1. A GYÓGYSZER NEVE
TOVIAZ 4mg retard tabletta TOVIAZ 8mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
TOVIAZ 4mg tabletta 4mg fezoterodin-fumarátot tartalmazretard tablettánként, ami 3,1mg fezoterodinnak felel meg.
TOVIAZ 8mg tabletta 8mg fezoterodin-fumarátot tartalmazretard tablettánként, ami 6,2mg fezoterodinnak felel meg.
Ismert hatású segédanyagok
TOVIAZ 4mg tabletta 0,525 mg szójalecitintés 91,125 mg laktózt tartalmaz4mg-os retard tablettánként.
TOVIAZ 8mg tabletta 0,525mg szójalecitintés 58,125mg laktózt tartalmaz8mg-os retard tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta
TOVIAZ 4mg tabletta A 4mg-os tabletták világoskékszínű, ovális, bikonvex filmtabletták, egyik oldalukon mélynyomású ‘FS’ jelzéssel.
TOVIAZ 8mg tabletta A 8mg-os tabletták kékszínű, ovális, bikonvex filmtabletták, egyik oldalukonmélynyomású‘FT’ jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A TOVIAZ felnőttek számára javallott ahiperaktív húgyhólyagszindróma esetén előforduló tünetek (gyakori és/vagy sürgető vizelési inger és/vagy késztetéses inkontinencia) kezelésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Felnőttek (beleértve az időseket) A javasolt kezdő dózisnaponta egyszer 4mg. Az egyedi választól függően a dózis napi egyszeri 8mg-ra növelhető. A maximális napi dózis8mg.
A teljes terápiás hatást a 2. és 8. hét között figyelték meg. Ezért 8hetes kezelés után javasolt a hatásosságot az egyes betegeknél újraértékelni.
Normális vese-és májfunkciójú betegeknél, akiknélegyidejűleg erős CYP3A4-gátlókat alkalmaznak, a TOVIAZmaximális napi dózisa naponta egyszer 4mg kell, hogy legyen(lásd 4.5 pont).
Különleges betegcsoportok
Vese-és májkárosodás Az alábbi táblázatban a károsodottvese-és májfunkciójú betegek számára javasolt napi adagolási útmutató látható, közepesen erősvagy erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása mellett vagy anélkül(lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.2 pont).
(3) (4) Közepesen erős vagy erős CYP3A4-gátlók Nincs Közepes Erős (1) (2) Vesekárosodás Enyhe 4→8mg 4mg Kerülni kell Közepesen ( 2) 4→8mg 4mg Ellenjavallt súlyos Súlyos 4mg Kerülni kell Ellenjavallt (2) Májkárosodás Enyhe 4→8mg 4mg Kerülni kell Közepesen 4mg Kerülni kell Ellenjavallt súlyos (1) Enyhe:GFR = 50-80ml/perc; Közepesen súlyos:GFR = 30-50ml/perc; Súlyos:GFR = <30ml/perc
| (2) | Óvatos dózisemelés. Lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont |
| (3) | KözepesenerősCYP3A4-gátlók. Lásd 4.5 pont. |
| (4) | Erős CYP3A4-gátlók. Lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont. |
A TOVIAZ ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő egyéneknél (lásd 4.3 pont).
Gyermekekés serdülők A TOVIAZ biztonságosságát és hatásosságát6évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
A TOVIAZ biztonságosságát és hatásosságát 6ésbetöltött 18.életév közötti gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adat leírása az 5.1 és 5.2pontbantalálható, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.
Az alkalmazás módja A tablettát naponta egyszer, folyadékkal, egészben lenyelve kell bevenni. A TOVIAZ étkezés során vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, földimogyoróval vagy szójával, illetvea 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
| | Vizeletretenció. |
| | Gyomorürülési zavar. |
| | Nem megfelelően kezelt zártzugú glaucoma. |
| | Myasthenia gravis. |
| | Súlyos májbetegség (Child Pugh C). |
| | Erős CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása közepesen súlyosvagy súlyos máj-és vesebetegség |
fennállása esetén. Súlyos colitis ulcerosa. Toxicus megacolon.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A TOVIAZ óvatosan alkalmazandó az alábbi esetekben:
- Klinikailag jelentős húgyhólyagürülési zavar, mely a vizeletretenció kockázatával jár (pl.
benignus prostata hyperplasia okozta,klinikailag jelentős prostata megnagyobbodás, lásd 4.3 pont).
- Gastrointestinalis obstructiv zavarok (pl. pylorus stenosis).
- Gastro-oesophagealis reflux és/vagy olyan gyógyszerek (pl. orális biszfoszfonátok) szedése,
amelyek oesophagitist okozhatnak vagy ronthatják azt.
| - | Csökkent gastrointestinalis motilitás. |
| - | Autonómneuropathia. |
| - | Kielégítően kezelt zártzugú glaucoma. |
Óvatosság ajánlott a fezoterodin rendelésénél,illetveadózisemelésénél azoknál a betegeknél, akiknél az aktív metabolit (lásd 5.1 pont) fokozott expozíciója várható:
| - | Májkárosodás (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont) |
| - | Vesekárosodás (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont) |
| - | Erős vagy közepesen erősCYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 4.2 és 4.5 pont) |
| - | Erős CYP2D6-gátlók egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 és 5.2 pont). |
Adózis növelése Azoknál a betegeknél, akiknél ezen tényezők egyidejűleg fordulnak elő, az expozíció további növekedése várható. Dózisfüggő antimuszkarin jellegű mellékhatások valószínűleg megjelennek. Azoknál a betegcsoportoknál, ahol a dózis napi egyszeri 8mg-ra emelhető, előzetesen értékelni kell az egyéni választ és tolerabilitást.
Az antimuszkarin típusú gyógyszerekkel történő bármilyenkezelés mérlegelése előtt ki kell zárni a szervi okokat. Neurogén eredetű detrusor hiperaktivitású betegeknél a biztonságosságotés hatásosságot még nem igazolták.
A fezoterodin-kezelés elkezdése előtt a gyakori vizelés egyéb okait (szívelégtelenség kezelése vagy vesebetegség) is ki kell vizsgálni. Húgyúti infekció esetén megfelelő gyógyszeres/antibakteriális kezelést kell elkezdeni.
Angiooedema A fezoterodinnal kapcsolatban angiooedemáról számoltak be, ami néhány esetben az első dózis alkalmazása után fordult elő. Néhány esetben felső légúti duzzanat léphet fel, mely életveszélyesek lehet. Ha angiooedema jelentkezik, akkor a fezoterodinnal történő kezelést abba kellhagyni, és azonnal megfelelő kezelést kell nyújtani.
Erős CYP3A4-induktorok Nem javasolt a fezoterodin és valamely erős CYP3A4 induktor (pl. karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont).
QT-szakasz megnyúlása A TOVIAZ-tóvatosan kell alkalmazniolyan betegeknél, akiknél a QT-megnyúlás kockázata(pl. hypokalaemia, bradycardia és a QT-intervallumot meghosszabbító gyógyszerek együttes alkalmazása) és meglévő szívbetegség áll fenn (pl. myocardialis ischaemia, arrhythmia, pangásos szívelégtelenség) (lásd 4.8 pont). Ez különösen igaz erős CYP3A4-gátlók szedésekor (lásd 4.2, 4.5 és 5.1 pont).
Laktóz A TOVIAZretard tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiánybanvagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakológiai interakciók Óvatosság ajánlott a fezoterodinnakmás antimuszkarinokkalésantikolinerg hatású gyógyszerekkel (pl. amantadin, triciklusosantidepresszánsok, egyes neuroleptikumok)történőegyidejű alkalmazásakor, mivel kifejezettebbek lehetnek a terápiás-és a mellékhatások (pl. székrekedés, szájszárazság, álmosság, vizeletretenció).
A fezoterodin csökkentheti a hatását azoknak a gyógyszereknek, melyek a tápcsatorna motilitását serkentik,mint pl. a metoklopramid.
Farmakokinetikai interakciók In vitroadatok azt mutatják, hogy klinikailag releváns plazmakoncentrációk mellett a fezoterodin aktív metabolitja nem gátolja a CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4, illetvenem indukálja a CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 és 3A4 enzimeket, tehát nem valószínű, hogy a fezoterodin megváltoztatná az ezen enzimek által metabolizált gyógyszerek clearance-ét.
CYP3A4-gátlók
Erős CYP3A4-gátlók A naponta kétszer 200mg dózisban adagolt ketokonazol hatására kialakult CYP3A4 gátlás következtében a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax-értéke 2,0-szeresére, AUC-értéke 2,3-szeresére emelkedett erős CYP2D6-metabolizálóknál, és 2,1-szeresére,illetve 2,5-szereséreemelkedett gyenge CYP2D6-metabolizálóknál.Ezért erős CYP3A4-gátlók (pl. atazanavir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir [és az összes,ritonavirral hatásfokozott proteáz-inhibitor-protokoll], szakvinavir és telitromicin) egyidejű alkalmazása esetén a fezoterodin maximális dózisanem lehet több mint 4mg (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Közepesen erősCYP3A4-gátlók Két napon át naponta kétszer 200mg –közepesen erős CYP3A4-gátló hatású –flukonazol egyidejű alkalmazása után kialakultCYP3A4 gátlást követően a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax-értéke körülbelül 19%-kal és AUC-értéke körülbelül 27%-kal emelkedett. Közepesen erős CYP3A4-gátlók (pl. eritromicin, flukonazol, diltiazem, verapamil és grépfrútlé) alkalmazása mellett dózismódosítás nem javasolt.
Gyenge CYP3A4-gátlók Bár a gyenge CYP3A4 gátlók (pl. cimetidin) hatását nem vizsgálták, nem valószínű, hogy ez meghaladná a közepesen erős gátlószerek hatását.
CYP3A4-induktorok A naponta egyszer600mg dózisban egyidejűleg adagolt rifampicin hatására kialakult CYP3A4 indukció következtében a fezoterodin aktív metabolitjának Cmax -és AUC-értéke kb. 70%-kal,illetve 75%-kal csökkent, 8mg fezoterodin per osadása után.
A CYP3A4 indukciója szubterápiás plazmaszintet eredményezhet. A CYP3A4-induktorok (pl. karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
CYP2D6-gátlók A CYP2D6 gátlókkal való interakciókat klinikailag nem vizsgálták. Az aktív metabolit átlagos Cmax-értéke 1,7-szer és az AUC-értéke 2-szer nagyobb a gyenge CYP2D6 metabolizálóknál, mint az erősen metabolizálóknál. Egy erős CYP2D6-gátló egyidejű alkalmazásakormegnőhet az expozíció és anemkívánatos események előfordulási gyakorisága. Szükség lehet adózis4mg-ra való csökkentésére (lásd 4.4 pont).
Orális fogamzásgátlók A fezoterodin nem befolyásolja az orális hormonális fogamzásgátlás által előidézett ovulációgátlást. A fezoterodin jelenlétében nem változik az etinilösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátlók plazmakoncentrációja.
Warfarin Egészséges önkéntesekkelvégzett klinikai vizsgálatban napi egyszeri 8mg fezoterodin nem gyakorolt jelentős hatást az egyszeridózisbanalkalmazottwarfarin farmakokinetikájára vagy antikoaguláns hatására.
Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körébenvégeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A fezoterodin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnakrendelkezésre megfelelő adatok. Fezoterodinnal végzett állatkísérletek során enyhe mértékű reprodukciós toxicitást igazoltak. Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a vemhes egereknek és nyulaknak az organogenezis során per os adott fezoterodin toxikus volt a magzatokra a maximálisan javasolt emberi dózist (MRHD) az AUC alapján 6-szorosan(egereknél), illetve 3-szorosan(nyulaknál)meghaladó anyai expozíció esetén(lásd 5.3 pont). A humán vonatkozású potenciális kockázat nem ismert. A TOVIAZ alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.
Szoptatás Nem ismert, hogy a fezoterodinvagya fezoterodin metabolitjaikiválasztódnak-e a humán anyatejbe, ezért a TOVIAZ-kezelés alatt a szoptatás nem javasolt.
Termékenység A fezoterodin humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Az MRHD körülbelül 5-19-szeresének megfelelő expozíciónak kitett egerekkel végzett vizsgálatok a női termékenységetbefolyásoló hatástmutatnak, azonban ezeknek az állatkísérletes eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont). A fogamzóképes nőket tájékoztatni kell ahumántermékenységi adatok hiányáról, és a TOVIAZ-t csak az egyéni kockázatok és előnyök értékelését figyelembe véve lehet alkalmazni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A TOVIAZ kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Egyes mellékhatások, mint homályos látás, szédülés és aluszékonyság esetleges megjelenése miatt óvatosság ajánlottgépjárművezetés vagy gépek kezelése közben (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A fezoterodinbiztonságosságát összesen 2859 hiperaktív húgyhólyagműködésben szenvedő beteget magában foglaló placebokontrollos vizsgálatokban értékelték. A betegek közül 780 kapottplacebót.
A fezoterodin farmakológiai tulajdonságai miatt a kezelés enyhe vagyközepes mértékű antimuszkarin hatásokat, mint szájszárazságot, szemszárazságot, dyspepsiát és székrekedést okozhat.Nem gyakran vizeletretenció alakulhat ki.
A szájszárazság, az egyetlen nagyon gyakori mellékhatás a fezoterodin-csoportban, a betegek 28,8%ánálfordult elő, míg a placebocsoportban ez az arány 8,5% volt. A mellékhatások döntő része a kezelés első hónapjában jelentkezett, kivéve a vizeletretenciónak vagy a vizelés után a húgyhólyagban
200ml-nél több vizelet visszamaradásának minősített eseteket, amely hosszútávú kezelés után is kialakulhat, és gyakoribb volt férfiaknál, mint nőknél.
A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a placebokontrollos vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően észlelt, kezeléssel összefüggő mellékhatásokgyakoriságátmutatja. A táblázatban felsorolt mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak feltüntetve: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10),nem gyakori (1/1000-<1/100) és ritka (1/10000-<1/1000).
Az egyesgyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Szervrendszeri Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka
kategória gyakori
Fertőző betegségek és Húgyúti fertőzés parazitafertőzések Pszichiátriai kórképek Insomnia Zavart állapot
| Idegrendszeri | Szédülés, | Ízérzészavar, |
| betegségek és tünetek | fejfájás | aluszékonyság |
| Szembetegségek és | Szemszárazság | Homályos látás |
szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Tachycardia, szívvel kapcsolatos palpitáció tünetek Légzőrendszeri, Száraz torok Garat-és
| mellkasi és | gégefájdalom, |
| mediastinalis | köhögés, |
| betegségek és tünetek | orrszárazság |
Emésztőrendszeri Szájszárazság Hasi fájdalom, Hasi Oralis betegségek és tünetek hasmenés, diszkomfort, hypaesthesia
| dyspepsia, | fokozott |
| székrekedés, | bélgázképződés, |
| hányinger | gastrooesophage |
alis reflux Máj-és epebetegségek, emelkedett illetve tünetek GPT-szint, emelkedett GGT-szint A bőr és a bőr alatti Bőrkiütés, Angiooedema; szövet betegségei és száraz bőr, Urticaria tünetei Pruritus Vese-és húgyúti Dysuria Vizeletretenció betegségek és tünetek (beleértve a visszamaradt vizeletérzését, vizelési zavar), lassan induló vizelet
Általános tünetek, az Nagyfokú alkalmazás helyén fáradtság fellépő reakciók
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A fezoterodin klinikai vizsgálataiban a májenzimszintek jelentős emelkedésének eseteiről számoltak be, de ennek gyakorisága nem különbözött a placebocsoportban észleltektől. Nem ismert, hogy ez összefügg-e a fezoterodin-kezeléssel.
Elektrokardiográfiát végeztek 782,4mgfezoterodinnalkezelt;785,8mg fezoterodinnalkezelt; 222, 12mg fezoterodinnalkezelt;valamint 780,placebót kapóbetegnél. A szívfrekvenciára korrigált QTtávolság nem különbözött a fezoterodinnal kezelt és a placebót kapókezelt betegek között. A vizsgálat megkezdése után 500ms vagy annál hosszabb QTc-távolság, illetve 60ms vagy nagyobb mértékű növekedést mutató QTc-szakasz incidenciasűrűsége1,9% volt a 4mg, 1,3% volt a 8mg, 1,4% volt a 12mg fezoterodin-és 1,5% volt a placebocsoportban. Az eredmények klinikai jelentősége függ az egyes betegek rizikófaktoraitól és érzékenységétől (lásd 4.4 pont).
A forgalombahozatalt követően katéterezést igénylő vizeletretenció eseteit írták le, általában a fezoterodin-kezelés első hetében. Ez főleg az idős (≥65 év) férfi betegeket érintette, akik anamnézise benignus prostata hyperplasiára utalt (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az antimuszkarinok–beleértvea fezoterodint –túladagolása súlyos antikolinerg hatásokat okozhat. A kezelés tüneti és szupportív. Túladagolás esetén javasolt az EKG-monitorozás és a QT-távolság megnyúlásának kezelésére standard szupportív eljárásokat kell alkalmazni. Klinikai vizsgálatokban a fezoterodint 28mg-ot is elérő dózisokbanis biztonságosnak találták.
Fezoterodin-túladagolás esetén gyomormosást kell alkalmazni és aktív szenet kell adni. A tüneteket az alábbiak szerint kell kezelni:
| - | Súlyos centrális antikolinerg hatások (pl. hallucinációk, rendkívüli izgatottság): fizosztigmin adása |
| - | Convulsiók vagy kifejezett izgatottság: benzodiazepinek adása |
| - | Légzési elégtelenség: mesterséges lélegeztetés |
| - | Tachycardia: béta-blokkolók adása |
| - | Vizeletretenció: katéter behelyezése |
| - | Mydriasis: pilokarpin-szemcsepp adása és/vagy a szoba elsötétítése. |
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiáscsoport: Urológiai készítmények, Urológiai görcsoldók, ATC kód: G04BD11.
Hatásmechanizmus A fezoterodin egy kompetitív, specifikus muszkarinreceptor antagonista. A fezoterodint a nemspecifikus plazmaészterázok gyorsan és közel teljes mértékben fő aktív metabolitjává, az 5hidroximetil származékká hidrolizálják, és az a fezoterodin aktív farmakológiai hatásáért nagyrészt felelős.
Klinikai hatásosság és biztonságosság A fezoterodin 4mg és 8mgfix dózisainakhatásosságát két III. fázisú, randomizált, kettősvak, placebokontrollos, 12hetes vizsgálatban értékelték. A beválasztott nő-(79%) és férfibetegek (21%)
átlagoséletkora 58év volt (intervallum: 19-91 év). Összesen a betegek 33%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 11%-a 75 éves vagy idősebb.
A fezoterodinnal kezelt betegek esetén a 24 órán belüli vizelések és a késztetéses inkontinenciával járó epizódok átlagos száma a kezelés végére a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent. Hasonlóképpen a válaszarány (azon betegek százalékos aránya, akik állapotukat „jelentősen javult”-nak vagy „javult”-nak ítélték meg a 4-pontos „Kezeléssel járó előny” skálán) szignifikánsan nőtt a fezoterodin-csoportban a placebocsoporttal összehasonlítva.. Továbbá, fezoterodinhatására javult a vizelésenként ürített vizeletmennyiség átlagos változása, valamint a heti kontinens napok számának átlagos változása (lásd alább, 1. táblázat).
1 táblázat: Az elsődleges és egyes másodlagos végpontok átlagos változása a vizsgálat
megkezdése és a kezelés vége között
1. vizsgálat 2. vizsgálat
Mutató placebo fezoterodin fezoterodin aktív placebo fezoterodin fezoterodin
4mg 8mg komparátor 4mg 8mg
Vizelések száma / 24 óra#
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Kiindulás 12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0 Változás a -1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94 kiinduláshoz képest p-érték <0,001 <0,001 0,032 <0,001
Válaszarány (reagálás a kezelésre)#
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Válaszarány 53,4% 74,7% 79,0% 72,4% 45,1% 63,7% 74,2% p-érték <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Késztetéses inkontinenciával járó epizódok száma / 24 óra
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Kiindulás 3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9 Változás a -1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42 kiinduláshoz képest p-érték 0,001 <0,001 0,003 <0,001
Kontinens napok száma / hét
N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218 Kiindulás 0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7 Változás a 2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8 kiinduláshoz képest p-érték 0,007 <0,001 <0,001 <0,001
Ürített vizelettérfogat/ vizelés (ml)
N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267 Kiindulás 150 160 154 154 159 152 156 Változás a 10 27 33 24 8 17 33 kiinduláshoz képest p-érték <0,001 <0,001 0,150 <0,001 # elsődleges végpontok
Szív-elektrofiziológia Egy 261férfi és nőbetegnek (45-65év) 3napon át naponta egyszer adagolt 4mg és 28mg fezoterodinnal végzett kettős vak, randomizált, placebo-és aktívkontrollos (moxifloxacin 400mg), párhuzamos elrendezésűvizsgálatbanrészletesen értékelték a fezoterodin QT-szakaszra kifejtett hatását. A Fridericia-félekorrekciós módszerrel kiszámított QTc-szakasz kiinduláshoz viszonyított változása nem különbözött az aktívan kezelt és a placebocsoport között.
Gyermekek és serdülők A fezoterodint egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amely egy 12hetes, hatásosságra irányuló vizsgálati szakaszból, és egy azt követő, 12hetes kiterjesztettbiztonságossági vizsgálati szakaszból állt, amelyet 6ésbetöltött18.életév közötti, neurogén eredetű detrusor hiperaktivitással élőgyermek-és serdülőkorú betegeknél végeztek. Két kohorszot értékeltek. Az 1-es kohorszban 124beteg, akik testtömegemeghaladta a25kg-ot,napi egyszer 4mg vagy 8mg fix dózisú fezoterodin-tablettát vagy aktív összehasonlító készítményként oxibutinin XL tablettátkapott. A kiterjesztett biztonságossági szakaszbanaz aktív összehasonlító tablettátkapó csoportba randomizált betegeket 4mg vagy 8mg fezoterodin-tartalmú tablettára állították át(a vizsgálatvezető osztotta be őket). A2-es kohorszban57beteg,akik testtömegelegfeljebb25kg volt, napi egyszer 2mg vagy 4mg fix dózisú fezoterodin vizsgálati készítményt kapott, gyöngyöket tartalmazó kapszula (beads-in capsule, BIC) formájában.Akiterjesztettbiztonságossági szakaszban a betegek továbbra is ugyanazt a fezoterodin-dózist kapták, amelyre korábban randomizálták őket. A betegek akkor voltak bevonhatóak a vizsgálatba, ha stabil neurológiai betegségésklinikailag vagy urodinamikai szempontbóligazolt neurogén eredetű detrusor hiperaktivitás állt fennnáluk (lásd4.2pont).
Az elsődleges hatásossági végpont mindkét kohorsz esetében acisztometriávalmért maximális húgyhólyagkapacitásnak(maximum cystometric bladder capacity, MCBC) a kiinduláshoz viszonyított átlagos változása volt a 12.héten. Az 1-es kohorsz gyermek-és serdülőkorú betegeinél az elsődleges hatásossági végpont, az MCBC tekintetében a fezoterodin4mg vagy8mg tartalmú tablettával történő kezelés javulást eredményezett a 12.hétrea kiinduláshoz képest, és a fezoterodin 8mg tabletta számszerűleg magasabb értékű változást eredményezett a kiinduláshoz képest,mint a fezoterodin4mg tabletta. A 2-es kohorsz gyermek-és serdülőkorú betegeinél az elsődleges hatásossági végpont, az MCBC tekintetében a fezoterodin2mg és4mg tartalmú BIC készítményei javulást eredményeztek a 12.hétre a kiinduláshoz képest, és a fezoterodin 4mg BIC készítmény számszerűleg magasabb értékű változást eredményezett a kiinduláshoz képest, mint a fezoterodin 2mgBIC készítmény.
2.táblázat: A cystometriaivizsgálattal mért maximális húgyhólyagkapacitás(ml)
kiinduláskori átlaga és átlagos változása a12.hétre
1-es kohorsz 2-es kohorsz
(testtömeg>25kg) (testtömeg≤25kg)
Feso4mg Feso8mg Oxibutinin Feso 2mg Feso 4mg
tabletta tabletta XL BIC BIC
N=41 N=41 N=38 N=25 N=28
Kiindulás 195,1 173,3 164,1 131,4 126,7 Változás a kiinduláshoz 58,12 87,17 40,17 képest (28,84; 83,36 (56,82;117,53) 23,49 (20,84; a (95%-osCI) 87,39) (54,22;112,49) (3,03; 43,95) 59,50) p-értéka kiinduláshoz a b b képest 0,0001 <0,0001 <0,0001 -- -- Rövidítések: BIC = beads-in-capsule(gyöngyöket tartalmazó kapszula); CI=konfidenciaintervallum; Feso=fezoterodin, N=azon betegek száma, akiknél minden kiindulási mérés megtörtént; vs.=versus. A kiindulásmeghatározás szerinta kezelés megkezdése előtt történt utolsó elérhető mérési érték.
- A kezelési csoportra, a cisztometriávalmért maximális kiinduláskori húgyhólyagkapacitásraés
kiinduláskori testtömegrevonatkozó terminusok kovariancia-modell elemzése alapján. A hiányzó értékek imputációjakoraz utolsó továbbvitt megfigyelést/a kiindulási megfigyelést használták fel.
- A 2-es kohorsz esetében nem terveztek hipotézis-ellenőrzést, ezért nem szerepelnek p-értékek.
Másodlagos végpontok A fezoterodin4mg vagy8mgtablettával történő kezelés statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a másodlagos végpont, az első akaratlan detrusor kontrakciókor urodinámiás vizsgálattal mért húgyhólyagvolumenvonatkozásában.
A hatásossági szakaszban a hasmenés, a szájszárazság, a székrekedés, a hasi fájdalom (ideértve a gyomortájifájdalmat), illetve a fejfájás voltak a leggyakrabban jelentett mellékhatások. Ezek az enyhe vagy közepesen súlyosmellékhatásokösszhangban vannak a fezoterodinfarmakológiás, antimuszkarin jellegű tulajdonságaival. A TOVIAZ-t szedő betegeknél szívfrekvencia-emelkedést is megfigyeltek, amelyhez nem társultak klinikai tünetek. Összességében a neurogén eredetű detrusorhiperaktivitással élő gyermek-és serdülőkorú betegeknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt ahhoz, amit a hiperaktív húgyhólyagszindrómával élő felnőtteknél figyeltek meg.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Perosadagolás után a nemspecifikus plazmaészterázok által végrehajtott gyors, és nagymértékű hidrolízis miatt a fezoterodin nem mutatható ki a plazmában.
Az aktív metabolit biohasznosulása 52%. A fezoterodin egyszeri vagy ismételt 4 –28mg közötti dózisokbantörténő per osadagolása során az aktív metabolit plazmakoncentrációja arányos a dózissal. Azegészséges felnőtt alanyoknál a napontaegyszer adott 4mg és8mgfezoterodintabletták bevételét követő,az5-HMT dinamikus egyensúlyi állapotú (steady-state)expozíciójánakösszefoglalásaa 3.táblázatban látható.
3.táblázat:A fezoterodin egészséges felnőtt, 18–50éves alanyoknál történő dinamikus egyensúlyi
állapotú adagolása utáni aktív metabolit farmakokinetikai paramétereinek mértani
átlagát érintő[% CV] összefoglalója
Dózis/Gyógyszerforma N Cmax,ss(ng/ml) AUCtau,ss(ng*h/ml)
4mg QD/tabletta 6 1,71(74,9) 16,39 (69,8) 8mg QD/tabletta 6 4,66(43,3) 46,51 (46,8) Rövidítések: AUCtau,ss=dinamikus egyensúlyi koncentráció–idő görbe alatti terület a 24órás adagolási intervallum során;Cmax,ss=dinamikus egyensúlyimaximális plazmakoncentráció;CV=variációs koefficiens; N=PK adatokkal rendelkező betegek; QD= napontaegyszer.
A maximális plazmaszint kb. 5óra múlva alakul ki. A terápiás plazmaszint a fezoterodin első dózisa után kialakul. Nem alakul ki akkumuláció ismételt adagolás során.
Eloszlás Az aktív metabolit plazmafehérje kötődése alacsony, kb. 50%-a kötődik albuminhoz és alfa-1-savas glikoproteinhez. Adinamikusegyensúlyi állapotra jellemző átlagos eloszlási térfogat az aktív metabolit intravénás infúziója után 169 l.
Biotranszformáció Perosalkalmazás után a fezoterodingyors és nagymértékű hidrolízissel aktív metabolittá alakul át. Az aktív metabolit a CYP2D6 és a CYP3A4 enzimek segítségéveltovább metabolizálódik a májban karboxi, karboxi-N-dezizopropil és N-dezizopropil metabolitokká. Ezen metabolitok egyike sem járul hozzá jelentős mértékben a fezoterodin antimuszkarin hatásához. Az aktív metabolit átlagos Cmaxértéke 1,7-szer és AUC-értéke 2-szer nagyobb a gyenge CYP2D6-metabolizálóknál, mint az erős CYP2D6-metabolizálóknál.
Elimináció Az aktív metabolit eliminációjában a májon keresztüli metabolizmus és a renális ürülés játszik jelentős szerepet. A fezoterodin per osadagolása után a beadott dóziskb. 70%-át nyerték vissza a vizeletből aktív metabolit (16%), karboxi metabolit (34%), karboxi-N-dezizopropil metabolit (18%) és Ndezizopropil metabolit (1%) formájában, illetvekisebb mennyiséget (7%) a székletből is visszanyertek. Az aktív metabolit terminális felezési ideje per osadagolás után kb. 7óra, és függa felszívódás ütemétől.
Kor és nem Nincs szükség a dózis módosítására ezekben az alcsoportokban. A fezoterodin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentősen a kor és a nem.
Gyermekekés serdülők Azoknál a fezoterodint kapó 6ésbetöltött18életév közötti gyermek-és serdülőkorú betegeknél, akiknél neurogén eredetű detrusor hiperaktivitás áll fenn, testtömegük 35kg, ésintenzív a CYP2D6metabolizmusuk, az 5-HMT látszólagos orális clearance-ének, eloszlási térfogatának és -1 felszívódásiarány-állandójánakátlagos értékét sorban 72l/óra, 68l és 0,09óra értékűnek becsülik. Az5-HMT becsült tmaxkörülbelül2,55óra, felezési ideje körülbelül7,73óra. A felnőttekhez hasonlóan,aCYP2D6-ongyengén metabolizálóknál az 5-HMT-expozíciótkörülbelül 2-szer nagyobbnak becsülték, mint az intenzíven metabolizálóknál.
Az 5-HMT dinamikus egyensúlyi expozíciójánakpost-hoc becsült értékei a naponta egyszer fezoterodin4mg és 8mg tablettát kapó gyermek-és serdülőkorú betegeknél a 4.táblázatban láthatók.
4.táblázat:A fezoterodin25ttkg-nál nagyobb testtömegű, NDO-s vagy OAB-s gyermek-és
serdülőkorú betegeknél történő dinamikus egyensúlyi állapotú adagolása utáni
aktív metabolit farmakokinetikaiparamétereinek mértani átlagát érintő [% CV]
összefoglalója
Cmax,ss AUCtau,ss
Életkor Dózis/Gyógyszerforma N (ng/ml) (ng*h/ml)
6és 4mg QD/tabletta 32 4,88 (48,2) 59,1 (51,7) betöltött18.életév közötti (NDO-s betegek) 8mg QD/tabletta 39 8,47 (41,6) 103 (46,2) 8és betöltött18.életév közötti (NDO-s vagy 1 OAB-s betegek) 8mg QD/tabletta 21 7,15 (39,5) 86,4 (44,0)
1 Az adagolástnaponta egyszer 4mg-mal kezdték 4hétig, majd ezt a következő 4hétbennaponta egyszer 8mg-ra emelték. Rövidítések: AUCtau,ss=dinamikus egyensúlyi koncentráció–idő görbe alatti terület a 24órás adagolási intervallum során;Cmax,ss=dinamikus egyensúlyi maximális plazmakoncentráció;CV=variációs koefficiens; N=PK adatokkal rendelkező betegek; QD= naponta egyszer.
Vesekárosodás Egészséges személyekkel összehasonlítva enyhe –közepesen súlyosvesekárosodás (GFR 30 – 80ml/perc) esetén az aktív metabolitCmax-értéke 1,5-szeresére és AUC-értéke 1,8-szeresérenő. Súlyos vesekárosodás (GFR < 30ml/perc) esetén a Cmax-érték 2,0-szeresére, az AUC-érték 2,3szeresérenő.
Májkárosodás Egészséges személyekkel összehasonlítva közepesen súlyosmájkárosodás esetén (Child Pugh B) az aktív metabolitCmax-értéke 1,4-szeresére, AUC-értéke 2,1-szeresére nő. A fezoterodin farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nem klinikai biztonságossági farmakológiai, általános toxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok során –a hatóanyag farmakológiai hatásával összefüggőek kivételével –klinikailag jelentős hatásokat nem figyeltek meg.
Reprodukciós vizsgálatok enyhe fokú embriotoxicitást mutattak az anyára toxikus adagokhoz közeli adagok mellett (nagyobb számú rezorpció, pre-implantációs és poszt-implantációs veszteség).
Kimutatták, hogy a fezoterodin aktív metabolitja a terápiás dózist meghaladó koncentrációban gátolja a K+-áramlást a klónozott humán ‘ether-à-go-go-related’ gén (hERG) csatornákban, és kutyából származó izolált Purkinje-rostokban megnyújtja az akciós potenciál hosszát (70% és 90% repolarizáció). Azonban napi egyszeri 8 mg fezoterodin adásátkövetően az erős metabolizálóknál kialakuló átlagos szabad plazma-csúcskoncentrációt legalább 33-szorosan, a gyenge CYP2D6metabolizálóknál kialakulót pedig legalább 21-szeresen meghaladó aktív metabolit plazmaexpozíció sem befolyásolta éber kutyákban a QT-és a QTc-szakaszt.
Egy, az egerek termékenységéről és korai embrionális fejlődéséről szóló vizsgálatban a fezoterodinnak nem volt hatása a hím egerek reprodukciós működésére vagy termékenységére 45 mg/ttkg/napig terjedő dózisok mellett. 45 mg/ttkg/nap adagolás mellett a sárgatestek, a beágyazódási helyek és az életképes magzatok számának csökkenését figyelték meg olyan nőstény egereknél, amelyek a párzás előtti 2 hétben, majd a 7. gesztációs napig folyamatosan fezoterodint kaptak. A megfigyelhető hatást még nem okozó anyai dózisszint (No-Observed-Effect Level (NOEL)) és a szaporodási, valamint korai embrionális fejlődésre vonatkozó NOEL is 15 mg/ttkg/nap volt. A maximális javasolt humán dózis (MRHD) mellett, az AUC (görbe alatti terület) alapján a szisztémás expozíció 0,6-1,5-szeres volt egereknél az emberekhez képest, míg a plazma csúcskoncentrációk tekintetében az expozíció5-9-szer volt magasabb egerek esetében.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag xilit laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz hipromellóz glicerin-dibehenát talkum
Filmbevonat poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) makrogol (3350) talkum szójalecitin indigókármin alumínium lakk (E132)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekébenaz eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A TOVIAZ 4mgés 8mgtabletta alumínium-alumínium buborékcsomagolásban, dobozonként 7db, 14db, 28db, 30db, 56db, 84db, 98dbvagy 100dbtablettát tartalmazó csomagolásban,valamint 30dbvagy 90dbtablettát tartalmazó nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartálybankerül forgalomba.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
TOVIAZ 4mg tabletta EU/1/07/386/001-005 EU/1/07/386/011 EU/1/07/386/013-014 EU/1/07/386/017 EU/1/07/386/019
TOVIAZ 8mg tabletta EU/1/07/386/006-010 EU/1/07/386/012 EU/1/07/386/015-016 EU/1/07/386/018 EU/1/07/386/020
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2007.április 20.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. március 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség interneteshonlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.