1. A GYÓGYSZER NEVE
Tolvaptan Accord 7,5 mg tabletta Tolvaptan Accord 15 mg tabletta Tolvaptan Accord 30 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Tolvaptan Accord 7,5 mg tabletta 7,5 mg tolvaptánt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok 17,5 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz tablettánként. Tolvaptan Accord 15 mg tabletta 15 mg tolvaptánt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok 35 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz tablettánként. Tolvaptan Accord 30 mg tabletta 30 mg tolvaptánt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok 70 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta. Tolvaptan Accord 7,5 mg tabletta Világoskék-kék színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, bevonat nélküli, megközelítőleg 5,0 mm méretű tabletta, egyik oldalán „MT”, másik oldalán „18” felirattal. Tolvaptan Accord 15 mg tabletta Világoskék-kék színű, háromszög alakú, mindkét oldalán domború felületű, bevonat nélküli, megközelítőleg 6,7 × 6,3 × 3,3 mm méretű tabletta, egyik oldalán „MT”, másik oldalán „7” felirattal. Tolvaptan Accord 30 mg tabletta Világoskék-kék színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, bevonat nélküli, megközelítőleg 8,1 mm méretű tabletta, egyik oldalán „MT”, másik oldalán „8” felirattal.
4. KILINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A tolvaptán felnőttek számára javallott nem megfelelő antidiuretikushormon-szekréciós szindróma (SIADH) következtében kialakuló hyponatraemia kezelésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A szérumnátriumszint és a folyadékstátusz szoros ellenőrzését igénylő dózisbeállítási időszak miatt (lásd 4.4 pont) a tolvaptánnal végzett kezelést kórházban kell elkezdeni. Adagolás A tolvaptán-kezelést napi egyszeri 15 mg-os dózissal kell elkezdeni. A dózis a tolerálhatóságtól függően legfeljebb napi egyszeri 60 mg-os dózisra emelhető, a kívánt szérumnátriumszint eléréséhez. Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a túlságosan gyors nátriumkorrekció kockázata, például az onkológiai betegségben szenvedők, illetve a nagyon alacsony kiindulási nátriumszintet mutató, diuretikumot szedő vagy nátriumpótlásban részesülő betegek esetében megfontolandó a 7,5 mg-os napi dózis (lásd 4.4 pont). A dózisbeállítás során a betegeknél a szérum nátriumszintjét és a folyadékstátuszt ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A szérumnátriumszint nem megfelelő javulása esetén fontolóra kell venni egyéb kezelési lehetőségeket, akár a tolvaptán helyett, akár annak kiegészítéseként. A tolvaptán alkalmazása más lehetőségekkel együttesen fokozhatja a szérumnátriumszint túlzottan gyors korrekciójának kockázatát (lásd 4.4 és 4.5 pont). A szérumnátriumszint megfelelő emelkedését mutató betegeknél az alapbetegséget és a szérum nátriumszintjét rendszeres időközönként ellenőrizni kell, a tolvaptánkezelés további szükségességének megítélése céljából. Hyponatraemia esetén a kezelés időtartamát az alapbetegség és annak kezelése határozza meg. A tolvaptán-kezelés várhatóan az alapbetegség megfelelő kezeléséig vagy addig tart, amíg a hyponatraemia már nem jelent klinikai problémát. A tolvaptánt tilos grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A tolvaptán anuriás betegeknél történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A tolvaptánt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ebben a populációban a biztonságosság és a hatásosság nem igazolt megfelelő mértékben. A rendelkezésre álló adatok alapján enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Májkárosodás A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (Child–Pugh C stádium) nem áll rendelkezésre információ. Ilyen betegeknél az adagolást körültekintően kell végezni, és ellenőrizni kell az elektrolités folyadékstátuszt (lásd 4.4 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A és B stádium) nem szükséges a dózis módosítása. Idősek Idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Gyermekek és serdülők A tolvaptán biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A tolvaptán gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Lehetőség szerint reggel kell bevenni, függetlenül az étkezésektől. A tablettát szétrágás nélkül, egy pohár vízzel kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, vagy
benzazepinnel vagy benzazepinszármazékokkal szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont).
| • | Anuria. |
| • | Volumen depléció. |
| • | Hypovolaemiás hyponatraemia. |
| • | Hypernatraemia. |
| • | A szomjúság érzékelésére képtelen betegek. |
| • | Terhesség (lásd 4.6 pont). |
| • | Szoptatás (lásd 4.6 pont). |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A szérumnátriumszint akut emelésének sürgős szükségessége A tolvaptánt nem vizsgálták olyan állapotokban, ahol a szérum nátriumszintjének akut emelése sürgősen szükséges. Ilyen betegeknél egyéb kezelési módokat kell fontolóra venni. Vízhez való hozzáférés A tolvaptán vízvesztéssel összefüggő mellékhatásokat okozhat, úgymint szomjúság, szájszárazság és dehydratio (lásd 4.8 pont). Ezért a betegeknek hozzá kell férniük vízhez, és képesnek kell lenniük arra, hogy megfelelő mennyiségű vizet igyanak. Ha olyan betegeket kezelnek tolvaptánnal, akiknél a folyadékbevitelt korlátozták, különös gondossággal kell eljárni annak biztosítása érdekében, hogy a beteg ne váljon túlzott mértékben dehidrálttá. Dehydratio A tolvaptánt szedő betegeknél monitorozni kell a volumenstátuszt, mert a tolvaptán-kezelés súlyos dehydratiót okozhat, ami a veseelégtelenség egyik rizikófaktora. Ha nyilvánvalóan dehydratio alakul ki, tegye meg a megfelelő intézkedéseket, így szükség lehet többek között a tolvaptán alkalmazásának abbahagyására vagy a dózis csökkentésére és a folyadékbevitel növelésére. Húgyúti obstrukció Biztosítani kell a vizeletelvezetést. Részleges húgyúti obstrukcióban szenvedő betegeknél, például a prosztata hypertrophyában vagy vizeletürítési rendellenességben szenvedő betegeknél, növekszik az akut retenció kialakulásának kockázata. Folyadék- és elektrolit-egyensúly A folyadék- és elektrolitstátuszt minden betegnél figyelemmel kell kísérni, különösen a vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél. A tolvaptán alkalmazása a szérum nátriumszintjének túlságosan gyors emelkedését okozhatja (≥ 12 mmol/l 24 óra alatt, kérjük olvassa el lentebb). Ezért a szérum nátriumszintjének ellenőrzését a kezelés megkezdése után legfeljebb 4-6 órával minden betegnél meg kell kezdeni. Az első 1-2 napban és a tolvaptán dózis stabilizálódásáig a szérum nátriumszintjét és a folyadékstátuszt legalább 6 óránként monitorozni kell. A szérumnátriumszint túlságosan gyors korrekciója A nagyon alacsony kiindulási szérum-nátriumkoncentrációval rendelkező betegeknél nagyobb lehet a szérumnátriumszint túlságosan gyors korrekciójának a kockázata. A hyponatraemia túlságosan gyors korrekciója (≥ 12 mmol/l-es növekedés 24 óra alatt) ozmotikus demyelinisatiót okozhat, amely dysarthriát, mutismust, dysphagiát, letargiát, affektív elváltozásokat, spasticus quadriparesist, görcsrohamokat, kómát vagy halált eredményez. Ezért a kezelés megkezdését követően a betegeknél a szérumnátriumszintet és a folyadékstátuszt szorosan monitorozni kell (lásd fent). A hyponatraemia túlságosan gyors korrekciója kockázatának minimálisra történő csökkentése érdekében a szérumnátriumszint növekedése nem lehet több mint 10–12 mmol/l 24 óra alatt és 18 mmol/l 48 óra alatt. Ezért a korai kezelési fázisban több óvintézkedési korlátozás van érvényben.
Ha a nátriumkorrekció az alkalmazás első 6 órájában meghaladja a 6 mmol/l vagy az első 6–12 órában a 8 mmol/l értéket, akkor figyelembe kell venni annak lehetőségét, hogy a szérumnátriumszint korrekciója esetlegesen túl gyors. Ezeknél a betegeknél gyakrabban kell monitorozni a szérum nátriumszintjét, és hypotoniás folyadék adása javasolt. Amennyiben a szérumnátriumszint növekedése 24 órán belül ≥ 12 mmol/l vagy 48 órán belül ≥ 18 mmol/l, a tolvaptán-kezelést fel kell függeszteni vagy le kell állítani, és hypotoniás folyadékot kell adni. Azoknál a betegeknél, akiknél a demyelinisatiós szindrómák kockázata magasabb, például hypoxia, alkoholizmus vagy malnutríció esetén, a nátriumkorrekciót lassabban kell végezni, mint azoknál, akiknél nem állnak fenn kockázati tényezők. Az ilyen betegek ellátása során nagy körültekintéssel kell eljárni. Azokat a betegeket, akik a hyponatraemia miatt a tolvaptán-kezelés megkezdése előtt más terápiában részesültek, vagy olyan gyógyszereket kaptak, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációját (lásd 4.5 pont), fokozott óvatossággal kell kezelni. A potenciális additív hatások miatt ezeknél a betegeknél nagyobb a kockázata annak, hogy a kezelés első 1-2 napján a szérumnátriumszint túlságosan gyors korrekciója következik be. A tolvaptán egyidejű alkalmazása a hyponatraemia kezelésére alkalmazott más terápiákkal vagy olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációját, a kezelés kezdeti szakaszában vagy a kezelés előtt rendkívül alacsony szérum-nátriumkoncentrációjú betegek számára nem javasolt (lásd 4.5 pont). Diabetes mellitus Emelkedett glükóz-koncentrációjú (pl. 300 mg/dl-nél magasabb) diabeteses betegeknél pseudohyponatraemia lehet jelen. Ezt az állapotot a tolvaptánnal végzett kezelés előtt és a kezelés során ki kell zárni. A tolvaptán hyperglykaemiát okozhat (lásd 4.8 pont). Ezért diabetesben szenvedő betegek tolvaptánnal történő kezelésekor körültekintően kell eljárni. Ez különösen érvényes a nem megfelelően beállított II-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetén. Idioszinkráziás hepatotoxicitás Tolvaptán okozta májkárosodást figyeltek meg egy eltérő indikációt (autoszomális domináns policisztás vesebetegség [ADPKD]) értékelő klinikai vizsgálatokban, amikor a tolvaptánt hosszabb ideig és az engedélyezett indikációnál nagyobb dózisokban alkalmazták (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatal után a tolvaptán ADPKD-s betegeknél történő alkalmazásával összefüggésben májátültetést igénylő akut májelégtelenségről számoltak be (lásd 4.8 pont). Ezekben a klinikai vizsgálatokban a szérum glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT, ALAT) és a szérum összbilirubinszint klinikailag jelentős emelkedését figyelték meg 3, tolvaptánnal kezelt betegnél (a növekedés a GPT esetén a normálérték felső határának több mint háromszorosa, a bilirubin esetén a normálérték felső határának több mint kétszerese volt). Emellett nagyobb gyakorisággal figyelték meg a GPT (ALAT) jelentős emelkedését a tolvaptánnal kezelt betegeknél [4,4% (42/958)] a placebóhoz képest [1,0% (5/484)]. A szérum glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT, ASAT) szintjének emelkedését (a normálérték felső határának több mint háromszorosa) figyelték meg a tolvaptánt kapó betegek 3,1%-ánál (30/958) és a placebót kapó betegek 0,8%-ánál (4/484). A kóros májenzimértékek többségét a kezelés első 18 hónapjában figyelték meg. A megnövekedett értékek fokozatosan normalizálódtak a tolvaptán-kezelés abbahagyása után. Ezek az eredmények arra engednek következtetni, hogy a tolvaptán irreverzibilis és potenciálisan halálos májkárosodást okozhat. A tolvaptán engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatában, a SIADH következtében kialakuló hyponatraemia kezelése során több májfunkciós rendellenességet és emelkedett transzaminázszintet mutató esetet figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
Azoknál a tolvaptánt szedő betegeknél, akik májkárosodásra utaló tünetekről (pl. fáradtság, anorexia, a has jobb felső részén jelentkező panaszok, sötét vizelet vagy sárgaság) számolnak be, azonnal májfunkció vizsgálatokat kell végezni. Ha felmerül a májkárosodás gyanúja, akkor a tolvaptán alkalmazását azonnal le kell állítani, meg kell kezdeni a megfelelő kezelést, és ki kell vizsgálni a lehetséges okot. A tolvaptánt csak abban az esetben szabad újra alkalmazni ezeknél a betegeknél, ha a megfigyelt májkárosodás okáról teljes bizonyossággal megállapítható, hogy nincs összefüggésben a tolvaptán-kezeléssel. Anaphylaxia A forgalomba hozatal után, nagyon ritka esetben anaphylaxiáról (beleértve az anaphylaxiás sokkot és a generalizált bőrkiütést) számoltak be a tolvaptán alkalmazása után. A betegek állapotát körültekintően monitorozni kell a kezelés ideje alatt. A benzazepinnel vagy benzazepinszármazékokkal (pl. benazepril, konivaptán, fenoldopám-mezilát vagy mirtazapin) szemben ismerten túlérzékeny betegeknél fennállhat a tolvaptánnal szembeni túlérzékenységi reakció kockázata (lásd 4.3 pont). Ha anaphylaxiás reakció vagy más súlyos allergiás reakció jelentkezik, a tolvaptán alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és el kell kezdeni a megfelelő kezelést. Mivel a túlérzékenység az ellenjavallatok között szerepel (lásd 4.3 pont, Ellenjavallatok), a kezelést tilos újrakezdeni anaphylaxiás reakciót vagy más súlyos allergiás reakciót követően. Laktóz A tolvaptán segédanyagként laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyidejű alkalmazás más, a hyponatraemia kezelésére alkalmazott terápiákkal és olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációját A tolvaptán és más, a hyponatraemia kezelésére alkalmazott terápiák, így a hypertoniás nátriumklorid-oldat, szájon át alkalmazott nátriumkészítmények és a szérum nátriumkoncentrációját növelő gyógyszerek egyidejű alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre kontrollos klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. Magas nátriumtartalmú gyógyszerek, így fájdalomcsillapító pezsgőtabletták és bizonyos nátriumtartalmú, dyspepsia-elleni gyógyszerek ugyancsak növelhetik a szérum nátriumkoncentrációját. A tolvaptán egyidejű alkalmazása más, a hyponatraemia kezelésére alkalmazott terápiákkal és egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek növelik a szérum nátriumkoncentrációját, fokozhatja a szérumnátriumszint túlságosan gyors korrekciójának kockázatát (lásd 4.4 pont), és ezért nem javasolt a kezelés kezdeti szakaszában, vagy a kezelés előtt rendkívül alacsony szérum-nátriumkoncentrációjú betegek számára, akiknél a gyors korrekció ozmotikus demyelinizáció kockázatával járhat (lásd 4.4 pont). Más gyógyszerek hatása a tolvaptán farmakokinetikájára CYP3A4 gátlók Erős CYP3A4 gátlószerek alkalmazását követően a tolvaptán plazmakoncentrációja emelkedett, egészen az idő-plazmakoncentráció görbe alatti területe (AUC) 5,4-szeres értékéig. CYP3A4-gátló gyógyszerek (pl. ketokonazol, makrolid antibiotikumok, diltiazem) és tolvaptán egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. Grépfrútlé és tolvaptán egyidejű alkalmazása a tolvaptán expozíció 1,8-szeres növekedését okozta. A tolvaptánt szedő betegeknek a grépfrútlé fogyasztását kerülniük kell. CYP3A4 indukáló szerek
CYP3A4 indukáló szerek alkalmazását követően a tolvaptán plazmakoncentrációja legfeljebb 87%-kal csökkent (AUC). CYP3A4 indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, barbiturátok és közönséges orbáncfű) és tolvaptán egyidejű alkalmazásakor körültekintően kell eljárni. A tolvaptán hatása más készítmények farmakokinetikájára CYP3A4-szubsztrátok Egészségeseknél a tolvaptán, ami maga is egy CYP3A4-szubsztrát, nem befolyásolta néhány más CYP3A4-szubsztrát (pl. warfarin vagy amiodaron) plazmakoncentrációját. A tolvaptán 1,3-1,5szeresre emelte a lovasztatin plazmaszintjét. Annak ellenére, hogy ez az emelkedés klinikailag nem jelentős, azt jelzi, hogy a tolvaptán potenciálisan képes emelni a CYP3A4-szubsztrát expozícióját. Transzporterek szubsztrátjai A P-glikoprotein szubsztrátjai In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a tolvaptán a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja és kompetitív inhibitora. A 60 mg-os tolvaptán-dózis több napig történő, napi egyszeri alkalmazásakor emelkedett a digoxin dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációja (az észlelt legmagasabb plazmakoncentráció [Cmax] 1,3-szeres emelkedése és az adagolási intervallumban a plazmakoncentráció-idő függvény görbe alatti területének [AUCτ] 1,2-szeres emelkedése). Ezért ha digoxint vagy más szűk terápiás indexű P-gp-szubsztrátot (pl. dabigatrán-etexilátot) szedő betegeket tolvaptánnal kezelnek, a betegeket körültekintően kell kezelni, és értékelni kell állapotukat a túlzott hatások észlelése érdekében. BCRP és OCT1 Tolvaptán (90 mg) és a BCRP-szubsztrát rozuvasztatin (5 mg) együttes alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax-értéke 54%-kal, AUCt-értéke pedig 69%-kal emelkedett meg. BCRP-szubsztrátok (pl. szulfaszalazin) és tolvaptán együttes alkalmazásakor a betegeket körültekintően kell kezelni, és állapotukat értékelni kell ezen gyógyszerek túlzott hatásainak észlelése érdekében. OCT1-szubsztrátok (pl. metformin) és tolvaptán együttes alkalmazásakor a betegeket körültekintően kell kezelni, és állapotukat értékelni kell ezen gyógyszerek túlzott hatásainak észlelése érdekében. Diuretikumok Bár a tolvaptán és a kacsdiuretikumok vagy a tiazid diuretikumok egyidejű alkalmazása úgy tűnik, nem okoz szinergista vagy additív hatást, mindegyik gyógyszercsoport esetében fennáll a súlyos dehydratio lehetősége, ami a vesekárosodás egyik rizikófaktora. Ha nyilvánvalóan dehydratio vagy vesekárosodás alakul ki, tegye meg a megfelelő intézkedéseket, így szükség lehet többek között a tolvaptán és/vagy a diuretikumok alkalmazásának abbahagyására vagy a dózis csökkentésére, a folyadékbevitel növelésére, a vesekárosodás vagy dehydratio egyéb lehetséges okainak kivizsgálására és kezelésére. Egyidejű alkalmazás vazopresszin analógokkal Renális vízhajtó hatása mellett a tolvaptán képes gátolni a véralvadási faktorok (pl. von Willebrand faktor) endothelsejtekből történő felszabadulásában résztvevő vaszkuláris V2 vazopresszin receptorokat. Ezért a vazopresszin analógok, így a dezmopresszin hatása csökkenhet azoknál a betegeknél, akik a vérzés megelőzésére vagy csillapítására ilyen analógokat alkalmaznak a tolvaptánnal egyidejűleg.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A tolvaptán terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott számban vagy egyáltalán nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a
potenciális kockázat nem ismert. A tolvaptán terhesség ideje alatt történő alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a tolvaptánkezelés alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a tolvaptán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek farmakodinámiás és toxikológiai adatai alapján a tolvaptán kiválasztódik az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. A tolvaptán a szoptatás alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység Állatkísérletek során igazolták, hogy a készítmény hatással van a termékenységre (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A tolvaptán nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal, vezetéskor vagy gépek kezelésekor számítani kell arra, hogy esetenként szédülés, gyengeség vagy ájulás léphet fel.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A tolvaptán mellékhatás profilja (SIADH kezelésében) 3294 tolvaptánnal kezelt beteg klinikai vizsgálati adatbázisán alapul, és megfelel a hatóanyag farmakológiájának. A farmakodinamikailag várható, és leggyakrabban jelentett mellékhatások a szomjúság (a betegek 18%-ánál fordul elő), a szájszárazság (9%-ánál fordul elő) és a pollakisuria (6%-ánál fordul elő). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakoriság alapján (a klinikai vizsgálatok adatai alapján) a nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg) kategóriákba vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett mellékhatások spontán beszámolókon alapulnak, ezért a gyakoriságuk nem állapítható meg. Emiatt ezeknek a mellékhatásoknak a gyakoriságát a „nem ismert” kategóriába sorolták.
Szervrendszeri Gyakoriság
osztály
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
| Immunrendszeri | anaphylaxiás |
| betegségek és | sokk, |
| tünetek | generalizált |
bőrkiütés
| Anyagcsere- és | polydipsia, |
| táplálkozási | dehydratio, |
| betegségek és | hyperkalaemia, |
| tünetek | hyperglykaemia, |
1 hypoglykaemia 1 hypernatraemia , 1 hyperuricaemia , csökkent étvágy
Szervrendszeri Gyakoriság
osztály
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert 1 Idegrendszeri syncope , dysgeusia 1 betegségek és fejfájás , 1 tünetek szédülés
| Érbetegségek és | orthostaticus |
| tünetek | hypotensio |
| Emésztőrendszeri hányinger | székrekedés, |
1 betegségek és hasmenés , tünetek szájszárazság A bőr és a bőr ecchymosis, exanthema 1 alatti szövet pruritus pruritica betegségei és tünetei Vese- és húgyúti pollakisuria, vesekárosodás betegségek és polyuria tünetek Általános szomjúság asthenia, tünetek, az pyrexia, 1 alkalmazás rossz közérzet helyén fellépő reakciók 2 Máj- és májbetegség , epebetegségek, akut 3 illetve tünetek májelégtelenség Laboratóriumi és vér jelenléte a emelkedett emelkedett 1 egyéb vizsgálatok vizeletben , bilirubinszint transzamináz- 1 2 eredményei emelkedett (lásd 4.4 pont) szintek glutamát-piruváttranszaminázszint (lásd 1 4.4 pont) , emelkedett glutamátoxálacetáttranszaminázszint (lásd 1 4.4 pont) , emelkedett kreatinin-vérszint
| Sebészeti és | a hyponatraemia |
| egyéb orvosi | gyors, olykor |
| beavatkozások és | neurológiai |
| eljárások | tünetekhez vezető |
korrekciója 1 más indikációban végzett klinikai vizsgálatban észlelt 2 a SIADH következtében kialakuló hyponatraemiát értékelő, engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatból 3 a tolvaptán forgalomba hozatal utáni, ADPKD-s betegeknél történő alkalmazása során figyelték meg. Májátültetést kellett végezni. Kiválasztott mellékhatások leírása Hyponatraemia gyors korrekciója
A SIADH következtében kialakuló hyponatraemia kezelésében a tolvaptán engedélyezést követő biztonságossági vizsgálatában, amelybe nagy arányban vontak be daganatos betegeket (különösen kissejtes tüdőrákos eseteket) az alacsony kiindulási szérumnátriumszintet mutató, valamint egyidejűleg diuretikumot és/vagy nátrium-klorid-oldatot is alkalmazó betegeknél a hyponatraemia gyors korrekciójának előfordulását gyakoribbnak találták, mint a klinikai vizsgálatokban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egészséges önkéntesek a klinikai vizsgálatok során az 5 napon keresztül alkalmazott legfeljebb 480 mg-os napi egyszeri dózisokat és a legfeljebb 300 mg-os napi többszöri dózisokat jól tolerálták. Tolvaptán intoxikáció kezeléséhez nincs speciális antidotum. Az akut túladagolás okozta jelek és tünetek várhatóan a szélsőséges farmakológiai hatások: a szérum nátriumkoncentrációjának növekedése, polyuria, szomjúság és dehydratio/hypovolaemia (bőséges és hosszan tartó aquaresis). Ha a betegnél tolvaptán-túladagolás gyanúja áll fenn, ajánlott az életjelek, az elektrolitok koncentrációinak, az EKG-nak és a folyadékstátusznak az ellenőrzése. Az aquaresis megszűnéséig gondoskodni kell a megfelelő víz- és/vagy elektrolitpótlásról. A tolvaptán eltávolítására nem feltétlenül hatásos a dialíziskezelés, mert a tolvaptán erősen kötődik a humán plazmafehérjékhez (> 98%).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Diuretikumok, vazopresszinantagonisták, ATC kód: C03XA01 Hatásmechanizmus A tolvaptán szelektív vazopresszin V2-receptor-antagonista, amely specifikusan gátolja az argininvazopresszin (AVP) kötődését a nefronok disztális szakaszán lévő V2-receptorokhoz. A tolvaptán a természetes AVP-nél 1,8-szer nagyobb affinitással köt a humán V2-receptorhoz. Egészséges felnőtteknél a 7,5–120 mg-os tolvaptán dózisok szájon át történő alkalmazása az alkalmazást követő 2 órán belül a vizelet-kiválasztás sebességének emelkedését okozta. A 7,5–60 mgos egyszeri dózisok szájon át történő alkalmazását követően a 24 óra alatt ürített vizelet térfogata dózisfüggően nőtt, átlagosan mintegy napi 3-9 liter vizelet választódott ki. Az összes dózis esetében 24 óra után a vizelet-kiválasztás sebessége visszatért a kiindulási értékre. A 60-480 mg-os egyszeri dózisok alkalmazása esetén a 0. órától a 12. óráig a dózistól függetlenül átlagosan mintegy 7 liter vizelet választódott ki. Mivel a tolvaptán hatásos koncentrációja hosszabb ideig áll fenn, jóval nagyobb tolvaptán dózisok hosszabb ideig tartó választ eredményeznek anélkül, hogy befolyásolnák a kiválasztás mértékét. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hyponatraemia Két pivotális, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat során összesen 424, különböző alapbetegségek által okozott (szívelégtelenség, májcirrózis, SIADH vagy más betegség), normovolaemiás vagy hypervolaemiás hyponatraemiában (szérumnátriumszint < 135 mEq/l) szenvedő beteget kezeltek 30 napig tolvaptánnal (n = 216) vagy placebóval (n = 208) 15 mg/napos kezdő dózisban. A dózist a válasz függvényében egy 3 napos dózisbeállítási séma alkalmazásával
30 mg/napra és 60 mg/napra emelhették. Az átlagos szérumnátriumszint a vizsgálat megkezdésekor 129 mEq/l volt (szélsőértékek: 114–136 mEq/l). Ezen vizsgálatok elsődleges végpontja a szérumnátriumszint változásának átlagos napi görbe alatti területe (AUC) volt a vizsgálat megkezdésétől a 4. napig, és a vizsgálat megkezdésétől a 30. napig. A tolvaptán mindkét vizsgálat mindkét időszakában hatásosabb volt, mint a placebo (p < 0,0001). A hatás minden beteg esetén mind a súlyos (szérumnátriumszint: < 130 mEq/l), mind az enyhe (szérumnátriumszint: 130 mEq/l - < 135 mEq/l) alcsoportban és minden aetiológiájú betegség alcsoportban (azaz szívelégtelenség, cirrózis, SIADH/egyéb betegség) jelentkezett. A kezelés felfüggesztését követő 7. napra a nátriumértékek a placebóval kezelt betegek nátriumszintjére csökkentek. A két vizsgálat összevont analízise kimutatta, hogy 3 napos kezelést követően a tolvaptánnal kezelt betegek közül ötször több betegnél következett be a szérum nátriumkoncentrációjának normalizálódása, mint a placebóval kezelt betegeknél (49% vs. 11%). Ez a hatás a 30. napra is fennmaradt, amikor a tolvaptánnal kezelt betegek közül még mindig több betegnél volt normális a nátriumkoncentráció, mint a placebóval kezelt betegeknél (60% vs. 27%). Ez a terápiás válasz a betegeknél az alapbetegségtől függetlenül jelentkezett. Az SF-12 egészségi állapotfelmérő kérdőívvel mért, az egészségi állapot mentális pontszámainak önértékeléses eredményei statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulást mutattak tolvaptán-kezelés esetén a placebóhoz képest. A tolvaptán hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatait legfeljebb 106 hétig vizsgálták a pivotális hyponatraemia vizsgálatok egyikét korábban teljesített (bármely alapbetegségben szenvedő) betegeknél végzett klinikai vizsgálatban. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban összesen 111 betegnél kezdték meg a tolvaptán-kezelést, függetlenül a betegek korábbi randomizációjától. A szérumnátriumszint javulását már az alkalmazást követő első napon megfigyelték, és ez a 106. hétig végzett kezelés alatti értékelések során is fennmaradt. A kezelés leállításakor a szérumnátriumszint a standard ellátás részeként alkalmazott kezelés visszaállítása ellenére megközelítőleg a kiindulási értékre csökkent. Randomizált (1:1:1) kettős vak, pilot vizsgálatban, amelybe 30, SIADH következtében kialakult hyponatraemiás beteget vontak be a tolvaptán farmakodinamikáját egyetlen 3,75 mg-os, 7,5 mg-os és 15 mg-os dózis után értékelték. Az eredmény rendkívül változó lett, nagy átfedésekkel az egyes dóziscsoportok között. A változások és a tolvaptán expozíciója között nem volt szignifikáns összefüggés. Az átlagos maximális szérumnátriumszint változása a 15 mg-os dózis után volt a legmagasabb (7,9 mmol/l), de a medián maximális változás a 7,5 mg dózis után volt a legmagasabb (6,0 mmol/l). Az egyedi maximális szérumnátriumszint-növekedés fordítottan arányos volt a folyadékegyensúllyal. A folyadékegyensúly átlagos változása dózisfüggő csökkenést mutatott. A kumulatív vizeletvolumen és vizeletkiválasztás kiindulási helyzethez viszonyított változása 2-szeres volt a 15 mg-os dózisnál a 7,5 mg-os és 3,75 mg-os dózishoz viszonyítva, amelyek hasonló válaszokat váltottak ki. Szívelégtelenség Az EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan - A tolvaptánnal végzett vazopresszin antagonizmus hatásosságának vizsgálata a szívelégtelenség kimenetelére) vizsgálat egy olyan, hosszú távú kimenetelt értékelő, kettős vak, kontrollos vizsgálat volt, amelyet súlyosbodó szívelégtelenség, valamint volumen túlterhelés jelei és tünetei miatt kórházi ápolásra szoruló betegeknél végeztek. A hosszú távú kimenetelt értékelő vizsgálat során összesen 2072 beteg 30 mg tolvaptánt, 2061 beteg pedig placebót kapott a standard kezelés mellett. A vizsgálat elsődleges célkitűzése a tolvaptán + standard kezelés és a placebo + standard kezelés hatásának a bármely okból bekövetkező halálozásig eltelt időre, valamint a kardiovaszkuláris mortalitásra vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció első alkalommal történő bekövetkezéséig eltelt időre gyakorolt hatásainak összehasonlítása volt. A tolvaptán-kezelésnek nem volt statisztikailag szignifikáns kedvező vagy kedvezőtlen hatása az általános túlélésre, vagy a kardiovaszkuláris mortalitás és szívelégtelenség miatti hospitalizáció kombinált végpontjára és nem szolgáltatott meggyőző bizonyítékot klinikailag jelentős előnyre.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a tolvaptán vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a dilúciós hyponatraemia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Szájon át történő alkalmazást követően a tolvaptán gyorsan felszívódik, a plazma csúcskoncentrációt az alkalmazás után mintegy 2 órával éri el. A tolvaptán abszolút biohasznosulása megközelítőleg 56%os. 60 mg-os dózis magas zsírtartalmú étellel való együttes beadása a csúcskoncentrációt 1,4-szeresre növeli, miközben az AUC és az ürített vizelet mennyisége nem változik. A ≥ 300 mg szájon át alkalmazott egyszeri dózisokat követően a plazma csúcskoncentráció platóértéket ér el, lehetséges, hogy a felszívódás telítődése miatt. Eloszlás A tolvaptán reverzibilisen kötődik a plazmafehérjékhez (98%). Biotranszformáció A tolvaptán a májban jelentős mértékben metabolizálódik. A vizeletben az intakt hatóanyag kevesebb mint 1%-a választódik ki változatlanul. In vitro vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a tolvaptán vagy annak oxo-vajsav metabolitja képes lehet gátolni az OATP1B1-, OAT3-, BCRP- és OCT1-transzportereket. Az OATP1B1szubsztrát rozuvasztatin vagy az OAT3-szubsztrát furoszemid alkalmazása olyan egészséges egyéneknél, akiknél az oxo-vajsav metabolit (az OATP1B1 és az OAT3 inhibitora) plazmakoncentrációja emelkedett volt, nem változtatta meg érdemben a rozuvasztatin, illetve a furoszemid farmakokinetikáját. Lásd 4.5 pont. Elimináció A terminális eliminációs felezési idő körülbelül 8 óra, és a tolvaptán dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentrációját az első dózis után éri el. Radioaktívan jelzett tolvaptánnal végzett kísérletek kimutatták, hogy a radioaktivitás 40%-a a vizeletben, 59%-a a székletben volt kimutatható, ahol a radioaktivitás 32%-áért a változatlan tolvaptán volt felelős. A tolvaptán csak kis mértékben van jelen a plazmában (3%). Linearitás A tolvaptán 7,5 mg és 60 mg közötti dózisokban lineáris farmakokinetikával rendelkezik. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Életkor A tolvaptán kiválasztását az életkor nem befolyásolja jelentősen. Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásnak (Child–Pugh A és B stádium) a tolvaptán farmakokinetikájára gyakorolt hatását 87, különböző eredetű májbetegségben szenvedő betegnél vizsgálták. Az 5 mg-tól 60 mg-ig terjedő dózisoknál nem tapasztaltak klinikailag jelentős mértékű változást a kiválasztásban. Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegek esetén nagyon korlátozott információ áll rendelkezésre.
Egy májödémás betegek körében elvégzett populációs farmakokinetikai analízisben a tolvaptán AUCértéke súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél 3,1-szer, enyhe vagy közepesen súlyos (Child–Pugh A és B stádium) májkárosodás esetén pedig 2,3-szer magasabb volt, mint az egészséges alanyoknál. Vesekárosodás Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett populációs farmakokinetikai analízis során az enyhe (kreatinin-clearance értéke [Ccr] 50 ml/perc és 80 ml/perc között) vagy közepesen súlyos (Ccr 20 ml/perc és 50 ml/perc között) vesekárosodásban szenvedő betegeknél mért tolvaptán-koncentráció nem különbözött szignifikáns mértékben a normális vesefunkciójú (Ccr 80 ml/perc és 150 ml/perc között) betegeknél mért tolvaptán-koncentrációtól. A < 10 ml/min kreatinin clearance-szel rendelkező betegeknél a tolvaptán hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták, ezért ezek nem ismertek.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási vagy karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. 1000 mg/ttkg/nap dózissal kezelt nyulaknál (az embernél alkalmazott 60 mg-os dózisnál kialakuló expozíció 3,9-szerese, az AUC alapján számítva) teratogenitást figyeltek meg. 300 mg/ttkg/nap dózissal kezelt nyulaknál (az embernél alkalmazott 60 mg-os dózisnál kialakuló expozíció 1,9-szerese, az AUC alapján számítva) nem figyeltek meg teratogén hatást. Egy patkányokon végzett peri- és posztnatális vizsgálat során az 1000 mg/ttkg/napos, nagy dózisnál késleltetett csontosodást és az utódok testsúlyának csökkenését figyelték meg. Két, patkányokon elvégzett fertilitási vizsgálat szülőgenerációra kifejtett hatásokat mutatott ki (csökkent táplálékfelvételt és testtömeg-gyarapodást, nyáladzást), a tolvaptán azonban nem befolyásolta a hímek szaporodási teljesítményét, és a magzatokra sem volt hatással. Nőstényeknél kóros ösztruszciklusokat észleltek mindkét vizsgálatban. A nőstényeknél a szaporodásra kifejtett NOAEL-szint (megfigyelhető nemkívánatos hatást nem okozó szint) 100 mg/ttkg/nap volt, ami az embernél alkalmazott 60 mg-os dózisnál kialakuló expozíció körülbelül 6,7-szerese, az AUC alapján számítva.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz magnézium-sztearát kroszkarmellóz-nátrium hidroxi-propil-cellulóz kukoricakeményítő indigókármin-alumínium lakk (E 132)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Elérhető 7 × 1, 10 × 1, 28 × 1, 30 × 1 tablettát tartalmazó kiszerelésben, adagonként perforált PVC//Al buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, a Edifici Est, 6 Planta, 08039 Barcelona, Spanyolország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1719/001-012
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. március 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.