Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tizveni 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

t

1 n

0 mg tiszlelizumabot tartalmaz milliliterenként a koncentrátum oldatos infúzióhoz. ű

z

1 s

00 mg tiszlelizumabot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. g

e

A tiszlelizumab rekombináns kínaihörcsög-petefészeksejtekben előállított, Fc-szerkemsztett humanizált immunglobulin G4 (IgG4) variáns monoklonális antitest.

e

Ismert hatású segédanyag é

0,069 mmol (vagy 1,6 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként a koncentrátum oldatos infúzióhoz.

g

A n

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

3. GYÓGYSZERFORMA a

z

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátuom)

Tiszta vagy kissé opálos, színtelen vagy enyhéan sárgás színű oldat.

b

A m

z oldat kémhatása körülbelül 6,5, ozomolalitása körülbelül 270–330 mOsm/kg.

l

a

4 rg

. KLINIKAI JELLEMoZŐK

f

4.1 Terápiás javallatork

e

z

Nem kissejtes tüdős-carcinoma (non-small cell lung cancer, NSCLC)

A g

Tizveni peómetrexeddel és platinatartalmú kemoterápiával kombinációban olyan, PD-L1-et a daganatsejytek ≥50%-ában expresszáló nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőtt betegek gelső vonalbeli kezelésére javallott, akik nem rendelkeznek EGFR-mutációval vagy ALKpozitAív mutációval, továbbá:

• lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvednek és nem végezhető náluk műtéti kimetszés vagy

platinaalapú kemoradioterápia, vagy

• metasztatizáló NSCLC-ben szenvednek.

A Tizveni karboplatinnal és paklitaxellel, vagy karboplatinnal és nab-paklitaxellel kombinációban olyan laphámsejtes, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőtt betegek első vonalbeli kezelésére javallott, akik:

• lokálisan előrehaladott NSCLC-ben szenvednek és nem végezhető náluk műtéti kimetszés vagy

platinaalapú kemoradioterápia, vagy

• metasztatizáló NSCLC-ben szenvednek.

A Tizveni monoterápiában alkalmazva lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló nem kissejtes tüdőrákban szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott korábbi platinaalapú kezelést követően. EGFR-mutáns vagy ALK-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegeknél célzott kezeléseket is kell végezni a tiszlelizumab alkalmazása előtt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Tizveni-kezelést a daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Az első vonalbeli, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő betegeket a PD-L1 tumorsejt-expresszió alapján kell a kezelés szempontjából értékelni, ahol a PD-L1-expressziót egy hitelesített in vitro diagnosztikai orvostechnikai eszközzel végzett teszttel kell igazolni (lásd az t 5.1 pontot). n

z

Adagolás s

g

T e

izveni-monoterápia

A m

Tizveni javasolt dózisa 200 mg, intravénás infúzióban beadva, 3 hetente egyszer .

e

T ly

izveni kombinációs terápiában é A Tizveni javasolt dózisa 200 mg, intravénás infúzióban beadva, 3 hetentde egyszer, kemoterápiával kombinálva. e

g

Ha a Tizveni-t és a kemoterápiát ugyanazon a napon adják be, a Tinzveni-t a kemoterápia előtt kell eadni. A kemoterápiás készítmény alkalmazási előírását (SmlPiC) figyelembe kell venni az adagolással kapcsolatban, valamint az ott leírt ajánlásoknaka megfelelően kell a kortikoszteroidpremedikációt alkalmazni a kemoterápiával összefüggő mtellékhatások megelőzésére.

a

z

A kezelés időtartama o A betegek Tizveni-kezelését a betegség progress zhiójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig kell folytatni. a

b

Az adagolás késleltetése vagy abbahagymása (lásd még 4.4 pont) A Tizveni adagját nem javasolt csökkleonteni sem monoterápia, sem kombinációs kezelés esetén. A Tizveni alkalmazását az 1. táblázataban bemutatottak szerint kell szüneteltetni vagy abbahagyni.

Az immunrendszerrel összeffüoggő mellékhatások kezelésére vonatkozó részletes útmutatás a

4

.4 pontban olvasható. r

e

1 z

. táblázat A Tizvseni-kezelés módosítására vonatkozó ajánlások

I g 1

mmunrendószerrel összefüggő Súlyossági fok A Tizveni-kezelés módosítása

mellékhaytás 2

,3 g 2. fokozatú Szüneteltetés 3 PneAumonitis Recidiváló 2. fokozatú; 3. vagy Végleges abbahagyás

1. fokozatú

2,3 GPT vagy GOT > 3–8 × ULN Szüneteltetés vagy összbilirubin > 1,5–3 × ULN Hepatitis 3 GPT vagy GOT > 8 × ULN vagy Végleges abbahagyás összbilirubin > 3 × ULN 2,3

1. fokozatú Szüneteltetés

Kiütés 3

1. fokozatú Végleges abbahagyás

2,3 Szüneteltetés SJS vagy TEN gyanúja esetén mindaddig nem folytatható az SCAR-ok, köztük SJS vagy TEN A bőrt érintő súlyos mellékhatások alkalmazás, amíg a megfelelő gyanúja (severe cutaneous adverse reaction, szakorvossal vagy szakorvosokkal SCAR) folytatott konzíliumon ki nem zárták az SJS/TEN lehetőségét. SCAR-ok, köztük SJS vagy TEN Végleges abbahagyás igazolódása 2,3

1. vagy 3. fokozatú Szüneteltetés

Colitis 3 Recidiváló 3. fokozatú; 4. fokozatú Végleges abbahagyás 2,3

1. vagy 3. fokozatú Szüneteltetés

Myositis/rhabdomyolysis 3 Recidiváló 3. fokozatú; 4. fokozatú Végleges abbahagyás A hypothyreosis t pajzsmirigyhormon-pótlással na Hypothyreosis 2., 3. vagy 4. fokozatú k ű ezelés szüneteltetése nélzkül kezelhető. 2 s Szüneteltetés g Ha a 3. vagy 4. fokeozatú állapot legfeljebb 2. fomkozatúra javult és pajzsmirigey-túlműködés elleni kezeléslsyel kontroll alatt tartható, a H javalélatnak megfelelő esetben yperthyreosis 3. vagy 4. fokozatú medgfontolható a Tizveni ealkalmazásának folytatása a gkortikoszteroid fokozatos n csökkentését követően. Egyéb e esetben abba kell hagyni a

li k

a ezelést. t Megfontolandó a kezelés a szüneteltetése addig, amíg HRT

1. fokozatú z a

o lkalmazásával nem sikerült h kontrollt elérn3i. Szüneteltetés a Ha a 3. vagy 4. fokozatú állapot

b l

egfeljebb 2. fokozatúra javult és Mellékvese-elégtelenség m HRT-vel kontroll alatt tartható, a

o j

l avallatnak megfelelő esetben a3. vagy 4. fokozatú megfontolható a Tizveni rg alkalmazásának folytatása a fo kortikoszteroid fokozatos r csökkentését követően. Egyéb e esetben a3bba kell hagyni a z kezelést. s Megfontolandó a kezelés

y s

züneteltetése addig, amíg HRT g 2. fokozatú a ó lkalmazásával nem sikerült y kontrollt elérn2i. g S ,3 züneteltetés A Ha a 3. vagy 4. fokozatú állapot legfeljebb 2. fokozatúra javult és Hypophysitis HRT-vel kontroll alatt tartható, a javallatnak megfelelő esetben

1. vagy 4. fokozatú megfontolható a Tizveni

alkalmazásának folytatása a kortikoszteroid fokozatos csökkentését követően. Egyéb esetben abba kell hagyni a 3 kezelést.

Szüneteltetés Ha a 3. vagy 4. fokozatú állapot 1-es típusú diabetes mellitus legfeljebb 2. fokozatúra javult ≥ 3. fokozatú hyperglykaemiával inzulinterápiával, a javallatnak 1-es típusú diabetes mellitus (vércukorszint > 250 mg/dl vagy megfelelő esetben megfontolható a > 13,9 mmol/l) társulva vagy Tizveni alkalmazásának folytatása ketoacidózissal társulva a metabolikus kontroll elérésekor. Egyéb esetben abba kell hagyni a kezelést. 2,3

1. fokozatú (a kreatinin a Szüneteltetés

kiindulási érték > 1,5–3-szorosa vagy > 1,5–3 × ULN) Veseműködési zavarral járó 3

1. fokozatú (a kreatinin Végleges abbahagyás

nephritis meghaladja a kiindulási érték t 3-szorosát vagy > 3–6 × ULN) n vagy 4. fokozatú (kreatinin > 6 × ű

U z

LN) 3s Myocarditis 2., 3. vagy 4. fokozatú Végleges abb2ahagyágs ,3 N 2. fokozatú Szüneteltetés e eurológiai toxicitások 3

1. vagy 4. fokozatú Végleges abb 2amhagyás

,3

1. fokozatú pancreatitis, illetve 3. Szünetelteteés

vagy 4. fokozatú amiláz- vagy ly Pancreatitis lipázszintemelkedés a szérumban é (> 2 × ULN) d 3

1. fokozatú eVégleges abb2ahagyás

3 g ,3 Immunrendszerrel összefüggő . fokozatú Szüneteltetés egyéb mellékhatások n 3 Recidiváló 3. fokozatú; 4. fokoezatú Végleges abbahagyás

Egyéb gyógyszermellékhatások li

a Megfontolandó premedikáció t alkalmazása a későbbi infúziós

1. fokozatú a reakciók megelőzéséhez.

z 5

o 0%-kal csökkenteni kell az h infúzió sebességét. Meg kell szakítani az infúzió Az infúzióval összefüggő reakciók a b b eadását. Az infúzió folytatható, ha a

1. fomkozatú r

o eakció elmúlt vagy 1. fokozatúra l csökkent, és 50%-kal csökkenteni a kell az infúzió sebességét.

g 3

r . vagy 4. fokozatú Végleges abbahagyás GPT = glutamát-piruvát-tranfszoamináz; GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz; HRT = hormonpótló terápia (hormone replacement therra py); SJS = Stevens–Johnson-szindróma; TEN = toxikus epidermalis necrolysis; 1ULN = a normáltartomáeny felső határa (upper limit of normal) A toxicitás fokozaztai a nemkívánatos események Amerikai Rákkutató Intézet szerinti általános terminológiai krsitériumai (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events,

N y

CI-CTCAgE) 4.0 verziójának felelnek meg. A hypophysitis fokozata az NCI-CTCAE 5.0 verziójának felel 2 meg. ó Folytaytható azoknál a betegeknél, akiknek az állapota teljesen vagy részlegesen rendeződött (0–1. fokozatú) a k ogrtikoszteroid legalább 1 hónapig tartó fokozatos csökkentését követően. Végleg abba kell hagyni, ha Anem következik be a beteg állapotának teljes vagy részleges rendeződése a kortikoszteroidok megkezdése utáni 12 héten belül, illetve ha nem lehetséges a prednizon adagját napi ≤ 10 mg-ra (vagy azzal egyenértékűre) csökkenteni a kortikoszteroidok megkezdése utáni 12 héten belül. 3 Kiinduláskor napi 1–2 mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű szer, utána pedig annak legalább 1 hónap alatt napi ≤ 10 mg-ra (vagy azzal egyenértékűre) történő fokozatos csökkentése javasolt, kivéve pneumonitisben, ilyenkor ugyanis napi 2–4 mg/ttkg kiindulási dózis javasolt. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Tizveni biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idősek A 65 éves és idősebb betegeknél nem szükséges az adag módosítása (lásd 4.8 pont). Vesekárosodás Nem szükséges az adag módosítása enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekről túl kevés adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem szükséges az adag módosítása enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekről túl kevés adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy következtetéseket lehessen levonni erre a betegcsoportra vonatkozóan (lásd 5.2 pont).

t

Az alkalmazás módja n

z

A Tizveni csak intravénásan alkalmazható. Infúzió formájában kell alkalmazni, tilos intravésnás lökésterápia vagy egyszeri bólusinjekció formájában beadni. A gyógyszer alkalmazás előtgti hígítására

v e

onatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

m

Az első infúziót 60 perc alatt kell beadni. Ha a beteg jól tolerálja, a további infúzeiók 30 perc alatt is

b ly

eadhatók. Az infúzió beadásához steril, pirogénmentes, alacsony fehérjeköétésű, 0,2 vagy 0,22 mikronos beépített vagy kiegészítő szűrővel ellátott intravénás szeredléket kell alkalmazni.

e

Nem szabad más gyógyszereket hozzákeverni vagy egyidejűleg ugyagnazon az intravénás szereléken beadni. n

e

4.3 Ellenjavallatok a

t

A a

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsozrolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. o

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

b

Nyomonkövethetőség m

A biológiai készítmények könnyebab nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény

n g

evét és gyártási tételszámát egryértelműen kell dokumentálni.

B

etegkártya r

e

A z

Tizveni-kezelésbse részesülő betegeknek át kell adni a betegkártyát, hogy tisztában legyenek a Tizveni-kezelés syorán fellépő immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kockázatával (lásd még a betegtájékoztatgót).

A gyóg ygszert felíró szakorvosnak meg kell beszélnie a beteggel a Tizveni-kezelés során fellépő, immAunrendszerrel összefüggő mellékhatások kockázatát. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások A tiszlelizumab-kezelés során beszámoltak immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokról, amelyek között végzetes kimenetelű esetek is szerepeltek (lásd 4.8 pont). Az ilyen események többsége javult a tiszlelizumab adagolásának megszakítása, kortikoszteroidok alkalmazása és/vagy támogató kezelés hatására. Immunrendszerrel összefüggő mellékhatásokról a tiszlelizumab utolsó adagját követően is beszámoltak. Előfordulhatnak egyszerre több szervrendszert érintő, immunrendszerrel összefüggő mellékhatások.

Immunrendszerrel összefüggő mellékhatások gyanúja esetén megfelelő kivizsgálást kell végezni az ok meghatározására vagy az alternatív kórokok (például a fertőzés) kizárására. A mellékhatás súlyosságától függően átmenetileg fel kell függeszteni a tiszlelizumab alkalmazását és kortikoszteroidokat kell adni (lásd 4.2 pont). Klinikai vizsgálatokból származó korlátozott adatok alapján megfontolható egyéb szisztémás immunszuppresszánsok alkalmazása azoknál a betegeknél, akiknél az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások nem szabályozhatók kortikoszteroid alkalmazásával (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ha a mellékhatás ≤ 1. fokozatúra enyhül, meg kell kezdeni a kortikoszteroid adagjának fokozatos, legalább 1 hónapig tartó csökkentését. Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis Immunrendszerrel összefüggő pneumonitisről, köztük végzetes kimenetelű esetekről számoltak be tiszlelizumabot kapó betegeknél. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn pneumonitis jelei és tünetei. A gyaníthatólag pneumonitises betegeket radiológiai képalkotó eljárással kell kivizsgálni. Kit kell zárni annak lehetőségét, hogy a pneumonitis fertőzés vagy valamilyen egyéb betegség miatt lénpett

v ű

olna fel. z

s

Az immunrendszerrel összefüggő pneumonitisben szenvedő betegeket az 1. táblázatban szgereplő

k e

ezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont).

m

Immunrendszerrel összefüggő hepatitis e

I ly

mmunrendszerrel összefüggő hepatitisről, köztük végzetes kimenetelű esetéekről számoltak be tiszlelizumabbal kezelt betegeknél. A betegeket monitorozni kell, nem álldnak-e fenn hepatitis jelei és tünetei, illetve nem változott-e meg a májfunkciójuk. Májfunkciós vizsegálatokat kell végezni kiinduláskor, majd a kezelés során rendszeres időközönként. g

n

A e

z immunrendszerrel összefüggő hepatitisben szenvedő beteglieket az 1. táblázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 ponat).

t

I a

mmunrendszerrel összefüggő bőrreakciók z Immunrendszerrel összefüggő bőrkiütésről vagy deormatitisről, köztük végzetes kimenetelű esetekről számoltak be tiszlelizumabot kapó betegeknél. A hbetegeket monitorozni kell bőrreakciók gyanúja esetén és ki kell zárni azok egyéb okait. A bőrat érintő mellékhatások súlyosságától függően átmenetileg fel kell függeszteni vagy véglegb abba kell hagyni a tiszlelizumab alkalmazását az

1. táblázatban bemutatott ajánlásoknak megfelelően (lásd 4.2 pont).

A bőrt érintő súlyos mellékhatásoka (severe cutaneous adverse reaction, SCAR) eseteiről számoltak be

t g

iszlelizumabot kapó betegeknérl. A betegeket tájékoztatni kell, nem lépnek-e fel náluk SCAR-ok jelei vagy tünetei (például lázas pfrodroma, az influenzaszerű tünetek, nyálkahártya-léziók vagy progresszív bőrkiütés) és ki kell zárnir az egyéb okokat. SCAR-ok (köztük súlyos erythema multiforme [EM], SJS vagy TEN) gyanúja ezsetén fel kell függeszteni a tiszlelizumab alkalmazását és a betegek szakellátásba kell utalni, ahol kivsizsgálják és kezelésben részesítik. SCAR-ok (köztük SJS vagy TEN) igazolódása esetén végleg abbya kell hagyni a tiszlelizumab alkalmazását (lásd 4.2 pont)

g

I ó

mmunrendyszerrel összefüggő vastagbélgyulladás (colitis) A tiszle lgizumabbal kezelt betegeknél beszámoltak immunrendszerrel összefüggő vastaAgbélgyulladásról, amely gyakran járt hasmenéssel. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn vastagbélgyulladás jelei és tünetei. Ki kell zárni annak lehetőségét, hogy a vastagbélgyulladás fertőzés vagy valamilyen egyéb betegség miatt lépett volna fel. Az immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladásban szenvedő betegeket az 1. táblázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont).

Immunrendszerrel összefüggő endocrinopathiák A tiszlelizumabbal kezelt betegeknél beszámoltak immunrendszerrel összefüggő endocrinopathiákról, köztük pajzsmirigyzavarokról, mellékvese-elégtelenségről, hypophysitisről és 1-es típusú diabetes mellitusról. Ezeknél támogató kezelésre lehet szükség az adott endokrin rendellenességtől függően. Immunrendszerrel összefüggő endocrinopathiák eseteiben hosszú távú hormonpótló kezelésre (hormone replacement therapy, HRT) lehet szükség. Az immunrendszerrel összefüggő endocrinopathiákban szenvedő betegeket az 1. táblázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont). Pajzsmirigy-rendellenességek A tiszlelizumabbal kezelt betegeknél beszámoltak pajzsmirigy-rendellenességekről, köztük thyreoiditisről, hypothyreosisról és hyperthyreosisról. A betegeket monitorozni kell (a kezelés t megkezdésekor, rendszeres időközönként a kezelés során, valamint a klinikai kivizsgálás alapján n

i ű

ndokoltak szerint), nem lépnek-e fel a pajzsmirigyfunkció változásai, valamint pajzsmirigy- z rendellenességek klinikai jelei és tünetei. A hypothyreosis HRT alkalmazásával a kezelés s szüneteltetése nélkül és kortikoszteroidok nélkül kezelhető. Hyperthyreosis esetében tünegti kezelés

a e

lkalmazható (lásd 4.2 pont).

m

Mellékvesekéreg-elégtelenség e

A ly

tiszlelizumabbal kezelt betegeknél mellékvesekéreg-elégtelenségről száméoltak be. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn mellékvesekéreg-elégtelenség jelei éds tünetei. Meg kell fontolni a mellékvesekéreg-funkció és a hormonszintek monitorozását. Kortikoszeteroidokat és HRT-t kell alkalmazni a klinikai javallatnak megfelelően (lásd 4.2 pont). g

n

H e

ypophysitis li A tiszlelizumabbal kezelt betegeknél hypophysitisről számoaltak be. A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn hypophysitis/hypopituitarismus jelei és tünettei. Meg kell fontolni az agyalapimirigy-

f a

unkció és a hormonszintek monitorozását. Kortikosztzeroidokat és HRT-t kell alkalmazni a klinikai javallatnak megfelelően (lásd 4.2 pont). o

1-es típusú diabetes mellitus a A tiszlelizumabbal kezelt betegeknél 1-es tíbpusú diabetes mellitusról számoltak be, beleértve a diabeteses ketoacidosist. A betegeket momnitorozni kell, nem áll-e fenn hyperglykaemia és a diabetes egyéb jelei és tünetei. Inzulint kell adlnoi 1-es típusú diabetesben. Súlyos (≥ 3. fokozatú) hyperglykaemiában vagy ketoacidoasisban szenvedő betegeknél fel kell függeszteni a tiszlelizumab

a g

lkalmazását és antihiperglikémriás kezelésben kell részesíteni őket (lásd 4.2 pont). A tiszlelizumabkezelés a metabolikus kontrfooll elérésekor folytatható.

r

Immunrendszerrel öszszefüggő, veseműködési zavarral járó nephritis A tiszlelizumabbal skezelt betegeknél immunrendszerrel összefüggő, veseműködési zavarral járó nephritisről számyoltak be. A betegeket monitorozni kell a vesefunkció változásaira irányulóan (emelkedett kregatininszint a szérumban) és ki kell zárni a veseműködési zavar egyéb okait.

Az imm ugnrendszerrel összefüggő, veseműködési zavarral járó nephritisben szenvedő betegeket az

1. tábAlázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont).

Immunrendszerrel összefüggő egyéb mellékhatások A tiszlelizumab kapcsán az immunrendszerrel összefüggő további, klinikailag jelentős mellékhatásokról is beszámoltak: myositis, myocarditis, arthritis, polymyalgia rheumatica, pericarditis és Guillain–Barré-szindróma (lásd 4.8 pont). Az immunrendszerrel összefüggő egyéb mellékhatásokkal érintett betegeket az 1. táblázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.2 pont).

Transzplantált szerv kilökődése A PD-1-gátlókkal kezelt betegeknél transzplantált szerv kilökődéséről számoltak be a forgalomba hozatalt követően. A tiszlelizumab-kezelés növelheti a kilökődés kockázatát szervtranszplantáltaknál. Ilyen betegeknél mérlegelni kell a tiszlelizumab-kezelés előnyeit a potenciális szervkilökődés kockázatához viszonyítva. Az infúzióval összefüggő reakciók Az infúzióval összefüggő súlyos (3. vagy annál magasabb fokozatú) reakciókról számoltak be tiszlelizumabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell, nem állnak-e fenn infúzióval összefüggő reakciók jelei és tünetei. Az infúzióval összefüggő reakciókat az 1. táblázatban szereplő kezelésmódosításnak megfelelően ketll kezelni (lásd 4.2 pont). n

z

Klinikai vizsgálatokból kizárt betegek s

g

A e

klinikai vizsgálatokban nem vehettek részt olyan betegek, akiknél a következő állapotok bármelyike

f m

ennállt: legalább 2-es kiindulási ECOG-teljesítménypontszám; aktív agyi vagy lep tomeningealis áttétek; aktív autoimmun betegség vagy potenciálisan relabáló autoimmun betegseég kórelőzménye;

b ly

ármely olyan állapot, amely miatt szisztémás kezelést kell alkalmazni vagyé kortikoszteroidokkal (napi > 10 ng prednizon vagy azzal egyenértékű), vagy egyéb immunszupdpresszánsokkal a vizsgálati kezelés előtti 14 nap során; aktív vagy nem kezelt HIV; nem kezelt hepeatitis B- vagy hepatitis Chordozók; interstitialis tüdőbetegség kórelőzménye; élő vakcinát kapgtak a vizsgálati kezelés előtti 14 nap során; szisztémás kezelést igénylő fertőzés a vizsgálati kezenlés előtti 14 napban; más

m e

onoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenység előzlmiénye. Adatok hiányában a tiszlelizumabot elővigyázatossággal, a lehetséges előny-kocakázat gondos, egyedi felmérése után kell alkalmazni ezekben a populációkban. t

a

z

Alacsony nátriumtartalmú diétán lévő betegek o

Ez a gyógyszer 0,069 mmol (vagy 1,6 mg) náatriumot tartalmaz milliliterenként. A készítmény 16 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegbenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,8%-ának felnőtteknmél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások aés egyéb interakciók

A tiszlelizumab humanizált fmoonoklonális antitest, amely katabolizmus révén távozik a keringésből.

E

nnélfogva nem végeztekr formális farmakokinetikai interakciós vizsgálatokat. A monoklonális antitesteket nem metabeolizálják a citokróm P450 (CYP) enzimek vagy egyéb gyógyszer-metabolizáló

e z

nzimek, ezért az ilsyen enzimek egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek miatti gátlása vagy indukciója várhatólag nem byefolyásolja a tiszlelizumab farmakokinetikáját.

g

A ó

tiszlelizuymab-kezelés megkezdése előtt kerülni kell szisztémás kortikoszteroidok és egyéb immuns zguppresszánsok alkalmazását – kivéve szisztémás kortikoszteroid fiziológiás dózisát (napi 10 mAg prednizon vagy ezzel egyenértékű szer) –, ugyanis potenciálisan megzavarhatják a farmakodinámiás aktivitást és hatásosságot. A tiszlelizumab-kezelés megkezdése után azonban alkalmazhatók szisztémás kortikoszteroidok és egyéb immunszuppresszánsok az immunrendszerrel összefüggő mellékhatások kezelése céljából (lásd 4.4 pont). Kortikoszteroidok premedikáció gyanánt is alkalmazhatók tiszlelizumab és kemoterápia kombinációs alkalmazása esetén, antiemetikus profilaxis céljából és/vagy a kemoterápiával összefüggő mellékhatások enyhítésére.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A tiszlelizumab nem alkalmazható hatásos fogamzásgátlást nem alkalmazó nőknél, kivéve, ha a beteg klinikai állapota szükségessé teszi a tiszlelizumab-kezelést. A fogamzóképes nőknek a kezelés során és a tiszlelizumab utolsó dózisát követően még legalább 4 hónapig hatásos (1% alatti teherbe esési arányt elérő) fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Terhesség A tiszlelizumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Hatásmechanizmusa alapján a tiszlelizumab magzati károsodást okozhat terhes nőknél alkalmazva. t

n

A ű

tiszlelizumabbal nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Terhesség egérmodelljeiben azzonban a PD-1/PD-L1 jelátvitel gátlása igazoltan megzavarta a magzattal szembeni anyai toleranciást és fokozott magzati veszteséget eredményezett. g

e

I m

smert, hogy a humán IgG4 (immunglobulinok) átjutnak a placentán. A tiszlelizum ab egy IgG4variáns, ennélfogva átjuthat az anyából a fejlődő magzatba. Fel kell hívni a nők feigyelmét a magzatot

v ly

eszélyeztető lehetséges kockázatra. é

A tiszlelizumab nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a beteg kleinikai állapota szükségessé teszi a tiszlelizumab-kezelést. g

n

S e

zoptatás li

a

Nem ismert, hogy a tiszlelizumab kiválasztódik-e a humánt anyatejbe. Az az anyatejjel táplált újszülött

g a

yermekekre/csecsemőkre és a tejtermelésre kifejtett hzatásai sem ismertek.

o

Az anyatejjel táplált újszülött gyermeket/csecsem hőt fenyegető, a Tizveni alkalmazásából eredő súlyos nemkívánatos gyógyszerreakciók veszélye miatt azt kell tanácsolni a nőknek, hogy ne szoptassanak a Tizveni-kezelés során és az utolsó dózist köbvetően még legalább 4 hónapig.

m

Termékenység lo

a

N g

incsenek klinikai adatok a tiszrlelizumab termékenységre gyakorolt lehetséges hatásait illetően. A tiszlelizumabbal nem végezfteok vizsgálatokat a reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás

t

anulmányozására. Egy 3 rhónapos ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban nem jelentkeztek a hím és a nőstény szapoerítószerveket érintő észlelhető hatások jávai makákómajmoknál tiszlelizumab

1 z

3 héten keresztüli,s 2 hetenként 3, 10 vagy 30 mg/ttkg-os dózisainak alkalmazásakor (7 alkalommal került sor dózis byeadására) (lásd 5.3 pont).

g

4 ó

.7 A kéyszítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

g

A TiAzveni kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány betegnél kimerültségről számoltak be tiszlelizumab alkalmazását követően (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A monoterápiában alkalmazott tiszlelizumab biztonságossága 1534, különféle típusú daganatokkal érintett olyan beteg adatainak összesítésén alapszik, akik 200 mg tiszlelizumabot kaptak 3 hetente. A leggyakoribb mellékhatás az anaemia (29,2%), a kimerültség (22,9%) és a glutamát-oxálacetáttranszamináz-szint emelkedése (20,9%) volt. A leggyakoribb 3./4. fokozatú mellékhatások az anaemia (5,0%), pneumonia (4,2%), hyponatraemia (2,7%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése (2,6%), a bilirubinszint emelkedése a vérben (2,0%), pneumonitis (2,0%) és kimerültség (2,0%) voltak. A betegek 1,2%-ánál következett be halálhoz vezető mellékhatás. A halálhoz vezető mellékhatások a pneumonia (0,78%), a hepatitis (013%)), a pneumonitis (0,07%), a dyspnoe (0,07%), a csökkent étvágy (0,07%) és a thrombocytopenia (0,07%) voltak. Az 1534 beteg 40,1%-a 6 hónapnátl tovább, 22,2%-a pedig 12 hónapnál tovább kapott tiszlelizumabot. n

z

A kemoterápiával kombinációban alkalmazott tiszlelizumab biztonságossága 497 NSCLC-ss beteg adatain alapszik. A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: anaemia (88,3%), ngeutropenia

( e

86,5%), thrombocytopenia (67,0%), emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (46,1%),

k m

imerültség (43,1%), a glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint emelkedése (42,3% ) hányinger (41,4%), csökkent étvágy (40,6%) és kiütés (26,4%). A leggyakoribb 3./4. fokozeatú mellékhatások a

k ly

övetkezők voltak: neutropenia (58,6%), thrombocytopenia (18,3%), anaeméia (15,7%), pneumonia (5,0%), pneumonitis (3,4%), a glutamát-piruvát-transzamináz-szint emelkdedése (3,2%), lymphopenia (2,8%), kiütés (2,6%) és kimerültség (2,2%). A betegek 1,6%-ánál következett be halálhoz vezető mellékhatás. A halálhoz vezető mellékhatások a pneumonitis (0,60%g), a dyspnoe (0,40%), a

m n

yocarditis (0,40%), a pneumonia (0,20%) és a hypokalaemia (0e,20%) voltak. A 497 beteg 65,8%-a 6 hónapnál tovább, 37,8%-a pedig 12 hónapnál tovább kapottl iti szlelizumabot.

A mellékhatások táblázatos felsorolása a

z

A Tizveni-monoterápiával kezelt összes beteg (n = o1534) körében, valamint a Tizveni és kemoterápia kombinációjával (n = 497) kezelt összes beteg k öhrében jelentett mellékhatásokat a 2. táblázat ismerteti. A mellékhatások a MedDRA szervraendszeri kategóriái szerint vannak feltüntetve. Az egyes

s b

zervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint csökkenő sorrendben szerepelnek. Minden egyes mellékhatás mesetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi definíció

s lo

zerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 a000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a

g rg

yakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkfeonő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

r

2. táblázat Mellékhateások a Tizveni monoterápiás (n = 1534), illetve kemoterápiával

k z

ombsinációban történő (n = 497) alkalmazása során

g T

ó iszlelizumab- Tiszlelizumab plusz

y monoterápia kemoterápia

g n = 1534 n = 497

A Gyakorisági

kategória Gyakorisági kategória

Mellékhatások (Bármely fokozatú) (Bármely fokozatú)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

1 Pneumonia Gyakori* Nagyon gyakori*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

2 Anaemia Nagyon gyakori Nagyon gyakori 3 Thrombocytopenia Gyakori* Nagyon gyakori 4 Neutropenia Gyakori Nagyon gyakori 5 Lymphopenia Gyakori Nagyon gyakori

Endokrin betegségek és tünetek

6 Hypothyreosis Nagyon gyakori Nagyon gyakori 7 Hyperthyreosis Gyakori Nagyon gyakori 8 Thyreoiditis Gyakori Nem gyakori 9 Mellékvesekéreg-elégtelenség Nem gyakori - 10 Hypophysitis Ritka -

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

11 Hyperglykaemia Gyakori Nagyon gyakori 12 Hyponatraemia Gyakori Nagyon gyakori 13 Hypokalaemia Gyakori Nagyon gyakori* 14 Diabetes mellitus Nem gyakori Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek t

Guillain–Barré-szindróma - Nem gyakori n

Szembetegségek és szemészeti tünetek ű

15 z Uveitis Nem gyakori - s

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek g

M 16 e yocarditis Nem gyakori Gyakori* Pericarditis Ritka m -

Érbetegségek és tünetek e

H 17 y ypertonia Gyakori l Gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek é

K d

öhögés Nagyon gyakori e Nagyon gyakori Dyspnoe Gyakori* g Nagyon gyakori* P 18 n neumonitis Gyakorei* Nagyon gyakori*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek li

Hányinger Gayakori Nagyon gyakori 19 t Hasmenés aGyakori Nagyon gyakori 20 Stomatitis z Gyakori Gyakori P 21 o ancreatitis h Nem gyakori Nem gyakori 22 Colitis Nem gyakori Gyakori

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek a

2 b

3 Hepatitis m Gyakori* Gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségoei és tünetei

24 l Kiütés a Nagyon gyakori Nagyon gyakori Pruritus rg Nagyon gyakori Gyakori 25 Súlyos bőrreakciók o Ritka -

A csont- és izomrendszer ,f valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

A r

rthralgia e Gyakori Nagyon gyakori Myalgia z Gyakori Gyakori 26 s Myositis y Nem gyakori Nem gyakori 27 Arthritis g Nem gyakori Gyakori

Vese- és húógyúti betegségek és tünetek

y 28 Nephgritis Nem gyakori Nem gyakori

Á

ltaAlános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

29 Kimerültség Nagyon gyakori Nagyon gyakori Csökkent étvágy Nagyon gyakori* Nagyon gyakori

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Emelkedett glutamát-oxálacetát- Nagyon gyakori Nagyon gyakori transzamináz-szint Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- Nagyon gyakori Nagyon gyakori szint 30 Emelkedett bilirubinszint a vérben Nagyon gyakori Nagyon gyakori A vér emelkedett alkalikusfoszfatáz-szintje Gyakori Nagyon gyakori A vér emelkedett kreatininszintje Gyakori Nagyon gyakori

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

31 Infúzióval összefüggő reakció Nem gyakori Gyakori 1 A pneumonia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: pneumonia, alsó légúti fertőzés, alsó légúti bakteriális fertőzés, bakteriális eredetű pneumonia, gomba eredetű pneumonia és Pneumocystis jirovecii eredetű pneumonia. 2 Az anaemia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: anaemia és a csökkent hemoglobinszint. 3 A thrombocytopenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: thrombocytopenia és csökkent vérlemezkeszám. 4 A neutropenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: neutropenia és csökkent neutrofilszám. 5 A lymphopenia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: lymphopenia, csökkent limfocitaszám és csökkent limfocitaszázalék. 6 A hypothyreosis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hypothyreosis, csökkent szabad tiroxin, csökkent szabad trijódtironin, csökkent trijódtironin, primer hypothyreosis és csökkent tiroxin. 7 A hyperthyreosis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hyperthyreosis, csökkent thyreoideastimulálóhormon-szint a vérben, emelkedett szabad trijódtironin, emelkedett szabad tiroxin, t emelkedett tiroxin és emelkedett trijódtironin. n 8 ű A thyreoiditis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: thyreoiditis, autoimmun thyreoziditis és 9 subactut thyreoiditis. s A mellékvesekéreg-elégtelenség a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: mellékvgesekéreg- 1 elégtelenség és másodlagos mellékvesekéreg-elégtelenség. e 0 1 A hypophysitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hypophysitis és hympopituitarismus. 1 A hyperglykaemia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hyperglykaeemia és emelkedett 1 vércukorszint. y 2 l A hyponatraemia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hyponaétraemia és a vér 1 nátriumszintjének csökkenése. d 3 A hypokalaemia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hypeokalaemia és a vér 1 káliumszintjének csökkenése. g 4 A diabetes mellitus a következő preferált kifejezéseket foglalja magánban: diabetes mellitus, 1-es típusú diabetes mellitus és látens autoimmun diabetes felnőtteknél. e 15 i 1 Az uveitis a következő preferált kifejezéseket foglalja magábanl: uveitis és iritis. 6 A myocarditis a következő preferált kifejezéseket foglalja mtagában: myocarditis, immunmediált 1 myocarditis és autoimmun myocarditis. a 7 z Hypertonia a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hypertonia, vérnyomás-emelkedés és az esszenciális hypertonia. o 18 h A pneumonitis a következő preferált kifejezéseke t foglalja magában: pneumonitis, immunmediált tüdőbetegség, interstitialis tüdőbetegség és organizáló pneumonia. 19 b A hasmenés a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: hasmenés és gyakori bélmozgások. 20 2 A stomatitis a következő preferált kifejemzéseket foglalja magában: stomatitis, szájfekély és aphthás fekély. 1 o A pancreatitis a következő preferált lkifejezéseket foglalja magában: emelkedett amiláz, emelkedett lipáz és 2 akut pancreatitis. a 2 2 A colitis a következő preferáltr kgifejezéseket foglalja magában: colitis és immunmediált enterocolitis. 3 A hepatitis a következő prefoerált kifejezéseket foglalja magában: hepatitis, májfunkciós rendellenesség, immunmediált hepatitis é sf májkárosodás, valamint autoimmun hepatitis. 24 r A kiütés a következőe preferált kifejezéseket foglalja magában: kiütés, maculopapulosus kiütés, ekzema, erythematosus kiützés, dermatitis, allergiás dermatitis, papularis kiütés, urticaria, erythema, bőrhámlás, gyógyszerkiütés,s macularis kiütés, psoriasis, pustulosus kiütés, acneiform dermatitis, pruritusos kiütés, lichenoid keratyosis, kéz-dermatitis, immunmediált dermatitis, follicularis kiütés, akut lázas neutrofil dermatosis, gerythema nodosum és pemphigoid. 25 ó 2 A súlyoys bőrreakciók a következő preferált kifejezést foglalja magában: erythema multiforme. 6 2 A mygositis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: myositis és immunmediált myositis. 7 Az arthirits a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: arthritis és immunmediált arthritis. 28 A nephritis a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: nephritis, focalis segmentalis glomerulosclerosis és immunmediált nephritis. 29 A kimerültség a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: kimerültség, asthenia, rossz közérzet és levertség. 30 Az emelkedett bilirubinszint a vérben a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: emelkedett bilirubinszint a vérben, emelkedett konjugált bilirubin, emelkedett nem konjugált bilirubin és hyperbilirubinaemia. 31 Az infúzióval összefüggő reakció a következő preferált kifejezéseket foglalja magában: infúzióval összefüggő reakció és infúzióval összefüggő túlérzékenységi reakció. *végzetes kimenetelű eseteket is beleértve

Kiválasztott mellékhatások leírása Az alábbi adatok a klinikai vizsgálatok során monoterápiában alkalmazott tiszlelizumab jelentős gyógyszermellékhatásaira vonatkozó információkat ismertetik. A kemoterápiával kombinációban alkalmazott tiszlelizumab jelentős mellékhatásainak bemutatására abban az esetben kerül sor, ha klinikailag számottevő különbségeket figyeltek meg a tiszlelizumab-monoterápiához képest. Immunrendszerrel összefüggő pneumonitis Tiszlelizumab-monoterápiával kezeltek körében a betegek 4,3%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő pneumonitis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (0,3%), 2. fokozatú (2,0%),

1. fokozatú (1,5%), 4. fokozatú (0,3%) és 5. fokozatú (0,2%) események is.

Az első dózistól az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 3,2 hónap volt (tartomány: 1,0 nap t– 16,5 hónap), a fellépéstől a rendeződésig eltelt idő mediánja pedig 6,1 hónap volt (tartomány: 1,0+n nap

– ű

22,8+ hónap). A „+” jel cenzorált megfigyelést jelez, amelyeknél az elemzés időpontjában mzég voltak folyamatban levő események. A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 1,8%-ánál hagsyták abba véglegesen és a betegek 1,8%-ánál szakították meg átmenetileg. A betegek 45,5%-a kigyóggyult a

p e

neumonitisből.

m

A monoterápiában alkalmazott tiszlelizumabbal kezelt betegeknél gyakrabban foerdult elő pneumonitis

a ly

zoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében korábban már volt mellkaséi sugárkezelés (6,3%), mint azoknál a betegeknél, akik nem részesültek korábbi mellkasi sugárkezelésdben (2,8%).

e

A kemoterápiával kombinált tiszlelizumabbal kezelt NSCLC-ben szegnvedő betegek 9,1%-ánál fordult elő pneumonitis. A monoterápiában alkalmazott tiszlelizumabbal knezelt NSCLC-ben szenvedő etegeknél a betegek 6,0%-ánál fordult elő pneumonitis. li

a

Immunrendszerrel összefüggő hepatitis t

T a

iszlelizumab-monoterápiával kezeltek körében a betzegek 1,7%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő hepatitis, amelyek között megtalálhatóko voltak 1. fokozatú (0,1%), 2. fokozatú (0,5%),

1. fokozatú (0,9%), 4. fokozatú (0,1%) és 5. foko hzatú (0,1%) események is.

a

Az első dózistól az esemény bekövetkezésébig eltelt idő mediánja 31,0 nap volt (tartomány: 8,0 nap – 13,1 hónap), a fellépéstől a rendeződésigm eltelt idő mediánja pedig 2,0 hónap volt (tartomány: 1,0 nap

• 37,9+ hónap). A „+” jel cenzorált mloegfigyelést jelez, amelyeknél az elemzés időpontjában még

voltak folyamatban levő eseményeak. A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,4%-ánál hagyták abba

v g

églegesen és a betegek 1,0%-árnál szakították meg átmenetileg immunrendszerrel összefüggő hepatitis miatt. A betegek 50f,o0%-a kigyógyult a hepatitisből.

r

Immunrendszerrel öszszefüggő, a bőrt érintő mellékhatások Tiszlelizumab-monsoterápiával kezeltek körében a betegek 1,8%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő hepatyitis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (0,4%), 2. fokozatú (0,8%),

1. fokozatú (0,3g%) és 4. fokozatú (0,3%) események is.

Az első dgózis beadásától az adatok lezárásának időpontjáig eltelt medián időtartam 2,5 hónap volt (tartoAmány: 7,0 nap – 11,6 hónap). A fellépéstől a rendeződésig eltelt idő mediánja 11,2 hónap volt (tartomány: 4,0 nap – 34,0+ hónap). A „+” jel cenzorált megfigyelést jelez, amelyeknél az elemzés időpontjában még voltak folyamatban levő események. A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,3%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 0,5%-ánál szakították meg átmenetileg. A bőrt érintő mellékhatások a betegek 51,9%-ánál megszűntek. Immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladás (colitis) Tiszlelizumab-monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,7%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő vastagbélgyulladás, amelyek között megtalálhatók voltak 2. fokozatú (0,6%) és

1. fokozatú (0,1%) események is.

Az első dózistól az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 6,0 hónap volt (tartomány: 12,0 nap

• 14,4 hónap), a fellépéstől a rendeződésig eltelt idő mediánja pedig 28,0 hónap volt (tartomány:

9,0 nap – 3,6 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását nem hagyták abba véglegesen egy betegnél sem, viszont a betegek 0,6%-ánál szakították meg átmenetileg. A betegek 81,8%-a kigyógyult a vastagbélgyulladásból. Immunrendszerrel összefüggő myositis/rhabdomyolysis Tiszlelizumab-monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,9%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő myositis/rhabdomyolysis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (0,2%),

1. fokozatú (0,3%), 3. fokozatú (0,3%) és 4. fokozatú (0,1%) események is.

Az első dózistól az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 1,8 hónap volt (tartomány: 15,0 nap

• 17,6 hónap), a fellépéstől a rendeződésig eltelt idő mediánja pedig 2,1 hónap volt (tartomány: t

5.0 nap – 11,2+ hónap). A „+” jel cenzorált megfigyelést jelez, amelyeknél az elemzés időpontjábann

m ű

ég voltak folyamatban levő események. A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,2%-ánál hzagyták abba véglegesen és a betegek 0,7%-ánál szakították meg átmenetileg. A betegek 57,1%-a kisgyógyult a myositisből/rhabdomyolysisből. g

e

I m

mmunrendszerrel összefüggő endocrinopathiák Pajzsmirigy-rendellenességek e

H ly

ypothyreosis: é Tiszlelizumab-monoterápiával kezeltek körében a betegek 7,6%-ánál forddult elő hypothyreosis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (1,4%), 2. fokozatú (6e,1%) és 4. fokozatú (0,1%) események is. g

n

A e

z első dózistól az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediálnija 3,7 hónap volt (tartomány: 0 nap – 16,6 hónap). A fellépéstől a rendeződésig eltelt idő mediánaja 15,2 hónap volt (tartomány: 12,0 nap – 28,6+ hónap). A „+” jel cenzorált megfigyelést jelez, ametlyeknél az elemzés időpontjában még voltak

f a

olyamatban levő események. A tiszlelizumab alkalmzazását egyetlen betegnél sem hagyták abba véglegesen, de a betegek 0,4%-ánál szakították mego átmenetileg. A betegek 31,9%-a kigyógyult a hypothyreosisból. h

a

Hyperthyreosis: b Tiszlelizumab-monoterápiával kezeltek mkörében a betegek 0,3%-ánál fordult elő hyperthyreosis, amelyek között megtalálhatók voltakl 1o. fokozatú (0,1%) és 2. fokozatú (0,3%) események is.

a

A g

z első dózis beadásától az esermény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 31,0 nap volt (tartomány: 19,0 nap – 14,5 hónap). A feflolépéstől a rendeződésig eltelt idő mediánja 1,4 hónap volt (tartomány:

2

2,0 nap – 4,0+ hónap). Ar „+” jel cenzorált megfigyelést jelez, amelyeknél az elemzés időpontjában még voltak folyamatbaen levő események. A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,1%-ánál hagyták

a z

bba véglegesen éss a betegek egyikénél sem szakították meg átmenetileg. A betegek 80,0%-a kigyógyult a hypeyrthyreosisból.

g

T ó

hyreoidityis: Tiszleli zgumab-monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,8%-ánál fordult elő thyreoiditis, amelyek közöAtt megtalálhatók voltak 1. fokozatú (0,2%) és 2. fokozatú (0,6%) események is. Az első dózis beadásától az adatok lezárásának időpontjáig eltelt medián időtartam 2,0 hónap volt (tartomány: 20,0 nap – 20,6 hónap). A fellépéstől a rendeződésig eltelt idő mediánja nem volt értékelhető a rendelkezésre álló adatok alapján (tartomány: 22,0 nap – 23,1+ hónap). A „+” jel cenzorált megfigyelést jelez, amelyeknél az elemzés időpontjában még voltak folyamatban levő események. A tiszlelizumab alkalmazását egyetlen betegnél sem hagyták abba véglegesen, míg a betegek 0,1%-ánál szakították meg átmenetileg. A betegek 16,7%-a kigyógyult a thyreoiditisből.

Mellékvesekéreg-elégtelenség Tiszlelizumab-monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,3%-ánál fordult elő mellékveseelégtelenség, amelyek között megtalálhatók voltak 2. fokozatú (0,1%), 3. fokozatú (0,1%) és

1. fokozatú (0,1%) események is.

Az első dózis beadásától az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 3,1 hónap volt (tartomány: 1,3 hónap – 11,6 hónap). A fellépéstől a rendeződésig eltelt idő mediánja nem volt értékelhető a rendelkezésre álló adatok alapján (tartomány: 1 hónap – 6,5+ hónap). A „+” jel cenzorált megfigyelést jelez, amelyeknél az elemzés időpontjában még voltak folyamatban levő események. A tiszlelizumab alkalmazását egyetlen betegnél sem hagyták abba véglegesen és a betegek 0,2%-ánál szakították meg átmenetileg. A betegek 25,0%-a kigyógyult a mellékvesekéreg-elégtelenségből. Hypophysitis t Tiszlelizumab-monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,1%-ánál fordult elő az agyalapi mirigny

c ű

sökkent aktivitása (amely 2. fokozatú volt). z

s

1-es típusú diabetes mellitus g

T e

iszlelizumab-monoterápiával kezeltek körében a betegek 0,4%-ánál fordult elő 1-es típusú diabetes

m m

ellitus, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (0,1%) és 3. fokozatú (0 ,3%) események is.

e

A ly

z első dózis beadásától az adatok lezárásának időpontjáig eltelt medián időétartam 2,5 hónap volt (tartomány: 33,0 nap – 13,8 hónap). A fellépéstől a rendeződésig eltelt iddő mediánja nem volt értékelhető a rendelkezésre álló adatok alapján (tartomány: 4,0 nap – 19e,9+ hónap). A „+” jel cenzorált megfigyelést jelez, amelyeknél az elemzés időpontjában még voltak gfolyamatban levő események. A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,1%-ánál hagyták abba véglnegesen és a betegek 0,1%-ánál

s e

zakították meg átmenetileg. A betegek 16,7%-a kigyógyult alzi 1-es típusú diabetes mellitusból.

a

Immunrendszerrel összefüggő, veseműködési zavarral járót nephritis

T a

iszlelizumab-monoterápiával kezeltek körében a betzegek 0,7%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő, veseműködési zavarral járó nephritis, aomelyek között megtalálhatók voltak 2. fokozatú (0,3%), 3. fokozatú (0,2%), 4. fokozatú (0,1%) é sh 5. fokozatú (0,1%) események is.

a

Az első dózistól az esemény bekövetkezésébig eltelt idő mediánja 1,2 hónap volt (tartomány: 3,0 nap – 5,7 hónap). A fellépéstől a rendeződésigm eltelt idő mediánja 1,9 hónap volt (tartomány: 3,0+ nap – 16,2+ hónap). A „+” jel cenzorált melgofigyelést jelez, amelyeknél az elemzés időpontjában még voltak folyamatban levő események. A tisazlelizumab alkalmazását a betegek 0,3%-ánál hagyták abba

v g

églegesen és a betegek 0,3%-árnál szakították meg átmenetileg. A betegek 50%-a kigyógyult az immunrendszerrel összefüggfőo, veseműködési zavarral járó nephritisből.

r

Immunrendszerrel öszszefüggő myocarditis Tiszlelizumab-monsoterápiával kezeltek körében a betegek 0,5%-ánál fordult elő immunrendszerrel összefüggő myocyarditis, amelyek között megtalálhatók voltak 1. fokozatú (0,1%), 2. fokozatú (0,1%),

1. fokozatú (0,2g%) és 4. fokozatú (0,1%) események is.

Az első dgózistól az esemény bekövetkezéséig eltelt idő mediánja 1,6 hónap volt (tartomány: 14,0 nap

• 6,1A hónap), a fellépéstől a rendeződésig eltelt idő mediánja pedig 5,1 hónap volt (tartomány: 4.0 nap
• 7,6 hónap). A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,3%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek

0,2%-ánál szakították meg átmenetileg. A betegek 57,1%-a kigyógyult a myocarditisből. A kemoterápiával kombinált tiszlelizumabbal kezelt betegek 1,4%-ánál fordult elő myocarditis, beleértve az 5. fokozatú (0,4%) eseményt is. Az infúzióval összefüggő reakciók Tiszlelizumab-monoterápiával kezeltek körében a betegek 3,5%-ánál fordultak elő az infúzióval összefüggő reakciók, amelyek között megtalálhatók voltak 3. fokozatú (0,3%) események is. A tiszlelizumab alkalmazását a betegek 0,1%-ánál hagyták abba véglegesen és a betegek 0,5%-ánál szakították meg átmenetileg.

Laboratóriumi eltérések Tiszlelizumab-monoterápiával kezeltek körében a kiinduláshoz képest 3. vagy 4. fokozatúig terjedő laboratóriumi eltérést tapasztaló betegek aránya a következők szerint alakult: emelkedett hemoglobinszint 0,1%-nál, csökkent hemoglobinszint 4,4%-nál, csökkent leukocitaszám 0,9%-nál, csökkent limfocitaszám 8,5%-nál, emelkedett limfocitaszám 0,07%-nál, csökkent neutrofilszám 1,7%-nál, csökkent vérlemezkeszám 1,1%-nál, emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint 2,0%-nál, csökkent albuminszint 0,4%-nál, emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint 2,3%-nál, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint 3,2%-nál, emelkedett bilirubinszint 2,2%-nál, emelkedett kreatin-kinázszint 2,0%-nál, emelkedett kreatininszint 0,9%-nál, emelkedett káliumszint 0,9%-nál, csökkent káliumszint 2,2%-nál, emelkedett nátriumszint 0,1%-nál, csökkent nátriumszint 5,7%-nál. Tiszlelizumab és kemoterápia kombinációjával kezelt betegeknél a kiinduláshoz képest 3. vagy t

1. fokozatúig terjedő laboratóriumi eltérés a következők szerint alakult: csökkent hemoglobinszintn

1 ű

4,2%-nál, csökkent leukocitaszám 17,3%-nál, csökkent neutrofilszám 41,2%-nál, csökkent z vérlemezkeszám 4,6%-nál, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint 3,1%-nál, emelksedett alkalikusfoszfatáz-szint 0,9%-nál, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint 3,4%g-nál,

e e

melkedett bilirubinszint 0,6%-nál, emelkedett kreatin-kináz-szint 1,6%-nál, emelkedett kreatininszint

2 m

,5%-nál, emelkedett káliumszint 2,8%-nál, csökkent káliumszint 10,2%-nál, emel kedett nátriumszint 0,6%-nál, csökkent nátriumszint 18,9%-nál. e

I é

mmunogenitás d A gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibody, ADA) szempontjábóel értékelhető, az ajánlott 3 hetenként egyszer 200 mg-os dózissal kezelt 1916 beteg 18,3%-ánágl adott pozitív eredményt a kezelés során kialakuló ADA-k vizsgálata, neutralizáló antitestekent (neutralising antibody, NAB)

p e

edig a betegek 0,9%-ánál mutattak ki. Populációs farmakokilnietikai elemzéssel igazolták, hogy az ADA-státusz statisztikailag szignifikáns együtt járó változóaként fejt ki hatást a clearance-re, ugyanakkor úgy tűnik, hogy a kezelés során a tiszlelizumatb ellen kialakuló ADA-k jelenléte nem jár

k a

linikailag számottevő hatással a farmakokinetika vagzy a hatásosság tekintetében.

o

Az ADA tekintetében értékelhető betegek köréb ehn az ADA-pozitív populációban a nemkívánatos események (AE-k) aránya a következő volt aza ADA-negatív populációhoz képest: ≥3-as fokozatú AE-k 50,9% vs. 39,3%, súlyos nemkívánatobs események (SAE-k) 37,1% vs. 29,7%, a kezelés megszakításához vezető AE-k 10,8% vs.m 10,2%: (monoterápia esetén); ≥3-as fokozatú AE-k 85,6% vs. 78,2%, SAE-k 45,9% vs. 38.2%, kezelolés leállításához vezető AE-k 13,5% vs. 13,3% (kombinált terápia esetén). Azoknál a betegeknaél, akiknél a kezelés hatására ADA-k termelődtek, általában

r g

osszabb egészségi és betegségjrellemzőkkel rendelkeztek a kiinduláskor, ami megzavarhatja a biztonságossági elemzés értfeolmezését. A rendelkezésre álló adatok nem teszik lehetővé határozott

k

övetkeztetések levonásárt a mellékhatások lehetséges mintázataira vonatkozóan.

e

I z

dősek s A tiszlelizumab-myonoterápia esetében összességében nem figyeltek meg különbséget a biztonságossággot illetően a 65 évesnél fiatalabb, illetve a 65 és 74 év közötti életkorú betegeknél. A

7 ó

5 éves és yannál idősebb betegektől túl kevés adat áll rendelkezésre ahhoz, hogy következtetéseket lehesse ng levonni erre a populációra vonatkozóan.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tiszlelizumab-túladagolásról nincsenek rendelkezésre álló információk. Túladagolás esetén a betegeknél szoros monitorozást kell végezni a gyógyszermellékhatások jeleire vagy tüneteire irányulóan, valamint azonnal megfelelő tüneti kezelést kell nyújtani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer-konjugátumok, ATC kód: L01FF09 t

n

H ű

atásmechanizmus z

s

A tiszlelizumab a PD-1 elleni humanizált immunglobulin G4 (IgG4) variáns monoklonáligs antitest,

a e

mely a humán PD-1 extracelluláris doménjéhez kapcsolódik. Kompetitíven megakadályozza a PD-L1

é m

s a PD-L2 kötődését egyaránt, amely által gátolja a PD-1 által mediált negatív jelá tvitelt, valamint fokozza a T-sejtek funkcionális aktivitását in vitro sejtekkel végzett vizsgálatok seorán.

K é

linikai hatásosság és biztonságosság d

e

Nem kissejtes tüdő-carcinoma g Nem laphámsejtes NSCLC első vonalbeli kezelése: BGB-A317-304n

A e

BGB-A317-304 randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrilkius III. fázisú vizsgálat volt, amelyben a tiszlelizumab és platina + pemetrexed alkotta kombináció haatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze csak platina + pemetrexed kombinációtjával, kemoterápiával még nem kezelt olyan

b a

etegek első vonalbeli kezelésében, akik lokálisan előzrehaladott, nem laphámsejtes NSCLC-ben szenvedtek és nem jöhetett szóba esetükben műtéti okimetszés vagy platinaalapú kemoradiáció, vagy pedig metasztatizáló, nem laphámsejtes NSCLC -hben szenvedtek.

a

A vizsgálatban nem vehettek részt olyan bebtegek, akiknél a következők álltak fenn: aktív agyi vagy leptomeningealis áttétek, az elérhető célzmott inhibitorterápiára érzékeny ismert EGFR-mutációk vagy ALK-transzlokációk, aktív autoimmulno betegség, illetve bármely olyan állapot, amely kortikoszteroidokkal (naponta > 10a mg prednizon vagy azzal egyenértékű szer) vagy egyéb

i g

mmunszuppresszánsokkal végzrett szisztémás kezelést tesz szükségessé.

2

Összesen 334 beteg kapotrt 2:1 arányú randomizálás alapján 200 mg tiszlelizumabot 500 mg/m p e 2 emetrexeddel és AUzC 5 mg/ml/perc karboplatinnal vagy 75 mg/m ciszplatinnal (T+PP vizsgálati 2 2 kar, n = 223), vagys pedig 500 mg/m pemetrexedet és AUC 5 mg/ml/perc karboplatint vagy 75 mg/m ciszplatint (PP viyzsgálati kar, n = 111). A platinavegyületet (ciszplatin vagy karboplatin) a vizsgálóorvos vgálasztotta ki.

A kezel égst 3 hetes ciklusban adták. Miután sor került 4, 5 vagy 6 ciklus kemoterápia, illetve a vizsgAálóorvos által választott kemoterápiával kombinált tiszlelizumab alkalmazására, a T+PP 2 vizsgálati kar betegei 200 mg tiszlelizumabot kaptak 500 mg/m pemetrexeddel kombinációban 3 hetes ciklusban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig; a PP vizsgálati 2 kar betegei 500 mg/m pemetrexedet kaptak önmagában a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig, a független ellenőrző bizottság (Independent Review Committee, IRC) által igazolt betegségprogresszió esetén pedig lehetőséget kaptak arra, hogy áttérjenek tiszlelizumab-monoterápia 3 hetes ciklusokban történő alkalmazására.

A randomizálás a PD-L1 daganatsejteken (tumour cells, TC) belüli expressziója (< 1%, illetve 1%-49%, illetve ≥ 50%), valamint a betegség Amerikai Onkológiai Közös Bizottság (American Joint Committee on Cancer, AJCC), daganatstádium-besorolási kézikönyvének 7. kiadása szerinti stádiuma (III.B, illetve IV.) alapján rétegezték. A PD-L1 expresszióját központi laboratóriumban értékelték a Ventana PD-L1 (SP263) próbával, amely a daganatsejteknél azonosította a PD-L1 festődését. A daganat értékelésére 6 hetenként került sor az első 6 hónap során, utána 9 hetenként a második 6 hónap során, majd pedig 12 hetenként. A BGB-A317-304 vizsgálat betegeinek kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 61 év (tartomány: 25–75), 29% volt 65 éves vagy idősebb; 744% férfi; 100% ázsiai (mindenkit Kínában vontak be); 23,4% rendelkezett 0-s, míg 76,6% 1-es ECOG-teljesítménystátusszal; 18,3% esetében volt a betegség III.B stádiumú; 26,6%-nál nem volt ismert az ALK újrarendeződésének státusza, 73,4%-nál pedig nem volt jelen ALK-újrarendeződés; 36,2% sosem dohányzott;5,4%-nál álltak fennt agyi áttétek; Az életkor, a nem, az ECOG-teljesítménystátusz, a stádium, a dohányzási státusz, a n

P ű

D-L1-TC-pontszám és a korábbi rákellenes kezelések jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a zkezelési karok között. s

g

A e

z elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt,

a m

melyet a RECIST 1.1-es verziója alapján állapított meg az IRC a beválasztás szeri nti (intent-to-treat, ITT) elemzés során. Másodlagos hatásossági végpontok voltak az IRC és a vizsgeálóorvos által

m ly

egállapított teljes túlélés (overall survival, OS), objektív terápiás válaszaráény (objective response rate, ORR) és a terápiás válasz időtartama (duration of response, DoR). d

e

A vizsgálat a köztes elemzésnél elérte elsődleges végpontját (adatok glezárásának dátuma: 2020. jan. 23., 9,8 hónapos medián időtartamú vizsgálati követés),n amely a PFS statisztikailag

s e

zignifikáns javulását igazolta T+PP esetén PP-hez viszonyítvlia. A rétegzett relatív hazárd (HR) 0,65 volt (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,47, 0,91; p = 0a,0054), a medián PFS pedig 9,7 hónap volt T+PP alkalmazásakor és 7,6 hónap volt PP alkalmazásakotr.

a

z

A záró elemzés hatásossági eredményei (adatok lezoárásának dátuma: 2020. okt. 26., 16,1 hónapos medián időtartamú vizsgálati követés) konziszte nhsek voltak a köztes elemzésével.

a

A BGB-A317-304 vizsgálat 334 betege közbül 110 (33%) beteg mutatott ≥50%-os PD-L1 tumorsejtexpressziót. Ezek közül 74 beteg a tiszlemlizumab és kemoterápia csoportba, 36 beteg pedig a placebo plusz kemoterápia csoportba tartozottl.o A ≥50%-os PD-L1-tumorsejt-expressziót mutató betegek záró elemzéséből származó hatásossággi adatokat a 3. táblázat, a PFS-re és OS-re vonatkozó Kaplan–Meiergörbét pedig az 1. és 2. ábra murtatja be.

r

e

z

s

g

g

3. táblázat Hatásossági eredmények az BGB-A317-304 során ≥50%-os PD-L1-expressziót

mutató betegekPnroéglre sPPsrrzooiggórreemsssseiioonnnt--eFFsrree eet úSSluuérrvvléiivvsaa llv PParroolóbbaasbbziillíiinttyyű((%%sé))ge (%)

Végpont Tiszlelizumab + Pemetrexed + platina

pemetrexed + platina (n = 36)

(n = 74)

PFS

Esemény, n (%) 33 (44,6) 22 (61,1) Medián PFS (hónap) (95%-os CI) 14,6 (11,5; NB) 4,6 (3,5; 9,7) a Rétegezett relatív hazárd (95%-os CI) 0,31 (0,18; 0,55)

OS

Halálesetek, n (%) 24 (32,4) 20 (55,6)

M t

edián OS (hónap) (95%-os CI) NB (NB; NB) 13,1 (5,6; NB) n a Rétegezett relatív hazárd (95%-os CI) 0,39 (0,22; 0,71) ű

A b z

legjobb általános válasz, n (%) s

b ORR , n (%) 52 (70,3) 11 (g30,6) c 95%-os CI (58,5; 80,3) (16e,3; 48,1) CR, n (%) 7 (9,5) m0 (0,0) PR, n (%) 45 (60,8) e 11 (30,6)

D b y

oR l

Medián DoR (hónap) (95%-os CI) NB (13,2; NB) é 8,5 (3,3; NB) PFS = progressziómentes túlélés; CI = konfidenciaintervallum; OS = teljes túléléds; ORR = objektív terápiás

v e

álaszarány; CR = teljes válasz; PR = részleges válasz; DoR = a terápiás válgasz időtartama; NB = nem becsülhető meg. n A mediánokat Kaplan–Meier-módszer alkalmazásával, 95%-os CI me llett becsülték meg, Brookmeyer és Ca rowley módszerét felhasználva. li A relatív hazárdot rétegezett Cox-féle modell alapján becsülttéak meg, referenciacsoportként a b pemetrexed+platina csoportot alkalmazva és a betegség stáadiuma szerint rétegezve (III.B versus IV. c A PFS az IRC értékelésén, az ORR/DoR pedig az IRC ázltal igazolt válaszon alapult. A 95%-os CI értékét Clopper–Pearson-módszerrel száomították.

1. ábra A PFS Kaplan–Meier-görbéje a BGB-A317-304 vizsgálatban, ≥50%-os

PD-L1-expressziót mutató bebtegeknél

m

90

1A0

lo

E

Events Median Hazard ratio

semények

Medián ( Relatív hazárd

a

(

%) (95% CI) (95% CI)

%)

(95T%+P-Pos3 3C(4I4).6 ) 14.6(11.5(9-N5E%) 0-.o31s3 C[0.I1)7 8- 0.547]

rg

T+PP

33

(44,6)

14,P6P (112,52( 6–1 .N1)B4). 6(3.5-90.7,3)1 [0,18 – 0,55]

o

PP

22

(61,1)

4,6 (3,5 – 9,7)

f

r

e

z

s

y

g

ó y

g

T+PP

PP

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 A kockázatnak Time (Months) Idő (hónap) kitettek száma:

No. at Risk

T+PP 74 64 53 45 36 21 9 3 2 0

PP 36 18 9 7 4 1 1 0 0 0

2. ábra Az OS Kaplan–Meier-görbéje a BGB-A317-304 vizsgálatban, ≥50%-os PD-L1-

expressziót mutató betegeknél Teljes túlélés valószínűsége (%)

Események Medián Relatív hazárd

(%) (95%-os CI) (95%-os CI)

T+PP 24 (32,4) NB (NB – NB) 0,391 [0,22 – 0,71] PP 20 (55,6) 13,1 (5,6 – NB)

t

n

z

s

A g

kockázatnak k Idő (hónap) e itettek száma:

m

e

Laphámsejtes NSCLC első vonalbeli kezelése: BGB-A317-307 é A BGB-A317-307 randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus III. fázidsú vizsgálat volt, amelyben a

t e

iszlelizumab + paklitaxel + karboplatin vagy tiszlelizumab + nab-pagklitaxel + karboplatin kombinációk hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze ncsak paklitaxel + karboplatin kombinációjával, kemoterápiával még nem kezelt olyan betege ke első vonalbeli kezelésében, akik

l i

okálisan előrehaladott laphámsejtes NSCLC-ben szenvedtek lés nem jöhetett szóba esetükben műtéti kimetszés vagy platinaalapú kemoradiáció, vagy pedig mettasztatizáló laphámsejtes NSCLC-ben szenvedtek. a

z

A o

vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek ,h akiknél a következők álltak fenn: aktív agyi vagy leptomeningealis áttétek, az elérhető célzott inahibitorterápiára érzékeny ismert EGFR-mutációk vagy ALK-transzlokációk, aktív autoimmun betebgség, illetve bármely olyan állapot, amely kortikoszteroidokkal (naponta > 10 mg pmrednizon vagy azzal egyenértékű szer) vagy egyéb immunszuppresszánsokkal végzett szliosztémás kezelést tesz szükségessé.

a

2 Összesen 360 beteg kapott 1:1:1r garányú randomizálás alapján 200 mg tiszlelizumabot 175 mg/m paklitaxellel és AUC 5 mg/mfol/perc karboplatinnal kombinálva (T+PC vizsgálati kar, n = 120), vagy 2 200 mg tiszlelizumabot 1r00 mg/m nab-paklitaxellel és AUC 5 mg/ml/perc karboplatinnal kombinálva 2 (T+nPC vizsgálati kar, en = 119), vagy pedig 175 mg/m paklitaxelt és AUC 5 mg/ml/perc karboplatint (PC vizsgálati kar, n z= 121).

s

A y

kezelést 3 hegtes ciklusban adták addig, amíg a betegnél teljesült 4–6 ciklus kemoterápia, illetve tiszlelizumabó és kemoterápia kombinációjának alkalmazása (a vizsgálóorvos belátása szerint). A

T y

+nPC égs a T+PC vizsgálati karok betegei a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépés éig kaptak tiszlelizumabot. A PC vizsgálati kar betegei betegségprogresszió esetén lehetőséget kaptaAk arra, hogy áttérjenek tiszlelizumab-monoterápia 3 hetes ciklusokban történő alkalmazására. A randomizálás a PD-L1 daganatsejteken (TC) belüli expressziója (< 1%, illetve 1%–49%, illetve ≥ 50%), valamint a daganat Amerikai Egyesített Onkológiai Bizottság (American Joint Committee on Cancer, AJCC), daganatstádium-besorolási kézikönyvének 7. kiadása szerinti stádiumbesorolása (III.B, illetve IV.) alapján rétegezték. A PD-L1 expresszióját központi laboratóriumban értékelték a Ventana PD-L1 (SP263) próbával, amely a daganatsejteknél azonosította a PD-L1 festődését. A daganat értékelésére 6 hetenként került sor az első 6 hónap során, utána 9 hetenként az első év további részében, majd pedig 12 hetenként a betegség progressziójáig.

A vizsgálati populáció kiindulási jellemzői a következők voltak: medián életkor 62,0 év (tartomány: 34–74), 35,3% volt 65 éves vagy idősebb; 91,7% férfi; 100% ázsiai (mindenkit Kínában vontak be); 23,6% rendelkezett 0-s, míg 76,4% 1-es ECOG-teljesítménystátusszal; 33,9% esetében állapítottak meg III.B stádiumú betegséget, 66,1% esetében pedig IV. stádiumú betegséget kiinduláskor; 16,4% sosem dohányzott; 38,3% rendelkezett 1% alatti PD-L1-TC-pontszámmal, míg ez a pontszám 25,3% esetében volt ≥ 1–≤ 49% és 34,7% esetében volt ≥ 50%. Az életkor, a nem, az ECOGteljesítménystátusz, a stádium, a dohányzási státusz, a PD-L1-TC-pontszám és a korábbi rákellenes kezelések jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amelyet az IRC értékelt a RECIST v1.1 szerint az ITT-elemzés során, amelyet szekvenciálisan kellett tesztelni a T+PC és a PC vizsgálati karok összehasonlítása, valamint a T+nPC és a PC vizsgálati karok összehasonlítása során. Másodlagos végpontok voltak az IRC és a vizsgálóorvos által megállapított teljes túlélés (OS), t objektív terápiás válaszarány (ORR) és a terápiás válasz időtartama (DoR). n

z

A vizsgálat a köztes elemzésnél elérte elsődleges végpontját (adatok lezárásának dátuma: s 2019. dec. 06., 8,4 hónapos medián időtartamú vizsgálati követés), amely a PFS statisztikgailag

s e

zignifikáns javulását igazolta tiszlelizumab paklitaxellel és karboplatinnal kombinációban történő

a m

lkalmazása (T+PC vizsgálati kar) és tiszlelizumab nab-paklitaxellel és karboplatin nal kombinációban történő alkalmazása (T+nPC vizsgálati kar) esetén, csak paklitaxel és karboplatine alkalmazásával

ö ly

sszehasonlítva (PC vizsgálati kar). A rétegzett HR (T+PC kar versus PC kaér) 0,48 volt (95%-os CI: 0,34, 0,69; p <0,0001). A rétegzett HR (T+nPC kar versus PC kar) 0,45 vdolt (95%-os CI: 0,32, 0,64; p <0,0001). A medián PFS 7,6 hónap volt a T+PC vizsgálati karon, 7,6e hónap a T+nPC vizsgálati karon és 5,4 hónap a PC vizsgálati karon. g

n

A e

záró elemzés (adatok lezárásának dátuma: 2020. szept. 30.,l i16,7 hónapos medián időtartamú vizsgálati követés) a köztes elemzésből nyert adatok konzisaztenciáját mutatta.

t

A a

záró elemzés hatásossági adatait az 4. táblázat, a 3. zábra és a 4. ábra mutatja be.

o

4. táblázat Hatásossági eredmények az BGB -Ah317-307 során

a

Végpont Tiszblelizumab + Tiszlelizumab + Paklitaxel +

mpaklitaxel + nab-paklitaxel + karboplatin

lo karboplatin karboplatin (n = 121)

a (n = 120) (n = 119)

PFS rg

Események, n (%) fo 80 (66,7) 79 (66,4) 86 (71,1) Medián PFS (hónap) (95%-ors CI) 7,7 (6,7; 10,4) 9,6 (7,4; 10,8) 5,5 (4,2; 5,6) a Rétegezett relatív hazárd e(95%-os 0,45 (0,33; 0,62) 0,43 (0,31; 0,60) - CI) z

OS s

H y

alálesetek, n (%g) 48 (40,0) 47 (39,5) 52 (43,0) Medián OS (hónap) (95%-os CI) 22,8 (19,1; NB) NB (18,6, NB) 20,2 (16,0; NB) Rétegezett ryelatív hazárd (95%-os CI) 0,68 (0,45; 1,01) 0,75 (0,50; 1,12) -

O b g

RR

ORR,A n (%) 74 (61,7) 74 (62,2) 45 (37,2) 95%-os CI (52,4; 70,4) (52,8; 70,9) (28,6; 46,4) CR, n (%) 7 (5,8) 6 (5,0) 1 (0,8) PR, n (%) 67 (55,8) 68 (57,1) 44 (36,4)

b

DoR

Medián DoR (hónap) (95%-os CI) 13,2 (7,85; 18,79) 10,4 (8,34; 17,15) 4,8 (4,04; 5,72) PFS = progressziómentes túlélés; CI = konfidenciaintervallum; OS = teljes túlélés; ORR = objektív terápiás válaszarány; CR = teljes válasz; PR = részleges válasz; DoR = a terápiás válasz időtartama; NB = nem becsülhető meg. a Rétegezés a következő stratifikációs tényezők szerint: betegség stádiuma (III.B, illetve IV.) és PD-L1expresszió a daganatsejtben (≥ 50% TC, illetve 1%–49% TC, illetve < 1% TC). b A PFS az IRC értékelésén, az ORR/DoR pedig az IRC által igazolt válaszon alapult.

1. ábra Az IRC szerinti PFS Kaplan–Meier-görbéje a BGB-A317-307 vizsgálatban ProgPrreosgsrzesiósimone-nFtreees Stúurlvéilvéasl vParolbóasbziílnitűys(%ég)e (%)

Teljes túlélési valószínűség (%) A T+PC vizsgálati kar, a T+nPC vizsgálati kar és a PC vizsgálati kar összehasonlítása

100

90

70

60

50

					T+PC: EsTem+éPnCy:e Ek v(e%n)t s=( %80) (=6 68,07()6 M6.e7d) iMán e(d9i5a%n(-9o5s% C IC):I )7:, 7 .(76(,67.,7 1-01,04.)4	)
					T+nPC: ETse+mnéPnCy:e Ek v(e%n)t s=( %79) (=6 67,94()6 M6.e4d) iMán e(d9i5a%n(-9o5s% C IC):I )9:, 69 .(67(,74.,4	1-01,08.)8 )
					PC: EsemPénCy:eEkv (e%nt)s =(% 86) =(7816,1()7 M1.1e)d iMáne (d9i5an%(9-o5s% C IC):I )5: ,5. 5(4(,42.,2 5-5,6.6)	)
					HR ((95 %- oCsI C)TI)+ TP+CP vCs .v PerCsu=s 0P.C45 =0 0[0,4.35 2[60-,3 03.-601,692]]
					HR ((95 %- oCsI C)TI)+ TnP+nCP vCs .v PerCsu=s 0P.C42 =8 0[0,4.3[008,-3 10-.05,9650]]
					t
					n
					ű z
					s
					g

0 e

3 6 9 12 15 18 m 21 24

M Idő (hTóimnae p(M) onths) ég mindig kockázatnak kitett betegek száma I Number of patients still at risk e dő T T ime 0 3 6 9 12 15 y18 21 24 +PTC l +PC 120 97 66 51 37 27 13 2 0 T+nPC P T+nPC 119 99 66 55 31 20 é 15 3 0 C PC 121 74 31 13 8 5 d 4 1 0 CI = konfidenciaintervallum; T+PC = tiszlelizumab+paklitaxel+karboplatin Te+nPC = tiszlelizumab+nab-paklitaxel+karboplatin; PC = paklitaxel+karboplatin. g

n

4 e

. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje a BGB-lAi 317-307 vizsgálatban

A T+PC vizsgálati kar, a T+nPC vizsgálati kar és a PC vaizsgálati kar összehasonlítása

z

o

a

H b

R (95%-os CI) T+PC versus PC = 0,68 [0,46-1,01] HR (95%-os CI) T+nPC versus PC = 0,75 [0,50-1,12] m

a

TT+PC: Események (%) = 48 (40r,0g) Medián (95%-os CI): 22,8 (19,1, NB) +nPC: Események (%) = 47 (39,5) Medián (95%-os CI): NB (18,6, NB) PC: Események (%) = 52 f(4o3,0) Medián (95%-os CI): 20,2 (16,0, NB)

r

e I

M z dő (hónap) ég mindig kockázsatnak kitett betegek száma

ITdő y T+PC g P+nPC ó C y

g

CI = kon fidenciaintervallum; T+PC = tiszlelizumab+paklitaxel+karboplatin T+nPC = tiszleAlizumab+nab-paklitaxel+karboplatin; PC = paklitaxel+karboplatin; NB = nem becsülhető. Az alcsoportelemzések a kezelés PFS-re kifejtett következetes hatását igazolták a főbb demográfiai és prognosztikai alcsoportokban, beleértve a <1%, 1–49% és ≥50% PD-L1-expressziót, valamint a III.B és IV. betegségstádiumot:

• T+PC alkalmazásakor az PFS HR-értéke 0,57 (95%-os CI, HR = 0,34, 0,94), PD-L1 <1%

esetén; 0,40 (95%-os CI, HR = 0,21, 0,76), 1–49% esetén; és 0,44 (95%-os CI, HR = 0,26, 0,75)) ≥50% esetén.

• T+nPC alkalmazásakor az PFS HR-értéke 0,65 (95%-os CI, HR = 0,40, 1,06), PD-L1 <1%

esetén; 0,40 (95%-os CI, HR = 0,22, 0,74), 1–49% esetén; és 0,33 (95%-os CI, HR = 0,18, 0,59)) ≥50% esetén.

NSCLC második vonalbeli kezelése: BGB-A317-303 A BGB-A317-303 randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus III. fázisú vizsgálat volt, amelyben a tiszlelizumab és a docetaxel hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze olyan lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló (laphámsejtes vagy nem laphámsejtes) NSCLC-ben szenvedő betegeknél, akiknek a betegsége progrediált korábbi platinaalapú kezelés során vagy azt követően. A vizsgálatban nem vehettek részt olyan betegek, akiknél a következők álltak fenn: ismert EGFRmutáció vagy ALK-átrendeződés, PD-(L)1-inhibitorral vagy CTLA-4-inhibitorral végzett korábbi kezelés, aktív autoimmun betegség, illetve bármely olyan állapot, amely kortikoszteroidokkal (naponta > 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű szer) vagy egyéb immunszuppresszánsokkal végzett szisztémás kezelést tesz szükségessé. Összesen 805 beteg kapott – 2:1 arányú véletlen besorolás szerint – 200 mg intravénás tiszlelizumabtot 3 2 n hetenként (n = 535), vagy pedig 75 mg/m intravénás docetaxelt 3 hetenként (n = 270). A ű randomizálást a szövettani háttér (laphámsejtes, illetve nem laphámsejtes), a terápiás vonal (mzásodik, illetve harmadik vonal), valamint a daganatsejtek (TC) PD-L1-expressziója (≥ 25% illetve <s 25%) alapján rétegezték. A docetaxelt és a tiszlelizumabot a betegség progressziójáig (amelyet ag

v e

izsgálóorvos értékelt a RECIST v1.1 alapján) vagy elfogadhatatlan toxicitás fellépéséig adták. A

P m

D-L1 expresszióját központi laboratóriumban értékelték a Ventana PD-L1 (SP263 ) próbával, amely a daganatsejteknél azonosította a PD-L1 festődését. A daganat értékelésére 9 heteneként került sor

5 ly

2 hétig a randomizálást követően, majd 12 hetenként folytatódott. A túléléési státuszt 3 havonként követték a vizsgálati kezelés abbahagyása után. d

e

A vizsgálati populáció kiindulási jellemzői a következők voltak: medgián életkor 61 év (tartomány: 28-88), 32,4% volt 65 éves vagy idősebb, 3,2% pedig 75 éves vagyn idősebb; 77,3% férfi; 17,0% fehér őrű és 79,9% ázsiai; 20,6% rendelkezett 0-s, míg 79,4% 1-esl iECOG-teljesítménystátusszal; 85,5% esetében állt fenn metasztatizáló betegség; 30,3% sosem doahányzott; 46,0% esetében volt jelen laphámsejtes, illetve 54,0% esetében volt jelen nem laphámt sejtes szövettani háttér; 65,8% rendelkezett

v a

ad típusú EGFR-státusszal, míg ez 34%-nál ismeretlezn volt; 46,1% rendelkezett vad típusú ALK-státusszal, míg ez 53,9%-nál ismeretlen volt; o7,1% esetében álltak fenn korábban már kezelt agyi áttétek. h

a

A betegek 57,0%-a rendelkezett 25% alatti bPD-L1-TC-pontszámmal, 42,5%-uk pedig ≥ 25%-os PD-L1-TC-pontszámmal rendelkezett. Amz összes beteg részesült korábbi, kettős platinaalapú kezelésben: a betegek 84,7%-a kapotlt oegy korábbi terápiát, míg 15,3%-uknál két korábbi terápiát alkalmaztak. a

A kettős elsődleges hatásossfáogi végpont az OS volt az ITT, illetve a ≥ 25%-os PD-L1-TC-pontszámú

e

lemzési populációkban. rTovábbi hatásossági végpont volt a vizsgálóorvos értékelése szerinti PFS, ORR és DoR. e

z

s

A BGB-A317-30y3 mindkét kettős elsődleges hatásossági végpontját elérte az ITT, illetve a ≥ 25%-os PD-L1-pontszágmú elemzési populációkban egyaránt. Az előre meghatározott köztes elemzésnél

( ó

adatok lezyárásának dátuma: 2020. aug. 10., 11,7 hónapos medián időtartamú utánkövetés) a teljes túlélés stgatisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg az ITT-populációban. Az eredmények a tiszleAlizumab kar előnyösségét mutatták (HR = 0,64; 95%-os CI: 0,53; 0,78; p < 0,0001). A medián teljes túlélés a tiszlelizumab vizsgálati karon 17,2 hónap volt, a docetaxel vizsgálati karon pedig 11,9 hónap volt. A záró elemzés során (adatok lezárásának dátuma: 2021. július 15., 14,2 hónapos medián időtartamú utánkövetés) a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg a ≥25%-os PD-L1-pontszámú elemzési populációban a tiszlelizumab vizsgálati kar javára (rétegezett HR = 0,53; 95%-os CI: 0,41, 0,70; p < 0,0001), a medián teljes túlélés 19,3 hónap volt a tiszlelizumab vizsgálati karon és 11,5 hónap a docetaxel vizsgálati karon. A záró elemzés (adatok lezárásának dátuma: 2021. júl. 15., 14,2 hónapos medián időtartamú utánkövetés) következetes hatásossági eredményeket igazolt az ITT-populációban a köztes elemzéssel összevetve.

A BGB-A317-303 (ITT elemzési populáció) hatásossági eredményeit a záró elemzés időpontjában az

1. táblázat és az 5. ábra foglalja össze.

Túlélés valószínűsége

5. táblázat Hatásossági eredmények a BGB-A317-303 vizsgálatban

Végpont Tiszlelizumab Docetaxel

(n = 535) (n = 270)

OS

Halálesetek, n (%) 365 (68,2) 206 (76,3) Medián OS (hónap) (95%-os CI) 16,9 (15,24; 19,09) 11,9 (9,63; 13,54) a, b Relatív hazárd (95%-os CI) 0,66 (0,56; 0,79)

PFS

Események, n (%) 451 (84,3) 208 (77,0) t

M n

edián PFS (hónap) (95%-os CI) 4,2 (3,88; 5,52) 2,6 (2,17; 3,78ű) R a z elatív hazárd (95%-os CI) 0,63 (0,53, 0,75) s c ORR (%) (95%-os CI) 20,9 (17,56; 24,63) 3,7 (1,7g9; 6,71) c A legjobb általános válasz e CR (%) 1,7 m 0,4 PR (%) 19,3 e 3,3

D c y

oR l

Medián DoR (hónap) (95%-os CI) 14,7 (10,55; 21,78) é 6,2 (4,11; 8,31)

O d

S = teljes túlélés; CI = konfidenciaintervallum; PFS = progressziómentes túelélés; ORR = objektív terápiás válaszarány; CR = teljes válasz; PR = részleges válasz; DoR = a terápiás vgálasz időtartama. A mediánokat Kaplan–Meier-módszer alkalmazásával, 95%-os CI mellentt becsülték meg, Brookmeyer és Ca rowley módszerét felhasználva. e A relatív hazárdot rétegezett Cox-féle modell alapján becsültékl imeg, referenciacsoportként a docetaxelb csoportot alkalmazva. ta Rétegezés a következő stratifikációs tényezők alapján: szaövettani háttér (laphámsejtes, illetve nem laphámsejtes), a terápiás vonal (második, illetve harmazdik vonal), valamint a daganatsejtek PD-L1expressziója (≥ 25%-os PD-L1-pontszám, illetve < 2o5%-os PD-L1-pontszám). c h A vizsgálóorvos által megerősítve.

a

5. ábra A teljes túlélés Kaplan–Meierb-görbéje a BGB-A317-303 vizsgálatban (ITT elemzési

populáció) m

a

A1 kar (tiszlelizumab): n= 535, eseményszám= B5,24 – 19,09 9 kar (docetaxel): n=270, eseményszám=	365; Medián 16,9, 95%-os CI: 206; Medián 11,9, 95%-os CI:
,63 – 13,54
	HR (95%-os CI): 0,66 (0,56 – 0,79)

0,7 e

0 z

,6 s

0,5 y

0 g

,4 ó

0,3 y

0 g

,2

A0,1

0,0

Idő (hónap)

A kockázatnak kitett betegek száma

Idő: A kar B kar Az előre meghatározott alcsoportok elemzései a kezelés OS-re kifejtett következetes hatását igazolták a tiszlelizumab javára a főbb demográfiai és prognosztikai alcsoportokban.

A 6. ábra a teljes túlélés hatásossági eredményeit összesíti a daganat PD-L1-expressziója (<25% TC, ≥25% TC) függvényében az előre meghatározott alcsoportok szerint.

6. táblázat A teljes túlélés hatásossági eredményei a daganat PD-L1-expressziója (<25% TC,

≥25% TC) függvényében a BGB-A317-303 vizsgálatban

Tiszlelizumab kar Docetaxel kar

n = 535 n = 270

PD-L1-expresszió <25% a daganatsejtekben, n 307 152

Események, n (%) 223 (72,6) 117 (77,0) Teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) 15,2 (13,4, 17,6) 12,3 (9,3, 14,3) Relatív hazárda (95%-os CI) 0,79 (0,64, 0,99) t

PD-L1-expresszió ≥25% a daganatsejtekben, n 227 115 n

E ű

semények, n (%) 141 (62,1) 86 (74,8z) Teljes túlélés mediánja (hónap) (95%-os CI) 19,3 (16,5, 22,6) 11,5 (8,2,s 13,5)

a g

Relatív hazárd (95%-os CI) 0,54 (0,41, 0,71) e a A relatív hazárdot és a hozzá tartozó 95%‑os CI‑t rétegezés nélküli Cox‑féle modell alapjmán becsülték meg.

e

G ly

yermekek és serdülők é

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén mindeen korosztálynál eltekint a tiszlelizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől ag malignus neoplasiák (kivéve a központi idegrendszeri, haemopoeticus és nyirokszöveti neoplasiáknat) kezelésében (lásd 4.2 pont,

g e

yermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). li

a

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok t

a

z

A tiszlelizumab farmakokinetikáját (PK) monoterápoia és kemoterápiás kombináció formájában is tanulmányozták a Tizveni kapcsán. h

a

A tiszlelizumab farmakokinetikáját populácbiós farmakokinetikai elemzés felhasználásával jellemezték 2596 olyan előrehaladott malignitásban mszenvedő beteg koncentrációs adataival, akik 2 hetenként

0 o

,5-10 mg/ttkg dózisban, 3 hetenkéntl 2,0 és 5,0 mg/ttk dózisban, valamint 3 hetenként 200 mg dózisban kaptak tiszlelizumabot. a

A 90%-os dinamikus egyensfúolyi szint eléréséhez szükséges idő körülbelül 84 nap (12 hét) 200 mg-os

a

dagok 3 hetenkénti alkalrmazását követően, a tiszlelizumab PK-expozíció dinamikus egyensúlyi akkumulációs arányaz pedig hozzávetőlegesen 2-szeres.

s

Felszívódás y

g

A ó

tiszlelizuymabot intravénásan alkalmazzák, ennélfogva azonnal és biológiailag teljes mértékben hasznos ugl.

Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogat 6,42 l, amely a korlátozott eloszlású monoklonális antitestekre jellemző érték. Biotranszformáció A tiszlelizumab várhatólag kis peptidekre és aminosavakra bomlik katabolikus útvonalakon.

Elimináció Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a tiszlelizumab clearance-e 0,153 l/nap volt 26,3%-os egyének közti variabilitás mellett, a terminális felezési idő mértani átlaga pedig hozzávetőlegesen 23,8 nap volt 31%-os variációs együttható (coefficient variation, CV) mellett. Linearitás/nonlinearitás A 2 vagy 3 hetenként 0,5 mg/ttg – 10 mg/ttkg adagolási rendek mellett (beleértve a 3 hetenként egyszer 200 mg-os adagolást) a tiszlelizumab megfigyelt farmakokinetikája lineáris, az expozíció pedig a dózissal arányos volt. Különleges betegcsoportok t

n

A ű

különféle együttjáró változók által a tiszlelizumab farmakokinetikájára kifejtett hatást populzációs farmakokinetikai elemzésekben határozták meg. A következő tényezők nem fejtettek ki klinsikailag számottevő hatást a tiszlelizumab farmakokinetikájára: életkor (tartomány: 18–90 év), tesgttömeg

( e

tartomány: 32–130 kg), nem, rassz (fehér bőrű, ázsiai vagy egyéb), enyhe vagy közepesen súlyos

v m

esekárosodás (kreatinin clearance [CrCl] ≥ 30 ml/perc), enyhe vagy közepesen sú lyos májkárosodás (összbilirubin ≤ 3×ULN és tetszőleges GOT), valamint a tumorterhelés. e

V é

esekárosodás d Nem végeztek vizsgálatokat a tiszlelizumabbal kifejezetten a károsodotet veseműködésű betegek körében. A tiszlelizumab populációs farmakokinetikai elemzései sorágn nem mutatkozott klinikailag jelentős számottevő különbség a tiszlelizumab clearance-ét illetőeen az enyhe vesekárosodással érintett (CrCl 60–89 ml/perc, n = 1046) vagy a közepesen súlyos fokúli v esekárosodással érintett (CrCl 30-59 ml/perc, n = 320) betegek, illetve a normál vesaefunkciójú betegek (CrCl] ≥ 90 ml/perc, n = 1223) között. Az enyhe és a közepesen súlyos fokú vetsekárosodás nem befolyásolta a

t a

iszlelizumab expozícióját (lásd 4.2 pont). A súlyos fozkú vesekárosodásban szenvedő betegek korlátozott száma (n = 5) miatt nem lehet egyértelmoűen meghatározni, milyen hatással van a súlyos vesekárosodás a tiszlelizumab farmakokinetikájá rha.

a

Májkárosodás b Nem végeztek vizsgálatokat a tiszlelizumabbal kifejezetten a károsodott májműködésű betegek körében. A tiszlelizumab populációs lfoarmakokinetikai elemzései során nem mutatkozott klinikailag jelentős különbség a tiszlelizumab aclearance-ét illetően az enyhe májkárosodással érintett (bilirubin

≤ g

ULN és GOT > ULN vagy birlirubin > 1,0–1,5×ULN és tetszőleges GOT, n = 396) vagy a közepesen súlyos fokú májkárosodássafl oérintett (bilirubin > 1,5–3×ULN és tetszőleges GOT; n = 12) betegek,

i

lletve a normál májfunkcriójú betegek között (bilirubin ≤ ULN és GOT = ULN, n = 2182) (lásd 4.2 pont). A súlyos fokeú májkárosodásban szenvedő betegek (bilirubin > 3×ULN és tetszőleges GOT,

n z

= 2) korlátozott sszáma miatt nem ismert, hogy milyen hatással van a súlyos májkárosodás a tiszlelizumab farmyakokinetikájára.

g

5 ó

.3 A pryeklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

g

JávaAi makákómajmokkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban 13 hétig tartó intravénás adagolás mellett 2 hetenként 3, 10, 30 vagy 60 mg/ttkg dózisban történő beadással (7 beadott dózis) nem észleltek nyilvánvalóan a kezeléssel összefüggő toxicitást vagy kórszövettani elváltozásokat 2 hetenként alkalmazott legfeljebb 30 mg/ttkg dózisig, amely az embereknél alkalmazott 200 mg-os klinikai dózissal történő expozíció 4,3–6,6-szeresénak felel meg. A tiszlelizumabbal nem végeztek vizsgálatokat a fejlődésre és a reprodukcióra kifejtett toxicitás tanulmányozására, illetve nem került sor a termékenységet vizsgáló állatkísérletekre. Nem végeztek vizsgálatokat a tiszlelizumab karcinogenitási vagy genotoxicitási potenciáljának meghatározására.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-citrát-dihidrát citromsav-monohidrát L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-hisztidin trehalóz-dihidrát poliszorbát 20 injekcióhoz való víz

t

6.2 Inkompatibilitások n

z

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Esz a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. g

e

6 m

.3 Felhasználhatósági időtartam

e

B ly

ontatlan injekciós üveg é

3 év. e

g

Felbontás után n

e

Felbontás után azonnal hígítani kell és be kell adni a gyógyaszert (a gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban). t

a

z

Az oldatos infúzió elkészítése után o

A Tizveni nem tartalmaz tartósítószert. Az alkalmazás közbeni kémiai és fizikai stabilitást 24 óra leforgása alatt 2 °C–8 °C hőmérsékleten igabzolták. A 24 órába beletartozik a hígított oldat legfeljebb 20 órán át tartó hűtött (2 °C–8 °C) tárolámsa, a szobahőmérsékletre (25 °C vagy alacsonyabb) melegedéshez szükséges idő és az inflúozió 4 órán belüli beadásához szükséges időtartam.

a

M g

ikrobiológiai szempontok miartt a gyógyszert azonnal fel kell használni, kivéve, ha a hígításhoz alkalmazott módszer kizárjaf ao mikrobiológiai kontamináció kockázatát.

r

Amennyiben mégsem heasználják fel azonnal, akkor a felhasználó felelőssége, hogy a felbontott

g z

yógyszert mennyis ideig és milyen körülmények között tárolja. A hígított oldatot nem szabad lefagyasztani. y

g

6 ó

.4 Külyönleges tárolási előírások

g

HűtőAszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml Tizveni koncentrátum átlátszó üvegből készült I-es típusú injekciós üvegben kerül forgalomba, amely FluroTec bevonattal ellátott szürke klórbutil dugóval és lepattintható kupakkal van lezárva.

A Tizveni 1 db injekciós üveget tartalmazó egységcsomagolásban, valamint 2 db injekciós üveget tartalmazó (2, egyenként 1-1 injekciós üveget tartalmazó csomagból álló) gyűjtőcsomagolásban kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A hígított oldatos infúziót egészségügyi szakembernek kell elkészítenie aszeptikus technika alkalmazásával. Az oldatos infúzió elkészítése

t

• n

Két Tizveni injekciós üveg szükséges egy-egy dózishoz. ű

z

• Rázás nélkül vegye ki az injekciós üvegeket a hűtőszekrényből. s

g

• e

Szemrevételezéssel ellenőrizze az összes injekciós üveget, hogy beadás előtt nme legyenek benne részecskék, illetve elszíneződés. A koncentrátum tiszta vagy kissé opálos, sz íntelentől enyhén

s e

árgásig terjedő színű oldat. Ne használja fel az injekciós üveget, ha az oyldat homályos, illetve

h l

a látható szemcséket tartalmaz, vagy ha elszíneződött. é

• Óvatosan, rázás nélkül fordítsa fejjel lefelé az injekciós üvegekete. Szívja föl az oldatot a két

injekciós üvegből (összesen 200 mg 20 ml-ben) egy fecskendőgbe, és nyomja bele 9 mg/ml-es

( n

0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó intravéneás infúziós zsákba. Ezzel elkészíti a hígított oldatot, amelynek végleges koncentrációja 2–5l mi g/ml. Óvatos forgatással elegyítse a hígított oldatot, elkerülve a habosodást vagy kicsapótadást.

a

Beadás z

o

• h

A hígított Tizveni oldatot infúzió formáajában, steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötésű, 2 0,2 mikronos vagy 0,22 mikronos beébpített vagy kiegészítő, körülbelül 10 cm felszíni felületű szűrővel ellátott intravénás infúzióms szereléken keresztül adja be.

o

• l

Az első infúziót 60 perc alatat kell beadni. Ha a beteg jól tolerálja, a további infúziók 30 perc alatt is beadhatók. g

r

• Nem szabad más gyró gyszereket egyidejűleg ugyanazon az intravénás szereléken beadni.

e

• A Tizveni-t tilozs intravénás lökésterápia vagy egyszeri bólusinjekció formájában beadni.

s

•	Az infúzgió beadásának végén át kell öblíteni az intravénás szereléket.
•	S egmmisítse meg az esetlegesen az injekciós üvegben maradó, fel nem használt mennyiséget.
•	A Tizveni injekciós üvegek kizárólag egyszer használhatók fel.

Ártalmatlanítás Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Beigene Ireland Limited 10 Earlsfort Terrace Dublin 2 D02 T380 Írország Tel. +353 1 566 7660 E-mail: bg.ireland@beigene.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

t

EU/1/24/1797/001-002 n

z

s

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ g

M e

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

m

e

1 ly

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA é

e

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. n

e

a

z

o

a

b

m

a

r

e

z

s

g

g