1. A GYÓGYSZER NEVE
Torisel30mg koncentrátum és oldószeroldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A koncentrátum oldatos infúzióhoz 30mg temszirolimuszt tartalmaz injekciós üvegenként.
A koncentrátum –1,8ml oldószerreltörténő –első hígítása után a temszirolimusz koncentrációja 10mg/ml (lásd 4.2pont).
Ismert hatású segédanyagok
Etanol A koncentrátum injekciós üvegenként 474mg vízmentes etanolt tartalmaz, mely egyenértékű 394,6mg/ml (39,46m/V%) etanollal. 1,8ml oldószer358mg vízmentes etanolt tartalmaz, mely egyenértékű 199,1 mg/ml (19,91 m/V%) etanollal.
Propilén-glikol A koncentrátum injekciós üvegenként 604 mg propilén-glikolt tartalmaz, ami megfelel 503,3 mg/ml (50,33 m/V%) propilén-glikolnak.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum és oldószeroldatos infúzióhoz (steril koncentrátum).
A koncentrátum tiszta, színtelen, illetve világossárga, látható részecskéktől mentes oldat.
Azoldószer tiszta, illetve enyhén zavaros, világossárga vagy sárga, látható részecskéktől mentes oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Vesesejtes carcinoma
A Torisel olyan, előrehaladott vesesejtes carcinomás (renal cell carcinoma –RCC) felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akiknél a hat prognosztikus kockázati tényező közül legalább három fennáll (lásd5.1pont).
Köpenysejtes lymphoma
A Torisel kiújuló és/vagy refrakter köpenysejtes lymphomában (mantle cell lymphoma –MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Ezt agyógyszert a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell alkalmazni.
Adagolás
A betegeknek kb.30perccel a temszirolimusz minden egyes adagja előtt 25mg–50mg difenhidramint (vagy hasonló antihisztamint) kell intravénásan beadni (lásd 4.4pont).
A Torisel-kezelést addig kell folytatni, amíg a terápia a beteg számára már nem nyújt klinikai előnyöket vagy elfogadhatatlan toxicitás lép fel.
Vesesejtes carcinoma A temszirolimusz ajánlott dózisa előrehaladott RCC-ben25mg, amelyet egy héten egyszer, 30-60perces intravénás infúzió formájában adnak be.
A gyanított mellékhatások kezelése a temszirolimusz-terápia átmeneti megszakítását és/vagy a dózis csökkentését igényelheti. Ha valamely gyanított mellékhatás nem kezelhető az adagolás elhalasztásával, a temszirolimusz dózisa heti 5mg-os részletekben csökkenthető.
Köpenysejtes lymphoma A temszirolimusz ajánlott adagolási sémája MCL esetén 175mg, egy héten egyszer adott 30-60perces infúzió formájában 3héten keresztül, ezt követően hetente 75mg-os dózis, szintén 30-60perces infúzióban. A 175mg-os kezdő dózis a nemkívánatos események jelentős incidenciájával járt, és ez a betegek többségénél az adag csökkentését/későbbi beadását tette szükségessé. A 175mg-os kezdő dózis szerepe a kezelés hatékonyságában jelenleg nem ismert.
A gyanított mellékhatások kezelése a temszirolimusz-terápia átmeneti megszakítását és/vagy a dózis csökkentését igényelheti az alábbi táblázatok útmutatása szerint. Ha valamely gyanított mellékhatás nem kezelhető az adagolás elhalasztásával és/vagy optimális gyógyszeres terápiával, a temszirolimusz dózisa az alábbi táblázatban leírtak szerint csökkentendő.
A dózis csökkentésének lépései
a
Dóziscsökkentési szint Kezdő dózis Fenntartó dózis
175mg 75mg
-1 75mg 50mg -2 50mg 25mg a Az MCL klinikai vizsgálat során betegenként legfeljebb két dózisszint-csökkentés volt megengedett.
A temszirolimusz dózis módosításai a heti ANC (Absolute Neutrophil Count) és
thrombocytaszám függvényében
ANC Thrombocytaszám Temszirolimusz dózisa
9 9 ≥1,0x 10 /l ≥50 x 10 /l A tervezett dózis 100%-a 9 9 a <1,0 x 10 /l <50 x 10 /l Fenntartás a 9 3 9 3 Az ANC ≥1.0 x 10 /l (1000 sejt/mm )-re és a thrombocytaszám ≥50 x 10 /l (50000 sejt/mm )-re történő növekedése esetén a dózisok a következő, alacsonyabb dózisszintre módosítandók a fentebbi táblázat alapján. Amennyiben a betegnél a következő dóziscsökkentés mellett nem lehet 9 9 tartani az ANC-t≥1,0 x 10 /l és a thrombocytaszámot≥50 x 10 /l szinten, akkor a következő, alacsonyabb dózist majd csak a sejtszám növekedésekorkell adni. Rövidítés: ANC = abszolút neutrofilszám
Különleges betegcsoportok
Idősek
Nincs szükség specifikus dózismódosításraidős betegeknél.
Vesekárosodás Vesekárosodott betegek esetében nem javasolta dózis módosítása. A temszirolimusz óvatosan alkalmazandó súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd4.4pont).
Májkárosodás A temszirolimuszt óvatosan kell alkalmazni májkárosodott betegeknél (lásd4.4pont).
Előrehaladott RCC-ben, valamint enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem javasolt azadagolás módosítása. Vesesejtes carcinomában és súlyos májkárosodásban 9 szenvedő betegek közül azoknál, akiknél a kiindulási vérlemezkeszám 100×10 /l, hetente egyszer 10mg intravénás dózis javasolt, 30-60perces infúzióban beadva (lásd 5.2pont). Nincs szükség a dózis módosítására a MCL-ben és enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. A temszirolimus nem adható közepes vagy súlyos fokú májkárosodásbanszenvedő MCL-es betegeknél (lásd 4.3pont).
Gyermekekés serdülők A temszirolimusznak gyermekeknél RCCvagy MCL javallata esetén nincs releváns alkalmazása.
A rendelkezésre álló adatok alapján hatásossági szempontok miatt a temszirolimusz nem alkalmazható gyermekeknélneuroblastoma, rhabdomyosarcoma vagy súlyos (high grade) glioma kezelésére (lásd 5.1pont).
Az alkalmazás módja
A Toriselkizárólag intravénásan alkalmazható. A hígított oldatot intravénásinfúzió formájában kell beadni.
A 10mg/ml temszirolimusz-koncentráció eléréséhez a koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget először a mellékelt injekciós üvegből felszívott 1,8ml oldószerrelkell hígítani. A szükséges mennyiségű temszirolimusz-oldószerkeveréket (10mg/ml) fel kell szívni, majd gyorsan 9mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatba kell fecskendezni.
A gyógyszer beadás előtti hígítására és elkészítésére vonatkozó információkat lásd 6.6pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A temszirolimusszal, annak metabolitjaival (köztük a szirolimusszal), a poliszorbát80-nal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyaggalszembeni túlérzékenység.
A temszirolimusz alkalmazása közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő MCL-es betegek esetében.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A mellékhatások előfordulása, súlyossága függ a dózistól. A köpenysejtes lymphoma kezelésére 175mg-os kezdődózist kapó betegeket szorosan kell ellenőrizni,hogy szükség esetén a dózis csökkenthető/az adagolás elhalasztható legyen.
Gyermekek és serdülők
A temszirolimusz nem javallott gyermekkorú betegek számára (lásd 4.2, 4.8 és 5.1pont).
Idősek
AzRCC-ben végzett III.fázisúvizsgálat eredményei alapján az idős betegeknél (≥65éves életkor) valószínűbb bizonyos mellékhatások, köztük az oedema, diarrhoea, illetve a pneumonia kialakulása. AzMCL-ben végzett III.fázisúvizsgálat eredményei alapján az idős betegeknél (≥65éves életkor) valószínűbb bizonyos mellékhatások, köztük pleuralis folyadékgyülem, szorongás, depresszió, insomnia, dyspnoe, leukopenia, lymphopenia, myalgia, arthralgia, ízérzékelés elvesztése, szédülés, felső légúti fertőzések, mucositis, rhinitis kialakulása.
Vesekárosodás/veseelégtelenség
A temszirolimusz a vesén át elhanyagolható mértékben ürül. Nem végeztek vizsgálatokat különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegek körében (lásd 4.2 és 5.2 pont). A temszirolimuszt nem vizsgálták hemodializált betegeknél.
Veseelégtelenséget (beleértve a halálos kimenetelű eseteket) figyeltek meg temszirolimusz-kezelésben részesülő előrehaladott RCC-s és/vagy előzetesen kialakult beszűkült vesefunkciójú betegek esetében (lásd 4.8pont).
Májkárosodás
A temszirolimuszt óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél.
A temszirolimusz elsősorban a májon keresztül ürül. Egy nyílt elrendezésű, 110, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, normál vagy károsodott májfunkciójú beteg körében végzett dózis-emeléses I. fázisúvizsgálatban a temszirolimusznak és metabolitjának, a szirolimusznak, a koncentrációja emelkedett volt azoknál a betegeknél, akiknek az aszpartát-aminotranszferáz- (glutamát-oxálacetát-transzamináz; GOT)vagy bilirubinszintje magasabb volt. A temszirolimusz-kezelés megkezdése előtt és ezt követően rendszeresen javasolt a GOT-és bilirubinszintek ellenőrzése. Közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a halálos kimenetelű események arányának növekedését figyelték meg. A halálos kimenetelű események közé tartoztak a betegség progressziója miatti esetek is, ugyanakkor az ok-okozati összefüggés nem zárható ki.
Az I.fázisúvizsgálat alapján nem javasolt a temszirolimusz dózis módosítása azoknál a vesesejtes 9 carcinomában szenvedő betegeknél, akiknek a kiindulási vérlemezkeszáma 100×10 /l, és enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvednek (összbilirubinszint a normálérték felső határának legfeljebb 3-szorosa, bármilyen GOT-eltérés mellett vagy a Child-Pugh stádiumbeosztás szerinti A vagy B stádiumban). Azoknál a vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél, akiknek súlyos májkárosodásuk van (összbilirubinszint a normálérték felső határának több mint 3-szorosa, bármilyen GOT-eltéréssel vagy a Child-Pugh stádiumbeosztás szerinti C stádiumban), az ajánlott dózis 9 100×10 /l-es kiindulási vérlemezkeszám mellett hetente egyszer 10mg intravénásan, 30-60perces infúzióban beadva (lásd4.2pont).
Intracerebrális vérzés
A központi idegrendszeri daganatos betegek (primer központi idegrendszeri daganatok vagy metasztázisok) és/vagy a véralvadásgátló kezelés alatt állók az intracerebrális vérzés (beleértve a halálos kimenetelt) fokozott kockázatának lehetnek kitéve a temszirolimusz-terápiasorán.
Thrombocytopenia,neutropeniaés anaemia
Az MCL klinikai vizsgálat során 3. és 4. fokú thrombocytopeniát és/vagy neutropeniát észleltek (lásd 4.8 pont). Azoknál a temszirolimusszal kezelt betegeknél, akiknél kialakul thrombocytopenia, megnövekedhet a vérzéses esetek, beleértve az epistaxis kockázata, (lásd 4.8 pont). Azoknál a temszirolimusszal kezelt betegeknél, akiknél eredetileg neutropenia volt megfigyelhető fennállhat a
lázas neutropenia kialakulásának kockázata.Vesesejtes carcinomábanés köpenysejtes lymphomában anaemia eseteiről számoltak be (lásd 4.8pont). A teljes vérkép ellenőrzése javasolt a temszirolimusz-terápia megkezdése előttés azt követőenrendszeresidőközönként.
Fertőzések
A betegek immunszupprimált állapotban lehetnek, és gondosan obszerválni kell náluk a fertőzések, beleértve az opportunista infekciók kialakulását is. A köpenysejtes lymphoma kezelésére heti 175mg-ot kapó betegeknél lényegesen gyakoribbá váltak a fertőzések (beleértve 3. és 4. fokúakat is), mint kisebb dózis, vagy hagyományos kemoterápia esetén. Temszirolimusszal kezelt betegeknél pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) eseteirőlszámoltak be, melyek közül néhányhalálos kimenetelűvolt;ezek közül a betegekközül sokan kortikoszteroidokat vagy más immunszupresszív szertis kaptak. Az egyidejű kortikoszteroid-vagy más immunszupresszív-kezelésre szoruló betegek esetén a jelenlegi terápiás standard alapján megfontolandó a PCP-profilaxis.
Szürkehályog
Némely,a temszirolimusz és az alfa-interferon (IFN-α) kombinációjával kezelt beteg esetében szürkehályogot figyeltek meg.
Túlérzékenységi/infúziós reakciók
A temszirolimusz alkalmazása túlérzékenységi/infúziós reakciókkal (köztük néhány életveszélyes és ritkánhalálos reakció) társult, beleértve, de nem kizárólag értve ez alatt a kipirulást, mellkasi fájdalmat, dyspnoét, hypotoniát, apnoét, eszméletvesztést, túlérzékenységet és anaphylaxiát (lásd 4.8pont). Ezek a reakciók az első infúzió során igen hamar kialakulhatnak, de további infúziók során is jelentkezhetnek. A beteget figyelni kell az infúzió adásának kezdetekor, és megfelelő szupportív ellátásnak kell rendelkezésre állnia. A temszirolimuszinfúzió adását meg kell szakítani minden olyan betegnél, akinél súlyos infúziós reakciók alakulnak ki, és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. A temszirolimusz-kezelés folytatása előtt előny-kockázat értékelést kell végezni azoknál a betegeknél, akiknél súlyos vagy életveszélyes reakciók alakultak ki.
Ha a betegnél a temszirolimuszinfúzió alkalmazása során a premedikáció ellenére túlérzékenységi reakció alakul ki, az infúziót le kell állítani, és a beteget legalább 30-60percen át megfigyelés alatt kell tartani (a reakció súlyosságától függően). Az orvos belátása szerint a kezelés egy H1-receptor-antagonista (difenhidramin vagy hasonló antihisztamin) adása után folytatható, ha előzetesen nem került alkalmazásra, és egy H2-receptor-antagonista (20mg intravénás famotidin vagy 50mg intravénás ranitidin) alkalmazható körülbelül 30perccel a temszirolimuszinfúzió újraindítása előtt. Kortikoszteroidok adását meg lehet fontolni, mindazonáltal a kortikoszteroid kezelés hatásossága ebben a helyzetben nem bizonyított. Az infúzió ekkor alacsonyabb sebességgel (60percig terjedően) indítható újra, és legfeljebb 6 órával az után be kell fejezni, hogy a temszirolimusza 9mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal először elegyítésre került.
Mivel az intravénás temszirolimusz infúzió elindítása előtt H1-antihisztamin alkalmazása ajánlott, a temszirolimusztóvatosan kell adni az antihisztaminokkal szemben ismerten túlérzékeny betegeknek, vagy olyanoknak, akik más egészségügyi okok miatt nem kaphatnak antihisztamint.
A szirolimusz szájon át történő alkalmazásasorán túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók, angiooedema, exfoliatív dermatitis és túlérzékenység miatti vasculitis alakult ki.
Hyperglykaemia/glükóz-intolerancia/diabetes mellitus
A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy diabéteszes és nem diabéteszes betegek temszirolimusz-kezelése során megemelkedhet a vércukorszint. Az RCC klinikai vizsgálatban, mely azRCC-ben végzett III. fázisúvizsgálat, klinikai vizsgálata betegek 26%-ánál jelentettek
mellékhatásként hyperglykaemiát. Az MCL klinikai vizsgálatban, mely azMCL-ben végzett III. fázisú vizsgálat, a betegek 11%-ánál jelentettek hyperglykaemiát mellékhatásként. Ez az inzulin és/vagy a vércukorszint-csökkentő gyógyszerek adagjának növelését vagy alkalmazásuk megkezdését teheti szükségessé. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék a túlságosan erős szomjúságot, illetve a vizelet mennyiségének vagy a vizeletürítés gyakoriságának növekedését.
Interstitialis tüdőbetegség
A hetenkénti intravénás temszirolimusz-kezelésben részesülő betegek között előfordult nem-specifikus interstitialis pneumonitis, mely közül néhány halálos kimenetelű volt. Egyes betegek tünetmentesek voltak, vagy minimális tünetekkel rendelkeztek, miközben a számítógépes tomográfiás, illetve mellkasröntgen-vizsgálat pneumonitist mutatott ki. Másoknál tünetek jelentkeztek, például dyspnoe, köhögés vagy láz. Néhány beteg a temszirolimusz-kezelés megszakítását vagy kortikoszteroidés/vagy antibiotikum-kezelést igényelt, míg mások további beavatkozás nélkül folytatták a kezelést. Javasolt, hogy a temszirolimusz-terápia megkezdése előtt a betegek számítógépes tomográfiás tüdővizsgálaton vagy mellkasröntgenen vegyenek részt. Időszakos utánkövető vizsgálatok elvégzése megfontolható. Javasolt, hogya betegeket szorosan utánkövessék a légzőszervi klinikai tünetek megjelenésére vonatkozóan, és a betegeket figyelmeztetni kell, hogy légzőszervi tünetek megjelenését vagy rosszabbodását sürgősen jelentsék. Ha klinikailag jelentős légzőszervi tünet jelentkezik, a temszirolimuszadásafelfüggeszthető a tünetek megszűnéséig és a pneumonitis radiológiai javulásáig. A differenciáldiagnózisban gondolnikell az opportunista fertőzésekre, így a Pneumocystis jiroveci pneumoniára(PCP) is. Kortikoszteroidokkal és/vagy antibiotikumokkal folytatott empirikus kezelés megfontolható. Az egyidejű kortikoszteroid-kezelésre szoruló betegek esetén a jelenlegi terápiás standard alapján megfontolandó a Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) profilaxis.
Hyperlipidaemia
A temszirolimuszalkalmazása során előfordult a trigliceridek és a koleszterin szérumszintjének emelkedése. Az 1. RCC kklinikai vizsgálatvizsgálat során a betegek 27%-ánál jelentettek hyperlipidaemiát mellékhatásként. Az MCL klinikai vizsgálat során pedig a betegek 9,3%-ánál jelentettek hyperlipidaemiát mellékhatásként. Ez a lipidszintcsökkentő gyógyszerek alkalmazásának megkezdését vagy azok dózisának növelését igényelheti. A koleszterin és a trigliceridek szérumszintjeit vizsgálni kell a temszirolimusz-kezelés előtt és alatt.A temszirolimusszal ismerten összefüggésbe hozható hyperlipidaemia a myocardialis infarctusrahajlamosíthat.
Sebgyógyulási szövődmények
A temszirolimuszalkalmazása során sebgyógyulási zavar fordult elő, ezért a temszirolimusz perioperatív időszakban történő alkalmazása során óvatosan kell eljárni.
Malignitások
Az immunsuppressiolymphoma és más –különösen a bőrt érintő –malignitások kialakulásához vezethet.Amint az a bőrrák szempontjából magasabb rizikójú betegek esetében megszokott, megfelelő védelmet nyújtó ruházat viselésével és magas faktorszámú bőrvédő készítmény használatával korlátozni kell a napfény-és az ultraibolya (UV) sugárzás-expozíciót.
A temszirolimusz és szunitinib egyidejű alkalmazása
A temszirolimusz és a szunitib kombinációja dózislimitáló toxicitást eredményezett. Dózislimitáló toxicitást (3. fokú erythemás maculopapulosus kiütések, kórházi kezelést igénylő köszvény/cellulitis) mutattak ki 3-ból 2 olyan betegnél, akiket egyI.fázisúvizsgálat első kohorszában heti 15mg intravénás temszirolimusszal és napi 25mg orális szunitinibbel kezeltek (az 1-28.napokat 2hét szünet követte) (lásd 4.5pont).
Az angiotenzin-konvertáló enzim-(ACE)gátlók és/vagy kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása
A temszirolimusz és ACE-gátlók (pl. ramipril) és/vagy kalciumcsatorna-blokkolók (pl. amlodipin) egyidejű alkalmazásakor elővigyázatosságra van szükség. Angioneurotikus oedema fokozott kockázata (köztük késleltetett reakciók, melyek a kezelés megkezdése után két hónappal jelentkeznek) lehetségesolyan betegeknél, akik temszirolimusztACE-gátlóval és/vagy kalciumcsatorna-blokkolóval egyidejűleg alkalmaznak (lásd 4.5és 4.8pont).
A CYP3A metabolizmust indukáló szerek
Az olyan hatóanyagok, mint a karbamazepin, a fenobarbitál, a fenitoin, a rifampicin és a közönséges orbáncfű erős CYP3A4/5 induktorok, amelyek csökkenthetik az aktív hatóanyagok, a temszirolimusz és metabolitja, a szirolimusz kombinált expozícióját. Ezért a CYP3A4/5 induktor potenciállal rendelkező szerekkel együtt történő 5-7napon túli folyamatos alkalmazást RCC-ben szenvedő betegek esetében el kell kerülni. MCL-ben szenvedő betegek esetében a CYP3A4/5 induktorokkal együtt történő alkalmazás a magasabb temszirolimusz dózis miatt kerülendő.
A CYP3A metabolizmust gátló szerek
A proteázgátlók (nelfinavir, ritonavir), a gombaellenes szerek (pl.itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol), és a nefazodon és a szelektív re-uptake-gátlók erős CYP3A4-inhibitorok, és növelhetik az aktív hatóanyagok (temszirolimusz és metabolitja, a szirolimusz) vérkoncentrációját. Ezért az erős CYP3A4-gátló potenciállal rendelkező szerekkel végzett egyidejű kezeléseket kerülni kell. Közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal történő (pl. aprepitant, eritromicin, flukonazol, verapamil, grapefruitlé) egyidejű kezelés óvatosan folytatható azoknál a betegeknél, akik 25mg-ot, és kerülendő azoknál a betegeknél, akik 25mg-nál nagyobb temszirolimusz dózist kapnak (lásd 4.5 pont). Olyan alternatív gyógyszerek alkalmazását kell mérlegelni, amelyek nem rendelkeznek CYP3A4-gátló potenciállal.
A P-glikoproteinre hatással lévő anyagok
Az mTOR-inhibitorok és a P-glikoprotein-(P-gp) inhibitorok egyidejű alkalmazása növelheti az mTOR-inhibitorok vérszintjét. A temszirolimusz és a P-glikoproteint gátló gyógyszerek együttes alkalmazásakor körültekintéssel kell eljárni. A beteg klinikai állapotát szorosan monitorozni kell. Szükség lehet a temszirolimusz dózisának módosítására (lásd 4.5pont).
Védőoltások
Az immunszupresszáns hatású szerek befolyásolhatják a védőoltásokra adott válaszokat. A temszirolimusz-kezelés során a vakcináció alacsonyabb hatékonyságú lehet. A temszirolimusz-kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák használatát. Példák az élő vakcinákra: kanyaró, mumpsz, rubeola, orális polio, Bacillus Calmette-Guérin (BCG), sárgaláz, bárányhimlő és TY21a tífusz vakcina.
Segédanyagra vonatkozó információ
Etanol A koncentrátuma mellékelt oldószer1,8ml-éveltörtént első hígítását követően a koncentrátum-oldószer keverék 35 térfogat% etanolt(alkohol) (azaz legfeljebb 0,693g 25mg-os temszirolimuszadagonként, 18ml sörrel vagy 7ml borral megegyező mennyiség) tartalmaz. A köpenysejtes lymphoma kezdeti kezelésére adott magasabb, 175mg temszirolimuszdózisával a betegek legfeljebb 4,85mg etanolt kapnak (ami adagonként 122ml sörrel vagy 49ml borral megegyező mennyiség).
Alább található egy példa a napi egyszeri maximális dózisú (lásd 4.2 pont) etanolexpozícióra: Aköpenysejtes lymphomakezdeti kezelésére adott magasabb, 175 mg temszirolimusz-dózis alkalmazásaegy 70 testtömeg-kilogrammú felnőttnél 69,32 mg ttkg etanolexpozíciót eredményez a szervezetben, amely körülbelül 11,5mg/100 ml véralkoholszint-emelkedéshez vezethet.
Összehasonlításképpen, felnőttek esetén egy pohár bor vagy 500 ml sör elfogyasztása után körülbelül 50 mg/100 ml-es véralkoholszint várható.
A készítményben található etanol várhatóan nem lesz hatással felnőttekre és serdülőkre, és várhatóan nem okoz észlelhető hatást gyermekeknél. Újszülötteknél és fiatalabb gyermekeknél jelentkezhet valamilyen hatás, például aluszékonyság.
Az alábbi, etanollal kapcsolatos mellékhatások szempontjából nagyobb kockázattal rendelkező betegcsoportoknál figyelembe kell venni a gyógyszer etanoltartalmát: terhes vagy szoptató nők (lásd 4.6 pont); alkoholizmusban szenvedő betegek.
Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: máj betegség vagy epilepszia) esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó. A készítményben lévő alkohol mennyisége megváltoztathatja egyébgyógyszerek hatását.
A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol-vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén.
A készítményben lévő alkohol mennyisége ronthatja a gépjárművezetéséhez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.7pont).
Propilén-glikol A Torisel propilén-glikolt tartalmaz (lásd 2.pont).A propilén-glikol-expozíció példája a napi dózis alapján (lásd 4.2pont) a következő: A köpenysejtes lymphoma kezdeti kezelésére adott magasabb, 175 mg temszirolimus dózisaegy 70 kg tömegű felnőttnek beadva napi 50,33 mg/ttkgpropilén-glikol expozíciót eredményez.
A napi ≥50mg/ttkg propilén-glikolban részesülő, károsodott vese-és/vagy májműködésű betegeknél orvosi megfigyelés, többek között az ozmoláris és/vagy anionrés meghatározása szükséges. A propilén-glikolnak tulajdonított olyan mellékhatásokat jelentettek, mint pl. a vesefunkciós zavar (akut tubularis necrosis), veseelégtelenség vagy májfunkciós zavar.
A propilén-glikol-tartalmú készítmények hosszú távú alkalmazása, csakúgy mint az alkoholdehidrogenáz egyéb szubsztrátjával (pl. etanollal) történő egyidejű alkalmazás, fokozhatja a propilénglikol akkumulációjának és toxicitásának kockázatát, különösen a károsodott vese-vagy májműködésű betegeknél.
A napi ≥1mg/ttkg dózisú propilén-glikol alkalmazása súlyos mellékhatásokat okozhat újszülöttekben, míg a napi ≥50mg/ttkg dózisú propilén-glikol alkalmazása súlyos mellékhatásokat okozhat 5 éven aluli gyermekeknél, és csak egyedi elbírálás alapján alkalmazható.
A propilén-glikol napi ≥50mg/ttkg dózisú alkalmazását terhes vagy szoptató anyáknál minden esetben egyedileg kell elbírálni (lásd 4.6pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A temszirolimusz és szunitinib egyidejű alkalmazása
A temszirolimusz és a szunitib kombinációja dózislimitáló toxicitást eredményezett. Dózislimitáló toxicitást (3. fokú erythemás maculo-papularis kiütések, kórházi kezelést igénylő köszvény/cellulitis) mutattak ki 3-ból 2 olyan betegnél, akiket egyI.fázisúvizsgálat első kohorszában heti 15mg intravénás temszirolimusszal és napi 25mg orális szunitinibbel kezeltek (az 1-28.napokat 2hét szünet követte) (lásd 4.4pont).
Az angiotenzin-konvertáló enzim-(ACE)gátlók és/vagy kalciumcsatorna-blokkolók egyidejű alkalmazása
Angioneurotikus oedemafokozott incidenciáját (köztük késleltetett reakciókat, melyek a kezelés megkezdése után két hónappal jelentkeztek) jelentették olyan betegeknél, akik temszirolimusz-vagy egyéb mTOR-gátlók és azokkal kombinált ACE-gátló-(pl. ramipril) és/vagy kalciumcsatornablokkoló-(pl. amlodipin) kezelésben részesültek (lásd 4.4és 4.8pont).
A CYP3A metabolizmust indukáló szerek
Az intravénásan adott temszirolimusz rifampicinnel, egy hatékony CYP3A4/5 induktorral való egyidejű alkalmazásának nincs lényeges hatása a temszirolimusz maximális plazmakoncentrációjának (Cmax) és plazmakoncentráció -idő görbe alatti területének (AUC) értékére, de a szirolimusz Cmax 65%-kal, az AUC pedig 56%-kal csökkent a temszirolimusz monoterápiához képest. Ezért kerülni kell a CYP3A4/5 induktor potenciállal rendelkező szerekkel való egyidejű alkalmazást [pl. karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, közönségesorbáncfű] (lásd 4.4 pont).
A CYP3A metabolizmust gátló szerek
Az 5mg temszirolimusz egyidejű alkalmazása ketokonazollal, egy hatékony CYP3A4 inhibitorral nem gyakorolt lényeges hatást sem a temszirolimusz Cmax-, sem az AUC-értékére, ugyanakkor a szirolimusz AUC 3,1-szeresére, míg az AUCsum(temszirolimusz + szirolimusz) 2,3-szeresére nőtt a temszirolimusz monoterápiához képest. A plazmafehérjéhez nem kötött szirolimuszra gyakorolt hatást nem mérték, de a vörösvértestekhez való telíthető kötődés miatt várhatóan nagyobb a teljes vérben mért szirolimusz-koncentrációkra kifejtett hatásnál. A hatás 25mg-os dózisnál még kifejezettebb lehet. Ennek következtében a CYP3A4-aktivitás inhibitorai (pl. nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, nefazodon) növelik a szirolimusz vérkoncentrációját. A temszirolimusz ezekkel a szerekkel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 pont). Közepesen erősCYP3A4-gátlókkal történő egyidejű kezelés csak körültekintéssel végezhető 25mg-ot kapó betegeknél, és kerülendő a 25mg-nál nagyobb temszirolimusz dózist kapó betegeknél.
Kannabidiol (P-gp-inhibitor)
A kannabidiollal történő egyidejű alkalmazás során más mTOR-inhibitorok vérszintjének emelkedéséről számoltak be. Egy egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatban a kannabidiol más orális mTOR-inhibitorral történő együttes alkalmazása körülbelül 2,5-szeresére növelte az mTOR-inhibitor expozícióját, mind a Cmax, mind az AUC tekintetében, mivel a kannabidiol gátolja az intestinalis P-gp effluxot. Invitrokimutatták, hogy a temszirolimusz a P-gp szubsztrátja. Körültekintés szükséges akannabidiolés atemszirolimuszegyüttes alkalmazásakor, szorosan monitorozni kell a mellékhatásokat, és szükség esetén módosítani kell a temszirolimusz dózisát (lásd 4.2 és 4.4pont).
Kölcsönhatások a CYP2D6 vagy CYP3A4/5által metabolizált gyógyszerekkel
23egészséges vizsgálati alanynála CYP2D6-szubsztrát dezipraminplazmakoncentrációját nem befolyásolta 25mg temszirolimusz egyidejű alkalmazása. 36,köpenysejtes lymphomábanszenvedőbetegnél –közülük4 rosszul metabolizáló–vizsgáltáka CYP2D6-gátlást egyszeri 175mg és 75mg temszirolimusz alkalmazása után.Kevés számú minta alapján végzett populációs farmakokinetikai analízis nem mutatott ki klinikailag jelentős kölcsönhatást a CYP2D6-szubsztát deszipramin AUC-értékére és Cmax-értékére.Nem várható klinikailag jelentős hatás,amikor a temszirolimuszt CYP2D6 enzim által metabolizált hatóanyagokkal egyidejűleg alkalmazzák.
175mgvagy 75mg temszirolimusz CYP3A4/5-szubsztrátokra gyakorolt hatását eddig még nem vizsgálták. Mindazonáltal a humán máj microsomákon végzett in vitrovizsgálatok,amit fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés követett, azt jelezték, hogy a 175mg temszirolimusz dózis utáni plazmakoncentrációk nagy valószínűséggel a CYP3A4/5gátlásához vezetnek(lásd 5.2pont). Ezért 175mg-os dózisú temszirolimusz és túlnyomórészta CYP3A4/5enzim által metabolizált szűk terápiás indexű gyógyszerek egyidejű alkalmazása során óvatosság javasolt.
Interakciók olyan gyógyszerekkel, melyek P-glikoprotein szubsztrátokU
Egy invitrovizsgálatban a temszirolimusz –2µMIC50-értéknek megfelelő mennyiségben –gátolta a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátok transzportját. A P-gp gátlás hatását gyógyszerinterakciós klinikai vizsgálatban invivonem értékelték, ugyanakkor egyI.fázisú, lenalidomid (25mg-os dózisban) és temszirolimusz (20mg-os dózisban) kombinációs vizsgálatból származó friss előzetes adat alátámasztani látszik az invitromegállapításokat, és a nemkívánatos események megnövekedett kockázatára utal. Ezért a temszirolimusz és olyan gyógyszerek, amelyek P-gp-szubsztrátok (pl.digoxin, vinkrisztin, kolhicin, dabigatrán, lenalidomid és paklitaxel) egyidejű alkalmazása során gondosan figyelni kell az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel összefüggő mellékhatások megjelenését.
Amphiphilikus hatóanyagok
Patkányokban a temszirolimusz foszfolipidózissal járt. Sem temszirolimusszal kezelt egerekben, sem majmokban nem figyelték meg, és temszirolimusszal kezelt betegek esetében sem írtak le foszfolipidózist. Noha a temszirolimusszal kezelt betegek esetében nem volt kimutatható a foszfolipidózis kockázata, lehetséges, hogy a temszirolimusz együttadása más amphiphilikus hatóanyagokkal, mint az amiodaron vagy a sztatinok, megnövelheti az amphiphilikus pulmonáris toxicitás kockázatát.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Tekintettel a koraterhesség alatti potenciális expozícióval kapcsolatos ismeretlen kockázatra, a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell arról, hogy a Torisel-kezelés ideje alatt nem szabad teherbe esniük.
Fogamzóképes partnerrel rendelkező férfiaknak orvosilag elfogadott fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Torisel-kezelés alatt (lásd 5.3pont).
Terhesség
A temszirolimusz terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincs megfelelő adat. Az állatokon végzettkísérletek reprodukciós toxicitást mutattak. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban a temszirolimusz patkányokon és nyulakon embryo-, illetve foetotoxicitást okozott,
ami mortalitásban és a magzati testtömeg-csökkenésében (a csontosodás késésével együtt) manifesztálódott. Nyulakon teratogén hatásokat (omphalocele) észleltek (lásd5.3pont).
Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Torisel-t a terhesség ideje alatt tilos alkalmazni, hacsak az anyánál várható előny nem múlja felül az embriót fenyegető kockázatot.A készítmény etanoltartalmát figyelembe kell venni terhes nők esetén (lásd 4.4pont).
A Torisel propilén-glikolt tartalmaz (lásd 4.4pont). Nem mutatták ki a propilén-glikol reproduktív vagy fejlődési toxicitást okozó hatásátállatokban és emberben, azonban átjuthat a magzatba. A napi ≥50mg/ttkg dózisú propilén-glikol alkalmazását terhes anyáknál minden esetben egyedileg kell elbírálni.
Szoptatás
Nem ismeretes, hogy a temszirolimusz kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. A temszirolimusz tejbe történő kiválasztódását állatokon nem vizsgálták. Ugyanakkor a szirolimusz, a temszirolimusz fő metabolitja kiválasztódik a patkánytejbe. Tekintettel a temszirolimusz szoptatott csecsemőben kialakuló potenciális mellékhatásaira, a kezelés idejére a szoptatást abba kell hagyni.A készítmény etanoltartalmát figyelembe kell venni szoptató nők esetén (lásd 4.4 pont).
A Torisel propilén-glikolt tartalmaz (lásd 4.4pont). Nem mutatták ki a propilén-glikol reproduktív vagy fejlődési toxicitástokozó hatását állatokban és emberben, azonban kimutatható az anyatejben, és a szoptatott csecsemő szájon át abszorbeálhatja. A napi ≥50mg/ttkg dózisú propilén-glikol alkalmazását szoptató anyáknál minden esetben egyedileg kell elbírálni.
Termékenység
Hím patkányoknál csökkent fertilitást és részben reverzíbilis spermiumszám csökkenést jelentettek (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A rendelkezésre álló adatok alapján a temszirolimusznaknincs,vagy elhanyagolható a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatása.
A köpenysejtes lymphoma kezdeti kezelésére a magasabb, 175mg-os intravénás temszirolimusz dózist kapó betegeknél a gyógyszerben lévő etanol mennyisége csökkentheti a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatokban a temszirolimusszalkapcsolatban megfigyelt legsúlyosabb reakciók a túlérzékenységi/infúziós reakciók (köztük néhány életveszélyes és ritkán halálos reakció), a hyperglykaemia/glükóz-intolerancia, a fertőzések, az intersticiális tüdőbetegség (pneumonitis), a hyperlipidaemia,az intracraniális haemorrhagia, a veseelégtelenség, az intestinalis perforatió, sebgyógyulási zavarok, thrombocytopenia, neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát), tüdőembolia voltak.
A regisztrációs vizsgálatok során, RCC-benvalamint MCL-ben szenvedő betegek, legalább 20%-ánál tapasztalt mellékhatások (minden súlyossági fok) a következők voltak: anaemia, hányinger, kiütés(ezen belül kiütés, viszkető kiütés, maculo-papularis kiütés, pustuláris kiütés), csökkent étvágy, oedema, asthenia, fáradtság, thrombocytopenia, diarrhoea, pyrexia, epistaxis, mucosa inflammatio, stomatitis, hányás, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, dysgeusia, pruritus, köhögés, fertőzés, pneumonia, dyspnoe.
Néhány olyan betegnél, aki temszirolimusz és IFN-αkombinációskezelésben részesült, szürkehályog kialakulását figyelték meg.
III. fázisúvizsgálatok alapján, idősebb betegeknél nagyobb valószínűséggel tapasztalhatnak bizonyos mellékhatásokat, köztük arcoedemát, pneumoniát, pleurális folyadékgyülemet, izgatottságot, depressziót, insomniát, dyspnoét, leukopeniát, lymphopeniát, myalgiát, arthralgiát, ageusiát, szédülést, felsőlégúti fertőzést, mucositist és rhinitist.
A temszirolimusszal előrehaladott RCC-benvégzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt, de a temszirolimusszal MCL-benvégzett klinikai vizsgálatok során nem tapasztalt súlyos mellékhatások voltak: anaphylaxia, sebgyógyulási zavar, halálos kimenetelű veseelégtelenség és tüdőembolia.
A temszirolimusszal MCL-benvégzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt, de a temszirolimusszal előrehaladott RCC-benvégzett klinikai vizsgálatok során nem tapasztalt súlyos mellékhatások a következők voltak: thrombocytopenia és neutropenia (beleértve a lázas neutropeniát).
A súlyos mellékhatásokra vonatkozó további információkkal kapcsolatban, beleértve azokat a megfelelő lépéseket, melyeket egy adott reakció fellépése esetén kell megtenni, lásd a 4.4pontot.
A köpenysejtes lymphoma kezelésére alkalmazott heti 175mg-os temszirolimuszdózist követően gyakrabban fordultakelő nemkívánatos hatások, például 3. vagy 4. fokozatú fertőzések vagy thrombocytopenia, mint akár a heti 75mg-os temszirolimuszt, akár a konvencionális kemoterápiás kezelést követően.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Vesesejtes carcinomában ésköpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzettIII.fázisú vizsgálatokból jelentett mellékhatásokat az alábbi táblázatban, szervrendszerek, gyakoriság és súlyossági fokozatuk alapján (NCI-CTCAE) kerültek felsorolásra (1. táblázat). A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori(1/10), gyakori(1/100 –<1/10), nem gyakori(1/1000 –<1/100), ritka (1/10000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
1.táblázat: Mellékhatások RCC-ben (3066K1-304 vizsgálat) és MCL-ben (3066K1-305 vizsgálat)
végzett klinikai vizsgálatokból
Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások Minden 3. és 4.
súlyossági súlyossá
fok
gi fok
n (%)
n (%)
Fertőző Nagyon Baktérium-és vírusfertőzések (köztük betegségek és gyakori fertőzés, vírusfertőzések, cellulitis, parazitafertőzések herpes zoster, oralis herpesz, influenza, herpes simplex, herpes 91 (28,3) 18 (5,6) zoster ophtalmicus, herpes vírusfertőzés, bakteriális fertőzés, bronchitis*, tályog, sebfertőzés, posztoperatív sebfertőzés) a Pneumonia (beleértve az interstitialis 35 (10,9) 16 (5,0) pneumoniát is) Gyakori Sepsis* (beleértve a septicus sokkot 5 (1,6) 5 (1,6) is) Candidiasis (beleértve az oralis és analis candidiasist is) és 16 (5,0) 0 (0,0) gombafertőzés/gombás bőrfertőzés
Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások Minden 3. és 4.
súlyossági súlyossá
fok
gi fok
n (%)
n (%)
Húgyúti fertőzések (beleértve a 29 (9,0) 6 (1,9) cystitist is)
| Felső légúti fertőzések | 26 (8,1) | 0 (0,0) |
| Pharyngitis | 6 (1,9) | 0 (0,0) |
| Sinusitis | 10 (3,1) | 0 (0,0) |
| Rhinitis | 7 (2,2) | 0 (0,0) |
| Folliculitis | 4 (1,2) | 0 (0,0) |
Nem gyakori Laryngitis 1 (0,3) 0 (0,0) Vérképzőszervi és Nagyon Neutropenia 46(14,3) 30 (9,3) nyirokrendszeri gyakori Thrombocytopenia** 97 (30,2) 56 (17,4) betegségek és Anaemia 132(41,1) 48 (15) tünetek Gyakori Leukopenia** 29 (9,0) 10 (3,1) Lymphopenia 25 (7,8) 16 (5,0)
Immunrendszeri Gyakori
Túlérzékenységi reakciók / betegségek és 24 (7,5) 1 (0,3) gyógyszerérzékenység
tünetek
Anyagcsere-és Nagyon Hyperglykaemia 63 (19,6) 31 (9,7) táplálkozási gyakori Hypercholesterinaemia 60 (18,7) 1 (0,3) betegségek és Hypertriglyceridaemia 56 (17,4) 8 (2,5)
tünetek
Csökkent étvágy 107 (33,3) 9(2,8) Hypokalaemia 44 (13,7) 13 (4,0) Gyakori Diabetes mellitus 10 (3,1) 2 (0,6)
| Kiszáradás | 17 (5,3) | 8 (2,5) |
| Hypocalcaemia | 21 (6,5) | 5 (1,6) |
| Hypophosphataemia | 26 (8,1) | 14 (4,4) |
| Hyperlipidaemia | 4 (1,2) | 0 (0,0) |
Pszichiátriai Nagyon
kórképek gyakori Insomnia 45 (14,0) 1 (0,3)
Depresszió 16 (5,0) 0 (0,0) Gyakori Szorongás 28 (8,7) 0 (0,0) Idegrendszeri Nagyon Dysgeusia 55 (17,1) 0 (0,0)
betegségek és gyakori
Fejfájás 55 (17,1) 2 (0,6)
tünetek
Gyakori Szédülés 30 (9,3) 1 (0,3)
| Paraesthesia | 21 (6,5) | 1 (0,3) |
| Somnolentia | 8 (2,5) | 1 (0,3) |
| Ageusia | 6 (1,9) | 0 (0,0) |
Nem gyakori Intracraniális haemorrhagia 1 (0,3) 1 (0,3)
Szembetegségek és Gyakori Conjunctivitis (beleértve a szemészeti tünetek conjunctivitist, a könnytermelés 16 (5,0) 1 (0,3) zavarait is) Nem gyakori Szemvérzés*** 3 (0,9) 0 (0,0)
Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások Minden 3. és 4.
súlyossági súlyossá
fok
gi fok
n (%)
n (%)
Szívbetegségek és Nem gyakori
a szívvel
Pericardialis folyadékgyülem 3 (0,9) 1 (0,3)
kapcsolatos
tünetek
Érbetegségek és Gyakori Vénás thromboembolia (beleértve a tünetek mélyvénás thrombosist, vénás 7 (2,2) 4 (1,2) thrombosist is) Thrombophlebitis 4 (1,2) 0 (0,0) Hypertonia 20 (6,2) 3 (0,9)
a Légzőrendszeri, Nagyon Dyspnoe 79 (24,6) 27 (8,4) mellkasi és gyakori Orrvérzés** 69 (21,5) 1 (0,3) mediastinalis Köhögés 93 (29,0) 3 (0,9)
betegségek és a,
Gyakori Interstitialis tüdőbetegség **** 16 (5,0) 6 (1,9)
tünetek a,b
Pleuralis folyadékgyülem 19 (5,9) 9 (2,8) a Nem gyakori Pulmonaris embolia 2 (0,6) 1 (0,3) Emésztőrendszeri Nagyon Hányinger 109 (34,0) 5 (1,6) betegségek és gyakori Diarrhoea 109(34,0) 16 (5,0) tünetek Stomatitis 67 (20,9) 3 (0,9)
| Hányás | 57 (17,8) | 4 (1,2) |
| Székrekedés | 56 (17,4) | 0 (0,0) |
| Hasfájás | 56 (17,4) | 10 (3,1) |
Gyakori Gastrointestinális haemorrhagia (beleértve az analis, rectalis, 16 (5,0) 4 (1,2) haemorrhoidalis, ajak és száj eredetű haemorrhagiát, ínyvérzést is)
| Gastritis** | 7 (2,1) | 2 (0,6) |
| Dysphagia | 13 (4,0) | 0 (0,0) |
| Puffadás | 14 (4,4) | 1 (0,3) |
| Stomatitis aphtosa | 15 (4,7) | 1 (0,3) |
| Szájüregi fájdalom | 9 (2,8) | 1 (0,3) |
| Gingivitis | 6 (1,9) | 0 (0,0) |
a Nem gyakori Intestinalis /duodenalis perforatio 2 ( 0,6) 1 (0,3) A bőr és a bőr Nagyon Kiütés (beleértve a kiütést, viszkető alatti szövet gyakori kiütést, maculo-papularis kiütést, 138 (43,0) 16 (5,0) betegségei és kiütést, generalizált kiütést, macularis tünetei kiütést, papulás kiütést is) Pruritus (beleértve a generalizált 69 (21,5) 4 (1,2) pruritust is) Bőrszárazság 32 (10,0) 1 (0,3) Gyakori Dermatitis 6 (1,9) 0 (0,0)
| Exfoliativ kiütés | 5 (1,6) | 0 (0,0) |
| Acne | 15 (4,7) | 0(0,0) |
| Körömrendellenességek | 26 (8,1) | 0 (0,0) |
| Ecchymosis*** | 5 (1,6) | 0 (0,0) |
| Petechia*** | 4 (1,2) | 0 (0,0) |
A csont-és Nagyon Arthralgia 50 (15,6) 2 (0,6)
izomrendszer, gyakori
Hátfájás 53 (16,5) 8 (2,5)
valamint a
Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások Minden 3. és 4.
súlyossági súlyossá
fok
gi fok
n (%)
n (%)
kötőszövet Gyakori
betegségei és Myalgia 19 ( 5,9) 0 (0,0)
tünetei
a Vese-és húgyúti Gyakori Veseelégtelenség 5 (1,6) 0 (0,0)
betegségek és
tünetek
Általános tünetek, Nagyon Fáradtság 133 (41,4) 31 (9,7) az alkalmazás gyakori Oedema (beleértve a generalizált helyén fellépő oedemát, arcoedemát, perifériás 122 (38,0) 11 (3,4) reakciók oedemát, scrotalis oedemát, genitalis oedemát) a
| Asthenia | 67 (20,9)) | 16 (5,0) |
| Nyálkahártya-gyulladás | 66 (20,6) | 7 (2,2) |
| Pyrexia | 91 (28,3) | 5 (1,6) |
| Fájdalom | 36 (11,2) | 7 (2,2) |
| Hidegrázás | 32 (10,0) | 1 (0,3) |
| Mellkasi fájdalom | 32 (10,0) | 1 (0,3) |
Nem gyakori Sebgyógyulási zavarok 2 (0,6) 0 (0,0) Laboratóriumi és Nagyon Emelkedett szérum kreatininszint 35 (10,9) 4 (1,2)
egyéb vizsgálatok gyakori
eredményei Emelkedett glutamát-oxálacetát- Gyakori 27 (8,4) 5 (1,6) transzamináz-szint (GOT) Emelkedett glutamát-piruvát- Gyakori 17 (5,3) 2 (0,6) transzamináz-szint(GPT) a: Egyhalálos kimenetel b: Egy esetben fordult elő halálos pleuralis folyadékgyülem az MCL-vizsgálat alacsony dózisú (175/25mg) karján *A legtöbb NCI-CTC-szerinti, 3. vagy magasabb súlyossági fokú reakciókat a temszirolimusz MCLbenvégzett klinikai vizsgálataiban tapasztalták ** A legtöbb NCI-CTC-szerinti, összes súlyossági fokú reakciót a temszirolimusz MCL-ben végzett klinikai vizsgálataiban tapasztalták *** Az összes NCI-CTC-szerinti, 1. vagy 2. súlyossági fokú reakciókat a temszirolimusz MCL-ben végzettklinikai vizsgálataiban tapasztalták ****Az interstitialis tüdőbetegség többidetartozó terminológia gyűjtőfogalma: interstitialis a tüdőbetegség (n=6), pneumonitis (n=7), alveolitis (n=1), allergiás alveolitis (n=1), pulmonalis fibrosis (n=1) éseosinophil pneumonia (n=0).
A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokataz alábbi táblázat ismerteti (2.táblázat).
2.táblázat: Forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások
Szervrendszerek Gyakoriság Mellékhatások
Fertőző betegségek és Ritka Pneumocystis jiroveci
parazitafertőzések pneumonia
Immunrendszeri betegségek Nem ismert Angioneuroticus oedema-szerű
és tünetek reakciók
A bőr és a bőr alatti szövet Nem ismert Stevens-Johnson-szindróma
betegségei és tünetei
A csont-és izomrendszer, Nem ismert Rhabdomyolysis
valamint a kötőszövet
betegségei és tünetei
Kiválasztott mellékhatások ismertetése
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok
Anginoneuroticus oedema-szerű reakciókat jelentettek olyan betegeknél, akik egyidejűleg temszirolimusz-és ACE-gátló-kezelésben részesültek.
Beszámoltak PCP eseteiről, melyek közül néhányhalálos kimenetelűvolt(lásd 4.4pont).
Gyermekek
Egy I./II. fázisúvizsgálatban 71 beteg (59, 1–17éves beteg és 12, 18–21éves beteg) kapott 2 2 temszirolimuszt 10mg/m -150mg/m dózistartományban (lásd 5.1pont).
A betegek legnagyobb hányadánál jelentett mellékhatások hematológiaiak (anaemia, leukopenia, neutropenia és thrombocytopenia), metabolikusak (hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hyperglykaemia, a szérum aszpartát-aminotranszferáz (glutamát-oxálacetát-transzamináz;GOT) és szérum alanin-aminotranszferáz (glutamát-piruvát-transzamináz GPT) plazmaszintjeinek növekedése) és emésztőrendszeriek (mucositis, stomatitis, hányinger és hányás) voltak.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A temszirolimusztúladagolásának nincs specifikus kezelése. Míg a temszirolimuszt akár még 2 220mg/m adagban, ismételt intravénás adagolás mellett is biztonsággal alkalmazták vesetumoros betegeknél, addig a köpenysejtes lymphoma esetében heti két 330mg-os adag temszirolimusz3. fokú rectalis vérzést és 2. fokú diarrhoeát váltott ki.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01E G01
Hatásmechanizmus
A temszirolimusz az mTOR (mammalian target of rapamycin) szelektív inhibitora. A temszirolimusz egy intracelluláris fehérjéhez (FKBP-12) kötődik, amely fehérje/temszirolimusz komplex pedig a sejtosztódást szabályozó mTOR-hoz kapcsolódik, és gátolja annak aktivitását. In vitro, magas koncentrációban (10-20M) atemszirolimusz képes az mTOR-hoz kapcsolódni, és gátolni azt az FKBP-12 hiányában is. A sejtnövekedés-gátlásának kétfázisos dózishatását figyelték meg. A magas koncentráció teljes sejtnövekedés-gátlást eredményezett in vitro, míg az FKBP-12/temszirolimusz komplex által kiváltott növekedés-gátlás hozzávetőlegesen 50%-os sejtproliferáció-csökkenést idézett elő. Az mTOR-aktivitás gátlása a kezelt daganatsejtekben G1-fázisú növekedés késleltetést eredményez a nanomoláris koncentrációkban, és növekedésgátlást amikromoláris koncentrációkban, ami a sejtciklust szabályozó fehérjék (pl. D-típusú ciklinek, c-myc és ornitin-dekarboxiláz) transzlációjának szelektív megszakításából ered. Amikor az mTOR aktivitása gátlódik, a foszforiláló-képessége, és ezáltal a sejtosztódást szabályozó fehérje-transzlációs faktorok (4E-BP1 és S6K, mindkettő a P13kináz/AKT-út mTOR utáni szakaszán) aktivitása is gátlódik.
A sejtciklus-fehérjék szabályozásán túl az mTOR képes a HIF-1 és HIF-2-alfa hypoxia által indukálható (hypoxia-inducible) faktorok szabályozására is. Ezek a transzkripciós faktorok kontrollálják a daganatok alkalmazkodó-képességét az alacsony oxigénszintű mikrokörnyezethez, továbbá azt, hogy az érképződés-serkentő, vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF, vascular endothelial growth factor) termeljék. A temszirolimusz daganatellenes hatása ezáltal részben szintén a daganatban és a daganat mikrokörnyezetében a HIF-és a VEGF-szinteket csökkentő képességéből származhat, ily módon károsítva az érújdonképződést.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Vesesejtes carcinoma
A temszirolimuszbiztonságosságát és hatékonyságát előrehaladott RCC-benaz alábbi két randomizált klinikai vizsgálatban értékelték:
1. RCC klinikai vizsgálat
Az 1. RCC klinikai vizsgálat egy III. fázisú, multicentrumos, 3 kezelési karú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, előzetesen kezeletlen, előrehaladott RCC-s, 6 előre kiválasztott prognosztikus tényezőből (kevesebb mint 1 év telt el azRCC kezdeti diagnózisától a randomizálásig, 60-as vagy 70-es Karnofsky performance státusz, a normálérték alsó határánál alacsonyabb hemoglobinszint, >10mg/dl korrigált kalcium, a normálérték felső határát >1,5-szeres mértékben meghaladó laktát-dehidrogenáz, 1-nél több metasztázis) hárommal vagy többel rendelkező betegek körében. A vizsgálat primer végpontja a teljes túlélés volt. A másodlagos végpontok között szerepelt a progressziómentes túlélés, az objektív válaszarány, a klinikai haszonarány, a kezelés kudarcáig eltelt idő és az életminőséggel korrigált túlélés. A betegeket a 3földrajzi régióban az előzetes nefrektomia státusz alapján csoportosították, és random módon az alábbi kezelési csoportok valamelyikébe sorolták (1:1:1 arányban): interferon-alfa (IFN-alfa) monoterápia (n=207), temszirolimusz monoterápia (heti 25mg; n=209), illetve IFN-alfa és temszirolimusz (n=210).
Az 1. RCC klinikai vizsgálatban a 25mg temszirolimusz statisztikailag szignifikáns előnyöket mutatott az IFN-alfával szemben az teljes túlélés primer végpontban az előre meghatározott második időközi analíziskor (n=446 eset, p=0,0078). A temszirolimusz kar esetében az teljes túlélés középértéke az IFN-alfa ághoz képest 49%-os emelkedést mutatott. A temszirolimusz a
progressziómentes túlélés, a kezelés kudarcáig eltelt idő és a klinikai haszonarány másodlagos végpontok esetében is statisztikailag szignifikáns előnyöket mutatott az IFN-alfával szemben.
A 15mg temszirolimusz és az IFN-alfa kombinációja az IFN-alfa monoterápiával összehasonlításban nem eredményezett szignifikáns növekedést a teljes túlélésben sem az időközi analízis (középérték: 8,4vs 7,3hónap, relatív hazárd=0,96, p=0,6965), sem pedig a végső analízis (középérték 8,4 vs 7,3hónap, relatív hazárd=0,93, p=0,4902) szerint. A temszirolimusz és IFN-alfa kombinációval való kezelés az IFN-alfa, illetve a temszirolimusz monoterápiás ágakkal összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben növelte egyes 3-4. fokú mellékhatások (testtömeg-csökkenés, anaemia, neutropenia, thrombocytopenia és nyálkahártyagyulladás) incidenciáját.
A temszirolimusz1. RCC klinikai vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása
a
Paraméter temszirolimusz IFN-alfa p-érték Relatív hazárd
b
n=209 n=207 (95%-osCI)
Előre meghatározott időközi analízis
Teljes túlélés
0,0078 0,73 (0,58, 0,92) középértéke 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) Hónap (95%-osCI)
Végső analízis
Teljes túlélés
középértékeHónapok 10,9 (8,6, 12,7) 7,3 (6,1, 8,8) 0,0252 0,78 (0,63, 0,97) (95%-osCI)
A progressziómentes
túlélés független
értékelésének 5,6 (3,9, 7,2) 3,2 (2,2, 4,0) 0,0042 0,74 (0,60, 0,91)
középértékei
Hónap (95%-osCI)
A progressziómentes
túlélés vizsgálatban
résztvevő orvosok 0,74(0,607;
3,8 (3,6; 5,2) 1,9 (1,9; 2,2) 0,0028
általi értékelésének 0,90)
középértékei
Hónapok (95%-osCI)
Általános
válaszarány c
9,1 (5,2, 13,0) 5,3 (2,3, 8,4) 0,1361 NA
független értékelése
% (95%-osCI) CI=konfidencia intervallum; NA=nem releváns.
- Az előzetes nefrektomia és régiók szerint tagolt log-rang teszt alapján
b.Az előzetes nefrektomia és régiók szerint tagolt Cox-féle arányos hazárd modell alapján.
- Az előzetes nefrektomia és régiók szerint tagolt Cochran-Mantel-Haenszel teszt alapján.
Az 1. RCC klinikai vizsgálatban temszirolimusszalkezelt betegek 31%-a volt 65éves vagy idősebb. A 65évnél fiatalabb betegek körében a teljes túlélési idő középértéke 12hónap volt (95%osCI9,9-14,2), a relatív hazárd pedig 0,67(95%-osCI0,52-0,87) az IFN-alfa kezelésben részesülőkkel összehasonlításban. A 65éves vagy idősebb betegek esetében az teljes túlélés medián értéke 8,6 (95%-osCI6,4-11,5) volt, a relatív hazárd pedig 1,15 (95%-osCI0,78-1,68) az IFN-alfa kezelésben részesülőkkel összehasonlításban.
2. RCC klinikai vizsgálat A 2. RCC klinikai vizsgálat randomizált, kettősvak, multicentrumos járóbeteg-vizsgálat volt, amely a temszirolimusz három dózisszintjén értékelte a készítmény hatékonyságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját előzetes kezelésben részesült, előrehaladott RCC-sbetegek körében. A primer
hatékonysági végpont az objektív válaszarány volt, és a teljes túlélés is értékelésre került. Száztizenegy(111) beteget soroltak be randomizált módon 1:1:1 arányban egy hetenkénti 25mg, 75mg vagy 250mg intravénás temszirolimusz-kezelésben részesülő csoportba. A 25mg-os karon (n=36) az összes betegnek metasztázisos betegsége volt; négyen (11%) nem részesültek előzetes kemo-vagy immunoterápiában; tizenheten (47%) egy előzetes kezelést kaptak, míg tizenöten (42%) kaptak 2 vagy több előzetes kezelést RCC-re. Huszonhét (27,75%) beteg nefrektomián esett át. Huszonnégy (24,67%) beteg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance státusza 1, míg tizenkét betegé (33%) 0 volt.
A heti 25mg temszirolimusszal kezelt betegek esetében a teljes túlélés időtartama 13,8hónap (95%osCI:9,0,18,7hónap), míg az objektív válaszarány 5,6% (95%-osCI:0,7,18,7%) volt.
Köpenysejtes lymphoma A recidíváló és/vagy refrakter MCLkezelésére alkalmazandó intravénástemszirolimusz biztonságosságát és hatásosságát a következőIII.fázisúklinikai vizsgálat során tanulmányozták.
MCL klinikai vizsgálat Az MCL klinikai vizsgálat egy kontrollos, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, járóbetegeken végzett vizsgálat, mely a temszirolimusz 2különböző adagolási dózisát hasonlította össze egy, a vizsgáló által választott terápiával, recidíváló és/vagy refrakter MCL-ben szenvedő betegeknél.
A vizsgálatban azok a (szövettani, immunfenotípus és ciklin D1 analízissel igazolt) MCL-ben szenvedő betegek vehettek részt, akik korábban már 2–7, antraciklineket és alkilező szereket, illetve rituximabot tartalmazó kezelésben részesültek (a kezelés részeként sor kerülhetett őssejtátültetésre is), és a betegségük recidíváló és/vagy refrakter volt.A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták be egy 175mg (3 egymást követő heti adag), majd heti 75mg (n=54) intravénás temszirolimuszt kapó vagy 175mg (3 egymást követő heti adag), majd 25mg (n=54) intravénás temszirolimuszt kapó, illetve egy a vizsgáló által választott (a protokoll által meghatározott; n=54) monoterápiában részesülő csoportba. A vizsgáló által választott terápia tartalmazott gemcitabint (intravénásan: 22 [41,5%]), fludarabint (intravénásan: 12[22,6%]%] vagy orálisan: 2 [3,8%]), klorambucilt (orálisan: 3[5,7%]), kladribint (intravénásan: 3 [5,7%]), etopozidot (intravénásan: 3 [5,7%]), ciklofosfamidot (orálisan: 2 [3,8%]), talidomidot (orálisan: 2 [3,8%]), vinblasztint (intravénásan: 2 [3,8%]), alemtuzumabot (intravénásan: 1 [1,9%]) és lenalidomidet (orálisan: 1 [1,9%]).A vizsgálat elsődleges végpontja a független radiológiai és onkológiai értékelés által megállapított PFS volt. A másodlagos hatásossági végpontokat a betegek OS és az ORR alkotta.
Az MCL klinikai vizsgálat eredményei az alábbi táblázatban kerültek összegzésre. A temszirolimusz 175/75(heti 175mg temszirolimusz 3 héten át, majd pedig heti 75mg), a vizsgáló által választott kezeléssel összevetve, statisztikailag szignifikáns (relatív kockázat = 0,44, p-érték = 0,0009) PFS-növekedést eredményezett recidíváló és/vagy refrakter MCL-benszenvedő betegeknél. A PFS középérték a 175/75mg temszirolimuszt kapó csoport (4,8 hónap) esetében 2,9hónappal nőtt, a vizsgáló által választott kezelést kapó csoportéhoz képest (1,9 hónap). A betegek OSaránya hasonlóan alakult.
A temszirolimusz, a vizsgáló által választott kezeléssel összevetve, statisztikailag szignifikáns előnyökkel járt azORR másodlagos végpontban. A PFS és az ORR értékelése a tumorreakció, International Workshop Criteria előírásaiszerint végzett, független radiológiai felmérésén alapul.
A temszirolimuszMCL klinikai vizsgálat hatásossági eredményeinek összefoglalása
Paraméter temszirolimusz Vizsgáló által p-érték Relatív
175/75mg választott kockázat
a
n=54 kezelés (97,5%-osCI)
n=54
c Progressziómentes 4,8 (3,1, 8,1) 1,9 (1,6, 2,5) 0,0009 0,44 (0,25, 0,78)
túlélés
középértéke
Hónapok (97,5%os CI) d Objektív 22,2 (11,1, 33,3) 1,9 (0,0, 5,4) 0,0019 NA b
válaszarány
% (95%-osCI)
c Teljes túlélés 12,8 (8,6, 22,3) 10,3 (5,8, 15,8) 0,2970 0,78 (0,49, 1,24) Hónap (95%-osCI) Egyéves túlélési 0,47 (0,31, 0,61) 0,46 (0,30, 0,60)
arány
% (97,5%-osCI)
a A Cox-féle arányos hazárd modell alapján összehasonlítva a vizsgáló által választott kezeléssel. b A betegség értékelése független radiológusok által végzett radiológiai vizsgálatok, és független onkológusok által áttekintett klinikai adatok alapján történt. c Long-rank próba alapján összehasonlítva a vizsgáló által választott kezeléssel. d Fischer-féle egzakt próba alapján összehasonlítva a vizsgáló által választott kezeléssel. Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; NA = nem releváns
A heti 175mg-os (3 heti dózis), majd az ezt követő 25mg-os temszirolimusz dózisból álló kezelési mód a vizsgáló által választott kezeléshez képest nem eredményezett jelentős PFS-növekedést (középérték 3,4vs.1,9hónap, relatív kockázat = 0,65, CI = 0,39, 1,10, p = 0,0618).
Az MCL klinikai vizsgálat során kor, nem, rassz, földrajzi elhelyezkedés vagy a betegség kiindulási jellemzői alapján nem mutatkoztak hatásosságbeli eltérések.
Gyermekek
Egy I./II. fázisúbiztonságossági és előzetes hatásossági vizsgálatban 71 beteg (59, 1-17éves beteg és 12, 18-21éves beteg) 60perces intravénás infúzióban hetente egyszer, háromhetes ciklusokban kapott temszirolimuszt. Az első részben 14, előrehaladott rekurrens/refrakter szolid tumoros, 1-17éves korú 2 2 beteg kapott temszirolimuszt, 10mg/m -150 mg/m dózistartományban. A második részben 45, rekurrens/relapszusban lévő rhabdomyosarcomás, neuroblastomás vagy súlyos (high grade) gliomás, 2 1-17éves korú betegnek adtak temszirolimuszt heti 75mg/m dózisban. A nemkívánatos események általában véve hasonlóak voltak, mint amit felnőtteknél figyeltek meg (lásd 4.8pont).
Atermszirolimuszt hatástalannak találták neuroblastomás, rhabdomyosarcomás és súlyos (high grade) gliomás gyermekkorú betegeknél (n = 52). Neuroblastomás betegeknél az objektív válaszarány 5,3% volt (95%-osCI: 0,1%, 26%). Tizenkét hétig tartó kezelés utánnem tapasztaltak választ rhabdomyosarcomás vagy súlyos (high grade) gliomás betegeknél. A három kohorsz egyike sem felelt meg a Simon-féle2-fokozatú elrendezés 2. fokozatába való továbblépéshez szükséges kritériumoknak.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Torisel vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Egyszeri intravénás 25mg temszirolimusz dózis daganatos betegeknek történt beadását követően a Cmax átlagértéke a teljes vérben 585ng/ml (variációs együttható, CV=14%), míg a vérben mért AUC átlagértéke 1627ng·h/ml (CV=26%) volt. Azoknál a betegeknél, akik három hétig heti 175mg-ot, majd heti 75mg-ot kaptak, a Cmax becsült értéke a teljes vérben az infúziót követően az első héten 2457ng/ml, a harmadik héten pedig 2574ng/ml volt.
Eloszlás
A temszirolimusz a teljes vérkoncentrációkat tekintve poliexponenciális csökkenést mutat, és a disztribúció a vérsejtekben lévő FKBP-12-höz történő preferenciális kötődéssel hozható kapcsolatba. A kötődés disszociációs állandójának(Kd)átlag ± átlagos szórás (SD) értéke5,1± 3,0ng/ml volt, amely azt a koncentrációt jelenti, amelynél a vérsejtek kötőhelyeinek telítettsége 50%-os. A temszirolimusz disztribúciója dózisfüggő, a vérsejtekben mért átlagos (10.,90.percentilis) maximális specifikus kötődés 1,4mg (0,47-2,5mg) volt. Egy egyszeri 25mg temszirolimusz intravénás dózist követően az átlagos egyensúlyi (steady state) megoszlási térfogat a daganatos betegek teljes vérében 172 liter volt.
Biotranszformáció
A szirolimusz –amely a temszirolimusz ugyanolyan hatékonyságú metabolitja –a fő humán metabolit intravénás adagolást követően. Invitrotemszirolimusz-metabolizmus során szirolimuszt, szeko-temszirolimuszt és szeko-szirolimuszt mutattak ki. A további anyagcsereutak közé tartozott a hidroxileződés, a redukció és a demetileződés. Egy egyszeri 25mg intravénás dózis daganatos betegeknek történő beadását követően a szirolimusz AUC-a temszirolimusz AUC-értékének 2,7-szerese volt, lényegében a szirolimusz hosszabb felezési ideje miatt.
Elimináció
Egy egyszeri intravénás, 25mg temszirolimusz dózis beadását követően a temszirolimusz átlagos (átlagos szórás) szisztémás clearance-értéke teljes vérből 11,42,4l/h volt. A temszirolimusz és a szirolimusz átlagos felezési ideje ebben a sorrendben 17,7óra, illetve 73,3óra volt. 14 C-temszirolimusz beadását követően a kiürülés elsősorban a széklettel történt (78%), míg a vesén át a hatóanyag és a metabolitok beadott dózis 4,6%-ának megfelelő hányada eliminálódott. Szulfát vagy glükoronid konjugátumokat nem észleltek a humán székletmintákban, ami arra utal, hogy a temszirolimusz fő exkréciós útjába a szulfatáció vagy a glükoronidáció nem tartozik bele. Ezért ezeknek a metabolikus utaknak az inhibitorai várhatóan nem befolyásolják a temszirolimusz eliminációját.
A plazma-clearance 175mg-os dózis 3 héten át történő, majd 75mg 3 héten át történő alkalmazását követően modell alapján kiszámított értékei azt mutatták, hogy a temszirolimusz és szirolimusz metabolit minimális koncentrációi sorrendben hozzávetőlegesen 1,2 ng/ml, illetve és 10,7 ng/ml.
Bizonyított, hogy invitroa temszirolimusz és a szirolimusz a P-gp szubsztrátjai.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek)
CYP izoenzimek gátlása Az emberi máj microsomákon végzett invitrovizsgálatokban a temszirolimusz sorrendben 3,1; 1,5; 14 és 27μM Ki-értékekkelgátolta a CYP3A4/5, CYP2D/, CYP2C9 és CYP2C8 enzimek katalitikus aktivitását.
A CYP2B6 és CYP2E1 enzimek temszirolimusszal történő gátlása sorrendben 48 és 100μM-os IC50értékeket eredményezett. A temszirolimusz 2,6μM-os átlagos Cmax-koncentrációja a teljesvérben köpenysejtes lymphomában szenvedő, 175mg-os temszirolimusz dózist kapó betegeknél interakciókhoz vezethet az egyidejűlegalkalmazott olyan gyógyszerekkel, melyek a CYP3A4/5 enzimek szubsztrátjai(lásd 4.5 pont). Fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezés azt mutatta, hogy 4 hetes temszirolimusszal történő kezelés után a midazolám AUC-értéke 3-4-szeresére és a Cmax-értéke körülbelül 1,5-szeresére emelkedett, miután a midazolámot a temszirolimusz infúzió adásának elkezdését követő néhány órán belül vették be.Mindazonáltal nem valószínű, hogy a temszirolimusz intravénás alkalmazását követően a temszirolimusz teljesvér koncentrációi gátolni fogják azoknak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyek a CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 vagy CYP2E1 enzimek szubsztrátjai.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás A temszirolimuszt óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor.
A temszirolimusz elsősorban a májon keresztül ürül.
A temszirolimusz és a szirolimusz farmakokinetikáját egy nyílt elrendezésű, 110, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, normál vagy károsodott májfunkciójú betegek körében végzett dózis-emeléses vizsgálatban tanulmányozták. Hét, súlyos májkárosodásban (a National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group–ODWG kritériumai szerinti D-csoport) szenvedő betegnél, akik a 10mg-os temszirolimusz dózist kapták, a temszirolimusz AUC átlagértéke ~1,7-szer volt magasabb, mint az enyhe májkárosodásban (ODWG B-csoport) szenvedő 7 beteg esetében. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a temszirolimusz dózist 10mg-ra csökkenteni annak érdekében, hogy azt a temszirolimusz plusz szirolimusz vérszintet (átlagos AUCsumkörülbelül 6510 ng•h/ml; n=6) elérjék, mint ami normál májfunkciójú betegeknél a 25mg-os dózist követően alakul ki (átlagos AUCsum6580ng•h/ml; n=6) (lásd 4.2 és 4.4pont).
A temszirolimusz és szirolimusz AUCsum-értéke a 25mg temszirolimuszt kapó, enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a nyolcadik napon hasonló volt ahhoz, mint amit a 75mg-ot kapó, májkárosodásban nem szenvedő betegeknél figyeltek meg (átlagos AUCsumenyhe májkárosodás esetén: körülbelül 9770ng•h/ml, n=13; közepesen súlyos májkárosodás esetén: körülbelül 12380ng•h/ml, n=6; normál májfunkció esetén: körülbelül 10580ng•h/ml, n=4).
Nem, testtömeg, rassz, életkor A temszirolimusz és a szirolimusz farmakokinetikáját jelentősen nem befolyásolja a nem. Nem tapasztaltak releváns különbségeket, amikor a fehér populációra vonatkozó adatokat a japán vagy a fekete populációkkal hasonlították össze.
A populációs farmakokinetikai adatelemzés alapján a megnövekedett testtömeg (38,6 és 158,9kg között) a teljes vérben mért szirolimusz minimális koncentráció legfeljebb kétszeres emelkedésével járt.
A temszirolimuszról és a szirolimuszról 79éves életkorú betegekig állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. Úgy tűnik, az életkor nem befolyásolja jelentősen sem a temszirolimusz, sem a szirolimusz farmakokinetikáját.
Gyermekek Gyermekeknél a temszirolimusz clearance-e alacsonyabb és az expozíció (AUC) magasabb volt, mint a felnőtteknél. Ezzel szemben a szirolimusz-expozíció arányosan csökkent a gyermekkorú betegeknél, így a temszirolimusz és szirolimusz AUC-értékeinek összegeként mért nettó expozíció (AUCsum) összehasonlítható volt a felnőttekével.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló, vagy még alacsonyabb expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek, klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: pancreas szigetsejt vakuolizáció (patkány), testicularis tubularis degeneráció (egér, patkány és majom), lymphoid atrophia (egér, patkány és majom), a colon és a coecum kevertsejtes gyulladása (majom) és pulmonális foszfolipidózis (patkány).
Majmoknál hasmenést és a coecum vagy a colon kevertsejtes gyulladását figyelték meg, amely gyulladásos válasszal társult, és amelynek oka a normál bélflóra kóros megváltozása lehetett.
Egerekben, patkányokban és majmokban általános gyulladásos válaszreakciókat észleltek, amint azt az emelkedett fibrinogénszint és neutrofilszám jelezte, továbbá a szérumfehérjékben is változásokat figyeltek meg, azonban egyes esetekben ezek a kóros klinikai változások bőrgyulladással, vagy amint fentebb szerepel, bélgyulladással álltak kapcsolatban. Néhány állat esetében nem figyeltek meg gyulladásra utaló specifikus klinikai jeleket vagy szöveti elváltozásokat.
A tenszirolimusz nem volt genotoxikus invitro(bakteriális reverz mutáció Salmonella typhimurium-ban és Escherichia coli-ban, forward mutáció egér lymphoma sejtekben és kromoszóma-aberráció kínai hörcsög petesejtekben) és invivo(egér mikronukleusz) vizsgálatokban.
Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a temszirolimusszal. Mindazonáltal a szirolimusz, amely emberben a temszirolimusz fő metabolitja, egerekben és patkányokban karcinogén volt. Egereken és/vagy patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatokban az alábbi hatásokat jelentették: granulocytás leukaemia, lymphoma, hepatocellularis adenoma és carcinoma, valamint testicularis adenoma.
A herék tömegének csökkenését és/vagy szövettani károsodásokat (pl. tubuláris atrophiát és tubuláris óriássejteket) figyeltek meg egereknél, patkányoknál és majmoknál. Patkányok esetén eváltozásokat a járulékos nemi szervek (mellékhere, prosztata, ondóhólyag) tömegcsökkenése kísérte. Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatokban, hím patkányok esetében csökkent fertilitást és a spermiumszám részben reverzíbilis csökkenését jelentették. Az állatokban tapasztalt expozíció alacsonyabb volt, mint a klinikailag releváns temszirolimusz dózist kapó embereknél.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Koncentrátum: Vízmentes etanol all-rac-α-tokoferol (E307) propilénglikol(E 1520) Citromsav (E330)
Oldószer: Poliszorbát80 (E433) Makrogol400 Vízmentes etanol
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
A Torisel 30mg koncentrációt nem szabad közvetlenül vizes infúziós oldatokkal elegyíteni. A Torisel 30mg koncentrátum vizes oldatokhoz való közvetlen hozzáadása a hatóanyag kicsapódásához vezet.
Mindig hígítsa fel a Torisel 30mg koncentrátumot a mellékelt, 1,8ml oldószerrel, mielőtt oldatos infúziókkal elegyíti. A koncentrátum-oldószerkeverék csak 9mg/ml(0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióban adható be.
A Torisel a hígítást követően poliszorbát80-at tartalmaz, amelyről ismeretes, hogy fokozza a di-(2-etilhexil)-ftalát (DEHP) kioldódási sebességét a polivinil-kloridból (PVC). Ezt az inkompatibilitást figyelembe kell venni a Torisel elkészítése és alkalmazása során. Fontos, hogy a 4.2 és 6.6 pontban megadott ajánlásokat pontosan kövessék.
PVC-zsákokat és PVC-ből készült orvosi eszközöket nem szabad a poliszorbát80 tartalmú készítmények beadásánál használni, mert a poliszorbát80 a PVC-ből kioldja a DEHP-t.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg 4év.
A Torisel 30mg koncentrátuma mellékeltoldószer1,8ml-éveltörtént első hígítása után 24óra, 25°C alatti hőmérsékleten, fénytől védve tárolva.
A koncentrátumot és azoldószert tartalmazó keverék további –9mg/ml(0,9%) injekcióhoz való nátrium-klorid oldattal történő –hígítása után 6óra, 25°C alatti hőmérsékleten, fénytől védve tárolva.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C-8°C) tárolandó
Nem fagyasztható!
A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer hígítás utánitárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Koncentrátum: Átlátszó injekciós üveg (1-es típusú) butilgumi dugóval és alumínium zárókoronggal lezárt, lepattintható műanyag kupakkal, 1,2ml koncentrátumot tartalmaz.
Oldószer: Átlátszó injekciós üveg (1-es típusú) butilgumi dugóval és alumínium zárókoronggal lezárt, lepattintható műanyag kupakkal, 2,2ml oldószert tartalmaz.
Kiszerelés: 1db koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg és 1db oldószerttartalmazó injekciós üveg
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A keverékekkel való munka és elkészítésük során a Torisel-t védeni kell a túlságosan erős szobai megvilágítástól, illetve a napfénytől.
A Torisel a hígítást követően poliszorbát80-at tartalmaz, ezért a beadáshoz megfelelő anyagokat kell használni (lásd 6.1 és 6.2pont).
A Torisel-lel érintkezésbe kerülő zsákoknak, tartályoknak üvegből, poliolefinből vagy polietilénből kell készülniük.
A Torisel koncentrátumot és oldószert beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaznak-e szilárd részecskéket, vagy nem színeződtek-e el.
Ne használja fel, ha szilárd részecskék vannak bennük, vagy ha elszíneződtek.Használjon egy új
injekciós üveget.
Hígítás
A 9mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatbantörténő beadása előtt az oldatos infúzióhoz
valókoncentrátumot a mellékelt oldószerrel kell hígítani.
Megjegyzés: MCLkezeléséhez minden 25mg-nál nagyobb dózis esetén több injekciós üvegre lesz szükség. Minden egyes injekciós üveg Torisel-t az alábbiak szerint higítani kell. A szükséges mennyiségű koncentrátum-oldószerkeveréket minden injekciós üvegből egyetlen fecskendőbe kell felszívni a 250ml, 9mg/ml (0,9%-os)nátrium-klorid injekciós oldatba történő gyors befecskendezéshez.
A koncentrátum-oldószer keveréket szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket, vagy nem színeződött-e el.
Ne használja fel, ha szilárd részecskékvannak benne, vagy ha elszíneződött.
Az oldat elkészítése során az alábbi kétlépéses folyamatot kell elvégezni, aszeptikus körülmények között, a citotoxikus/citosztatikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó helyi szabványoknak megfelelően:
1. LÉPÉS: A KONCENTRÁTUM OLDATOS INFÚZIÓHOZ HÍGÍTÁSA A MELLÉKELT OLDÓSZERREL
Szívjon fel a mellékelt oldószerből1,8ml-t Injektálja az 1,8ml felszívott oldószert a Torisel 30mg koncentrátumhoz.
Az injekciós üveg forgatásával alaposan keverje össze azoldószert és a koncentrátumot. Kellő időt kell biztosítani a légbuborékok eltűnéséhez. Az oldatnak tisztának, illetve enyhén zavarosnak, színtelennek, illetve világossárgának, továbbá látható részecskéktől gyakorlatilag mentesnek kell lennie.
Egy Torisel koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 30mg temszirolimuszt tartalmaz: az 1,2ml koncentrátumnak a mellékelt oldószer 1,8ml-éveltörténő elegyítésekor 3,0ml össztérfogat nyerhető, amelyben a temszirolimusz koncentrációja 10mg/ml lesz. A koncentrátumot és oldószert tartalmazó elegy 25°C alatti hőmérsékleten legfeljebb 24órán át stabil.
2. LÉPÉS: AZ OLDATOS INFÚZIÓHOZ VALÓ KONCENTRÁTUMOT ÉS OLDÓSZERT TARTALMAZÓ KEVERÉK HOZZÁADÁSA A 9MG/ML (0,9%) NÁTRIUM-KLORID OLDATOS INJEKCIÓHOZ
Szívja fel az injekciós üvegből a koncentrátumot és oldószerttartalmazó keverék (10mg/ml temszirolimusz) kívánt mennyiségét, azaz egy 25mg-os temszirolimusz adaghoz 2,5ml-t. A megfelelő elegyedés érdekében a felszívott mennyiséget gyorsan injektálja 250ml, 9mg/ml (0,9%) oldatos injekcióba.
Az elegyet a zsák vagy palack forgatásával kell elkeverni, kerülve az erős rázást, mert az habképződést okozhat.
A zsákban vagy a palackban a végső hígított oldatot a beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket és nem színeződött-e el. A 9mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldat és a Torisel elegyét védeni kell a túlságosan erős szobai megvilágítástól és a napfénytől.
Az MCL kezeléséhez minden 25mg-nál nagyobb dózis esetén több injekciós üvegre lesz szükség.
Alkalmazás
A végső koncentrációra hígított oldat beadását attól az időponttól számítva 6órán belül be kell fejezni, amikor a Torisel-t először adták hozzá a 9mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldathoz.
A Torisel egy héten egyszer kerül beadásra, 30-60perces infúzióban. A pontos hatóanyagbeadás biztosítása érdekében a preferált alkalmazási módot az infúziós pumpa használata jelenti.
A hatóanyag-tartalom jelentős mértékű elvesztésének és a DEHP kioldódási sebességének csökkentése érdekében az alkalmazáshoz megfelelő anyagokat kell használni. Az alkalmazás során használt csöveknek olyan anyagokból kell készülniük, amelyek nem tartalmaznak DEHP-t, illetve PVC-t, továbbá megfelelő szűrőt is alkalmazni kell. A beadáshoz 5µm pórusméretű, szerelékbe épített poliéterszulfon szűrő használata ajánlott annak érdekében, hogy az 5µm-nál nagyobb méretű részecskék beadása elkerülhető legyen. Ha a rendelkezésre álló, beadáshoz használatos készlet nem tartalmaz szerelékbe épített szűrőt, akkor a készlet végéhez, mielőtt a beadandó keverék a beteg vénájába érne, szűrőt (azaz végszűrőt) kell csatlakoztatni. Különböző végszűrők alkalmazhatók 0,2µm-tól 5µm pórusméretig. Nem javasolt a szerelékbe épített szűrő és a végszűrő egyidejű használata(lásd 6.1 és 6.2pont).
A felhígított Torisel poliszorbát80-at tartalmaz, ezért a beadáshoz megfelelő anyagokat kell használni (lásd 6.1 és 6.2pont).Fontos, hogy a 4.2 pontban megadott ajánlásokat pontosan kövessék.
Megsemmisítés
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/07/424/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. november 19.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017.július 13.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.