1. A GYÓGYSZER NEVE
TOOKAD 183 mg por oldatos injekcióhoz TOOKAD 366 mg por oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
TOOKAD 183 mg por oldatos injekcióhoz 183 mg padeliporfint tartalmaz (di-kálium só formájában) injekciós üvegenként. TOOKAD 366 mg por oldatos injekcióhoz 366 mg padeliporfint tartalmaz (di-kálium só formájában) injekciós üvegenként. 9,15 mg padeliporfint tartalmaz az elkészített oldat milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos injekcióhoz. A por egy sötét liofilizátum.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A TOOKAD monoterápiaként a korábban nem kezelt, egyoldali, alacsony kockázatú prostata adenocarcinoma kezelésére javallott felnőtt betegeknél, legalább 10 éves várható élettartam és az alábbi feltételek fennállása esetén:
| - | T1c vagy T2a klinikai stádium; |
| - | Gleason-pontszám ≤ 6 nagy felbontású biopsiás stratégiák alapján; |
| - | PSA ≤ 10 ng/ml; |
3 pozitív daganatos minta 5 mm-es maximális daganathosszúsággal bármely mintában vagy 1-2 pozitív daganatos minta ≥ 50%-os daganatos érintettséggel bármely mintában vagy PSA- 3 sűrűség ≥ 0,15 ng/ml/cm .
4.2 Adagolás és alkalmazás
A TOOKAD kizárólag kórházban alkalmazható. Kizárólag a véredényeket célzó fotodinámiás terápiára (VTP) kiképzett személyzet alkalmazhatja a gyógyszert. Adagolás A TOOKAD javasolt dózisa egyszeri 3,66 mg/testtömegkg padeliporfin. A TOOKAD-ot a focalis VTP részeként alkalmazzák. A VTP-eljárást általános anesztéziában végzik, rectalis előkészítést követően. A kezelőorvos döntése alapján profilaktikus antibiotikumokat és alfablokkolókat írhatnak elő. A prostata ugyanazon lebenyének ismételt kezelése, illetve az ellenoldali lebeny későbbi kezelése nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Különleges betegcsoportok Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nincsenek rendelkezésre álló adatok. Májkárosodásban szenvedő betegeknél várhatóan növekszik és/vagy elhúzódik a padeliporfin-expozíció. Speciális adagolási javaslat nem adható. Súlyos májkárosodás esetén a TOOKAD fokozott elővigyázatossággal alkalmazandó. Cholestasis diagnózisa esetén a TOOKAD ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vesekárosodás A TOOKAD renalis kiválasztódása minimális, ezért vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Ez a gyógyszer káliumot tartalmaz, amit figyelembe kell venni (lásd 4.4 pont). Idősek Ebben a populációban speciális dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A TOOKAD-nak gyermekeknél az alacsony kockázatú, lokalizált prostatarák kezelésében nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A TOOKAD intravénásan alkalmazandó. A TOOKAD alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Megvilágítás a TOOKAD fotoaktivációjához Az oldatot intravénás injekcióban, 10 perc alatt kell beadni. Ezután a prostatát azonnal, 22 percen és 15 másodpercen keresztül 753 nm-es lézerfénnyel kell megvilágítani, amit interstitialis optikai szálak útján juttatnak be egy lézerkészülékből 150 mW/szál-cm teljesítménnyel, amelyek 200 J/cm energiát adnak le. Az optikai szálak elhelyezését az eljárás kezdetén a kezelést segítő szoftver segítségével kell megtervezni. Az eljárás során a prostata alakja és mérete alapján választják ki az optikai szálak számát és hosszát, majd ultrahangos vezérlés segítségével, transperinealisan vezetik be azokat a prostata mirigyállományába, hogy a célzott szövet fénysűrűségi mutatója (LDI) ≥ 1 legyen. Nem végezhető el a kezelés azoknál a betegeknél, akiknél LDI ≥ 1 nem érhető el (lásd 5.1 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Minden olyan korábbi beavatkozás a prostatán, amelynél a húgycső belső záróizma sérülhetett, beleértve a benignus prostata hypertrophia miatt végzett transurethralis prostata resectiót (TURP) is. Folyamatban lévő vagy korábbi kezelés prostatarák miatt. Olyan betegek, akiknél cholestasist diagnosztizáltak. A végbelet érintő gyulladásos bélbetegség aktuális exacerbatiója (lásd 4.4 pont). Minden olyan betegség, ami kizárja általános anesztetikumok vagy invazív eljárások alkalmazását.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Tumor lokalizáció A kezelést megelőzően pontosan lokalizálni kell a daganatot, és meg kell erősíteni annak egyoldaliságát a jelenlegi legjobb gyakorlaton alapuló, nagy felbontású biopsiás stratégiák, például multiparaméteres MRI-alapú stratégiák vagy sablon alapú biopsiás eljárások alkalmazásával. Klinikai vizsgálatokban mindkét prostatalebeny egyidejű kezelése kedvezőtlenebb eredménnyel járt, ezért ennek elvégzése nem javasolt. Elégtelen eredmény esetén a betegek az azonos oldali lebeny ismételt kezelésén vagy az ellenoldali lebeny későbbi kezelésén estek át a második TOOKAD-VTP-eljárás hatásosságának és biztonságosságának meghatározása céljából. A TOOKAD-VTP utáni követés A TOOKAD-kezelést követő 2 év utáni időszakról korlátozott mennyiségű biopsiás adat áll rendelkezésre, így a hosszú távú hatásosság nem ismert. A kezelt lebeny 12 és 24 hónappal később végzett kontroll biopsiája során residualis daganatot találtak általában a kezelt térfogaton kívül, de esetenként a necrosis területén belül is. A hosszú távú eredményre és a betegség progressziója esetén a TOOKAD-kezelést követő, helyi hegesedés lehetséges következményeire vonatkozó adatok korlátozottak. Jelenleg kimutatható, hogy a TOOKAD-VTP késlelteti a radikális terápia szükségességét, és az azzal társuló toxicitást. Hosszabb követésre van szükség annak meghatározáshoz, hogy a TOOKAD-VTP gyógyító hatással lesz-e a betegek egy részénél. A TOOKAD-VTP után a betegeknél rectalis digitális vizsgálatot kell végezni, és ellenőrizni kell a szérum PSA-szintet, beleértve a PSA dinamika értékelését is (PSA duplázódási idő és PSA sebesség). A PSA-szintet a VTP utáni első két évben 3 havonta, ezt követően pedig félévente kell ellenőrizni a PSA dinamikájának értékelésére (PSA duplázódási idő, PSA sebesség). Rectalis digitális vizsgálat elvégzése javasolt évente legalább egyszer, illetve gyakrabban, ha klinikailag indokolt. Rutin biopsia javasolt a VTP után 2–4 és 7 évvel, kiegészítő biopsiákkal a klinikai/PSA értékelés alapján. Multiplanáris MRI vizsgálat végezhető a döntéshozatal elősegítése érdekében, azonban jelenleg nem helyettesítheti a biopsiát. Pozitív biopsia eredmények esetén az alacsony kockázatú betegség kritériumain kívül eső (azaz GS >6, >3 pozitív minta vagy bármely minta hossza >5 mm) betegeknél radikális terápiát kell javasolni. A VTP-eljárást követő radikális terápia A későbbi radikális terápia (műtét vagy irradiáció) biztonságossága és hatásossága bizonytalan. Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a TOOKAD-VTP után végzett radikális prostatectomia biztonságosságáról és hatásosságáról. Kisszámú műtéti sorozatokban T3 daganatokról, pozitív szélekről és impotenciáról számoltak be. A pivotális, európai, III. fázisú vizsgálat 24 hónapja alatt egy betegnél sem végeztek a TOOKAD-VTP után radikális sugárterápiát. Fényérzékenység A TOOKAD-VTP utáni fényexpozíció esetén fennáll a bőr és a szem fényérzékenységének kockázata. Fontos, hogy az eljárás után 48 órán keresztül minden beteg tartsa be a fényvédelmi intézkedéseket, hogy csökkenjen a bőr és a szem károsodásának kockázata. A betegeknek kerülniük kell a közvetlen napfény (beleértve az ablakon keresztül bejutó fényt is) és minden erős fényforrás expozícióját, beltéren és kültéren egyaránt. Ide tartozik a szolárium, az erős fényű számítógép monitor és orvosi vizsgálati fényforrások, például az ophtalmoscop, az otoscop és az endoszkópiás eszközök, a VTP-eljárás után 48 órán keresztül. A fényvédő krémek nem védenek a infravörös-közeli fény ellen, ezért nem nyújtanak megfelelő védelmet.
Amennyiben a kórházi tartózkodás alatt a beteg kellemetlen érzésről számol be a bőrén vagy a szemében, csökkenteni kell a megvilágítás szintjét, és külön gondoskodni kell a beteg mesterséges és természetes fénnyel szembeni védelméről. A VTP-eljárás utáni első 12 óra A betegnek védőszemüveget kell viselnie, és orvosi felügyelet alatt állnia legalább 6 órán keresztül egy gyenge megvilágítású szobában. A kezelőorvos döntése alapján a beteget a műtét napján este haza lehet engedni. A betegnek gyenge megvilágítású környezetben kell tartózkodnia, a bőr és a szemek közvetlen napfény-expozíciója nélkül. A beteg csak legfeljebb 60 watt teljesítményű hagyományos izzókat vagy azzal egyenértékű fényforrásokat (azaz LED fényforrások esetében 6 watt, fluoreszcens, alacsony energiájú fényforrások esetében pedig 12 watt) használhat. A beteg nézhet tévét 2 méteres távolságból, valamint 6 óra elteltével használhat elektronikai készülékeket, például okostelefont, táblagépet és számítógépet. Amennyiben a betegnek a nappali órákban kültérre kell mennie, védőruházatot és magas szintű védelmet biztosító védőszemüveget kell viselnie a bőre és a szeme védelme érdekében. A VTP-eljárás utáni 12–48 óra A beteg a nappali órákban kültérre kimehet, azonban csak árnyékos területekre, illetve borult időben. Sötét színű ruházatot kell viselnie, és óvatosan kell eljárnia, amikor a kezeit vagy arcát napfénynek teszi ki. Az eljárás után 48 órával a beteg visszatérhet a normális tevékenységeihez, és tolerálja a napfényt. A klinikai vizsgálatokban fényérzékeny dermatitisben, bőrbetegségekben, például porphyriában szenvedő betegek, valamint olyan betegek, akik korábban érzékenyek voltak a napfényre, nem kaptak TOOKAD-ot. Azonban a TOOKAD hatásának rövid időtartama azt jelenti, hogy a fokozott fototoxicitás kockázata várhatóan alacsony, amennyiben ezek a betegek szigorúan betartják a fényexpozícióra vonatkozó óvintézkedéseket. A szem fényérzékenységének nagyobb kockázata állhat fenn olyan betegeknél, akik intraocularis anti-VEGF-kezelésben részesültek. A korábban VEGF-kezelésben részesült betegeknek különösen ügyelniük kell a szemek fénytől való védelmére a TOOKAD injekciót követő 48 órában. A szisztémás VEGF-gátlók egyidejű alkalmazása a TOOKAD-dal nem javasolt. A fényérzékenységet okozó gyógyszerekkel való kölcsönhatásokat lásd a 4.5 pontban. Merevedési zavar Merevedési zavar jelentkezhet akkor is, ha a radikális prostatectomiát elkerülték. Bizonyos fokú merevedési zavar lehetséges az eljárás után rövid idővel, amely 6 hónapnál tovább is fennállhat (lásd 4.8 pont). Extraprostaticus necrosis Extraprostaticus necrosis léphet fel a periprostaticus zsírszövetben, amely nem társul klinikai tünetekkel. Kiterjedt extraprostaticus necrosis jelentkezett a lézer helytelen kalibrációjának vagy az optikai szálak helytelen elhelyezésének eredményeként (lásd 4.8 pont). Ennek következtében fennáll a környező struktúrák, például a húgyhólyag és/vagy a végbél károsodásának, valamint recto-urethralis vagy külső fistula kialakulásának lehetséges kockázata. A szálak helytelen elhelyezése miatt egy esetben húgyúti fistula alakult ki.
A klinikailag jelentős extraprostaticus necrosis kockázatának csökkentése érdekében a készüléket gondosan kalibrálni kell, és használni kell a kezelést segítő szoftvert. Vizeletretentio/urethralis szűkület Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében urethralis szűkület vagy vizelési problémák szerepel, a TOOKAD-VTP-eljárás után nagyobb a kockázata a gyenge vizeletfolyásnak és a vizeletretentionak. Az eljárás után közvetlenül jelentkező vizeletretentiot az átmeneti prostataoedemának tulajdonították, és általában csupán rövid távú újrakatéterezést igényelt. Az eljárás után néhány hónappal az urethralis szűkület következményeként gyenge vizeletfolyás alakult ki. Bizonyos esetekben a bulbaris elhelyezkedés arra utalt, hogy a szűkületet a hólyagkatéterezés okozta. Más esetekben a húgycsőszűkület a TOOKAD-VTP által kiváltott necrosis késői szövődménye lehetett. Bár a már meglévő szűkületben szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból, az ilyen betegeknél a TOOKAD-VTP után fennáll a stenosis fokozódásának lehetséges kockázata (lásd 4.8 pont). Vizeletinkontinencia A záróizom károsodásának kockázata a szálak elhelyezésének a kezelést segítő szoftverrel történő, gondos tervezése révén minimalizálható. Súlyos, hosszú távú vizelet-inkontinenciát figyeltek meg egy betegnél, aki korábban transurethralis prostatectomián (TURP) esett át. Ezt az eseményt nem a helytelen eljárással, hanem inkább a belső húgycső-záróizom TURP-ból eredő, korábbi sérülésével hozták összefüggésbe. A TOOKAD-VTP-eljárás ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik korábban olyan prostatán végzett beavatkozáson estek át, amely során a belső húgycső-záróizom sérülhetett, beleértve a benignus prostata hypertrophia miatt végzett transurethralis resectiót (TURP) is (lásd 4.3 pont). Gyulladásos bélbetegség A TOOKAD-VTP csak gondos klinikai vizsgálatot követően alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében aktív rectalis gyulladásos bélbetegség vagy bármilyen olyan betegség szerepel, amely növelheti a recto-urethralis fistula kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont). Alkalmazás véralvadási zavar esetén Véralvadási zavar esetén kiterjedt vérzés jelentkezhet az optikai szálak behelyezéséhez szükséges tűk bevezetése miatt. Ez okozhat véraláfutást, haematuriát és/vagy helyi fájdalmat is. A véralvadás elhúzódása várhatóan nem csökkenti a TOOKAD-VTP-kezelés hatékonyságát, azonban javasolt a véralvadást befolyásoló gyógyszerek adásának a VTP-eljárás előtti és az azt követő közvetlen időszakban történő felfüggesztése (lásd 4.5 pont). Alkalmazás ellenőrzött kálium-diétát tartó betegeknél A készítmény káliumot tartalmaz, ami az általános dózisban (3,66 mg/ttkg) kevesebb mint 1 mmol (39 mg), azaz gyakorlatilag „káliummentes”. Azonban 115 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél ezt a mennyiséget túl fogják lépni. Ezt figyelembe kell venni csökkent vesefunkciójú, illetve ellenőrzött kálium-diétát tartó betegeknél, akiknél a szérum-káliumszint emelkedése káros lenne (lásd 4.2 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
OATP1B1- és OATP1B3-transzporterek Az in vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a TOOKAD terápiás koncentrációban valószínűleg nem gátolja a citokróm-P450 enzimeket, azonban gátolhatja az OATP1B1- és OATP1B3-transzportereket (lásd 5.2 pont). A kölcsönhatás mértékét klinikailag nem vizsgálták, azonban az OATP1B1 és OATP1B3 egyidejűleg alkalmazott szubsztrátjainak átmeneti koncentrációemelkedése nem zárható ki. Az OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrátját képező gyógyszerek (repaglinid, atorvasztatin, pitavasztatin, pravasztatin, rozuvasztatin, szimvasztatin, bozentán, gliburid) alkalmazása, amelyeknél koncentrációfüggő, súlyos
mellékhatásokat figyeltek meg, a TOOKAD-infúzió napján és azt követően legalább 24 órán át kerülendő. Egyidejű alkalmazás során körültekintéssel kell eljárni, és szoros monitorozás javasolt. Fényérzékenységet kiváltó gyógyszerek A potenciálisan fényérzékenységet kiváltó gyógyszerek (például tetraciklinek, szulfonamidok, kinolonok, fenotiazinek, szulfonilurea hipoglikémiás szerek, tiazid diuretikumok, grizeofulvin vagy amiodaron) alkalmazását a TOOKAD-eljárás előtt 10 nappal és azt követően 3 napig fel kell függeszteni vagy más, fényérzékenységet nem okozó kezeléssel helyettesíteni. Amennyiben egy fényérzékenységet okozó gyógyszert (például amiodaron) nem lehetséges leállítani, fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy fokozott érzékenység jelentkezhet a napfénnyel szemben, és szükség lehet arra, hogy hosszabb időn át védjék magukat a közvetlen fényexpozícióval szemben (lásd 4.2 pont). Véralvadásgátlók és trombocitaaggregáció-gátlók A véralvadásgátló és a trombocitaaggregáció-gátló gyógyszereket (például acetilszalicilsav) a TOOKAD-eljárás előtt legalább 10 nappal fel kell függeszteni. A trombocitaaggregációt megakadályozó vagy csökkentő gyógyszerek adása az eljárás után legalább 3 napig nem kezdhető újra.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzásgátlás Amennyiben a beteg nemi életet él fogamzóképes nőkkel, a betegnek és/vagy partnerének a VTP-eljárás után 90 napig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia a terhesség megelőzése érdekében. Terhesség és szoptatás A TOOKAD nők számára nem javallott. Termékenység A padeliporfin reprodukciós toxicitását és termékenységre kifejtett hatását nem vizsgálták. Azonban állatoknál a spermatogenezis összes stádiumát megfigyelték. Egy magas dózist kapó hímnél a tubuli seminiferi hámjának minimális, vakuolizációval kísért degenerációját is megfigyelték. Ezeket az elváltozásokat véletlennel tartották, és valószínűleg az intravénás alkalmazási eljárással kapcsolatosak.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A TOOKAD nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban, mivel az eljárást általános anesztéziában végzik, a betegek nem végezhetnek komplex feladatokat, például nem vezethetnek gépjárművet és nem kezelhetnek gépeket az általános anesztézia alkalmazása után 24 órán keresztül.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A II. és III. fázisú vizsgálatokban leggyakrabban jelentett mellékhatások az urogenitalis szervrendszert érintő rendellenességek: dysuria (25,1%), merevedési zavar (21,1%), haematuria (19,6%), perinealis fájdalom/haematoma (15,3%), vizeletretentio (13,3%), sürgető vizelési inger (9,0%), pollakisuria (7,3%), húgyúti fertőzések (5,5%), inkontinencia (5,3%) és az ejakuláció elmaradása (5,0%). Feltehetően az általános anesztéziához köthető, nem specifikus mellékhatásokat is megfigyeltek: átmeneti globális amnesia, bradycardia, sinus arrhythmia, pitvarfibrilláció, hypotensio, bronchospasmus, garatgyulladás, légúti elzáródás, hányinger, hányás, székrekedés, láz, a beavatkozással kapcsolatos hypotensio. Egyes esetekben hepatotoxicitásról (1,5 %), például emelkedett transzaminázszintekről is beszámoltak. Ezek mindegyike enyhe intenzitású volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása A bejelentett mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra az 1. táblázatban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100).
1. táblázat: Az összesített biztonságossági elemzés során a TOOKAD-dal és/vagy a vizsgálati
eszközzel és/vagy a vizsgálati eljárással kapcsolatosnak tartott mellékhatások összefoglalása
(N=398)
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
1
| Fertőző betegségek és | Gyakori | Genitális és húgyúti fertőzések |
| parazitafertőzések | Nem gyakori | Prostatatályog |
| Pszichiátriai kórképek | Nem gyakori | Csökkent libidó |
Affektív rendellenesség Encopresis Idegrendszeri betegségek és Nem gyakori Fejfájás tünetek Szédülés Ischias Érzészavar Bizsergés Szembetegségek és szemészeti Nem gyakori Szemirritáció tünetek Photophobia Érbetegségek és tünetek Gyakori Haematoma Hypertensio Légzőszervi, mellkasi és Nem gyakori Terhelésre jelentkező dyspnoe mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek Gyakori Aranyér 2 és tünetek Anorectalis discomfort Hasi fájdalom 3 Rectalis vérzés Nem gyakori Hasi discomfort Rendellenes széklet Hasmenés 4 Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori Hepatotoxicitás tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Ecchymosis betegségei és tünetei Nem gyakori Bőrkiütés Erythema Bőrszárazság Pruritus Bőr depigmentáció Bőrreakció 5 A csont- és izomrendszer, Gyakori Hátfájás valamint a kötőszövet Nem gyakori Lágyéktáji fájdalom betegségei és tünetei Izomvérzés Haemarthros Musculoskeletalis fájdalom Végtagfájdalom
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Vese- és húgyúti betegségek és Nagyon gyakori Vizeletretentio tünetek Haematuria 6 Dysuria 7 Vizelési zavarok Gyakori Urethra stenosis 8 Vizelet-incontinentia Nem gyakori Uretericus vérzés Urethralis vérzés Húgyúti rendellenességek 9 A nemi szervekkel és az Nagyon gyakori Perinealis fájdalom 10 emlőkkel kapcsolatos Férfi szexuális funkciózavar betegségek és tünetek Gyakori Prostatitis 11 Genitális fájdalom 12 Prostata-fájdalom Haematospermia Nem gyakori Genitális vérzés 13 Péniszduzzanat Prostata-vérzés Hereduzzanat Általános tünetek, az Gyakori Fáradtság alkalmazás helyén fellépő Nem gyakori Asthenia reakciók A katéter helyén fellépő fájdalom Lézerkészülék meghibásodása Véraláfutás az infúzió beadási helyén Nodulus Fájdalom Az alkalmazás helyén fellépő erythema 14 Laboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar vizsgálatok eredményei Nem gyakori Emelkedett laktát-dehidrogenázszint a vérben Emelkedett vér karbamidszint Emelkedett gamma-glutamiltranszferáz szint Emelkedett vér koleszterinszint Emelkedett vér kreatinin-foszfokináz szint Csökkent vér káliumszint Csökkent alacsony denzitású lipoprotein szint Csökkent neutrofilszám Emelkedett PSA Testsúlycsökkenés Emelkedett fehérvérsejtszám 15 Sérülés, mérgezés és a Gyakori Perinealis sérülés beavatkozással kapcsolatos Nem gyakori Ismételt sebészeti beavatkozás szövődmények Contusio Vizeletcsepegés az eljárás után Az eljárással kapcsolatos fájdalom Váladékozás az eljárás után Elesés Az alábbi kifejezések a mellékhatások egy-egy csoportját képviselik, amelyek inkább egy betegséget írnak le, semmint egyetlen eseményt. 1 Urogenitalis fertőzés (húgyúti fertőzés, orchitis, epididymitis, cystitis).
2 Anorectalis discomfort (proctalgia, rectalis tenesmus). 3 Rectalis vérzés (analis vérzés). 4 Hepatotoxicitás (emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-és glutamát-oxálacetáttranszamináz-szintek). 5 Hátfájdalom (intervertebralis discus protrusio). 6 Dysuria (húgyhólyagtáji fájdalom, húgyhólyag spazmus, hypertoniás húgyhólyag, urethralis görcs, húgyúti fájdalom). 7 Vizelési zavarok (sürgető vizelési inger, pollakiuria, nocturia, csökkent vizeletfolyás, erőltetett vizelés). 8 Vizelet-incontinencia (sürgősségi incontinencia, incontinencia, stressz-incontinencia). 9 Perinealis fájdalom (kismedencei fájdalom). 10 Férfi szexuális diszfunkció (merevedési dysfunctio, ejakuláció elmaradása, dyspareunia, ejakulációs zavar, hypospermia, fájdalmas ejakuláció, retrográd ejakuláció, szexuális dysfunctio, csökkent ondótérfogat). 11 Genitális fájdalom (péniszfájdalom, herefájdalom, herezacskó fájdalom, nem fertőzéses orchitis, ondóvezeték-gyulladás, genitális contusio). 12 Prostata-fájdalom (prostatismus, prostata-rendellenességek, prostata-fibrosis). 13 Péniszduzzanat (balanoposthitis). 14 Véralvadási zavar (emelkedett fibrin D-dimer-szint, megnyúlt aPTI, emelkedett INR). 15 Perinealis sérülés (az eljárást követő haematoma, necrosis, perinealis haematoma, kismedencei haematoma). Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Merevedési zavar A III. fázisú európai vizsgálatban a TOOKAD-VTP karon szereplő betegek közül 60 (30,5%) beteg tapasztalt merevedési zavart, 16 (8,1%) pedig az ejakuláció elmaradását. 53 (26,9%) betegnél a merevedési zavar több mint 6 hónapig állt fenn, beleértve azt a 34 beteget (17,3%) is, akiknél a merevedési zavar nem szűnt meg a vizsgálat végéig. Az elemzést az egyoldali VTP-n áteső betegekre korlátozva 33 (16,8%) betegnél állt fenn a merevedési zavar több mint 6 hónapig, beleértve azt a 17 beteget is (8,6%), akiknél a merevedési zavar nem szűnt meg a vizsgálat végéig. Vizeletretentio A III. fázisú európai vizsgálatban 30 (15,2%) betegnél jelentkezett vizeletretentio. A vizelet-retentio kialakulásáig eltelt medián idő 3 nap (1–417), annak medián időtartama 10 nap (1–344) volt. Urogenitális fertőzések A leggyakoribb fertőzések az orchitis, epididymitis és a húgyúti fertőzések, beleértve a cystitist is. A III. fázisú európai vizsgálatban a TOOKAD-VTP karon 20 (10,2 %) betegnél jelentkezett urogenitalis fertőzés. Öt (2,5%) beteg esetében a fertőzést súlyosnak tartották. Az urogenitalis fertőzés kialakulásáig eltelt medián idő 22,5 nap (4–360),annak medián időtartama 21 nap (4–197) volt. Vizeletinkontinencia A III. fázisú európai vizsgálatban 25 (12,7%) betegnél jelentkezett vizeletinkontinencia (beleértve az inkontinenciát, a stresszinkontinenciát és a sürgősségi inkontinenciát). A vizeletinkontinencia kialakulásáig eltelt medián idő 4 nap (1–142) volt. 18 beteg esetében a mellékhatás 63,5 napos (1– 360) medián időtartam után megszűnt, 7 beteg esetében pedig a vizsgálat végén még fennállt a mellékhatás. Csupán egy (0,5%) betegnél alakult ki súlyos (3-as fokozatú) vizeletinkontinencia. Egyik betegnél sem volt szükség az inkontinencia miatt műtétre. Perinealis sérülés, perinealis fájdalom és prostatitis A kontrollos, III. fázisú európai vizsgálatban 46 (23,4%) betegnél fordult elő perinealis sérülés és perinealis fájdalom. Egyes esetekben fájdalomcsillapításra volt szükség a perinealis fájdalom vagy az anorectalis dyscomfort miatt. Egy betegnél 3-as fokozatú perinealis fájdalom jelentkezett, amely a VTP-eljárás után 35 héttel kezdődött és körülbelül 35 hétig tartott, mire következmény nélkül megszűnt.
A kontrollált, III. fázisú európai vizsgálatban 7 (3,6%) betegnél lépett fel prostatitis. Egy betegnél 3-as fokozatú, súlyosnak tekintett prostatitis jelentkezett, amely a VTP-eljárás után 4 nappal kezdődött, és körülbelül 31 napig tartott, mire következmény nélkül megszűnt. Húgycsőszűkület A pivotális, III. fázisú, európai vizsgálatban közepesen súlyos vagy súlyos húgycsőszűkület alakult ki két (1,0%) betegnél az eljárás után 5–6 hónappal. Ez húgycsőtágítást igényelt (lásd 4.4 pont). További mellékhatások a II. fázisú prostatarák-vizsgálatokban és speciális engedélyezés Extraprostaticus necrosis Két esetben kiterjedt extraprostaticus necrosis alakult ki a nem megfelelő lézerkalibráció miatt, klinikai következmények nélkül. Egy esetben külső fistula jelentkezett az optikai szálak helytelen behelyezése miatt (lásd 4.4 pont). Fototoxicitás Egy 2 mg/ttkg TOOKAD-dal kezelt betegnél 3-as fokozatú ischaemiás optikus neuropathiáról számoltak be a VTP-eljárás után 33 nappal. Ez kis kiterjedésű látótérkieséssel gyógyult. Prostatatályog Egy esetben súlyos mellékhatásként súlyosnak tartott prostatatályogról számoltak be egy latinamerikai vizsgálatban egy olyan betegnél, aki egyoldali VTP-eljáráson esett át. Az eset három napon belül gyógyult. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Korlátozott mennyiségű klinikai információ áll rendelkezésre a TOOKAD-túladagolást illetően. Egészséges egyének (13,73 mg/ttkg padeliporfinnal egyenértékű) legfeljebb 15 mg/ttkg padeliporfindikálium-dózisnak voltak kitéve fényaktiválás nélkül, valamint 23 beteget kezeltek (5,49 mg/ttkg padeliporfinnal egyenértékű) 6 mg/ttkg padeliporfin-dikáliummal, jelentős biztonságossági problémák nélkül. Azonban a fényérzékenység elhúzódása lehetséges, és a fényexpozícióra vonatkozó óvintézkedéseket további 24 órára fenn kell tartani (lásd 4.4 pont). A lézerfény túladagolása növelheti a nemkívánatos extraprostaticus necrosis kockázatát (lásd 4.4 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, fotodinámiás/irradiációs terápiában használatos szenzitivizáló szerek, ATC-kód: L01XD07 Hatásmechanizmus A padeliporfin az érrendszerben marad. 753 nm hullámhosszúságú lézerfénnyel aktiválva a padeliporfin egy sor patofiziológiai eseményt indít el, ami néhány nap alatt focalis necrosist eredményez. A megvilágított daganatos érrendszeren belüli aktiválás oxigén szabadgyököket (•OH, •� O ) fejleszt helyi hypoxiát okozva, ami nitrogén-oxid (•NO) szabadgyökök felszabadulását váltja ki. 2
Ez átmeneti artériás tágulatot okoz, ami egy vazokonstriktor, az endotelin-1 felszabadulását indukálja. Az •NO szabadgyökök oxigén szabadgyökök általi, gyors felhasználása reaktív nitrogéngyökök (RNS; például peroxinitrit) kialakulásához vezet az artériás érszűkülettel párhuzamosan. Ezenfelül a károsodott deformabilitás vélhetően fokozza a vörösvértestek aggregációs képességét és a vérrögök kialakulását az artériás ellátás (tápláló artériák) és a daganat mikrocirkulációjának találkozásánál, ami a daganat érhálózatának elzáródását eredményezi. Ezt erősíti az RNS által kiváltott endothelialis sejt apoptosis és a membránjuk peroxidációja révén magától terjedő daganatsejt necrosis beindítása. Farmakodinámiás hatások A TOOKAD-VTP-n átesett, lokalizált prostatarákban szenvedő betegeknél a 7. napon végzett mágneses rezonanciás vizsgálat (MRI) során necrosist figyeltek meg. Összefüggést találtak a teljes bevitt energia és a 7. napon megfigyelt necrosis térfogata között. Az LDI a megvilágított szálvégek 3 összesített hosszának (cm) és a kezelendő célzóna térfogatának (cm ) aránya. A célzóna a pozitív biopsiákat eredményező lebenynek felel meg. A térfogatát a prostata körvonalának bejelölése után a kezelést segítő szoftver segítségével mérik. A II. fázisú vizsgálatokban az LDI ≥ 1-nek megfelelő kezelési körülményeket a célzónában a 7. napon 89% ± 20,75 átlagos necrosis-aránnyal hozták összefüggésbe egyoldali kezelés esetén. Az LDI ≥ 1 látszólag nagyobb térfogatú necrosissal társult a
- napon készült MRI vizsgálaton és 6 hónappal később nagyobb volt a negatív biopsiát mutató
betegek aránya az LDI < 1-hez képest (lásd 4.2 pont). Nem volt szignifikáns összefüggés a 7. napon végzett MRI vizsgálaton a prostatanecrosis százalékos aránya és a kontroll vizsgálaton a negatív prostatabiopsia valószínűsége között. Klinikai hatásosság és biztonságosság III. fázisú vizsgálat (PCM301) A pivotális, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban (PCM301), amelyet 10 európai országban végeztek, 413 beteget randomizáltak a TOOKAD-VTP karra vagy az AS (aktív megfigyelés) karra. A fő beválasztási feltételek a következők voltak: alacsony kockázatú prostatarák, legfeljebb Gleason 3 + 3 prostata adenocarcinoma, két vagy három daganat-pozitív minta és 5 mm maximális daganathossz a mintában (legalább 3 mm, ha csak egy pozitív minta volt), klinikai stádium legfeljebb T2a, 3 3 PSA ≤ 10 ng/ml, prostata térfogata legalább 25 cm és kevesebb mint 70 cm . A fő kizárási kritériumok a következők voltak: korábbi vagy folyamatban lévő kezelés a prostatarák miatt, bármilyen sebészi beavatkozás benignus prostata hypertrophia miatt, 10 évnél rövidebb várható élettartam, az általános anaesthesia alkalmazását kizáró betegségek. A VTP-eljárás a 10 perces, 4 mg/ttkg dózisú iv. TOOKAD-injekcióból állt, amelyet 22 perc 15 másodpercig tartó 753 nm-es lézerfénnyel 200 J/szál-cm energiával történő megvilágítás követett, interstitialis optikai szálakon keresztül leadva, amelyeket transperinalisan helyeztek a prostata mirigyállományába. Egyoldali betegség esetén egy lebeny focalis kezelését végezték. Kétoldali betegség esetén (amelyet a vizsgálatba való bevonás vagy a követés során fedeztek fel) kétoldali kezelést kellett alkalmazni egyidejűleg vagy egymás után. A daganat-pozitívnak talált lebenyek újbóli kezelése a 12 hónapos kontrollnál megengedett volt. Az aktív megfigyelés sorozatos abszolút PSA-méréseket és ultrahang-vezérelt prostatabiopsiát foglalt magában 12 és 24 hónap múlva. A vizsgálatnak két elsődleges végpontja volt a TOOKAD-VTP vonatkozásában az AS-csoporttal összehasonlítva:
- A: Egyértelmű daganat hiányának aránya a 24 hónap múlva végzett szövettan alapján.
- B: A kezelés sikertelenségi arányának különbsége, amely a betegség alacsony kockázatú
prostatarákról közepes vagy magas kockázatúvá megfigyelt súlyosbodásával társult. A közepes/magas kockázatú prostatarákot az alábbiak szerint határozták meg: > 3 egyértelműen daganat-pozitív minta; Gleason primer vagy szekunder mintázat ≥ 4; legalább egy daganatminta hossza > 5 mm; PSA < 10 ng/ml három egymást követő mérésen; T3 prostatarák; metasztázis; prostatarákkal kapcsolatos elhalálozás.
Minden betegnél a Gleason-pontszám ≤ 3 + 3 volt a kiindulási állapotban. A táblázatokban szerepelnek a beválasztási feltételeknek megfelelő betegek (egyoldali, alacsony kockázatú, lokalizált prostatarák, kivéve nagyon alacsony kockázat) eredményei is. A 2. táblázatban találhatók a kiindulási jellemzők kezelési karonként.
2. táblázat: PCM301 – Kiindulási jellemzők karok szerint a kezelési szándék szerinti (ITT)
populáció vonatkozásában és a beválasztási kritériumoknak megfelelő betegeknél
Jellemző Beválasztási kritériumoknak
ITT populáció
megfelelő betegek
TOOKAD- TOOKAD-
AS-kar AS-kar
VTP-kar VTP-kar
N = 207 N = 78
N = 206 N = 80
Életkor (év)
Átlag (SD) 64,2 (6,70) 62,9 (6,68) 63,9 (6,27) 62,3 (6,32) Tartomány: min, max 45, 85 44, 79 48, 74 46, 73 75 évesnél idősebb betegek, n 6 (2,9) 6 (2,9) 0 0 (%) Egyoldali betegség, n (%) 157 (76,2) 163 (78,7) 80 (100) 78 (100) Nem Nem
Kétoldali betegség, n (%) 49 (23,8) 44 (21,3)
értelmezhető értelmezhető
Klinikai stádiumok
T1, n (%) 178 (86,4) 180 (87,0) 66 (82,5) 71 (91,0) T2a, n (%) 28 (13,6) 27 (13,0) 14 (17,5) 7 (9,0)
Pozitív minták száma
Átlag (SD) 2,1 (0,68) 2,0 (0,72) 2,2 (0,74) 2,1 (0,76) Tartomány: min, max 1, 3 1, 3 1, 3 1, 3 3
Becsült prostatatérfogat (cm )
Átlag (SD) 42,5 (12,49) 42,5 (11,76) 37,2 (9,67) 37,6 (9,63) Tartomány: min, max 25, 70 25, 70 25, 68 25, 66
PSA (ng/ml)
Átlag (SD) 6,19 (2,114) 5,91 (2,049) 6,98 (1,796) 7,12 (1,704) Tartomány: min, max 0,1; 10,0 0,5; 10,0 1,0; 10,0 3,1; 10,0 A TOOKAD-VTP csoportba randomizált 206 beteg közül 10 nem részesült kezelésben különböző okok miatt, beleértve a vizsgálatból való kilépést, a kizárási feltételek teljesülését, az együttműködés hiányát és egyéb egészségügyi eseményeket is. A 3. táblázat tartalmazza a primer hatásossági végpontokat a teljes prostatamirigyre és a kezelt lebenyre nézve (ITT populáció és a beválasztási kritériumoknak megfelelő betegek).
3. táblázat: PCM301 – Primer hatásossági végpontok – Egész prostatamirigy és kezelt
lebeny(ek)* – ITT populáció és a beválasztási kritériumoknak megfelelő betegek
Vizsgálati alanyok száma Beválasztási kritériumoknak megfelelő
ITT populáció
betegek
TOOKAD- AS-kar TOOKAD- AS-kar
VTP-kar VTP-kar
N = 206 N = 207 N = 80 N = 78
A: Egyértelmű daganat hiányának aránya a 24 hónap múlva végzett szövettan alapján
a a e e Negatív biopsia, n (%) 101 (49,) 28 (13,5) 36 (45,0) 8 (10,3) b b f f Negatív biopsia a kezelt 129 (62,6) 40 (19,3) 52 (65,0) 11 (14,1)
lebenyben*, n (%)
Nincs biopsiás eredmény, 38 (18,4) 86 (41,5) 11 (13,8) 34 (43,6)
n (%)
c Radikális terápián átesett 12 (5,8) 55 (26,6) 6 (7,5) 27 (34,6) betegek, következményesen hiányzó biopsia, n (%) d Egyéb okok , n (%) 26 (12,6) 31 (15,0) 5 (6,3) 7 (9,0)
Pozitív biopsia, n (%) 67 (32,5) 93 (44,9) 33 (41,3) 36 (46,2) Pozitív biopsia a kezelt 39 (18,9) 81 (39,1) 17 (21,3) 33 (42,3)
lebenyben*, n (%)
a Kockázatarány (95%-os CI) = 3,62 (2,50; 5,26); p-érték < 0,001 a Kockázatarány (95%-os CI) = 3,24 (2,41; 4,36); p-érték < 0,001 c A radikális kezelésen átesett 60 beteg közül 5 betegnél vettek biopsiát 24 hónap elteltével. d Például: visszalépés a vizsgálatból, egészségi okok, vizsgálati alany visszautasítása a Kockázatarány (95%-os CI) = 4,39 (2,18; 8,83); p-érték < 0,001 a Kockázatarány (95%-os CI) = 4,61 (2,60; 8,16); p-érték < 0,001
B: A betegség megfigyelt progressziójával kapcsolatos, sikertelen kezelési arány különbsége
g g h h A progressziót mutató 58 (28,2) 121 (58,5) 27 (33,8) 53 (67,9)
alanyok száma a 24.
hónapban, n (%)
Progresszió ≥ 4 Gleason- 49 (23,8) 91 (44,0) 19 (23,8) 40 (51,3) pontszámra i i j j A kezelt lebenyben* 24 (11,7) 90 (43,5) 7 (8,8) 39 (50,0)
progressziót mutató
vizsgálati alanyok száma a
24. hónapban, n (%)
a Módosított relatív hazárd (95%-os CI) = 0,34 (0,24; 0,46); p-érték < 0,001 a Módosított relatív hazárd (95%-os CI) = 0,31 (0,20; 0,50); p-érték < 0,001 i Módosított relatív hazárd (95%-os CI) = 0,17 (0,12; 0,27); p-érték ≤ 0,001 a Módosított relatív hazárd (95%-os CI) = 0,11 (0,05; 0,25); p-érték < 0,001
- Az AS karon a kezelt lebeny(eke)t a vizsgálat kezdetén beteg lebeny(ek)ként definiálták.
A másodlagos cél a két kar közötti különbség meghatározása volt a prostatarák miatt a későbbiekben végzett radikális terápia arányát illetően. A TOOKAD-VTP-csoportban a progressziót mutató 58 beteg közül csupán 11-nél végeztek radikális kezelést, 18 betegnél történt második VTP-eljárás, 29 pedig nem részesült további kezelésben a vizsgálat végén. Az AS-csoportban a progressziót mutató 121 beteg közül 54-nél végeztek radikális kezelést, 67 pedig nem részesült aktív kezelésben a vizsgálat végén. Az AS-karon lévő betegeknek nem ajánlottak fel egy későbbi VTP-t. A beválasztás után 24 hónappal az átfogó tolerálhatóság értékelésében a radikális terápián áteső betegeket is beszámították a prostatatünetek és a merevedési zavar pontszámaiban.
4. táblázat: PCM301 – A radikális terápián átesett betegek száma 24 hónap elteltével – ITT
populáció és a beválasztási kritériumoknak megfelelő betegek
Jellemző Beválasztási kritériumoknak
ITT populáció
megfelelő betegek
TOOKAD- AS-kar TOOKAD- AS-kar
VTP-kar N = 207 VTP-kar N = 78
N = 206 N = 80
Radikális kezelést megkezdő
vizsgálati alanyok száma, n 12 (5,8) 62 (29,9) 6 (7,5) 28 (35,9) (%)
Progressziót követően
radikális kezelést megkezdő
11 (5,3) 54 (26,1) 5 (6,3) 25 (32,1)
vizsgálati alanyok száma, n
(%) Az urológiai morbiditásra (IPSS) és az erektilis funkcióra (IIEF) kifejtett hatás a TOOKAD-VTP után Ahogy az 5. táblázatban látható, a PCM301 vizsgálatban a nemzetközi prostata tünetpontszám (IPSS) mérsékelt emelkedést mutatott a VTP-eljárás után 7 nappal az ITT populációban és a beválasztási kritériumoknak megfelelő betegeknél egyaránt. Azok az eredmények a 3. hónapra javultak, és a 6. hónapra visszatértek a kiindulási értékekre további javulással a 24. hónapig. Az AS karon az IPSS pontszám az idő múlásával kismértékben rosszabbodott a 24. hónapig.
5. táblázat: PCM301 – Urológiai morbiditásra kifejtett hatás (IPSS) – ITT populáció és a
beválasztási kritériumoknak megfelelő betegek
Beválasztási kritériumoknak megfelelő
ITT populáció
betegek
TOOKAD-VTP- TOOKAD-VTP-
AS-kar AS-kar
kar kar
n Átlagos n Átlagos n Átlagos n Átlagos
pontszám pontszám pontszám pontszám
Kiindulási 179 7,6 (6,0 9) 185 6,6 (5,3 0) 71 6,7 (5,6 9 ) 73 6,0 (4,3 4) érték
- nap 180 14,8 (8,64) Nem értelmezhető 72 14,2 (8,89) Nem értelmezhető
| 3. hónap | 179 | 9,6 (6,86) | 190 | 7,2 (5,75) | 71 | 8,7 (5,72) | 72 | 6,6 (5,11) |
| 6. hónap | 182 | 7,5 (6,06) | 189 | 6,8 (5,84) | 74 | 6,4 (5,33) | 73 | 6,3 (5,36) |
| 12. hónap | 177 | 7,2 (5,85) | 173 | 7,3 (5,95) | 71 | 5,7 (5,01) | 68 | 7,1 (5,75) |
- hónap* 165 6,6 (5,47) 154 8,2 (6,47) 66 5,5 (5,34) 55 8,6 (6,56)
*A 24. hónapnál a pontszámok tartalmazzák a radikális kezelésen átesett betegeket is. Ahogy a 6. táblázatban látható, a PCM301 vizsgálat VTP-karján a 15 kérdésből álló erektilis funkciós nemzetközi index (IIEF-15) kérdőívnek a merevedési funkció területére vonatkozó pontszámai jelentős csökkenést mutattak a VTP-eljárás után 7 nappal, amelyet további javulás követett az ezt követő hónapokban a 24. hónapig az ITT populációban és a beválasztási kritériumoknak megfelelő betegeknél.
6. táblázat: PCM301 – Az erektilis funkcióra kifejtett hatás (IPSS) – ITT populáció és a
beválasztási kritériumoknak megfelelő betegek
Beválasztási kritériumoknak megfelelő
ITT populáció
betegek
TOOKAD-VTP TOOKAD-VTP
AS kar AS kar
kar kar
n Átlagos n Átlagos n Átlagos n Átlagos
pontszám pontszám pontszám pontszám
Kiindulási 184 18,6 (10, 22) 188 20,6 (9,9 2) 74 18,4 (10, 3 1) 74 20,8 (10, 02) érték
- nap 165 11,5 (10,96) Nem értelmezhető 68 10,1 (10,82) Nem értelmezhető
| 3. hónap | 171 | 14,7 (10,48) | 182 | 21,0 (9,84) | 69 | 14,3 (10,81) | 70 | 21,7 (9,95) |
| 6. hónap | 176 | 16,1 (9,98) | 185 | 20,4 (9,83) | 68 | 16,9 (9,78) | 72 | 20,6 (9,85) |
| 12. hónap | 170 | 15,1 (10,28) | 167 | 19,9 (10,29) | 70 | 16,7 (10,18) | 65 | 20,4 (10,44) |
- hónap* 159 15,0 (10,70) 152 16,8 (11,17) 62 15,4 (11,11) 54 16,4 (11,10)
*A 24. hónapnál a pontszámok tartalmazzák a radikális kezelésen átesett betegeket is.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A TOOKAD farmakokinetika tulajdonságait 42 egészséges férfi vizsgálati alanynál (fotoaktiváció nélkül) és 70, lokalizált prostatarákos betegnél (fotoaktiváció után) tanulmányozták. Eloszlás Egészséges férfi vizsgálati alanyoknál az átlagos eloszlási térfogat 0,064–0,279 l/ttkg között mozgott 1,25–15 mg/ttkg padeliporfin-dikálium-dózisokesetében, ami az extracelluláris folyadékban való eloszlásra utal. Hasonló átlagos eloszlási térfogatot figyeltek meg a 2 és 4 mg/ttkg padeliporfindikáliummal kezelt, lokalizált prostatarákos betegeknél is (0,09–0,10 l/ttkg). A padeliporfin-dikálium nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (99%). Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a TOOKAD valószínűleg nem szubsztrátja az OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 és BSEP hepatikus felvevő transzportereknek. Biotranszformáció In vitro metabolizmus vizsgálatokban emberi májmikroszómákban és S9 frakciókban a padeliporfin minimális metabolizmusát figyelték meg. Ezekben a vizsgálatokban nem figyeltek meg padeliporfin metabolitokat. Izotóppal jelölt padeliporfinnal nem végeztek in vitro vagy in vivo vizsgálatokat. Ezért nem lehet kizárni a padeliporfin valamilyen fokú, in vivo metabolizmusának lehetőségét. Az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a TOOKAD valószínűleg nem gátolja a CYP450 enzimeket. Az in vitro vizsgálatok azt jelzik, hogy a TOOKAD nem gátolja a P-gp-t, OAT1-et, OAT3-at, OCT2-t, OCT1-et, BCRP-t és BSEP-t, azonban gátolhatja az OATP1B1 és OATP1B3 transzportereket (lásd 4.5 pont). Elimináció A padeliporfin-dikálium kiürülése 1,25-15 mg/ttkg padeliporfin-dikáliummal kezelt, egészséges férfi vizsgálati alanyoknál 0,0245-0,088 l/h/kg között mozgott. A populációs farmakokinetikai (popPK) elemzés alapján a becsült féléletidő 4 mg/ttkg padeliporfin-dikálium esetében 1,19 h ± 0,08. Hasonló átlagos kiürülési tartományt figyeltek meg 4 mg/ttkg és 2 mg/ttkg padeliporfin-dikáliummal kezelt, lokalizált prostatarákos betegeknél is (0,04-0,10 l/h/ttkg). A padeliporfin vizelettel történő kiürülése egészséges vizsgálati alanyoknál nagyon kismértékű volt (a dózis kevesebb mint 0,2%-a). Figyelembe véve a molekuláris tömegét és a molekula nagyon kismértékű vizelettel történő kiürülését, emberben a széklettel való elimináció a legvalószínűbb.
Idősek Nagyon kevés 75 évnél idősebb beteget vontak be a farmakokinetikai méréseket végző vizsgálatokba, ezért nem ismert, hogy van-e különbség az idős betegek és a 75 évesnél fiatalabb betegek között (lásd 4.2 és 5.1 pontot). Linearitás/nem-linearitás Egészséges férfi vizsgálati alanyokban a Cmax 1,25 mg/ttkg és 15 mg/ttkg padeliporfin-dikálium között lineárisnak bizonyult, amely lefedi a terápiás tartományt. Kovariánsok hatásai a farmakokinetikai jellemzőkre Az életkor, testsúly és rassz hatásait egészséges önkénteseken és betegeken tanulmányozták. A popPK vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy az életkor, a rassz, az egészségi állapot és a májfunkció markerei valószínűleg nem befolyásolják jelentősen és biológiailag szignifikánsan a TOOKAD farmakokinetikáját. A betegek testsúlya (60–120 kg között) legfeljebb 5 mg/ttkg padeliporfin-dikálium-dózisesetén enyhén befolyásolta a TOOKAD farmakokinetikai paramétereit.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az in vitro genotoxicitási vizsgálatok alapján a padeliporfin gyenge, klasztogenitást kiváltó képességgel bír ultraibolya (UV) fénnyel történő megvilágítás esetén; ez korrelál a hatásmechanizmussal (reaktív oxigéngyökök kialakulása). A padeliporfin UVA-sugárzás jelenlétében citotoxikusnak bizonyult(in vitro) és tengerimalacoknál fototoxikusnak tartották (in vivo). Karcinogenitási és reprodukciós toxicitási vizsgálatokat nem végeztek a padeliporfinnal.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mannit (E421)
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg 5 év A feloldás után A saját injekciós üvegében 5%-os glükóz oldattal történő feloldást követően a TOOKAD kémiai és fizikai stabilitása 8 órán át igazolt 15 °C – 25°C és 5 °C ± 3 °C hőmérsékleten. Mikrobiológiai szempontok miatt a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti, felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a külső csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
TOOKAD 183 mg por oldatos injekcióhoz 183 mg padeliporfint tartalmazó, borostyánszínű, I-es típusú, üvegből készült injekciós üveg, alumínium zárólemezzel rollnizott gumidugóval lezárva és kék, műanyag, lepattintható fedéllel lefedve. Kiszerelés: 1 injekciós üveg TOOKAD 366 mg por oldatos injekcióhoz Borostyánszínű, I-es típusú, üvegből készült injekciós üveg, alumínium zárólemezzel rollnizott gumidugóval lezárva és fehér, műanyag, lepattintható fedéllel lefedve, amely 366 mg padeliporfint tartalmaz. Kiszerelés: 1 injekciós üveg
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az oldat elkészítését gyenge megvilágítású környezetben kell végezni. A TOOKAD-ot az oldatos injekcióhoz való por alábbiakkal történő feloldásával kell elkészíteni:
- 20 ml 5 %-os glükóz oldat a TOOKAD 183 mg esetében,
- 40 ml 5 %-os glükóz oldat a TOOKAD 366 mg esetében.
Az injekciós üveget ezután 2 percig finoman forgatni kell. Az elkészített oldat milliliterenként 9,15 mg padeliporfint tartalmaz. Az injekciós üveget függőleges helyzetben kell pihentetni 3 percig, további rázogatás és mozgatás nélkül. A TOOKAD fényérzékenységet kiváltó tulajdonsága miatt az injekciós üveg tartalmát egy nem átlátszó fecskendőbe kell felszívni, amelyet függőleges helyzetben kell tartani 3 percig annak biztosítása érdekében, hogy eltűnjön a hab. A gyógyszer betegnek történő beadása során 0,22 µm-es injekciós szűrőt és nem átlátszó szereléket kell alkalmazni. A fecskendőt ezután a szokásos módon kell használni. Az elkészített oldat sötét színű. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználás előtti, felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Steba Biotech S.A. 14a Rue des Bains L-1212 Luxembourg Luxemburg
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1228/001 EU/1/17/1228/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 10. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 26
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.