1. A GYÓGYSZER NEVE

Topotecan Actavis 1 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 mg topotekán (hidroklorid formájában) injekciós üvegenként. A feloldást követően 1 ml koncentrátum 1 mg topotekánt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: injekciós üvegenként 0,52 mg (0,0225 mmol) nátriumot tartalmaz. t

n

A ű

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. z

s

g

3. GYÓGYSZERFORMA e

m

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz e

Sárga liofilizátum. é

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK g

n

4 e

.1 Terápiás javallatok li

a

A topotekán monoterápiában javallott relapszusos kissejtest tüdőcarcinomában (SCLC) szenvedő betegek kezelésére, akiknél az elsővonalbeli terápia megaismétlése nem tekinthető megfelelőnek (lásd .1 pont). o

A topotekán ciszplatinnal kombinációban radiot erápia után kiújuló cervixcarcinomában szenvedő

b a

etegek, valamint a betegség IV B stádiumbában lévő betegek kezelésére javallott. Azoknak a betegeknek, akik korábban ciszplatint kaptak, hosszabb kezelésmentes időszakra van szükségük, a kombinációs terápia indokoltságának amlátámasztása érdekében (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás a

A topotekán citosztatikusf koemoterápia alkalmazására szakosodott egységben, és kizárólag kemoterápiában jártas ro rvos felügyelete mellett alkalmazható (lásd 6.6 pont).

e

Adagolás z

s

H y

a ciszplatginnal kombinációban alkalmazzák, a ciszplatin teljes alkalmazási előírását is el kell olvasni.

Az elsyő t9opotekán-kezelés alkalmazása előtt a beteg kiindulási neutrophil granulocytaszáma legalább 1 g 9 ,5 × 10 /l, thrombocytaszáma legalább 100 × 10 /l, és hemoglobinszintje legalább 9 g/dl kell legyen A(transzfúzió után, ha szükséges). Kissejtes tüdőcarcinoma Kezdő adag 2 Javasolt adagja napi 1,5 mg/testfelület m , legalább 30 perces intravénás infúzióban, öt egymást követő napon át adva, az egyes ciklusok elkezdése között háromhetes szüneteket tartva. Ha a beteg jól tolerálja, a kezelés a betegség progressziójáig folytatható (lásd 4.8 és 5.1 pont).

További adagok 9 A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocytaszáma legalább 1 × 10 /l, 9 thrombocytaszáma legalább 100 × 10 /l, és hemoglobinszintje legalább 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges). A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocytaszám fenntartása érdekében csökkentik az adagot. Ha a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén ( 9 t neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 10 /l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia e 2 n setén, vagy ha a kezelést neutropenia m2 iatt el kellett halasztani, az adagot napi 0,25 mg/m -rel kell ű csökkenteni napi 1,225 mg/testfelület m -re (vagy ha szükséges, a későbbiekben z 1,0 mg/testfelület m -re). s

g

H 9 e asonlóképpen kell csökkenteni az adagot, ha a thrombocytaszám 25 × 10 /l alá csökken. A klinikai 2 vizsgálatok során felfüggesztették a kezelést, ha a dózist 1,0 mg/testfelület m -ig csökk emntve a mellékhatások továbbra is fennálltak és még további adagcsökkentés vált szükségesseé.

Cervixcarcinoma é

Kezdő adag e A 2 g topotekán javasolt adagja napi 0,75 mg/m , 30 perces intravénás infúzióban beadva az 1., 2. és 3 2 n . napon. A ciszplatint napi 50 mg/m adagban intravénás infúzióbean kell beadni az 1. napon, a topotekán adását követően. Ezt az adagolási sémát 21 naponkélnit meg kell ismételni hat kezelési ciklusban, illetve a betegség progressziójáig. a

t

További adagok a

z 9

A topotekán addig nem adható újra, a9míg a beteg neoutrophil granulocytaszáma legalább 1,5 × 10 /l, thrombocytaszáma legalább 100 × 10 /l, és hem ohglobinszintje legalább 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges). a

A neutropenia kezelésének standard onmkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák voagy a neutrophil granulocytaszám fenntartása érdekében csökkentik az adagot. l

a

H rg

a a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén ( o 9 neutrophil granulocytas zfám < 0,5 × 10 /l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vag2y ha a kezelrést neutropenia miatt el kellett halasztani, az adagot 20%-kal, napi 0,60 mg/m -re kell cesökkenteni a következő kezelési ciklusokban (vagy ha szükséges, a későbbiekben n 2 z api 0,45 m/m s-re). y 9 Hasonló mgódon csökkenteni kell az adagot, ha a thrombocytaszám 25 × 10 /l alá csökken.

Adagoylás vesekárosodásban szenvedő betegeknek

g

AMonoterápia (kissejtes tüdőcarcinoma) Nem áll elegendő adat rendelkezésre 20 ml/percnél alacsonyabb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek adagjára vonatkozóan. Korlátozott számú adat alapján mérsékelt vesekárosodásban szenvedőknél a dózist csökkenteni kell. Kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknek 20-39 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén a topotekán ajánlott adagja monoterápiában napi 2 0,75 mg/testfelület m öt egymást követő napon keresztül.

Kombinált kezelés (cervixcarcinoma) Cervixcarcinomás betegeken topotekán és ciszplatin kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban csak azoknál a betegeknél kezdték el a kezelést, akik szérumkreatinin-értéke ≤ 1,5 mg/dl volt. Amennyiben a topotekán/ciszplatin kombinált kezelés során a szérumkreatinin-érték meghaladja a 1,5 mg/dl-t, ajánlatos a ciszplatin alkalmazási előírásának a tanulmányozása, a ciszplatin dózis csökkentésének/fenntartásának eldöntéséhez. Cervixcarcinomás betegeknél a ciszplatin leállítása esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat a kezelés topotekán-monoterápiával történő folytatásához. Gyermekek Mivel gyermekek esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre, ezért a gyermekgyógyászati betegek t opotecan Actavis-kezeléséhez ajánlás nem adható (lásd 5.1 és 5.2 pont). ű

z

Az alkalmazás módja s

g

A Topotecan Actavis feloldást és hígítást követően intravénás infúzióként alkalmazható. Felhasználás előtt fel kell oldani, majd tovább kell hígítani (lásd 6.6 pont). m

e

A gyógyszer előkészítése és beadása előtt szükséges óvintézkedések ly A gyógyszer feloldását és hígítását képzett személyzetnek kell végeznie. Az eléőkészítést erre kijelölt területen, aszeptikus körülmények között kell elvégezni. d Megfelelő, egyszer használatos védőkesztyű, védőszemüveg és maszk viselése kötelező. Óvintézkedésekkel kell biztosítani, hogy a gyógyszer ne kerülhessen a gszembe. Amennyiben mégis a szembe kerül, a készítményt nagy mennyiségű vízzel ki kell mosni, nmajd orvoshoz kell fordulni.

B e

őrrel való érintkezéskor az érintett területet nagy mennyiségű iv ízzel kell lemosni. A kesztyűk levétele után mindig kezet kell mosni. Lásd 6.6 pont. l

A személyzet terhes tagjai nem kezelhetnek citotoxikus akészítményeket.

z

4 o

.3 Ellenjavallatok h

A topotekán ellenjavallt azoknak a betegekneak, akik

- b

anamnézisében szerepel a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni súlyos túlérzékenység;m

• szoptatnak (lásd 4.6 pont); lo
• az első kezelés meg9kezdésae előtt már súlyos csontvelőkárosodásban szenvednek, amit a

k g 9 iindulási 1,5 × 10 /l arlatti neutrophyl granulocytaszám és/vagy a 100 × 10 /l alatti thrombocytaszám bfiozonyít.

4 r

.4 Különleges fiegyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

z

A hematológiais toxicitás dózisfüggő, és a vér alakos elemeinek számát, beleértve a thrombocytasyzámot is, rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).

g

M ó

ás cyitosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán súlyos myelosuppressiót okozhat. Sepsishez ve zgető súlyos myelosuppressióról és halálos kimenetelű sepsisről egyaránt beszámoltak topotekánnal Akezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A topotekán okozta neutropenia következtében neutropeniás colitis alakulhat ki. A topotekánnal végzett klinikai vizsgálatok során neutropeniás colitis miatti haláleseteket jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél láz, neutropenia és ennek megfelelő jellegű hasi fájdalom jelentkezik, mérlegelni kell a neutropeniás colitis lehetőségét. A topotekánnal kapcsolatban beszámoltak intersticiális tüdőbetegségről (ILD), amely néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A kialakulásában szerepet játszó rizikófaktorok közé tartozik az anamnézisben előforduló ILD, a tüdőfibrózis, a tüdőrák, a mellkasi besugárzás, valamint a

pneumotoxikus vegyületek és/vagy colonia stimuláló faktorok alkalmazása. A betegeknél figyelni kell az ILD-re utaló pulmonális tüneteket (pl. köhögés, láz, dyspnoea és/vagy hypoxia), és a topotekánt le kell állítani, ha az ILD új diagnózisát megerősítették. A topotekán monoterápia és a ciszplatinnal kombinált topotekán adása általában klinikailag releváns thrombocytopeniával jár. Topotekán rendelésekor erre gondolni kell, pl. amikor olyan betegek kezelését mérlegelik, akiknél fokozott a tumorvérzés kockázata. Amint az várható, a rossz teljesítmény-státuszú betegek (poor performance status, PS > 1) kevésbé reagálnak, és nő a szövődmények, úgymint a láz, a fertőzés és a sepsis gyakorisága (lásd 4.8 pont). Fontos a teljesítmény-státusz pontos megállapítása a kezelés ideje alatt, hogy bebizonyosodjon, a t

b n

eteg állapota nem romlott a 3. teljesítmény-státusz szintig. ű

z

Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával kapcsolatban súlyos vesekárosodásban s (kreatinin-clearance < 20 ml/perc) vagy cirrhosis miatt súlyos májkárosodásban g (szérum-bilirubin ≥ 10 mg/dl) szenvedő betegeken. A topotekán alkalmazása ezekben a e betegcsoportokban nem ajánlott. m

e

Kisszámú károsodott májműködésű beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérum-bilirubliyn) kapott háromhetenként öt napon keresztül 1,5 mg/testfelület-négyzetméter intravénásé topotekánt. A topotekán-clearance csökkenését észlelték. Mindazonáltal nem áll elegendőd adat rendelkezésre dózisajánláshoz ebben a betegcsoportban. e

g

E n

z a gyógyszer injekciós üvegenként kevesebb, mint 1 mmol nátreiumot (23 mg) tartalmaz, tehát gyakorlatilag ’nátriummentesnek’ tekinthető. li

a

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók t

a

I z

n vivo farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálatokato emberben nem végeztek.

A topotekán nem gátolja a humán mikroszomaális P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). Egy intravénás populációs vizsgálatban graniszetron, ondabnszetron, morfin vagy kortikoszteroidok együttadása nem befolyásolta szignifikánsan az össz-topmotekán (aktív és inaktív forma) farmakokinetikáját.

o

Ha a topotekánt más kemoterápiás slzerekkel kombinálják, előfordulhat, hogy mindegyik gyógyszer

a a

dagját csökkenteni kell a tolergálhatóság javítása érdekében. Ha azonban platina készítményekkel kombinálják, határozott szekrvenciafüggő kölcsönhatás jelentkezik, aszerint, hogy a topotekán kezelés első vagy 5. napján adjákf ao platina készítményt. Ha a topotekán adagolás 1. napján adnak ciszplatint

v

agy karboplatint, a torlerabilitás javítására mindegyik szert alacsonyabb dózisban kell adni, ahhoz képest, amilyen adaegban ezek adhatók, ha a platina készítményt a topotekán kezelés 5. napján adják.

z

s 2 Amikor 13 ovyariumcarcinom2ás betegnek adtak topotekánt (napi 0,75 mg/m 5 egymást követő napon) és ciszplatignt (napi 60 mg/m az 1. napon), kissé emelkedett az 5. napon az AUC-érték (12%, n = 9) és a Cmax-éórték (23%, n = 11). Nem valószínű, hogy ennek a növekedésnek klinikai jelentősége lenne.

y

4 g

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Mint minden citosztatikus kemoterápia esetén, ha bármelyik partner topotekán-kezelésben részesül, hatékony fogamzásgátló módszereket kell javasolni. Fogamzóképes nők Preklinikai vizsgálatokban a topotekán embriofoetalis letalitást és malformatiókat okozott (lásd 5.3 pont). Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán foetális károsodást okozhat, és

ezért a fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a topotekán-kezelés ideje alatt kerülniük kell a teherbeesést. Terhesség Ha a topotekánt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a topotekán--kezelés ideje alatt teherbe esik, figyelmeztetni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokra. Szoptatás Szoptatás alatt a topotekán ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Bár nem ismert, hogy a topotekán kiválasztódik-e az anyatejbe, a kezelés megkezdésekor a szoptatást fel kell függeszteni.

t

ermékenység ű Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hímek vagy nőstényekz fertilitására gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, más citosztatikus gyógyszerekhez s hasonlóan a topotekán genotoxikus, így nem zárható ki, hogy hatással van a fertilitásra, akár ag férfiakéra is. e

m

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükseéges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képéességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, tartós fáradtság, illetve asthenia előfdordulása esetén a járművezetés és gépek kezelése fokozott figyelmet igényel. e

g

4 n

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások e

A biztonságossági profil összefoglalása a

t

A dóziskereső vizsgálatokban, melyekbe 523, relapszusoas ovariumcarcinomában és 631, relapszusos

k z

issejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteget vontaok be, topotekán-monoterápia estén a hematológiai mellékhatás volt a dózist limitáló toxicitás. A to xhicitás előre becsülhető és reverzíbilis volt. Kumulatív hematológiai vagy nem hematológiai toxicitáas jelei nem mutatkoztak.

A cervixcarcinomában végzett klinikaim vizsgálatokban a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott topotekán mellékhatás-profilja összhoangban van a topotekán-monoterápiában megfigyelttel. A teljes hematológiai toxicitás alacsonyabb la topotekán-ciszplatin kombinációval kezelt betegekben, mint

t a

opotekán-monoterápia esetén,g de magasabb, mint amikor a ciszplatint önmagában adják.

r

További mellékhatásokatf éoszleltek, amikor a topotekánt ciszplatinnal kombinációban alkalmazták.

U

gyanakkor ezek a merllékhatások ciszplatin-monoterápia esetén is jelentkeztek, de nem voltak összefüggésbe hozheatók a topotekánnal. A ciszplatin alkalmazási előírását figyelembe kell venni a ciszplatin alkalmsazásával kapcsolatos összes mellékhatás megismeréséhez.

y

A topotekágn-monoterápiával kapcsolatos integrált biztonságossági adatok az alábbiakban vannak összefogólalva.

y

Ag

mellékhatások táblázatos felsorolása

A

Az alábbiakban a nemkívánatos reakciók szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint (összes jelentett esemény) vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), beleértve az izolált eseteket is és nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: fertőzés

1 Gyakori sepsis 1 Sepsis miatti halálesetekről számoltak be a topotekánnal kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek t Nagyon gyakori: lázas neutropenia, n neutropenia (lásd alább „Emésztőrendszeri betegségek és ű tünetek”), z thrombocytopenia, s

a g

naemia, e leukopenia.

m

Gyakori pancytopenia e

Nem ismert: súlyos vérzés (thrombocytopeniával társuéló)

Immunrendszeri betegségek és tünetek e

G g

yakori: túlérzékenységi reakció, beleértnve a bőrkiütést

e

Ritka: anaphylaxiás reakció li angiooedema ta urticaria. a

z

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek o

N h

agyon gyakori: anorexia (amely súlyos lehet).

a

L b

égzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka: intmersticiális tüdőbetegség (néhány esetben fatális kimenetelű).

Emésztőrendszeri betegségek ésa tünetek

N g

agyon gyakori: r hányinger, hányás és hasmenés (melyek mindegyike súlyos , fo lehet), székrek1edés r hasi fájdalom e m2 ucositis. z Neutropeniás colitist, ezen belül a topotekán okozta neutropenia

s s

y zövődményeként halálos kimenetelű neutropeniás colitist g jelentettek (lásd 4.4 pont).

Máj-y és epebetegségek, illetve tünetek G ygakori:. hyperbilirubinaemia

A

A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: alopecia Gyakori: viszketés

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: pyrexia asthenia fáradtság. Gyakori: rossz közérzet. 3 Nagyon ritka: extravasatio 3 Extravasatiót nagyon ritkán jelentettek. A reakciók enyhék voltak, és általában nem igényeltek specifikus kezelést.

t

A n

fentiekben felsorolt mellékhatások valószínűleg gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, ű akiknek rosszabb a teljesítmény-státuszuk (lásd 4.4 pont). z

s

A g

z alábbiakban felsorolt hematológiai és nem hematológiai nemkívánatos események gyakoerisági adatai azokra a mellékhatás bejelentésekre vonatkoznak, amelyeket a topotekán-kezeléssel összefüggőnek/valószínűleg összefüggőnek tartanak. m

e

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása ly

Hematológiai mellékhatások d 9 Neutropenia: Súlyosfokban (neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 10 /l)g jelentkezett az első kezelés alkalmával a betegek 55%-ánál, tartama ≥hét nap volt 20%-nál, és önsszességében a betegek 77%-ánál fordult elő (a kezelési ciklusok 39%-ában). A súlyos neutropeniá veal kapcsolatban láz vagy fertőzés az első kezelés alkalmával a betegek 16%-ánál fordult elő, és összliességében a betegek 23%-ánál (a kezelési ciklusok 6%-ában). A súlyos neutropenia jelentkeztéasének medián időpontja a kilencedik nap, és medián tartama hét nap volt. Az összes kezelési cikluas 11%-ában a súlyos neutropenia hét napnál tovább tartott. A klinikai vizsgálatokban kezelt összesz beteg (beleértve mind azokat, akiknél kifejlődött a súlyos neutropenia és akiknél nem) 11%o-ánál (a kezelési ciklusok 4%-ában) jelentkezett láz, és 26%-ánál (a kezelési ciklusok 9%-ában) ahlakult ki fertőzés. Ezenfelül az összes kezelt beteg 5%-ánál (a kezelési ciklusok 1%-ában) fejlődaött ki sepsis (lásd 4.4 pont). b 9 Thrombocytopenia: Súlyos mértékű (thmrombocytaszám kevesebb, mint 25 × 10 /l) a b9etegek 25%-ánál (a kezelési ciklusok 8%-ában), közelpoesen súlyos (thrombocytaszám 25,0 – 50,0 × 10 /l) a betegek 25%-ánál (a kezelési ciklusok 15a%-ában) fordult elő. A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 15. nap, és mediárng tartama öt nap volt. Thrombocyta transzfúzióra a kezelési ciklusok 4%-ában került sor. A throombocytopenia jelentősebb szövődményeiről, köztük fatális kimenetelű tumorvérzésekről, nem g yfakran számoltak be.

r

Anaemia: Közepeseen súlyos és súlyos anaemia (Hb ≤ 8,0 g/dl) a betegek 37%-ánál ( a kezelési

c z

iklusok 14%-ásban) fordult elő. Vörösvértest transzfúziót a betegek 52%-a kapott (a kezelési ciklusok 21%-ában). y

g

Nem hemóatológiai mellékhatások

G y

yagkran jelzett nem hematológiai hatások voltak a gastrointestinalis hatások mint hányinger (52%), há nyás (32%), hasmenés (18%), székrekedés (9%), mucositis (14%). A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) Ahányinger, hányás, hasmenés és nyálkahártya-gyulladás előfordulása sorrendben 4, 3, 2, ill. 1% volt. Enyhe abdominalis fájdalmat a betegek 4%-ánál észleltek. Fáradtságot a betegek kb. 25%-ánál, astheniát 16%-ánál figyeltek meg a topotekán-kezelés alatt. A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) fáradtság és asthenia előfordulása sorrendben 3, ill. 3% volt. Teljes vagy kifejezett alopecia a betegek 30%-ánál, részleges alopecia 15%-ánál fordult elő.

Egyéb súlyos hatások, amelyek a betegeknél előfordultak, és kapcsolatban vagy valószínűleg kapcsolatban voltak a topotekán--kezeléssel: anorexia (12%), rossz közérzet (3%) és hyperbilirubinaemia (1%). Túlérzékenységi reakciók, köztük bőrkiütés, urticaria, angiooedema és anaphylaxiás reakciók, ritkán jelentkeztek. A klinikai vizsgálatok során a betegek 4%-ánál jelentettek bőrkiütést, és 1,5%-uknál pruritust. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen t kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a n

h ű

atóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. z

s

4.9 Túladagolás g

e

Túladagolásról számoltak be intravénás topotekánnal (amikor az ajánlott dózis legfelje bmb 10-szeresét adták be), illetve topotekán kapszulával kezelt betegeknél (az ajánlott dózis legfeljebeb 5-szöröse került beadásra). A túladagolás által okozott, megfigyelt panaszok és tünetek megegyezlnyek a topotekán ismert nemkívánatos hatásaival (lásd 4.8 pont). A túladagolás elsődleges szövőédményei a csontvelő szuppresszió és a mucositis. Ezen túlmenően intravénásan adott topotekán túdladagolásakor emelkedett májenzimszintről számoltak be. e

g

A túladagolt topotekán antidotuma nem ismert. A további intézkedésneket annak megfelelően kell

m e

egtenni, ahogyan az klinkailag indokolt, illetve a nemzeti mérig ezési centrum ajánlásainak megfelelően, ahol ilyen intézmény működik. l

a

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOKo

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

a

F b

armakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01X X17

m

A lo

topotekán tumorellenes hatását a topoizomeráz-I enzim gátlása révén fejti ki. Ez az enzim a DNS replikációban játszik fontos szereapet azáltal, hogy csökkenti a replikálódó villán fellépő torziós

t g

erhelést. A topotekán a katalritikus folyamat közbenső részét képező, az enzim és a kettéhasított DNS által alkotott kovalens kofmoplexumot stabilizálja,és ily módon gátolja a topoizomeráz-I enzimet. A topoizomeráz-I topotekrá n általi gátlásának celluláris következménye a fehérjéhez kötött DNS szálak kettéhasadása. e

z

R s

elapszusos SyCLC Egy fázis IgII vizsgálatban (478. sz. vizsgálat) orális topotekán és a legjobb tüneti kezelés, ún. Best Supportióve Care (BSC) (n = 71) alkalmazását hasonlították össze önmagában alkalmazott BSC-vel [n = 7y0] olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki az elsővonalbeli kezelés után (a progresszióig elt eglt medián idő [TTP] az elsővonalbeli kezeléstől számítva: 84 nap orális topotekán és BSC, 90 nap ABSC esetén), valamint olyanoknál, akiknél az újabb kezelést intravénás kemoterápiával nem látták megfelelőnek. Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél a teljes túlélés tekintetében statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott, a csak BSC-vel kezelt betegekhez viszonyítva (log-rang próba p = 0,0104). Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt csoportban a nem korrigált relatív hazárd a csak BSC-ben részesülőkhöz viszonyítva 0,64 volt (95%-os CI: 0,45; 0,90). A medián túlélés a topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél 25,9 hét volt (95%-os CI: 18,3; 31,6), összehasonlítva a csak BSC-t kapó betegeknél észlelt 13,9 héttel (95%-os CI: 11,1; 18,6) (p = 0,0104).

A betegek tünetekre vonatkozó önértékelésének nyílt elemzése az orális topotekánnal és BSC-vel végzett kezelés tünetekre gyakorolt kedvező hatásának konzisztens trendjét mutatta. Egy fázis II (065. sz. vizsgálat) és egy fázis III vizsgálatot (396. sz. vizsgálat) végeztek az orális topotekán és az intravénás topotekán hatásosságának összehasonlítására olyan betegeken, akiknél relapszus alakult ki ≥ 90 nappal egy korábbi kemoterápiás kezelés befejezése után (lásd 1. táblázat). A betegek az önértékeléséhez mindkét vizsgálatban egy nyílt, a tüneteket értékelő skálát alkalmaztak, aminek alapján az orális topotekán és az intravénás topotekán hasonló mértékben enyhítette a tüneteket a kezelésre reagáló relapszusos SCLC-s betegeknél.

1. táblázat. A túlélés, a válaszarány és a progresszióig eltelt idő összegzése orális és intravénás t

t n

opotekánnal kezelt SCLC-s betegeknél ű

z

065 sz. vizsgálat 396 sz. vizsgálat s

O g

rális Intravénás Orális Ientravénás

topotekán topotekán topotekán mtopotekán

(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)

Átlagos túlélés (hetek) 32,3 25,1 33,0 e 35,0

( ly

95%-os CI) (26,3, 40.9) (21,1, 33,0) (29,1, 42,4) (31,0, 37,1) Relatív hazárd 0,88 (0,59, 1,31) é0,88 (0,7, 1,11)

( d

95%-os CI) e Válaszarány (%) 23,1 14,8 g 18,3 21,9 (95%-os CI) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) n (12,2, 24,4) (15,3, 28,5) A válaszarányban 8,3 (-6,6, 23,1) e -3,6 (-12,6, 5,5)

m li

utatkozó különbség

(95%-os CI) ta

A progresszióig eltelt 14,9 a13,1 11,9 14,6

medián idő (hetek) z

( o

95%-os CI) (8,3, 21,3) h (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,90 ( 0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53)

N a

= a kezelt betegek száma. b CI = konfidencia intervallum. m

o

Egy másik, randomizált fázis III vizlsgálatban, melyben az iv. topotekánt hasonlították össze

c a

iklofoszfamiddal, doxorubicingnel és vinkrisztinnel (CAV) relapszusos, a kezelésre reagáló SCLC-s betegeknél, a teljes reagálási rarány topotekánra 24,3% volt, összehasonlítva a CAV csoportban észlelt 18,3%-kal. A progressziófigo eltelt medián idő hasonló volt a két csoportban (13,3 hét, illetve 12,3 hét).

A

medián túlélés a kétr csoportban 25,0, illetve 24,7 hét volt. A túlélés kockázati aránya az iv. topotekán esetében ae CAV-hoz viszonyítva 1,04 volt (95%-os CI 0,78–1,40).

z

A s

kombinált ykissejtes tüdőrák programban (n = 480) a topotekánra reagálók aránya 20,2% volt a relapszusogs, az elsővonalbeli kezelésre reagáló betegek körében. A medián túlélés 30,3 hét volt (95%-osó CI: 27,6, 33,4).

y

R g

efrakter (az elsővonalbeli kezelésre nem reagáló) SCLC-s betegek egy csoportjában a reagálási arány Atopotekánra 4,0% volt. Cervixcarcinoma Egy, a Gynaecological Oncology Group által végzett randomizált összehasonlító fázis III vizsgálatban (GOG 0179) a topotekán plusz ciszplatint (n = 147) hasonlították össze önmagában adott ciszplatinnal (n = 146), hisztológiailag igazolt, perzisztáló, rekurrens IVB stádiumú cervixcarcinoma kezelésében, amikor műtéti és/vagy irradiációs gyógykezelés nem volt alkalmazható. A topotekán és ciszplatin az általános túlélés szempontjából statisztikailag szignifikánsan előnyösebb volt, mint a ciszplatin-monoterápia, az interim analízisek szerinti korrekcióval (log-rang próba p = 0,033).

2. táblázat. Vizsgálati eredmények-GOG-0179 vizsgálat

ITT populáció

2 2

Ciszplatin 50 mg/m d.1 Ciszplatin 50 mg/m d.1 +

2

q21 d. topotekán 0,75 mg/ m

dx3 q21

Túlélés (hónapok) (n = 146) (n = 147)

Középérték (95%-os CI) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,76 (0,59-0,98) Log rank próba p-érték 0,033 t

n

Ciszplatin kemoradioterápiában előzőleg nem részesült betegek z

Ciszplatin Topotekán/ciszplatins

Túlélés (hónapok) (n = 46) (n = 44) g

K e

özépérték (95%-os CI) 8,8 (6,4, 11,5) 15,7 (11,9, 17,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,51 (0,31, 0,82) m

e

Előzőleg ciszplatin kemoradioterápiában részesült betegelky

Ciszplatin Topéotekán/ciszplatin

Túlélés (hónapok) (n = 72) d (n = 69)

Középérték (95%-os CI) 5,9 (4,7, 8,8) e 7,9 (5,5, 10,9)

R g

elatív hazárd (95%-os CI) 0,85 (0,n59, 1,21)

e

A ciszplatin kemoradioterápia után 180 napon belül visszaeső lbie tegeknél (n = 39) az átlagos túlélés a topotekán plusz ciszplatin karon 4,6 hónap volt (95%-os CtI:a 2,6, 6,1), szemben a ciszplatin karon megfigyelt 4,5 hónappal (95%-os CI: 2,9, 9,6), a relatív ahazárd 1,15 (0,59, 2,23). A 180 napon túl visszaeső betegeknél (n = 102) az átlagos túlélés a topzotekán plusz ciszplatin karon 9,9 hónap volt (95%-os CI: 7, 12,6), szemben a ciszplatin karon moegfigyelt 6,3 hónappal (95%-os CI: 4,9, 9,5), a relatív hazárd 0,75 (0,49, 1,16). h

a

Gyermekek b A topotekánt gyermekgyógyászati popumláción is vizsgálták, mindazonáltal korlátozott mennyiségű hatékonysági és biztonságossági adlaot áll rendelkezésre.

a

Egy nyílt vizsgálatban, amelybge recidív vagy progresszív szo2lid tumoros gyermekeket vontak be (n = 108, csecsemőtől 18 évers korig), a topotekánt 2,0 mg/m -es kezdő adagban adták 30 perces

i o

nfúzióban 5 napig, amit f3 hetenként megismételtek legfeljebb egy éven keresztül, a terápiás választól függően. A tumorfajtárk között volt Ewing sarcoma/primitív neuroectodermalis tumor, neuroblastoma, osteoblastoma és rhaebdomyosarcoma. Antitumor aktivitást elsősorban neuroblastomás betegeknél

m z

utattak ki. A rsecidív és refrakter szolid tumoros gyermekbetegeknél a topotekán toxicitása hasonló volt ahhoz, amyit irodalmi adatok szerint felnőtt betegeknél észleltek. Ebben a vizsgálatban negyvenhat beteg (43%g) kapott G-CFS-t 192 cikluson keresztül (42,1%); hatvanöt beteg (60%) kapott konzerv vörösvérótest transzfúziót, és ötven beteg (46%) thrombocyta transzfúziót 139, ill. 159 cikluson

k y

eregsztül (30,5%, ill. 34,9%). A myelosuppressio dóziskorlátozó toxicitásából kiindulva, egy refrakter sz olid tumoros gyermekeken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a legnagyobb tolerálható adagot A( 2 2 MTD) napi 2,0 mg/m -ben határozták meg G-CFS adásával, és 1,4 mg/m -ben G-CFS nélkül (lásd 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

2 Intravénásan adva a topotekánt 0,5-1,5 mg/testfelület m dózisokban, napi 30 perces infúzióban öt napon keresztül, a topotekán plazma clearance magas volt: 62 l/óra (SD 22), ami a májon áthaladó vér mennyiségének kb. kétharmadát teszi ki. A topotekán megoszlási térfogata is nagy volt, kb. 132 l (SD 57), és a felezési ideje viszonylag rövid, 2-3 órás. A farmakokinetikai paraméterek

összehasonlítása nem jelzett változást a farmakokinetikában az ötnapos kezelés alatt. A görbe alatti terület növekedése nagyjából arányos volt a dózisemelés mértékével. Ismételt napi adagolás esetén a topotekán nem vagy alig kimutatható mértékben kumulálódik, és a PK-érték változása többszöri adagolás után sem bizonyítható. A preklinikai vizsgálatok alapján a topotekán kötődése a plazmafehérjékhez alacsony (35%), továbbá megoszlása a vérsejtek és a plazma között meglehetősen homogén volt. A topotekán eliminációját emberben nem vizsgálták részletesen. A topotekán clearance fő útja a laktongyűrű hidrolízise, melynek során egy nyitott gyűrűs karboxilát képződik. A topotekán eliminációjának < 10%-a metabolizmussal történik. Az N-dezmetil metabolit, amely egy t

s n

ejteken végzett vizsgálatban hasonló vagy kisebb aktivitást mutatott, mint az anyavegyület, ű megtalálható a vizeletben, a plazmában és a székletben. Az átlagos metabolit/anyavegyület AUC arzány 10% alatt volt mind az összes topotekánra, mind a topotekán laktonra. A vizeletben egy topotekásn O-glükuronid metabolitot és N-dezmetil-topotekánt azonosítottak. g

e

Öt napi adag topotekán beadása után a gyógyszerből származó anyagok teljes visszany emrése az iv. adagolt dózis 71 – 6%-át tette ki. A vizeletben körülbelül 51% választódott ki teljes etopotekán, és 3% pedig N-dezmetil-topotekán formájában. A széklettel a teljes topotekán 18%-a ürlüylt, míg az N-dezmetil metabolitnak 1,7%-a távozott a széklettel. Összességében, az N-deézmetil metabolit átlagosan kevesebb mint 7%-át (4-9% között) tette ki az összes gyógyszerbődl származó anyagnak a vizeletben és a székletben. A topotekán-O-glükuronid és az N-dezmetil-toepotekán-O-glükuronid kevesebb mint 2,0% volt a vizeletben. g

n

E e

mberi máj mikroszomán nyert in vitro adatok szerint kevés Nl-idemetilált topotekán képződik. A topotekán in vitro vizsgálatok során nem gátolta sem a humáan P-450 CY1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYPD6, CYP2E CYP3A és CYP4A tenzimeket, sem a humán citoplazmatikus

d a

ihydropirimidin-oxidáz vagy xantin-oxidáz citoszol eznzimet.

o

Ciszplatinnal kombinációban adva (ciszplatin az h1. napon, topotekán az 12.-5. napon), a topotekán clearance-e a2z 5. napon az 1. napi értékhez kéapest csökkent (19,1 l/óra/m összehasonlítva a 21,3 l/óra/m értékkel [n = 9]) (lásd 4.5 ponbt).

m

Kontroll csoporttal összehasonlítva, omájkárosodásban szenvedő betegekben (szérum-bilirubin 1,5 és 10 mg/dl között) a plazma-clearancle kb. 67%-ra csökkent. A topotekán felezési ideje kb. 30%-kal nőtt,

d a

e a megoszlási térfogatban eggyértelmű változást nem észleltek. Az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) plazmaclearence-e márjkárosodás esetén csak 10%-kal csökkent a kontroll csoporthoz viszonyítva. fo

r

Vesekárosodás esetéen (kreatininclearance 41-60 ml/perc) a plazmaclearance a kontroll csoporthoz viszonyítva kb. 67z%-ra csökkent. A megoszlási térfogat kismértékben csökkent, és emiatt a topotekán

f s

elezési idejey csak 14%-kal nőtt. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a topotekán-clearance a kontrollcsogport értékének 34%-ára csökken. Az felezési idő átlagosan 1,9 óráról 4,9 órára nőtt.

Egy pyopulációs vizsgálatban számos tényező, köztük az életkor, a testtömeg és az ascites, nem

b g

e folyásolta jelentősen az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) clearance-ét.

A

Gyermekek A 30 perces infúzióban 5 napon át adagolt topotekán farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték. 2 2 Az egyik vizsgálatban 1,4 mg/m és 2,4 mg/m közötti adagokat alkalmaztak refrakter szolid tumoros gyermekeknél (2-12 évesek, n = 18), serdülőknél (12-16 évesek, n = 9) és fiatal felnőtteknél 2 2 (16-21 évesek, n = 9). A második vizsgálatban 2,0 mg/m és 5,2 mg/m közötti adagokat alkalmaztak leukaemiás gyermekeknél (n = 8), serdülőknél (n = 3) és fiatal felnőtteknél (n = 3). Ezekben a vizsgálatokban nem volt nyilvánvaló különbség a topotekán farmakokinetikájában a szolid tumoros

vagy leukaemiás gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, azonban az egyértelmű következtetések levonásához kevés az adat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Hatásmechanizmusa miatt a topotekán emlőssejtekre (egerek lymphoma sejtjeire és emberi lymphocytákra) genotoxikus hatást fejt ki in vitro, és in vivo pedig egerek csontvelősejtjeire. Patkányokban és nyulakban a topotekán az embriók illetve a foetus elhalálozását okozta. Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a topotekán nem befolyásolta a hímek vagy a nőstények fertilitását; azonban nőstényekben szuperovulációt és a preimplantációs veszteség t

e n

nyhe emelkedését figyelték meg. ű

z

A topotekán karcinogén potenciálját nem vizsgálták. s

g

e

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK m

e

6.1 Segédanyagok felsorolása ly

Mannit (E421) d Borkősav (E334) e Nátrium-hidroxid g Sósav (E507) n

e

6 li

.2 Inkompatibilitások a

t

Ez a gyógyszer, kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógysazerekkel keverhető.

z

6 o

.3 Felhasználhatósági időtartam h

I a

njekciós üveg b 3 év.

m

E lo

lkészített és hígított oldatok A koncentrátum kémiai és fizikaia stabilitását 25 ± 2°C-on igazoltan 24 órán keresztül őrzi meg normál

f g

ényviszonyok között és 24 órráig 2°C -8°C-on, fénytől védve.

A 9 mg/ml (0,9%) nátrriu m-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos infúzióval való hígítását követeően nyert oldat kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 4 óráig őrzi meg 25 ± 2°C-on, normzális fényviszonyok között. A vizsgált koncentrátumokat feloldás után 25 ± 2°C-on, sorrendben 12, silletve 24 óráig tárolták és ezt követően hígították tovább.

y

M g

ikrobióológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasyználó felelős a használat közbeni tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 2°C -8 °C-on ált aglában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve azokat az eseteket, amikor a feloldást/hígítást Akontrollált, és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A feloldott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 mg topotekánt tartalmazó, I-es típusú, színtelen injekciós üveg (5 ml), szürke brómobutil gumidugóval és alumínium kupakkal, valamint lepattintható műanyag védőlappal lezárva. Minden egyes injekciós üveg védőhüvely csomagolással van ellátva. A Topotecan Actavis 1 db, és 5 db injekciós üveget tartalmazó dobozban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk t

n

Az 1 mg-os Topotecan Actavis injekciós üvegének tartalmát 1,1 ml injekcióhoz való víz ű

h z

ozzáadásával kell feloldani. A tiszta koncentrátum halványsárga színű, és az 1 mg-os Topotecans Actavis 10%-os rátöltése miatt 1 mg/ml topotekánt biztosít. Az elkészített oldat megfelelő g mennyiségét 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%-os) glüekóz oldatos infúzióval kell tovább hígítani a 25–50 mikrogramm/ml-es végkoncentráció elérméséig. A rákellenes gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére szolgáló standeard eljárásokat

k ly

ell alkalmazni, nevezetesen: 1. A gyógyszer feloldását és hígítását kiképzett személyzetnek kell végeznéie.

2 d

. Az előkészítést erre kijelölt helyen, aszeptikus körülmények közötte kell elvégezni. 3. Megfelelő, egyszer használatos védőkesztyűt, védőszemüveget, gköpenyt és maszkot kell viselni. 4. Megfelelő megelőző intézkedésekkel kell megakadályozni, hongy a készítmény véletlenül a szembe kerüljön. Amennyiben a szer mégis a szembe kerü le, bő vízzel ki kell mosni, majd egy orvossal meg kell vizsgáltatni. li 5. Ha a készítmény bőrre kerül, nagymennyiségű vízzetl alaposan öblítse le a területet. A kesztyűk levétele után mindig mosson kezet. a 6. A személyzet terhes tagjai nem kezelhetnek citoztoxikus készítményeket. 7. A citotoxikus gyógyszerek feloldásához és híogításához használt eszközöket (fecskendők, tűk stb.) megsemmisítésekor megfelelő gond ohssággal és elővigyázatossággal kell eljárni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. b

m

7. A FORGALOMBA HOZaATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

g

Actavis Group PTC ehf. r

R o

eykjavíkurvegi 76-78 f IS-220 Hafnarfjörður r Izland e

z

s

y

8. A FOgRGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

E y

Ug/1/09/536/001 EU /1/09/536/003

A

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. július 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

t

n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

a

z

o

a

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

1. A GYÓGYSZER NEVE

Topotecan Actavis 4 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

4 mg topotekán (hidroklorid formájában) injekciós üvegenként. A feloldást követően 1 ml oldat 1 mg topotekánt tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: injekciós üvegenként 2,07 mg (0,09 mmol) nátriumot tartalmaz. t

n

A ű

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. z

s

g

3. GYÓGYSZERFORMA e

m

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz e

Sárga liofilizátum. é

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK g

n

4 e

.1 Terápiás javallatok li

a

A topotekán monoterápiában javasolt relapszusos kissejtest tüdőcarcinomában (SCLC) szenvedő betegek kezelésére, akiknél az elsővonalbeli terápia megaismétlése nem tekinthető megfelelőnek (lásd .1 pont). o

A topotekán ciszplatinnal kombinációban radiot erápia után kiújuló cervixcarcinomában szenvedő

b a

etegek, valamint a betegség IV B stádiumbában lévő betegek kezelésére javasolt. Azoknak a betegeknek, akik korábban ciszplatint kaptak, hosszabb kezelésmentes időszakra van szükségük, a kombinációs terápia indokoltságának amlátámasztása érdekében (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás a

A topotekán citosztatikusf koemoterápia alkalmazására szakosodott egységben, és kizárólag kemoterápiában jártas ro rvos felügyelete mellett alkalmazható (lásd 6.6 pont). Adagolás e

z

Ha ciszplatinnasl kombinációban alkalmazzák, a ciszplatin teljes alkalmazási előírását is el kell olvasni.

y

A g

z első ót9opotekán-kezelés alkalmazása előtt a beteg kiindulási neutrophil granulocytaszáma legalább 9 1,5 × y10 /l, thrombocytaszáma legalább 100 × 10 /l, és hemoglobinszintje legalább 9 g/dl kell legyen (tr agnszfúzió után, ha szükséges).

A

Kissejtes tüdőcarcinoma Kezdő adag 2 Javasolt adagja napi 1,5 mg/testfelület m , legalább 30 perces intravénás infúzióban, öt egymást követő napon át adva, az egyes ciklusok elkezdése között háromhetes szüneteket tartva. Ha a beteg jól tolerálja, a kezelés a betegség progressziójáig folytatható (lásd 4.8 és 5.1 pont).

További adagok 9 A topotekán addig nem adható újra, amíg a beteg neutrophil granulocytaszáma legalább 1 × 10 /l, 9 thrombocytaszáma legalább 100 × 10 /l, és hemoglobinszintje legalább 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges). A neutropenia kezelésének standard onkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák vagy a neutrophil granulocytaszám fenntartása érdekében csökkentik az adagot. Ha a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén ( 9 t neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 10 /l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia e 2 n setén, vagy ha a kezelést neutropenia m2 iatt el kellett halasztani, az adagot napi 0,25 mg/m -rel kell ű csökkenteni napi 1,225 mg/testfelület m -re (vagy ha szükséges, a későbbiekben z 1,0 mg/testfelület m -re). s

g

H 9 e asonlóképpen kell csökkenteni az adagot, ha a thrombocytaszám 25 × 10 /l alá csökken. A klinikai 2 vizsgálatok során felfüggesztették a kezelést, ha a dózist 1,0 mg/testfelület m -ig csökk emntve a mellékhatások továbbra is fennálltak és még további adagcsökkentés vált szükségesseé.

Cervixcarcinoma é

Kezdő adag e A 2 g topotekán javasolt adagja napi 0,75 mg/m , 30 perces intravénás infúzióban beadva az 1., 2. és 3 2 n . napon. A ciszplatint napi 50 mg/m adagban intravénás infúzióbean kell beadni az 1. napon, a topotekán adását követően. Ezt az adagolási sémát 21 naponkélnit meg kell ismételni hat kezelési ciklusban, illetve a betegség progressziójáig. a

t

További adagok a

z 9

A topotekán addig nem adható újra, a9míg a beteg neoutrophil granulocytaszáma legalább 1,5 × 10 /l, thrombocytaszáma legalább 100 × 10 /l, és hem ohglobinszintje legalább 9 g/dl nem lesz (transzfúzió után, ha szükséges). a

A neutropenia kezelésének standard onmkológiai gyakorlata, hogy a topotekánt egyéb gyógyszerekkel (pl. G-CSF-fel) együtt alkalmazzák voagy a neutrophil granulocytaszám fenntartása érdekében csökkentik az adagot. l

a

H rg

a a dóziscsökkentést választják legalább hét napon keresztül fennálló súlyos neutropenia esetén ( o 9 neutrophil granulocytas zfám < 0,5 × 10 /l), vagy lázzal vagy fertőzéssel társult súlyos neutropenia esetén, vag2y ha a kezelrést neutropenia miatt el kellett halasztani, az adagot 20%-kal, napi 0,60 mg/m -re kell cesökkenteni a következő kezelési ciklusokban (vagy ha szükséges, a későbbiekben n 2 z api 0,45 m/m s-re). y 9 Hasonló mgódon csökkenteni kell az adagot, ha a thrombocytaszám 25 × 10 /l alá csökken.

Adagoylás vesekárosodásban szenvedő betegeknek

g

AMonoterápia (kissejtes tüdőcarcinoma) Nem áll elegendő adat rendelkezésre 20 ml/percnél alacsonyabb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek adagjára vonatkozóan. Korlátozott számú adat alapján mérsékelt vesekárosodásban szenvedőknél a dózist csökkenteni kell. Kissejtes tüdőcarcinomában szenvedő betegeknek 20-39 ml/perc közötti kreatinin-clearance esetén a topotekán ajánlott adagja monoterápiában napi 2 0,75 mg/testfelület m öt egymást követő napon keresztül.

Kombinált kezelés (cervixcarcinoma) Cervixcarcinomás betegeken topotekán és ciszplatin kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban csak azoknál a betegeknél kezdték el a kezelést, akik szérumkreatinin-értéke ≤ 1,5 mg/dl volt. Amennyiben a topotekán/ciszplatin kombinált kezelés során a szérumkreatinin-érték meghaladja a 1,5 mg/dl-t, ajánlatos a ciszplatin alkalmazási előírásának a tanulmányozása, a ciszplatin dózis csökkentésének/fenntartásának eldöntéséhez. Cervixcarcinomás betegeknél a ciszplatin leállítása esetén nem áll rendelkezésre elegendő adat a kezelés topotekán-monoterápiával történő folytatásához. Gyermekek Mivel gyermekek esetében kevés tapasztalat áll rendelkezésre, ezért a gyermekgyógyászati betegek t opotecan Actavis-kezeléséhez ajánlás nem adható (lásd 5.1 és 5.2 pont). ű

z

Az alkalmazás módja s

g

A Topotecan Actavis feloldást és hígítást követően intravénás infúzióként alkalmazható. Feelhasználás előtt fel kell oldani, majd tovább kell hígítani (lásd 6.6 pont). m

e

A gyógyszer előkészítése és beadása előtt szükséges óvintézkedések ly A gyógyszer feloldását és hígítását képzett személyzetnek kell végeznie. Az eléőkészítést erre kijelölt területen, aszeptikus körülmények között kell elvégezni. d Megfelelő, egyszer használatos védőkesztyű, védőszemüveg és maszk viselése kötelező. Óvintézkedésekkel kell biztosítani, hogy a gyógyszer ne kerülhessen a gszembe. Amennyiben mégis a szembe kerül, a készítményt nagymennyiségű vízzel ki kell mosni, mnajd orvoshoz kell fordulni. Bőrrel

v e

aló érintkezéskor az érintett területet nagymennyiségű vízzel kie ll lemosni. A kesztyűk levétele után mindig kezet kell mosni. Lásd 6.6 pont. l

A személyzet terhes tagjai nem kezelhetnek citotoxikus akészítményeket.

z

4 o

.3 Ellenjavallatok h

A topotekán ellenjavallt azoknak a betegekneak, akik

- b

anamnézisében szerepel a hatóanyaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni súlyos túlérzékenység;m

• szoptatnak (lásd 4.6 pont); lo
• az első kezelés meg9kezdésae előtt már súlyos csontvelőkárosodásban szenvednek, amit a

k g 9 iindulási 1,5 × 10 /l arlatti neutrophyl granulocytaszám és/vagy a 100 × 10 /l alatti thrombocytaszám bfiozonyít.

4 r

.4 Különleges fiegyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

z

A hematológiais toxicitás dózisfüggő, és a vér alakos elemeinek számát, beleértve a thrombocytasyzámot is, rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).

g

M ó

ás cyitosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán súlyos myelosuppressiót okozhat. Sepsishez ve zgető súlyos myelosuppressióról és halálos kimenetelű sepsisről egyaránt beszámoltak topotekánnal Akezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A topotekán okozta neutropenia következtében neutropeniás colitis alakulhat ki. A topotekánnal végzett klinikai vizsgálatok során neutropeniás colitis miatti haláleseteket jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél láz, neutropenia és ennek megfelelő jellegű hasi fájdalom jelentkezik, mérlegelni kell a neutropeniás colitis lehetőségét. A topotekánnal kapcsolatban beszámoltak intersticiális tüdőbetegségről (ILD), amely néhány esetben halálos kimenetelű volt (lásd 4.8 pont). A kialakulásában szerepet játszó rizikófaktorok közé tartozik az anamnézisben előforduló ILD, a tüdőfibrózis, a tüdőrák, a mellkasi besugárzás, valamint a

pneumotoxikus vegyületek és/vagy colonia stimuláló faktorok alkalmazása. A betegeknél figyelni kell az ILD-re utaló pulmonális tüneteket (pl. köhögés, láz, dyspnoea és/vagy hypoxia), és a topotekánt le kell állítani, ha az ILD új diagnózisát megerősítették. A topotekán monoterápia és a ciszplatinnal kombinált topotekán adása általában klinikailag releváns thrombocytopeniával jár. Topotekán rendelésekor erre gondolni kell, pl. amikor olyan betegek kezelését mérlegelik, akiknél fokozott a tumorvérzés kockázata. Amint az várható, a rossz teljesítmény-státuszú betegek (poor performance status, PS > 1) kevésbé reagálnak, és nő a szövődmények, úgymint a láz, a fertőzés és a sepsis gyakorisága (lásd 4.8 pont). Fontos a teljesítmény-státusz pontos megállapítása a kezelés ideje alatt, hogy bebizonyosodjon, a t

b n

eteg állapota nem romlott a 3. teljesítmény-státusz szintig. ű

z

Nincs elegendő tapasztalat a topotekán alkalmazásával kapcsolatban súlyos vesekárosodásban s (kreatinin-clearance < 20 ml/perc) vagy cirrhosis miatt súlyos májkárosodásban g (szérum-bilirubin ≥ 10 mg/dl) szenvedő betegeken. A topotekán alkalmazása ezekben a e betegcsoportokban nem ajánlott. m

e

Kisszámú károsodott májműködésű beteg (1,5 és 10 mg/dl közötti szérum-bilirubliyn) kapott háromhetenként öt napon keresztül 1,5 mg/testfelület-négyzetméter intravénásé topotekánt. A topotekán-clearance csökkenését észlelték. Mindazonáltal nem áll elegendőd adat rendelkezésre dózisajánláshoz ebben a betegcsoportban. e

g

E n

z a gyógyszer injekciós üvegenként kevesebb, mint 1 mmol nátreiumot (23 mg) tartalmaz, tehát gyakorlatilag ’nátriummentesnek’ tekinthető. li

a

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók t

a

I z

n vivo farmakokinetikai kölcsönhatás vizsgálatokato emberben nem végeztek.

A topotekán nem gátolja a humán mikroszomaális P450 enzimeket (lásd 5.2 pont). Egy intravénás populációs vizsgálatban graniszetron, ondabnszetron, morfin vagy kortikoszteroidok együttadása nem befolyásolta szignifikánsan az össz-topmotekán (aktív és inaktív forma) farmakokinetikáját.

o

Ha a topotekánt más kemoterápiás slzerekkel kombinálják, előfordulhat, hogy mindegyik gyógyszer

a a

dagját csökkenteni kell a tolergálhatóság javítása érdekében. Ha azonban platina készítményekkel kombinálják, határozott szekrvenciafüggő kölcsönhatás jelentkezik, aszerint, hogy a topotekán kezelés első vagy 5. napján adjákf ao platina készítményt. Ha a topotekán adagolás 1. napján adnak ciszplatint

v

agy karboplatint, a torlerabilitás javítására mindegyik szert alacsonyabb dózisban kell adni, ahhoz képest, amilyen adaegban ezek adhatók, ha a platina készítményt a topotekán-kezelés 5. napján adják.

z

s 2 Amikor 13 ovyariumcarcinom2ás betegnek adtak topotekánt (napi 0,75 mg/m 5 egymást követő napon) és ciszplatignt (napi 60 mg/m az 1. napon), kissé emelkedett az 5. napon az AUC-érték (12%, n = 9) és a Cmax-éórték (23%, n = 11). Nem valószínű, hogy ennek a növekedésnek klinikai jelentősége lenne.

y

4 g

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Mint minden citosztatikus kemoterápia esetén, ha bármelyik partner topotekán-kezelésben részesül, hatékony fogamzásgátló módszereket kell javasolni. Fogamzóképes nők Preklinikai vizsgálatokban a topotekán embriofoetalis letalitást és malformatiókat okozott (lásd 5.3 pont). Más citosztatikus gyógyszerekhez hasonlóan a topotekán foetális károsodást okozhat, és

ezért a fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a topotekán-kezelés ideje alatt kerülniük kell a teherbeesést. Terhesség Ha a topotekánt terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg a topotekán--kezelés ideje alatt teherbe esik, figyelmeztetni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokra. Szoptatás Szoptatás alatt a topotekán ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Bár nem ismert, hogy a topotekán kiválasztódik-e az anyatejbe, a kezelés megkezdésekor a szoptatást fel kell függeszteni.

t

ermékenység ű Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hímek vagy nőstényekz fertilitására gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Mindazonáltal, más citosztatikus gyógyszerekhez s hasonlóan a topotekán genotoxikus, így nem zárható ki, hogy hatással van a fertilitásra, akár ag férfiakéra is. e

m

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükseéges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képéességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, tartós fáradtság, illetve asthenia előfdordulása esetén a járművezetés és gépek kezelése fokozott figyelmet igényel. e

g

4 n

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások e

A biztonságossági profil összefoglalása a

t

A dóziskereső vizsgálatokban, melyekbe 523, relapszusoas ovariumcarcinomában és 631, relapszusos

k z

issejtes tüdőcarcinomában szenvedő beteget vontaok be, topotekán-monoterápia estén a hematológiai mellékhatás volt a dózist limitáló toxicitás. A to xhicitás előre becsülhető és reverzíbilis volt. Kumulatív hematológiai vagy nem hematológiai toxicitáas jelei nem mutatkoztak.

A cervixcarcinomában végzett klinikaim vizsgálatokban a ciszplatinnal kombinációban alkalmazott topotekán mellékhatás-profilja összhoangban van a topotekán-monoterápiában megfigyelttel. A teljes hematológiai toxicitás alacsonyabb la topotekán-ciszplatin kombinációval kezelt betegekben, mint

t a

opotekán-monoterápia esetén,g de magasabb, mint amikor a ciszplatint önmagában adják.

r

További mellékhatásokatf éoszleltek, amikor a topotekánt ciszplatinnal kombinációban alkalmazták.

U

gyanakkor ezek a merllékhatások ciszplatin-monoterápia esetén is jelentkeztek, de nem voltak összefüggésbe hozheatók a topotekánnal. A ciszplatin alkalmazási előírását figyelembe kell venni a ciszplatin alkalmsazásával kapcsolatos összes mellékhatás megismeréséhez.

y

A topotekágn-monoterápiával kapcsolatos integrált biztonságossági adatok az alábbiakban vannak összefogólalva.

y

Ag

mellékhatások táblázatos felsorolása

A

Az alábbiakban a nemkívánatos reakciók szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint (összes jelentett esemény) vannak csoportosítva. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), beleértve az izolált eseteket is és nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: fertőzés

1 Gyakori sepsis 1 Sepsis miatti halálesetekről számoltak be a topotekánnal kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek t Nagyon gyakori: lázas neutropenia, n neutropenia (lásd alább „Emésztőrendszeri betegségek és ű tünetek”), z thrombocytopenia, s

a g

naemia, e leukopenia.

m

Gyakori pancytopenia e

Nem ismert: súlyos vérzés (thrombocytopeniával társuéló)

Immunrendszeri betegségek és tünetek e

G g

yakori: túlérzékenységi reakció, beleértnve a bőrkiütést

e

Ritka: anaphylaxiás reakció li angiooedema ta urticaria. a

z

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek o

N h

agyon gyakori: anorexia (amely súlyos lehet). Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis beategségek és tünetek

R b

itka: intmersticiális tüdőbetegség (néhány esetben fatális kimenetelű).

o

Emésztőrendszeri betegségek és tülnetek

N a

agyon gyakori: g hányinger, hányás és hasmenés (melyek mindegyike súlyos , r lehet), székrekedés o h 1 f asi fájdalom r m2 ucositis. e Neutropeniás colitist, ezen belül a topotekán okozta neutropenia z szövődményeként halálos kimenetelű neutropeniás colitist

s j

y elentettek (lásd 4.4 pont).

g

Máj- ésó epebetegségek illetve tünetek Gyakyori:. hyperbilirubinaemia

g

AA bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: alopecia Gyakori: viszketés

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: pyrexia asthenia fáradtság. Gyakori: rossz közérzet. 3 Nagyon ritka: extravasatio 3 Extravasatiót nagyon ritkán jelentettek. A reakciók enyhék voltak, és általában nem igényeltek specifikus kezelést.

t

A n

fentiekben felsorolt mellékhatások valószínűleg gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, ű akiknek rosszabb a teljesítmény-státuszuk (lásd 4.4 pont). z

s

A g

z alábbiakban felsorolt hematológiai és nem hematológiai nemkívánatos események gyakoerisági adatai azokra a mellékhatás bejelentésekre vonatkoznak, amelyeket a topotekán-kezeléssel összefüggőnek/valószínűleg összefüggőnek tartanak. m

e

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása ly

Hematológiai mellékhatások d 9 Neutropenia: Súlyosfokban (neutrophil granulocytaszám < 0,5 × 10 /l)g jelentkezett az első kezelés alkalmával a betegek 55%-ánál, tartama ≥hét nap volt 20%-nál, és önsszességében a betegek 77%-ánál fordult elő (a kezelési ciklusok 39%-ában). A súlyos neutropeniá veal kapcsolatban láz vagy fertőzés az első kezelés alkalmával a betegek 16%-ánál fordult elő, és összliességében a betegek 23%-ánál (a kezelési ciklusok 6%-ában). A súlyos neutropenia jelentkeztéasének medián időpontja a kilencedik nap, és medián tartama hét nap volt. Az összes kezelési cikluas 11%-ában a súlyos neutropenia hét napnál tovább tartott. A klinikai vizsgálatokban kezelt összesz beteg (beleértve mind azokat, akiknél kifejlődött a súlyos neutropenia és akiknél nem) 11%o-ánál (a kezelési ciklusok 4%-ában) jelentkezett láz, és 26%-ánál (a kezelési ciklusok 9%-ában) ahlakult ki fertőzés. Ezenfelül az összes kezelt beteg 5%-ánál (a kezelési ciklusok 1%-ában) fejlődaött ki sepsis (lásd 4.4 pont). b 9 Thrombocytopenia: Súlyos mértékű (thmrombocytaszám kevesebb, mint 25 × 10 /l) a b9etegek 25%-ánál (a kezelési ciklusok 8%-ában), közelpoesen súlyos (thrombocytaszám 25,0 – 50,0 × 10 /l) a betegek 25%-ánál (a kezelési ciklusok 15a%-ában) fordult elő. A súlyos neutropenia jelentkezésének medián időpontja a 15. nap, és mediárng tartama öt nap volt. Thrombocyta transzfúzióra a kezelési ciklusok 4%-ában került sor. A throombocytopenia jelentősebb szövődményeiről, köztük fatális kimenetelű tumorvérzésekről, nem g yfakran számoltak be.

r

Anaemia: Közepeseen súlyos és súlyos anaemia (Hb ≤ 8,0 g/dl) a betegek 37%-ánál ( a kezelési

c z

iklusok 14%-ásban) fordult elő. Vörösvértest transzfúziót a betegek 52%-a kapott (a kezelési ciklusok 21%-ában). y

g

Nem hemóatológiai mellékhatások

G y

yagkran jelzett nem hematológiai hatások voltak a gastrointestinalis hatások mint hányinger (52%), há nyás (32%), hasmenés (18%), székrekedés (9%), mucositis (14%). A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) Ahányinger, hányás, hasmenés és nyálkahártya-gyulladás előfordulása sorrendben 4, 3, 2, ill. 1% volt. Enyhe abdominalis fájdalmat a betegek 4%-ánál észleltek. Fáradtságot a betegek kb. 25%-ánál, astheniát 16%-ánál figyeltek meg a topotekán-kezelés alatt. A súlyos (3. vagy 4. fokozatú) fáradtság és asthenia előfordulása sorrendben 3, ill. 3% volt. Teljes vagy kifejezett alopecia a betegek 30%-ánál, részleges alopecia 15%-ánál fordult elő.

Egyéb súlyos hatások, amelyek a betegeknél előfordultak, és kapcsolatban vagy valószínűleg kapcsolatban voltak a topotekán--kezeléssel: anorexia (12%), rossz közérzet (3%) és hyperbilirubinaemia (1%). Túlérzékenységi reakciók, köztük bőrkiütés, urticaria, angiooedema és anaphylaxiás reakciók, ritkán jelentkeztek. A klinikai vizsgálatok során a betegek 4%-ánál jelentettek bőrkiütést, és 1,5%-uknál pruritust. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen t kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a n

h ű

atóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. z

s

4.9 Túladagolás g

e

Túladagolásról számoltak be intravénás topotekánnal (amikor az ajánlott dózis legfelje bmb 10-szeresét adták be), illetve topotekán kapszulával kezelt betegeknél (az ajánlott dózis legfeljeebb 5-szöröse került beadásra). A túladagolás által okozott, megfigyelt panaszok és tünetek melgyegyeznek a topotekán ismert nemkívánatos hatásaival (lásd 4.8 pont). A túladagolás elsődléeges szövődményei a csontvelő szuppresszió és a mucositis. Ezen túlmenően intravénásan adott todpotekán túladagolásakor emelkedett májenzimszintről számoltak be. e

g

A túladagolt topotekán antidotuma nem ismert. A további intézkedésneket annak megfelelően kell

m e

egtenni, ahogyan az klinkailag indokolt, illetve a nemzeti mérig ezési centrum ajánlásainak megfelelően, ahol ilyen intézmény működik. l

a

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOKo

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

a

F b

armakoterápiás csoport: Egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01X X17

m

A lo

topotekán tumorellenes hatását a topoizomeráz-I enzim gátlása révén fejti ki. Ez az enzim a DNS replikációban játszik fontos szereapet azáltal, hogy csökkenti a replikálódó villán fellépő torziós

t g

erhelést. A topotekán a katalritikus folyamat közbenső részét képező, az enzim és a kettéhasított DNS által alkotott kovalens kofmoplexumot stabilizálja,és ily módon gátolja a topoizomeráz-I enzimet. A topoizomeráz-I topotekrá n általi gátlásának celluláris következménye a fehérjéhez kötött DNS szálak kettéhasadása. e

z

R s

elapszusos SyCLC Egy fázis IgII vizsgálatban (478. sz. vizsgálat) orális topotekán és a legjobb tüneti kezelés, ún. Best Supportióve Care (BSC) (n = 71) alkalmazását hasonlították össze önmagában alkalmazott BSC-vel [n = 7y0] olyan betegeknél, akiknél relapszus alakult ki az elsővonalbeli kezelés után (a progresszióig elt eglt medián idő [TTP] az elsővonalbeli kezeléstől számítva: 84 nap orális topotekán és BSC, 90 nap ABSC esetén), valamint olyanoknál, akiknél az újabb kezelést intravénás kemoterápiával nem látták megfelelőnek. Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél a teljes túlélés tekintetében statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott, a csak BSC-vel kezelt betegekhez viszonyítva (log-rang próba p = 0,0104). Az orális topotekánnal és BSC-vel kezelt csoportban a nem korrigált relatív hazárd a csak BSC-ben részesülőkhöz viszonyítva 0,64 volt (95%-os CI: 0,45; 0,90). A medián túlélés a topotekánnal és BSC-vel kezelt betegeknél 25,9 hét volt (95%-os CI: 18,3; 31,6), összehasonlítva a csak BSC-t kapó betegeknél észlelt 13,9 héttel (95%-os CI: 11,1; 18,6) (p = 0,0104).

A betegek tünetekre vonatkozó önértékelésének nyílt elemzése az orális topotekánnal és BSC-vel végzett kezelés tünetekre gyakorolt kedvező hatásának konzisztens trendjét mutatta. Egy fázis II (065. sz. vizsgálat) és egy fázis III vizsgálatot (396. sz. vizsgálat) végeztek az orális topotekán és az intravénás topotekán hatásosságának összehasonlítására olyan betegeken, akiknél relapszus alakult ki ≥ 90 nappal egy korábbi kemoterápiás kezelés befejezése után (lásd 1. táblázat). A betegek az önértékeléséhez mindkét vizsgálatban egy nyílt, a tüneteket értékelő skálát alkalmaztak, aminek alapján az orális topotekán és az intravénás topotekán hasonló mértékben enyhítette a tüneteket a kezelésre reagáló relapszusos SCLC-s betegeknél.

1. táblázat. A túlélés, a válaszarány és a progresszióig eltelt idő összegzése orális és intravénás t

t n

opotekánnal kezelt SCLC-s betegeknél ű

z

065 sz. vizsgálat 396 sz. vizsgálat s

O g

rális Intravénás Orális Ientravénás

topotekán topotekán topotekán mtopotekán

(N = 52) (N = 54) (N = 153) (N = 151)

Átlagos túlélés (hetek) 32,3 25,1 33,0 e 35,0

( ly

95%-os CI) (26,3, 40.9) (21,1, 33,0) (29,1, 42,4) (31,0, 37,1) Relatív hazárd 0,88 (0,59, 1,31) é0,88 (0,7, 1,11)

( d

95%-os CI) e Válaszarány (%) 23,1 14,8 g 18,3 21,9 (95%-os CI) (11,6, 34,5) (5,3, 24,3) n (12,2, 24,4) (15,3, 28,5) A válaszarányban 8,3 (-6,6, 23,1) e -3,6 (-12,6, 5,5)

m li

utatkozó különbség

(95%-os CI) ta

A progresszióig eltelt 14,9 a13,1 11,9 14,6

medián idő (hetek) z

( o

95%-os CI) (8,3, 21,3) h (11,6, 18,3) (9,7, 14,1) (13,3, 18,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,90 ( 0,60, 1,35) 1,21 (0,96, 1,53)

N a

= a kezelt betegek száma. b CI = konfidencia intervallum. m

o

Egy másik, randomizált fázis III vizlsgálatban, melyben az iv. topotekánt hasonlították össze

c a

iklofoszfamiddal, doxorubicingnel és vinkrisztinnel (CAV) relapszusos, a kezelésre reagáló SCLC-s betegeknél, a teljes reagálási rarány topotekánra 24,3% volt, összehasonlítva a CAV csoportban észlelt 18,3%-kal. A progressziófigo eltelt medián idő hasonló volt a két csoportban (13,3 hét, illetve 12,3 hét).

A

medián túlélés a kétr csoportban 25,0, illetve 24,7 hét volt. A túlélés kockázati aránya az iv. topotekán esetében ae CAV-hoz viszonyítva 1,04 volt (95%-os CI 0,78–1,40).

z

A s

kombinált ykissejtes tüdőrák programban (n = 480) a topotekánra reagálók aránya 20,2% volt a relapszusogs, az elsővonalbeli kezelésre reagáló betegek körében. A medián túlélés 30,3 hét volt (95%-osó CI: 27,6, 33,4).

y

R g

efrakter (az elsővonalbeli kezelésre nem reagáló) SCLC-s betegek egy csoportjában a reagálási arány Atopotekánra 4,0% volt. Cervixcarcinoma Egy, a Gynaecological Oncology Group által végzett randomizált összehasonlító fázis III vizsgálatban (GOG 0179) a topotekán plusz ciszplatint (n = 147) hasonlították össze önmagában adott ciszplatinnal (n = 146), hisztológiailag igazolt, perzisztáló, rekurrens IVB stádiumú cervixcarcinoma kezelésében, amikor műtéti és/vagy irradiációs gyógykezelés nem volt alkalmazható. A topotekán és ciszplatin az általános túlélés szempontjából statisztikailag szignifikánsan előnyösebb volt, mint a ciszplatin-monoterápia, az interim analízisek szerinti korrekcióval (log-rang próba p = 0,033).

2. táblázat. Vizsgálati eredmények-GOG-0179 vizsgálat

ITT populáció

2 2

Ciszplatin 50 mg/m d.1 Ciszplatin 50 mg/m d.1 +

2

q21 d. topotekán 0,75 mg/ m

dx3 q21

Túlélés (hónapok) (n = 146) (n = 147)

Középérték (95%-os CI) 6,5 (5,8, 8,8) 9,4 (7,9, 11,9) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,76 (0,59-0,98) Log rank próba p-érték 0,033 t

n

Ciszplatin kemoradioterápiában előzőleg nem részesült betegek z

Ciszplatin Topotekán/ciszplatins

Túlélés (hónapok) (n = 46) (n = 44) g

K e

özépérték (95%-os CI) 8,8 (6,4, 11,5) 15,7 (11,9, 17,7) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,51 (0,31, 0,82) m

e

Előzőleg ciszplatin kemoradioterápiában részesült betegelky

Ciszplatin Topéotekán/ciszplatin

Túlélés (hónapok) (n = 72) d (n = 69)

Középérték (95%-os CI) 5,9 (4,7, 8,8) e 7,9 (5,5, 10,9)

R g

elatív hazárd (95%-os CI) 0,85 (0,n59, 1,21)

e

A ciszplatin kemoradioterápia után 180 napon belül visszaeső lbie tegeknél (n = 39) az átlagos túlélés a topotekán plusz ciszplatin karon 4,6 hónap volt (95%-os CtI:a 2,6, 6,1), szemben a ciszplatin karon megfigyelt 4,5 hónappal (95%-os CI: 2,9, 9,6), a relatív ahazárd 1,15 (0,59, 2,23). A 180 napon túl visszaeső betegeknél (n = 102) az átlagos túlélés a topzotekán plusz ciszplatin karon 9,9 hónap volt (95%-os CI: 7, 12,6), szemben a ciszplatin karon moegfigyelt 6,3 hónappal (95%-os CI: 4,9, 9,5), a relatív hazárd 0,75 (0,49, 1,16). h

a

Gyermekek b A topotekánt gyermekgyógyászati popumláción is vizsgálták, mindazonáltal korlátozott mennyiségű hatékonysági és biztonságossági adlaot áll rendelkezésre.

a

Egy nyílt vizsgálatban, amelybge recidív vagy progresszív szo2lid tumoros gyermekeket vontak be (n = 108, csecsemőtől 18 évers korig), a topotekánt 2,0 mg/m -es kezdő adagban adták 30 perces

i o

nfúzióban 5 napig, amit f3 hetenként megismételtek legfeljebb egy éven keresztül, a terápiás választól függően. A tumorfajtárk között volt Ewing sarcoma/primitív neuroectodermalis tumor, neuroblastoma, osteoblastoma és rhaebdomyosarcoma. Antitumor aktivitást elsősorban neuroblastomás betegeknél

m z

utattak ki. A rsecidív és refrakter szolid tumoros gyermekbetegeknél a topotekán toxicitása hasonló volt ahhoz, amyit irodalmi adatok szerint felnőtt betegeknél észleltek. Ebben a vizsgálatban negyvenhat beteg (43%g) kapott G-CFS-t 192 cikluson keresztül (42,1%); hatvanöt beteg (60%) kapott konzerv vörösvérótest transzfúziót, és ötven beteg (46%) thrombocyta transzfúziót 139, ill. 159 cikluson

k y

eregsztül (30,5%, ill. 34,9%). A myelosuppressio dóziskorlátozó toxicitásából kiindulva, egy refrakter sz olid tumoros gyermekeken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a legnagyobb tolerálható adagot A( 2 2 MTD) napi 2,0 mg/m -ben határozták meg G-CFS adásával, és 1,4 mg/m -ben G-CFS nélkül (lásd 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

2 Intravénásan adva a topotekánt 0,5-1,5 mg/testfelület m dózisokban, napi 30 perces infúzióban öt napon keresztül, a topotekán plazma clearance magas volt: 62 l/óra (SD 22), ami a májon áthaladó vér mennyiségének kb. kétharmadát teszi ki. A topotekán megoszlási térfogata is nagy volt, kb. 132 l (SD 57), és a felezési ideje viszonylag rövid, 2-3 órás. A farmakokinetikai paraméterek

összehasonlítása nem jelzett változást a farmakokinetikában az ötnapos kezelés alatt. A görbe alatti terület növekedése nagyjából arányos volt a dózisemelés mértékével. Ismételt napi adagolás esetén a topotekán nem vagy alig kimutatható mértékben kumulálódik, és a PK-érték változása többszöri adagolás után sem bizonyítható. A preklinikai vizsgálatok alapján a topotekán kötődése a plazmafehérjékhez alacsony (35%), továbbá megoszlása a vérsejtek és a plazma között meglehetősen homogén volt. A topotekán eliminációját emberben nem vizsgálták részletesen. A topotekán clearance fő útja a laktongyűrű hidrolízise, melynek során egy nyitott gyűrűs karboxilát képződik. A topotekán eliminációjának < 10%-a metabolizmussal történik. Az N-dezmetil metabolit, amely egy t

s n

ejteken végzett vizsgálatban hasonló vagy kisebb aktivitást mutatott, mint az anyavegyület, ű megtalálható a vizeletben, a plazmában és a székletben. Az átlagos metabolit/anyavegyület AUC arzány 10% alatt volt mind az összes topotekánra, mind a topotekán laktonra. A vizeletben egy topotekásn O-glükuronid metabolitot és N-dezmetil-topotekánt azonosítottak. g

e

Öt napi adag topotekán beadása után a gyógyszerből származó anyagok teljes visszany emrése az iv. adagolt dózis 71 – 6%-át tette ki. A vizeletben körülbelül 51% választódott ki teljes etopotekán, és 3% pedig N-dezmetil-topotekán formájában. A széklettel a teljes topotekán 18%-a ürlüylt, míg az N-dezmetil metabolitnak 1,7%-a távozott a széklettel. Összességében, az N-deézmetil metabolit átlagosan kevesebb mint 7%-át (4-9% között) tette ki az összes gyógyszerbődl származó anyagnak a vizeletben és a székletben. A topotekán-O-glükuronid és az N-dezmetil-toepotekán-O-glükuronid kevesebb mint 2,0% volt a vizeletben. g

n

E e

mberi máj mikroszomán nyert in vitro adatok szerint kevés Nl-idemetilált topotekán képződik. A topotekán in vitro vizsgálatok során nem gátolta sem a humáan P-450 CY1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYPD6, CYP2E CYP3A és CYP4A tenzimeket, sem a humán citoplazmatikus

d a

ihydropirimidin-oxidáz vagy xantin-oxidáz citoszol eznzimet.

o

Ciszplatinnal kombinációban adva (ciszplatin az h1. napon, topotekán az 12.-5. napon), a topotekán clearance-e a2z 5. napon az 1. napi értékhez kéapest csökkent (19,1 l/óra/m összehasonlítva a 21,3 l/óra/m értékkel [n = 9]) (lásd 4.5 ponbt).

m

Kontroll csoporttal összehasonlítva, omájkárosodásban szenvedő betegekben (szérum-bilirubin 1,5 és 10 mg/dl között) a plazma-clearancle kb. 67%-ra csökkent. A topotekán felezési ideje kb. 30%-kal nőtt,

d a

e a megoszlási térfogatban eggyértelmű változást nem észleltek. Az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) plazmaclearence-e márjkárosodás esetén csak 10%-kal csökkent a kontroll csoporthoz viszonyítva. fo

r

Vesekárosodás esetéen (kreatininclearance 41-60 ml/perc) a plazmaclearance a kontroll csoporthoz viszonyítva kb. 67z%-ra csökkent. A megoszlási térfogat kismértékben csökkent, és emiatt a topotekán

f s

elezési idejey csak 14%-kal nőtt. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén a topotekán-clearance a kontrollcsogport értékének 34%-ára csökken. Az felezési idő átlagosan 1,9 óráról 4,9 órára nőtt.

Egy pyopulációs vizsgálatban számos tényező, köztük az életkor, a testtömeg és az ascites, nem

b g

e folyásolta jelentősen az össz-topotekán (aktív és inaktív forma) clearance-ét.

A

Gyermekek A 30 perces infúzióban 5 napon át adagolt topotekán farmakokinetikáját két vizsgálatban értékelték. 2 2 Az egyik vizsgálatban 1,4 mg/m és 2,4 mg/m közötti adagokat alkalmaztak refrakter szolid tumoros gyermekeknél (2-12 évesek, n = 18), serdülőknél (12-16 évesek, n = 9) és fiatal felnőtteknél 2 2 (16-21 évesek, n = 9). A második vizsgálatban 2,0 mg/m és 5,2 mg/m közötti adagokat alkalmaztak leukaemiás gyermekeknél (n = 8), serdülőknél (n = 3) és fiatal felnőtteknél (n = 3). Ezekben a vizsgálatokban nem volt nyilvánvaló különbség a topotekán farmakokinetikájában a szolid tumoros

vagy leukaemiás gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél, azonban az egyértelmű következtetések levonásához kevés az adat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Hatásmechanizmusa miatt a topotekán emlőssejtekre (egerek lymphoma sejtjeire és emberi lymphocytákra) genotoxikus hatást fejt ki in vitro, és in vivo pedig egerek csontvelősejtjeire. Patkányokban és nyulakban a topotekán az embriók illetve a foetus elhalálozását okozta. Patkányokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a topotekán nem befolyásolta a hímek vagy a nőstények fertilitását; azonban nőstényekben szuperovulációt és a preimplantációs veszteség t

e n

nyhe emelkedését figyelték meg. ű

z

A topotekán karcinogén potenciálját nem vizsgálták. s

g

e

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK m

e

6.1 Segédanyagok felsorolása ly

Mannit (E421) d Borkősav (E334) e Nátrium-hidroxid g Sósav (E507) n

e

6 li

.2 Inkompatibilitások a

t

Ez a gyógyszer, kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógysazerekkel keverhető.

z

6 o

.3 Felhasználhatósági időtartam h

I a

njekciós üveg b 3 év.

m

E lo

lkészített és hígított oldatok A koncentrátum kémiai és fizikaia stabilitását 25 ± 2°C-on igazoltan 24 órán keresztül őrzi meg normál

f g

ényviszonyok között és 24 órráig 2°C -8°C-on, fénytől védve.

A 9 mg/ml (0,9%) nátrriu m-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos infúzióval való hígítását követeően nyert oldat kémiai és fizikai stabilitását igazoltan 4 óráig őrzi meg 25 ± 2°C-on, normzális fényviszonyok között. A vizsgált koncentrátumokat feloldás után 25 ± 2°C-on, sorrendben 12, silletve 24 óráig tárolták és ezt követően hígították tovább.

y

M g

ikrobióológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasyználó felelős a használat közbeni tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 2°C -8 °C-on ált aglában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve azokat az eseteket, amikor a feloldást/hígítást Akontrollált, és validált aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A feloldott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

4 mg topotekánt tartalmazó, I-es típusú, színtelen injekciós üveg (8 ml), szürke brómobutil gumidugóval és alumínium zárszalaggal védett, lepattintható műanyag kupakkal. Minden egyes injekciós üveg védőhüvely csomagolással van ellátva. A Topotecan Actavis 1 db, és 5 db injekciós üveget tartalmazó dobozban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk t

n

A Topotecan Actavis 4 mg injekciós üveg tartalmát 4 ml injekcióhoz való víz hozzáadásával kell ű

f z

eloldani. A tiszta koncentrátum halványsárga színű, és 1 mg/ml topotekánt tartalmaz. Az elkészsített oldat megfelelő mennyiségét 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy 50 mg/mgl (5%-os) glükóz oldatos infúzióval kell tovább hígítani a 25 és 50 μg/ml-es végkoncentráció eléréséig.

m

A rákellenes gyógyszerek megfelelő kezelésére és megsemmisítésére szolgáló standard eljárásokat kell alkalmazni, nevezetesen: e

1 ly

. A gyógyszer feloldását és hígítását kiképzett személyzetnek kell végeznie.

2 é

. Az előkészítést erre kijelölt helyen, aszeptikus körülmények közdött kell elvégezni. 3. Megfelelő, egyszer használatos védőkesztyűt, védőszemüvegeet,köpenyt és maszkot kell viselni. g 4. Megfelelő megelőző intézkedésekkel kell megakadályozni, hongy a készítmény véletlenül a szembe kerüljön. Amennyiben a szer mégis a szembe kerü le, az érintett területet

n i

agymennyiségű vízzel kell lemosni, majd orvoshoz kell fordulni. 5. Ha a készítmény bőrre kerül, nagymennyiségű vízzetl alaposan öblítse le a területet. A kesztyűk levétele után mindig mosson kezet. a 6. A személyzet terhes tagjai nem kezelhetnek citoztoxikus készítményeket. 7. A citotoxikus gyógyszerek feloldásához és híogításához használt eszközöket (fecskendők, tűk

s h

tb.) megsemmisítésekor megfelelő gond ossággal és elővigyázatossággal kell eljárni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. b

m

7. A FORGALOMBA HOZaATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Actavis Group PTC ehf. o Reykjavíkurvegi 76-78 f IS-220 Hafnarfjörður r

I e

zland z

s

y

8. A FOgRGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

E y

U g/1/09/536/002 EU/1/09/536/004

A

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. július 24. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található

t

n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

a

z

o

a

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A