Tolucombi 40 mg/12,5 mg tabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tolucombi 40mg/12,5mg tabletta Tolucombi 80mg/12,5mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tolucombi 40mg/12,5mg tabletta 40mg telmizartánt és 12,5mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.

Tolucombi 80mg/12,5mg tabletta 80mg telmizartánt és 12,5mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok) Egy 40mg/12,5mg-os tabletta 57mg laktózt (monohidrát formájában) és 147,04mg szorbitot (E420) tartalmaz.

Egy 80mg/12,5mg-os tabletta 114mg laktózt (monohidrát formájában) és 294,08mg szorbitot (E420) tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Tolucombi 40mg/12,5mg tabletta Egyik oldalán fehér, csaknem fehér vagy rózsaszínes fehér, szemközti oldalán márványozott rózsaszín, kétrétegű, mindkét oldalán domború tabletta, mérete: 15×7 mm.

Tolucombi 80mg/12,5mg tabletta Egyik oldalán fehér, csaknem fehér vagy rózsaszínes fehér, szemközti oldalán márványozott rózsaszín, kétrétegű, mindkét oldalán domború tabletta, mérete: 18×9 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése.

A Tolucombi állandó dózisösszetételű (40 mg telmizartánt és 12,5mg hidroklorotiazidot, valamint 80mg telmizartánt és 12,5mg hidroklorotiazidot tartalmazó) kombinált készítmény felnőttek számára, melynek alkalmazása abban az esetben javallott, ha telmizartán-monoterápiával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az állandó dózisösszetételű kombinált készítményt azoknál a betegeknél kell alkalmazni,akiknek a vérnyomása telmizartánnalönmagábannem megfelelően beállított. Az állandó összetételű kombináció alkalmazása előtt ajánlott az összetevők dózisát külön-külön, egyénre szabottan beállítani. Ha klinikailag indokolt, közvetlenül át lehet térni a monoterápiáról az állandó kombináció alkalmazására.

Napi egy Tolucombi 40 mg/12,5mg tabletta adható, ha telmizartán 40mg tablettával nem

normalizálható a beteg vérnyomása.

Napi egy Tolucombi 80 mg/12,5mg tabletta adható, ha telmizartán 80mg tablettával nem

normalizálható a beteg vérnyomása.

Idősek

Nem szükséges módosítani az adagolást idős betegeknél.

Vesekárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, de ez nem utal a veseműködésre kifejtett mellékhatásokra, és dózismódosítás nem szükséges. A veseműködés rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4pont). A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid komponens miatt az állandó dózisösszetételű kombinált készítményellenjavallt (lásd4.3pont). A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható.

Májkárosodás

Enyhe-közepesen súlyos májkárosodás esetén a Tolucombi-t körültekintően kell alkalmazni. Telmizartán esetében a napi dózis nem lehet több 40mg-nál. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az állandó dózisösszetételű kombinált készítmény ellenjavallt (lásd 4.3pont). A tiazid diuretikumokat májkárosodásban szenvedő betegek esetében körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4pont).

Gyermekek és serdülők

A Tolucombi biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Tolucombi alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

A Tolucombi tabletta naponta egyszeri, szájon át történő alkalmazásra szánt készítmény, amit folyadékkal, egészben kell lenyelni. A Tolucombi étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

Más szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (a hidroklorotiazid szulfonamid-

származék).

-	A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6pont).
-	Cholestasis és az epeutak elzáródásos rendellenességei.
-	Súlyos májkárosodás.
-	Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30ml/perc), anuria.
-	Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia.

A telmizartán/hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt 2 diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR<60ml/perc/1,73m) (lásd 4.5 és 5.1pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

elengedhetetlennek, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben szükséges, másik kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6pont).

Májkárosodás Atelmizartán/hidroklorotiazid tabletta nem adható cholestasisban, epeúti elzáródásban, vagy súlyos májkárosodásban(lásd 4.3pont), ugyanis a telmizartán javarészt az epével ürül ki a szervezetből. Ezeknél a betegeknél a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható.

Ezen kívül, a telmizartánt/hidroklorotiazidot májkárosodásban, vagy progrediáló májbetegségben szenvedő betegeken körültekintően kell alkalmazni, mert ezekben az állapotokban a folyadék-és elektrolit-háztartás egyensúlyának kisebb megingásai is májcomát idézhetnek elő. Májkárosodásban nincsenek klinikai tapasztalatok a telmizartán/hidroklorotiazidalkalmazásával.

Renovascularis hypertonia Kétoldali arteria renalis szűkület, vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkülete esetén,a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerekkel végzett kezelés súlyos hypotonia és veseelégtelenségkialakulásának fokozott kockázatával jár.

Vesekárosodás és vesetranszplantáció A telmizartánt/hidroklorotiazidot súlyos vesekárosodásbanszenvedő betegeknél (kreatinin-clearance<30ml/perc) tilos alkalmazni (lásd 4.3pont). Veseátültetéssel nemrégiben kezelt betegeknél nincsenek tapasztalatok a telmizartán/hidroklorotiazidalkalmazásával. Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőktelmizartán/hidroklorotiazid-kezelésével kevés a tapasztalat, ezért célszerű rendszeresen ellenőrizni a szérum kálium-, kreatinin-és húgysavszintjét. Vesekárosodásban tiazid-diuretikumok adásakor azotaemia alakulhat ki. A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható.

Volumen-és/vagy nátriumhiányos betegek Tünetekkel járó hypotonia léphet fel –különösen a gyógyszer első dózisa után –azokban betegeknél, akiknél kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki nagy dózisú diuretikum kezelés, sószegénydiéta ill. hasmenés vagy hányás következtében. Ennek megfelelően, a Tolucombi adagolásának megkezdése előtt ezeket az állapotokat, különösen a volumen- és/vagy nátriumhiányt, korrigálni kell. A hidroklorotiazidalkalmazásakor egyedi esetekben neurológiai tünetekkel (hányinger, progresszív dezorientáció, apathia) járó hyponatraemiát figyeltek meg

A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzinII-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzinII-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzinII-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél nem javasolt.

Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok Olyan betegeknél, akik értónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesebetegség, ideértve az arteria renalis szűkületét), az erre a rendszerre ható gyógyszerekkel végzett kezelés akut hypotoniával, hyperazotaemiával, oliguriával, vagy ritkán akut veseelégtelenséggel társult (lásd 4.8pont).

Primer aldosteronismus A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása útján ható gyógyszerek primer aldosteronismusban rendszerint hatástalanok, ezért nem ajánlott a telmizartán/hidroklorotiazidalkalmazása.

Aorta-és mitralis stenosis, hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia Más értágítókhoz hasonlóan, fokozott óvatosság ajánlott aortaszűkület vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia esetén.

Anyagcsere-és endokrin hatások A tiazid-kezelés ronthatja a glükóz-toleranciát, míg a cukorbetegeknél hypoglykaemia alakulhat ki telmizartán, és inzulin-, vagy antidiabetikus kezelés mellett. Ezért ezeknél a betegeknél megfontolandó a vércukorszint ellenőrzése; az inzulin, vagy az antidiabetikumok dózisának módosítására lehet szükség, ha ez javallott. A lappangó diabetes a tiazid-kezelés ideje alatt manifesztálódhat.

Tiazid-diuretikumok alkalmazása során a szérum koleszterin-és trigliceridszintje emelkedik; mindazonáltal a gyógyszerben található, 12,5mg-os dózissal kapcsolatosan alig, vagy egyáltalán nem észleltek ilyen hatást. A tiazid-kezelés során hyperurikaemia, ill. köszvényes roham alakulhat ki.

Elektrolitegyensúly-zavar Mint a diuretikummal kezelt betegeknél általában, megfelelő időközönként meg kell határozni a szérum-elektrolitok szintjét. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid, felboríthatják a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis alakulhat ki). Ennek figyelmeztető jelei: szájszárazság, szomjúságérzés, gyengeség, levertség, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalmak vagy -görcsök, izomgyengeség, alacsony vérnyomás, oliguria, tachycardia, gastrointestinalis zavarok, pl.hányinger, hányás (lásd 4.8pont).

Hypokalaemia

Noha a tiazid-diuretikumokkal végzett kezelés ideje alatt kialakulhat hypokalaemia, az egyidejűleg alkalmazott telmizartán csökkentheti a diuretikum okozta hypokalaemiát. Fokozott a hypokalaemia kockázata májcirrhosisban szenvedőknél, erős diuresis kialakulása esetén, elégtelen per os elektrolitbevitel esetén, továbbá egyidejű kortikoszteroid-, vagy adrenokortikotróp hormon (ACTH) kezelés esetén (lásd 4.5pont).

Hyperkalaemia

Ezzel ellentétben, a gyógyszer telmizartán komponense angiotenzinII (AT1)-receptorokat gátló hatásának köszönhetően hyperkalaemia fordulhat elő. Jóllehet a telmizartán/hidroklorotiazid alkalmazása során nem észleltek klinikai szempontból számottevő hyperkalaemiát, a hyperkalaemia kialakulásának kockázati tényezői közé tartozik a vesekárosodás és/vagy a szívelégtelenség, valamint a diabetes mellitus. Káliummegtakarító diuretikumokat, káliumpótló készítményeket, ill. káliumot tartalmazó sópótlókat óvatosan kell adni telmizartánt/hidroklorotiazidotszedő betegeknek (lásd 4.5pont).

Hypochloraemiás alkalosis

A klorid-hiány rendszerint csekély, általában nem szükséges korrigálni.

Hypercalcaemia

A tiazidok csökkenthetik a vizelettel történő kalcium-ürítést, ill. a szérum kalciumszintjének intermittáló és kismértékű emelkedését idézhetik elő, a kalcium-anyagcsere ismert rendellenességeinek fennállása nélkül. A kifejezett hypercalcaemia lappangó hyperparathyreosis jele lehet. A mellékpajzsmirigy-funkciós vizsgálatok elvégzése előtt fel kell függeszteni a tiazidok adását.

Hypomagnesaemia

A tiazidok fokozzák a vizelettel történő magnézium-ürítést, emiatt hypomagnesaemia alakulhat ki (lásd 4.5pont).

Laktóz, szorbit és nátrium Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nemszedhető.

A Tolucombi 40mg/12,5mg tabletta 147,04mg szorbitot tartalmaz tablettánként, ami megfelel 5mg/ttkg/napnak 29,8kg testtömeg esetén. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit tartalmú készítmények vagy a szorbit táplálékkel történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.

A Tolucombi 80mg/12,5mg tabletta 294,08mg szorbitot tartalmaz tablettánként, ami megfelel 5mg/ttkg/napnak 58,8kg testtömeg esetén. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit tartalmú készítmények vagy a szorbit táplálékkel történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő, 58,8kg vagy kisebb testtömegű betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Etnikai különbségek Egyéb angiotenzinII-receptor-blokkolókhoz képest, a telmizartán láthatóan kevésbé csökkenti a vérnyomást fekete bőrűeknél, mint nem fekete bőrűbetegeknél. Ennek feltehetően az az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás populációban gyakoribb az alacsony reninszint.

Ischaemiás szívbetegség Miként más antihipertenzív szerek esetében is, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben a vérnyomás túlzott csökkentése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet.

Általános Túlérzékenységi reakció hidroklorotiaziddal szemben nem feltétlenül csak olyan betegeknél fordulhat elő, akiknek a kórelőzményében allergia, vagyasthma bronchiale szerepel, de nagyobb a valószínűsége ilyen kórelőzmény esetén. Tiazid-diuretikumokkal, beleértve hidroklorotiaziddal kezelt betegeknél systemás lupus erythematosus fellángolását vagy aktiválódását is észlelték. Tiazid-diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteit jelentették (lásd 4.8pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum ismételt adását szükségesnek ítélik, ajánlott a napnak vagy mesterséges UVA fénynek kitett bőrterületek védelme.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder zárt zugú glaucoma A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami idioszinkráziás reakciót válthat ki, amely látótérkieséssel járó choroideális effusiót, átmenetimyopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon -heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a mielőbbi abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia.

Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban (lásd 4.8pont). Az NMSC lehetséges mechanizmusa a hidroklorotiazidfotoszenzitivitást okozó hatása.

és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a hidroklorotiazidhasználatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Tolucombi adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.

Intestinalis angiooedema Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a telmizartán kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Lítium A szérum lítium koncentrációjának reverzibilis emelkedését, ill. toxicitásának fokozódását észlelték, ha lítiumot és angiotenzin-konvertáló enzim-gátlót együttesen adtak. Ritkán angiotenzinII-receptorblokkolók (pl. telmizartán/hidroklorotiazid) adásakor is beszámoltak erről. Ezért lítium és telmizartán/hidroklorotiazidegyüttes adása nem ajánlott (lásd 4.4pont). Ha elengedhetetlennek bizonyul ennek a kombinációnak az alkalmazása, akkor ennek ideje alatt a szérum lítiumszintjét gondosan monitorozni kell.

Káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek(pl. a káliumürítést fokozó egyéb diuretikumok, hashajtók, kortikoszteroidok, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, penicillin-G-nátrium, szalicilsav és származékai). Ilyen hatóanyagok és hidroklorotiazid-telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőriznia plazma káliumszintjét. Az említett gyógyszerek potencírozhatják a hidroklorotiazid szérum káliumszintjét csökkentő hatását (lásd 4.4pont).

Jódtartalmú kontrasztanyag-készítmények Diuretikumok által okozott dehydratio esetén fokozott azakut funkcionális veseelégtelenség kockázata, különösen nagy dózisban adott jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazásakor. A jódtartalmú készítmény beadása előtt folyadékpótlásra van szükség.

Káliumszintet emelő és hyperkalaemiát okozó gyógyszerek(pl. ACE-inhibitorok, káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumot tartalmazó sópótlók, ciklosporinés egyéb gyógyszerek, mint heparin-nátrium) Ilyen gyógyszerek és hidroklorotiazid/telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Más, a renin-angiotenzin rendszert gátló gyógyszerek alkalmazásával szerzett tapasztalatok alapján, a felsorolt gyógyszerek emelhetik a szérum káliumszintjét, ezért együttes adásuk nem javasolt (lásd 4.4pont).

Gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint zavara befolyásolja Rendszeresen ellenőrizni kell a káliumszintet és az EKG-t, ha a telmizartánt/hidroklorotiazidot szérum káliumszint eltérését okozó gyógyszerekkel (pl. digitálisz glikozidok, antiarrhythmikumok), valamint a következő, torsades de pointeskamrai tachycardiát okozó gyógyszerekkel (köztük egyes antiarrhythmiás szerek) adják együtt, a hypokalaemia ugyanis torsades de pointeskialakulására hajlamosít:

-	Ia osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);
-	III osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid);
-	egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,

ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, primozid, haloperidol, droperidol);

egyéb szerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin,

pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin iv.).

Digitálisz glikozidok A tiazid okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegíti a digitálisz okozta szívritmuszavarok kialakulását (lásd 4.4pont).

Digoxin Ha a telmizartánt digoxinnal adták együtt, a digoxin csúcs plazmakoncentrációjának (49%) és a mélyponti koncentrációjának (20%) közepes mértékű emelkedését figyelték meg. A telmizartán kezelés elkezdésekor, módosításakor és leállításakor a digoxinszintet monitorozni kell, hogy az a terápiás tartományban maradjon.

Egyéb vérnyomáscsökkentők A telmizartán fokozhatja az egyidejűleg adott egyéb antihipertenzívumok vérnyomáscsökkentő hatását.

A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzinII-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1pont).

Antidiabetikumok (orális készítmények és inzulin) Az antidiabetikum adagolásának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4pont).

Metformin Körültekintően kell alkalmazni a metformint, a telmizartán/hidroklorotiazid által esetlegesen előidézett, funkcionálisveseelégtelenség következtében kialakult laktátacidosis kockázata miatt.

Kolesztiramin és kolesztipol gyanták A hidroklorotiazid felszívódása csökken anioncserélő gyanták jelenlétében.

Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) A NSAID-ok (pl. a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2 gátlók és nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentők) csökkenthetik a tiazid-diuretikumok vizelethajtó, natriureticus és vérnyomáscsökkentő hatását, és csökkenthetik az angiotenzinII-receptor-blokkolók antihipertenzív hatását. Néhány károsodott vesefunkciójú betegnél (pl. dehidrált betegek, idős betegek beszűkült vesefunkcióval) az angiotenzinII-receptor-blokkolók és ciklooxigenáz-gátlók egyidejű alkalmazása a vesefunkció további hanyatlását, esetleg akut veseelégtelenséget eredményezhet, mely általában reverzibilis. Emiatt a kombináció csak óvatosan alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkció ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve az után, bizonyos időközönként.

Egy vizsgálatban a telmizartán és a ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC0-24-és Cmaxértékének 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Presszoraminok (pl. noradrenalin) A presszoraminok hatása csökkenhet.

Nem depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin)

A hidroklorotiazid potencírozhatja a nem-depolarizáló izomrelaxánsok hatását.

Köszvény elleni szerek (pl. probenecid, szulfinpirazon és allopurinol) A hidroklorotiazid hatására emelkedhet a szérum húgysavszintje, ezért az uricosuriás szerek adagolásának módosítása válhat szükségessé. Indokolt lehet a probenecid és a szulfinpirazon dózisának emelése. Tiazid egyidejű adása esetén fokozódhat az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata.

Kalciumsók A tiazid-diuretikumok a kalciumürítés csökkentése révén emelhetik a szérum kalciumszintjét. Ha kalciumpótló készítmények vagy kalciummegtakarító gyógyszerek (pl. D-vitamin-terápia) alkalmazása szükséges, monitorozni kell a szérum kalciumszintjét és a mért értékeknek megfelelően módosítani a dózisokat.

Béta-blokkolók és diazoxid A tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid vércukorszint-emelő hatását.

Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén) A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés ütemének csökkentése révén fokozhatják a tiazid diuretikumok biohasznosulását.

Amantadin A tiazidok növelhetik az amantadin mellékhatásainak kockázatát.

Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) A tiazidok a renalis kiválasztás csökkentése révén fokozhatják a citotoxikus gyógyszerek myeloszuppresszívhatását.

Farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják valamennyi típusú vérnyomáscsökkentő, köztük a telmizartán antihipertenzív hatását: baklofén, amifosztin. Ezen kívül, az orthostaticus hypotoniát súlyosbíthatják: alkohol, barbiturátok, kábító fájdalomcsillapítók, illetve az antidepresszánsok.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az angiotenzinII-receptor-blokkolók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-blokkolók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4pont).

A telmizartán/hidroklorotiazidterhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).

A terhesség első harmada alatti ACE-gátló-expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzinII (ATII)-receptor-blokkolók alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetében is. Hacsak az angiotenzin-receptor-blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, amely esetében a terhesség alatti alkalmazás biztonságossága igazolt. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben szükséges, másik kezelést el kell kezdeni.

vesefunkcióés a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzinII-receptor-blokkolót szedett, hypotonia észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4pont).

A hidroklorotiazid terhesség alatt, különösen az első timeszterben történő alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Az állatkísérletekből származó adatok nem elegendőek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazidfarmakológiai hatásmechanizmusa alapján, alkalmazása a második, illetve a harmadik trimeszterben károsíthatja a foeto-placentaris perfúziót, valamint olyan foetalis és neonatalis hatásokat okozhat, mint az icterus, elektrolit-egyensúlyzavar, és thrombocytopenia. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi oedema, terhességi hypertonia vagy preeclampsia kezelésére, mert ez a plazmavolumen-csökkenés és a placentaris-hypoperfusio kockázatával járna, anélkül, hogy a betegség lefolyására kedvezően hatna.

A hidroklorotiazid nem alkalmazható esszenciális hypertonia kezelésére várandós nőknél, azokat a ritka helyzeteket kivéve, amikor semmilyen más kezelés nem alkalmazható.

Szoptatás

Mivel nem áll rendelkezésre információ a telmizartán/hidroklorotiazidszoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan,a telmizartán/hidroklorotiazidalkalmazása nem javasolt, és másik, a szoptatásra vonatkozóan jobban alátámasztott biztonságossági profillal rendelkező kezelés választandó, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe. A tiazidok nagy dózisban intenzív diurézist okoznak, ami gátolhatja az anyatej termelődését. A telmizartán/hidroklorotiazidalkalmazása szoptatás ideje alatt nem ajánlott. Ha a telmizartán/hidroklorotiazidszoptatás alatti alkalmazása feltétlenül szükséges, a dózist a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani.

Termékenység Nem végeztekhumán termékenységi vizsgálatokat sem az állandó dózisösszetételű kombinációval, sem az egyes komponensekkel. A preklinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg a telmizartán és a hidroklorotiazid által a női és a férfi termékenységre kifejtett hatást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tolucombi befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Vérnyomáscsökkentők, például telmizartán/hidroklorotiazid szedésekor esetenként szédülés, syncope vagy vertigoléphet fel.

Ha a beteg ezeket a mellékhatásokat tapasztalja, kerülnie kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket, például a gépjárművezetést és a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a szédülés volt. A súlyos angiooedema a ritkán (≥1/10000– <1/1000) előforduló mellékhatások között szerepel.

A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága a telmizartán/hidroklorotiazidot szedők és a csak telmizartánnal kezeltek közt hasonló volt az 1471betegnél végzett, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban, melyekben a betegek vagy telmizartánt és hidroklorotiazidot(n = 835), vagy csak telmizartánt kaptak (n= 636). A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott dózis nagyságától, vagy a betegek nemétől, életkorától és rasszbeli sajátosságaitól.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő táblázat bemutatja az összes mellékhatást –szervrendszerek szerint csoportosítva, amelyeket klinikai vizsgálatokban észleltek, és a telmizartán + hidroklorotiazid kombinációjával kezelt betegekben a placebo-csoporthoz képest gyakrabban fordultak elő (p≤0,05). Azok a mellékhatások, amelyek a készítmény egyes összetevőinek külön-külön való adásakor felléptek, de a klinikai vizsgálatok során nem jelentkeztek, a telmizartán/hidroklorotiazid alkalmazása során kialakulhatnak. Az egyes összetevőkkel kapcsolatban korábban jelentett mellékhatások a Tolucombi potenciális mellékhatásai lehetnek még akkor is, ha azokat nemfigyelték meg a készítmény klinikai vizsgálataiban.

A mellékhatásokat gyakoriság szerint, a következő egyezményes módon osztályoztuk: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat: A placebokontrollos vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt

mellékhatások táblázatos felsorolása (MedDRA)

MedDRA Mellékhatások Gyakoriság

szervrendszer Telmizartán/

szerinti osztályozás hidroklorotiaz

a

id Telmizartán Hidroklorotiazid

Fertőző betegségek Sepsis, a halálos

és kimenetelű eseteket 2

parazitafertőzések is beleértve ritka

Bronchitis	ritka
Pharyngitis	ritka
Sinusitis	ritka

Felső légúti

fertőzések	nem gyakori
Húgyúti fertőzés	nem gyakori
Cystitis	nem gyakori

Jó-, rosszindulatú

és nem

meghatározott

daganatok	Nem melanoma
(beleértve a	típusú bőrrák
cisztákat és	(basalsejtes rák és

2 polipokat is) laphámsejtes rák) nem ismert

Vérképzőszervi és Anaemia nem gyakori

nyirokrendszeri

Eosinophilia ritka

betegségek és

Thrombocytopenia ritka ritka

tünetek

Thrombocytopeniás purpura ritka Aplasticus anaemia nem ismert Haemolyticus anaemia nagyon ritka Csontvelő-

elégtelenség	nagyon ritka
Leukopenia	nagyon ritka
Agranulocytosis	nagyon ritka

Immunrendszeri Anaphylaxiás

betegségek és reakció ritka

tünetek Túlérzékenység ritka nagyon ritka Anyagcsere-és Hypokalaemia nem gyakori nagyon gyakori

táplálkozási

Hyperuricaemia ritka gyakori

betegségek és

Hyponatraemia ritka ritka gyakori

tünetek

Hyperkalaemia nem gyakori Hypoglykaemia (cukorbetegeknél) ritka Hypomagnesaemia gyakori Hypercalcaemia ritka Hypochloraemiás

alkalosis	nagyon ritka
Csökkent étvágy	gyakori
Hyperlipidaemia	nagyon gyakori
Hyperglykaemia	ritka

Diabetes mellitus nem megfelelő kontrollja ritka Pszichiátriai Szorongás nem gyakori ritka

kórképek

Depresszió ritka nem gyakori ritka Insomnia ritka nem gyakori Alvászavarok ritka ritka Idegrendszeri Szédülés gyakori ritka

betegségek és

Syncope nem gyakori nem gyakori

tünetek

Paraesthesia nem gyakori ritka Aluszékonyság ritka Fejfájás ritka Szembetegségek és Látászavarok ritka ritka ritka

szemészeti tünetek

Homályos látás ritka Akut zárt zugú glaucoma nem ismert Choroidealis effusio nem ismert

A fül és az

egyensúly-érzékelő

szerv betegségei és

tünetei Vertigo nem gyakori nem gyakori Szívbetegségek és a Tachycardia nem gyakori ritka

szívvel kapcsolatos

Arrhythmiák nem gyakori ritka

tünetek

Bradycardia nem gyakori Érbetegségek és Hypotonia nem gyakori nem gyakori tünetek Orthostaticus hypotonia nem gyakori nem gyakori gyakori Necrotizáló vasculitis nagyon ritka Légzőrendszeri, Dyspnoe nem gyakori nem gyakori

mellkasi és Respirációs

mediastinalis distressz ritka nagyon ritka

betegségek és

Pneumonitis ritka nagyon ritka

tünetek

Pulmonalis oedema ritka nagyon ritka

Köhögés nem gyakori Interstitialis 1,2 tüdőbetegség nagyon ritka Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4pont) nagyon ritka Emésztőrendszeri Hasmenés nem gyakori nem gyakori gyakori

betegségek és

Szájszárazság nem gyakori ritka

tünetek

Flatulentia nem gyakori nem gyakori Hasi fájdalom ritka nem gyakori Székrekedés ritka ritka Emésztési zavar ritka nem gyakori Hányás ritka nem gyakori gyakori Gastritis ritka Hasi diszkomfortérzés ritka ritka Hányinger gyakori Hasnyálmirigygyulladás nagyon ritka Máj-és Kóros májfunkciós 2 2 epebetegségek, értékek/májbetegség ritka ritka

illetve tünetek Sárgaság ritka

Cholestasis ritka

A bőr és a bőr	Angiooedema
alatti szövet	(halálos kimenetelű
betegségei és	eseteket is

tünetei beleértve) ritka ritka Erythema ritka ritka Pruritus ritka nem gyakori Bőrkiütés ritka nem gyakori gyakori Hyperhidrosis ritka nem gyakori Urticaria ritka ritka gyakori Ekzema ritka Gyógyszer okozta kiütés ritka Toxikus bőrkiütés ritka Lupusszerű tünetegyüttes nagyon ritka Fényérzékenységi reakciók ritka Toxikus epidermalis necrolysis nagyon ritka Erythema multiforme nem ismert A csont-és Hátfájás nem gyakori nem gyakori

izomrendszer, Izomgörcsök

valamint a (izomgörcs a kötőszövet lábszárban) nem gyakori nem gyakori nem ismert

betegségei és

Myalgia nem gyakori nem gyakori

tünetei

Arthralgia ritka ritka Végtagfájdalom ritka ritka

(fájdalom a lábszárban) Ínfájdalom (íngyulladásszerű tünetek) ritka Szisztémás lupus 1 erythematosus ritka nagyon ritka Vese-és húgyúti Vesekárosodás nem gyakori nem ismert

betegségek és Akut

tünetek veseelégtelenség nem gyakori nem gyakori Glucosuria ritka

A nemi szervekkel

és az emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek Erectilis dysfunctio nem gyakori gyakori Általános tünetek, Mellkasi fájdalom nem gyakori nem gyakori az alkalmazás Influenzaszerű helyén fellépő tünetek ritka ritka

reakciók

Fájdalom ritka Asthenia (gyengeség) nem gyakori nem ismert Láz nem ismert

Laboratóriumi és Emelkedett

egyéb vizsgálatok húgysavszint a

eredményei vérben nem gyakori ritka Emelkedett kreatininszint a vérben ritka nem gyakori Emelkedett kreatinfoszfokináz-szint a vérben ritka ritka Emelkedett májenzimszint ritka ritka Csökkent haemoglobinszint ritka 1 A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján. 2 A további információkat lásd az alább olvasható alpontokban. a A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a mellékhatások összesített gyakorisága általánosságban hasonló volt a telmizartánnal kezelt betegeknél (41,4%) és a placebokezelésben részesülő betegeknél (43,9%). A fent felsorolt mellékhatások az ez idáig elvégzett klinikai vizsgálatok telmizartánnal kezelt hypertoniás résztvevőinél vagy 50éves, illetve annál idősebb, a cardiovascularis események kialakulásának magas kockázatával rendelkező résztvevőinél jelentkeztek.

A kiválasztott mellékhatások leírása:

Kóros májfunkciós értékek/májbetegség A posztmarketing esetekben tapasztalt kóros májfunkciós érték/májbetegség legtöbbször japán betegeknél fordult elő. Valószínűsíthető, hogy ezek a mellékhatások a japán betegeknél gyakrabban jelentkeznek.

Sepsis A PRoFESS vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg. A jelenség véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet (lásd 5.1pont).

Interstitialis tüdőbetegség A gyógyszer forgalomba hozatalát követően a telmizartán szedésével időbeli összefüggésben interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették, de ok-okozati kapcsolatot nem igazoltak.

Intestinalis angiooedema Egyes esetekben intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkoló alkalmazását követően (lásd 4.4pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A telmizartán túladagolásáról korlátozott mennyiségű humán adat áll rendelkezésre. Nem ismert, hogy a hemodialízis milyen mértékben képes a hidroklorotiazidot eltávolítani.

Tünetek A telmizartán túladagolása után leginkább hypotonia és tachycardia kialakulása várható, azonban bradycardiáról, szédülésről, hányásról, emelkedett szérum kreatininszintről és akut veseelégtelenségről is beszámoltak. A hidroklorotiazid-túladagolás erőteljes diuresis kiváltásával elektrolit-hiányt (hypokalaemiát, hypochloraemiát) és hypovolaemiát idéz elő. A túladagolás leggyakoribb tünete a hányinger és az aluszékonyság. A hypokalaemia izomgörcsöket okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg adott digitálisz glikozidok, ill. bizonyos antiarrhythmiás szerek okozta szívritmuszavarokat.

Kezelés A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható. A beteg állapotát gondosan monitorozni kell, tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. A kezelés a bevétel óta eltelt idő hosszától és a tüneteksúlyosságától függ. Javasolt a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Kedvező hatásúnak bizonyulhat túladagolás kezelésekor az aktív szén is. A szérum elektrolit- és a kreatinin szintjét sűrűn kell ellenőrizni. Hypotonia kialakulása esetén hanyatt kell fektetnia beteget, és gyors, intravénás elektrolit- és folyadékpótlást kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: angiotenzinII-receptor-blokkolók (ARB-k) és diuretikumok, ATC kód: C09DA07

A Tolucombi az angiotenzinII-receptor-blokkoló telmizartán és a tiazid-diuretikum hidroklorotiazid kombinációja. Ezen összetevők kombinációjának additív vérnyomáscsökkentő hatása van, nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint a komponensek önmagukban. A Tolucombi naponta egyszer adva a teljes terápiás dózistartományban hatékonyan és kíméletesen csökkenti a vérnyomást.

agonista hatást az AT1-receptoron. Szelektíven kötődik az AT1-receptorokhoz, és a kötődés hosszú tartamú. Nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2-vagy egyéb kevésbé karakterisztikus AT-receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzinII, amelynek aszintjét a telmizartán emeli, előidézheti-e hiperstimulációjukat. Csökkenti a plazma aldoszteronszintjét; nem gátolja a plazma reninaktivitását, és nem blokkolja az ioncsatornákat. Nem gátolja a bradikinin lebontását is végző angiotenzin-konvertáló enzimet (kininázII). Ezért nem várható, hogy a bradikinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza. Egészséges önkénteseknél 80 mg telmizartán adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzinII által kiváltott vérnyomás-emelkedés; ez a gátló hatás 24órán keresztül érvényesül és még 48 óra múlva is mérhető.

A hidroklorotiazid tiazid-típusú diuretikum. A tiazid-típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok az elektrolit-reabszorpció renalis tubularis mechanizmusára hatnak, közvetlenül és hozzávetőleg azonos mértékben fokozva a nátrium- és a kloridürítést. A hidroklorotiazid vizelethajtó hatása révén csökkenti a plazmatérfogatot és fokozza a plazma reninaktivitást, valamint az aldoszteron-kiválasztást. Ennek következtében nő a vizelettel ürülő kálium és bikarbonát mennyisége, és csökken a szérum káliumszint. A telmizartán egyidejű alkalmazása –feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén – ellensúlyozhatja ezeknek a vizelethajtóknak a káliumürítést fokozó hatását.A hidroklorotiazid mellett a diuresis 2órán belül jelentkezik, a maximális hatás kb. 4óra múlva következik be, és kb. 6-12órán keresztül megmarad.

Farmakodinámiás hatások

Esszenciális hypertonia kezelése A telmizartán első dózisának hatása fokozatosan, 3óra alatt alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8hetes kezelés után éri el a maximumát, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad. Az ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján, a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4órát is. Ezt megerősítették a maximális hatás időpontjában, ill. közvetlenül a következő dózis adása előtt végzett mérések, amelyek során a maradék-csúcskoncentrációk aránya egyenletesen 80%felett maradt 40mg-os, ill. 80mg-os telmizartándózisok alkalmazása után, a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban.

Hypertoniás betegeknél a telmizartán a systolés és a diastolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a szívfrekvenciát azonban nem módosítja. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el más vegyületcsoportokba tartozó antihipertenzívumokétól (ezt igazolják a telmizartán és az amlodipin, az atenolol, az enalapril, a hidroklorotiazid és a lizinopril hatékonyságát összehasonlító klinikai vizsgálatok eredményei).

A telmizartán alkalmazásának hirtelen abbahagyása után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel rebound vérnyomás-emelkedés. A száraz köhögés szignifikánsan ritkábbanjelentkezett telmizartánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akiknek ACE-inhibitort adtak, azon klinikai vizsgálatokban, melyekben a két antihipertenzív kezelést hasonlították össze.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Cardiovascularis prevenció Az ONTARGET (ONgoing Telmizartán Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) vizsgálatban a telmizartán, a ramipril valamint a telmizartán és ramipril kombinációjának 25620, olyan 55évnél idősebb beteg cardiovascularis kimenetélére kifejtett hatását hasonlították össze, akiknek az anamnézisében koszorúér-betegség, stroke, TIA, perifériás érbetegség vagy szervkárosodással (pl. retinopathiával, balkamra hipertrófiával, makro- vagy mikroalbuminuriával) járó II-es típusú diabetes mellitus szerepelt, ami a cardiovascularis események szempontjából rizikópopuláció.

A betegek véletlen besorolás alapján kerültek a következő három csoport valamelyikébe: 80 mg telmizartán (n = 8542), 10mg ramipril (n = 8576), vagy 80mg telmizartán és 10mg ramipril

kombinációja (n = 8502), és a betegeket átlagosan 4,5évig követték.

A telmizartán a ramiprilhez hasonló hatást mutatott a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke és pangásos szívelégtelenség miatti kórházi kezelés elsődleges összetett végpontjának csökkentésében. Az elsődleges végpont incidenciája hasonló volt a telmizartán-(16,7%) és a ramipril-(16,5%) csoportokban. A relatív hazárd a telmizartán esetén a ramiprilhez képest 1,01 volt (97,5%-os CI 0,93-1,10, p (non-inferioritás) = 0,0019 1,13-as határnál). Az összmortalitás a telmizartánnal kezelt betegeknél 11,6%, a ramiprillal kezelteknél 11,8% volt.

A telmizartán a ramiprilhez hasonlóan hatékony volt a következő, előre meghatározott másodlagos végpontok esetében: cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke [0,99 (97,5%-os CI 0,90 –1,08, p (non-inferiority) = 0,0004)], ezek voltak a ramipril hatását a placebóval szemben vizsgáló HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) referencia vizsgálat elsődleges végpontjai.

A TRANSCEND vizsgálatban ACE-inhibitorral szemben intoleráns, egyébként az ONTARGET vizsgálat beválasztási kritériumainak megfelelő betegeket randomizáltak, akik a standard kezelésen felül 80mg telmizartánt (n = 2954) vagy placebót (n = 2972) kaptak. A követés átlagos időtartama 4év és 8hónap volt. Nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nemfatális stroke vagy kórházi kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség) incidenciájában (15,7% a telmizartán, és 17,0% a placebo csoportban, relatív hazárd 0,92 (95%-os CI 0,81-1,05, p=0,22)). A telmizartán a placebóhoz képest előnyösebbnek bizonyult a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke előre meghatározott másodlagos összetett végpontja szempontjából [0,87 (95%-os CI 0,76 –1,00, p = 0,048)]. A cardiovascularis mortalitásra kifejtett előnyös hatásra vonatkozó bizonyítékot nem találtak (relatív hazárd 1,03, 95%-os CI 0,85 –1,24).

A köhögés és az angiooedema ritkábban jelentkezett a telmizartánnal kezelt, mint a ramiprillel kezelt betegek esetében, míg hypotonia a telmizartán esetében jelentkezett gyakrabban.

A telmizartán és a ramipril kombinációja nem volt előnyösebb az önmagában alkalmazott ramiprilnél vagy telmizartánnál. A cardiovascularis mortalitás és az összmortalitás számszerűleg gyakoribb volt a kombináció esetén. Ezen kívül lényegesen nagyobb gyakorisággal fordult elő hyperkalaemia, veseelégtelenség, hypotonia és syncope a kombinációs karon. Ezért a telmizartán és ramipril kombinációja nem javasolt ebben a populációban.

A PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) vizsgálatban a közelmúltban stroke-on átesett, 50éves vagy annál idősebb betegeknél a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg a telmizartán esetében, a placebóhoz képest (0,70% vs. 0,49%) [RR 1,43 (95%-os megbízhatósági intervallum, 1,00 –2,06)]. A fatális kimenetellel járó sepsis eseteinek incidenciája a placebót szedőkhöz képest (0,16%) nagyobb volt telmizartánt szedő betegeknél (0,33%) [RR 2,07 (95%-os megbízhatósági intervallum, 1,14 –3,76)]. A telmizartán alkalmazása során a sepsis incidenciájánakmegfigyelt növekedése véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VANEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzinII-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II-es típusú diabetes mellitus szerepelt. További információért lásd még a „Cardiovascularis prevenció” pontban szereplő információkat. A VANEPHRON-D vizsgálatot II-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és

angiotenzinII-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzinII-receptor-blokkolók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzinII-receptor-blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebo csoportban.

Epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján, a hosszú távú hidroklorotiazid-kezelés mérsékli a cardiovascularis morbiditást és mortalitást.

A fixdózisú kombinációban alkalmazott telmizartán/hidroklorotiazid-kezelés mortalitásraés szív-érrendszeri morbiditásra kifejtett hatásai egyelőre nem ismertek.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1430833, illetve 172462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas hidroklorotiazidhasználat (legalább 50000mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98 (95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a hidroklorotiazid közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25000mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100000mg) (lásd még 4.4pont).

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a telmizartánt/hidroklorotiazidot tartalmazó referencia gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypertoniában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Úgy tűnik, hogy egészséges önkéntesekben a hidroklorotiazid és a telmizartán együttadása egyik összetevő farmakokinetikáját sem befolyásolja.

Felszívódás Telmizartán: szájon át alkalmazva, a telmizartán plazmaszintje 0,5-1,5órával a bevétel után éri el a csúcsértéket. Abszolút biohasznosulása 40mg-os dózis adása után 42%, 160mg adása után 58%. A táplálék kismértékben csökkenti a telmizartán biohasznosulását, 40mg-os tabletta adása után kb. 6%kal, 160mg-os dózis után kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC). A gyógyszer bevétele után 3órával már nincs különbség az éhgyomorra, ill. az étkezés közben alkalmazott telmizartán plazmakoncentrációja között. Az AUC kismértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatását. Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a plazmában. Hidroklorotiazid: a fix dózisú kombinált készítménytper osalkalmazva kb. 1-3óra múlva mérhető a hidroklorotiazid csúcskoncentrációja. A kumulatív renális kiválasztás alapján, a hidroklorotiazid

biohasznosulása kb. 60%-os.

Eloszlás A telmizartán nagymértékben (>99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez. A látszólagos eloszlási térfogat hozzávetőleg 500liter, ami további szöveti kötődést jelez. A hidroklorotiazid 64%-a kötődik plazmafehérjékhez; a látszólagos eloszlási térfogat 0,8±0,3l/kg.

Biotranszformáció A telmizartán glükuronid-konjugációval metabolizálódik, egy farmakológiailag inaktív acilglükuroniddá. 14 Embernél az anyavegyület glükuronidja a telmizartán egyetlen azonosított metabolitja. C-izotóppal jelzett telmizartán egyszeri dózisának adása utána a plazmában mért radioaktivitás kb. 11%-a származik a glükuronidtól. A telmizartán metabolizmusában nem vesznek részt a citokróm P450 izoenzimek. A hidroklorotiazid embernél nem metabolizálódik.

Elimináció 14 Telmizartán: az intravénásan, vagy szájon át adott, C-izotóppal jelzett telmizartán dózis túlnyomó része (>97%) az epébe választódott ki és a széklettel ürült. A vizeletben csupán nyomokban volt kimutatható. A per osalkalmazott telmizartán teljes plazma-clearance-e >1500ml/perc. A terminális elminiációs felezési idő >20óra volt.

A hidroklorotiazid szinte teljes mennyisége változatlan formában ürül a vizelettel. A per os dózis kb. 60%-a 48órán belül kiürül a szervezetből. A renalis clearance kb. 250-300ml/perc. A hidroklorotiazid terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra.

Linearitás/nonlinearitás Telmizartán: a per osalkalmazott telmizartán farmakokinetikája a 20-160mg-os dózistartományban nem lineáris, a dózis növelésével az arányosnál nagyobb mértékben emelkedik a plazmakoncentráció (a Cm és az AUC). Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a ax plazmában. A hidroklorotiazid farmakokinetikája lineáris.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Idősek A telmizartán farmakokinetikában nincs eltérés az idősebb és a fiatalabb betegek között.

Nem A telmizartán plazmaszintje nőknél 2-3-szor magasabb, mint férfiaknál. Ennek ellenére, a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy nőkben kifejezettebb lenne a vérnyomáscsökkentő hatás, ill. gyakrabban jelentkezne orthostaticus hypotonia Az adagolás módosítására nincs szükség. A hidroklorotiazid plazmakoncentrációja nőknél magasabb volt, mint férfiaknál; ennek azonban klinikai szempontból nem tulajdonítanak jelentőséget.

Vesekárosodás Alacsonyabb plazmakoncentrációt figyeltek meg dialízisben részesülő, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A telmizartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez a veseelégtelenségben szenvedő alanyoknál, és nem távolítható el dialízissel. Az eliminációs felezési idő nem változik vesekárosodásban. A veseműködés romlása esetén csökken a hidroklorotiazideliminációjának sebessége. Egy klinikai vizsgálatban átlagosan 90ml/perc kreatinin-clearance esetén a betegeknél a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje megnőtt. Funkcionálisan anephriás betegeknél kb. 34óra az eliminációs felezési idő.

Májkárosodás Májkárosodásban végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a májkárosodás esetén közel 100%-ig fokozódhat a telmizartán abszolút biohasznosulása. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodásban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A preklinikai gyógyszerbiztonsági vizsgálatok során, amikor telmizartánt éshidroklorotiazidot együtt adtak normotenziós patkányoknak és kutyáknak, a klinikai terápiás tartománynak megfelelő dózisokban, nem észleltek új hatásokat azokon kívül, melyek a kombináció tagjainak monoterápiás alkalmazása kapcsán már ismertek voltak. A toxikológiai leletek a klinikai terápiás alkalmazás szempontjából valószínűleg lényegtelenek.

A toxikus jelenségek, amelyek az angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlókkal és angiotenzinII-receptorblokkolókkal végzett preklinikai vizsgálatokból is ismertek, a következők voltak: a vörösvértest jellemzők (vörösvértestszám, haemoglobin szint és haematokrit érték) csökkenése, a vese haemodinamikai paramétereinek változása (a karbamidnitrogén-és a kreatinin szint emelkedése), a plazma reninaktivitás fokozódása, a juxtaglomerularis sejtek hypertrophiája/hyperplasiája, továbbá gyomornyálkahártyakárosodás. A gyomor-elváltozások fiziológiás só-oldat per osadásával és az állatok csoportos elhelyezésévelmegelőzhetők, vagy legalábbis mérsékelhetők voltak. Kutyában a vesetubulusok kitágulását és atrophiájátfigyelték meg. Feltételezik, hogy ezek a változások a telmizartán farmakológiai aktivitására vezethetőkvissza.

Nem figyeltek meg a telmizartánnál a hímek és a nőstények termékenységére gyakorolt hatást.

Teratogén hatása egyértelműen nem bizonyított. Mindazonáltal, a telmizartán toxikus dózistartományában megfigyeltek az utódok postnatalis fejlődésére kifejtett hatást, pl. alacsonyabb testsúlyt és késleltetett szemnyitást. A telmizartán in vitro kísérletekben nem mutatott mutagén vagy releváns clastogén aktivitást, és patkányban, valamint egérben nem volt kimutatható karcinogén hatása. A hidroklorotiaziddal végzett kísérletek ellentmondó eredményeket hoztak a genotoxikus, ill. rákkeltő hatás tekintetében, néhány kísérleti modellben. A telmizartán/hidroklorotiazid foetotoxikus potenciálját illetően lásd 4.6pont.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hidroxipropil-cellulóz laktóz-monohidrát magnézium-sztearát mannitol meglumin povidon (K30) vörös vas-oxid (E172) vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-hidroxid (E524) nátrium-sztearil-fumarát szorbit (E420)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC fólia//Al fólia): 3év Buborékcsomagolás (OPA/Al/PE fólia páraelnyelővel//Al fólia): 2év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC fólia//Al fólia): 14×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 84×1, 90×1, 98×1 vagy 100×1 tabletta,dobozban. Buborékcsomagolás (OPA/Al/PE fólia páraelnyelővel//Al fólia): 14×1 vagy 98×1 tabletta, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Tolucombi 40mg/12,5mg tabletta EU/1/13/821/001 EU/1/13/821/002 EU/1/13/821/003 EU/1/13/821/004 EU/1/13/821/005 EU/1/13/821/006 EU/1/13/821/007 EU/1/13/821/008 EU/1/13/821/009 EU/1/13/821/010 EU/1/13/821/031

Tolucombi 80mg/12,5mg tabletta EU/1/13/821/011 EU/1/13/821/012 EU/1/13/821/013 EU/1/13/821/014 EU/1/13/821/015 EU/1/13/821/016 EU/1/13/821/017 EU/1/13/821/018 EU/1/13/821/019 EU/1/13/821/020 EU/1/13/821/032

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. március13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tolucombi 80mg/25mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

80mg telmizartánt és 25mg hidroklorotiazidot tartalmaz tablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok): Egy tabletta 114mg laktózt (monohidrát formájában) és 294,08mg szorbitot (E420) tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta.

Egyik oldalán fehér-sárgásfehér ellenoldali lapján márványozott sárga, kétrétegű,mindkét oldalán domború tabletta, mérete: 18×9mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Esszenciális hypertonia kezelése.

A Tolucombi állandó dózisösszetételű (80 mg telmizartánt és 25mg hidroklorotiazidot tartalmazó) kombinált készítményfelnőttek számára, melynek alkalmazása abban az esetben javallott, ha a Tolucombi80mg/12,5mg (80mg telmizartán/12,5mg hidroklorotiazid) tablettával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása, vagy ha a felnőtt állapota korábban telmizartán és külön adott hidroklorotiazid mellett stabilizálódott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Az állandó dózisösszetételű kombinált készítményt azoknál a betegeknél kell alkalmazni, akiknek a vérnyomása telmizartánnalönmagában nem megfelelően beállított. Az állandó összetételű kombináció alkalmazása előtt ajánlott az összetevők dózisát külön-külön, egyénre szabottan beállítani. Ha klinikailag indokolt, közvetlenül át lehet térni a monoterápiáról az állandó kombináció alkalmazására.

A napi egy Tolucombi 80mg/25mg tabletta akkor adható, ha a Tolucombi 80mg/12,5mg

tablettával nem állítható be megfelelően a beteg vérnyomása, vagy ha a beteg állapota korábban telmizartán és külön adott hidroklorotiazid mellett stabilizálódott.

A Tolucombi 40mg/12,5mg-os és 80mg/12,5mg-os dóziserősségben is rendelkezésre áll.

Idősek Nem szükséges módosítani az adagolást idős betegeknél.

Vesekárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre, de ez nem utalt a veseműködésre kifejtett mellékhatásokra, és dózismódosítás nem szükséges.Aveseműködés rendszeres ellenőrzése ajánlott (lásd 4.4pont). A súlyos vesekárosodásban

(kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő betegeknél a hidroklorotiazid komponens miatt az állandó dózisösszetételű kombinált készítmény ellenjavallt (lásd4.3pont). A telmizartán haemofiltrációval nem távolítható el a vérkeringésből, és nem dializálható.

Májkárosodás

Enyhe-közepesen súlyos májkárosodás esetén aTolucombi-t körültekintően kell alkalmazni. Telmizartán esetében a napi adag nem lehet több 40mg-nál. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az állandó dózisösszetételű kombinált készítmény ellenjavallt(lásd 4.3pont). A tiazid diuretikumokat májkárosodásban szenvedő betegek esetében körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4pont).

Gyermekek és serdülők

A Tolucombi hatásosságát és biztonságosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A Tolucombi alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél.

Az alkalmazás módja

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

Más szulfonamid-származékokkal szembeni túlérzékenység (a hidroklorotiazid szulfonamid-

származék).

-	A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6pont).
-	Cholestasis és az epeutak elzáródásos rendellenességei.
-	Súlyos májkárosodás.
-	Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance<30ml/perc), anuria.
-	Refrakter hypokalaemia, hypercalcaemia.

A telmizartán/hidroklorotiazidegyidejű alkalmazása aliszkirén tartalmú készítményekkel ellenjavallt 2 diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR<60ml/perc/1,73m) (lásd 4.5 és 5.1pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Terhesség Az angiotenzinII (ATII)-receptor-blokkolóval történő kezelést a terhesség alatt nem szabad megkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-blokkolóval történő kezelés folytatását nem tekintik elengedhetetlennek, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor-blokkoló szedését azonnal abba kell hagyni, és amennyiben szükséges, másik kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6pont).

Májkárosodás A telmizartán/hidroklorotiazidtabletta nem adható cholestasisban, epeúti elzáródásban, vagy súlyos májelégtelenségben(lásd 4.3pont), ugyanis a telmizartán javarészt az epével ürül ki a szervezetből. Ezeknél a betegeknél a telmizartán hepaticus clearance-ének csökkenése várható.

Ezen kívül, a telmizartánt/hidroklorotiazidot májkárosodásbanvagy progrediáló májbetegségben szenvedő betegeken körültekintően kell alkalmazni, mert ezekben az állapotokban a folyadék-és elektrolit-háztartás egyensúlyának kisebb megingásai is májcomát idézhetnek elő. Májkárosodásban nincsenek klinikai tapasztalatok a telmizartán/hidroklorotiazidalkalmazásával.

Renovascularis hypertonia Kétoldali arteria renalis szűkület, vagy az egyetlen működő vese artériájának szűkülete esetén, a reninangiotenzin-aldoszteron rendszerre ható szerekkel végzett kezelés súlyos hypotonia és veseelégtelenség kialakulásának fokozott kockázatával jár.

Vesekárosodás és vesetranszplantáció A telmizartánt/hidroklorotiazidotsúlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance <30ml/perc) tilos alkalmazni (lásd 4.3pont). Veseátültetéssel nemrégiben kezelt betegekben nincsenek tapasztalatok a telmizartán/hidroklorotiazidalkalmazásával. Enyhe-közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedők telmizartán/hidroklorotiazid-kezelésével kevés a tapasztalat, ezért célszerű rendszeresen ellenőrizni a szérum kálium-, kreatinin-és húgysavszintjét. Vesekárosodásban tiazid-diuretikumok adásakor azotaemia alakulhat ki. A telmizartán haemofiltrációval nemtávolítható el a vérkeringésből, és nemdializálható.

Volumen-és/vagy nátriumhiányos betegek Tünetekkel járó hypotonia léphet fel –különösen a gyógyszer első dózisa után –azokban a betegekben, akiknél kifejezett volumen- és/vagy nátriumhiány alakult ki nagy dózisú diuretikum kezelés, sószegény diéta, ill. hasmenés vagy hányás következtében. Ennek megfelelően, a telmizartán/hidroklorotiazidadagolásánakmegkezdése előtt ezeket az állapotokat, különösen a volumen-és/vagy nátriumhiánytkorrigálni kell. A hidroklorotiazid alkalmazásakor egyedi esetekben neurológiai tünetekkel (hányinger, progresszív dezorientáció, apathia) járó hyponatraemiát figyeltek meg.

Egyéb, a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer stimulációjával járó állapotok Olyan betegeknél, akiknek az értónusa és a vesefunkciója elsősorban a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesebetegség, ideértve az arteria renalis szűkületét), az erre a rendszerre ható gyógyszerekkel végzett kezelés akut hypotoniával, hyperazotaemiával, oliguriával, vagy ritkán akut veseelégtelenséggel társult (lásd 4.8pont).

Aorta-és mitralis stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia Más értágítókhoz hasonlóan, fokozott óvatosság ajánlott aortaszűkület vagy mitralis stenosis és hypertrophiás obstruktív cardiomyopathia esetén.

Tiazid-diuretikumok alkalmazása során a szérum koleszterin-és trigliceridszintje emelkedik, mindazonáltal a gyógyszerben található, 12,5mg-os dózissal kapcsolatosan alig vagy egyáltalán nem észleltek ilyen hatást.

A tiazid-kezelés során hyperurikaemia, ill. köszvényes roham alakulhat ki.

Elektrolitegyensúly-zavar Mint a diuretikummal kezelt betegeknél általában, megfelelő időközönként meg kell határozni a szérum elektrolitok szintjét. A tiazidok, köztük a hidroklorotiazid, felboríthatják a folyadék- és elektrolit-háztartás egyensúlyát (hypokalaemia, hyponatraemia és hypochloraemiás alkalosis alakulhat ki). Ennek figyelmeztető jelei: szájszárazság, szomjúságérzés, gyengeség, levertség, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalmak vagy -görcsök, izomgyengeség, alacsony vérnyomás, oliguria, tachycardia, gastrointestinalis zavarok, pl.hányinger, hányás (lásd 4.8pont).

Hypokalaemia

Noha a tiazid-diuretikumokkal végzett kezelés ideje alatt kialakulhat hypokalaemia, az egyidejűleg alkalmazott telmizartán csökkentheti a diuretikum okozta hypokalaemiát. Fokozott a hypokalaemia kockázata májcirrhosisban szenvedőknél, erős diuresis kialakulása esetén, elégtelen per oselektrolitbevitel esetén, továbbá egyidejű kortikoszteroid-, vagy adrenokortikotróp hormon (ACTH) kezelés esetén (lásd 4.5pont).

Hyperkalaemia

Hypochloraemiás alkalosis

A klorid-hiány rendszerint csekély, általában nem szükséges korrigálni.

Hypercalcaemia

Hypomagnesaemia

A tiazidok fokozzák a vizelettel történő magnézium-ürítést, emiatt hypomagnesaemia alakulhat ki (lásd 4.5pont).

Ez a gyógyszer 294,08mg szorbitot tartalmaz tablettánként, ami megfelel 5 mg/ttkg/napnak 58,8kg testtömeg esetén. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit tartalmú készítmények vagy a szorbit táplálékkel történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő, 58,8kg vagy kisebb testtömegű betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható.

A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Etnikai különbségek Egyéb angiotenzinII-receptor-blokkolókhoz képest a telmizartán láthatóan kevésbé csökkenti a

vérnyomást fekete bőrűeknél, mint nem fekete bőrű betegeknél. Ennek feltehetően az az oka, hogy a fekete bőrű hypertoniás populációban gyakoribb az alacsony reninszint.

Ischaemiás szívbetegség Miként más antihipertenzív szerek esetébenis, ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben a vérnyomás túlzott csökkentése myocardialis infarctus vagy stroke kialakulásához vezethet.

Általános Túlérzékenységi reakció hidroklorotiaziddal szemben nem feltétlenül csak olyan betegeknél fordulhat elő, akiknek a kórelőzményében allergia vagy asthma bronchiale szerepel, de nagyobb a valószínűsége ilyen kórelőzmény esetén. Tiazid-diuretikumokkal, beleértve hidroklorotiaziddalkezelt betegeknél systemás lupus erythematosus fellángolását vagy aktiválódását is észlelték. Tiazid-diuretikumok, köztük a hidroklorotiazid kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteit jelentették (lásd 4.8pont). Ha a kezelés alatt fényérzékenységi reakció jelentkezik, a kezelés leállítása javasolt. Ha a diuretikum ismételt adását szükségesnek ítélik, ajánlott a napnak vagy mesterséges UVA fénynek kitett bőrterületek védelme.

Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A hidroklorotiazid egy szulfonamid, ami idioszinkráziás reakciót válthat ki, amely látótérkieséssel járó choroideális effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés és a szemfájdalom akut megjelenése, és ezek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon -heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a hidroklorotiazid adásának a mielőbbi abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás változatlanul magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnaesisben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia.

Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban (lásd 4.8pont). Az NMSC lehetséges mechanizmusa a hidroklorotiazid fotoszenzitivitást okozó hatása.

A hidroklorotiazidotszedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket –különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra –és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a hidroklorotiazidhasználatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).

Intestinalis angiooedema Intestinalis angiooedemárólszámoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, a telmizartán kezelést le kell állítani, és a

beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Lítium A szérum lítium koncentrációjának reverzibilis emelkedését, ill. toxicitásának fokozódását észlelték, ha lítiumot és angiotenzin-konvertáló enzim-gátlót együttesen adtak. Ritkán angiotenzinII-receptorblokkolók (pl. telmizartán/hidroklorotiazid) adásakor is beszámoltak erről. Ezért lítium és telmizartán/hidroklorotiazid együttes adása nem ajánlott (lásd 4.4pont). Ha elengedhetetlennek bizonyul ennek a kombinációnak az alkalmazása, akkor ennek ideje alatt a szérum lítiumszintjét gondosan monitorozni kell.

Jódtartalmú kontrasztanyag-készítmények Diuretikumok által okozott dehydratio esetén fokozott az akut funkcionális veseelégtelenség kockázata, különösen nagy dózisban adott jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazásakor. A jódtartalmú készítmény beadása előtt folyadékpótlásra van szükség.

Káliumszintet emelő és hyperkalaemiát okozó gyógyszerek(pl. ACE-inhibitorok, káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumot tartalmazó sópótlók, ciklosporinés egyéb gyógyszerek, mint heparin-nátrium) Ilyen gyógyszerek és hidroklorotiazid-telmizartán kombináció egyidejű alkalmazásakor ajánlatos ellenőrizni a plazma káliumszintjét. Más, a renin-angiotenzin rendszert gátló gyógyszerek alkalmazásával szerzett tapasztalatok alapján, a felsorolt gyógyszerek emelhetik a szérum káliumszintjét, ezért együttes adásuk nem javasolt (lásd 4.4pont).

Gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint zavara befolyásolja Rendszeresen ellenőrizni kell a káliumszintet és az EKG-t, ha a telmizartánt/hidroklorotiazidot a szérumkálium szint eltérését okozó gyógyszerekkel (pl. digitálisz glikozidok, antiarrhythmikumok), valamint a következő, torsades de pointeskamrai tachycardiátokozó gyógyszerekkel (köztük egyes antiarrhythmiás szerek) adják együtt, a hypokalaemia ugyanis torsades de pointeskialakulására hajlamosít:

-	Ia osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid);
-	III osztályú antiarryhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid);
-	egyes antipszichotikumok (pl. tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,

ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, primozid, haloperidol, droperidol);

egyéb szerek (pl. bepridil, ciszaprid, difemanil, eritromicin iv., halofantrin, mizolasztin,

pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin iv.).

Digitálisz glikozidok A tiazid okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegíti a digitálisz okozta szívritmuszavarok kialakulását (lásd 4.4pont).

Egyéb vérnyomáscsökkentők A telmizartán fokozhatja az egyidejűleg adott egyéb antihipertenzívumok vérnyomáscsökkentő

hatását.

Antidiabetikumok (orális készítmények és inzulin) Az antidiabetikum adagolásának módosítása válhat szükségessé (lásd 4.4pont).

Metformin Körültekintően kell alkalmazni a metformint, a hidroklorotiazid által esetlegesen előidézett, funkcionális veseelégtelenség következtében kialakult laktátacidosis kockázata miatt.

Kolesztiramin és kolesztipol gyanták A hidroklorotiazid felszívódása csökken anioncserélő gyanták jelenlétében.

Nemszteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) A NSAID-ok (pl. a gyulladáscsökkentő dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2 gátlók és nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentők) csökkenthetik a tiazid-diuretikumok vizelethajtó, natriureticus és vérnyomáscsökkentő hatását, és csökkenthetik az angiotenzinII-receptor-blokkolók antihipertenzív hatását. Néhány károsodott vesefunkciójú betegnél (pl. dehidrált betegek, idős betegek beszűkült vesefunkcióval) az angiotenzinII-receptor-blokkolók és ciklooxigenáz-gátlók egyidejű alkalmazása a vesefunkció további hanyatlását, esetleg akut veseelégtelenséget eredményezhet, mely általában reverzibilis. Emiatt a kombináció csak óvatosan alkalmazható, különösen időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell, illetve megfontolandó a vesefunkció ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdését követően, illetve az után, bizonyos időközönként.

Egy vizsgálatban a telmizartán és a ramipril együttadása a ramipril és a ramiprilát AUC0-24-és Cmax-értékének 2,5-szeres növekedéséhez vezetett. Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentőségenem ismert.

Presszoraminok (pl. noradrenalin) A presszoraminok hatása csökkenhet.

Nemdepolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin) A hidroklorotiazid potencírozhatja a nemdepolarizáló izomrelaxánsok hatását.

Béta-blokkolók és diazoxid A tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid vércukorszint-emelő hatását.

Antikolinerg szerek (pl. atropin, biperidén) A gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés ütemének csökkentése révén fokozhatják a tiazid diuretikumok biohasznosulását.

Amantadin A tiazidok növelhetik az amantadin mellékhatásainak kockázatát.

Citotoxikus szerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) A tiazidok a renalis kiválasztás csökkentése révén fokozhatják a citotoxikus gyógyszerek myeloszuppresszívhatását.

Farmakológiai tulajdonságaik alapján várható, hogy a következő gyógyszerek fokozhatják valamennyi típusú vérnyomáscsökkentő, köztük a telmizartán antihipertenzív hatását: baklofén, amifosztin. Ezenkívül, az orthostaticus hypotoniát súlyosbíthatják: alkohol, barbiturátok, kábító fájdalomcsillapítók illetve az antidepresszánsok.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az angiotenzinII-receptor-blokkolók alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd4.4 pont). Az ATII-receptor-blokkolók alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4pont).

A telmizartán/hidroklorotiazidterhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek megfelelő adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).

Az angiotenzinII-receptor-blokkoló-kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3pont). Amennyiben az ATII-receptor-blokkoló-expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkcióés a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzinII-receptor-blokkolót szedett, hypotonia észlelése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4pont).

A hidroklorotiazid terhesség alatt, különösen az első timeszterben történő alkalmazásával kapcsolatosan korlátozottak a tapasztalatok. Az állatkísérletekből származó adatok nem elegendőek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján, alkalmazása a második, illetve a harmadik trimeszterben károsíthatja a foeto-placentaris perfúziót, valamint olyan foetalis és neonatalis hatásokat okozhat, mint az icterus, elektrolit-egyensúlyzavar, és thrombocytopenia. A hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi oedema, terhességi hypertonia vagy preeclampsia kezelésére, mert ez a plazmavolumen-csökkenés és a placentaris-hypoperfusio kockázatával járna, anélkül, hogy a betegség lefolyására kedvezően hatna.

A hidroklorotiazid nem alkalmazható esszenciális hypertonia kezelésére várandós nőknél, azokat a ritka helyzeteket kivéve, amikor semmilyen más kezelés nem alkalmazható.

Szoptatás

Mivel nem áll rendelkezésre információ a telmizartán/hidroklorotiazidszoptatás alatt történő

alkalmazására vonatkozóan,a telmizartán/hidroklorotiazidalkalmazása nem javasolt, és másik, a szoptatásra vonatkozóan jobban alátámasztott biztonságossági profillal rendelkező kezelés választandó, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén.

Termékenység

Nem végeztek humán termékenységi vizsgálatokat sem az állandó dózisösszetételű kombinációval, sem az egyes komponensekkel. A preklinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg a telmizartán és a hidroklorotiazid által a női és a férfi termékenységre kifejtett hatást.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tolucombi befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Vérnyomáscsökkentők, például telmizartán/hidroklorotiazidszedésekor esetenként szédülés, syncope vagy vertigoléphet fel. Ha a beteg ezeket a mellékhatásokat tapasztalja, kerülnie kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket, például a gépjárművezetést és a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatás a szédülés volt. A súlyos angiooedema a ritkán (≥1/10000 – <1/1000) előforduló mellékhatások között szerepel.

A mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága és megoszlása a telmizartán/hidroklorotiazid 80mg/25 mg-ot szedők, és a telmizartán/hidroklorotiazid80mg/12,5mg tablettával kezeltek közt hasonló volt. A mellékhatások gyakorisága nem függött az alkalmazott dózis nagyságától, vagy a betegek nemétől, életkorától és rasszbeli sajátosságaitól.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A következő táblázat bemutatja az összes mellékhatást –szervrendszerek szerint csoportosítva, amelyeket klinikai vizsgálatokban észleltek, és a telmizartán + hidroklorotiazidkombinációjával kezelt betegeknél a placebo-csoporthoz képest gyakrabban fordultak elő (p≤0,05). Azok a mellékhatások,amelyek a készítmény egyes összetevőinek külön-külön való adásakor felléptek, de a klinikai vizsgálatok során nem jelentkeztek, atelmizartán/hidroklorotiazidalkalmazása során kialakulhatnak. Az egyes összetevőkkel kapcsolatban korábban jelentett mellékhatások a Tolucombi potenciális mellékhatásai lehetnek még akkor is, ha azokat nem figyelték meg a készítmény klinikai vizsgálataiban.

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

táblázat: A placebokontrollos vizsgálatokból származó és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt

mellékhatások táblázatos felsorolása (MedDRA)

MedDRA Mellékhatások Gyakoriság

szervrendszer Telmizartán/

szerinti osztályozás hidroklorotiaz

a

id Telmizartán Hidroklorotiazid

Fertőző betegségek Sepsis, a halálos

és kimenetelű eseteket 2

parazitafertőzések is beleértve ritka

Bronchitis	ritka
Pharyngitis	ritka
Sinusitis	ritka

Felső légúti

fertőzések	nem gyakori
Húgyúti fertőzés	nem gyakori
Cystitis	nem gyakori

Jó-, rosszindulatú

és nem

meghatározott

daganatok	Nem melanoma
(beleértve a	típusú bőrrák
cisztákat és	(basalsejtes rák és

2 polipokat is) laphámsejtes rák) nem ismert

Vérképzőszervi és Anaemia nem gyakori

nyirokrendszeri

Eosinophilia ritka

betegségek és

Thrombocytopenia ritka ritka

tünetek

Thrombocytopeniás purpura ritka Aplasticus anaemia nem ismert Haemolyticus anaemia nagyon ritka Csontvelő-

elégtelenség	nagyon ritka
Leukopenia	nagyon ritka
Agranulocytosis	nagyon ritka

Immunrendszeri Anaphylaxiás

betegségek és reakció ritka

tünetek Túlérzékenység ritka nagyon ritka Anyagcsere-és Hypokalaemia nem gyakori nagyon gyakori

táplálkozási

Hyperuricaemia ritka gyakori

betegségek és

Hyponatraemia ritka ritka gyakori

tünetek

Hyperkalaemia nem gyakori Hypoglykaemia (cukorbetegeknél) ritka Hypomagnesaemia gyakori Hypercalcaemia ritka Hypochloraemiás

alkalosis	nagyon ritka
Csökkent étvágy	gyakori
Hyperlipidaemia	nagyon gyakori
Hyperglykaemia	ritka

Diabetes mellitus nem megfelelő kontrollja ritka Pszichiátriai Szorongás nem gyakori ritka

kórképek

Depresszió ritka nem gyakori ritka Insomnia ritka nem gyakori Alvászavarok ritka ritka Idegrendszeri Szédülés gyakori ritka

betegségek és

Syncope nem gyakori nem gyakori

tünetek

Paraesthesia nem gyakori ritka Aluszékonyság ritka Fejfájás ritka Szembetegségek és Látászavarok ritka ritka ritka

szemészeti tünetek

Homályos látás ritka Akut zárt zugú glaucoma nem ismert Choroidealis effusio nem ismert

A fül és az

egyensúly-érzékelő

szerv betegségei és

tünetei Vertigo nem gyakori nem gyakori Szívbetegségek és a Tachycardia nem gyakori ritka

szívvel kapcsolatos

Arrhythmiák nem gyakori ritka

tünetek

mellkasi és Respirációs

mediastinalis distressz ritka nagyon ritka

betegségek és

Pneumonitis ritka nagyon ritka

tünetek

Pulmonalis oedema ritka nagyon ritka Köhögés nem gyakori Interstitialis 1,2 tüdőbetegség nagyon ritka Akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4pont) nagyon ritka Emésztőrendszeri Hasmenés nem gyakori nem gyakori gyakori

betegségek és

Szájszárazság nem gyakori ritka

tünetek

Flatulentia nem gyakori nem gyakori Hasi fájdalom ritka nem gyakori Székrekedés ritka ritka Emésztési zavar ritka nem gyakori Hányás ritka nem gyakori gyakori Gastritis ritka Hasi ritka ritka

diszkomfortérzés Hányinger gyakori Hasnyálmirigygyulladás nagyon ritka Máj-és Kóros májfunkciós 2 2 epebetegségek, értékek/májbetegség ritka ritka

illetve tünetek Sárgaság ritka

Cholestasis ritka

A bőr és a bőr	Angiooedema
alatti szövet	(halálos kimenetelű
betegségei és	eseteket is

izomrendszer, Izomgörcsök

valamint a (izomgörcs a kötőszövet lábszárban) nem gyakori nem gyakori nem ismert

betegségei és

Myalgia nem gyakori nem gyakori

tünetei

Arthralgia ritka ritka Végtagfájdalom (fájdalom a lábszárban) ritka ritka Ínfájdalom (íngyulladásszerű tünetek) ritka Szisztémás lupus 1 erythematosus ritka nagyon ritka Vese-és húgyúti Vesekárosodás nem gyakori nem ismert

betegségek és Akut

tünetek veseelégtelenség nem gyakori nem gyakori Glucosuria ritka

A nemi szervekkel

és az emlőkkel

kapcsolatos

betegségek és

tünetek Erectilis dysfunctio nem gyakori gyakori

Általános tünetek, Mellkasi fájdalom nem gyakori nem gyakori az alkalmazás Influenzaszerű helyén fellépő tünetek ritka ritka

reakciók

Fájdalom ritka Asthenia (gyengeség) nem gyakori nem ismert Láz nem ismert

Laboratóriumi és Emelkedett

egyéb vizsgálatok húgysavszint a

1 A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján. 2 A további információkat lásd az alább olvasható alpontokban. a A placebokontrollos klinikai vizsgálatok során a mellékhatások összesített gyakorisága általánosságban hasonló volt a telmizartánnal kezelt betegeknél (41,4%) és a placebokezelésben részesülő betegeknél (43,9%). A fent felsorolt mellékhatások az ezidáig elvégzett klinikai vizsgálatok telmizartánnal kezelt hypertoniás résztvevőinél vagy 50éves, illetve annál idősebb, a cardiovascularis események kialakulásának magas kockázatával rendelkező résztvevőinél jelentkeztek.

A kiválasztott mellékhatások leírása:

Kóros májfunkciós értékek/májbetegség A posztmarketing esetekben tapasztalt kóros májfunkciós érték/májbetegség legtöbbször japán betegeknélfordult elő. Valószínűsíthető, hogy ezek a mellékhatások a japán betegeknél gyakrabban jelentkeznek.

Sepsis A PRoFESS vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg. A jelenség véletlen felfedezésvagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet (lásd 5.1 pont).

Intestinalis angioedema Egyes esetekben intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkoló alkalmazását követően (lásd 4.4pont).

hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A telmizartán túladagolásáról korlátozott mennyiségű humán adat áll rendelkezésre. Nem ismert, hogy a hemodialízis milyen mértékben képes a hidroklorotiazidot eltávolítani.

Kezelés A telmizartán haemofiltrációvalnem távolítható el a vérkeringésből és nem dializálható. A beteg állapotát gondosan monitorozni kell, tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni. A kezelés a bevétel óta eltelt idő hosszától és a tünetek súlyosságától függ. Javasolt a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Kedvező hatásúnak bizonyulhat túladagolás kezelésekor az aktív szén is. A szérum elektrolit- és a kreatinin szintjét sűrűn kell ellenőrizni. Hypotonia kialakulása esetén hanyatt kell fektetni abeteget, és gyors, intravénás elektrolit- és folyadékpótlást kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: angiotenzinII-blokkolók (ARB-k) és diuretikumok, ATC kód: C09DA07.

A Tolucombi azangiotenzinII-receptor-blokkoló telmizartán és a tiazid-diuretikum hidroklorotiazid kombinációja. Ezen összetevők kombinációjának additív vérnyomáscsökkentő hatása van, nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint a komponensek önmagukban. A Tolucombi naponta egyszer adva a teljes terápiás dózistartományban hatékonyan és kíméletesen csökkenti a vérnyomást.

Hatásmechanizmus A telmizartán szájon át adható, hatékony és szelektív angiotenzinII, 1-es típusú (AT1)-receptorblokkoló. A receptorhoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az annak ismert farmakológiai hatásait közvetítő AT1-receptor altípusról. Nem fejt ki semmilyen részleges agonista hatást az AT1-receptoron. Szelektíven kötődik az AT1-receptorokhoz, és a kötődés hosszú tartamú. Nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2-vagy egyéb kevésbé karakterisztikus AT-receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzinII, amelynek aszintjét a telmizartán emeli, előidézheti-e hyperstimulációjukat. Csökkenti a plazma aldoszteronszintjét; nem gátolja a plazma reninaktivitását, és nem blokkolja az ioncsatornákat. Nem gátolja a bradikinin lebontását is végző angiotenzin-konvertáló enzimet (kininázII). Ezért nem várható, hogy a bradikinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza. Egészséges önkénteseknél 80 mg telmizartán adásával szinte teljes mértékben kiküszöbölhető az angiotenzinII által kiváltott vérnyomás-emelkedés; ez a gátló hatás 24órán keresztül érvényesül és még 48 óra múlva is mérhető.

ezeknek a vizelethajtóknak a káliumürítést fokozó hatását. A hidroklorotiazid mellett a diuresis 2órán belül jelentkezik, kb. 4óra múlva következik be, és kb. 6-12órán keresztül megmarad.

Farmakodinámiás hatások

Esszenciális hypertonia kezelése A telmizartán első dózisának hatása fokozatosan, 3óra alatt alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8hetes kezelés után éri el a maximumát, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad. Az ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján, a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4órát is. Ezt megerősítették a maximális hatás időpontjában, ill. közvetlenül a következő dózis adása előtt végzett mérések, amelyek során a maradék-csúcskoncentrációk aránya egyenletesen 80% felett maradt 40mg-os, ill. 80mg-os telmizartándózisok alkalmazása után, a placebo-kontrollos klinikai vizsgálatokban.

Egy, a 80mg/12,5mg kombinációra nem reagáló betegek bevonásával végzett, kettős-vak, kontrollos (n=687 betegszám mellett a hatásosságot értékelő) klinikai vizsgálat során, a 80mg/25mg-os kombinációval végzett kezelés során a folytatólagos, 80mg/12,5mg-os kombinációs kezeléshez képest további, 2,7Hgmm szisztolés/1,6Hgmm diasztolés vérnyomáscsökkenést figyeltek meg (a különbség az alapértékhez képest mutatkozó, helyesbített, átlagos változásokban jelentkezett). Egy, a 80mg/25mg-os kombinációval végzett követéses vizsgálatban további vérnyomáscsökkenést észleltek (összesítve 11,5Hgmm szisztolés/9,9Hgmm diasztolés vérnyomás csökkenéssel).

Két hasonló, egyaránt 8hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat eredményeit 160mg valzartán/25mg hidroklorotiazid kombinációval összehasonlítva (n=2121 beteget a hatásosság szempontjából vizsgálva), az összesített elemzés szerint, a 80mg telmizartán/25mg hidroklorotiazid kombináció vérnyomáscsökkentő hatása szignifikánsan, 2,2Hgmm/1,2Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) –nagyobb volt (a különbség az alapértékhez képest mutatkozó, helyesbített, átlagos változásokban jelentkezett).

A telmizartán alkalmazásának hirtelen abbahagyása után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel rebound vérnyomás-emelkedés. A száraz köhögés szignifikánsan ritkábban jelentkezett telmizartánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akiknek ACE-inhibitort adtak, azon klinikai vizsgálatokban, melyekben a két antihipertenzív kezelést hasonlították össze.

A betegek véletlen besorolás alapján kerültek a következő három csoportvalamelyikébe: 80 mg telmizartán (n = 8542), 10mg ramipril (n = 8576), vagy 80mg telmizartán és 10mg ramipril kombinációja (n = 8502), és a betegeket átlagosan 4,5évig követték.

elsődleges összetett végpontjának csökkentésében. Az elsődleges végpont incidenciája hasonló volt a telmizartán (16,7%) és a ramipril (16,5%) csoportokban. A relatív hazárd a telmizartán esetén a ramiprilhez képest 1,01 volt (97,5%-os CI 0,93-1,10, p (non-inferioritás) = 0,0019 1,13-as határnál). Az összmortalitás a telmizartánnal kezelt betegeknél 11,6%, a ramiprillal kezelteknél 11,8% volt.

A telmizartán a ramiprilhez hasonlóan hatékony volt a következő, előre meghatározott másodlagos végpontok esetében: cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke [0,99 (97,5%-os CI 0,90 –1,08, p (non-inferiority) =0,0004)], ezek voltak a ramipril hatását a placebóval szemben vizsgáló HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) referencia vizsgálat elsődleges végpontjai.

A TRANSCEND vizsgálatban ACE-inhibitorral szemben intoleráns, egyébként az ONTARGET vizsgálat beválasztási kritériumainak megfelelő betegeket randomizáltak, akik a standard kezelésen felül 80mg telmizartánt (n = 2954) vagy placebót (n = 2972) kaptak. A követés átlagos időtartama 4év és 8hónap volt. Nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget az elsődleges összetett végpont (cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus, nem fatális stroke vagy kórházi kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség) incidenciájában (15,7% a telmizartán, és 17,0% a placebo csoportban, relatív hazárd 0,92 (95%-os CI 0,81-1,05, p=0,22)). A telmizartán a placebóhoz képest előnyösebbnek bizonyult a cardiovascularis halálozás, nem fatális myocardialis infarctus és nem fatális stroke előre meghatározott másodlagos összetett végpontja szempontjából [0,87 (95%-os CI 0,76 –1,00, p = 0,048)]. A cardiovascularis mortalitásra kifejtett előnyös hatásra vonatkozó bizonyítékot nem találtak (relatív hazárd 1,03, 95%-os CI 0,85 –1,24).

A köhögés és az angiooedema ritkábban jelentkezett a telmizartánnal kezelt, mint a ramiprillel kezelt betegek esetében, míg hypotonia a telmizartán esetében jelentkezett gyakrabban.

A PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) vizsgálatban a telmizartán esetén a placebóhoz képest a közelmúltban stroke-on átesett, 50éves vagy annál idősebb betegeknél a sepsis incidenciájának növekedését figyelték meg (0,70% vs. 0,49%) [RR 1,43 (95%-os megbízhatósági intervallum, 1,00 –2,06)]. A fatális kimenetellel járó sepsis eseteinek incidenciája a placebót szedőkhöz képest (0,16%) a telmizartánt szedő betegeknél növekedett (0,33%) [RR 2,07 (95%-os megbízhatósági intervallum, 1,14 –3,76)]. A telmizartán alkalmazása során a sepsis incidenciájának megfigyelt növekedése véletlen felfedezés vagy egy ez idáig ismeretlen mechanizmus következménye lehet.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VANEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzinII-receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó II-es típusú diabetes mellitus szerepelt. További információért lásd még a „Cardiovascularis prevenció” pontban szereplő információkat. A VANEPHRON-D vizsgálatot II-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzinII receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzinII-receptor-blokkolók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások, illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén csoportban, mint a placebo csoportban.

Epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatai alapján a hosszú távú hidroklorotiazid-kezelés mérsékli a cardiovascularis morbiditást és mortalitást.

A fix dózisú kombinációban alkalmazott telmizartán/hidroklorotiazid-kezelés mortalitásraés szív-érrendszeri morbiditásra kifejtett hatásai egyelőre nem ismertek.

Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1430833, illetve 172462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas hidroklorotiazid használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95%-os CI: 1,23–1,35) a BCC és 3,98(95%-os CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a hidroklorotiazid közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95%-os CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25000mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100000mg) (lásd még 4.4pont).

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynáleltekint a telmizartánt/hidroklorotiazidot tartalmazó referencia gyógyszer vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypertoniában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Úgy tűnik, hogy egészséges önkéntesekben a hidroklorotiazid és a telmizartán együttadása egyik összetevő farmakokinetikáját sem befolyásolja.

Felszívódás Telmizartán: szájon át alkalmazva, a telmizartán plazmaszintje 0,5-1,5órával a bevétel után éri el a csúcsértéket. Abszolút biohasznosulása 40mg-os dózis adása után 42%, 160mg adása után 58%. A táplálék kismértékben csökkenti a telmizartán biohasznosulását, 40mg-os tabletta adása után kb. 6%-kal, 160mg-os dózis után kb. 19%-kal csökken a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC). A gyógyszer bevétele után 3 órával már nincs különbség az éhgyomorra, ill. az étkezés közben alkalmazott telmizartán plazmakoncentrációja között. Az AUC kismértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatását. Ismételt adagolás esetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a plazmában. Hidroklorotiazid: a fix dózisú kombinált készítményt per osalkalmazva kb. 1-3óra múlva mérhető a hidroklorotiazid csúcskoncentrációja. A kumulatív renális kiválasztás alapján, a hidroklorotiazid biohasznosulása kb. 60%-os.

A hidroklorotiazid 64%-a kötődik plazmafehérjékhez; a látszólagos eloszlási térfogat 0,8±0,3l/kg.

Biotranszformáció A telmizartán glükuronid-konjugációval metabolizálódik, egy farmakológiailag inaktív acilglükuroniddá. 14 Embernél az anyavegyület glükuronidja a telmizartán egyetlen azonosított metabolitja. C-izotóppal jelzett telmizartán egyszeri dózisának adása utána a plazmában mért radioaktivitás kb. 11%-a származik a glükuronidtól. A telmizartán metabolizmusábannem vesznek részt a citokróm P450 izoenzimek. A hidroklorotiazid embernél nem metabolizálódik.

A hidroklorotiazid szinte teljes mennyisége változatlan formában ürül a vizelettel. A per osdózis kb. 60%-a 48órán belül kiürül a szervezetből. A renalis clearance kb. 250-300ml/perc. A hidroklorotiazid terminális eliminációs felezési ideje 10-15 óra.

Linearitás/nonlinearitás Telmizartán: a per osalkalmazott telmizartán farmakokinetikája a 20-160mg-os dózistartományban nem lineáris, a dózis növelésével az arányosnál nagyobb mértékben emelkedik a plazmakoncentráció (a Cm és az AUC). Ismételt adagolásesetén a telmizartán nem kumulálódik számottevően a ax plazmában. A hidroklorotiazid farmakokinetikája lineáris.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Idősek A telmizartán farmakokinetikájában nincs eltérés az idősebb és a fiatalabb betegek között.

Nem A telmizartán plazmaszintje nőknél 2-3-szor magasabb, mint férfiaknál. Ennek ellenére, a klinikai vizsgálatok során nem észlelték, hogy nőknél kifejezettebb lenne a vérnyomáscsökkentő hatás, ill. gyakrabban jelentkezne orthostaticus hypotonia Az adagolás módosítására nincs szükség. A hidroklorotiazid plazmakoncentrációja nőknél inkább magasabb volt, mint férfiaknél; ennek azonban klinikai szempontból nem tulajdonítanak jelentőséget.

Vesekárosodás Alacsonyabb plazmakoncentrációt figyeltek meg dialízisben részesülő, veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A telmizartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez a veseelégtelenségben szenvedő alanyoknál, és nem távolítható el dialízissel. Az eliminációs felezési idő nem változik vesekárosodásban. A veseműködés romlása esetén csökken a hidroklorotiazid eliminációjának sebessége. Egy klinikai vizsgálatban átlagosan 90ml/perc kreatinin-clearance esetén a betegeknél a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje megnőtt. Funkcionálisan anephriás betegeknél kb. 34óra az eliminációs felezési idő.

Májkárosodás Májkárosodásban végzett farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján a májkárosodásesetén közel 100%-ig fokozódhat a telmizartán abszolút biohasznosulása. Az eliminációs felezési idő nem változik májkárosodásban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A 80mg/25 mg állandó dózisösszetételű kombinációra további preklinikai gyógyszerbiztonságossági vizsgálatokat nem végeztek.

A korábbi, preklinikai gyógyszerbiztonsági vizsgálatok során, amikor telmizartánt és hidroklorotiazidot

együtt adtak normotenziós patkányoknak és kutyáknak, a klinikai terápiás tartománynak megfelelő dózisokban, nem észleltek új hatásokat azokon kívül, melyek a kombináció tagjainak monoterápiás alkalmazása kapcsán már ismertek voltak. A toxikológiai leletek a klinikai terápiás alkalmazás szempontjából valószínűleg lényegtelenek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hidroxipropil-cellulóz laktóz-monohidrát magnézium-sztearát mannitol meglumin povidon (K30) vízmentes kolloid szilícium-dioxid nátrium-hidroxid (E524) nátrium-sztearil-fumarát szorbit (E420) sárga vasoxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC fólia//Al fólia): 3év Buborékcsomagolás (OPA/Al/PE fólia páraelnyelővel//Al fólia): 2év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Buborékcsomagolás (OPA/Al/PVC fólia//Al fólia): 14×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 84×1, 90×1, 98×1vagy 100×1tabletta, dobozban. Buborékcsomagolás (OPA/Al/PE fólia páraelnyelővel//Al fólia): 14×1 vagy 98×1 tabletta, dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/821/021 EU/1/13/821/022 EU/1/13/821/023 EU/1/13/821/024 EU/1/13/821/025 EU/1/13/821/026 EU/1/13/821/027 EU/1/13/821/028 EU/1/13/821/029 EU/1/13/821/030 EU/1/13/821/033

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. március13. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2018. január 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.