1. A GYÓGYSZER NEVE
TOBI Podhaler 28 mg inhalációs por kemény kapszulában
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
28 mg tobramicint tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Inhalációs por kemény kapszulában Átlátszó, színtelen kapszula, ami fehér vagy majdnem fehér port tartalmaz, kék, nyomtatott „MYL TPH” felirattal a kapszula egyik részén, és kék, nyomtatott Mylan logoval a kapszula másik részén.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A TOBI Podhaler a Pseudomonas aeruginosa okozta krónikus pulmonalis fertőzések szupresszív kezelésére javallott cysticus fibrosisban szenvedő felnőtteknél, serdülőknél és 6 éves vagy idősebb gyermekeknél. A különböző korcsoportokra vonatkozó adatokat lásd a 4.4 és 5.1 pontban. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A TOBI Podhaler adagja a jóváhagyott korcsoportban ugyanaz minden betegnél, tekintet nélkül az életkorra vagy a testtömegre. A javasolt adag 112 mg tobramicin (4 × 28 mg kapszula), naponta kétszer adva, 28 napon keresztül. A TOBI Podhaler-t váltakozó ciklusokban kell alkalmazni, a 28 napos terápiás ciklust 28 napos szünet követi. A két adagot (ami 4-4 kapszulából áll) lehetőleg 12 óránként, de legalább 6 óránként kell inhalálni. Kihagyott adagok Egy adag kihagyása esetén, ha még legalább 6 óra van a következő dózisig, a betegnek mielőbb inhalálnia kell az adagot. Máskülönben a betegnek meg kell várnia a következő adagot, és nem szabad több kapszulát inhalálnia a kihagyott adag pótlására. A kezelés időtartama A TOBI Podhaler ciklikus kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a kezelőorvos úgy gondolja, hogy a betegnek klinikai előnye származik a TOBI Podhaler kezelésből. Ha a pulmonalis status klinikai romlása nyilvánvaló, akkor kiegészítő vagy alternatív Pseudomonas-ellenes kezelés alkalmazását kell mérlegelni. A klinikai előnyre és a tolerabilitásra vonatkozó információkat lásd még a 4.4, 4.8 és 5.1 pontban.
Különleges betegcsoportok Idősek (≥65 év) Nem áll rendelkezésre elegendő adat ebben a populációban ahhoz, hogy az dózismódosítási javaslatot támasszon alá vagy az ellen szóljon. Vesekárosodás A tobramicin elsősorban változatlan formában választódik ki a vizeletben, és a veseműködés várhatóan befolyásolja a tobramicin expozícióját. Azokat a betegeket, akiknek a szérum kreatininszintje 2 mg/dl vagy magasabb volt, és a vér karbamidnitrogén-szintje („blood urea nitrogen”
- BUN) 40 mg/dl vagy magasabb volt, nem válogatták be a klinikai vizsgálatokba, és nem áll
rendelkezésre elegendő adat erre a populációra vonatkozóan ahhoz, hogy a TOBI Podhaler dózisának módosítási javaslatát támassza alá vagy az ellen szóljon. Elővigyázatosság szükséges, ha a TOBI Podhaler-t olyan betegeknek rendelik, akiknek ismert vagy gyanított veseműködési zavaruk van. Kérjük, olvassa még el a nephrotoxicitásra vonatkozó információkat is a 4.4 pontban. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a tobramicin nem metabolizálódik, ezért nem várható, hogy a májkárosodás hatással lenne a tobramicin expozíciójára. Szervtranszplantáció után lévő betegek Nincsenek adekvát adatok a TOBI Podhaler szervtranszplantáció után lévő betegeknél történő alkalmazását illetően. Szervtranszplantáció után lévő betegeknél nem adható a dózis módosítása mellett vagy az ellen szóló javaslat. Gyermekek A TOBI Podhaler biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Inhalációs alkalmazás. A TOBI Podhaler a Podhaler készülék segítségével, inhalálva kerül beadásra (a részletes használati utasítást lásd a 6.6 pontban). Tilos bármilyen más módon vagy bármilyen más inhalátorral alkalmazni! A szülők/gondozók segítsék azokat a gyermekeket, akik most kezdik a TOBI Podhaler kezelést, különösen a 10 éves és az annál fiatalabb gyermekeket, és mindaddig felügyeljék őket, amíg a gyermekek a Podhaler készüléket segítség nélkül nem képesek használni. A TOBI Podhaler kapszulákat tilos lenyelni! Minden egyes TOBI Podhaler kapszulát két belégzés – levegő benntartás manőverrel kell inhalálni, és ellenőrizni kell, hogy az kiürült. Ha a betegek több, különböző inhalációs gyógyszert és mellkasi fizioterápiát kapnak, akkor javasolt, hogy a TOBI Podhaler-t kapják utoljára.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, bármilyen aminoglikoziddal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Ototoxicitás Parenterálisan alkalmazott aminoglikozidok esetén auditoricus toxicitás (hallásvesztés) és vestibularis toxicitás formájában manifesztálódó ototoxicitásról egyaránt beszámoltak. A vestibularis toxicitás vertigo, ataxia vagy szédülés formájában manifesztálódhat. A tinnitus az ototoxicitás első tünete lehet, ezért ennek a tünetnek a megjelenése kellő körültekintést indokol. A TOBI Podhaler-rel végzett klinikai vizsgálatokban a betegeknél hallásvesztésről és tinnitusról számoltak be (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha a TOBI Podhaler-t olyan betegeknek rendelik, akiknek ismert vagy gyanított auditoricus vagy vestibularis diszfunkciójuk van. Azoknál a betegeknél, akiknél bármilyen, auditoricus diszfunkcióra utaló bizonyíték van, vagy azoknál, akiknek arra hajlamosító kockázati tényezőjük van, a TOBI Podhaler-kezelés elkezdése előtt audiológiai vizsgálat elvégzésének mérlegelésére lehet szükség. A mitokondriális DNS-variánsok következtében fellépő ototoxicitás kockázata Az aminoglikozidok okozta ototoxicitás eseteit figyelték meg olyan betegeknél, akiknél a mitokondriálisan kódolt 12S rRNS-gén (MT-RNR1) bizonyos variánsai – különösen az m.1555A>G variáns – voltak jelen. Ototoxicitás még akkor is előfordult néhány betegnél, ha az aminoglikozid szérumszintje az ajánlott tartományon belül volt. Abban az esetben, ha a beteg anyai anamnézisében szerepel aminoglikozid-alkalmazás miatti ototoxicitás, vagy a betegnél ismert mitokondriális DNSvariáns van jelen, szükséges lehet más megfelelő nem aminoglikozid kezelés megfontolása, kivéve, ha a fertőzés súlyossága és a más megfelelő, biztonságos és hatásos terápiák hiánya meghaladja a tartós hallásvesztés fokozott kockázatát. Ha egy beteg a TOBI Podhaler-kezelés ideje alatt tinnitusról vagy hallásvesztésről számol be, akkor az orvosnak mérlegelni kell, hogy audiológiai vizsgálatra küldje. Lásd még a „A szérum tobramicin-koncentráció monitorozása” részt, alább. Nephrotoxicitás A parenterális aminoglikozidok alkalmazásakor nephrotoxicitásról számoltak be. A TOBI Podhaler-rel végzett klinikai vizsgálatok során nem észleltek nephrotoxicitást, inhalációs tobramicin alkalmazásával kapcsolatban azonban a forgalomba hozatalt követően akut vesekárosodásról (AKI) számoltak be (lásd 4.8 pont). Elővigyázatosság szükséges, ha a TOBI Podhaler-t olyan betegeknek rendelik, akiknek ismert vagy gyanított veseműködési zavaruk van. A kezelés előtt meg kell vizsgálni a vesefunkciót. A karbamid- és kreatininszinteket minden 6., teljes TOBI Podhaler kezelési ciklus után újra kell vizsgálni. Lásd még 4.2 pont és a „A szérum tobramicin-koncentráció monitorozása” részt, alább. A szérum tobramicin-koncentráció monitorozása Azoknál a betegeknél, akiknek ismert vagy gyanított auditoricus vagy renalis diszfunkciójuk van, a szérum tobramicin-koncentrációt monitorozni kell. Ha a TOBI Podhaler-t kapó betegeknél oto- vagy nephrotoxicitás alakul ki, akkor a tobramicin-kezelést be kell fejezni, amíg a szérumkoncentráció 2 µg/ml alá nem esik. A 12 µg/ml-nél magasabb szérumkoncentrációk a tobramicin toxicitásával járnak, és ha a koncentráció meghaladja ezt a szintet, akkor a kezelést be kell fejezni. A tobramicin szérumkoncentrációt csak validált módszerekkel szabad monitorozni. A minta kontaminációja miatt az ujjbegyből történő mintavétel nem javasolt.
Bronchospasmus Gyógyszerek inhalációjakor bronchospasmus alakulhat ki, és erről a TOBI Podhaler-rel végzett klinikai vizsgálatokban is beszámoltak. A bronchospasmust a megfelelő módon kezelni kell. A TOBI Podhaler első dózisát felügyelet alatt kell adni, egy bronchodilatátor adása után, ha az része a beteg terápiás rezsimének. A FEV1-et a TOBI Podhaler inhalálása előtt és után is meg kell mérni. Ha a bronchospasmust bizonyítottan a kezelés indukálta, akkor az orvosnak gondosan mérlegelnie kell, hogy a TOBI Podhaler alkalmazása folytatásának az előnyei felülmúlják-e a betegnél a kockázatokat. Ha gyaníthatóan allergiás reakcióról van szó, akkor a TOBI Podhaler adását abba kell hagyni. Köhögés A TOBI Podhaler-rel végzett klinikai vizsgálatokban köhögésről számoltak be. Klinikai vizsgálatok adatai alapján a TOBI Podhaler inhalációs por mellett nagyobb arányban jelentettek köhögést, mint a tobramicin porlasztásra való oldat (TOBI) esetén. A köhögés nem függött össze a bronchospasmussal. A 13 év alatti gyermekeknél nagyobb valószínűséggel alakulhat ki köhögés a TOBI Podhaler-rel történő kezeléskor, mint idősebb betegeknél. Ha folytatódó, a TOBI Podhaler-kezelés indukálta köhögésre van bizonyíték, akkor az orvosnak mérlegelnie kell, hogy alternatív kezelésként egy engedélyezett, tobramicint tartalmazó, porlasztásra való oldatot alkalmazzon. Ha a köhögés változatlanul fennmarad, akkor más antibiotikumok alkalmazását kell mérlegelni. Haemoptysis A hemoptysis a cysticus fibrosis szövődménye; felnőtteknél gyakoribb. Azokat a betegeket, akiknek haemoptysisük volt (>60 ml), kizárták a klinikai vizsgálatokból, így az ilyen betegeknél nincs adat a TOBI Podhaler alkalmazásával kapcsolatban. A TOBI Podhaler rendelése előtt ezt figyelembe kell venni, figyelembe véve azt, hogy a TOBI Podhaler inhalációs por magasabb arányban társult köhögéssel (lásd fent). A TOBI Podhaler alkalmazását a klinikailag jelentős haemoptysissel bíró betegeknél csak akkor szabad elkezdeni vagy folytatni, ha a kezelés előnyei várhatóan felülmúlják a kockázatokat, beleértve a további vérzést is. További óvintézkedések Az egyidejűleg parenterális aminoglikozid-kezelést (vagy bármilyen, a renális kiválasztást befolyásoló gyógyszert, például diuretikumokat) kapó betegeket a kumulatív toxicitás kockázatát számításba véve, a klinikailag elfogadott módon monitorozni kell. Ez magában foglalja a tobramicin szérumkoncentrációk monitorozását is. Azoknál a betegeknél, akiknél egy korábbi, tartós, szisztémás aminoglikozid-kezelés miatt eleve magasabb a kockázat, szükség lehet a TOBI Podhaler-kezelés elkezdése előtt veseműködés és hallás vizsgálat elvégzésére. Lásd még a „A szérum tobramicin-koncentráció monitorozása” részt, fent. Elővigyázatosság szükséges, ha a TOBI Podhaler-t olyan betegeknek rendelik, akiknek ismert vagy gyanított neuromuscularis betegségük, például myasthenia gravisuk vagy Parkinson-kórjuk van. Az aminoglikozidok a neuromuscularis funkcióra gyakorolt potenciális kuráre-szerű hatásuk következtében fokozhatják az izomgyengeséget. A P. aeruginosa antibiotikum-rezisztenciájának kialakulása és más kórokozókkal történő felülfertőződés az antibiotikum-terápiával járó lehetséges kockázatot jelent. A klinikai vizsgálatokban a TOBI Podhaler-kezelést kapó betegek egy részénél a vizsgált P. aeruginosa izolátumokban emelkedett az aminoglikozid minimális inhibitoros koncentrációja (MIC). A kezeléstől mentes időszakokban a MIC észlelt emelkedése az esetek nagy részében reverzíbilis volt.
Fennáll az elméleti kockázata annak, hogy a TOBI Podhaler-rel kezelt betegeknél idővel az intravénás tobramicinre rezisztens P. aeruginosa izolátumok alakuljanak ki (lásd 5.1 pont). Az inhalációs tobramicin-terápia során kialakuló rezisztencia korlátozhatja a terápiás választási lehetőségeket az akut exacerbatiók során, így ezt monitorozni kell. A különböző korcsoportokból származó adatok Egy 6 hónapig (3 kezelési ciklus) tartó, a TOBI Podhaler-t és a tobramicin porlasztásra való oldatát összehasonlító vizsgálatban, amelyben nagy számban vettek részt olyan, korábban tobramicint már kapott felnőtt betegek, akiknek krónikus pulmonalis P. aeruginosa fertőzésük volt, a köpet
- aeruginosa denzitásának csökkenése minden korcsoportban, mindkét karon hasonló volt.
Mindazonáltal a vizsgálat megkezdéséhez képest a FEV1 emelkedése mindkét karon nagyobb volt a fiatalabb korcsoportban (6 – <20 év), mint a felnőtt karon (20 éves és idősebb). A TOBI Podhaler-re és a tobramicin porlasztásra való oldatra adott válasz profiljának összehasonlítását lásd még az 5.1 pontban. A felnőtt betegek tolerabilitási okokból kifolyólag gyakrabban hagyták abba a TOBI Podhaler-kezelést, mint a porlasztásra való oldat alkalmazását. Lásd még 4.8 pont. Ha a pulmonalis status klinikai romlása nyilvánvaló, akkor kiegészítő vagy alternatív Pseudomonas-ellenes kezelés alkalmazását kell mérlegelni. A légzésfunkcióra gyakorolt kedvező hatást és a P. aeruginosa szuppresszióját a beteg TOBI Podhaler-rel szembeni toleranciája függvényében kell értékelni. A kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták még olyan betegeknél, akiknek az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogata (FEV1) kevesebb, mint a várt érték 25%-a vagy több mint 80%-a, vagy olyan betegeknél, akiknél Burkholderia cepacia kolonizáció észlelhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A TOBI Podhaler-rel interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A tobramicin intravénás és aeroszol formájában történő adása utáni interakciós profilja alapján a TOBI Podhaler egyidejű és/vagy egymást követő alkalmazása más, nephrotoxicus vagy ototoxicus potenciállal rendelkező gyógyszerekkel nem javasolt. A TOBI Podhaler diuretikus vegyületekkel (például etakrinsavval, furoszemiddel, karbamiddal vagy intravénás mannittal) történő egyidejű alkalmazása nem javasolt. Az ilyen vegyületek a szérum és a szövetek antibiotikum-koncentrációjának megváltoztatásával fokozhatják az aminoglikozid toxicitást. A szisztémás aminoglikozidok és a diuretikumok egymást megelőző és egyidejű alkalmazására vonatkozó információkat lásd még a 4.4 pontban. A jelentések szerint a parenterálisan adott aminoglikozidok potenciális toxicitását növelő, egyéb gyógyszerek:
- amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, takrolimusz, polimixinek (emelkedett nephrotoxicitási
kockázat),
- platina vegyületek (emelkedett nephro- és ototoxicitási kockázat),
- antikolinészterázok, botulinum toxin (neuromuscularis hatások).
A klinikai vizsgálatokban azoknál, a TOBI Podhaler-t kapó betegeknél, akik tovább kapták a dornáz alfát, a bronchodilatátorokat, inhalációs kortikoszteroidokat és makrolideket, nem azonosítottak az ezekkel a gyógyszerekkel való interakciókra utaló bizonyítékokat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A tobramicin terhes nőknél történő inhalációs alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A tobramicinnel végzett állatkísérletek nem jeleznek teratogén hatást (lásd 5.3 pont). Ugyanakkor az aminoglikozidok magzati károsodást (például veleszületett süketséget) tudnak okozni, ha a terhes nőben magas szisztémás koncentrációkat érnek el. Bár a TOBI Podhaler inhalációja után a szisztémás expozíció nagyon alacsony, mégis, a TOBI Podhaler-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van, azaz akkor, ha az anyára nézve az előnyök meghaladják a magzati kockázatot. Azokat a betegeket, akik a TOBI Podhaler-t a terhesség alatt alkalmazzák, vagy akik a TOBI Podhaler alkalmazása alatt esnek teherbe, tájékoztatni kell a magzatra gyakorolt káros hatás lehetőségéről. Szoptatás A tobramicin a szisztémás alkalmazást követően kiválasztódik a humán anyatejbe. Inhalációval történő alkalmazását követően az emberi anyatejbe kiválasztódó tobramicin mennyisége nem ismert, bár tekintettel az alacsony szisztémás expozícióra, várhatóan nagyon alacsony. A csecsemőkben kialakuló ototoxicitás és nephrotoxicitás miatt, és az anya szempontjából a kezelés fontosságát figyelembe véve, el kell dönteni, hogy a szoptatást fejezik-e be vagy a TOBI Podhaler-kezelést hagyják-e abba. Termékenység Az állatkísérletekben subcutan alkalmazást követően nem észleltek a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A TOBI Podhaler nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A TOBI Podhaler-t a tobramicin porlasztásra való oldattal összehasonlító, cysticus fibrosisban szenvedő, P. aeruginosa-val fertőzött betegeken végzett legfontosabb biztonságossági, aktív kontrollos klinikai vizsgálatban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a köhögés, a produktív köhögés, a láz, a dyspnoe, az oropharyngeális fájdalom, a dysphonia és a haemoptysis volt. A TOBI Podhaler-rel végzett placebo-kontrollos vizsgálatban azok a mellékhatások, amelyeket gyakrabban jelentettek a TOBI Podhaler, mint a placebo esetén, a pharyngolaryngealis fájdalom, a dysgeusia és a dysphonia voltak. A TOBI Podhaler kapcsán jelentett mellékhatások döntő többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, és úgy tűnik, a súlyosság nem különbözött a ciklusok vagy az egész vizsgálat és az aktív kezeléses időszakok alatt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az 1. táblázatban a gyógyszer okozta mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes, gyógyszer okozta mellékhatás megfelelő gyakorisági kategóriája az alábbi megegyezésen (CIOMS III) alapul: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az 1. táblázatban feltüntetett gyakoriságok az aktív kontrollos vizsgálatokból jelentett arányokon alapulnak.
1. táblázat Mellékhatások
Mellékhatások Gyakorisági kategória
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Hallásvesztés Gyakori Tinnitus Gyakori
Érbetegségek és tünetek
Haemoptysis Nagyon gyakori Epistaxis Gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
| Dyspnoe | Nagyon gyakori |
| Dysphonia | Nagyon gyakori |
| Produktív köhögés | Nagyon gyakori |
| Köhögés | Nagyon gyakori |
| Sípoló légzés | Gyakori |
| Szörtyzörej | Gyakori |
| Mellkasi diszkomfort | Gyakori |
| Orrdugulás | Gyakori |
| Bronchospasmus | Gyakori |
| Aphonia | Gyakori |
| Elszíneződött köpet | Nem ismert |
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Oropharnygealis fájdalom | Nagyon gyakori |
| Hányás | Gyakori |
| Hasmenés | Gyakori |
| Torok irritáció | Gyakori |
| Hányinger | Gyakori |
| Dysgeusia | Gyakori |
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrkiütés Gyakori
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom Gyakori
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Akut vesekárosodás (AKI) Nem ismert
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Láz Nagyon gyakori Rossz közérzet Nem ismert Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Mindkét klinikai vizsgálatban a köhögés volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás. Mindazonáltal egyik klinikai vizsgálatban sem észleltek összefüggést a bronchospasmus és a köhögés előfordulási gyakorisága között. Az aktív kontrollos vizsgálatban audiológiai vizsgálatot csak meghatározott vizsgálati központokban végeztek, ami a vizsgálati populáció mintegy egynegyedét jelenti. A TOBI Podhaler-rel kezelt csoport 4 betegénél észleltek jelentős halláscsökkenést, ami 3 betegnél átmeneti, egy esetben pedig tartós volt.
Az aktív kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatban a 20 éves és idősebb betegek hajlamosabbak voltak arra, hogy gyakrabban abbahagyják a TOBI Podhaler kezelést, mint a porlasztásra való oldat alkalmazását. A kezelés abbahagyása mindegyik gyógyszerforma esetén az esetek mintegy felében nemkívánatos események miatt történt. A 13 éves kor alatti gyermekeknél a kezelés abbahagyása gyakoribb volt a TOBI porlasztásra való oldatot kapó karon, míg a 13-19 éves korú betegeknél a kezelés abbahagyásának aránya mindkét gyógyszerforma esetén hasonló volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Olyan mellékhatásokat, melyek kifejezetten a TOBI Podhaler túladagolásával hozhatók összefüggésbe, nem azonosítottak. A TOBI Podhaler maximális tolerált napi dózisát nem állapították meg. A tobramicin szérumkoncentráció segítséget nyújthat a túladagolás monitorozása során. Akut toxicitás tünetei esetén a TOBI Podhaler azonnali megvonása és a veseműködés vizsgálata javasolt. A TOBI Podhaler kapszulák véletlen lenyelése esetén a toxicitás nem valószínű, mivel a tobramicin az intakt tápcsatornából rosszul szívódik fel. A tobramicin szervezetből történő eltávolítására a haemodyalisis hasznos lehet.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antibiotikumok szisztémás használatra, Aminoglikozid antibiotikumok, ATC kód: J01GB01 Hatásmechanizmus A tobramicin egy aminoglikozid antibiotikum, amit a Streptomyces tenebrarius termel. Elsősorban a fehérjeszintézis gátlásán keresztül hat, ami a sejtmembrán permeabilitásának megváltozásához, progresszív sejtfalkárosodáshoz, és végül sejthalálhoz vezet. Az inhibitoros koncentrációval azonos vagy annál kissé magasabb koncentrációkban baktericid hatású. Határértékek A tobramicin parenteralis alkalmazása esetén megállapított érzékenységi határértékek nem alkalmazhatóak a gyógyszer aeroszolban történő alkalmazása esetén. A cysticus fibrosisos beteg köpetének inhibitoros hatása van az inhalált aminoglikozidok lokális biológiai aktivitására. Ez szükségessé teszi, hogy az inhalálást követően a tobramicin koncentrációja mintegy tízszer vagy még annál is többször nagyobb legyen, mint a P. aeruginosa szuppressziójához szükséges minimális inhibitoros koncentráció (MIC). Az aktív kontrollos vizsgálatban a betegek legalább 89%-ának volt olyan P. aeruginosa izolátuma, ahol a MIC-érték legalább 15-ször alacsonyabb volt, mint az adagolást követő átlagos koncentráció a köpetben, mind a vizsgálat megkezdésekor, mind pedig a harmadik, aktív kezelési ciklus végén.
Érzékenység Az inhalációs adagolásra vonatkozó konvencionális érzékenységi határértékek hiánya következtében elővigyázatosság szükséges, amikor a kórokozókról megállapítják, hogy érzékenyek-e vagy rezisztensek-e az inhalált tobramicinre. A tobramicin P. aeruginosa-ra vonatkozó MIC változásának klinikai jelentőségét a cysticus fibrosisban szenvedő betegek kezelése esetén még nem állapították meg egyértelműen. Az inhalált tobramicin oldattal (TOBI) végzett klinikai vizsgálatok a vizsgált P. aeruginosa izolátumok tobramicin, amikacin és gentamicin minimális inhibitoros koncentrációinak kisfokú emelkedését mutatták. A nyílt elrendezésű kiterjesztési szakaszokban minden további, 6 hónapos kezelés ahhoz hasonló mértékű növekedést eredményezett, mint amit a placebo-kontrollos vizsgálatok 6 hónapja alatt észleltek. A tobramicinnel szembeni rezisztencia különböző mechanizmusokat foglal magába. A fő rezisztencia-mechanizmus a gyógyszer-efflux és a gyógyszer modifikáló-enzimek általi inaktivációja. A cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél a P. aeruginosa fertőzés egyedülálló jellemzői, mint például az anaerob körülmények és a genetikai mutációk nagy gyakorisága szintén fontos tényezői lehetnek a P. aeruginosa cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél észlelt csökkent érzékenységének. Az in vitro adatok és/vagy a klinikai vizsgálati tapasztalatok alapján a cysticus fibrosisban észlelhető pulmonalis fertőzésben résztvevő organizmusok várhatóan az alábbiak szerint reagálnak a TOBI Podhaler-kezelésre: Érzékeny Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus Nem érzékeny Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans Klinikai tapasztalat A TOBI Podhaler fázis III klinikai fejlesztési program két vizsgálatból állt, melyekben 612, cysticus fibrosisos beteget kezeltek, akiknél a klinikai diagnózist a verejték pilokarpin-iontoforézises kloridszintjének kvantitatív vizsgálatával, vagy jól karakterizált, minden cysticus fibrosis transzmembrán regulátor (CFTR) génben mutációt okozó betegséggel, vagy a cysticus fibrosisra jellemző kóros nasalis transepithelialis potenciál-különbséggel erősítették meg. A placebo-kontrollos vizsgálatban a betegek életkora 6 - ≤22 év volt, a szűréskor a FEV1 a Knudson kritériumok alapján az életkoruk, nemük és magasságuk alapján várható normálérték 25%-a és 84%-a közé esett. Az aktív kontrollos vizsgálatokban minden beteg 6 évnél idősebb volt (szélsőértékek: 6-66 év), akiknél a szűréskor a FEV1 a várható érték 24%-a és 76%-a közé esett. Emellett minden beteg fertőzött volt P. aeruginosa-val, amit a szűrést megelőző 6 hónapon belüli pozitív köpet- vagy garat-tenyésztés (vagy bronchoalveolaris mosás), valamint a szűréskor vett köpet-tenyésztés igazolt. Egy randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos, multicentrikus vizsgálatban a TOBI Podhaler-t naponta kétszer adták 112 mg-os dózisban (4×28 mg-os kapszula), három, 28 napos kezelésből és 28 napos kezelés-mentes időszakból álló cikluson keresztül (a teljes kezelési időszak 24 hét). A placebo kezelési csoportba randomizált betegek az első terápiás ciklusban placebót, a két, azt követő ciklusban TOBI Podhaler-t kaptak. Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegek a vizsgálat megkezdése előtti legalább 4 hónapban nem kaptak inhalációs tobramicint. A TOBI Podhaler a placebóhoz képest jelentősen javította a légzésfunkciót, amit a 28 napos kezelés után a várható FEV1 mintegy 13%-os relatív növekedése jelzett. A légzésfunkció első kezelési ciklus alatt elért javulása a TOBI Podhaler-rel végzett következő két terápiás ciklus során is fennmaradt.
Amikor a placebo terápiás csoportban lévő betegeket a második kezelési ciklus elején placebóról TOBI Podhaler-re állították át, náluk is hasonló módon növekedett a kiindulási értékhez képest az előrejelzett százalékos FEV1. A TOBI Podhaler-rel 28 napig végzett kezelés a köpet P. aeruginosa denzitásának statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (a kolóniaképző egységben [CFU] mutatkozó átlagos különbség a placebóhoz képest 2,70 log10). Egy második, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban a betegek vagy TOBI Podhaler-rel (112 mg) vagy tobramicin 300 mg/5 ml porlasztásra való oldattal (TOBI) végzett kezelést kaptak, amit három cikluson keresztül naponta kétszer alkalmaztak. A betegek többsége krónikus pulmonalis P. aeruginosa fertőzésben szenvedő, korábban már tobramicinnel kezelt felnőtt volt. Mind a TOBI Podhaler-rel, mind a tobramicin 300 mg/5 ml porlasztásra való oldattal (TOBI) végzett kezelés a vizsgálat megkezdésétől a 3. kezelési ciklus 28. napjáig az előrejelzett százalékos FEV1 sorrendben 5,8%-os, illetve 4,7%-os relatív emelkedését eredményezte. Az előrejelzett százalékos FEV1 javulása számszerűleg magasabb volt a TOBI Podhaler-csoportban, és statisztikailag noninferior volt (nem volt rosszabb) a TOBI porlasztásra való oldathoz képest. Bár a légzésfunkció javulásának nagysága ebben a vizsgálatban kisebb volt, ez ennek a betegpopulációnak az inhalációs tobramicinnel történő, korábbi terápiás expozíciójával magyarázható. Mind a TOBI Podhaler-rel, mind a TOBI porlasztásra való oldattal kezelt csoportban a betegek több mint fele kapott új (kiegészítő) pseudomonas-ellenes antibiotikumokat (sorrendben 64,9% és 54,5%, a különbség elsősorban a per os ciprofloxacin alkalmazásból adódik). A légzőszervi események miatt kórházi kezelést igénylő betegek aránya 24,4% volt a TOBI Podhaler és 22,0% volt a TOBI porlasztásra való oldat esetén. Egy, a FEV1 válaszban bekövetkező, életkorral összefüggő különbséget észleltek. A 20 év alatti betegeknél az előrejelzett százalékos FEV1 kiindulási értékhez viszonyított növekedése nagyobb volt: 3 ciklus után 11,3% a TOBI Podhaler és 6,9% a porlasztásra való oldat után. A 20 év feletti betegeknél számszerűen alacsonyabb választ figyeltek meg: a FEV1 kiindulási értékéhez viszonyított, a 20 év feletti betegeknél észlelt változása kisebb volt (0,3% a TOBI Podhaler és 0,9% a TOBI porlasztásra való oldat esetén). Azonkívül a várt FEV1-ben 6%-os javulást értek el a TOBI Podhaler-rel kezelt felnőtt betegek kb. 30%-ánál és a TOBI porlasztásra való oldattal kezelt felnőtt betegek kb. 36%-ánál. A TOBI Podhaler-rel 28 napig végzett kezelés a köpet P. aeruginosa denzitásának statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte (-1,61 log10 CFU), csakúgy, mint a porlasztásra való oldattal végzett kezelés (-0,77 log10 CFU). A köpet P. aeruginosa denzitásában okozott szuppresszió mindkét karon, minden korcsoport esetén hasonló volt. Mindkét vizsgálatban megmutatkozott egy
- aeruginosa-denzitás növekedési tendencia a 28 napos, kezelésmentes időszak után, ami az újabb
28 napos kezelés után megfordult. Az aktív kontrollos vizsgálatban egy TOBI Podhaler dózis alkalmazása gyorsabb volt, az átlagos különbség megközelítőleg 14 perc volt (6 perc, a porlasztásra való oldat esetén szükséges 20 perccel szemben). A betegek által jelentett kényelem, és összességében a kezeléssel való elégedettség (egy, a betegek által a kezelés eredményére vonatkozó kérdőívvel összegyűjtve) következetesen minden ciklusban magasabb volt a TOBI Podhaler, mint a tobramicin porlasztásra való oldat esetén. A biztonságossági eredményeket lásd a 4.8 pontban. Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál eltekint a TOBI Podhaler vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a Pseudomonas aeruginosa okozta krónikus pulmonalis fertőzések/kolonizáció kezelésében cysticus fibrosisban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A TOBI Podhaler inhalálása után a tobramicin szisztémás expozíciója várhatóan elsősorban a gyógyszer belélegzett adagjától függ, mivel a tobramicin oralis úton adva semmilyen észrevehető mértékben nem szívódik fel. Szérumkoncentrációk Cysticus fibrosisos betegeknél 112 mg egyszeri dózis (4 × 28 mg kapszula) inhalálása után a tobramicin maximális szérumkoncentrációja (Cmax) 1,02 ± 0,53 μg/ml (átlag ± SD) volt, és a csúcskoncentráció (tmax) eléréséig szükséges medián időtartam 1 óra volt. Összehasonlításképpen, egyetlen adag tobramicin 300 mg/5 ml porlasztásra való oldat (TOBI) inhalálása után a Cmax 1,04 ± 0,58 µg/ml és a medián tmax 1 óra volt. A szisztémás expozíció (AUC) mértéke a 112 mg-os TOBI Podhaler adag és a tobramicin porlasztásra való oldat 300 mg-os adagja után szintén hasonló volt. A TOBI Podhaler (naponta kétszer 112 mg) 4 hetes adagolási ciklusának a végén a tobramicin szérumkoncentrációja egy órával az adagolás után 1,99 ± 0,59 µg/ml volt. Köpetkoncentrációk Cysticus fibrosisos betegeknél 112 mg egyszeri dózis (4×28 mg kapszula) inhalálása után a köpet maximális tobramicin-koncentrációja (Cmax) 1047 ± 1080 μg/g (átlag ± SD) volt. Összehasonlításképpen, egyetlen 300 mg-os adag tobramicin porlasztásra való oldat (TOBI) inhalálása után a köpet Cmax értéke 737,3 ± 1028,4 µg/g volt. A farmakokinetika paraméterek variabilitása nagyobb volt a köpetben, mint a szérumban. Eloszlás A TOBI Podhaler cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél történt populációs farmakokinetikai analízise a tobramicin centrális kompartmentben való látszólagos eloszlási térfogatát egy típusos, cysticus fibrosisban szenvedő betegnél 84,1 literre becsülte. Miközben kimutatták, hogy a térfogat a testtömeg-indextől (BMI) és a légzésfunkciótól (előrejelzett FEV1%) függően változik, a modell alapú szimuláció azt mutatta, hogy a csúcs (Cmax) és a mélyponti (Ctrough) koncentrációkra nem voltak jelentős hatással a BMI vagy a légzésfunkció változásai. Biotranszformáció A tobramicin nem metabolizálódik, és elsősorban változatlan formában választódik ki a vizeletben. Elimináció A tobramicin a szisztémás keringésből elsősorban a változatlan vegyület glomerulus filtrációja révén eliminálódik. A tobramicin látszólagos terminális felezési ideje a szérumból egyetlen, 112 mg-os TOBI Podhaler adag inhalációja után megközelítőleg 3 óra volt a cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél, és a tobramicin 300 mg/5 ml porlasztásra való oldat (TOBI) inhalációja utáni tobramicin felezési idejével azonos. A TOBI Podhaler cysticus fibrosisban szenvedő, 6-66 éves betegeknél történt populációs farmakokinetikai analízise a tobramicin látszólagos szérum clearance-ét 14 liter/óra-ra becsülte. Ez az analízis nem mutatott nem vagy életkorfüggő farmakokinetikai különbségeket.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy emberek esetén a fő kockázat a renalis toxicitás és az ototoxicitás. Általában a toxicitás magasabb szisztémás tobramicinszintek mellett észlelhető, mint ami a javasolt klinikai dózisok mellett inhalálással elérhető.
Az inhalált tobramicinnel végzett karcinogenitási vizsgálatok nem növelték semmilyen daganatféleség előfordulási gyakoriságát. A tobramicin a genotoxicitási vizsgálatsorozatokban nem mutatott genotoxikus potenciált. Az inhalálással adott tobramicinnel nem végeztek reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat. Ugyanakkor az organogenesis alatt subcutan adott tobramicin nem volt sem teratogén, sem embriotoxikus. Nőstény nyulaknak adott, kifejezett anyai toxicitást okozó (azaz nephrotoxicitással járó) dózisok spontán abortushoz és halálhoz vezettek. A rendelkezésre álló állatkísérletes adatok alapján a prenatalis expozíciós szinten a toxicitás kockázata (pl. az ototoxicitás) nem zárható ki. A tobramicin subcutan adása hím és nőstény patkányoknál nem befolyásolta a párzási szokásokat, és nem károsította a fertilitást.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszula tartalom 1,2-disztearoil-sn-glicero-3-foszfokolin (DSPC) kalcium-klorid kénsav (a pH beállításához)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év A Podhaler készüléket és annak tartóját az első használat után 1 héttel dobja ki.
6.4 Különleges tárolási előírások
A TOBI Podhaler kapszula a nedvességtől való védelem érdekében mindig a buborékcsomagolásban tárolandó, és csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad kivenni.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A kemény kapszula PVC/PA/Alu/PVC- PET/Alu buborékcsomagolásban kerül forgalomba. A Podhaler inhaláló készülék és annak tartója műanyagból (polipropilén) készült. A TOBI Podhaler 4 db, egy hétre való dobozt és egy tartóban lévő, tartalék Podhaler készüléket tartalmazó, havi csomagolásban kerül forgalomba. Minden egyes, egy hétre való doboz 56 × 28 mg kapszulát (7 buborékcsomagolás, buborékcsomagolásonként 8 kapszulával) és egy tartóban lévő Podhaler készüléket tartalmaz. Kiszerelés 56 kapszula és 1 inhalátor 224 (4 × 56) kapszula és 5 inhalátor (havi gyűjtőcsomagolás) 448 (8 × 56) kapszula és 10 inhalátor (2 havi gyűjtőcsomagolás, fóliába csomagolva) Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Podhaler készülékben csak a TOBI Podhaler kapszulák alkalmazhatók. Más inhalátor nem használható. A TOBI Podhaler kapszula a nedvességtől való védelem érdekében mindig a buborékcsomagolásban (kapszulát tartalmazó buborékcsomagolás) tárolandó, és csak közvetlenül az alkalmazás előtt szabad kivenni. Minden Podhaler készülék és annak tartója hét napig használható, azt követően ki kell dobni, és másikra cserélni. Használaton kívül a Podhaler készüléket a tartójában, szorosan lezárva kell tárolni. Az alábbiakban egy rövidített használati utasítás olvasható, részletes használati utasítás a betegtájékoztatóban található. 1. Mosson kezet, és teljesen szárítsa meg. 2. Csak közvetlenül a használat előtt vegye ki a Podhaler eszközt a tartójából. Nézze meg az inhalátort, és győződjön meg róla, hogy nem sérült és nem szennyezett. 3. Az inhalátor testét fogva csavarja le és vegye le róla a szájfeltétet. A szájfeltétet tegye félre egy tiszta, száraz felületre. 4. A kapszulákat tartalmazó buborékcsomagoláson válassza külön a reggeli és az esti adagot. 5. Úgy húzza le a kapszulákat tartalmazó buborékcsomagolásról a fóliát, hogy egy TOBI Podhaler kapszula szabaddá váljon, és vegye azt ki a buborékcsomagolásból. 6. A kapszulát azonnal tegye be az inhalátor kamrájába. Tegye vissza a helyére a szájfeltétet, és ütközésig szorosan csavarja rá. Ne húzza meg túl szorosan! 7. A kapszula kiszúrásához tartsa az inhalátort szájfeltéttel lefelé, a hüvelykujjával ütközésig erősen nyomja meg a gombot, majd engedje azt el. 8. Forduljon el az inhalátortól, és fújja ki az összes levegőt a tüdejéből. 9. Az ajkaival zárja szorosan körbe a szájfeltétet. Egyetlen, folyamatos belégzéssel lélegezze be mélyen a port. 10. Vegye ki a szájából az inhalátort, és kb. 5 másodpercig tartsa vissza a lélegzetét, majd forduljon el az inhalátortól, és a normál kilégzésnek megfelelően fújja ki a levegőt a tüdejéből. 11. Néhány, az inhalátortól távoli, normális légvételt követően, ugyanabból a kapszulából inhaláljon másodszor is. 12. Csavarja le a szájfeltétet, és vegye ki a kapszulát a kamrából. 13. Nézze meg a használt kapszulát. Látnia kell, hogy ki van lyukasztva, és azt, hogy üres.
- Ha a kapszula ki van lyukasztva, de maradt benne még por, akkor tegye vissza az
inhalátorba, és inhaláljon még kétszer a kapszulából. Nézze meg újra a kapszulát.
- Ha úgy látja, hogy a kapszula nincs kilyukasztva, tegye vissza az inhalátorba, ütközésig
nyomja be erősen a gombot, majd inhaláljon még kétszer a kapszulából. Ha a kapszula még ezután is tele van, és úgy tűnik, hogy nincs kilyukasztva, cserélje ki az inhalátort a tartalék inhalátorra, és próbálkozzon újra.
| 14. | Dobja ki az üres kapszulát. |
| 15. | Az adagból megmaradt három kapszulával az 5. lépéstől kezdve ismételje meg a folyamatot. |
| 16. | Tegye vissza a helyére a szájfeltétet, és ütközésig szorosan csavarja rá. Ha a teljes adagot (a |
4 kapszulát) inhalálta, egy tiszta, száraz ruhával törölje meg a szájfeltétet. 17. Tegye vissza az inhalátort a tartójába, és szorosan zárja le. Az inhalátort soha nem szabad vízzel elmosni! Lásd még 4.2 pont. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Viatris Healthcare Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/10/652/001-003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2011. július 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. február 18.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.