncfű Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa naponta kétszer

(Nem vizsgálták;	50 mg a közönséges orbáncfű együttes alkalmazása
csökkenés várható az	esetén. Gyermekek esetében a testtömeg alapján
UGT1A1 és a CYP3A	megállapított adagot naponta kétszer kell adagolni.
enzimindukció miatt, a	Integrázgátló-rezisztens betegeknél lehetőség szerint
karbamazepinnel	olyan alternatív kombinációkat kell alkalmazni,
megfigyelthez hasonló	amelyek nem tartalmaznak orbáncfüvet.

csökkenés várható. Savlekötők és étrendkiegészítők Magnézium/ Dolutegravir  A magnézium/alumínium tartalmú savlekötők a alumínium-tartalmú AUC  74% dolutegravirtól időben jól elkülönítve szedendők savlekötők (legalább 2 órával előtte vagy 6 órával utána). Cmax  72% (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) Kalciumpótló Dolutegravir  - Étkezés közben bevehető egyidejűleg a Tivicay és a készítmények AUC  39% kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó (éhgyomorra történő étrend-kiegészítők vagy multivitamin-készítmémyek. Cmax  37% bevétel) - Ha a Tivicay éhgyomorra kerül bevételre, az ilyen C24  39% készítményeket legalább 2 órával a Tivicay bevétele (Komplex-képzés a után vagy legalább 6 órával az előtt kell bevenni. polivalens kationokkal) Vaspótló Dolutegravir  A hivatkozott dolutegravir-expozíció csökkenéseket a készítmények AUC  54% dolutegravir és ezen készítmények éhgyomorra (éhgyomorra történő Cmax  57% történő bevételekor figyelték meg. Teli gyomor bevétel) C24  56% esetén a kalcium vagy vaspótlókkal történt egyidejű (Komplex-képzés a bevétel esetén az expozíció változását a táplálékhatás polivalens kationokkal) módosította, ennek hatására az expozíció hasonló Multivitaminok Dolutegravir  volt, mint a dolutegravir éhgyomorra történő (kalciumot, vasat és AUC  33% bevételekor észlelt. magnéziumot Cmax  35% tartalmazó C24  32% készítmények) (Komplex-képzés a (éhgyomorra történő polivalens kationokkal) bevétel) Kortikoszteroidok Prednizon Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  11% Cmax  6% Cτ  17%

Antidiabetikumok Metformin Metformin  A glikémiás kontroll fenntartása érdekében

Ha naponta egyszer	mérlegelendő a metformin dózisának csökkentése a
50 mg dolutegravirral	dolutegravirral történő együttes alkalmazás kezdetén
együtt alkalmazzák:	és abbahagyásakor. Közepesen súlyos
Metformin	vesekárosodásban szenvedő betegeknél mérlegelni

AUC  79% kell a metformin dózisának csökkentését a dolutegravirral történő egyidejű alkalmazás esetén, a Cmax  66% tejsavas acidosis kockázatának fokozódása miatt a Ha naponta kétszer 50 mg metformin-koncentráció emelkedése következtében dolutegravirral együtt (lásd 4.4 pont). alkalmazzák: Metformin AUC  145% Cmax  111% Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin Dolutegravir A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisa naponta kétszer AUC  54% 50 mg a rifampicinnel való együttes alkalmazás esetén, ha nem áll fenn integrázgátló csoporttal Cmax  43% szembeni rezisztencia. Gyermekek esetében a Cτ 72% testtömeg alapján megállapított adagot naponta (UGT1A1 és CYP3A kétszer kell adagolni. enzimek indukciója) Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont). Rifabutin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  5% Cmax  16% Cτ  30% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE) Dolutegravir  A dolutegravir nem gyakorolt farmakodinámiás és norelgesztromin EE  hatást a luteinizáló hormonra (LH), a folliculus (NGMN) stimuláló hormonra (FSH) és a progeszteronra. Nem AUC  3% szükséges az orális fogamzásgátlók dózismódosítása Cmax  1% dolutegravirral való együttes alkalmazás esetén. NGMN  AUC  2% Cmax  11% Fájdalomcsillapítók Metadon Dolutegravir  Egyik hatóanyag dózisának módosítása sem Metadon  szükséges. AUC  2% Cmax  0% C  1% Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Tivicay klinikailag indokolt esetben alkalmazható terhesség alatt.

A terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. Két nagy, Botswanában (Tsepamo) és Szváziföldön végzett, terhességi kimenetelekre vonatkozó surveillance vizsgálatból származó adatok (több mint 14 000 terhességi kimenetel), valamint egyéb források sem utalnak, a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatának növekedésére a dolutegravir-expozíciót követően. A velőcsőzáródási rendellenesség az átlag populációbam 1000 élveszületésből 0,5–1 esetben fordul elő (0,05–0,1%). A Tsepamo-vizsgálat adatai nem mutatnak szignifikáns különbséget a velőcsőzáródási rendellenességek prevalenciájában (0,11%) a fogantatáskor dolutegravir-kezelésben részesült (több mint 9400 expozíció), a fogantatáskor dolutegravirt nem tartalmazó antiretrovirális kezelésben részesült (0,11%), és a nem HIVfertőzött (0,07%) anyák csecsemői között. A Szváziföldön végzett vizsgálat adatai szerint a velőcsőzáródási rendellenességek prevalenciája (0,08%) azonos volt a fogantatáskor dolutegravir-kezelésben részesült (több mint 4800 expozíció), és a nem HIVfertőzött (0,08%) anyák csecsemői között. Az antiretrovirális kezelés terhességi regiszter (APR) több mint 1000 olyan terhességre vonatkozó adatai, ahol az első trimeszterben dolutegravirt alkalmaztak, nem utalnak a súlyos fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára, az általános populációhoz vagy a HIV-fertőzött nőkhöz képest. Az állatokon végzett reproduktív toxikológiai vizsgálatok során nem állapítottak meg káros fejlődési eredményeket, ideértve a velőcsőzáródási rendellenességet is (lásd 5.3 pont). A dolutegravir embernél átjut a placentán. HIV-fertőzött terhes nőknél a dolutegravir-koncentráció medián értéke kb. 1,3-szer magasabb volt a köldökzsinórban, mint az anyai a perifériás plazmában. Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dolutegravir újszülöttekre gyakorolt hatásairól. Szoptatás A dolutegravir kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe (az anyatejben és az anyai plazmában mért dolutegravir-koncentráció aránya (medián érték) 0,033). Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dolutegravir újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatásáról. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a dolutegravir férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a dolutegravirnak nincs hatása a hímek és a nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy szédülést jelentettek a dolutegravir alkalmazása során. A beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során szem előtt kell tartani a beteg klinikai állapotát és a dolutegravir mellékhatásprofilját.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A felnőtt betegeknél észlelt legsúlyosabb mellékhatás a túlérzékenységi reakció volt, amely bőrkiütést és a májra gyakorolt súlyos hatásokat foglalt magában (lásd 4.4 pont). A kezelés során leggyakrabban észlelt mellékhatás az émelygés (13%), a hasmenés (18%) és a fejfájás (13%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása A legalább lehetségesen összefüggő a dolutegravirral kapcsolatosnak tekintett mellékhatások szervezet, szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 –  1/10), nem gyakori ( 1/1000 –  1/100), ritka ( 1/10 000 –  1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

4. táblázat: Mellékhatások

1 Vérképzőszervi és Nem ismert Sideroblastos anaemia

nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Immunrendszeri Nem gyakori Túlérzékenység (lásd 4.4 pont) 2 betegségek és tünetek Nem gyakori Immunrekonstitúció szindróma (lásd 4.4 pont)

Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia

Gyakori	Kóros álmok
Gyakori	Depresszió
Gyakori	Szorongás
Nem gyakori	Pánikroham
Nem gyakori	Öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet

*különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel. Ritka Befejezett öngyilkosság* *különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel.

Idegrendszeri	Nagyon gyakori	Fejfájás
betegségek és tünetek	Gyakori	Szédülés
Emésztőrendszeri	Nagyon gyakori	Hányinger
betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés

Gyakori	Hányás
Gyakori	Flatulencia
Gyakori	Fájdalom a has felső részében
Gyakori	Hasi fájdalom
Gyakori	Hasi diszkomfort érzés

Máj- és epebetegségek, Gyakori Glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)- és/vagy illetve tünetek glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)-szint emelkedése Nem gyakori Hepatitis 3 Ritka Akut májelégtelenség, emelkedett bilirubinszint

A bőr és a bőr alatti Gyakori Bőrkiütés

szövet betegségei és Gyakori Pruritus

tünetei

A csont- és Nem gyakori Arthralgia

izomrendszer, valamint Nem gyakori Myalgia

a kötőszövet betegségei

és tünetei

Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság

alkalmazás helyén

fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb Gyakori Kreatin-foszfokináz (CPK)-szint emelkedése,

vizsgálatok eredményei testtömeg-növekedés

1 dolutegravirt tartalmazó kezelésben részesült betegeknél reverzibilis sideroblastos anaemiát jelentettek. A dolutegravir szerepe ezekben az esetekben nem egyértelmű. 2 lásd alább a “Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” részt. 3 emelkedett transzamináz-szintekkel társulva. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben A dolutegravir-kezelés első heteiben előfordult a szérum kreatininszint emelkedése, amely 48 héten át stabil maradt. 48 héttel a kezelés kezdete után a kiindulási értékhez képest 9,96 mikromol/l átlagos változást figyeltek meg. A kreatininszint emelkedései a különféle alap kezelési rendek esetében hasonlóak voltak.

Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak, mivel nem utalnak a glomerulus filtrációs ráta változására. Hepatitis B- vagy C-társfertőzés A III. fázisú vizsgálatokba bevonhatók voltak hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegek, feltéve, hogy kiindulási máj biokémiai vizsgálati eredményeik nem haladták meg a normálérték felső határának (ULN) 5-szörösét. Összességében a hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegek biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B- vagy C-társfertőzésben nem szenvedőknél megfigyelthez, bár a GOT- és a GPT-rendellenességek aránya minden kezelési csoportban magasabb volt a hepatitis B és/vagy C társfertőzésben szenvedők alcsoportjában. Egyes hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a máj biokémiai paraméterek emelkedett értékeit figyelték meg a dolutegravir-kezelés kezdetén, összhangban az immunrekonstitúciós szindrómával, különösen azoknál, akiknél abbahagyták a hepatitis B elleni kezelést (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányos állapotban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) elkezdésekor gyulladásos reakció jelentkezhet a normálisan tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekre is. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A folyamatban lévő P1093 (ING112578) és ODYSSEY (201296) vizsgálatokban résztvevő, a filmtabletta vagy a diszpergálódó tabletta ajánlott dózisát naponta egyszer kapó 172 csecsemő, gyermek és serdülőkorú (4 hetes korú vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, és legalább 3 kg testtömegű) betegre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok alapján – a felnőtt populációban észlelt mellékhatásokon túl – nem jelentkezett más típusú mellékhatás. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelenleg korlátozottan áll rendelkezésre tapasztalat a dolutegravir túladagolásával kapcsolatban. Az egyszeri nagyobb adagokkal (legfeljebb 250 mg egészséges személyeknek) kapcsolatos korlátozott tapasztalatok nem mutattak semmilyen specifikus tüneteket, illetve jeleket azokon túl, amelyek mellékhatásként felsorolásra kerültek. A túladagolás további kezelését a klinikai indokoltság, illetve az országos toxikológiai központ ajánlása alapján kell végezni, ahol ilyen rendelkezésre áll. A dolutegravir túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfelelő, rendszeres ellenőrzés mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni. Mivel a dolutegravir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes szerek. ATC-kód: J05AJ03 Hatásmechanizmus A dolutegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovírus dezoxiribonukleinsav- (DNS) integrációjának száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIV replikációs ciklusában. Farmakodinámiás hatások Antivirális aktivitás sejtkultúrában A dolutegravir IC50 értéke 0,5 nM volt különböző laboratóriumi törzsekben, PBMC felhasználásával, majd MT-4 sejtek alkalmazásával 0,7–2 nM között mozgott. Hasonló IC50 értékeket észleltek klinikai izolátumokban, jelentős különbségek nélkül az egyes altípusokban; egy A, B, C, D, E, F és G kládot, valamint O-csoportot tartalmazó, 24 HIV-1 izolátum panelben az IC50 átlagérték 0,2 nM (tartomány: 0,02-2,14) volt. Az IC50 átlagérték 3 HIV-2 izolátum esetében 0,18 nM (tartomány: 0,09-0,61) volt. Vírusellenes aktivitás más vírusellenes szerekkel kombinációban In vitro nem észleltek antagonista hatásokat a dolutegravir és más vizsgált antiretrovirális szerek (sztavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok és raltegravir) esetében. Ezen felül nem tapasztaltak antagonista hatást a dolutegravir és az adefovir esetében, továbbá a ribavirinnek sem volt észlelhető hatása a dolutegravir aktivitására. A humán szérum hatása 100%-os humán szérumban az átlagos fehérjehajtogatottság-változás 75-szörös volt, ami 0,064 mikrogramm/ml IC90 értéket eredményezett. Rezisztencia In vitro rezisztencia In vitro passzázs-sorozatot alkalmaztak a rezisztencia kialakulásának tanulmányozására. Amikor HIV-1 IIIB laboratóriumi törzseket használtak passzázsra 112 napon keresztül, a szelektálódott mutációk lassan jelentek meg, szubsztitúciókkal az S153Y és F pozíciókban, amelyek 4-es (tartomány: 2–4) érzékenységi szintű legnagyobb hajtogatottsági változást eredményeztek. Ezek a mutációk nem szelektálódtak ki dolutegravirral kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban. NL432 törzset használva E92Q (3-szoros változás - FC 3) és G193E (FC 3 is) mutációk szelektálódtak ki. E92Q mutáció szelektálódott ki előzetesen kialakult raltegravir elleni rezisztenciával rendelkező, dolutegravirral kezelt betegekben (másodlagos mutációként besorolva a dolutegravirra). További szelekciós kísérletekben, amelyekben B-altípusba tartozó klinikai izolátumokat használtak, R263K mutációt észleltek mind az öt izolátumban (a 20. héttől kezdve). A C (n = 2) és A/G (n = 2) izolátumok esetében az R263K integráz szubsztitúció egy izolátumban, míg a G118R két izolátumban szelektálódott ki. R263K szubsztitúciót jelentettek két ART-kezelésben már részesült, de INI-vel még nem kezelt betegnél (Bés C-alcsoport) a klinikai programban, de ennek nem volt hatása in vitro a dolutegravir iránti érzékenységre. A G118R csökkenti a dolutegravir iránti érzékenységet a helyspecifikus (FC 10) mutánsokban, de nem észlelték a III. fázisú programban dolutegravirt szedő betegeknél. A raltegravir/elvitegravir primer mutációk (Q148H/RK, N155H, Y143R/H/C, E92Q és T661) egyedi mutációként nem befolyásolják dolutegravirral szembeni in vitro érzékenységet. Amikor integrázgátlóval összefüggő másodlagos mutációként besorolt mutációkat (a raltegravir/elvitegravir kombinációra) adtak ezekhez a primer mutációkhoz helyspecifikus mutánsokkal végzett kísérletekben, a dolutegravir iránti érzékenység továbbra is változatlan maradt (FC<2 vs vad típusú vírus), kivéve a Q148-mutációk esetét, ahol

5-10-szer, vagy ennél még nagyobb FC-t észleltek bizonyos másodlagos mutációkkal kombinálva. A Q148-mutációk (H/R/K) hatását is verifikálták a helyspecifikus mutánsokkal végzett passzázs kísérletekben. Az NL432 törzzsel végzett passzázs-sorozatban, amelyet N155H, illetve E92Q helyspecifikus mutánsokkal kezdtek, nem tapasztaltak további szelekciót a rezisztenciára (az FC változatlanul 1 körül maradt). Ezzel szemben, Q148H (FC 1) mutációt hordozó mutánsokkal kezdve különféle másodlagos mutációkat figyeltek meg, ennek következtében 10 fölé emelkedő FC értékekkel. A klinikailag releváns fenotípus határértéket (FC vs. vad típusú vírus) nem határozták meg; a genotípusos rezisztencia jobb előrejelzője volt a kimenetelnek. Előzetesen raltegravir-kezelésben részesült betegekből származó 705 raltegravirral szemben rezisztens izolátumot elemeztek a dolutegravirral szembeni érzékenységre. A dolutegravir FC értéke 10 vagy kevesebb volt a 705 klinikai izolátum 94%-ánál. In vivo rezisztencia II.b és III. fázisú vizsgálatokban korábban nem kezelt, dolutegravirt+2 NRTI-t kapó betegekben nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szemben (n = 1118, 48-96 hetes követési idő). A GEMINI vizsgálatokban résztvevő, korábban kezeletlen, 144 héten át dolutegravirt + lamivudint kapó betegeknél (n = 716) nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz, illetve az NRTI csoportba tartozó hatóanyagokkal szemben. Előzetesen sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoporttal nem kezelt betegeknél (SAILING vizsgálat) integrázgátló szubsztitúciókat figyeltek meg 354 dolutegravir és egy, a vizsgálatban résztvevő orvos által választott alapterápia kombinációjával kezelt betegből 4 esetben (48 hetes követési idő). E négy esetből két betegnél alakult ki egy különleges R263K integráz szubsztitúció 1,93-as maximális FC értékkel és egy betegnek voltak korábbról fennálló integráz mutációi, akiről azt feltételezték, hogy korábban már állt integráz-kezelés alatt vagy transzmisszió útján integrázgátló rezisztens vírussal fertőződött meg. Az R263K mutáció in vitro is kiszelektálódott (lásd fent). Az integráz osztályra kialakult rezisztencia (VIKING-3 vizsgálat) fennállása esetén az alábbi mutációk szelektálódtak ki 32 olyan betegnél, akiknél a vizsgálati protokollban meghatározott virológiai kudarc (PDVF) állt fenn a 24 héttel bezárólag a hozzájuk kapcsolódó genotípusokkal (mindegyikük naponta kétszer 50 mg dolutegravirt és optimalizált alap gyógyszeres kezelést kaptak): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) és E157E/Q (n = 1). A kezelésre kialakuló integrázgátló rezisztencia jellemzően azoknál a betegeknél alakult ki, akiknél előzőleg fennálló Q148-mutációt mutattak ki (a kiindulási időpontban vagy historikusan). Öt további vizsgálati alanynál észleltek PDVF-et a 24. és a 48. hét között, és közülük kettőnél kezelés közben kialakuló mutációkat figyeltek meg. A kezelés közben kialakult mutációk, illetve mutációk keveréke az L74I (n = 1) és az N155H (n = 2) volt. A VIKING-4 vizsgálatban a dolutegravirt (és az optimalizált háttérterápiát) vizsgálták integrázgátlóval szemben primer genotípus rezisztenciát mutató 30 betegnél a szűrés (Screening) során. A kezelés közben kialakult és megfigyelt mutációk összhangban voltak azokkal, mint amiket a VIKING-3 vizsgálatban észleltek. A már korábban több sikertelen terápiában részesült, de integrázgátló gyógyszercsoporttal még nem kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek esetében G118R integrázgátló szubsztitúciót figyeltek meg a vizsgáló által választott alap kezelési renddel kombinációban alkalmazott dolutegravirral kezelt 159 beteg közül 5-nél. Ezen öt beteg közül 4-nél a következő, integrázzal kapcsolatos további szubsztitúciókat figyelték meg: L74M, E138E/K, E92E/Q és T66I. Az 5 résztvevő közül, akiknél megjelent a G118R szubsztitúció, négy esetében álltak rendelkezésre fenotípusra vonatkozó adatok. A dolutegravir FC-értéke (FC, fold change, a változás mértéke a vad típusú vírushoz képest) ezen négy résztvevő esetében 6-szoros és 25-szörös között volt.

Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás Nem tapasztaltak releváns hatásokat a QTc-szakaszra a klinikai adagot kb. háromszorosan meghaladó adagoknál. Klinikai hatásosság és biztonságosság Előzetesen kezelésben nem részesült betegek A dolutegravir hatásossága HIV-fertőzött, előzetesen kezelésben nem részesült betegeknél két randomizált, nemzetközi, kettősvak, aktív-kontrollos vizsgálat, a SPRING-2 (ING113086) és a SINGLE (ING114467) 96 hetes adatainak elemzésén alapul. Ezt alátámasztják egy nyílt elrendezésű, randomizált és aktív-kontrollos vizsgálat, a FLAMINGO (ING114915) 96 hetes adatai, valamint további, 144 hétig terjedő adatok a SINGLE vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszából. A dolutegravir lamivudinnal kombinációban történő alkalmazásának hatásosságát felnőtteknél a GEMINI-1 (204861) és a GEMINI-2 (205543) nevű, két egyforma, 148 hetes, randomizált, multicentrikus, kettős vak, non-inferioritási vizsgálatból származó, 144 hetes adatok támogatják. A SPRING-2 vizsgálatban 822 felnőtt beteget randomizáltak és kezeltek legalább egy adaggal az alábbiak közül: naponta egyszer 50 mg dolutegravir, vagy naponta kétszer 400 mg raltegravir (RAL); mindkettőt vagy ABC/3TC-vel vagy TDF/FTC-vel kombináltan alkalmazva. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 36 év volt, közülük a nőbetegek aránya 14%, a nem fehérbőrűeké 15% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben 11%-uk szenvedett és 2%-uk tartozott a CDC C osztályba. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. A SINGLE vizsgálatban 833 beteget randomizáltak és kezeltek legalább egy adaggal az alábbiak közül: naponta egyszer 50 mg dolutegravir fix adagos abakavir-lamivudin kombinációval (dolutegravir + ABC/3TC), vagy fix adagos efavirenz-tenofovir-emtricitabin (EFV/TDF/FTC) kombinációval. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 35 év volt, közülük a nőbetegek aránya 16%, a nem fehérbőrűeké 32% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben 7%-uk szenvedett és 4%-uk tartozott a CDC C osztályba. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. A SPRING-2 és a SINGLE klinikai vizsgálatok elsődleges végpontjait és egyéb 48 hetes kimeneteleit (köztük a kiindulási kulcs-kovariánsokkal) az 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat: Terápiás válaszok a SPRING-2 és a SINGLE vizsgálatban a 48. héten (Snapshot

algoritmus, <50 kópia/ml)

SPRING-2 SINGLE

Dolutegravir RAL 400 mg Dolutegravir EFV/TDF/FTC

50 mg naponta naponta 50 mg + naponta

egyszer + kétszer + ABC/3TC egyszer

2 NRTI 2 NRTI naponta N = 419

N = 411 N = 411 egyszer

N = 414

HIV-1 RNS <50 kópia/ml 88% 85% 88% 81%

Kezelési különbség* 2,5% (95%-os CI: –2,2%; 7,1%) 7,4% (95%-os CI: 2,5%; 12,3%)

Virológiai válasz hiánya† 5% 8% 5% 6%

HIV-1 RNS <50 kópia/ml, kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban

Kiindulási vírusterhelés

(kópia/ml)

100 000 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%) >100 000 94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)

Kiindulási CD4+-szám

(sejt/mm )

<200 43 / 55 (78%) 34 / 50 (68%) 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%) 200 – <350 128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%) 350 190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)

NRTI alap gyógyszeres

kezelés

ABC/3TC 145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%) N/A N/A TDF/FTC 216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%) N/A N/A

Nem

Férfi 308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%) Nő 53 / 63 (84%) 46 / 56 (82%) 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%)

Rassz

Fehérbőrű 306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%) Afro-amerikai/afrikai 55 / 65 (85%) 50 / 59 (85%) 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%) származású/egyéb

Életkor (év)

<50 324/370 (88%) 312/365 (85%) 319/361 (88%) 302/375 (81%) 50 37/41 (90%) 39/46 (85%) 45/53 (85%) 36/44 (82%) Medián CD4-sejtszám változás a kiindulási értékhez 230 230 246‡ 187‡ viszonyítva

A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.

† Magában foglal olyan betegeket, akik BR-t váltottak egy új gyógyszercsoportra vagy a protokollban meg nem engedett BR-re a hatásosság hiánya miatt a 48. hét előtt (csak SPRING-2), olyan betegeket, akik a

hét előtt abbahagyták a kezelést vagy a hatásosság hiánya, vagy annak csökkenése miatt, illetve olyan

héten a virológiai szuppresszió (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) a dolutegravir csoportban nagyobb volt

(90%), mint a DRV/r csoportban (83%). A korrigált különbség aránya és a 95%-os CI: 7,1% (0,9; 13,2) volt (p=0,025). A 96. héten a vírusszuppresszió a dolutegravir csoportban (80%) jobb volt, mint a DRV/r csoportban (68%) (korrigált kezelési különbség [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95%-os CI: [4,7; 20,2]). A GEMINI-1 (204861) és a GEMINI-2 (205543) nevű egyforma, 148 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálatban 1433, felnőtt HIV-1-fertőzött, korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült beteget randomizáltak egy naponta egyszer 50 mg dolutegravir plusz 300 mg lamivudin két gyógyszeres adagolási rend szerint, illetve egy naponta egyszer 50 mg dolutegravirt fix dózisú TDF/FTC-kombinációval együtt alkalmazott három gyógyszeres adagolási rend szerint kezelt csoportba. A betegeket

1000 kópia/ml – ≤ 500 000 kópia/ml plazma HIV-1 RNS szűrővizsgálati értékkel válogatták be a vizsgálatba. A kiindulási időpontban, az összesített elemzésben a betegek medián életkora 33 év volt, 15%-uk volt nő, 31% nem fehér bőrű, 6%-uk esetében állt fenn hepatitis C társfertőzés és 9%-uk volt CDC 3 stádiumban. A betegek kb. egyharmadának volt nem B típusú HIV-fertőzése. Ezek a jellemzők hasonló arányban fordultak elő az egyes kezelési csoportokban. A vírusszuppresszió (< 50 kópia/ml HIV-1 RNS) a

héten a dolutegravir plusz lamivudin csoportban nem volt rosszabb (non-inferior), mint a dolutegrevir

plusz TDF/FTC-csoportban, amint azt a 6. táblázat mutatja. Az összesített elemzés eredményei összhangban voltak az egyes vizsgálatok eredményeivel, amelyek teljesítették az elsődleges végpontot (a 48. héten <50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek arányának különbsége a Snapshot algoritmus alapján). A korrigált különbség -2,6% (95%-os CI: -6,7; 1,5) volt a GEMINI-1, és -0,7% (95%-os CI: -4,3; 2,9) a GEMINI-2 esetében, előzetesen meghatározott 10%-os non-inferioritási küszöbértékkel.

6. táblázat: Terápiás válasz (< 50 kópia/ml, snapshot) a GEMINI 1+2 vizsgálatban, 48. heti összesített

adatok alapján

dolutegravir + 3TC dolutegravir + TDF/FTC

(N = 716) (N = 717)

n/N (%) n/N (%)

Összes beteg 655/716 (91) 669/717 (93) korrigált különbség –1,7% (95%-os CI: –4,4; a 1,1) Kiindulási HIV-1 RNS-érték szerinti lebontás ≤100 000 kópia/ml 526/576 (91) 531/564 (94) >100 000 kópia/ml 129/140 (92) 138/153 (90) CD4+ szám szerinti lebontás 3 ≤200 sejt/mm 50/63 (79) 51/55 (93) 3 >200 sejt/mm 605/653 (93) 618/662 (93) HIV-1 altípus szerinti lebontás B 424/467 (91) 452/488 (93) Nem B 231/249 (93) 217/229 (95) b Virológiai visszaesés (rebound) a 48. hétig 6 (<1) 4 (<1) A CD4 szám változásának átlagértéke a kiindulási időponttól a 48. héten 224 217 3 (kópia/mm )

a kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva: plazma HIV-1 RNS (≤100 000 kópia/ml vs. 3 3 >100 000 kópia/ml) és CD4+ sejtszám (≤200 sejt/mm vs. >200 sejt/mm ).

b Igazolt, ≥200 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értékek előzetes, igazolt <200 kópia/ml mértékű szuppressziót követően

A Gemini vizsgálatok 96. és 144. hetében, a 95%-os konfidenciaintervallum alsó határa az <50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek arányának korrigált kezelési különbsége (Snapshot) tekintetében magasabb volt a -10%-os non-inferioritási tartománynál, mind az egyes vizsgálatokban, mind a vizsgálatok összesített adatai esetében, lásd a 7. táblázatot.

7. táblázat: Terápiás válasz (Snapshot algoritmus alapján) a GEMINI 1+2 vizsgálatban, 96. és 144.

héten

GEMINI-1 és GEMINI-2 összesített adatok*

DTG + DTG + DTG + DTG +

3TC TDF/FTC 3TC TDF/FTC

N=716 N=717 N=716 N=717

96.hét 144.hét

HIV-1 RNS <50 kópia/ml 86% 90% 82% 84%

†

Kezelési különbség

–3,4% (–6,7; 0,0) –1,8% (–5,8; 2,1) (95%-oskonfidenciaintervallum)

Virológiai válasz hiánya 3% 2% 3% 3%

Okok Adatok az ablaktartományban és ≥ 50 kópia/ml <1% <1% <1% <1% A vizsgálat abbahagyása a hatásosság hiánya 1% <1% 1% <1% miatt A vizsgálat abbahagyása egyéb okok miatt <1% 2% <1% <1% és≥50 kópia/ml Változás az ART-ben <1% <1% <1% <1%

Virológiai válasz hiánya a 96. és 144. hetes 11% 9% 15% 14%

ablaktartományban

Okok A vizsgálat megszakítása mellékhatás vagy 3% 3% 4% 4% halálozás miatt 8% 5% 11% 9% A vizsgálat abbahagyása egyéb okok miatt 3% 1% 3% 3% Az utánkövetésből való kimaradás 3% 2% 4% 3% Beleegyezés visszavonása 1% 1% 2% 1% A protokolltól való eltérés Kezelőorvosi döntés 1% <1% 2% 1% Hiányzó adat az ablaktartományban de a 0% <1% <1% <1% vizsgálatban maradva DTG=dolutegravir

Az összesített elemzés eredményei összhangban voltak az egyedi vizsgálatokban megfigyeltekkel.

† A CMH szerint stratifikált elemzés alapján, az alábbi kiindulási stratifikációs faktorokkal korrigálva: 3 plazma HIV-1 RNS (≤ 100 000 kópia/ml vs. > 100 000 kópia/ml) és CD4+ sejtszám (≤ 200 sejt/mm vs. > 3 200 sejt/mm ). Az összesített elemzés szintén stratifikálva volt vizsgálatonként. Az értékelés 10%-os noninferioritási határérték alkalmazásával történt. N = Betegszám az egyes kezelési csoportokban.

3 A CD4+ T-sejtszám emelkedésének átlagértéke a 144. héten 302 sejt/mm volt a dolutegravir plusz 3 lamivudin-karon és 300 sejt/mm a dolutegravir plusz tenofovir/emtricitabin-karon. Kezelés során kialakuló rezisztencia a sikertelen kezelésen átesett, korábban kezeletlen betegeknél A SPRING-2 és a FLAMINGO vizsgálat 96 hete, valamint a SINGLE vizsgálat 144 hete alatt a dolutegravirt szedő kezelési karokban egyetlen, kezelés során kialakuló primer rezisztencia esetet sem észleltek az integráz-, illetve az NRTI-gyógyszercsoportban. Ami a komparátorokat szedő vizsgálati karokat illeti, a FLAMINGO vizsgálatban ugyanígy nem fordult elő kezelés során kialakuló rezisztencia a darunavir/ritonavirt szedő betegeknél. A SPRING-2 vizsgálatban a RAL-karon négy betegnél alakult ki terápiás kudarc major NRTI-mutációkkal, és egynél raltegravir rezisztenciával. A SINGLE vizsgálatban az EFV/TDF/FTC-karon hat betegnél alakult ki terápiás kudarc NNRTI-rezisztenciával társult mutációkkal, és egy esetben keletkezett halmozott NRTI mutáció. A GEMINI-1 és a GEMINI-2 vizsgálatban 144 héten át nem észlelték rezisztencia esetek kialakulását az integráz, illetve az NRTI gyógyszercsoporttal szemben, sem a dolutegravir+3TC-, sem pedig a komparátor dolutegravir+TDF/FTC-karon. Előzetesen sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoportba tartozó gyógyszerrel még nem kezelt betegek A nemzetközi, multicentrumos, kettős vak SAILING vizsgálatban (ING111762) 719 HIV-1 fertőzött, korábban már antiretrovirális kezelésben (ART) részesült felnőttet randomizáltak, akik vagy napi egyszer

50 mg dolutegravirt, vagy napi kétszer 400 mg raltegravirt és a vizsgálatban résztvevő orvos által választott, legfeljebb 2 gyógyszert (köztük legalább egy teljesen hatásos szert) tartalmazó alapterápiát kaptak. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 43 év volt, közülük a nőbetegek aránya 32%, a nem fehérbőrűeké 50% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben 16%-uk szenvedett és 46%-uk tartozott a CDC C osztályba. Mindegyik betegnél legalább két ART-gyógyszercsoport-rezisztencia állt fenn, és a vizsgálati alanyok 49%-ánál legalább 3 ART-gyógyszercsoport elleni rezisztencia állt fenn a kiindulási időpontban. A SAILING vizsgálat 48 hetes kimeneteleit (köztük a kiindulási kulcs-kovariánsokkal) a 8. táblázat mutatja.

8. táblázat: Terápiás válaszok a SAILING vizsgálatban a 48. héten (Snapshot algoritmus,

< 50 kópia/ml)

Dolutegravir 50 mg RAL 400 mg naponta

naponta egyszer + BR kétszer + BR

N = 354§ N = 361§

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 71% 64%

Korrigált kezelési különbség 7,4% (95%-os CI: 0,7%; 14,2%)

Virológiai válasz hiánya 20% 28%

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml, kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban

Kiindulási vírusterhelés (kópia/ml)

50 000 kópia/ml 186 / 249 (75%) 180 / 254 (71%) >50 000 kópia/ml 65 / 105 (62%) 50 / 107 (47%) 3

Kiindulási CD4+-szám (sejt/mm )

<50	33 / 62 (53%)	30 / 59 (51%)
50 – <200	77 / 111 (69%)	76 / 125 (61%)
200 – <350	64 / 82 (78%)	53 / 79 (67%)
350	77 / 99 (78%)	71 / 98 (72%)

Alapkezelés

Genotípusos érzékenységi pontszám* <2 155 / 216 (72%) 129 / 192 (67%) Genotípusos érzékenységi pontszám * =2 96 / 138 (70%) 101 / 169 (60%)

DRV alkalmazása az alapkezelésben

DRV nem került alkalmazásra 143 / 214 (67%) 126 / 209 (60%) DRV alkalmazása primer PI mutációban 58 / 68 (85%) 50 / 75 (67%) DRV alkalmazása primer PI mutáció nélkül 50 / 72 (69%) 54 / 77 (70%)

Nemek szerinti lebontás

Férfi 172 / 247 (70%) 156 / 238 (66%) Nő 79 / 107 (74%) 74 / 123 (60%)

Rasszok szerinti lebontás

Fehér bőrű 133 / 178 (75%) 125 / 175 (71%) Afro-amerikai/afrikai származású/egyéb 118 / 175 (67%) 105 / 185 (57%)

Életkor szerinti lebontás (év)

<50 196 / 269 (73%) 172 / 277 (62%) 50 55 / 85 (65%) 58 / 84 (69%)

HIV alcsoportok szerinti lebontás

B-klád 173 / 241 (72%) 159 / 246 (65%) C-klád 34 / 55 (62%) 29 / 48 (60%) Egyéb† 43 / 57 (75%) 42 / 67 (63%) 3 Átlagos CD4+ T sejtszám változás (sejt/mm ) 162 153 ‡ A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva. § 4 beteget zártak ki a hatásossági elemzésből egy vizsgálati helyen az adagintegritás miatt.

A genotípusos érzékenységi pontszám (GSS) definíciója: azon ART-k összesített száma a BR-ben,

amelyekre a beteg vírusizolátumai érzékenységet mutattak a kiindulási időpontban, genotípusos rezisztencia vizsgálatokban. † Az egyéb kládok közé az alábbiak tartoztak: Komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), összes egyéb <10. A SAILING vizsgálatban a virológiai szuppresszió (HIV RNS < 50 kópia/ml) a 48. héten a Tivicay vizsgálati karban (71%) statisztikailag jobb volt (p=0,03), mint a raltegravir vizsgálati karban (64%). A Tivicay-t szedők körében statisztikailag kevesebb betegnél (4/354, 1%) volt sikertelen a terápia, kezelés közben létrejött integráz-rezisztenciával, mint a raltegravirt szedőknél (17/361) (p=0,003) (részletekért lásd fentebb az „In vivo rezisztencia” című részt). Előzetesen egy integrázgátlót (és integrázgátló csoport elleni rezisztenciát) is magában foglaló sikertelen terápián átesett betegek A multicentrumos, nyílt elrendezésű, egykaros VIKING-3 vizsgálatban (ING112574) HIV-1-fertőzött, ARTkezelésben már részesült, virológiai kudarcon átesett és jelenlegi vagy korábbi, igazolt raltegravir és/vagy elvitegravir-rezisztenciát mutató betegek részesültek naponta kétszer 50 mg Tivicay-kezelésben a jelenlegi, sikertelen alapkezelés mellett 7 napon át, de a 8. naptól optimalizált alap-ART-t kapva. A vizsgálatba 183 beteget vontak be, akik közül 133-nál észleltek INI-rezisztenciát a szűrővizsgálat során, míg 50 esetben csak korábbi (vagyis nem a szűrővizsgálat idejére vonatkozó) rezisztenciára utaló bizonyítékot állapítottak meg. A raltegravir/elvitegravir a jelenlegi sikertelen kezelés része volt a 183-ból 98 betegnél (míg másoknál korábbi sikertelen kezelésnek volt része). A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 48 év volt, közülük a nőbetegek aránya 23%, a nem fehérbőrűeké 29% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben 3 20%-uk szenvedett. A kiindulási időpontban a CD4+ sejtszám medián értéke 140 sejt/mm , az előző ART medián időtartama pedig 14 év volt, és a betegek 56%-a tartozott a CDC C osztályba. A betegek a kiindulási időpontban többszörös ART-gyógyszercsoport rezisztenciát mutattak: 79%-uknál állt fenn ≥2 NRTI, 75%-uknál ≥1 NNRTI és 71%-uknál ≥2 PI major mutáció; 62%-uknál pedig non-R5 vírust mutattak ki. A HIV RNS-szint kiindulástól számított 8. napon mért átlagos változása (elsődleges végpont) – 1,4 log10 kópia/ml (95%-os CI: –1,3; –1,5 log10, p<0,001) volt. A terápiás válasz, amint a 9. táblázat mutatja, összefüggésben volt az INI mutációs úttal.

9. táblázat: Virológiai válasz (8. nap), 7 napos funkcionális monoterápia után olyan betegeknél,

akiknél a RAL/EVG a jelenlegi sikertelen adagolási rend része. VIKING-3 vizsgálat

Kiindulási paraméterek Naponta 2×50 mg dolutegravir

N = 88*

n A plazma HIV-1 RNS Medián érték log10 kópia/ml átlagértéke (SD) Származtatott IN mutációs csoport a kiindulási időpontban folyamatban lévő RAL/EVG kezeléssel Primer mutáció, kivéve a 48 –1,59 (0,47) –1,64 a Q148H/K/R-t b Q148+1 másodlagos mutációk 26 –1,14 (0,61) –1,08

b Q148+2 másodlagos mutációk 14 –0,75 (0,84) –0,45 *A RAL/EVG-t a jelenlegi sikertelen adagolási rend részeként szedő 98 beteg közül 88-nál álltak fenn észlelhető primer INI mutációk a kiindulási időpontban és egy 8. napon mért plazma HIV-1 RNS értékelési eredményben a Az N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q elsődleges integrázgátló-rezisztens mutációkat foglalja magában. b G140A/C/S-ból, E138A/K/T-ból és L74I-ből származó másodlagos mutációk. A kiindulási időpontban primer mutációval nem rendelkező betegeknél (N = 60) (pl. a RAL/EVG nem része a jelenlegi sikertelen terápiának) a 8. napon 1,63 log10-es csökkenést figyeltek meg a vírusterhelésben. A funkcionális monoterápia szakasza után az alanyoknál alkalom volt az alapkezelésük újraoptimalizálására, ahol ez lehetséges volt. A 24 hetes kezelés során megfigyelt összesített válaszarány (69%; (126/183) általában fennmaradt 48 héten keresztül, és 183 beteg közül 116-nál (63%) észleltek <50 kópia/ml HIV-1 RNS-szintet (ITT-E Snapshot algoritmus). Miután kizárták az értékelésből azokat a betegeket, akik a kezelést hatástalanság miatt hagyták abba, továbbá azokat, akik jelentős módon eltértek a protokolltól (nem megfelelő dolutegravir-adagolás, tiltott gyógyszerek egyidejű alkalmazása), vagyis a „Virológiai kimenetel (virological outcome, VO) populációban”, a vonatkozó válaszarány 75% (120/161) volt a 24. héten és 69% (111/160) a 48. héten. A válaszarány alacsonyabb volt, ha a Q148 mutáció jelen volt a kiindulási időpontban, és különösen akkor, ha ≥2 másodlagos mutáció állt fenn (lásd 10. táblázat). Az optimalizált alapkezelés (optimased baseline regimen, OBR) összesített érzékenységi pontszáma (overall susceptibility score, OSS) nem mutatott összefüggést sem a 24. heti, sem a 48. heti válasszal.

10. táblázat: Válaszarányok a rezisztencia szerinti lebontásban, a VIKING-3 VO populációban (HIV-1

RNS < 50 kópia/ml, Snapshot algoritmus)

48. hét

24. hét (N = 161) (N = 160)

Származtatott IN

mutációs csoport OSS=0 OSS=1 OSS=2 OSS>2 Összesen Összesen

45/55 38/55 1 Nincs primer IN mutáció 2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) (82%) (69%) Primer mutáció, kivéve a 51/59 50/58 2 Q148H/K/R-t 2/2 (100%) 20/20 (88%) 21/27 (83%) 8/10 (77%) (86%) (86%) Q148 + 1 másodlagos 20/31 19/31 3 mutáció 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) - (65%) (61%) Q148 +≥2 másodlagos 4/16 (25%) 3 mutáció 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) - 4/16 (25%)

1 Csak historikus vagy fenotípusos bizonyíték az INI-rezisztencia fennállására 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: kombinált genotípusos és fenotípusos rezisztencia (Monogram Biosciences Net Assessment) A VIKING-3 vizsgálatban a CD4+ T-sejtszám kiindulási értékhez viszonyított medián változása a 3 3 megfigyelt adatok alapján 61 sejt/mm volt a 24. héten, míg 110 sejt/mm a 48. héten. A kettős vak, placebokontrollos VIKING-4 vizsgálatban (ING116529) 30 HIV-1-fertőzött, korábban ARTkezelésben már részesült, a szűrővizsgálat során INI elleni primer genotípusos rezisztenciát mutató felnőtt beteget randomizáltak vagy egy naponta kétszer 50 mg dolutegravirt, vagy egy placebót és a jelenlegi, sikertelen kezelést 7 napig kapó csoportba, amelyet azután egy nyílt elrendezésű fázis követett, amelyben minden beteg kapott dolutegravirt. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 49 év volt; közülük a nőbetegek aránya 20%, a nem fehér bőrűeké 58% volt, hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben 23%-uk 3 szenvedett. A kiindulási időpontban a CD4+ sejtszám medián értéke 160 sejt/mm , az előző ART medián időtartama pedig 13 év volt, és a betegek 63%-a tartozott CDC C osztályba. A betegek a kiindulási időpontban többszörös ART-gyógyszercsoport rezisztenciát mutattak: 80%-uknál állt fenn 2 NRTI, 73%-uknál 1 NNRTI és 67%-uknál 2 PI major mutáció; 83%-uknál pedig non-R5 vírust mutattak ki. A 30 beteg közül 16 (53%) esetében állt fenn Q148 vírusfertőzés a kiindulási időpontban. Az elsődleges végpont a 8. napon azt mutatta, hogy a naponta kétszer 50 mg dolutegravir jobb eredményeket adott, mint a placebo; a plazma HIV-1 RNS-szint kiindulástól mért változásában a kezelési különbség korrigált átlagértéke –1,2 log10 kópia/ml volt (95%-os CI: –1,5; –0,8 log10 kópia/ml, p<0,001). A 8. napi terápiás válaszok ebben a placebokontrollos vizsgálatban teljes összhangban álltak azokkal, amelyeket a VIKING-3 (nem placebokontrollos) vizsgálatban végeztek, beleértve a kiindulási integrázgátló rezisztenciakategóriákat is. A 48. héten a 30 beteg közül 12 (40%) esetében mértek <50 kópia/ml HIV-1 RNS-számot (ITT-E Snapshot algoritmus). A VIKING-3 és a VIKING-4 kombinált analízisében (n = 186, VO populáció) a <50 kópia/ml HIV RNS szinttel rendelkezők aránya a 48. héten 123/186 (66%) volt. A < 50 kópia/ml HIV RNS szinttel rendelkező betegek aránya az No Q148 mutációk vonatkozásában 96/126 (76%), a Q148+1 másodlagos mutáció esetében 22/41 (54%), míg a Q148+2 másodlagos mutációk esetében pedig 5/19 (26%) volt. Gyermekek és serdülők Egy folyamatban lévő I/II. fázisú, 48 hetes, multicentrumos, nyílt elrendezésű vizsgálatban (P1093/ING112578) értékelték naponta egyszeri adagolás esetében a dolutegravir filmtabletta és diszpergálódó tabletta farmakokinetikai paramétereit, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát kombinációs kezelés mellett, HIV-1 fertőzött, 4 hetes és < 18 éves kor közötti csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél, akik többsége korábban már részesült kezelésben. A hatásosságra vonatkozó eredmények (11. táblázat) a napi egyszeri ajánlott dózisban filmtablettát vagy diszpergálódó tablettát kapó résztvevők adatait tartalmazzák.

11. táblázat Antivirális és immunológiai aktivitás gyermek- és serdülőkorú betegeknél a

24. héten és a 48. héten

24. hét 48. hét

N=75 N=66

% (95%-os n/N % (95%-os

n/N

CI) CI)

a, b <50 kópia/ml HIV RNS értékkel 56 65,2 42/75 43/66 rendelkező résztvevők aránya (44,1; 67,5) (52,4; 76,5) b <400 kópia/ml HIV RNS értékkel 82,7 80,3 62/75 53/66 rendelkező résztvevők aránya (72,2; 90,4) (68,7; 89,1)

Medián (n) (Q1, Q3) Medián (n) (Q1, Q3)

CD4+ sejtszám változás a kiindulási 3 145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665) értékhez képest (sejtszám/mm )

CD4+ változás a kiindulási értékhez képest 6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11) százalék Q1, Q3 = első, illetve harmadik kvartilis. a A 200 kópia/ml LLOD értékű teszttel kapott <200 kópia/ml HIV-1 RNS-értékek >50 kópia/ml értékként kerültek kategorizálásra ebben az analízisben b Az analízis során Snapshot algoritmust alkalmaztak

Azok közül a résztvevők közül, akiknél virológiai hatástalanságot tapasztaltak, 36 közül 5-nél jelent meg G118R integrázgátló szubsztitúció. Ezen öt beteg közül 4-nél a következő, integrázzal kapcsolatos további szubsztitúciókat figyelték meg: L74M, E138E/K, E92E/Q és T66I. Az 5 résztvevő közül, akiknél megjelent a G118R szubsztitúció, négy esetében álltak rendelkezésre fenotípusra vonatkozó adatok. A dolutegravir FCértéke (FC, fold change, a változás mértéke a vad típusú vírushoz képest) ezen négy résztvevő esetében 6-szoros és 25-szörös között volt. Az Európai Gyógyszerügynökség a 4 hetestől 6 évesnél fiatalabb korú gyermekek esetén halasztást engedélyez a Tivicay vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV fertőzésben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Nem állnak rendelkezésre adatok a két gyógyszert, dolutegravirt és lamivudint tartalmazó terápiás protokoll gyermekkorban történő alkalmazásáról.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dolutegravir farmakokinetikája hasonló az egészséges és a HIV-fertőzött betegeknél. A dolutegravir farmakokinetikai variabilitása alacsony, illetve közepes mértékű. Egészséges személyeken végzett I. fázisú vizsgálatokban az AUC és a Cmax esetében az interindividuális CVb% több vizsgálatot figyelembe véve kb. 20% és 40% között, míg a C 30 és 65% között mozgott. Az intraindividuális variabilitás (CVw%) kisebb, mint az interindividuális variabilitás. A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta biohasznosulása nem egyforma. A diszpergálódó tabletta relatív biohasznosulása körülbelül 1,6-szer nagyobb, mint a filmtablettáé. Ezért 50 mg dolutegravir dózis, filmtablettában bevéve, hasonló expozíciót eredményez, mint 30 mg dolutegravir dózis, hat darab 5 mg-os diszpergálódó tablettában bevéve. Hasonlóképpen, 40 mg dolutegravir dózis, négy darab 10 mg-os filmtablettában bevéve, hasonló expozíciót eredményez, mint 25 mg dolutegravir dózis, öt darab 5 mg-os diszpergálódó tablettában bevéve. Felszívódás A dolutegravir gyorsan felszívódik a per os bevételt követően. A filmtabletta vagy a diszpergálódó tabletta bevétele után a Tmax medián értéke 1-3 óra. A táplálék fokozta a dolutegravir felszívódásának mértékét és lassította annak sebességét. A dolutegravir biohasznosulása függ a táplálék összetételétől: az alacsony zsírtartalmú táplálék az AUC(0-)-értékét 33%-kal, a Cmax-értékét 46%-kal míg a Tmax-értékét az éhomi 2 óráról 3 órára, a közepes zsírtartalmú az AUC(0-) értékét 41%-kal, a Cmax-értékét 52%-kal, míg a Tmax-értékét az éhomi 2 óráról 4 órára, a magas zsírtartalmú pedig az AUC(0-)-értékét 66%-kal, a Cmax-értékét 67%-kal, míg Tmax-értékét az éhomi 2 óráról 5 órára növeli a filmtabletta esetében. Ezek az emelkedések klinikailag relevánsak lehetnek egyes integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén. Integrázgátló gyógyszercsoporttal szembeni rezisztenciával rendelkező HIV vírussal fertőzött betegeknél ezért étkezés közben javasolt bevenni a Tivicay-t (lásd 4.2 pont). A dolutegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg.

Eloszlás In vitro adatok alapján a dolutegravir nagymértékben (>99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. A látszólagos megoszlási térfogat populáció-kinetikai analízis alapján HIV-fertőzött betegeknél 17–20 liter. A dolutegravir plazmafehérjékhez kötődése független a koncentrációtól. A hatóanyagból származó teljes radioaktivitás vérplazmakoncentráció-aránya 0,441–0,535, ami a radioaktivitás minimális mértékű kötődését mutatja a vér sejtes elemeihez. A dolutegravir fehérjéhez nem kötött frakciója a plazmában emelkedett értéket mutat alacsony szérumalbuminszint (<35 g/l) esetén, amint azt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél észlelték. A dolutegravir bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Tizenhárom, előzetesen kezelésben nem részesült, stabil dolutegravir+abakavir/lamivudin terápiát kapó betegnél a dolutegravir koncentrációja a CSF-ben 18 ng/ml volt (összevethető a fehérjéhez nem kötött plazmakoncentrációval és magasabb, mint az IC50). A dolutegravir megjelenik a női és a férfi nemi szervekben. A cervicovaginalis folyadékban, a méhnyak és a hüvely szövetében az AUC a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaérték 6–10%-át éri el. Az AUC az ondóban 7%-a, a végbélszövetben pedig 17%-a volt a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaértéknek. Biotranszformáció A dolutegravir elsődlegesen az UGT1A1-en metabolizálódik glukuronidációval, a CYP3A enzim csekély közreműködésével. A dolutegravir a fő keringő vegyület a plazmában; a változatlan hatóanyag renalis eliminációja csekély (az adag <1%-a). A teljes per os adag 53%-a választódik ki változatlan formában a széklettel. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy csak részben származik-e a fel nem szívódott hatóanyagból, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A teljes per os adag 32%-a választódik ki a vizelettel, amelyben megtalálható a dolutegravir éter-glükuronidja (a teljes adag 18,9%-a), az N-dealkilezett metabolit (a teljes adag 3,6%-a) és a benzil-szénatom oxidációja útján keletkező metabolit (a teljes dózis 3,0%-a). Gyógyszerkölcsönhatások In vitro a dolutegrevir a (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A citokróm P450 enzimeken, az (UGT)1A1, illetve UGT2B7 uridin-difoszfát-glukuronozil-transzferázon, illetve a Pgp-transzportereken, BCRP-n, BSEP-en, OATP1B1-en, OATP1B3-on, OCT1-en, MATE2-K-n, MRP2-n vagy MRP4-en nem mutatott közvetlen hatást, vagy gyenge gátló hatást (IC50>50 mikromol) mutatott. In vitro a dolutegravir nem indukálta a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, illetve a CYP3A4-et. Ezen adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek a jelentősebb enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai (lásd 4.5 pont). In vitro, a dolutegravir nem volt szubsztrátja a humán OATP1B1-nek, OATP1B3-nek és OCT1-nek. Elimináció A dolutegravir terminális felezési ideje kb. 14 óra. A látszólagos per os clearance (CL/F) értéke populációfarmakokinetikai analízis alapján HIV-fertőzött betegekben kb. 1 l/óra. Lineáris/nem lineáris kapcsolat A dolutegravir farmakokinetikájának linearitása függ az adagtól és a gyógyszerformától. Filmtabletta per os bevételét követően általában a dolutegravir nemlineáris farmakokinetikát mutat a dózisarányosnál kisebb plazmaexpozíció emelkedésekkel 2-100 mg között; azonban a dolutegravir expozíció emelkedése a filmtabletta gyógyszerforma esetében 25 mg–50 mg között dózisarányos. Naponta kétszer 50 mg-os filmtabletta esetén a 24 órás expozíció kb. a kétszerese volt a naponta egyszer 50 mg-os filmtabletta esetében megfigyelt értéknek.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Egy randomizált, dóziskereső vizsgálatban (ING111521) dolutegravir monoterápiával kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél gyors és dózisfüggő antivirális aktivitást igazoltak; a HIV-1 RNS átlagos csökkenése 2,5 log10 volt a 11. napon, 50 mg-os adagnál. Ez az antivirális terápiás válasz az 50 mg-os filmtablettát szedő csoportban az utolsó adag bevétele után 3-4 napig fennmaradt. Az integráz-rezisztens betegekkel végzett klinikai vizsgálatok összesített adatait felhasználó PK/PD modelltanulmány felvetette, hogy a dolutegravir dózisának napi kétszeri 50 mg-os filmtablettáról napi kétszeri 100 mg-os filmtablettára való növelése integráz-rezisztens, valamint a több gyógyszercsoporttal szembeni nagyfokú rezisztencia miatt korlátozott kezelési opciókkal rendelkező betegeknél fokozhatja a hatásosságot. A reszponderek (<50 kópia/ml HIV-1 RNS) 24. héten mért arányának kb. 4-18%-os emelkedését jelezték előre Q148 + 2 G140A/C/S, E138A/K/T, illetve L74I-val kapcsolatos másodlagos mutációkat hordozó betegeknél. Bár ezeket a szimulációs eredményeket nem igazolták a klinikai vizsgálatokban, ennek a nagy dózisnak az alkalmazása mérlegelhető G140A/C/S, E138A/K/T, illetve L74I mutációkkal együtt előforduló Q148 + 2 másodlagos mutációk fennállása esetén a több gyógyszercsoporttal szembeni nagyfokú rezisztencia miatt összességében korlátozott kezelési opciókkal rendelkező betegeknél. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a napi kétszer 100 mg-os filmtabletta dózis biztonságosságáról, illetve hatásosságáról. Az atazanavirrel végzett egyidejű kezelés jelentősen fokozza a dolutegravir expozíciót, és ennél a nagy dózisnál atazanavir nem alkalmazható, mivel az így kialakuló dolutegravir expozíció biztonságosságát nem állapították meg. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A naponta egyszer adagolt dolutegravir filmtabletta és diszpergálódó tabletta farmakokinetikai paramétereit két, folyamatban lévő vizsgálatban (P1093/ING112578 és ODYSSEY/201296) értékelték HIV-1-fertőzött, 4 hetes és < 18 éves kor közötti csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél. A naponta egyszer adagolt, testtömeg szerinti dózisoknál kialakuló szimulációs steady state plazmaexpozíciókat a 12. táblázat foglalja össze.

12. táblázat A szimulációs dolutegravir farmakokinetikai (PK) paraméterek HIV-1 fertőzött

gyermek- és serdülőkorú betegeknél naponta egyszer adagolt, testtömegfüggő dózisok

mellett

PK paraméter

dolutegravir Napi

Mértani közép (90%-os CI)

Testtömeg-

gyógyszer- egyszeri

csoport (kg) a

Cmax AUC0-24h C24h

forma dózis (mg)

(g/ml) (g×óra/ml) (ng/ml)

4,02 49,4 1070 legalább 3, de DT 5 <6 (2,12; 7,96) (21,6; 115) (247; 3830)

5,90 67,4 1240 legalább 6, de b DT 10 <10 (3,23; 10,9) (30,4; 151) (257; 4580)

6,67 68,4 964 legalább 6, de c DT 15 <10 (3,75; 12,1) (30,6; 154) (158; 4150)

6,61 63,1 719 legalább 10, de DT 20 <14 (3,80, 11,5) (28,9, 136) (102, 3340)

7,17 69,5 824 DT 25 (4,10; 12,6) (32,1, 151) (122, 3780) legalább 14, de <20 6,96 72,6 972 FT 40 (3,83; 12,5) (33,7; 156) (150; 4260)

7,37 72,0 881 DT 30 (4,24; 12,9) (33,3; 156) (137; 3960) legalább 20, de <25 7,43 78,6 1080 FT 50 (4,13; 13,3) (36,8; 171) (178; 4690)

6,74 71,4 997 legalább 25, de FT 50 <30 (3,73; 12,1) (33,2; 154) (162; 4250)

6,20 66,6 944 legalább 30, de FT 50 <35 (3,45; 11,1) (30,5; 141) (154; 4020)

4,93 54,0 814 ≥35 FT 50 (2,66; 9,08) (24,4; 118) (142; 3310)

46 995

Célérték: mértani közép

(37-134) (697-2260)

DT=diszpergálódó tabletta FT=filmtabletta

A dolutegravir diszpergálódó tabletta biohasznosulása ~1,6-szerese a dolutegravir filmtablettáénak.
<6 hónapos életkor
≥6 hónapos életkor

A naponta kétszeri adagolású alternatív adagolási rend esetében, a testtömeg szerinti dózisoknál kialakuló szimulációs steady state plazmaexpozíciókat a 13. táblázat foglalja össze. Szemben a naponta egyszeri adagolási renddel, a naponta kétszeri adagolású alternatív adagolási rendre vonatkozó szimulációs adatokat klinikai vizsgálatokkal nem támasztották alá.

13. táblázat A szimulációs dolutegravir farmakokinetikai (PK) paraméterek HIV-1 fertőzött

gyermekgyógyászati betegeknél a naponta kétszeri adagolású, testtömegfüggő dózisok

mellett

PK paraméter

Dolutegravir Napi

Mértani közép (90%-os CI)

Testtömeg-

gyógyszer- kétszeri

csoport (kg) a

Cmax AUC0-12h C12h

forma dózis (mg)

(g/ml) (g×h/ml) (ng/ml)

4,28 31,6 1760 legalább 6, de b DT 5 <10 (2,10; 9,01) (14,6; 71,4) (509; 5330)

6,19 43,6 2190 legalább 6, de c DT 10 <10 (3,15; 12,6) (19,4; 96,9) (565; 6960)

4,40 30,0 1400 legalább 10, de DT 10 <14 (2,27; 8,68) (13,5; 66,0) (351; 4480)

5,78 39,6 1890 DT 15 (2,97; 11,4) (17,6; 86,3) (482; 6070) legalább 14, de <20 4,98 35,9 1840 FT 20 (2,55; 9,96) (16,5; 77,4) (496; 5650)

5,01 34,7 1690 DT 15 (2,61; 9,99) (15,8; 76,5) (455; 5360) legalább 20, de <25 5,38 39,2 2040 FT 25 (2,73; 10,8) (18,1; 85,4) (567; 6250)

4,57 32,0 1580 DT 15 (2,37; 9,05) (14,6; 69,1) (414; 4930) legalább 25, de <30 4,93 35,9 1910 FT 25 (2,50; 9,85) (16,4; 77,4) (530; 5760)

4,54 33,3 1770 legalább 30, de FT 25 <35 (2,31; 9,10) (15,3; 72,4) (494; 5400)

3,59 26,8 1470 ≥35 FT 25 (1,76; 7,36) (12,1; 58,3) (425; 4400)

DT=diszpergálódó tabletta FT=filmtabletta

A dolutegravir diszpergálódó tabletta biohasznosulása ~1,6-szerese a dolutegravir filmtablettáénak.
<6 hónapos életkor
≥6 hónapos életkor

Idősek A dolutegravir populáció-farmakokinetikai analízise HIV-1-fertőzött felnőttek adatait felhasználva azt mutatta, hogy az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a dolutegravir expozícióra.

Dolutegravirral kapcsolatos farmakokinetikai adatok >65 éves betegeknél korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre. Vesekárosodás A változatlan hatóanyag renalis clearance-e kis jelentőségű eliminációs utat képvisel a dolutegravir esetében. Egy vizsgálatban az egyszeri 50 mg-os dózisban adott dolutegravir filmtabletta farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken (kreatinin-clearance <30 ml/perc) tanulmányozták és egészséges kontrollszemélyekhez hasonlították. Súlyos vesekárosodás esetén a dolutegravir-expozíció kb. 40%-kal volt alacsonyabb. E csökkenés mechanizmusa nem ismert. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem tekintik szükségesnek az adag módosítását. A Tivicay-t nem vizsgálták dialízissel kezelt betegeknél. Májkárosodás A dolutegravirt elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy vizsgálatban dolutegravir filmtablettát adtak egyszeri 50 mg-os dózisban 8 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (Child–Pugh B osztály) betegnek és 8 tulajdonságaikban hasonló egészséges kontrollszemélynek. Míg a dolutegravir plazma összkoncentráció hasonló volt, a plazmafehérjéhez nem kötött dolutegravir-expozícióban 1,5–2-szeres emelkedést figyeltek meg közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél az egészséges kontrollszemélyekhez képest. Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tekintik szükségesnek az adag módosítását. A súlyos májkárosodás Tivicay farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem tanulmányozták. A gyógyszermetabolizáló enzimek polimorfizmusa Nincs bizonyíték arra, hogy a gyógyszer-metabolizáló enzimek gyakori polimorfizmusai klinikailag jelentős mértékben változtatnák meg a dolutegravir farmakokinetikáját. Egy metaanalízisben, amelyben klinikai vizsgálatokban egészséges személyektől gyűjtött farmakogenomikai mintákat használtak fel, az UGT1A1 genotípusú (n = 7), dolutegravirt lassan metabolizáló személyeknél a dolutegravir clearance értéke 32%-kal volt alacsonyabb, AUC-értéke pedig 46%-kal magasabb, mint a normális metabolizmussal kapcsolatos UGT1A1 genotípusú személyekkel (n = 41). Nem A II.b és III. fázisú felnőtt vizsgálatok összesített farmakokinetikai adatait használó populációfarmakokinetikai analízisek nem mutatták ki a nem klinikailag releváns hatását a dolutegravir expozíciójára. Rassz A II.b és III. fázisú felnőtt vizsgálatok összesített farmakokinetikai adatait használó populációfarmakokinetikai analízisek nem mutatták ki a rassz klinikailag releváns hatását a dolutegravir expozíciójára. A per os dolutegravir egyszeri adagjának farmakokinetikai tulajdonságai japán személyeknél hasonlónak mutatkoztak a nyugati (USA) személyeknél megfigyelt paraméterekhez. Hepatitis B- vagy C-társfertőzés Populáció-farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a hepatitis C-nek nincs klinikailag releváns hatása a dolutegravir expozícióra. Korlátozott mennyiségű adat állnak rendelkezésre a hepatitis B társfertőzésben szenvedő betegekről.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A dolutegravir nem volt mutagén vagy klasztogén baktériumokban és emlős sejttenyészetekben in vitro vizsgálatokban, valamint egy in vivo emlős mikronukleusz vizsgálatban. A dolutegravir nem volt karcinogén egéren és patkányon végzett hosszú időtartamú vizsgálatokban. A dolutegravir nem befolyásolta patkányoknál a hím- és a nőstényfertilitást 1000 mg/ttkg/nap adagig, ami a legnagyobb vizsgált adag volt (az AUC alapján a naponta kétszer 50 mg humán klinikai expozíció 24-szerese). Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a dolutegravir átjut a placentán.

A dolutegravir vemhes patkányoknak legfeljebb 1000 mg/ttkg napi adagokban, a gestatio 6–17. napja között történő per os adagolása nem idézett elő anyai toxicitást, fejlődési toxicitást vagy teratogenitást (az AUC alapján a naponta kétszer 50 mg humán klinikai expozíció 27-szerese). A dolutegravir vemhes nyulaknak legfeljebb 1000 mg/ttkg napi adagokban, a gestatio 6–18. napja között történő per os adagolása nem idézett elő fejlődési toxicitást vagy teratogenitást (az AUC alapján a naponta kétszer 50 mg humán klinikai expozíció 0,40-szerese). Nyulakban anyai toxicitást (csökkent táplálékfelvételt, a székletürítés/vizeletürítés hiányát vagy csekély voltát, gyenge testtömeg-gyarapodást) figyeltek meg 1000 mg/ttkg adagnál (az AUC alapján a naponta kétszer 50 mg-os humán klinikai expozíció 0,40-szerese). Egy fiatal patkányokon végzett toxikológiai vizsgálatban a dolutegravir alkalmazása két, elválasztás előtt történt elhalálozáshoz vezetett, 75 mg/ttkg/nap mellett. Az elválasztás előtti kezelési időszakban az átlagos testtömeg-növekedés csökkent ebben a csoportban, és ez a csökkenés megmaradt az elválasztás utáni időszakban a nőstények esetében a vizsgálat teljes időtartama alatt. A szisztémás dolutegravir expozíció ennél a dózisnál (az AUC alapján) kb. 17–20-szor magasabb volt a humán ajánlott pediátriai expozíciónál. A felnőttekhez képest nem azonosítottak új célszervet a fiatal populációban. A patkányokon végzett pre- /postnatalis fejlődési vizsgálatban a fejlődő utódoknál anyai toxikus dózis mellett (hozzávetőleg 27-szeres humán expozíció a legnagyobb ajánlott humán adagnál) testtömeg-csökkenést figyeltek meg a szoptatási időszakban. A dolutegravir nagy adagjaival végzett tartós napi kezelés hatását ismételt adagolásos per os toxicitási vizsgálatokban patkányokon (26 hétig terjedő időtartamban) és majmokon (38 hétig terjedő időtartamban) tanulmányozták. A dolutegravir primer hatása a gastrointestinalis intolerancia vagy irritáció volt patkányokban és majmokban olyan adagoknál, amelyek az AUC alapján számítva a naponta kétszer 50 mg-os humán klinikai expozíció patkányokban kb. 21-szeresét, míg majmokban 0,82-szeresét tették ki. Mivel a gastrointestinalis (GI) intoleranciát a hatóanyag helyi alkalmazásának tulajdonítják, a mg/kg vagy a 2 mg/m mértékegység a megfelelő biztonságossági determináns e toxicitás jellemzésére. A GI-intolerancia majmoknál a humán mg/ttkg ekvivalens adag 15-szörösénél (50 kg-os testtömegű emberhez viszonyítva) és a 2 naponta kétszer 50 mg-os klinikai adagra számított humán mg/m ekvivalens adag 5-szörösénél fordult elő.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mannit (E421) Mikrokristályos cellulóz Povidon Nátrium-keményítő-glikolát Nátrium-sztearil-fumarát Tablettabevonat Poli(vinil-alkohol) – részlegesen hidrolizált Titán-dioxid (E171) Makrogol Talkum Sárga vas-oxid (E172) (a 25 mg és 50 mg tabletta esetében)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Tivicay 10 mg filmtabletta 5 év Tivicay 25 mg filmtabletta 4 év Tivicay 50 mg filmtabletta 5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Tivicay 10 mg filmtabletta A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. Ne távolítsa el a nedvszívó anyagot. Ne nyelje le a nedvszívó anyagot. Tivicay 25 mg filmtabletta és 50 mg filmtabletta Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gyermekbiztos polipropilén csavaros kupakkal és polietilén bevonatú indukciós hőforrasztott zárófóliával lezárt HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály. A tartály 30 vagy 90 filmtablettát tartalmaz. Tivicay 10 mg filmtabletta Mindegyik tartály tartalmaz nedvszívó anyagot. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/892/001 EU/1/13/892/002 EU/1/13/892/003 EU/1/13/892/004

EU/1/13/892/005 EU/1/13/892/006

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. január 16. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. szeptember 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tivicay 5 mg diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg dolutegravirnak megfelelő dolutegravir-nátriumot tartalmaz diszpergálódó tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta. Fehér, kerek, mindkét oldalán domború, kb. 6 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán „SV H7S”, másik oldalán „5” mélynyomású jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Tivicay más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban human immundeficiencia-vírus (HIV) fertőzésben szenvedő felnőttek, serdülők és a legalább 4 hetes korú vagy ennél idősebb és legalább 3 kg testtömegű gyermekek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Tivicay-t HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell rendelnie. Adagolás Felnőttek HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szembeni dokumentált vagy klinikailag gyanított rezisztencia nélküli betegek A dolutegravir ajánlott adagja naponta egyszer 30 mg (hat darab 5 mg-os diszpergálódó tabletta) per os. A dolutegravirt ennél a betegcsoportnál bizonyos más gyógyszerekkel (pl. efavirenz, nevirapin, tipranavir/ritonavir vagy rifampicin) történő együttadás esetén naponta kétszer ajánlott alkalmazni. Lásd a 4.5 pontban. HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szemben (dokumentáltan vagy klinikailag gyanítottan) rezisztens betegek A dolutegravir ajánlott adagja naponta kétszer 30 mg (hat darab 5 mg-os diszpergálódó tabletta) . A Q148 + 2 G140A/C/S-, E138A/K/T- és L74I-val kapcsolatos másodlagos mutációkat is magában foglaló dokumentált rezisztencia fennállása esetén a modellvizsgálat felveti, hogy korlátozott kezelési opciókkal rendelkező (2 hatóanyagnál kevesebbel kezelhető) betegek esetén mérlegelhető emelt dózis alkalmazása a több gyógyszercsoporttal szembeni fokozott rezisztencia miatt (lásd 5.2 pont). Ezeknél a betegeknél a dolutegravir alkalmazására vonatkozó döntés során az integrázgátló rezisztencia jellemzőit figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont).

Serdülők, gyermekek és 4 hetes korú vagy idősebb, és legalább 3 kg testtömegű csecsemők HIV-1-fertőzött betegek, akiknél az integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia nem mutatható ki A dolutegravir ajánlott adagja a testtömeg és életkor alapján kerül megállapításra (lásd 1. táblázat és 5.2 pont).

1. táblázat A diszpergálódó tabletta ajánlott adagolása gyermekek és serdülők esetében

Testtömeg (kg) Dózis

legalább 3, de kevesebb mint 6 5 mg naponta egyszer

legalább 6, de kevesebb mint 10 < 6 hónapos 10 mg naponta egyszer ≥ 6 hónapos 15 mg naponta egyszer legalább 10, de kevesebb mint 14 20 mg naponta egyszer

legalább 14, de kevesebb mint 20 25 mg naponta egyszer

20 vagy több 30 mg naponta egyszer

Alternatív lehetőségként, ha ez valamiért előnyösebb, a dózis 2 egyenlő részre osztható, az egyik adagot reggel, a másik adagot este bevéve (lásd 2. táblázat és 5.2 pont).

2. táblázat A diszpergálódó tabletta ajánlott adagolásának alternatívája gyermekek és serdülők

esetében

Testtömeg (kg) Dózis

legalább 3, de kevesebb mint 6 ---

legalább 6, de kevesebb mint 10 < 6 hónapos 5 mg naponta kétszer ≥ 6 hónapos 10 mg naponta kétszer legalább 10, de kevesebb mint 14 10 mg naponta kétszer

legalább 14, de kevesebb mint 20 15 mg naponta kétszer

20 vagy több 15 mg naponta kétszer

HIV-1-fertőzött, az integrázgátló csoporttal szembeni rezisztenciát mutató betegek Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztenciát mutató serdülők, gyermekek és csecsemők esetében, megfelelő mennyiségű adat hiányában a dolutegravirra vonatkozóan nem adható dózisajánlás. Filmtabletta A Tivicay elérhető diszpergálódó tabletta formájában a 4 hetes korú vagy ennél idősebb, és legalább 3 kg testtömegű gyermekek számára, illetve azon betegek számára, akiknek a filmtabletta forma nem megfelelő. A Tivicay elérhető filmtabletta formájában a 6 éves vagy ennél idősebb, és legalább 14 kg testtömegű gyermekek számára. A betegek válthatnak a diszpergálódó tabletta és a filmtabletta alkalmazása között. Azonban a diszpergálódó tabletta és a filmtabletta biohasznosulása nem egyezik meg, ezért egy az egyben, ugyanakkora, milligrammban kifejezett adagban nem cserélhetők ki egymással (lásd 5.2 pont). Például az

ajánlott felnőtt dózis felnőtteknek a diszpergálódó tablettából 30 mg, ellenben a filmtablettából 50 mg. A diszpergálódó tabletta és a filmtabletta között váltó betegeknek követniük kell az adott gyógyszerformára vonatkozó dózisajánlásokat. Kihagyott adagok Ha a beteg elmulasztotta bevenni a Tivicay egy adagját, akkor be kell vennie, amilyen hamar lehetséges, feltéve, hogy a következő adag bevétele nem 4 órán belül esedékes. Ha a következő adag 4 órán belül esedékes, a betegnek nem kell bevennie a kihagyott adagot, és egyszerűen csak folytatnia kell a szokásos adagolási rendet. Idősek A dolutegravir 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Nincs bizonyíték arra, hogy az idős betegek más adagot igényelnének, mint a fiatalabb felnőttek (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance <30 ml/perc, dialíziskezelésben nem részesülő) betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nem állnak rendelkezésre adatok dialízis-kezelésben részesülő betegekről, azonban farmakokinetikai különbségek ennél a betegcsoportnál nem várhatóak (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy B osztály) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) szenvedő betegekről, ezért ennél a betegcsoportnál a dolutegravir elővigyázattal alkalmazandó (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A dolutegravir biztonságosságát és hatásosságát 4 hetesnél fiatalabb vagy 3 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztenciát mutató serdülők, gyermekek és csecsemők esetében, megfelelő mennyiségű adat hiányában a dolutegravirra vonatkozóan nem adható dózisajánlás. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Tivicay étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). Integrázgátló csoport elleni rezisztencia (különösen Q148 mutációval rendelkező betegek esetében) fennállása esetén a Tivicay-t étkezés közben javasolt bevenni, az expozíció növelése érdekében (lásd 5.2 pont). A diszpergálódó tabletta diszpergálható ivóvízben, vagy lenyelhető egészben is ivóvízzel. Diszpergálás esetén a víz mennyisége az előírt tabletták számától függ. A tablettáknak teljes mértékben diszpergálódniuk kell a bevétel előtt. Ugyanakkor a tablettákat nem szabad elrágni, eltörni vagy összetörni. A gyógyszeradagot az elkészítésétől számított 30 percen belül be kell venni. Ha több mint 30 perc telt el, az adagot ki kell önteni és egy új adagot kell készíteni. A tabletta diszpergálására vonatkozó részletes útmutatás megtalálható a betegtájékoztatóban (lásd Alkalmazási útmutató lépésről lépésre). Ha a beteg egészben veszi be a tablettákat, akkor a fuldoklás veszélyének elkerülése érdekében egyszerre csak egy tablettát nyeljen le.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Olyan szűk terápiás tartományú gyógyszerek, amelyek szubsztrátjai a szerves kation transzporter 2-nek (OCT2), beleértve többek között a fampridint (amely dalfampridin néven is ismert, lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Integrázgátló csoporttal szembeni különleges figyelmet igénylő rezisztencia Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia fennállása esetén a dolutegravir alkalmazására vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni, hogy a Q148+≥2 G140A/C/S-, E138A/K/T- és L74I-val kapcsolatos másodlagos mutációkat hordozó vírustörzsek esetén a dolutegravir hatásossága jelentősen kisebb (lásd 5.1 pont). Bizonytalan, hogy a dolutegravir mennyiben biztosít többlet-hatásosságot az ilyen típusú integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén (lásd 5.2 pont). Túlérzékenységi reakciók A dolutegravirral kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat jelentettek bőrkiütéssel, szisztémás tünetekkel és néha szervi diszfunkcióval, beleértve a súlyos májreakciókat. A dolutegravir és egyéb gyanús gyógyszerek adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül beleértve a súlyos bőrkiütést vagy az emelkedett májenzimszintekkel kísért bőrkiütést, lázat, általános rossz közérzetet, fáradtságot, izom- és ízületi fájdalmakat, bőrhólyagosodást, szájüregi elváltozásokat, conjunctivitist, arcoedemát, eosiniphiliát, angiooedemát). A klinikai állapotot, beleértve a máj aminotranszferáz- és a bilirubin-szinteket, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani. A túlérzékenységi reakciók kialakulását követően, a dolutegravir vagy egyéb gyanús gyógyszerek szedésének abbahagyását illető késlekedés életveszélyes allergiás reakciókhoz vezethet. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a Cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. Az immunrekonstitúciós szindrómával összhangban a máj biokémiai jellemzőinek fokozódását figyelték meg egyes hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a dolutegravir-kezelés kezdetén. Hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél ajánlott a máj biokémiai jellemzőinek rendszeres ellenőrzése. A dolutegravir alapú terápia megkezdésekor hepatitis B-társfertőzésben szenvedő betegeknél különös figyelmet kell fordítani a hatásos hepatitis B-kezelés megkezdésére, illetve folytatására (a kezelési irányelvek alapján) (lásd 4.8 pont). Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a dolutegravir vagy bármely más antiretrovirális kezelés nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket az ilyen szövődményes HIV-betegségek kezelésében jártas orvosok gondos megfigyelése alatt kell tartani. Gyógyszerkölcsönhatások Az integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén kerülni kell azokat a tényezőket, amelyek csökkentik a dolutegravir-expozíciót (lásd 4.5 pont). Ilyen tényező a dolutegravir-expozíciót csökkentő gyógyszerek együttes alkalmazása (pl. magnézium/alumínium tartalmú antacidok, vas- és kalcium-pótló készítmények, multivitaminok és indukáló hatású szerek, etravirin (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül), tipranavir/ritonavir, rifampicin, közönséges orbáncfű és egyes antiepileptikus gyógyszerek) (lásd 4.5 pont).

Étkezés közben a Tivicay és a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrend-kiegészítők vagy multivitamin-készítmények egyidejűleg bevehetők. Ha azonban a beteg a Tivicay-t éhgyomorra veszi be, akkor a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrend-kiegészítőket vagy multivitaminokat 2 órával a Tivicay bevétele után vagy 6 órával az előtt javasolt bevenni (lásd 4.5 pont). A dolutegravir növelte a metformin koncentrációját. A dolutegravir és a metformin egyidejű alkalmazásának megkezdésekor és befejezésekor a glikémiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelni kell a metformin adagjának csökkentését (lásd 4.5 pont). A metformin a vesén át ürül, így a dolutegravirral való egyidejű alkalmazás esetén fontos a vesefunkció rendszeres ellenőrzése. Ez a kombináció fokozhatja a tejsavas acidosis kockázatát közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (3a stádiumú, 45–59 ml/perc kreatinin clearance [CrCl]) betegeknél, így óvatosság ajánlott. Nyomatékosan javasolt mérlegelni a metformin adagjának csökkentését. Osteonecrosis Bár az etiológiáját multifaktoriálisnak tekintik (beleértve a kortikoszteroidok használatát, a biszfoszfonátokat, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a nagyobb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket jelentettek előrehaladott HIV-betegségben szenvedőknél és/vagy hosszú időtartamú CART-expozíció esetén. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgási nehézséget észlelnek. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg úgy tűnik, hogy a testtömeg-emelkedés több tényezőtől függ, például a demográfiai tényezőktől, a betegséggel kapcsolatos szempontoktól és a CART adagolási sémájától. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Lamivudin és dolutegravir A két gyógyszerből, a naponta egyszer adott 50 mg-os dolutegravir filmtablettából és a naponta egyszer adott 300 mg lamivudinból álló adagolási rendet két nagy, randomizált és vak elrendezésű klinikai vizsgálatban, a GEMINI 1-ben és a GEMINI 2-ben tanulmányozták (lásd 5.1 pont). Ez az adagolási rend csak olyan HIV-1 fertőzés kezelésére alkalmas, ahol nem áll fenn ismert vagy gyanított rezisztencia az integrázgátlók csoportjával vagy a lamivudinnal szemben. Segédanyagok A Tivicay kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A dolutegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vivo a dolutegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, ami a CYP3A4-aktivitás egy tesztvegyülete. Az in vivo és/vagy in vitro adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek valamelyik jelentősebb enzim vagy transzporter (mint például a CYP3A4, CYP2C9 és Pgp) szubsztrátjai (további információért lásd az 5.2 pontot). In vitro a dolutegravir gátolja a renális szerves kationtranszporter 2-t (OCT2), és a multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1-et. In vivo a kreatinin clearance 10–14%-os (a szekréciós frakció OCT2- és MATE-1-transzport függő) csökkenését figyelték meg betegekben. In vivo a dolutegravir fokozhatja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása függ az OCT2-től és/vagy a MATE-1-től (pl. fampridin [dalfampridin néven is ismert], metformin) (lásd 3. táblázat). A dolutegravir in vitro gátolta a vese felvevő transzportereit, a szerves anion-transzportereket (OAT1-et) és az OAT3-at. Az OAT-szubsztrát tenofovir in vivo farmakokinetikájára gyakorolt hatás hiánya alapján nem valószínű az OAT1 in vivo gátlása. Az OAT3 gátlását nem tanulmányozták in vivo. A dolutegravir megnövelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása az OAT3-tól függ. Kiválasztott antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel fennálló igazolt és elméletileg várható kölcsönhatások a 3. táblázatban kerülnek felsorolásra. Kölcsönhatás-táblázat A dolutegravir és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásai a 3. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé „↔”, a koncentráció vs. idő görbe alatti területé „AUC”, a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé „Cmax”, míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé „Cτ”).

3. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások

Gyógyszerek Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó ajánlások

terápiás területek A változás mértani

szerinti felsorolásban átlaga (%)

HIV-1 antivirális gyógyszerek

Non-nukleozid reverz transzkriptázgátlók Etravirin Dolutegravir  A hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül hatásfokozóval AUC  71% adott etravirin csökkentette a dolutegravir kiegészített C  52% plazmakoncentrációját. A dolutegravir ajánlott felnőtt max proteázgátlók nélkül dózisát hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók Cτ  88% nélkül adott etravirin egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell adagolni. Gyermekek esetében a Etravirin  testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist (UGT1A1 és CYP3A naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátlóenzimek indukciója) rezisztens betegeknél a dolutegravir nem használható együtt etravirinnel atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir vagy lopinavir/ritonavir együttes alkalmazása nélkül (lásd még alább a táblázatban). Lopinavir/ritonavir + Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. etravirin AUC  11% Cmax  7% Cτ  28% Lopinavir  Ritonavir 

Darunavir/ritonavir + Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. etravirin AUC  25% Cmax  12% Cτ  36% Darunavir  Ritonavir  Efavirenz Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát efavirenz AUC  57% egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell adagolni. Gyermekek esetében a testtömeg alapján Cmax  39% megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer Cτ  75% kell adagolni. Integrázgátló csoport elleni rezisztencia esetén olyan Efavirenz  (korábbi alternatív kombinációk alkalmazását kell mérlegelni, kontrollok) amelyek nem tartalmaznak efavirenzet (lásd (UGT1A1 és CYP3A 4.4 pont). enzimek indukciója) Nevirapin Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát nevirapin

(Nem vizsgálták; hasonló	egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell
expozíció-csökkenés	adagolni. Gyermekek esetében a testtömeg alapján
várható az indukció	megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer
következtében, mint amit	kell adagolni.
az efavirenzzel figyeltek	Integrázgátló csoport elleni rezisztencia esetén olyan
meg.)	alternatív kombinációk alkalmazását kell mérlegelni,

amelyek nem tartalmaznak nevirapint (lásd 4.4 pont). Rilpivirin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  12% Cmax  13% Cτ  22% Rilpivirin  Nukleozid típusú reverz transzkriptázgátlók Tenofovir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  1% Cmax  3% Cτ  8% Tenofovir  Proteázgátlók Atazanavir Dolutegravir Dózismódosítás nem szükséges. AUC  91% Atazanavirral való kombinációban a Tivicay nem Cmax  50% adható napi kétszer 30 mg-nál nagyobb dózisban a Cτ  180% vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd 5.2 pont). Atazanavir  (korábbi kontrollok) (UGT1A1 és CYP3A enzimek gátlása) Atazanavir/ritonavir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  62% Atazanavirral való kombinációban a Tivicay nem Cmax  34% adható napi kétszer 30 mg-nál nagyobb dózisban a Cτ  121% vonatkozó adatok hiánya miatt (lásd 5.2 pont). Atazanavir  Ritonavir  (UGT1A1 és CYP3A enzimek gátlása)

Tipranavir/ritonavir Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát (TPV+RTV) AUC  59% tipranavir/ritonavir egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell adagolni. Gyermekek esetében a Cmax  47% testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist Cτ  76% naponta kétszer kell alkalmazni. (UGT1A1 és CYP3A Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén enzimek indukciója) ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont). Fozamprenavir/ Dolutegravir  Az integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia ritonavir (FPV+RTV) AUC  35% hiánya esetén nem szükséges dózismódosítás. Ha integrázgátló csoport elleni rezisztencia áll fenn, Cmax  24% olyan kombinációk alkalmazását kell mérlegelni, Cτ  49% amelyek nem tartalmaznak fozamprenavir/ritonavir (UGT1A1 és CYP3A kombinációt. enzimek indukciója) Darunavir/ritonavir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  22% Cmax  11% C24  38% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Lopinavir/ritonavir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  4% Cmax  0% C24  6%

Egyéb antivirális gyógyszerek

Egyéb gyógyszerek

Káliumcsatorna-blokkolók Fampridin Fampridin  A dolutegravirral történő egyidejű alkalmazás (dalfampridin néven is potenciálisan görcsrohamokat okozhat az OCT2 ismert) transzporter gátlása miatt megemelkedő fampridin plazmakoncentráció következtében, az egyidejű alkalmazást nem vizsgálták. A fampridin dolutegravirral történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt. Antikonvulzív szerek Karbamazepin Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát karbamazepin AUC  49% egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell C  33% adagolni. Gyermekek esetében a testtömeg alapján max megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer C  73% kell adagolni. Integrázgátló-rezisztens betegek esetében a karbamazepin helyett alternatív gyógyszert kell választani.

Oxkarbazepin	Dolutegravir 	A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát e metabolikus
Fenitoin	(Nem vizsgálták;	induktorok egyidejű alkalmazása esetén naponta
Fenobarbitál	csökkenés várható az	kétszer kell adagolni. Gyermekek esetében a

UGT1A1 és a CYP3A	testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist
enzimindukció miatt, a	naponta kétszer kell adagolni. Integrázgátló-
karbamazepinnél	rezisztens betegek esetében lehetőség szerint olyan
megfigyelthez hasonló	alternatív kombinációkat kell alkalmazni, amelyek
csökkenés várható.)	nem tartalmazzák ezeket a metabolikus induktorokat.

(Nem vizsgálták;	egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell
csökkenés várható az	adagolni. Gyermekek esetében a testtömeg alapján
UGT1A1 és a CYP3A	megállapított napi egyszeri dózist naponta kétszer
enzimindukció miatt, a	kell adagolni. Integrázgátló-rezisztens betegeknél
karbamazepinnel	lehetőség szerint olyan alternatív kombinációkat kell
megfigyelthez hasonló	alkalmazni, amelyek nem tartalmaznak orbáncfüvet.

csökkenés várható. Savlekötők és étrendkiegészítők Magnézium/ Dolutegravir  A magnézium/alumínium-tartalmú savlekötők a alumínium-tartalmú AUC  74% dolutegravirtól időben jól elkülönítve szedendők savlekötők (legalább 2 órával előtte vagy 6 órával utána). Cmax  72% (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) Kalciumpótló Dolutegravir  - Étkezés közben bevehető egyidejűleg a Tivicay és a készítmények AUC  39% kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó (éhgyomorra történő étrend-kiegészítők vagy multivitamin-készítmémyek. Cmax  37% bevétel) - Ha a Tivicay éhgyomorra kerül bevételre az ilyen C24  39% készítményeket legalább 2 órával a Tivicay bevétele (Komplex-képzés a után vagy legalább 6 órával az előtt kell bevenni. polivalens kationokkal) Vaspótló Dolutegravir  A hivatkozott dolutegravir-expozíció csökkenéseket a készítmények AUC  54% dolutegravir és ezen készítmények éhgyomorra (éhgyomorra történő Cmax  57% történő bevételekor figyelték meg. Teli gyomor bevétel) C24  56% esetén a kalcium vagy vaspótlókkal történt egyidejű (Komplex-képzés a bevétel esetén az expozíció változását a táplálékhatás polivalens kationokkal) módosította, ennek hatására az expozíció hasonló Multivitaminok Dolutegravir  volt, mint a dolutegravir éhgyomorra történő (kalciumot, vasat és AUC  33% bevételekor észlelt. magnéziumot Cmax  35% tartalmazó C24  32% készítmények) (Komplex-képzés a (éhgyomorra történő polivalens kationokkal) bevétel) Kortikoszteroidok Prednizon Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  11% Cmax  6% Cτ  17%

Antidiabetikumok Metformin Metformin  A glikémiás kontroll fenntartása érdekében

Ha naponta egyszer	mérlegelendő a metformin dózisának csökkentése a
50 mg-os dolutegravir	dolutegravirral történő együttes alkalmazás kezdetén
filmtablettával együtt	és abbahagyásakor. Közepesen súlyos
alkalmazzák:	vesekárosodásban szenvedő betegeknél mérlegelni
Metformin	kell a metformin dózisának csökkentését a

AUC  79% dolutegravirral történő egyidejű alkalmazás esetén, a tejsavas acidosis kockázatának fokozódása miatt a Cmax  66% metformin-koncentráció emelkedése következtében Ha naponta kétszer (lásd 4.4 pont). 50 mg-os dolutegravir filmtablettával együtt alkalmazzák: Metformin AUC  145% Cmax  111% Mycobacterium elleni gyógyszerek Rifampicin Dolutegravir A dolutegravir ajánlott felnőtt dózisát rifampicin AUC  54% egyidejű alkalmazása esetén naponta kétszer kell adagolni, ha nem áll fenn integrázgátló csoporttal Cmax  43% szembeni rezisztencia. Gyermekek esetében a Cτ 72% testtömeg alapján megállapított napi egyszeri dózist (UGT1A1 és CYP3A naponta kétszer kell adagolni. enzimek indukciója) Integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont). Rifabutin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  5% Cmax  16% Cτ  30% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE) Dolutegravir  A dolutegravir nem gyakorolt farmakodinámiás és norelgesztromin EE  hatást a luteinizáló hormonra (LH), a folliculus (NGMN) stimuláló hormonra (FSH) és a progeszteronra. Nem AUC  3% szükséges az orális fogamzásgátlók dózismódosítása Cmax  1% dolutegravirral való együttes alkalmazás esetén. NGMN  AUC  2% Cmax  11% Fájdalomcsillapítók Metadon Dolutegravir  Egyik hatóanyag dózisának módosítása sem Metadon  szükséges. AUC  2% Cmax  0% C  1% Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Tivicay klinikailag indokolt esetben alkalmazható terhesség alatt. A terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. Két nagy, Botswanában (Tsepamo) és Szváziföldön végzett, terhességi kimenetelekre vonatkozó surveillance vizsgálatból származó adatok (több mint 14 000 terhességi kimenetel), valamint egyéb források sem utalnak, a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatának növekedésére a dolutegravir-expozíciót követően. A velőcsőzáródási rendellenesség az átlag populációbam 1000 élveszületésből 0,5–1 esetben fordul elő (0,05–0,1%). A Tsepamo-vizsgálat adatai nem mutatnak szignifikáns különbséget a velőcsőzáródási rendellenességek prevalenciájában (0,11%) a fogantatáskor dolutegravir-kezelésben részesült (több mint 9400 expozíció), a fogantatáskor dolutegravirt nem tartalmazó antiretrovirális kezelésben részesült (0,11%), és a nem HIVfertőzött (0,07%) anyák csecsemői között. A Szváziföldön végzett vizsgálat adatai szerint a velőcsőzáródási rendellenességek prevalenciája (0,08%) azonos volt a fogantatáskor dolutegravir-kezelésben részesült (több mint 4800 expozíció), és a nem HIVfertőzött (0,08%) anyák csecsemői között. Az antiretrovirális kezelés terhességi regiszter (APR) több mint 1000 olyan terhességre vonatkozó adatai, ahol az első trimeszterben dolutegravirt alkalmaztak, nem utalnak a súlyos fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára, az általános populációhoz vagy a HIV fertőzött nőkhöz képest. Az állatokon végzett reproduktív toxikológiai vizsgálatok során nem állapítottak meg káros fejlődési eredményeket, ideértve a velőcsőzáródási rendellenességet is (lásd 5.3 pont). A dolutegravir embernél átjut a placentán. HIV-fertőzött terhes nőknél a dolutegravir-koncentráció medián értéke kb. 1,3-szer magasabb volt a köldökzsinórban, mint az anyai perifériás plazmában. Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dolutegravir újszülöttekre gyakorolt hatásairól. Szoptatás A dolutegravir kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe (az anyatejben és az anyai plazmában mért dolutegravir-koncentráció aránya (medián érték) 0,033). Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dolutegravir újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatásáról. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a dolutegravir férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a dolutegravirnak nincs hatása a hímek és a nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

4. táblázat: Mellékhatások

1 Vérképzőszervi és Nem ismert Sideroblastos anaemia

nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

Immunrendszeri Nem gyakori Túlérzékenység (lásd 4.4 pont) 2 betegségek és tünetek Nem gyakori Immunrekonstitúció szindróma (lásd 4.4 pont)

Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia

Gyakori	Kóros álmok
Gyakori	Depresszió
Gyakori	Szorongás
Nem gyakori	Pánikroham
Nem gyakori	Öngyilkossági gondolatok, öngyilkossági kísérlet

*különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel. Ritka Befejezett öngyilkosság *különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel.

Idegrendszeri	Nagyon gyakori	Fejfájás
betegségek és tünetek	Gyakori	Szédülés
Emésztőrendszeri	Nagyon gyakori	Hányinger
betegségek és tünetek	Nagyon gyakori	Hasmenés

Gyakori	Hányás
Gyakori	Flatulencia
Gyakori	Fájdalom a has felső részében
Gyakori	Hasi fájdalom
Gyakori	Hasi diszkomfort érzés

A bőr és a bőr alatti Gyakori Bőrkiütés

szövet betegségei és Gyakori Pruritus

tünetei

A csont- és Nem gyakori Arthralgia

izomrendszer, valamint Nem gyakori Myalgia

a kötőszövet betegségei

és tünetei

Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság

alkalmazás helyén

fellépő reakciók

Laboratóriumi és egyéb Gyakori Kreatin-foszfokináz (CPK)-szint emelkedése,

vizsgálatok eredményei testtömeg-növekedés

1 dolutegravirt tartalmazó kezelésben részesült betegeknél reverzibilis sideroblastos anaemiát jelentettek. A dolutegravir szerepe ezekben az esetekben nem egyértelmű. 2 lásd alább a “Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” részt. 3 megmelkedett transzamináz-szintekkel társulva. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben A dolutegravir-kezelés első heteiben előfordult a szérum kreatininszint emelkedése, amely 48 héten át stabil maradt. 48 héttel a kezelés kezdete után a kiindulási értékhez képest 9,96 mikromol/l átlagos változást figyeltek meg. A kreatininszint emelkedései a különféle alap kezelési rendek esetében hasonlóak voltak.

Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak, mivel nem utalnak a glomerulus filtrációs ráta változására. Hepatitis B- vagy C-társfertőzés A III. fázisú vizsgálatokba bevonhatók voltak hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegek, feltéve, hogy kiindulási máj biokémiai vizsgálati eredményeik nem haladták meg a normálérték felső határának (ULN) 5-szörösét. Összességében a hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegek biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B- vagy C-társfertőzésben nem szenvedőknél megfigyelthez, bár a GOT- és a GPT-rendellenességek aránya minden kezelési csoportban magasabb volt a hepatitis Bés/vagy C-társfertőzésben szenvedők alcsoportjában. Egyes hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a máj biokémiai paraméterek emelkedett értékeit figyelték meg a dolutegravir-kezelés kezdetén, összhangban az immunrekonstitúciós szindrómával, különösen azoknál, akiknél abbahagyták a hepatitis B elleni kezelést (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányos állapotban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) elkezdésekor gyulladásos reakció jelentkezhet a normálisan tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekre is. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A folyamatban lévő P1093 (ING112578) és ODYSSEY (201296) vizsgálatokban résztvevő, a filmtabletta vagy a diszpergálódó tabletta ajánlott dózisát naponta egyszer kapó 172 csecsemő, gyermek és serdülőkorú (4 hetes korú vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb, és legalább 3 kg testtömegű) betegre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok alapján – a felnőtt populációban észlelt mellékhatásokon túl – nem jelentkezett más típusú mellékhatás. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelenleg korlátozottan áll rendelkezésre tapasztalat a dolutegravir túladagolásával kapcsolatban. Az egyszeri nagyobb adagokkal (legfeljebb 250 mg egészséges személyeknek, filmtabletta formájában) kapcsolatos korlátozott tapasztalatok nem mutattak semmilyen specifikus tüneteket, illetve jeleket azokon túl, amelyek mellékhatásként felsorolásra kerültek. A túladagolás további kezelését a klinikai indokoltság, illetve az országos toxikológiai központ ajánlása alapján kell végezni, ahol ilyen rendelkezésre áll. A dolutegravir túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfelelő, rendszeres ellenőrzés mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni. Mivel a dolutegravir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, egyéb vírusellenes szerek. ATC-kód: J05AJ03 Hatásmechanizmus A dolutegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovírus dezoxiribonukleinsav- (DNS) integrációjának száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIVreplikációs ciklusban. Farmakodinámiás hatások Antivirális aktivitás sejtkultúrában A dolutegravir IC50 értéke 0,5 nM volt különböző laboratóriumi törzsekben, PBMC felhasználásával, majd MT-4 sejtek alkalmazásával 0,7-2 nM között mozgott. Hasonló IC50 értékeket észleltek klinikai izolátumokban, jelentős különbségek nélkül az egyes altípusokban; egy A, B, C, D, E, F és G kládot, valamint O-csoportot tartalmazó, 24 HIV-1 izolátum panelben az IC50 átlagérték 0,2 nM (tartomány: 0,02-2,14) volt. Az IC50 átlagérték 3 HIV-2 izolátum esetében 0,18 nM (tartomány: 0,09-0,61) volt. Vírusellenes aktivitás más vírusellenes szerekkel kombinációban In vitro nem észleltek antagonista hatásokat a dolutegravir és más vizsgált antiretrovirális szerek (sztavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok és raltegravir) esetében. Ezen felül nem tapasztaltak antagonista hatást a dolutegravir és az adefovir esetében, továbbá a ribavirinnek sem volt észlelhető hatása a dolutegravir aktivitására. A humán szérum hatása 100%-os humán szérumban az átlagos fehérjehajtogatottság-változás 75-szörös volt, amely 0,064 mikrogramm/ml IC90 értéket eredményezett. Rezisztencia In vitro rezisztencia In vitro passzázs-sorozatot alkalmaztak a rezisztencia kialakulásának tanulmányozására. Amikor HIV-1 IIIB laboratóriumi törzseket használtak passzázsra 112 napon keresztül, a szelektálódott mutációk lassan jelentek meg, szubsztitúciókkal az S153Y és F pozíciókban, amelyek 4-es (tartomány: 2–4) érzékenységi szintű legnagyobb hajtogatottsági változást eredményeztek. Ezek a mutációk nem szelektálódtak ki dolutegravirral kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban. NL432 törzset használva E92Q (3-szoros változás – FC 3) és G193E (FC 3 is) mutációk szelektálódtak ki. E92Q mutáció szelektálódott ki előzetesen kialakult raltegravir elleni rezisztenciával rendelkező, dolutegravirral kezelt betegekben (másodlagos mutációként besorolva a dolutegravirra). További szelekciós kísérletekben, amelyekben B-altípusba tartozó klinikai izolátumokat használtak, R263K mutációt észleltek mind az öt izolátumban (a 20. héttől kezdve). A C (n = 2) és A/G (n = 2) izolátumok esetében az R263K integráz szubsztitúció egy izolátumban, míg a G118R két izolátumban szelektálódott ki. R263K szubsztitúciót jelentettek két ART-kezelésben már részesült, de INI-vel még nem kezelt betegnél (Bés C-alcsoport) a klinikai programban, de ennek nem volt hatása in vitro a dolutegravir iránti érzékenységre. A G118R csökkenti a dolutegravir iránti érzékenységet a helyspecifikus (FC 10) mutánsokban, de nem észlelték a III. fázisú programban dolutegravirt szedő betegeknél. A raltegravir/elvitegravir primer mutációk (Q148H/RK, N155H, Y143R/H/C, E92Q és T661) egyedi mutációként nem befolyásolják dolutegravirral szembeni in vitro érzékenységet. Amikor integrázgátlóval összefüggő másodlagos mutációként besorolt mutációkat (a raltegravir/elvitegravir kombinációra) adtak ezekhez a primer mutációkhoz helyspecifikus mutánsokkal végzett kísérletekben, a dolutegravir iránti érzékenység továbbra is változatlan maradt (FC<2 vs vad típusú vírus), kivéve a Q148-mutációk esetét, ahol

5-10-szer, vagy ennél még nagyobb FC-t észleltek bizonyos másodlagos mutációkkal kombinálva. A Q148-mutációk (H/R/K) hatását is verifikálták a helyspecifikus mutánsokkal végzett passzázs kísérletekben. Az NL432 törzzsel végzett passzázs-sorozatban, amelyet N155H, illetve E92Q helyspecifikus mutánsokkal kezdtek, nem tapasztaltak további szelekciót a rezisztenciára (az FC változatlanul 1 körül maradt). Ezzel szemben, Q148H (FC 1) mutációt hordozó mutánsokkal kezdve különféle másodlagos mutációkat figyeltek meg, ennek következtében 10 fölé emelkedő FC értékekkel. A klinikailag releváns fenotípus határértéket (FC vs. vad típusú vírus) nem határozták meg; a genotípusos rezisztencia jobb előrejelzője volt a kimenetelnek. Előzetesen raltegravir-kezelésben részesült betegekből származó 705 raltegravirral szemben rezisztens izolátumot elemeztek a dolutegravirral szembeni érzékenységre. A dolutegravir FC értéke 10 vagy kevesebb volt a 705 klinikai izolátum 94%-ánál. In vivo rezisztencia II.b és III. fázisú vizsgálatokban korábban nem kezelt, dolutegravirt+2 NRTI-t kapó betegekben nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szemben (n = 1118, 48–96 hetes követési idő). A GEMINI vizsgálatokban résztvevő, korábban kezeletlen, 144 héten át dolutegravirt + lamivudint kapó betegeknél (n = 716) nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz, illetve az NRTI csoportba tartozó hatóanyagokkal szemben. A már korábban több sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoporttal nem kezelt betegeknél (SAILING vizsgálat) integrázgátló szubsztitúciókat figyeltek meg 354 dolutegravir és egy, a vizsgálatban résztvevő orvos által választott alapterápia kombinációjával kezelt betegből 4 esetben (48 hetes követési idő). E négy esetből két betegnél alakult ki egy különleges R263K integráz szubsztitúció 1,93-as maximális FC értékkel és egy betegnek voltak korábbról fennálló integráz mutációi, akiről azt feltételezték, hogy korábban már állt integráz-kezelés alatt vagy transzmisszió útján integrázgátló rezisztens vírussal fertőződött meg. Az R263K mutáció in vitro is kiszelektálódott (lásd fent). Az integráz osztályra kialakult rezisztencia (VIKING-3 vizsgálat) fennállása esetén az alábbi mutációk szelektálódtak ki 32 olyan betegnél, akiknél a vizsgálati protokollban meghatározott virológiai kudarc (PDVF) állt fenn a 24 héttel bezárólag a hozzájuk kapcsolódó genotípusokkal (mindegyikük naponta kétszer 50 mg dózisú dolutegravir filmtablettát és optimalizált alap gyógyszeres kezelést kaptak): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) és E157E/Q (n = 1). A kezelésre kialakuló integrázgátló rezisztencia jellemzően azoknál a betegeknél alakult ki, akiknél előzőleg fennálló Q148-mutációt mutattak ki (a kiindulási időpontban vagy historikusan). Öt további vizsgálati alanynál észleltek PDVF-et a 24. és a 48. hét között, és közülük kettőnél kezelés közben kialakuló mutációkat figyeltek meg. A kezelés közben kialakult mutációk, illetve mutációk keveréke az L74I (n = 1) és az N155H (n = 2) volt. A VIKING-4 vizsgálatban a dolutegravirt (és az optimalizált háttérterápiát) vizsgálták integrázgátlóval szemben primer genotípus rezisztenciát mutató 30 betegnél a szűrés (Screening) során. A kezelés közben kialakult és megfigyelt mutációk összhangban voltak azokkal, mint amiket a VIKING-3 vizsgálatban észleltek. A már korábban több sikertelen terápiában részesült, de integrázgátló gyógyszercsoporttal még nem kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek esetében G118R integrázgátló szubsztitúciót figyeltek meg a vizsgáló által választott alap kezelési renddel kombinációban alkalmazott dolutegravirral kezelt 159 beteg közül 5-nél. Ezen öt beteg közül 4-nél a következő, integrázzal kapcsolatos további szubsztitúciókat figyelték meg: L74M, E138E/K, E92E/Q és T66I. Az 5 résztvevő közül, akiknél megjelent a G118R szubsztitúció, négy esetében álltak rendelkezésre fenotípusra vonatkozó adatok. A dolutegravir FC-értéke (FC, fold change, a változás mértéke a vad típusú vírushoz képest) ezen négy résztvevő esetében 6-szoros és 25-szörös között volt.

Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás Nem tapasztaltak releváns hatásokat a QTc-szakaszra a klinikai adagot kb. háromszorosan meghaladó adagoknál. Klinikai hatásosság és biztonságosság Előzetesen kezelésben nem részesült betegek A dolutegravir hatásossága HIV-fertőzött, előzetesen kezelésben nem részesült betegeknél két randomizált, nemzetközi, kettősvak, aktív-kontrollos vizsgálat, a SPRING-2 (ING113086) és a SINGLE (ING114467) 96 hetes adatainak elemzésén alapul. Ezt alátámasztják egy nyílt elrendezésű, randomizált és aktív-kontrollos vizsgálat, a FLAMINGO (ING114915) 96 hetes adatai, valamint további, 144 hétig terjedő adatok a SINGLE vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszából. A dolutegravir lamivudinnal kombinációban történő alkalmazásának hatásosságát felnőtteknél a GEMINI-1 (204861) és a GEMINI-2 (205543) nevű, két egyforma, 148 hetes, randomizált, multicentrikus, kettős vak, non-inferioritási vizsgálatból származó, 144 hetes elsődleges végpont adatok támogatják. A SPRING-2 vizsgálatban 822 felnőtt beteget randomizáltak és kezeltek legalább egy adaggal az alábbiak közül: naponta egyszer 50 mg dolutegravir filmtabletta, vagy naponta kétszer 400 mg raltegravir (RAL); mindkettőt vagy ABC/3TC-vel vagy TDF/FTC-vel kombináltan alkalmazva. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 36 év volt, közülük a nőbetegek aránya 14%, a nem fehérbőrűeké 15% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben 11%-uk szenvedett és 2%-uk tartozott a CDC C osztályba. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. A SINGLE vizsgálatban 833 beteget randomizáltak és kezeltek legalább egy adaggal az alábbiak közül: naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtabletta fix adagos abakavir-lamivudin kombinációval (dolutegravir + ABC/3TC), vagy fix adagos efavirenz-tenofovir-emtricitabin (EFV/TDF/FTC) kombinációval. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 35 év volt, közülük a nőbetegek aránya 16%, a nem fehérbőrűeké 32% volt, hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben 7%-uk szenvedett és 4%-uk tartozott a CDC C osztályba. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. A SPRING-2 és a SINGLE klinikai vizsgálatok elsődleges végpontjait és egyéb 48 hetes kimeneteleit (köztük a kiindulási kulcs-kovariánsokkal) az 5. táblázat tartalmazza.

5. táblázat: Terápiás válaszok a SPRING-2 és a SINGLE vizsgálatban a 48. héten (Snapshot

algoritmus, <50 kópia/ml)

SPRING-2 SINGLE

Dolutegravir RAL 400 mg Dolutegravir EFV/TDF/FTC

50 mg naponta naponta 50 mg + naponta

egyszer + kétszer + ABC/3TC egyszer

2 NRTI 2 NRTI naponta N = 419

N = 411 N = 411 egyszer

N = 414

HIV-1 RNS <50 kópia/ml 88% 85% 88% 81%

Kezelési különbség* 2,5% (95%-os CI: –2,2%; 7,1%) 7,4% (95%-os CI: 2,5%; 12,3%)

Virológiai válasz hiánya† 5% 8% 5% 6%

HIV-1 RNS <50 kópia/ml, kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban

Kiindulási vírusterhelés

(kópia/ml)

100 000 267 / 297 (90%) 264 / 295 (89%) 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%) >100 000 94 / 114 (82%) 87 / 116 (75%) 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)

Kiindulási CD4+-szám

(sejt/mm )

<200 43 / 55 (78%) 34 / 50 (68%) 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%) 200 - <350 128 / 144 (89%) 118 / 139 (85%) 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%) 350 190 / 212 (90%) 199 / 222 (90%) 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)

NRTI alap gyógyszeres

kezelés

ABC/3TC 145 / 169 (86%) 142 / 164 (87%) N/A N/A TDF/FTC 216 / 242 (89%) 209 / 247 (85%) N/A N/A

Nem

Férfi 308 / 348 (89%) 305 / 355 (86%) 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%) Nő 53 / 63 (84%) 46 / 56 (82%) 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%)

Rassz

Fehérbőrű 306 / 346 (88%) 301 / 352 (86%) 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%) Afro-amerikai/afrikai 55 / 65 (85%) 50 / 59 (85%) 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%) származású/egyéb

Életkor (év)

A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.

hét előtt abbahagyták a kezelést vagy a hatásosság hiánya, vagy annak csökkenése miatt, illetve olyan

betegeket, akiknél ≥50 kópiás szintet mértek a 48 hetes időszakban. ‡ A korrigált kezelési különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,001) A SPRING-2 vizsgálatban a 48. héten a dolutegravir nem adott rosszabb eredményt a raltegravirnál, továbbá a SINGLE vizsgálatban a dolutegravir + ABC/3TC kombináció jobbnak bizonyult, mint az efavirenz/TDF/FTC (p=0,003) (lásd fent az 5. táblázatot). A SINGLE vizsgálatban a vírusszuppresszióhoz szükséges időtartam medián értéke a dolutegravirral kezelt betegeknél rövidebb volt (28 vs. 84 nap, (p<0,0001), analízisre prespecifikált és multiplicitásra korrigált érték). A 96. héten az eredmények konzisztensek voltak a 48. heti eredményekkel. A SPRING-2 vizsgálatban a dolutegravir továbbra sem adott rosszabb eredményt, mint a raltegravir (vírusszuppresszió a betegek 3 81%-ánál vs. 76%-ánál), és a CD4-szám változás medián értéke 276 vs. 264 sejt/mm volt. A SINGLE vizsgálatban a dolutegravir + ABC/3TC továbbra is jobb volt, mint az EFV/TDF/FTC (vírusszuppresszió 80% vs. 72%, kezelési különbség 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006), a CD4-szám változás korrigált átlagértéke 3 325 vs. 281 sejt/mm volt. A SINGLE vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszának 144. hetében a vírusszuppresszió továbbra is fennállt, a dolutegravir+ABC/3TC kar eredménye (71%) jobb volt, mint az EFV/TDF/FTC karon megfigyelt (63%). A két kezelés eredményessége között 8,3% (2,0; 14,6) volt a különbség. A FLAMINGO (ING114915) nyílt elrendezésű, randomizált és aktív kontrollos vizsgálatban 484, HIV-1fertőzött, antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt kapott naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtablettát (n = 242) vagy naponta egyszer 800 mg/1000 mg darunavir/ritonavirt (DRV/r) (n = 242), amely mellett vagy ABC/3TC-t, vagy TDF/FTC-t is szedtek. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 34 év volt; 15%-uk nő, 28%-uk nem fehérbőrű volt, 10%-uk hepatitis B-ben és/vagy hepatitis C-ben is szenvedett, továbbá 3%-uknál állt fenn C stádiumú CDC. A két csoportban ezek a jellemzők hasonlóak voltak. A 48. héten a virológiai szuppresszió (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) a dolutegravir csoportban nagyobb volt (90%), mint a DRV/r csoportban (83%). A korrigált különbség aránya és a 95%-os CI 7,1% (0,9; 13,2) volt (p=0,025). A 96. héten a vírusszuppresszió a dolutegravir csoportban (80%) jobb volt, mint a DRV/r csoportban (68%) (korrigált kezelési különbség [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95%-os CI: [4,7; 20,2]). A GEMINI-1 (204861) és a GEMINI-2 (205543) nevű egyforma, 148 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálatban 1433, felnőtt HIV-1-fertőzött, korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült beteget randomizáltak egy naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtabletta plusz 300 mg lamivudin két gyógyszeres adagolási rend szerint, illetve egy naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtablettát fix dózisú TDF/FTC kombinációval együtt alkalmazott három gyógyszeres adagolási rend szerint kezelt

csoportba. A betegeket 1000 kópia/ml – ≤ 500 000 kópia/ml plazma HIV-1 RNS szűrővizsgálati értékkel válogatták be a vizsgálatba. A kiindulási időpontban, az összesített elemzésben a betegek medián életkora 33 év volt, 15%-uk volt nő, 31% nem fehér bőrű, 6%-uk esetében állt fenn hepatitis C társfertőzés és 9%-uk volt CDC 3 stádiumban. A betegek kb. egyharmadának volt nem B típusú HIV-fertőzése. Ezek a jellemzők hasonló arányban fordultak elő az egyes kezelési csoportokban. A vírusszuppresszió (< 50 kópia/ml HIV-1 RNS) a 48. héten a dolutegravir plusz lamivudin csoportban nem volt rosszabb (non-inferior), mint a dolutegrevir plusz TDF/FTC csoportban, amint azt a 6. táblázat mutatja. Az összesített elemzés eredményei összhangban voltak az egyes vizsgálatok eredményeivel, amelyek teljesítették az elsődleges végpontot (a

héten <50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek arányának különbsége a Snapshot

algoritmus alapján). A korrigált különbség –2,6% (95%-os CI: –6,7; 1,5) volt a GEMINI-1, és -0,7% (95%-os CI: –4,3; 2,9) a GEMINI-2 esetében, előzetesen meghatározott 10%-os non-inferioritási küszöbértékkel.

6. táblázat: Terápiás válasz (< 50 kópia/ml, snapshot) a GEMINI 1+2 vizsgálatban, 48. heti összesített

adatok alapján

dolutegravir + 3TC dolutegravir +

(N = 716) TDF/FTC

n/N (%) (N = 717)

n/N (%)

Összes beteg 655/716 (91) 669/717 (93) a korrigált különbség –1,7% (95%-os CI: –4,4; 1,1) Kiindulási HIV-1 RNS-érték szerinti lebontás ≤100 000 kópia/ml 526/576 (91) 531/564 (94) >100 000 kópia/ml 129/140 (92) 138/153 (90) CD4+ szám szerinti lebontás 3 ≤200 sejt/mm 50/63 (79) 51/55 (93) 3 >200 sejt/mm 605/653 (93) 618/662 (93) HIV-1 altípus szerinti lebontás B 424/467 (91) 452/488 (93) Nem B 231/249 (93) 217/229 (95) b Virológiai visszaesés (rebound) a 48. hétig 6 (<1) 4 (<1) A CD4 szám változásának átlagértéke a 3 224 217 kiindulási időponttól a 48. héten (kópia/mm )

a kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva: plazma HIV-1 RNS (≤100 000 kópia/ml vs. 3 3 >100 000 kópia/ml) és CD4+ sejtszám (≤200 sejt/mm vs. >200 sejt/mm ).

b Igazolt, ≥200 kópia/ml plazma HIV-1 RNS-értékek előzetes, igazolt <200 kópia/ml mértékű szuppressziót követően

A Gemini vizsgálatok 96. és 144. hetében, a 95%-os konfidenciaintervallum alsó határa az <50 kópia/ml HIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek arányának korrigált kezelési különbsége (Snapshot) tekintetében magasabb volt a –10%-os non-inferioritási tartománynál, mind az egyes vizsgálatokban, mind a vizsgálatok összesített adatai esetében, lásd a 7. táblázatot.

7. táblázat: Terápiás válasz (Snapshot algoritmus alapján) a GEMINI 1+2 vizsgálatban, 96. és 144.

héten

GEMINI-1 és GEMINI-2 összesített adatok*

DTG + DTG + DTG + DTG +

3TC TDF/FTC 3TC TDF/FTC

N=716 N=717 N=716 N=717

96.hét 144.hét

HIV-1 RNS <50 kópia/ml 86% 90% 82% 84%

†

Kezelési különbség

–3,4% (–6,7; 0,0) –1,8% (–5,8; 2,1) (95%-oskonfidenciaintervallum)

Virológiai válasz hiánya 3% 2% 3% 3%

Okok Adatok az ablaktartományban és ≥ 50 kópia/ml <1% <1% <1% <1% A vizsgálat abbahagyása a hatásosság hiánya 1% <1% 1% <1% miatt A vizsgálat abbahagyása egyéb okok miatt és <1% 2% <1% <1% ≥50 kópia/ml Változás az ART-ben <1% <1% <1% <1%

A virológiai válasz hiánya a 96. és 144. hetes 11% 9% 15% 14%

ablaktartományban

Az összesített elemzés eredményei összhangban voltak az egyedi vizsgálatokban megfigyeltekkel.

3 A CD4+ T-sejtszám emelkedésének átlagértéke a 144. héten 302 sejt/mm volt a dolutegravir plusz 3 lamivudin-karon és 300 sejt/mm a dolutegravir plusz tenofovir/emtricitabin-karon. Kezelés során kialakuló rezisztencia a sikertelen kezelésen átesett, korábban kezeletlen betegeknél A SPRING-2 és a FLAMINGO vizsgálat 96 hete, valamint a SINGLE vizsgálat 144 hete alatt a dolutegravirt szedő kezelési karokban egyetlen, kezelés során kialakuló primer rezisztencia esetet sem észleltek az integráz-, illetve az NRTI-gyógyszercsoportban. Ami a komparátorokat szedő vizsgálati karokat illeti, a FLAMINGO vizsgálatban ugyanígy nem fordult elő kezelés során kialakuló rezisztencia a darunavir/ritonavirt szedő betegeknél. A SPRING-2 vizsgálatban a RAL-karon négy betegnél alakult ki terápiás kudarc major NRTI-mutációkkal, és egynél raltegravir rezisztenciával. A SINGLE vizsgálatban az EFV/TDF/FTC-karon hat betegnél alakult ki terápiás kudarc NNRTI-rezisztenciával társult mutációkkal, és egy esetben keletkezett halmozott NRTI mutáció. A GEMINI-1 és a GEMINI-2 vizsgálatban 144 héten át nem észlelték rezisztencia esetek kialakulását az integráz-, illetve az NRTI gyógyszercsoporttal szemben, sem a dolutegravir+3TC-, sem pedig a komparátor dolutegravir+TDF/FTC-karon. Előzetesen sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoportba tartozó gyógyszerrel még nem kezelt betegek A nemzetközi, multicentrumos, kettősvak SAILING vizsgálatban (ING111762) 719 HIV-1-fertőzött, korábban már antiretrovirális kezelésben (ART) részesült felnőttet randomizáltak, akik vagy napi egyszer

50 mg dolutegravir filmtablettát, vagy napi kétszer 400 mg raltegravirt és a vizsgálatban résztvevő orvos által választott, legfeljebb 2 gyógyszert (köztük legalább egy teljesen hatásos szert) tartalmazó alapterápiát kaptak. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 43 év volt, közülük a nőbetegek aránya 32%, a nem fehérbőrűeké 50% volt, hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben 16%-uk szenvedett és 46%-uk tartozott a CDC C osztályba. Mindegyik betegnél legalább két ART-gyógyszercsoport-rezisztencia állt fenn, és a vizsgálati alanyok 49%-ánál legalább 3 ART-gyógyszercsoport elleni rezisztencia állt fenn a kiindulási időpontban. A SAILING vizsgálat 48 hetes kimeneteleit (köztük a kiindulási kulcs-kovariánsokkal) a 8. táblázat mutatja.

8. táblázat: Terápiás válaszok a SAILING vizsgálatban a 48. héten (Snapshot algoritmus,

< 50 kópia/ml)

dolutegravir 50 mg RAL 400 mg naponta

naponta egyszer + BR kétszer + BR

N = 354§ N = 361§

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 71% 64%

Korrigált kezelési különbség 7,4% (95%-os CI: 0,7%; 14,2%)

Virológiai válasz hiánya 20% 28%

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml, kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban

Kiindulási vírusterhelés (kópia/ml)

50 000 kópia/ml 186 / 249 (75%) 180 / 254 (71%) >50 000 kópia/ml 65 / 105 (62%) 50 / 107 (47%) 3

Kiindulási CD4+-szám (sejt/mm )

<50	33 / 62 (53%)	30 / 59 (51%)
50 – <200	77 / 111 (69%)	76 / 125 (61%)
200 – <350	64 / 82 (78%)	53 / 79 (67%)
350	77 / 99 (78%)	71 / 98 (72%)

Alapkezelés

Genotípusos érzékenységi pontszám* <2 155 / 216 (72%) 129 / 192 (67%) Genotípusos érzékenységi pontszám * =2 96 / 138 (70%) 101 / 169 (60%)

DRV alkalmazása az alapkezelésben

Nemek szerinti lebontás

Férfi 172 / 247 (70%) 156 / 238 (66%) Nő 79 / 107 (74%) 74 / 123 (60%)

Rasszok szerinti lebontás

Fehér bőrű 133 / 178 (75%) 125 / 175 (71%) Afro-amerikai/afrikai származású/egyéb 118 / 175 (67%) 105 / 185 (57%)

Életkor szerinti lebontás (év)

<50 196 / 269 (73%) 172 / 277 (62%) 50 55 / 85 (65%) 58 / 84 (69%)

HIV alcsoportok szerinti lebontás

A genotípusos érzékenységi pontszám (GSS) definíciója: azon ART-k összesített száma a BR-ben,

amelyekre a beteg vírusizolátumai érzékenységet mutattak a kiindulási időpontban, genotípusos rezisztencia vizsgálatokban. † Az egyéb kládok közé az alábbiak tartoztak: Komplex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), összes egyéb <10. A SAILING vizsgálatban a virológiai szuppresszió (HIV RNS < 50 kópia/ml) a 48. héten a Tivicay vizsgálati karban (71%) statisztikailag jobb volt (p=0,03), mint a raltegravir vizsgálati karban (64%). A Tivicay-t szedők körében statisztikailag kevesebb betegnél (4/354, 1%) volt sikertelen a terápia, kezelés közben létrejött integráz-rezisztenciával, mint a raltegravirt szedőknél (17/361) (p=0,003) (részletekért lásd fentebb az „In vivo rezisztencia” című részt). Előzetesen egy integrázgátlót (és integrázgátló csoport elleni rezisztenciát) is magában foglaló sikertelen terápián átesett betegek A multicentrumos, nyílt elrendezésű, egykaros VIKING-3 vizsgálatban (ING112574) HIV-1-fertőzött, ARTkezelésben már részesült, virológiai kudarcon átesett és jelenlegi vagy korábbi, igazolt raltegravir és/vagy elvitegravir-rezisztenciát mutató betegek részesültek naponta kétszer 50 mg-os Tivicay filmtablettakezelésben a jelenlegi, sikertelen alapkezelés mellett 7 napon át, de a 8. naptól optimalizált alap-ART-t kapva. A vizsgálatba 183 beteget vontak be, akik közül 133-nál észleltek INI-rezisztenciát a szűrővizsgálat során, míg 50 esetben csak korábbi (vagyis nem a szűrővizsgálat idejére vonatkozó) rezisztenciára utaló bizonyítékot állapítottak meg. A raltegravir/elvitegravir a jelenlegi sikertelen kezelés része volt a 183-ból 98 betegnél (míg másoknál korábbi sikertelen kezelésnek volt része). A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 48 év volt, közülük a nőbetegek aránya 23%, a nem fehérbőrűeké 29% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben 20%-uk szenvedett. A kiindulási időpontban a CD4+ sejtszám medián értéke 3 140 sejt/mm , az előző ART medián időtartama pedig 14 év volt, és a betegek 56%-a tartozott a CDC C osztályba. A betegek a kiindulási időpontban többszörös ART-gyógyszercsoport rezisztenciát mutattak: 79%-uknál állt fenn ≥2 NRTI, 75%-uknál ≥1 NNRTI és 71%-uknál ≥2 PI major mutáció; 62%-uknál pedig non-R5 vírust mutattak ki. A HIV RNS-szint kiindulástól számított 8. napon mért átlagos változása (elsődleges végpont) -1,4 log10 kópia/ml (95%-os CI: -1,3; -1,5 log10, p<0,001) volt. A terápiás válasz, amint a 9. táblázat mutatja, összefüggésben volt az INI mutációs úttal.

9. táblázat: Virológiai válasz (8. nap), 7 napos funkcionális monoterápia után olyan betegeknél,

akiknél a RAL/EVG a jelenlegi sikertelen adagolási rend része. VIKING-3 vizsgálat

Kiindulási paraméterek Naponta 2× 50 mg dolutegravir

N = 88*

b Q148+2 másodlagos mutációk 14 –0,75 (0,84) –0,45 *A RAL/EVG-t a jelenlegi sikertelen adagolási rend részeként szedő 98 beteg közül 88-nál álltak fenn észlelhető primer INI mutációk a kiindulási időpontban és egy 8. napon mért plazma HIV-1 RNS értékelési eredményben a Az N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q elsődleges integrázgátló-rezisztens mutációkat foglalja magában. b G140A/C/S-ból, E138A/K/T-ból és L74I-ből származó másodlagos mutációk. A kiindulási időpontban primer mutációval nem rendelkező betegeknél (N = 60) (pl. a RAL/EVG nem része a jelenlegi sikertelen terápiának) a 8. napon 1,63 log10-es csökkenést figyeltek meg a vírusterhelésben. A funkcionális monoterápia szakasza után az alanyoknál alkalom volt az alapkezelésük újraoptimalizálására, ahol ez lehetséges volt. A 24 hetes kezelés során megfigyelt összesített válaszarány (69%;126/183) általában fennmaradt 48 héten keresztül, és 183 beteg közül 116-nál (63%) észleltek <50 kópia/ml HIV-1 RNS-szintet (ITT-E Snapshot algoritmus). Miután kizárták az értékelésből azokat a betegeket, akik a kezelést hatástalanság miatt hagyták abba, továbbá azokat, akik jelentős módon eltértek a protokolltól (nem megfelelő dolutegravir-adagolás, tiltott gyógyszerek egyidejű alkalmazása), vagyis a „Virológiai kimenetel (virological outcome – VO) populációban”, a vonatkozó válaszarány 75% (120/161) volt a 24. héten és 69% (111/160) a 48. héten. A válaszarány alacsonyabb volt, ha a Q148 mutáció jelen volt a kiindulási időpontban, és különösen akkor, ha ≥2 másodlagos mutáció állt fenn (lásd 10. táblázat). Az optimalizált alapkezelés (optimased baseline regimen, OBR) összesített érzékenységi pontszáma (overall susceptibility score, OSS) nem mutatott összefüggést sem a 24. heti, sem a 48. heti válasszal.

10. táblázat: Válaszarányok a rezisztencia szerinti lebontásban, a VIKING-3 VO populációban (HIV-1

RNS < 50 kópia/ml, Snapshot algoritmus)

48. hét

24. hét (N = 161) (N = 160)

Származtatott IN

mutációs csoport OSS=0 OSS=1 OSS=2 OSS>2 Összesen Összesen

1 Csak historikus vagy fenotípusos bizonyíték az INI-rezisztencia fennállására 2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I OSS: kombinált genotípusos és fenotípusos rezisztencia (Monogram Biosciences Net Assessment) A VIKING-3 vizsgálatban a CD4+ T-sejtszám kiindulási értékhez viszonyított medián változása a 3 3 megfigyelt adatok alapján 61 sejt/mm volt a 24. héten, míg 110 sejt/mm a 48. héten. A kettős vak, placebokontrollos VIKING-4 vizsgálatban (ING116529) 30 HIV-1-fertőzött, korábban ARTkezelésben már részesült, a szűrővizsgálat során INI elleni primer genotípusos rezisztenciát mutató felnőtt beteget randomizáltak vagy egy naponta kétszer 50 mg dolutegravir filmtablettát, vagy egy placebót és a jelenlegi, sikertelen kezelést 7 napig kapó csoportba, amelyet azután egy nyílt elrendezésű fázis követett, amelyben minden beteg kapott dolutegravirt. A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 49 év volt; közülük a nőbetegek aránya 20%, a nem fehér bőrűeké 58% volt, hepatitis B és/vagy C társfertőzésben 3 23%-uk szenvedett. A kiindulási időpontban a CD4+ sejtszám medián értéke 160 sejt/mm , az előző ART medián időtartama pedig 13 év volt, és a betegek 63%-a tartozott CDC C osztályba. A betegek a kiindulási időpontban többszörös ART-gyógyszercsoport-rezisztenciát mutattak: 80%-uknál állt fenn 2 NRTI, 73%-uknál 1 NNRTI és 67%-uknál 2 PI major mutáció; 83%-uknál pedig non-R5 vírust mutattak ki. A 30 beteg közül 16 (53%) esetében állt fenn Q148 vírusfertőzés a kiindulási időpontban. Az elsődleges végpont a 8. napon azt mutatta, hogy a naponta kétszer 50 mg dolutegravir jobb eredményeket adott, mint a placebo; a plazma HIV-1 RNS-szint kiindulástól mért változásában a kezelési különbség korrigált átlagértéke -1,2 log10 kópia/ml volt (95%-os CI: –1,5; –0,8 log10 kópia/ml, p<0,001). A 8. napi terápiás válaszok ebben a placebo-kontrollos vizsgálatban teljes összhangban álltak azokkal, amelyeket a VIKING-3 (nem placebo-kontrollos) vizsgálatban végeztek, beleértve a kiindulási integrázgátló rezisztencia kategóriákat is. A 48. héten a 30 beteg közül 12 (40%) esetében mértek <50 kópia/ml HIV-1 RNS-számot (ITT-E Snapshot algoritmus). A VIKING-3 és a VIKING-4 kombinált analízisében (n = 186, VO populáció) a <50 kópia/ml HIV RNSszinttel rendelkezők aránya a 48. héten 123/186 (66%) volt. A < 50 kópia/ml HIV RNS-szinttel rendelkező betegek aránya az No Q148 mutációk vonatkozásában 96/126 (76%), a Q148+1 másodlagos mutáció esetében 22/41 (54%), míg a Q148+2 másodlagos mutációk esetében pedig 5/19 (26%) volt. Gyermekek és serdülők Egy folyamatban lévő I/II. fázisú, 48 hetes, multicentrumos, nyílt elrendezésű vizsgálatban (P1093/ING112578) értékelték naponta egyszeri adagolás esetében a dolutegravir farmakokinetikai paramétereit, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát kombinációs kezelés mellett, HIV-1-fertőzött, 4 hetes és < 18 éves kor közötti csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél, akik többsége korábban már részesült kezelésben. A hatásosságra vonatkozó eredmények (11. táblázat) a napi egyszeri ajánlott dózisban diszpergálódó tablettát vagy filmtablettát kapó résztvevők adatait tartalmazzák.

11. táblázat Antivirális és immunológiai aktivitás gyermek- és serdülő korú betegeknél a 24.

héten és a 48. héten

24. hét 48. hét

N=75 N=66

% (95%-os n/N % (95%-os

n/N

CI) CI)

Medián (n) (Q1, Q3) Medián (n) (Q1, Q3)

CD4+ sejtszám változás a kiindulási 3 145 (72) (-64; 489) 184 (62) (-179; 665) értékhez képest (sejtszám/mm ) CD4+ változás a kiindulási értékhez képest 6 (72) (2,5; 10) 8 (62) (0,4; 11) százalék Q1, Q3 = első, illetve harmadik kvartilis.

a A 200 kópia/ml LLOD értékű teszttel kapott <200 kópia/ml HIV-1 RNS értékek >50 kópia/ml értékként kerültek kategorizálásra ebben az analízisben

b Az analízis során Snapshot algoritmust alkalmaztak

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A táplálék fokozta a dolutegravir felszívódásának mértékét és lassította annak sebességét. A dolutegravir biohasznosulása függ a táplálék összetételétől: az alacsony zsírtartalmú táplálék a filmtabletta esetében az AUC(0-)-értékét 33%-kal, a Cmax-értékét 46%-kal míg a Tmax-értékét az éhomi 2 óráról 3 órára, a közepes zsírtartalmú az AUC(0-)-értékét 41%-kal, a Cmax-értékét 52%-kal, míg a Tmax-értékét az éhomi 2 óráról 4 órára, a magas zsírtartalmú pedig az AUC(0-)-értékét 66%-kal, a Cmax-értékét 67%-kal, míg Tmax-értékét az éhomi 2 óráról 5 órára növeli. Ezek az emelkedések klinikailag relevánsak lehetnek egyes integrázgátló csoporttal szembeni rezisztencia esetén. Integrázgátló gyógyszercsoporttal szembeni rezisztenciával rendelkező HIV vírussal fertőzött betegeknél ezért étkezés közben javasolt bevenni a Tivicay-t (lásd 4.2 pont). Nem végeztek a táplálék hatását célzottan vizsgáló vizsgálatokat a diszpergálódó tablettával. A rendelkezésre álló adatok alapján azonban nem várható, hogy a tápláléknak nagyobb hatása lenne a diszpergálódó tablettára, mint a filmtablettára. A dolutegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg. Eloszlás In vitro adatok alapján a dolutegravir nagymértékben (>99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. A látszólagos megoszlási térfogat populáció-kinetikai analízis alapján HIV-fertőzött betegeknél 17–20 liter. A dolutegravir plazmafehérjékhez kötődése független a koncentrációtól. A hatóanyagból származó teljes radioaktivitás vér-plazma koncentráció aránya 0,441–0,535, amely a radioaktivitás minimális mértékű kötődését mutatja a vér sejtes elemeihez. A dolutegravir fehérjéhez nem kötött frakciója a plazmában emelkedett értéket mutat alacsony szérum albuminszint (<35 g/l) esetén, amint azt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél észlelték. A dolutegravir bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Tizenhárom, előzetesen kezelésben nem részesült, stabil dolutegravir+abakavir/lamivudin terápiát kapó betegnél a dolutegravir koncentrációja a CSF-ben 18 ng/ml volt (összevethető a fehérjéhez nem kötött plazmakoncentrációval és magasabb, mint az IC50). A dolutegravir megjelenik a női és a férfi nemi szervekben. A cervicovaginalis folyadékban, a méhnyak és a hüvely szövetében az AUC a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaérték 6-10%-át éri el. Az AUC az ondóban 7%-a, a végbélszövetben pedig 17%-a volt a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaértéknek. Biotranszformáció A dolutegravir elsődlegesen az UGT1A1-en metabolizálódik glukuronidációval, a CYP3A enzim csekély közreműködésével. A dolutegravir a fő keringő vegyület a plazmában; a változatlan hatóanyag renalis eliminációja csekély (az adag <1%-a). A teljes per os adag 53%-a választódik ki változatlan formában a széklettel. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy csak részben származik-e a fel nem szívódott hatóanyagból, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A teljes per os adag 32%-a választódik ki a vizelettel, amelyben megtalálható a dolutegravir éter-glükuronidja (a teljes adag 18,9%-a), az N-dealkilezett metabolit (a teljes adag 3,6%-a) és a benzil-szénatom oxidációja útján keletkező metabolit (a teljes dózis 3,0%-a). Gyógyszerkölcsönhatások In vitro a dolutegrevir a (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A citokróm P450 enzimeken, az (UGT)1A1, illetve UGT2B7 uridin-difoszfát-glukuronozil-transzferázon, illetve a Pgp-transzportereken, BCRP-n, BSEP-en, OATP1B1-en, OATP1B3-on, OCT1-en, MATE2-K-n, MRP2-n vagy MRP4-en nem mutatott közvetlen hatást, vagy gyenge gátló hatást (IC50>50 mikromol) mutatott. In vitro a dolutegravir nem indukálta a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, illetve a CYP3A4-et. Ezen adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek a jelentősebb enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai (lásd 4.5 pont). In vitro, a dolutegravir nem volt szubsztrátja a humán OATP1B1-nek, OATP1B3-nek és OCT1-nek.

Elimináció A dolutegravir terminális felezési ideje kb. 14 óra. A látszólagos per os clearance- (CL/F) értéke populációfarmakokinetikai analízis alapján HIV-fertőzött betegekben kb. 1 l/óra. Lineáris/nem lineáris kapcsolat A dolutegravir farmakokinetikájának linearitása függ az adagtól és a gyógyszerformától. Filmtabletta gyógyszerforma per os bevételét követően általában a dolutegravir nemlineáris farmakokinetikát mutat a dózisarányosnál kisebb plazmaexpozíció emelkedésekkel 2–100 mg között; azonban a dolutegravir expozíció emelkedése a filmtabletta gyógyszerforma esetében 25–50 mg között dózisarányos. Naponta kétszer 50 mg-os filmtabletta esetén a 24 órás expozíció kb. a kétszerese volt a naponta egyszer 50 mg filmtabletta esetében megfigyelt értéknek. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Egy randomizált, dóziskereső vizsgálatban (ING111521) dolutegravir monoterápiával kezelt HIV-1-fertőzött betegeknél gyors és dózisfüggő antivirális aktivitást igazoltak; a HIV-1 RNS átlagos csökkenése 2,5 log10 volt a 11. napon, 50 mg-os filmtabletta adagnál. Ez az antivirális terápiás válasz az 50 mg-os filmtabletta adagot szedő csoportban az utolsó adag bevétele után 3-4 napig fennmaradt. Az integráz-rezisztens betegekkel végzett klinikai vizsgálatok összesített adatait felhasználó PK/PD modelltanulmány felvetette, hogy a dolutegravir dózisának napi kétszeri 50 mg-os filmtablettáról napi kétszeri 100 mg-os filmtablettára való növelése integráz-rezisztens, valamint a több gyógyszercsoporttal szembeni nagyfokú rezisztencia miatt korlátozott kezelési opciókkal rendelkező betegeknél fokozhatja a hatásosságot. A reszponderek (<50 kópia/ml HIV-1 RNS) 24. héten mért arányának kb. 4-18%-os emelkedését jelezték előre Q148 + 2 G140A/C/S, E138A/K/T, illetve L74I-val kapcsolatos másodlagos mutációkat hordozó betegeknél. Bár ezeket a szimulációs eredményeket nem igazolták a klinikai vizsgálatokban, ennek a nagy dózisnak az alkalmazása mérlegelhető G140A/C/S, E138A/K/T, illetve L74I mutációkkal együtt előforduló Q148 + 2 másodlagos mutációk fennállása esetén a több gyógyszercsoporttal szembeni nagyfokú rezisztencia miatt összességében korlátozott kezelési opciókkal rendelkező betegeknél. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a napi kétszer 100 mg-os filmtabletta dózis biztonságosságáról, illetve hatásosságáról. Az atazanavirrel végzett egyidejű kezelés jelentősen fokozza a dolutegravir expozíciót, és ennél a nagy dózisnál atazanavir nem alkalmazható, mivel az így kialakuló dolutegravir expozíció biztonságosságát nem állapították meg. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A naponta egyszer adagolt dolutegravir diszpergálódó tabletta és filmtabletta farmakokinetikai paramétereit két, folyamatban lévő vizsgálatban (P1093/ING112578 és ODYSSEY/201296) értékelték HIV-1 fertőzött, 4 hetes és < 18 éves kor közötti csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél. A naponta egyszer adagolt, testtömeg szerinti dózisoknál kialakuló szimulációs steady state plazmaexpozíciókat a 12. táblázat foglalja össze.

12. táblázat A szimulációs dolutegravir farmakokinetikai (PK) paraméterek HIV-1 fertőzött

gyermek- és serdülőkorú betegeknél naponta egyszer adagolt, testtömegfüggő dózisok

mellett

PK paraméter

dolutegravir Napi

Mértani közép (90%-os CI)

Testtömeg-

gyógyszer- egyszeri

csoport (kg) a

Cmax AUC0-24h C24h

forma dózis (mg)

(g/ml) (g×óra/ml) (ng/ml)

4,02 49,4 1070 legalább 3, de DT 5 <6 (2,12; 7,96) (21,6; 115) (247; 3830)

5,90 67,4 1240 legalább 6, b DT 10 <10 (3,23; 10,9) (30,4; 151) (257; 4580)

6,67 68,4 964 legalább 6, de c DT 15 <10 (3,75; 12,1) (30,6; 154) (158; 4150)

6,61 63,1 719 legalább 10, de DT 20 <14 (3,80; 11,5) (28,9; 136) (102; 3340)

7,17 69,5 824 DT 25 (4,10; 12,6) (32,1; 151) (122; 3780) legalább 14, de <20 6,96 72,6 972 FT 40 (3,83; 12,5) (33,7; 156) (150; 4260)

7,37 72,0 881 DT 30 (4,24; 12,9) (33,3; 156) (137; 3960) legalább 20, de <25 7,43 78,6 1080 FT 50 (4,13; 13,3) (36,8; 171) (178; 4690)

6,74 71,4 997 legalább 25, de FT 50 <30 (3,73; 12,1) (33,2; 154) (162; 4250)

6,20 66,6 944 legalább 30, de FT 50 <35 (3,45; 11,1) (30,5; 141) (154; 4020)

4,93 54,0 814 ≥35 FT 50 (2,66; 9,08) (24,4; 118) (142; 3310)

46 995

Célérték: mértani közép

(37-134) (697-2260)

DT=diszpergálódó tabletta FT=filmtabletta

A dolutegravir diszpergálódó tabletta biohasznosulása ~1,6-szerese a dolutegravir filmtablettáénak.
<6 hónapos életkor
≥6 hónapos életkor