Tracleer 125 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tracleer 62,5mg filmtabletta

Tracleer 125mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tracleer 62,5mg filmtabletta 62,5mg boszentán(monohidrát formában) filmtablettánként.

Tracleer 125mg filmtabletta 125mg boszentán(monohidrát formában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A segédanyagokteljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta):

Tracleer 62,5mg filmtabletta Narancs-fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán mélynyomású „62,5” jelzéssel.

Tracleer 125mg filmtabletta Narancs-fehér, ovális, mindkét oldalán domború felületű, filmbevonatú tabletta, egyik oldalán mélynyomású „125” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelésére, a WHO szerinti III. funkcionális stádiumban lévő betegek terhelhetőségének és tüneteinek javítására. Hatásosnak bizonyult:  Primer (idiopátiás és örökletes) pulmonális artériás hipertónia  Szkleroderma következtében kialakult, jelentős intersticiális tüdőbetegség nélküli szekunder pulmonális artériás hipertónia  Veleszületett, a szisztémás keringés felől a pulmonális keringés felé irányuló sönthöz és Eisenmenger-fiziológiáhoztársuló pulmonális artériás hipertónia

A pulmonális artériás hipertónia WHO szerinti II. funkcionális stádiumban lévő betegek esetében is kimutatható volt némi javulás (lásd 5.1 pont).

A Tracleer szintén javallott az újonnan jelentkező digitalis fekélyek számának csökkentésére szisztémás szklerózisban és fennálló digitalis fekélybetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja

A tablettákat reggel és este, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni. A filmtablettákat vízzel kell lenyelni.

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne nyeljék le a fehér nagy denzitású polietilén gyógyszeres üvegekben található nedvességmegkötő anyagot.

Adagolás

Pulmonális artériás hipertónia

A kezelést kizárólag a PAH kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti. A Betegfigyelmeztető kártya, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a Tracleer-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt,benne van a csomagolásban.

Felnőttek Felnőtt betegeknél a Tracleer-kezelést napi kétszeri 62,5mg-os adaggal kell kezdeni 4hétig, majd a napi kétszeri 125mg-os fenntartó adagra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a Tracleer-t a kezelés megszakítása után kezdik újra alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati farmakokinetikai adatok szerint a boszentánplazmakoncentrációja 1és 15 év közötti PAH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél általában alacsonyabb volt, mint a felnőtt betegeknél, és a Tracleer adagjának naponta kétszer 2mg/ttkg fölé történő emelésével, illetve az adagolási gyakoriság napi háromra növelésével nem nőtt (lásd 5.2 pont). Az adagok,illetve az adagolási gyakoriság növelésefeltehetően nem jár további klinikai előnyökkel.

E farmakokinetikai eredmények alapján a PAH-ban szenvedő 1 éves vagy ennél idősebb gyermekeknél a javasolt kezdeti és fenntartóadag 2mg/ttkg reggel és este.

Újszülöttkori tartós pulmonális hipertóniában (PPHN) szenvedő újszülötteknél a boszentánelőnye nem volt kimutatható a standard terápián belül. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat (lásd 5.1 és 5.2pont).

Kezelés a PAH klinikai állapotának romlása esetén

Amennyiben a klinikai állapot a legalább nyolchetes Tracleer-kezelés (vagyis a céldózis legalább négy hétig tartó szedése) ellenére romlik (pl. a hatperces sétateszt távolságában legalább 10%-os csökkenés mutatkozik a kezelés előtti méréshez viszonyítva), egy másik kezelés alkalmazását kell megfontolni. Ugyanakkor, egyes betegek, akik a nyolchetes Tracleer-kezelés után nem mutatnak válaszreakciót, további 4-8hét kezelés után kedvezően reagálhatnak.

Amennyiben a Tracleer-kezelés ellenére (azaz több hónapi kezelés után) késői klinikai állapotromlás figyelhető meg, a kezelés folytatását meg kell fontolni. Egyes betegeknél, akik nem reagálnak kielégítően a napi kétszer 125mg-os Tracleer-kezelésre, a fizikai terhelhetőség némiképp javítható az adag napi kétszer 250mg-ra történő emelésével. A várható előnyt és kockázatot alaposan mérlegelni kell, különösen annak ismeretében, hogy a májtoxicitás dózisfüggő (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A kezelés felfüggesztése

csökkentését(a dózis felezése3–7napalatt)meg kell fontolni. Akezelés abbahagyásánakideje alatt fokozott monitorozás javasolt. Amennyiben a Tracleer-kezelésabbahagyásáról döntenek, azt fokozatosan, egy másik kezelés bevezetése mellett kell végrehajtani.

Szisztémás szklerózis fennálló digitalis fekélybetegséggel

A kezelést kizárólag a szisztémás szklerózis kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti. A Betegfigyelmeztető kártya, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a Tracleer-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt, benne van a csomagolásban.

Felnőttek A Tracleer-kezelést napi kétszeri62,5mg-os adaggal kell kezdeni 4hétig, majd a napi kétszeri 125mg-os fenntartó adagra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a Tracleer-t a kezelés megszakítása után kezdik újra alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Ezen indikáció tekintetében a kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai 6 hónapos időtartamra korlátozottak (lásd 5.1 pont).

Rendszeres időközönként újra kell értékelni a beteg terápiás válaszát és a folytatódó kezelés szükségességét. Gondosan mérlegelni kell a kockázatokat és előnyöket, figyelembe véve a boszentán májtoxicitását (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők A 18év alatti betegeknél nincsenek a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó adatok.Nincsenek a Tracleer-re vonatkozó farmakokinetikai adatok ebben a betegségben szenvedőfiatalgyermekeknél.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A Tracleer alkalmazása közepesen súlyosés súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd4.3, 4.4 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodás (Child-PughA stádium) esetén nincs szükség az adag módosítására (lásd5.2 pont).

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedők esetén nincs szükség az adag módosítására. A dialíziskezelést kapó betegek esetén nem kell az adagot módosítani (lásd 5.2 pont).

Idősek

65év fölötti betegek esetén nincs szükség az adag módosítására.

4.3 Ellenjavallatok

 A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység  Child-Pugh B vagy C stádiumú, közepesen súlyosvagy súlyos májkárosodás (lásd 5.2 pont)  A kezelés kezdete előtt a máj aminotranszferáz-szintje, vagyis az aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) és/vagy az alanin-aminotranszferáz (ALAT) szintje magasabb, mint a normálérték felső határának háromszorosa (NFH; lásd 4.4 pont)

	Ciklosporin A együttes használata (lásd 4.5 pont)
	Terhesség (lásd 4.4 és 4.6 pont)
	A fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznakmegbízható fogamzásgátló módszereket (lásd 4.4,

4.5 és 4.6 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Tracleer hatásossága súlyos PAH-ban szenvedő betegek esetén nem igazolt. A klinikai állapot romlása esetén meg kell fontolni a betegség súlyos stádiumában javasolt terápiára (pl. epoprosztenol) való áttérést (lásd 4.2 pont).

A PAH-ban szenvedő, I.funkcionális stádiumban (WHO) lévő betegek esetén nincs megállapítva a boszentánalkalmazásának előny-kockázat mérlege.

A Tracleer-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a szisztémás szisztolés vérnyomás magasabb, mint 85Hgmm.

Nem bizonyított, hogy a Tracleer-nek jótékony hatása van a meglevő digitalis fekélyek gyógyulására.

Májműködés

A máj aminotranszferáz-szintjének, azaz az aszpartát-és alanin-aminotranszferáz-(ASAT és/vagy ALAT) szintjének boszentánhoz kapcsolódó növekedése dózisfüggő. A májenzimek változásai rendszerint a kezelés első 26 hetén belül lépnek fel, de a kezelés kései szakaszában is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). A szintnövekedéseket részben az epesók májsejtekből való eliminációjának kompetitív gátlása okozhatja, de feltehetőleg más, egyelőre kellőképpen nem ismert mechanizmusok is szerepet játszanak a máj működési zavaraiban. Nincs kizárvaa boszentáncitolízishez vezető felhalmozódása a májsejtekben, mely súlyos májkárosodást okozhat, vagy egy immunológiai mechanizmus. Az epesóexport-pumpa működését gátló gyógyszerek, pl. rifampicin, glibenklamid vagy ciklosporin A boszentánnal együtt történő alkalmazása esetén is növekedhet a máj működési zavarainak kockázata (lásd 4.3 és 4.5 pont), de az erre vonatkozó információk hiányosak.

A máj aminotranszferáz-szintjét a kezelés megkezdése előtt, majd a Tracleer-kezelés időtartama

alatt havi rendszerességgel meg kell mérni. Ezenfelül minden dózisnövelés után két héttel újra

meg kell mérni a máj aminotranszferáz-szintjét.

Javaslatok ALAT/ASAT-szint növekedés esetére

ALAT/ASAT-szintek Kezelési és megfigyelési javaslatok

>3 és 5NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal igazolni kell. Ha ez megerősíti az eredményt, egyéni mérlegelés alapján dönteni kell a Tracleerkezelés folytatásáról,valószínűleg csökkentett adaggal, vagy meg kell szakítani a Tracleer alkalmazását (lásd 4.2 pont). Legalább kéthetenként továbbra is ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a Tracleer további vagy újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően. >5és 8NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal igazolni kell; ha az eredmény beigazolódik, meg kell szakítani a kezelést, és legalább kéthetenként ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a Tracleer újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően. >8NFH Meg kell szakítani a kezelést. A Tracleer újbóli alkalmazása nem jöhet számításba.

Ha májkárosodás klinikai tünetei, azaz hányinger, hányás, láz, hasi fájdalom, sárgaság, szokatlan letargia vagy fáradtság, influenzára emlékeztető tünetek (ízületi fájdalom, izomfájás, láz)

jelentkeznek, a kezelést fel kell függeszteni; a Tracleer újbóli alkalmazása nem jöhet számításba.

A kezelés újrakezdése

A Tracleer-kezelés újrakezdése csak akkor mérlegelhető, ha a kezelés várható előnyei nagyobbak a potenciális veszélyeknél, és ha a máj aminotranszferáz-szintje nem haladja meg a kezelés előtti értékeket. Javasolt kikérni egy hepatológus szakvéleményét. A kezelés újbóli megkezdése során

követni kell a 4.2 részben közölt útmutatást. A kezelés újraindítása után 3napon belül, majd 2hét

elteltével ismét, a továbbiakban pedig a fenti javaslatoknak megfelelően ellenőrizni kell az

aminotranszferáz-szinteket.

NFH = a normálérték felső határa

Hemoglobinkoncentráció

A boszentán-kezelés következményeként dózisfüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés volt tapasztalható (lásd 4.8 pont). Placebokontrollos vizsgálatokban a boszentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés nem volt progresszív, és a kezelés 4–12.hetére stabilizálódott. Javasolt a hemoglobinkoncentrációt a kezelés megkezdése előtt, majd a negyedik hónapig havonta, a továbbiakban pedig negyedévente ellenőrizni. Klinikailag releváns hemoglobinkoncentrációcsökkenés esetén további kiértékeléssel és vizsgálattal meg kell állapítani ennek okát és azt, hogy szükség van-e specifikus kezelésre. A forgalomba hozatalt követő időszakban vörösvértesttranszfúziót indokló anémiás esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont).

Fogamzóképes nők

Tekintve, hogy a Tracleer-kezelés során elégtelenné válhat a hormonális fogamzásgálás, és figyelembe véve az állatokon végzett kísérletekben megfigyelt teratogén hatást, valamint annak kockázatát, hogy a terhesség során súlyosbodik a pulmonális hipertónia:

 Fogamzóképes nők esetén kizárólag akkor kezdhető el a Tracleer-kezelés, ha megbízható fogamzásgátlásról gondoskodnak, és a kezelés előtt elvégzett terhességi teszt eredménye negatív.  A Tracleer-kezelés ideje alatt a hormonális fogamzásgátlók nem alkalmazhatók egyedüli fogamzásgátló módszerként.  A terhesség korai kimutatása érdekében a kezelés alatt terhességi teszt havonkénti elvégzése javasolt.

További információkért lásd 4.5 és 4.6 pont.

Pulmonális venoocclusiv betegség

Értágító szerek (főként prosztaciklinek) pulmonális vénaelzáródásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén ismeretes a tüdőödéma előfordulása. Ezért amennyiben pulmonális hipertóniában szenvedő betegeknél Tracleer szedése közben tüdőödémára utaló tünetek jelentkeznek, számolni kell a kapcsolódó vénaelzáródás lehetőségével. A forgalomba hozatalt követő időszakban beszámoltak tüdőödéma ritka előfordulásáról olyan, Tracleer-rel kezelt betegeknél, akik feltételezett diagnózisa pulmonális vénaelzáródás volt.

Pulmonális artériás hipertóniábanésegyidejű balkamra-elégtelenségben szenvedő betegek

Pulmonális hipertóniában és kísérő balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegekre vonatkozó specifikus vizsgálat nem készült. Azonban 1611súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő beteget kezeltek (804 beteg esetén alkalmaztak boszentánt, és 807 esetben placebót), átlagosan másfél évig egy placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-301/302 vizsgálat [ENABLE 1 & 2]). A vizsgálat tanúsága szerint a boszentán-kezelés első 4–8hetében magasabb volt a krónikus szívelégtelenség miatti hospitalizációincidenciája, aminek oka a folyadékretenció lehetett.A vizsgálatban a folyadékvisszatartás korai súlygyarapodásban, a hemoglobinkoncentráció csökkenésében és a lábödéma gyakoribb előfordulásában nyilvánult meg. A vizsgálat végén sem a szívelégtelenségek miatti kórházi kezelések teljes számában, sem a mortalitásban nem volt különbség a boszentán-és a placebokezelésben részesülő betegek között. Javasolt ezért figyelni a folyadékretencióra utaló jeleket (ilyen pl. a súlygyarapodás), különösen, ha a beteg súlyos kísérő szisztolés diszfunkcióban is szenved.

Ilyenek jelentkezése esetén javasolt diuretikus kezelést kezdeni, illetve növelni a már szedett diuretikumok adagját. Folyadékretenció jeleit mutató betegek esetén a diuretikus kezelést már a Tracleer-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni.

HIV-fertőzéshez társult pulmonális artériás hipertónia

Antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-fertőzéshez társult PAH-ban szenvedő betegeknél a Tracleer alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő klinikai vizsgálati tapasztalat (lásd 5.1 pont). Egyegészséges egyéneken végzett, a boszentánés lopinavir+ritonavir közötti interakciós vizsgálat a boszentánemelkedett plazmakoncentrációját mutatta, mely maximumát a kezelés első 4napja alatt érte el (lásd 4.5 pont). Amennyiben Tracleer-kezelést kezdenekegy olyan betegnél, akinek ritonavirrel (hatásfokozó) együtt adottproteáz-inhibítorra van szüksége, a beteg Tracleer-rel szembeni toleranciáját,különösena hypotensio és a májfunkciós laborértékek eltéréseinek kockázatára,az iniciációs fázis elején szorosanmonitorozni kell. A boszentánantiretrovirális gyógyszerekkel való kombinált használata esetén a hepatotoxicitás és a hematológiai mellékhatások fokozott hosszútávú kockázata nem zárható ki. Az antiretrovirális kezelés hatásosságát esetlegesen befolyásoló, a boszentánnak a CYP450-enzimekre kifejtett serkentő hatásával kapcsolatos kölcsönhatások lehetősége miatt (lásd 4.5 pont) az ilyen betegeket a HIV-fertőzésüket illetően is gondosan figyelemmel kell kísérni.

Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD)következtében kialakult pulmonális hipertónia

A boszentánbiztonságosságát és tolerabilitását GOLD szerinti III.súlyossági csoportú COPD következtében kialakult pulmonális hipertóniában szenvedő 11betegen végzett, nem kontrollos, 12hetes feltáró vizsgálatban tanulmányozták. Nőtt a percventilációés csökkent az oxigéntelítettség, és leggyakoribb mellékhatásként nehézlégzés jelentkezett, amely aboszentán-alkalmazás felfüggesztésévelmegszűnt.

Együttes alkalmazás egyéb gyógyszerekkel

A Tracleer és a ciklosporin A együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A Tracleer és a glibenklamid, flukonazol és rifampicin együttes alkalmazása nem javasolt. További részletek: lásd 4.5 pont.

A CYP3A4-és CYP2C9-inhibitorok Tracleer-rel való együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A boszentána CYP2C9 és CYP3A4 citokróm P450 (CYP) izoenzimek induktora. Az in vitro adatok CYP2C19 indukciójára is utalnak. Következésképpen,a Tracleeregyidejű alkalmazásakorcsökken ezen izoenzimek által metabolizált anyagok koncentrációja a plazmában. Számolni kell az ezen izoenzimek által metabolizált gyógyszerek hatásosságának lehetséges megváltozásával. Előfordulhat, hogy az ilyen készítmények adagolását az együttesTracleer-kezelésmegkezdése, dózisának módosítása vagy felfüggesztése utánmódosítani kell.

A boszentánt a CYP2C9 és a CYP3A4 bontja el. Ezen izoenzimek gátlása a boszentán plazmakoncentrációjának növekedésével járhat (lásd: ketokonazol). A CYP2C9-inhibitorok hatását a boszentán koncentrációjára nem vizsgálták. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni.

Flukonazol és egyéb CYP2C9-és CYP3A4-inhibitorok: Az elsősorban a CYP2C9 izoenzimet, de bizonyos mértékben a CYP3A4-et is gátló flukonazol együttes szedése a boszentán plazmakoncentrációjának jelentős növekedéséhez vezethet. Ez a kombináció nem javasolt. Ugyanezen oknál fogva nem javasolt erős CYP3A4-inhibitor (pl. ketokonazol, itrakonazol vagy ritonavir) és valamilyen CYP2C9-inhibitor (pl. vorikonazol) együttes adagolása a Tracleer-rel.

Ciklosporin A: A Tracleer és a ciklosporin A (kalcineurin gátló) együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd

4.3 pont). Együttes alkalmazás esetén a boszentánkezdeti minimális koncentrációja körülbelül harmincszorosa volt a boszentánönálló alkalmazása esetén mértnek. Egyensúlyi állapotban a boszentánplazmakoncentrációja 3-4-szer nagyobb volt, mint az önmagában adott boszentán-kezelés esetén. E kölcsönhatás mechanizmusa legnagyobb valószínűséggel az, hogy a ciklosporin gátolja a boszentánnak a májsejtekbe történő transzportfehérje által mediált felvételét. A ciklosporin A (CYP3A4 szubsztrát) vérkoncentrációja kb. 50%-kal csökkent. Ennek legvalószínűbb oka, hogy a boszentánindukálja a CYP3A4-et.

Takrolimusz, szirolimusz: Takrolimusz vagy szirolimusz és Tracleer együttes alkalmazását még nem tanulmányozták embereknél, de a takrolimusz vagy szirolimusz és Tracleeregyüttadása megnövekedett boszentán-plazmakoncentrációt okozhat a ciklosporinA-val történő együttes alkalmazáshozhasonlóan. A Tracleer-rel történő együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz és szirolimusz plazmakoncentrációját. Emiatt a Tracleer és takrolimuszvagy szirolimuszegyüttes alkalmazásanem javasolt. Azokat a betegeket, akiknél ezt a kombinációt kell alkalmazni, alapos megfigyelés alatt kell tartani a Tracleer mellékhatásainak észlelése érdekébenés a takrolimusz és szirolimusz vérkoncentrációja miatt.

Glibenklamid: A glibenklamid (CYP3A4 szubsztrát) plazmakoncentrációja napi kétszer 125mg boszentán5napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett 40%-kal csökkent, a hipoglikémiás hatás potenciálisan jelentős csökkenésével. A boszentánplazmakoncentrációja is csökkent, 29%-kal. Ezenfelül a magas aminotranszferáz-szint gyakoribb előfordulása volt megfigyelhető az egyidejű kezelést kapó betegeknél. A glibenklamid és a boszentánegyaránt gátolja az epesóexport-pumpa működését, ami magyarázhatja a megnövekedett aminotranszferáz-szintet. Ez a kombináció kerülendő. Egyéb szulfonilureákkal kapcsolatban nem áll rendelkezésre gyógyszer-kölcsönhatási adat.

Rifampicin:9 egészséges személynél 7napon át, naponta kétszer adott 125mg boszentán, valamint az erős CYP2C9-és CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a boszentán plazmakoncentrációját 58%-kal csökkentette, és ez a csökkenés egy esetben majdnem 90%-os volt. Ezért a rifampicinnel történő együttes alkalmazást követően a boszentánhatásának jelentős csökkenése várható. A rimfapicin és a Tracleer együttes alkalmazása nem javallott. Egyéb CYP3A4-induktorokra,pl. karbamazepinre, fenobarbitálra, fenitoinra és lyukaslevelű orbáncfűre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, egyidejű alkalmazásuk azonban várhatóan a szisztémás boszentán-expozíció csökkenéséhez vezet. Nem zárható ki a hatásosság klinikailag jelentős csökkenése.

Lopinavir + ritonavir (és egyéb, ritonavirrel támogatott proteázinhibitorok): 125mg boszentánnapi kétszeri adása 400 + 100mg lopinavir + ritonavir napi kétszeri adásával kombinálva 9,5napon keresztül egészséges önkénteseknél a boszentánkezdeti minimális plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezte, amely körülbelül 48-szor volt magasabb, mint amit a boszentán önmagában történt adagolása után mértek. A 9.napon a boszentánplazmakoncentrációja körülbelül 5ször magasabb volt, mint a boszentánönmagában történt adagolásakor. Ezt a kölcsönhatást legnagyobb valószínűséggel az okozza, hogy a ritanovir gátolja a májsejtekbe történő transzportfehérjék által mediált felvételt és a CYP3A4-et, ami csökkenti a boszentánclearance-ét. Ha egyidejűleg adják lopinavirral + ritonavirral vagy más ritonavirrel támogatott proteázinhibitorral, a beteg Tracleer-rel szembeni toleranciáját monitorozni kell.

A boszentánnal való, 9,5napig tartó együttes adagolást követően a lopinavir és a ritonavir plazmaexpozíció-csökkenésének mértéke klinikailag nem volt jelentős (sorrendben körülbelül 14%, illetve 17%). Ugyanakkor lehetséges, hogy a boszentánnal nem érték el a teljes indukciót, és a proteázinhibitorok szintjének további csökkenése nem zárható ki. A HIV-kezelés megfelelő monitorozása javasolt. Más, ritonavirrel (hatásfokozó) együtt adottproteázinhibitorokkalhasonló hatások várhatók (lásd 4.4 pont).

Egyéb antiretrovirális szerek:Adatok hiányában más, forgalomban lévő antiretrovirális szerekkel kapcsolatosan nem tehető specifikus javaslat. A nevirapin kifejezett májkárosító hatása miatt, amely összeadódhat a boszentánmájkárosító hatásával, ez a kombináció nem javasolt.

Hormonális fogamzásgátlók: 7napon át naponta kétszer adott 125mg boszentán, valamint egyszer adott, 1mg noretiszteront és 35g etinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátló együttes alkalmazása a noretiszteron AUC-értékét 14%-kal, az etinil-ösztradiol AUC-értékét 31%-kal csökkentette. Az expozíció maximális csökkenése azonban egyes betegeknél elérte az 56%-ot, ill. a 66%-ot. Ezért függetlenül az alkalmazás módjától (oralis, injekciós, transdermalis vagy implantátum), az önmagukban alkalmazott hormon-alapú fogamzásgátlók nem minősülnek megbízható fogamzásgátló módszernek (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Warfarin: Napi kétszer 500mg boszentán6napon keresztül történő együttes alkalmazása mind az Swarfarin (CYP2C9 szubsztrát), mind pedig az R-warfarin (CYP3A4 szubsztrát) plazmakoncentrációját csökkentette (29%-kal, illetve 38%-kal). A PAH-ban szenvedő betegek esetén a boszentánés a warfarin együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok szerint nem történt klinikailag releváns változás sem az INR-ben (International Normalized Ratio), sem a warfarindózisban (a klinikai vizsgálatok kezdeti és záróértékeinek összehasonlítása alapján). Továbbá a vizsgálat során a warfarinadag-módosítások gyakorisága (melyek oka az INR változása vagy mellékhatások jelentkezése volt) hasonló volt a boszentánnal és a placebóval kezelt betegek esetén. A warfarin és hasonló, szájon át alkalmazott alvadásgátló szerek adagját nem kell módosítani a boszentán-kezelés megkezdésekor, de –különösen a kezdeti szakaszban és a dózis fokozatos emelésekor –javasolt az INR fokozott figyelése.

Szimvasztatin: A szimvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) és aktív β-hidroxisav-metabolitjának plazmakoncentrációja napi kétszer 125mg boszentán5napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett 34%-kal, illetve 46%-kal csökkent. A boszentánplazmakoncentrációja a szimvasztatin együttes alkalmazásának hatására nem változott. Meg kell fontolni a koleszterinszint figyelését és az ennek megfelelő dózismódosítást.

Ketokonazol: Az erős CYP3A4-inhibitornak számító ketokonazol és napi kétszer 62,5mg boszentán 6napon keresztül történő alkalmazása hatására a boszentánplazmakoncentrációja hozzávetőleg megkétszereződött. A Tracleer adagolását nem szükséges módosítani. Bár ezt in vivovizsgálatokkal nem igazolták, más erős CYP3A4-inhibitorok (pl. itrakonazol vagy ritonavir) esetén is a boszentán plazmakoncentrációjának hasonló növekedése várható. CYP3A4-inhibitorralkombinálva azonban a gyenge CYP2C9-metabolizáló betegek esetén a boszentánnagyobb mértékű plazmakoncentrációnövekedésére lehet számítani, ami potenciálisan káros mellékhatásokat okozhat.

Epoprosztenol:A 10 gyermekkorú, kombinált boszentán-és epoprosztenol-kezelésben részesülő beteggel végzett vizsgálat (AC-052-356 [BREATHE-3]) korlátozott mennyiségű adatának tanúsága szerint a boszentánCmaxés AUC értékei (egyszeres és többszörös adag alkalmazása esetén egyaránt) azonos szinten voltak a folyamatos epoprosztenol infúziót kapó és nem kapó betegeknél (lásd 5.1 pont).

Szildenafil:Egészséges önkénteseknek 6napon át, naponta kétszer adott 125mg boszentánés naponta háromszor adott 80mg szildenafil együttes alkalmazása állandó plazmakoncentrációk mellett a szildenafil AUC-értékének 63%-os csökkenéséhez és a boszentánAUC-értékének 50%-os emelkedéséhez vezetett. Együttes alkalmazás esetén óvatosan kell eljárni.

Tadalafil:Aboszentán(125mgnapontakétszeradagolva)atadalafil(40mgnapontaegyszer adagolva)szisztémásexpozícióját42%-kalésaCmax-értékét27%-kalcsökkentettetöbbadagegyüttes adásátkövetően.Atadalafilnembefolyásoltaaboszentánvagymetabolitjaiexpozícióját(azAUC-és Cmax-értékeket).

Digoxin: Napi kétszer 500mg boszentán7napon keresztül digoxinnal történő együttes alkalmazása a digoxin AUC-, Cmax-és Cmin-értékeinek sorrendben 12, 9, illetve 23%-os csökkenésével járt. Az interakció hatásmechanizmusának alapja a P-glikoproteinindukciója lehet. Ennek a kölcsönhatásnak feltehetőleg klinikailag nincs jelentősége.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást (teratogenitást, embriotoxicitást) igazoltak (lásd 5.3 pont). A Tracleer alkalmazásáról nem áll rendelkezésre megbízható adat a terhes nőkre vonatkozóan. Humán vonatkozásban a potenciális veszély nem ismert. A Tracleer a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Fogamzóképes nők

Mielőtt elkezdenék a fogamzóképes korú nők Tracleer-kezelését, ki kell zárni a terhesség lehetőségét, szakszerű útmutatást kell adni a megbízható fogamzásgátló módszerekről és el kell kezdeni a megbízható fogamzásgátlást. A betegeknek és orvosaiknak tudniuk kell, hogy lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatások folytánaTracleer hatására a hormonális fogamzásgátló szerek hatásukat veszthetik (lásd 4.5 pont). A fogamzóképes nők ezért nem hagyatkozhatnak kizárólag a hormonális fogamzásgátlásra (ideértve ezek szájon át, injekcióval, beültetéssel vagy bőrön át bejuttatott változatait), hanem megbízható alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Ha bármilyen kétség merül fel, hogyaz adott beteg számára milyen fogamzásgátlással kapcsolatos tanácsot kell adni, nőgyógyászati konzíliumjavasolt. Tekintve, hogy a Tracleer-kezelés során elégtelenné válhat a hormonális fogamzásgátlás, és figyelembe véve azt a kockázatot is, hogy a terhesség során nagymértékben súlyosbodik a pulmonális hipertónia, a Tracleer-kezelés alatt havonkénti terhességi teszt elvégzése javasolt a terhesség korai kimutatása érdekében.

Szoptatás

Egy esetjelentésből származó adatok szerinta boszentánkis koncentrációban jelen van a humán anyatejben. Nincs elegendő információ aboszentánszoptatott csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez. A szoptatott csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.A Tracleerkezelés alatt a szoptatás nem javasolt.

Termékenység

Állatkísérletek testicularis hatásokat mutattak ki (lásd 5.3pont). Egy, a boszentántesticularis funkcióra gyakorolt hatásait PAH-ban szenvedő férfi betegeknél értékelő klinikai vizsgálat 24beteg közül 6-nál (25%) a spermakoncentráció kiindulási értékhez viszonyított, legalább 50%-os mértékű csökkenését mutatta 6hónapos boszentán-kezelés után. Ezen eredmények és preklinikai adatok alapján nem zárható ki, hogy a boszentánférfiaknál káros hatással lehet a spermatogenezisre. Fiú gyermekeknél a boszentán-kezelés következtében kialakult termékenységre gyakorolt hosszú távú hatás nem zárható ki.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tracleer kifejezetten a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt közvetlen hatását nem vizsgálták. Azonban a Tracleer hipotóniát okozhat, ami szédüléssel, homályos látással vagy ájulással járhat, ezáltal befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

20placebokontrollos vizsgálatban, amelyet számos terápiás javallat alapján végeztek, összesen 2486beteg kapott napi 100–2000mg közötti adagban boszentánt, 1838beteg pedig placebokezelésben részesült. A kezelés átlagos hossza 45hét volt. A mellékhatásokat úgy határozták meg, mint a boszentánt kapó betegek legalább 1%-ánál, és a placebokezelésben részesülő betegekkel összehasonlítva legalább 0,5%-kal nagyobb gyakorisággal előforduló események. A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fejfájás (11,5%), ödéma / folyadék-visszatartás

(13,2%), kóros májfunkciós vizsgálati eredmények(10,9%) és vérszegénység / hemoglobinszint csökkenése(9,9%).

A boszentán-kezelés hatására dózisfüggő módon nőtt a májeredetű aminotranszferázok szintje és csökkent a hemoglobin koncentrációja (lásd 4.4 pont).

A boszentán20 placebokontrollos vizsgálatában megfigyelt, és a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások gyakoriság alapján kerülnek besorolásra, a következő megállapodás szerint:nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 –<1/10); nem gyakori (1/1000 –<1/100); ritka (1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások tekintetében nem lehetett klinikailag releváns különbséget kimutatni a teljes adathalmaz és a jóváhagyott javallatok között.

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

1 Nem gyakori Thrombocytopenia

1 Nem gyakori Neutropenia, leukopenia Immunrendszeri betegségek és Gyakori Túlérzékenységi reakciók tünetek (beleértve adermatitisz, 2 pruritusz és bőrkiütés is) Ritka Anafilaxiaés/vagy 1 angiooedema 3 Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek 1, 4 Gyakori Ájulás 1 Szembetegségek és szemészeti Nem ismert Homályos látás tünetek 1, 4 Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Palpitáció kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Gyakori Kipirulás 1, 4 Gyakori Hypotensio 1 Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Orrdugulás mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Gastrooesophagealisreflux tünetek betegség Hasmenés Máj-és epebetegségek, illetve Nagyon gyakori Kóros májfunkciós vizsgálati tünetek eredmények (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Az aminotranszferáz-szint emelkedése, ami hepatitisszel (beleértve a mögötteshepatitis lehetséges exacerbációjátis) 1 és/vagy icterusszaljár (lásd 4.4 pont) 1 Ritka Májcirrhosis, májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Erythema betegségei és tünetei

5 Általános tünetek, az Nagyon gyakori Oedema, folyadék-visszatartás alkalmazás helyén fellépő reakciók 1 A forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból gyűjtött adatok, a gyakoriságok a placebokontrollos klinikai vizsgálati adatok statisztikai modellezésén alapulnak. 2 Túlérzékenységi reakciók a boszentánt szedő betegek 9,9%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,1%-ánál jelentkeztek. 3 A fejfájás a boszentánt szedő betegek 11,5%-ánál, míg aplacebót szedő betegek 9,8%-ánál jelentkezett. 4 Ezek a típusú reakciók az alapbetegséggel is összefüggésbe hozhatók. 5 Az ödéma vagy folyadék-visszatartás a boszentánt szedő betegek 13,2%-ánál, míg a placebót szedő betegek 10,9%-ánál jelentkezett.

A gyógyszer forgalomba hozatala utáni időszakban a több társbetegségben szenvedő és többféle gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél hosszan tartó Tracleer-kezelés után ritkán tisztázatlan eredetű májcirrhosisról, továbbá ritkán májelégtelenségről is beszámoltak. Ezek az esetek kiemelik annak fontosságát, hogy a májfunkció monitorozásaa Tracleer-kezelés időtartama alatt az előírt havi menetrend szigorú betartásával történjék (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

Nem kontrollosklinikai vizsgálatok gyermekeknél és serdülőknél

A filmtablettával,gyermekeknél és serdülőknél végzett első, nem kontrollosvizsgálat biztonságossági profilja (BREATHE-3:n=19, átlagéletkor 10 év [3–15 éves tartományban], nyílt elrendezésű vizsgálat, naponta kétszer 2mg/ttkg boszentán; a kezelés időtartama 12hét) hasonló volt a PAH-ban szenvedő felnőtt betegekkel végzett pivotális vizsgálatokban megfigyelthez.A BREATHE-3 vizsgálatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás a kipirulás(21%), a fejfájás és a kóros májfunkció (mindkettő 16%) volt.

A 32 mg-os diszpergálódó boszentántablettával (FUTURE 1/2, FUTURE 3/kiterjesztés) PAH-ban folytatott, nem kontrollált gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében összesen 100gyermeket kezeltek naponta kétszer 2 mg/ttkg (33 fő), naponta háromszor 2 mg/ttkg (31 fő), illetve naponta kétszer 4 mg/ttkg (36 fő) boszentánnal. A beválogatáskor hat beteg volt 3 hónapos és 1éves kor között, 15 gyermek volt 1 és 2 éves kor között, és 79 volt 2 és 12 éves kor között. Az átlagos kezelési időtartam 71,8 hét volt (0,4–258 hetes tartományban).

E nem kontrollos,gyermekeknél végzettvizsgálatok összesített elemzésében a biztonságossági profil hasonló volt a PAH-ban szenvedő felnőtt betegekkel végzett pivotális vizsgálatokban megfigyeltekhez, a fertőzések kivételével, melyeket a felnőttekhez képest gyakrabban jelentettek (69,0% szemben a 41,3%-al). A fertőzések gyakoriságában mutatkozó különbség részben a gyermekgyógyászati környezetben a hosszabb medián terápiás expozíciónak tulajdonítható (medián 71,8 hét) a felnőtteknélvégzett vizsgálatokhoz képest (medián 17,4 hét). A leggyakoribb nemkívánatos események a felső légúti fertőzések (25%), pulmonális (artériás) hipertónia(20%), nasopharyngitis(17%), láz (15%), hányás (13%), hörghurut (10%),hasi fájdalom (10%), hasmenés (10%) voltak. Nem volt lényeges különbség a nemkívánatos események gyakoriságában a 2 éves kor alatti ésa 2 éves korfeletti betegek között; bár az eredmények mindössze 21, 2 éves kor alatti gyermeken alapulnak, akik közül 6beteg 3 hónapos és 1éves kor közötti volt. Májelváltozással valamint anaemiával/hemoglobin csökkenéssel járó nemkívánatos események a betegek 9%-ánál, illetve 5%-ánál fordultakelő.

Egy PPHN betegeknél végzett,randomizált,placebokontrollos vizsgálatban (FUTURE-4) összesen 13 újszülöttet kezeltek boszentándiszpergálódó tablettával, naponta kétszer 2 mg/ttkg dózisban (8 beteg placebót kapott). A boszentánés placebokezelés medián időtartama 4,5 (0,5–10,0 napos tartományban),illetve 4,0 (2,5–6,5 napos tartományban) nap volt. A leggyakoribb nemkívánatos események a boszentánnal,illetve placebóval kezelt betegcsoportokban rendre az anaemia vagy hemoglobinszintcsökkenés (7,illetve 2 beteg), generalizált oedema (3,illetve 0 beteg) és hányás (2,illetve 0beteg) voltak.

Laboratóriumi eltérések

Májfunkciós eltérések

A klinikai program során a máj aminotranszferáz-szintjének dózisfüggő emelkedései rendszerint a kezelés első 26 hetében történtek, általában fokozatosan alakultak ki, és többnyire nem okoztak tünetet. A gyógyszer forgalomba hozatala utáni időszakban ritkán májcirrhosisról és májelégtelenségről számoltak be.

E mellékhatás mechanizmusa nem tisztázott. Az emelkedett aminotranszferáz-szint normalizálódása spontán is bekövetkezhet a fenntartó dózis további alkalmazása mellett vagy a Tracleer dózisának csökkentése után, de szükséges lehet a kezelés megszakítása, illetve felfüggesztése (lásd 4.4 pont).

A 20 integrált placebokontrollos vizsgálat keretében a máj-aminotranszferázok szintje a boszentánnal kezelt betegek 11,2%-ánál, illetve a placebokezelésben részesülő betegek 2,4%-ánál emelkedett az NFH háromszorosát meghaladó mértékben. Az NFH ≥8 emelkedését a boszentánnal kezelt betegek 3,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál tapasztalták. Az aminotranszferáz-szint emelkedését a bilirubinszint emelkedése kísérte (≥2xNFH), epevezeték-elzáródás nélkül, a boszentánnal kezelt betegek 0,2%-ánál (5 beteg) és a placebóval kezeltek 0,3%-ánál (6 beteg).

A 100, PAH-ban szenvedőgyermeknél végzett,nem kontrollos,gyermekgyógyászati FUTURE 1/2és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a máj aminotranszferáz ≥ 3 × NFH emelkedését figyelték meg a betegek 2%-ánál.

A 13, PPHN-ben szenvedő újszülöttel folytatott FUTURE-4 vizsgálatban a boszentánnal naponta kétszer 2 mg/ttkg dózissal 10 napnál rövidebb ideig (0,5–10,0 nap tartományban) kezelt betegeknél nem tapasztaltak máj aminotranszferáz ≥ 3 × NFH emelkedést a kezelés időtartama alatt, de egy esetben hepatitis alakult ki 3 nappal a boszentán-kezelés befejezését követően.

Hemoglobin

A felnőtteknél végzett,placebokontrollos vizsgálatokban a hemoglobin-koncentráció kiindulási értékhez viszonyított, 10g/dl alá történő csökkenéséről a boszentánt kapó betegek 8%-ánál, a placebót kapók 3,9%-ánál számoltak be(lásd 4.4pont).

A 100 PAH-ban szenvedőgyermeknél végzett,nem kontrollosgyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási értékhez viszonyítva, 10 g/dl érték alá történő hemoglobinkoncentráció-csökkenést jelentettek a betegek 10,0%-ánál. 8 g/dl érték alá történőcsökkenés nem történt.

A FUTURE-4 vizsgálatban, 13-ból 6 PPHN-ben szenvedő, boszentánnal kezelt újszülöttnél észleltek a kezelés alatt a kezelés kezdetén a referencia tartományban lévő értékről a normálérték alsó határa alá történő hemoglobinszint-csökkenést.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges vizsgálati alanyok egyszeri, max. 2400mg-os boszentándózist kaptak, míg a pulmonális hipertóniától eltérő betegségben szenvedőknél két hónapon keresztül napi max. 2000mg boszentánt alkalmaztak. A leggyakoribb mellékhatás enyhe és közepes erősségű fejfájás volt.

A nagymértékű túladagolás aktív kardiovaszkuláris támogatást igénylő alacsony vérnyomáshoz

vezethet. A gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban egy serdülőkorú férfibetegnél jelentettek túladagolást, aki 10000mg Tracleert vett be. A páciensnél hányinger, hányás, hipotenzió, szédülés, izzadás és homályos látás jelentkezett. A beteg a vérnyomása rendezésemellett 24 órán belül teljesen tünetmentessé vált. Megjegyzés: a boszentánnem üríthető ki a szervezetből dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb antihipertenzívumok,ATC-kód: C02KX01

Hatásmechanizmus

A boszentánkettős endothelinreceptor-antagonista (ERA), affinitással mind endothelin-A, mind endothelin-B (ETAés ETB) receptorokhoz. Csökkenti a pulmonális és a szisztémás vaszkuláris rezisztenciát, és így a pulzusszám emelkedése nélkül nő a perctérfogat.

A legerősebb ismert érszűkítők egyike, az endothelin-1 neurohormon (ET-1) elősegítheti a fibrózist, a sejtproliferációt, a kardiális hipertrófiát és a remodelinget. Pro-inflammatórikus tulajdonságú. Ezeket a hatásokat az endothelinnek az endotheliumban és az érfal simaizomsejtjeiben található ETAés ETB receptorokhoz való kapcsolódása közvetíti. Az ET-1 koncentrációja a szövetekben és a plazmában számos kardiovaszkuláris és kötőszöveti betegség (például PAH, szkleroderma, akut és krónikus szívelégtelenség, myocardialis ischaemia, szisztémás hipertenzió és ateroszklerózis) esetén magas, ami arra utal, hogy az ET-1 patogén szerepet játszhate betegségek kialakulásában. PAH és szívelégtelenség esetén endothelinreceptor-antagonizmus hiányában jelentős a korreláció a megnövekedett ET-1 koncentráció és a fenti betegségek súlyossága, illetve prognózisa között.

A boszentánaz ET-1-gyel és más ET-peptidekkel versengve kötődik az ETAés ETBreceptorokhoz; affinitása az előbbihez kissé nagyobb (Ki=4,1–43nM), mint az utóbbihoz (Ki=38–730nM). A boszentánspecifikusan az ET-receptorokat gátolja, nem kötődik más receptorokhoz.

Hatásosság

Állatmodellek

A pulmonális hipertónia állatmodelljeiben a boszentánhosszú távú, szájon át történő alkalmazása csökkentette a pulmonálisvaszkuláris rezisztenciát, s visszafordította a pulmonális vaszkuláris-és a jobbkamra-hipertrófiát. A pulmonális fibrózis állatmodelljében a boszentáncsökkentette a kollagénlerakódást a tüdőben.

Hatásosság a pulmonális artériás hipertóniábanszenvedő felnőtt betegek esetén

Két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálat során 32 (AC-052-351 vizsgálat), illetve 213 (AC-052-352 [BREATHE-1] vizsgálat) felnőtt beteget vizsgáltak a PAH-nak a WHO osztályozás szerinti III.–IV. funkcionális stádiumban (primer pulmonális hipertónia vagy szekunder pulmonális hipertónia, elsősorban szklerodermához kapcsolódva). Négyhetes kezdeti szakasz után, melynek során a betegek napi kétszer 62,5mg boszentánt kaptak, a vizsgálatokban alkalmazott fenntartó adag napi kétszer 125mg (AC-052-351), illetve napi kétszeri 125mg vagy 250mg (AC-052-352) volt.

A boszentána betegekaktuális kezelését egészítette ki, mely alvadásgátlók, értágító szerek (pl. kalciumcsatorna-blokkolók), diuretikumok, oxigén és digoxin kombinációjára épülhetett, epoprosztenol nélkül. A kontrollcsoport jelenlegi terápiája mellé placebót kapott.

szignifikáns mértékben nőa fizikai teljesítőképesség. A placebokorrigált távolságnövekmény a vizsgálat előtti értékhez képest 76 méter (p=0,02; t-teszt), illetve 44 méter (p=0,0002; Mann-Whitney U teszt) volt a vizsgálatok primer végpontján.A napi kétszer 125mg-os és a napi kétszer 250mg-os dózist kapó csoport közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, de a napi kétszer 250mg-os adaggal kezelt csoportban javuló tendencia volt megfigyelhető a fizikai teljesítőképességben.

A távolság növekedése a kezelés 4. hete után megállapítható volt, s a 8. hét után egyértelművé vált. A betegek egy alcsoportjában ez az eredmény a kettős vak vizsgálat 28. hetéig megmaradt.

A sétatávolság változásán, a WHO funkcionális osztályozásán és a nehézlégzésen alapuló retrospektív, kérdőíves felmérés szerint a napi kétszer 125mg-os dózisú randomizált, placebokontrollos boszentánvizsgálatban részt vevő 95 beteg esetén a 8. hét után 66 betegnél javulás, 22-nél stagnálás, 7-nél pedig romlás volt tapasztalható. A 8. héten változatlan állapotú 22 beteg közül a 12/16. hétre akezdeti állapothoz képest 6 állapota javult, 4-é romlott. A 8. héten romlást mutató 7 beteg közül a 12/16. hétre akezdeti állapothoz képest 3 állapota javult, 4-é romlott.

Az invazív hemodinamikai paramétereket csak az első vizsgálat értékelte. A boszentán-kezelés a szívindex jelentős növekedéséhez vezetett a tüdőartéria-nyomás, a pulmonális vaszkuláris rezisztencia és az átlagos jobb pitvari nyomás lényeges csökkenése mellett.

A boszentán-kezelés során a PAH tüneteinek enyhülése volt megfigyelhető. A sétatesztek során mért nehézlégzés a boszentán-kezelést kapott betegeknél javulást mutatott. Az AC-052-352 vizsgálatban részt vevő 213 beteg 92%-a kezdetben a WHO III., 8%-a pedig a IV. funkcionális stádiumába tartozott. A boszentán-kezelés a betegek 42,4%-ánál vezetett a WHO-besorolás szerinti funkcionális stádium javulásához (placebo esetén ez az érték 30,4%). A WHO-besorolás szerinti összjavulás mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb volt a boszentán-kezelésben részesült betegek között, mint a placebót kapók esetén. A boszentán-kezeléshez a klinikai állapotromlás szignifikáns lassulása kapcsolódott a 28. héten (10,7%, szemben a placebo 37,1%-ával, p=0,0015).

Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-364 [EARLY]) 185, PAH-ban szenvedő, a WHO szerinti II.funkcionális stádiumban (kezdeti átlagos 6perces séta távolsága 435m) lévő beteg részesült naponta 2-szer 62,5mg boszentán-kezelésben 4héten keresztül, amit 6hónapon át tartó, 125mg boszentán2-szer naponta (n = 93) vagy placebokezelés (n = 92) követett. A vizsgálatba bevont betegek vagy nem részesültek még PAH kezelésben (n = 156), vagy állandó dózisú szildenafil-kezelésben részesültek (n = 29). Az összetett elsődleges végpont a pulmonális vaszkuláris rezisztencia (PVR) kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása, valamint a 6.hónapban mért 6perces séta távolságának a kiindulási értékhez viszonyított változása és a placebokezelés közötti különbség volt. Az alábbi táblázat a fent említett vizsgálati protokoll elemzésének adatait tartalmazza.

PVR (dyn.sec/cm ) 6perces séta távolsága (m)

Placebo Boszentán Placebo Boszentán (n=88) (n=80) (n=91) (n=86) Kiindulási érték, átlag (SD) 802(365) 851(535) 431(92) 443(83) Kiindulási értekhez viszonyított 128(465) –69(475) –8(79) 11(74) változás, átlag (SD) Kezelés hatásossága –22,6% 19 95% CL –34, –10 –4,42 p-érték <0,0001 0,0758 CL = konfidencia limit; PVR = pulmonális vaszkuláris rezisztencia; SD = standard deviáció.

A placebokezeléshez képest a boszentán-terápia a klinikai súlyosbodás ütemének csökkenésével járt, amit a tüneti súlyosbodás, a PAH miatti hospitalizáció és a halálozás együttesen határozott meg (proporcionális kockázatcsökkenés 77%, 95%-os konfidencia intervallum [CI] 20–94%, p = 0,0114). A kezelési effektust a tüneti súlyosbodás komponensben bekövetkező javulás határozta meg. A boszentán-csoportban egy, a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció következett be, míg a placebocsoportban három hospitalizáció volt. A 6hónapos, kettős vak vizsgálati időszakban kezelési

csoportonként csupán egy haláleset következett be, ezért nem lehet a túlélésre vonatkozó következtetéseket levonni.

Hosszútávú adatokat generáltak mind a 173 olyan beteg esetén, akik a kontrollos fázisban boszentánterápiában részesültek, és/vagy akiket az EARLYvizsgálat nyílt, kiterjesztéses fázisában placebóról boszentánra állítottak át. A boszentán-expozíció átlagos időtartama 3,6 1,8 év volt (maximum 6,1év), ahol a betegek 73%-át legalább 3 évig, 62%-át pedig legalább 4 évig kezelték. A betegek további PAH kezelésben részesülhettek, ha az a nyílt kiterjesztett vizsgálat során szükséges volt. A betegek nagy részénél idiopátiás vagy örökletes PAH-t diagnosztizáltak (61%). Összességében a betegek 78%-a maradt a WHO II-es funkcionális csoportjában. A Kaplan-Meier túlélési arány a kezelés kezdetétől számított 3. és 4. évben, sorrendben 90% és 85% volt. Ugyanekkor a betegek 88%-ánál és 79%-ánál a PAH nem progrediált (összhalálozás, tüdő traszplantáció, pitvari septostomia vagy intravénás vagy szubkután prosztanoid kezelés megkezdése). A kettősvak fázisbana megelőző placebokezelés és a nyílt kiterjesztési időszak során megkezdett egyéb gyógyszerek relatív hatása nem ismert.

Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-405 [BREATHE-5]) örökletes szívbetegséghez társult Eisenmenger-fiziológiájú és WHO III. funkcionális stádiumba tartozó PAH-ban szenvedő betegeket4héten át naponta kétszer 62,5mg, majd további 12héten át naponta kétszer 125mg boszentánnal (n=37, akik közül 31, jobb-bal túlsúlyú, kétirányú sönttel rendelkezett) kezeltek. A vizsgálat elsődleges célja annak kimutatása volt, hogy a boszentán nem fokozza a hipoxémiát. 16hét elteltével a boszentána placebóhoz képest (n = 17) 1,0%-kal növelte az átlagos oxigéntelítettséget (95%-os CI –0,7%–2,8%), bizonyítva, hogy a boszentánnem fokozza a hipoxémiát. A boszentán-csoportban szignifikáns módon csökkent az átlagospulmonális vaszkuláris rezisztencia (leginkább a kétirányú intrakardiális sönttel bíró betegek alcsoportjában). 16hét elteltével a hatperces sétatávolság placebokorrigált átlagnövekménye 53méter volt (p=0,0079), ami a terhelhetőség javulására utal. A BREATHE-5 vizsgálat 24 hetes, nyílt kiterjesztési időszakában (AC-052-409) 26 beteg továbbra is kapta a boszentán-kezelést (a kezelés átlagos tartama 24,4 2,0 hét volt), és a hatásosság többnyire nem változott.

Egy nyílt, nem összehasonlító vizsgálatban (AC-052-362 [BREATHE-4]) 4héten át naponta kétszer 62,5mg, majd további 12héten át naponta kétszer 125mg boszentánnal kezeltek tizenhat HIVfertőzéshez társult PAH-ban (WHO III. funkcionális stádium) szenvedő beteget. 16hét múlva a terhelhetőség szignifikáns javulása volt tapasztalható a kezdeti értékekhez képest: a hatperces sétatávolság átlagos növekménye 91,4 méter volt az átlagban 332,6 méteres kezdeti értékhez képest (p < 0,001). A boszentánnak az antiretrovirális gyógyszerek hatásosságára vonatkozó hatásával kapcsolatban nem vonható le határozott következtetés (lásd még 4.4 pont).

A Tracleer-kezelés túlélésre gyakorolt előnyös hatásainak bizonyítására nem áll rendelkezésre klinikai tanulmány. Ugyanakkor a kétplacebokontrollos,pivotális vizsgálatban (AC-052-351 és AC-052-352) és/vagy azokkét,nem kontrollos, nyílt kiterjesztett fázisaiban boszentánnal kezelt 235 beteg túlélését hosszú távon rögzítették. A boszentán-expozíció átlagos időtartama 1,9év ± 0,7év volt (min.: 0,1év; max.: 3,3év) és a betegek megfigyelésének időtartama átlagosan 2,0 ± 0,6év volt. A betegek többségének diagnózisa primer pulmonális hipertóniavolt (72%), és a WHO III. funkcionális stádiumba tartoztak (84%). Ezen teljes betegmintában a túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier becslés a boszentán-kezelés megkezdése után 1, illetve 2évvel 93%, illetve 84% volt. A túlélésre vonatkozó becslések alacsonyabbak voltak a szisztémás szklerózis okozta szekunder PAH-ban szenvedő betegekben. A becsléseket befolyásolhatta az epoprosztenol-kezelés megindítása 43/235 betegben.

Pulmonális artériás hipertóniában szenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatok

osztották, és megközelítőleg 2mg/ttkg boszentánnal kezelték naponta kétszer. A betegek fele mindhárom csoportban intravénás epoprosztenol-kezelés alatt állt már; az epoprosztenoldózisát a vizsgálat során nem módosították.

17 beteg esetén végeztek hemodinamikai mérést. A szívindex kezdeti értékhez képest történő átlagos 2 emelkedése 0,5 l/perc/m , az átlagos pulmonális nyomás átlagos csökkenése 8 Hgmm, a PVR átlagos 5 csökkenése pedig 389 dyn·s/cm volt. Ezek a kezdeti értéktől számított hemodinamikai javulások az epoprosztenol együttes alkalmazása mellett és a nélkül is hasonlóak voltak. A12. héten a terheléses tesztek paramétereinek a kezdeti értékekhez viszonyított eltérései nagy változatosságot mutattak, és egyik paraméter változása sem volt szignifikáns.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) A FUTURE 1 egy nyílt, nem kontrollosvizsgálatvolt melyet a boszentándiszpergálódó tabletta gyógyszerformával végeztek naponta kétszer 4 mg/ttkg fenntartó dózisban adagolva 36, 2 és 11 éves kor közötti betegen. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont). Indulásakor a betegek vagy idiopátiás (31 beteg [86%]) vagy familiáris (5 beteg [14%]) PAH-ban szenvedtek és a WHO-besorolás szerinti II. (n=23, 64%) és III. (n=13, 36%) osztályba tartoztak. A FUTURE 1 vizsgálatban a vizsgált kezelés medián expozíciója 13,1 hét volt (tartomány: 8,4–21,1). A betegek közül 33 kapott további kezelést a boszentándiszpergálódó tablettával naponta kétszer 4 mg/ttkg dózisban a FUTURE 2 nem kontrolloskiterjesztett fázisban 2,3 éves átlagos teljes kezelési időtartamban (tartomány: 0,2–5 év). A FUTURE 1 indulásakor 9 beteg szedett epoprosztenolt. A vizsgálat során 9 beteg részesült újonnan megkezdett PAH-specifikus gyógyszerelésben. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodás miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier-féle eseménymentes becslés 2 év után 78,9% volt. A Kaplan-Meier-féle becsült teljes túlélési arány a második évben 91,2% volt.

FUTURE 3 (AC-052-373) Ebben a nyílt, randomizált, a boszentán32 mg-os diszpergálódó tabletta gyógyszerformával végzett vizsgálatban 64, stabil PAH-ban szenvedő 3 hónap és 11 éves kor közötti gyermeket randomizáltak 24hetes, naponta kétszer 2 mg/ttkg (n = 33) vagy naponta háromszor 2 mg/ttkg (n = 31) boszentánkezelésre. Negyvenhárom életkora (67,2%) ≥ 2 és 11 év közé, tizenöté (23,4%) 1 és 2 év közé és haté (9,4%) 3 hónap és 1 év közé esett. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont) és a hatásossági végpontok meghatározása csak felderítő jellegűvolt. A PAH etiológiája Dana Point osztályozása szerint magában folglalja az idiopátiás PAH-t (46%), örökletes PAH-t (3%), korrekciós szívműtét utáni kapcsolt PAH-t (38%), a szisztémás-pulmonális sönttel kapcsolatban álló, veleszületett szívbetegséghez kapcsolódó PAH-t, mely magában foglalja az Eisenmenger-szindrómát is (13%). A kezelés kezdetekor a betegek a WHO funkcionális besorolás szerinti I. (n=19, 29%) II. (n=27, 42%) és III. (n=18, 28%) osztályba tartoztak. A vizsgálat kezdetekor a betegeket PAH gyógyszerekkel kezelték (leggyakrabban az 5-ös típusú foszfodiészteráz-gátló szildenafillal önmagában [35,9%], boszentánnal önmagában [10,9%] valamint boszentán, iloproszt és szildenafil együttes alkalmazásával [10,9%] és a vizsgálat alatt folytatták is PAH kezelésüket.

A vizsgálat kezdetekor a résztvevő betegek kevesebb mint fele (45,3% [29/64]) részesült kizárólag boszentán-kezelésben, nem kombinálva semmilyen más PAH gyógyszerrel. 40,6%-uk (26/64) maradt boszentán-monoterápián a vizsgált kezelés 24hete alatt anélkül, hogy PAH betegségük súlyosbodását észlelték volna. A résztvevő globális populáció (64 beteg) elemzése megmutatta, hogy többségük állapota legalább stabil maradt (azaz romlás nem történt) a nem gyermekgyógyászat specifikus WHO funkcionális besorolás szerinti értékelés (97% naponta kétszer, 100% naponta hármoszor) és az orvosok globális klinikai benyomása alapján (94% naponta kétszer, 93% naponta háromszor) a kezelési periódus alatt. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodás miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier eseménymentes becslés 24 hét után rendre 96,9% és 96,7% volt a naponta kétszer és a naponta háromszor kezelt betegcsoportokban.

Nem volt semmilyen bizonyíték a naponta háromszor 2 mg/ttkg-os adagolás klinikai előnyeire, a naponta kétszer 2 mg/ttkg-os adagolással szemben.

Újszülöttkori tartós pulmonális hipertóniában (PPHN) szenvedő újszülöttekkel végzett vizsgálat:

FUTURE 4 (AC-052-391) Ez egy kettős vak, placebokontrollos randomizált vizsgálat volt, melyet PPHN-ben szenvedő koraszülött és időre született (36–42 hetes gesztációs korú) csecsemőkön végeztek. Azokat a betegeket, akik a legalább 4órán át tartó folyamatos kezelés ellenére is szuboptimális válaszreakciót adtak az inhalált nitrogén-oxidra (iNO), naponta kétszer 2mg/ttkg boszentándiszpergálódó tablettával (N = 13), illetve placebóval (N = 8) kezelték nazogasztrikus szondán keresztül, kiegészítő terápiaként az iNO mellett, az iNO teljes elhagyásáig vagy a terápia sikertelenségéig (meghatározása szerint az extrakorporális membrán oxigenizáció [ECMO] szükségessége, vagy alternatív pulmonális értágító alkalmazásának kezdete), és maximum 14 napig.

A medián expozíció 4,5 nap (tartomány: 0,5–10,0) volt a boszentán-és 4,0nap (tartomány: 2,5–6,5) a placebocsoportban.

Ebben a populációban, az eredmények nem mutatták ki a boszentántovábbi előnyét:  Az iNO teljes elhagyásának átlagos időtartama 3,7 nap (95%-os konfidencia limitek [CL] 1,17, 6,95) a boszentánnal és 2,9 nap (95%-os CL 1,26, 4,23) a placebóval kezelt csoportban (p = 0,34).  A gépi lélegeztetéstől való teljes elválasztás átlagos időtartama 10,8 nap (95%-os CL 3,21, 12,21 nap) a boszentánnal és 8,6 nap (95%-os CL 3,71, 9,66 nap) a placebóval kezelt csoportban (p=0,24).  A boszentán-csoportban egy betegnél volt sikertelen a terápia (ECMO per protokoll szerinti szükségessége), melyet az Oxigenizációs Index első vizsgált gyógyszeradag alkalmazását követő 8 órán belüli emelkedése alapján jelentettek ki. Ez a beteg a 60 napos követési időszakon belül felgyógyult.

Epoprosztenollal való együttes alkalmazás

A boszentánés az epoprosztenol együttes alkalmazására vonatkozóan két vizsgálatot (AC-052-355 [BREATHE-2] és AC-052-356 [BREATHE-3]) végeztek. Az AC-052-355 multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú boszentán/placebovizsgálat volt 33, súlyos PAH-ban szenvedő, egyidejű epoprosztenol-kezelésben részesülő beteg részvételével. Az AC-052-356 nyílt, nem kontrollos, 12 hetes vizsgálat volt, melynek során a19 gyermekkorú beteg közül 10 részesült egyidejűleg boszentán-és epoprosztenol-kezelésben. A kombináció biztonságossági profilja nem tért el attól, ami egyes elemei alapján elvárható volt; akombinációskezelést mind a gyermekek, mind a felnőttek jól tolerálták. A kombináció klinikailag előnyös volta nem igazolódott be.

Szisztémás szklerózis digitalis fekélybetegséggel

Két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 122 (AC-052-401 [RAPIDS-1]), illetve 190 (AC-052-331 [RAPIDS-2]) felnőtt, szisztémás szklerózisban és digitalis fekélybetegségben (fennálló digitalis fekélyek vagy pedig az előző egy évben a kórelőzményben szereplő digitalis fekélyek) szenvedő betegeknél. Az AC-052-331 vizsgálatban a betegeknek legalább egy, nemrégiben kialakult digitalis fekélye kellett, hogy legyen, és mindkét vizsgálatban egyformán a betegek 85%-ának volt digitalis fekélybetegsége a vizsgálat megkezdésekor. Négyhetes, naponta kétszeri 62,5mg-os boszentán-adaggal történő kezelést követően mindkét vizsgálatban a naponta kétszeri 125mg-os fenntartó adagokat tanulmányozták. A kettős vak kezelés időtartama az AC-052-401 vizsgálatban 16hét, az AC-052-331 vizsgálatban pedig 24hét volt.

A szisztémás szklerózis és digitalis fekélyek egyidejű, egyéb gyógyszerekkel történő háttérkezelését engedélyezték, ha a kezelés a vizsgálat kezdetét megelőző legalább1 hónap alatt és a kettős vak vizsgálat alatt is változatlan volt.

digitalis fekély jelentkezett (p=0,0042). Az AC-052-331 vizsgálatban 24hetes,kettős vak kezelés alatt a megfelelő csoportokban 1,9, illetve 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p = 0,0351). A boszentánnal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest, mindkét vizsgálatban kisebb valószínűséggel jelentkeztek új digitalis fekélyek, és az egyes, egymás után kialakuló új digitalis fekélyek hosszabb idő múltán jelentkeztek. A boszentánnak az új digitalis fekélyek számának csökkenésére gyakorolt hatása kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg több digitalis fekélyük volt.

A boszentándigitalis fekélyek gyógyulási időtartamára gyakorolt hatását egyik vizsgálatban sem észlelték.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A boszentánfarmakokinetikáját elsősorban egészséges alanyokon dokumentálták. A betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a PAH-ban szenvedő felnőttek esetén a boszentán-expozíció az egészséges alanyokénak hozzávetőleg kétszerese.

Egészséges alanyok esetén a boszentánfarmakokinetikája dózis-és időfüggőnek bizonyult. A clearance és az eloszlási térfogat az intravénás dózis emelésével csökken, az idővel pedig növekszik. Szájon át történő alkalmazás esetén a szisztémás gyógyszerexpozíció 500mg-os adagig dózisarányos. Aper osdózis további emelése esetén a Cmaxés az AUC az alkalmazott dózissal arányosnál kisebb mértékben nő.

Felszívódás

Egészséges alanyok esetén a boszentánabszolút biohasznosulása kb. 50%, étkezéstől függetlenül. Plazmakoncentrációja kb. 3–5 óra után éri el a legmagasabb szintet.

Eloszlás

A boszentánnagymértékben (>98%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A boszentánnem jut be a vörösvértestekbe.

250mg-os intravénás dózis esetén kb. 18 literes eloszlási térfogat (Vss) volt megállapítható.

Biotranszformáció és elimináció

Egyszeri, 250mg-os intravénás dózis után a clearance 8,2l/óra. A végső eliminációs felezési idő (t1/2) 5,4 óra.

Többszörös dózis esetén a boszentánplazmakoncentrációja fokozatosan az egyszeri adag alkalmazása utáni érték50–65%-ára csökken. Ez valószínűleg a metabolizációt végző májenzimek autoindukciójának tudható be. Az egyensúlyi állapot 3–5napon belül következik be.

A boszentánkiválasztása a májban a CYP2C9 és CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek által végzett metabolizáció után az epén keresztül történik. A vizeletben a szájon át alkalmazott adag kevesebb, mint 3%-a jelenik meg.

A boszentánból három metabolit képződik, melyek közül csak egy farmakológiailag aktív. Ez a metabolit jórészt változatlan formában, az epével ürül. Felnőtt betegek esetén az aktív metabolittal szembeni expozíció magasabb, mint egészséges alanyoknál. A kolesztázis jeleit mutató betegeknél az aktív metabolittal szembeni expozíció magasabb lehet.

A boszentánindukálja a CYP2C9 és a CYP3A4, valamint feltehetőleg a CYP2C19 izoenzimet és a Pglikoproteint. In vitromájsejtkultúrákban a boszentángátolja az epesóexport-pumpa működését.

Az in vitroadatok tanúsága szerint a boszentánnak a vizsgált CYP izoenzimek (CYP1A2, 2A6, 2B6,

2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) esetén nincs jelentős gátló hatása. A boszentánezért várhatóan nem növeli a felsorolt izoenzimek által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Az egyes változók vizsgált tartományában kapott eredmények alapján a felnőtt populációban a nem, a testsúly, az etnikai hovatartozás és a kor függvényében várhatóan nem változik jelentős mértékben a boszentánfarmakokinetikája.

Gyermekekés serdülők

A farmakokinetikai vizsgálatokat 4 klinikai vizsgálatban (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 és FUTURE-4; lásd 5.1 pont) végezték gyermekkorú begeteken. A 2éves kor alatti gyermekek esetében korlátozottan rendelkezésre álló adatok következtében, ebben a korcsoportban a farmakokinetika nem kellően jellemzett.

A szájon át alkalmazott boszentánfilmtabletta gyógyszerforma egyszeres és többszörös dózisainak az AC-052-356 (BREATHE-3) vizsgálatban értékelt farmakokinetikáját PAH-ban szenvedő 19, 3és15év közötti gyermeken a testsúlynak megfelelő naponta kétszer 2mg/ttkg dózissal vizsgálták. Ebben a vizsgálatban, a boszentán-expozíció a boszentánismert autoinduktív tulajdonságainak megfelelő módon az idővel csökkent. A naponta kétszer 31,25mg-os, 62,5mg-os és 125mg-os dózist kapó, gyermekkorú betegek esetén a boszentánátlagos AUC (CV%) értéke 3496 (49), 5428 (79), illetve 6124 (27)ngh/ml volt. Ezek alacsonyabbak a naponta kétszer 125mg-os adagot kapó, PAHban szenvedő felnőtt betegek esetén mért 8149 (47)ngh/ml értéknél. A szisztémás boszentánexpozíció egyensúlyi állapotban a 10–20 kg-os, 20–40 kg-os és >40kg-os gyermekcsoportokban a felnőtteknél mért expozíció 43, 67,illetve 75%-át érte el.

Az AC-052-365 (FUTURE 1) vizsgálatban 36, 2-11év közötti, PAH-ban szenvedő gyermeket diszpergálódó tablettával kezeltek. Semmilyen dózisarányosságot nem figyeltek meg.Dinamikus egyensúlyi állapotban a boszentánplazmakoncentrációja és AUC értéke a szájon át adott 2 és a 4mg/ttkg-os adagok esetén hasonló volt (AUC: 3577 ngh/ml a naponta kétszer 2 mg/ttkg-ot kapó és 3371 ngh/ml a naponta kétszer 4 mg/ttkg-ot kapócsoportokban). Ezeknél a gyermekeknél az átlagos boszentán-expozíció a felnőtt betegeknél,naponta kétszer 125mg-os fenntartó dózis mellettmérhető expozíciónakmegközelítőleg a fele volt, habár nagy átfedést mutatott a felnőttek expozícióival.

A diszpergálódó tablettákat alkalmazó AC-052-373 (FUTURE 3) vizsgálatban a naponta kétszer 2mg/ttkg-al kezelt betegek esetében a boszentán-expozíció összemérhető volt a FUTURE 1 vizsgálatbelivel. A teljes populációban (n = 31) a naponta kétszer 2 mg/ttkg 8535 ngh/ml napi boszentán-expozíciót és 4268ngh/ml (CV: 61%) AUCértéket eredményezett. A 3 hónapos és 2 éves kor közötti begeteknél a napi boszentán-expozíció 7879ngh/ml, míg az AUCérték 3939ngh/ml (CV: 72%) volt. A 3 hónapos és 1 éves kor közötti betegeknél (n = 2) az AUCérték 5914ngh/ml (CV: 85%), míg az 1 és 2 éves kor közötti betegeknél (n = 7) 3507ngh/ml (CV: 70%) érték volt. A 2évesnél idősebb betegeknél (n = 22) a napi boszentán-expozíció 8820 ngh/ml, míg az AUCérték 4410ngh/ml (CV: 58%) volt. A naponta háromszor 2 mg/ttkg-os boszentán-dózis nem emelte az expozíciót; a napi boszentán-expozíció 7275ngh/ml (CV: 83%, n = 27)volt.

A BREATHE-3, FUTURE 1 és FUTURE 3 vizsgálatok eredményei alapján úgy tűnik, hogy a boszentán-expozíció gyermekkorú betegekben alacsonyabb adagoknál éri el az egyensúlyi állapotot, mint a felnőtt betegekben, és a gyermekkorú betegekben a naponta kétszer adott 2mg/ttkg-os dózisnál magasabb adagok (naponta kétszer 4 mg/ttkg vagy naponta háromszor 2 mg/ttkg) nem eredményeznek nagyobb mértékű boszentán-expozíciót.

Az újszülöttekbevonásávallefolytatott AC-052-391 (FUTURE 4) vizsgálatban a boszentán koncentrációjalassan és folyamatosan emelkedett az első adagolási periódus alatt, alacsony expozíciót eredményezve (AUC0-12teljes vérben: 164ngh/ml, n = 11). Dinamikus egyensúlyi állapotban az AUCérték 6165ngh/ml (CV: 133%, n = 7) volt, amely hasonlóa felnőtt PAH-ban szenvedő betegek esetében naponta kétszer 125 mg-os adag mellett megfigyelt expozícióhoz 0,6-es vér/plazma

megoszlási hányadost figyelembe véve.

Ezeknek az eredményeknek a hepatotoxicitásra vonatkozó következményei nem ismertek. A beteg neme és intravénás epoprosztenol együttes alkalmazása nem volt lényeges hatással a boszentán farmakokinetikájára.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodás(Child-Pugh A stádium) esetén nem figyeltek meg releváns változást a farmakokinetikában. Dinamikus egyensúlyi állapotban a boszentánAUC értéke 9%-kal, a Ro 48-5033 aktív metabolit AUC értéke 33%-kal volt magasabb az enyhe májkárosodásban szenvedők esetén, mint az egészséges önkéntesek szervezetében.

A közepesen súlyos fokú májkárosodásnak(Child-Pugh B stádiumú) a boszentánés legfőbb, Ro48-5033 metabolitjának farmakokinetikájára gyakorolt hatását 5, portális hipertenzióval és Child-PughB stádiumú májkárosodással társult pulmonális hipertóniában szenvedő, továbbá 3, egyéb okból kialakult PAH-ban szenvedő, ép májműködésű betegen elvégzett vizsgálatban értékelték. A Child-Pugh B-stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél a boszentánAUC-értékének átlaga (95% CI) dinamikus egyensúlyi állapotban 360 (212–613) ngh/ml –vagyis 4,7-szer magasabb, míg az aktív, Ro48-5033 metabolit AUC-értékének átlaga (95% CI) 106(58,4–192) ngh/ml –vagyis 12,4szer magasabb volt, mint az ép májműködésű betegeknél (akiknél a boszentánAUC-értékének átlaga [95% CI] 76,1 [9,07–638]ngh/ml; a Ro48-5033 AUC átlagértéke [95% CI] 8,57[1,28– 57,2]ngh/ml). Bár a beválasztott betegek száma korlátozott volt és nagyfokú variabilitást mutattak, ezek az adatok azt jelzik, hogy a májműködés közepes fokú (Child-Pugh B stádiumú) károsodásában szenvedő betegeknél jelentősen nő a boszentánés legfőbb, Ro48-5033 metabolitja expozíciója.

A boszentánfarmakokinetikáját Child-Pugh C stádiumú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták. A Tracleer alkalmazása közepesen súlyosvagy súlyos (Child-Pugh B vagy C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Vesekárosodás

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–30 ml/perc) szenvedő betegek esetén kb.10%-kal csökkent a boszentánplazmakoncentrációja. E betegek esetén a boszentán-metabolitok plazmakoncentrációja kb. kétszerese volt a normál veseműködéssel rendelkező alanyokénak. A vesekárosodásban szenvedők esetén nincs szükség az adag módosítására. Dialíziskezelésben részesülő betegekre vonatkozó specifikus klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. A fizikokémiai tulajdonságokat és a nagyfokú fehérjekötődést figyelembe véve nem várható, hogy a dialízis jelentős boszentán-mennyiséget távolít el a keringésből (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy, a karcinogenitást vizsgáló, két évig tartó, egereken végzett kísérlet során az embereknél a terápiás dózissal elért plazmakoncentráció 2-4-szerese mellett a hímek esetén megnőtta hepatocelluláris adenómák és karcinómák jelentkezésének összesített gyakorisága, a nőstényeknél azonban nem mutatkozott ilyen hatás. Patkányok esetén a boszentán2éven keresztül, szájon át történő alkalmazása az embereknél a terápiás dózissal elért plazmakoncentráció kb. 9-14-szerese mellett kismértékű, de szignifikáns növekedést hozott a pajzsmirigy follikuláris adenómák és -karcinómák jelentkezésének összesített gyakoriságában a hímek esetén, de nőstényeknél nem. A boszentán genotoxicitási vizsgálatai negatív eredménnyel zárultak.A boszentána patkányoknál a pajzsmirigyhormon-egyensúly enyhe zavarát okozta. Emberek esetén azonban semmi sem utal arra, hogy a boszentánhatással lenne a pajzsmirigy működésére (tiroxin, TSH).

A boszentánhatása a mitokondriális funkcióra nem ismert.

nagyerek fejlődési rendellenességei dózisfüggőek voltak. A más ET-receptorantagonisták hatására és az ET-kiütött (knock-out) egereken megfigyelhető fejlődési rendellenességekkel való hasonlatosság gyógyszercsoport-hatást jelez. Fogamzóképes nők esetén meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket (lásd 4.3, 4.4 és 4.6 pont).

Rágcsálóknál kapcsolatot mutattak ki endothelin receptor antagonisták krónikus alkalmazása és testicularis tubularis atrophia, valamint csökkent termékenység között.

Hím és nőstény patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatok során nem észlelteka spermaszámra, azok motilitására és életképességére, illetve a párzási teljesítményre vagy a termékenységre gyakorolt kimutatható hatást a várható terápiás szint 21-szeresének (hímek), illetve 43-szorosának (nőstények) megfelelő expozíció mellett. Nem tapasztaltak továbbá sem a beágyazódás előtti, sem a beágyazódott embrió fejlődésére gyakorolt mellékhatásokat.

A testicularis tubularis atrophia előfordulásának enyhe emelkedését tapasztalták már 125 mg/ttkg/nap alacsony dózis mellett (hozzávetőleg 4-szerese a maximális ajánlott humán adagnak [MRHD] és a legalacsonyabb tesztelt dózis) 2 éven keresztül szájon át boszentánt kapó patkányok esetében, de nem észlelték az olyan magas dózisokban, mint 1500 mg/ttkg/nap (hozzávetőleg 50-szerese az MRHD-nek) 6 hónapon keresztül. Egy fiatal patkányokon végzett toxicitási vizsgálatban, melyben a patkányokat a születés utáni 4. naptól felnőttkorig kezelték, a herék és mellékherék abszolút tömegének csökkenését, valamint a mellékherékben a spermaszám csökkenését figyelték meg a terápia elhagyása után. A mellékhatást még nem okozó szint 21-szeres (születés utáni 21. napon), illetve 2,3-szeres (születés utáni 69. napon) volt a humán terápiás expozícióhoz képest.

Mindazonáltal,nem volt kimutatható hatással az általános fejlődésre, növekedésre, szenzoros és kognitív funkciókra, valamint a reprodukciós teljesítményre a humán terápiás dózis 7-szerese (hímek) és 19-szerese (nőstények) sem a születést követő 21. napon. Felnőtt korban (születést követő 69. nap) sem tapasztalták a boszentánkáros hatását a PAH-ban szenvedő utódok terápiás expozícióját 1,3-szeresen (hímek) és 2,6-szeresen (nőstények) meghaladó esetekben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: kukoricakeményítő hidegen duzzadó keményítő karboximetil-keményítő-nátrium (A típusú) povidon glicerin-dibehenát magnézium-sztearát

Filmbevonat: hipromellóz glicerin-triacetát talkum titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) etilcellulóz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4év Fehér nagy denzitású polietilén gyógyszeres üvegek esetén az első felbontást követő 30 napon belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolás esetén: Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

Fehér nagy denzitású polietilén gyógyszeres üvegek esetén: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tracleer 62,5mg filmtabletta 14 filmtablettát tartalmazó PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolás. 14, 56 vagy 112 filmtablettát tartalmazdobozonként.

56 filmtablettát tartalmazó fehér nagy denzitású polietilén gyógyszeres üvegek szilikagél nedvességmegkötő anyaggal. 56filmtablettát tartalmaz dobozonként.

Tracleer 125mg filmtabletta 14 filmtablettát tartalmazó PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolás. 56 vagy 112 filmtablettát tartalmaz dobozonként.

56filmtablettát tartalmazó fehér nagy denzitású polietilén gyógyszeres üvegek szilikagél nedvességmegkötő anyaggal. 56filmtablettát tartalmaz dobozonként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozókülönleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Tracleer 62,5mg filmtabletta EU/1/02/220/001 EU/1/02/220/002 EU/1/02/220/003 EU/1/02/220/007

Tracleer 125mg filmtabletta EU/1/02/220/004 EU/1/02/220/005 EU/1/02/220/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. május 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. április 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tracleer 32mg diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

32mg boszentán(monohidrát formában) diszpergálódó tablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

3,7mg aszpartám (E951) diszpergálódó tablettánként.

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta.

Halványsárgától a törtfehér színig változó, lóhere alakú tabletta, egyik oldalán négyosztatú bemetszéssel, a másik oldalon mélynyomású „32” jelzéssel. A diszpergálódó tabletta négy egyenlő részre osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Pulmonális artériás hipertónia (PAH) kezelésére, a WHO szerinti III. funkcionális stádiumban lévő betegek terhelhetőségének és tüneteinek javítására. Hatásosnakbizonyult:  Primer (idiopátiás és örökletes) pulmonális artériás hipertónia  Szkleroderma következtében kialakult, jelentős intersticiális tüdőbetegség nélküli szekunder pulmonális artériás hipertónia  Veleszületett, a szisztémáskeringés felőla pulmonális keringés felé irányuló sönthöz és Eisenmenger-fiziológiáhoztársuló pulmonális artériás hipertónia

A pulmonális artériás hipertónia WHO szerinti II. funkcionális stádiumban lévő betegek esetében is kimutatható volt némi javulás (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az alkalmazás módja

A tablettákat reggel és este, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni.

A diszpergálódó tablettákat lenyelés előtt egy kanálban lévő kevés vízhez kell adni, majd a folyadékot megkeverni az oldódás elősegítése céljából. Még egy kevés vizet hozzáadva nyelje le a beteg, hogy megbizonyosodjon a gyógyszer teljes mennyiségének bevételéről. Lehetőség szerint egy pohár vizet

kell inni, hogy a beteg a gyógyszer teljes mennyiségét biztosan lenyelje. Amennyiben szükséges, a diszpergálódó tablettát el lehet törni a bevágások mentén (lásd6.6 pont).

A diszpergálódó tablettákat csak gyermekkorú betegeknél vizsgálták. Egy felnőtt alanyokon végzett, a diszpergálódó és a filmtabletták közötti biohasznosulási összehasonlításban a boszentán-expozíció kisebb volt a diszpergálódó tablettánál(lásd 5.2 pont). Ennélfogva alkalmazását felnőtteknél olyan betegek számára kell fenntartani, akik a filmtablettát nem tudják bevenni.

Adagolás

Pulmonális artériás hipertónia

Gyermekek és serdülők Gyermekgyógyászati farmakokinetikai adatok szerint a boszentánplazmakoncentrációi 1és15 év közötti PAH-ban szenvedő gyermekeknélés serdülőknéláltalában alacsonyabb volt mint a felnőtt betegeknél, és a Tracleer adagjának naponta kétszer 2mg/ttkg fölé történő emelésével, illetve az adagolási gyakoriság napi háromra növelésével nem nőtt (lásd 5.2 pont). Az adagok,illetve az adagolási gyakoriság növelése feltehetően nem jár további klinikai előnyökkel.

E farmakokinetikai eredmények alapján a PAH-ban szenvedő 1 éves vagy ennél idősebb gyermekeknél a javasolt kezdeti és fenntartóadag 2mg/ttkg reggel és este.

Kezelés a PAH klinikai állapotának romlása esetén

Amennyiben a klinikai állapot a legalább nyolchetes Tracleer-kezelés (vagyis a céldózis legalább négy hétig tartó szedése) ellenére romlik (pl. a hatperces sétateszt távolságában legalább 10%-os csökkenés mutatkozik a kezelés előtti méréshez viszonyítva),egy másikkezelési mód alkalmazását kell megfontolni. Ugyanakkor, egyes betegek, akik a nyolchetes Tracleer-kezelés után, nem mutatnak válaszreakciót, további 4-8hét kezelés után kedvezően reagálhatnak.

Amennyiben a Tracleer-kezelés ellenére (azaz több hónapi kezelés után) késői klinikai állapot romlása figyelhető meg, a kezelés folytatását meg kell fontolni. Egyes betegeknél, akik nem reagálnak kielégítően a napi kétszer 125mg-os Tracleer-kezelésre, a fizikai terhelhetőség némiképp javítható az adag napi kétszer 250mg-ra történő emelésével. A várható előnyt és kockázatot alaposan mérlegelni kell, különösen annak ismeretében, hogy a májtoxicitás dózisfüggő (lásd 4.4 és 5.1 pont).

A kezelés felfüggesztése

A Tracleer-kezelés hirtelen felfüggesztésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő információ PAH-ban szenvedő betegek esetében. Akut állapotrosszabbodás nem volt megfigyelhető. A lehetséges rebound-effektus miatti káros klinikai állapotromlás elkerülése érdekében azonban adózis fokozatos csökkentését(a dózis felezése 3–7nap alatt)meg kell fontolni. Akezelés abbahagyásánakideje alatt fokozottmonitorozás javasolt.

Amennyiben a Tracleer-kezelés abbahagyásáról döntenek, azt fokozatosan, egy másikkezelés bevezetése mellett kell végrehajtani.

Szisztémás szklerózis fennálló digitalis fekélybetegséggel

Ezen indikáció tekintetében a kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai 6 hónapos időtartamra korlátozottak (lásd 5.1 pont).

Gyermekek és serdülők 18év alatti betegeknél nem rendelkeznek adatokkal a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozóan. A Tracleer-re vonatkozóan nem áll rendelkezésre farmakokinetikai adat e betegségben szenvedő fiatal gyermekeknél.

Különleges betegcsoportok

Májkárosodás

A Tracleer alkalmazása közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél ellenjavallt (lásd4.3, 4.4 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) esetén nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

A vesekárosodásban szenvedők esetén nincs szükség az adag módosítására. A dialíziskezelést kapó betegek esetén nem kell az adagot módosítani (lásd 5.2 pont).

Idősek

65év fölötti betegek esetén nincs szükség az adag módosítására.

4.3 Ellenjavallatok

	Ciklosporin A együttes használata (lásd 4.5 pont)
	Terhesség (lásd 4.4 és 4.6 pont)
	A fogamzóképes nők, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátló módszereket (lásd 4.4,

4.5 és 4.6 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A PAH-ban szenvedő, I.funkcionális stádiumban (WHO) lévő betegek esetén nincs megállapítva a boszentánalkalmazásának előny-kockázat mérlege.

A Tracleer-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a szisztémás szisztolés vérnyomás magasabb, mint 85Hgmm.

Nem bizonyított, hogy a Tracleer-nek jótékony hatása van a meglevő digitalis fekélyek gyógyulására.

Májműködés

A máj aminotranszferáz-szintjének, azaz az aszpartát-és alanin-aminotranszferáz-(ASAT és/vagy ALAT) szintjének boszentánhoz kapcsolódó növekedése dózisfüggő. A májenzimek változásai rendszerint a kezelés első 26 hetén belül lépnek fel, de a kezelés kései szakaszában is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). A szintnövekedéseket részben az epesók májsejtekből való eliminációjának kompetitív gátlása okozhatja, de feltehetőleg más, egyelőre kellőképpen nem ismert mechanizmusok is szerepet játszanak a máj működési zavaraiban. Nincs kizárvaegy a boszentáncitolízishez vezető felhalmozódása a májsejtekben, mely súlyos májkárosodást okozhat, vagy egy immunológiai mechanizmus. Az epesóexport-pumpa működését gátló gyógyszerek, pl. rifampicin, glibenklamid vagy ciklosporin A boszentánnal együtt történő alkalmazása esetén is növekedhet a máj működési zavarainak kockázata (lásd 4.3 és 4.5 pont), de az erre vonatkozó információk hiányosak.

A máj aminotranszferáz-szintjét a kezelés megkezdése előtt, majd a Tracleer-kezelés időtartama

alatt havi rendszerességgel meg kell mérni. Ezenfelül minden dózisnövelés után két héttel újra

meg kell mérni a máj aminotranszferáz-szintjét.

Javaslatok ALAT/ASAT-szint növekedés esetére

ALAT/ASAT-szintek Kezelési és megfigyelési javaslatok

>3 és 5NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal igazolni kell. Ha ez megerősíti az eredményt, egyéni mérlegelés alapján dönteni kella Tracleerkezelés folytatásáról, valószínűleg csökkentett adaggal, vagy meg kell szakítani a Tracleer alkalmazását (lásd 4.2 pont). Legalább kéthetenként továbbra is ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a Tracleer további vagy újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően. >5és 8NFH Az eredményt egy második májfunkciós vizsgálattal igazolni kell; ha az eredmény beigazolódik, meg kell szakítani a kezelést, és legalább kéthetenként ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a Tracleer újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően. >8NFH Meg kell szakítani a kezelést. A Tracleer újbóli alkalmazása nem jöhet számításba.

jelentkeznek, a kezelést fel kell függeszteni; a Tracleer újbóli alkalmazása nem jöhet számításba.

A kezelés újrakezdése A Tracleer-kezelés újrakezdése csak akkor mérlegelhető, ha a kezelés várható előnyei nagyobbak a

potenciális veszélyeknél, és ha a máj aminotranszferáz-szintje nem haladja meg a kezelés előtti értékeket. Javasolt kikérni egy hepatológus szakvéleményét. A kezelés újbóli megkezdése során

követni kell a 4.2 részben közölt útmutatást. A kezelésújraindítása után 3napon belül, majd 2hét

elteltével ismét, a továbbiakban pedig a fenti javaslatoknak megfelelően ellenőrizni kell az

aminotranszferáz-szinteket.

NFH = a normálérték felső határa

Hemoglobinkoncentráció

A boszentán-kezelés következményeként dózisfüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés volt tapasztalható (lásd 4.8 pont). Placebokontrollos vizsgálatokban ez a boszentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés nem volt progresszív, és a kezelés 4–12.hetére stabilizálódott. Javasolt ahemoglobinkoncentrációt a kezelés megkezdése előtt, majd a negyedik hónapig havonta, a továbbiakban pedig negyedévente ellenőrizni. Klinikailag releváns hemoglobinkoncentrációcsökkenés esetén további kiértékeléssel és vizsgálattal meg kell állapítani ennek okát és azt, hogy szükség van-e specifikus kezelésre. A forgalomba hozatalt követő időszakban vörösvértesttranszfúziót indokló anémiás esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont).

Fogamzóképes nők

Tekintve, hogy a Tracleer-kezelés során elégtelenné válhata hormonális fogamzásgálás, és figyelembe véve az állatokon végzett kísérletekben megfigyelt teratogén hatást, valamint annak kockázatát, hogy a terhesség során súlyosbodik a pulmonális hipertónia:

További információkért lásd 4.5 és 4.6 pont.

Pulmonális venoocclusiv betegség

Értágító szerek (főként prosztaciklinek) pulmonális vénaelzáródásban szenvedő betegeknéltörténő alkalmazása esetén ismeretes a tüdőödémaelőfordulása. Ezért amennyiben pulmonális hipertóniában szenvedő betegeknél Tracleer szedése közben tüdőödémárautaló tünetek jelentkeznek, számolni kell a kapcsolódó vénaelzáródás lehetőségével. A forgalomba hozatalt követő időszakban beszámoltak tüdőödémaritka előfordulásáról olyan, Tracleer-rel kezelt betegeknél, akik feltételezett diagnózisa pulmonális vénaelzáródás volt.

Pulmonális artériás hipertóniában és egyidejű balkamra-elégtelenségben szenvedő betegek

Pulmonális hipertóniában és kísérő balkamra-diszfunkcióban szenvedő betegekre vonatkozó specifikus vizsgálat nem készült. Azonban 1611súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő beteget kezeltek(804 beteg esetén alkalmaztak boszentánt, és 807esetben placebót), átlagosan másfél évig egy placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-301/302 vizsgálat [ENABLE 1 & 2]). A vizsgálat tanúsága szerint a boszentán-kezelés első 4–8hetében magasabb volta krónikus szívelégtelenség miatti hospitalizáció incidenciája, aminek oka a folyadékretenció lehetett. A vizsgálatban a folyadékvisszatartás korai súlygyarapodásban, a hemoglobinkoncentráció csökkenésében és a lábödéma gyakoribb előfordulásában nyilvánult meg. A vizsgálat végén sem a szívelégtelenségek miatti kórházi kezelések teljes számában, sem a mortalitásban nem volt különbség a boszentán-és a placebokezelésben részesülő betegek között. Javasolt ezért figyelni a folyadékretencióra utaló jeleket (ilyen pl. a súlygyarapodás), különösen, ha a beteg súlyos kísérő szisztolés diszfunkcióban is szenved. Ilyenek jelentkezése esetén javasolt diuretikus kezelést kezdeni, illetve növelni a már szedett

diuretikumok adagját. Folyadékretenció jeleit mutató betegek esetén a diuretikus kezelést már a Tracleer-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni.

HIV-fertőzéshez társult pulmonális artériás hipertónia

Antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt HIV-fertőzéshez társult PAH-ban szenvedő betegeknél a Tracleer alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő klinikaivizsgálati tapasztalat (lásd 5.1 pont). Egy egészséges egyéneken végzett, a boszentánés lopinavir+ritonavir közötti interakciós vizsgálat a boszentánemelkedett plazmakoncentrációját mutatta, mely maximumát a kezelés első 4napja alatt érte el (lásd 4.5 pont). Amennyiben Tracleer kezelést kezdenek egy olyan betegnél, akinek ritonavirrel (hatásfokozó) együtt adott proteáz-inhibítorra van szüksége, a beteg Tracleer-rel szembeni toleranciáját,különösentekintettela hypotensio és a májfunkciós laborértékek eltéréseinekkockázatára,az iniciációs fázis elején szorosan monitorozni kell. A boszentán antiretrovirális gyógyszerekkel való kombinált használata esetén a hepatotoxicitás és a hematológiai mellékhatások fokozott hosszútávú kockázata nem zárható ki. Azantiretrovirális kezelés hatásosságát esetlegesen befolyásoló, a boszentánnak a CYP450-enzimekre kifejtett serkentő hatásával kapcsolatos kölcsönhatások lehetősége miatt (lásd 4.5 pont) az ilyen betegeket a HIV-fertőzésüket illetően is gondosan figyelemmel kell kísérni.

Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) következtében kialakult pulmonális hipertónia

A boszentánbiztonságosságát és toleranciáját GOLD szerinti III. súlyossági csoportú COPD következtében kialakult pulmonális hipertóniában szenvedő 11 betegen végzett nem kontrollos, 12hetes feltáró vizsgálatban tanulmányozták. Nőtt a percventiláció és csökkent az oxigéntelítettség, és leggyakoribb mellékhatásként nehézlégzés jelentkezett, amely a boszentán-alkalmazás felfüggesztésével megszűnt.

Együttes alkalmazás egyéb gyógyszerekkel

A Tracleer és a ciklosporin A együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A Tracleer és a glibenklamid, flukonazol és rifampicin együttes alkalmazása nem javasolt. További részletek: lásd4.5pont.

A CYP3A4-és CYP2C9-inhibitorok Tracleer-rel való együttes alkalmazása kerülendő (lásd 4.5 pont).

Segédanyag

A Tracleer 32mg-os diszpergálódó tabletták fenilalaninforrást (aszpartám –E951) tartalmaznak. Ez a fenilketonuriában szenvedő személyek számára ártalmas lehet.Nincsenek elérhető nemklinikai és klinikai adatok az aszpartám 12hetesnél fiatalabb csecsemőkön való alkalmazásának megítéléséhez.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A boszentána CYP2C9 és CYP3A4 citokróm P450 (CYP) izoenzimek induktora. Az in vitro adatok CYP2C19 indukciójára is utalnak. Következésképpen,a Tracleer egyidejű alkalmazásakor csökken ezen izoenzimek által metabolizált anyagok koncentrációja a plazmában. Számolni kell az ezen izoenzimek által metabolizált gyógyszerek hatásosságának lehetséges megváltozásával. Előfordulhat, hogy az ilyen készítmények adagolását az együttes Tracleer-kezelésmegkezdése, dózisának módosítása vagy felfüggesztése után módosítani kell.

Flukonazol és egyéb CYP2C9-és CYP3A4-inhibitorok: Az elsősorban a CYP2C9 izoenzimet, de bizonyos mértékben a CYP3A4-et is gátló flukonazol együttes szedése a boszentán

plazmakoncentrációjának jelentős növekedéséhez vezethet. Ez a kombináció nem javasolt. Ugyanezen oknál fogva nem javasolt erős CYP3A4-inhibitor (pl. ketokonazol, itrakonazol vagy ritonavir) és valamilyen CYP2C9-inhibitor (pl. vorikonazol) együttes adagolása a Tracleer-rel.

Ciklosporin A: A Tracleer és a ciklosporin A (kalcineurin gátló) együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Együttes alkalmazás esetén a boszentánkezdeti minimális koncentrációja körülbelül harmincszorosa volt a boszentánönálló alkalmazása esetén mértnek. Egyensúlyi állapotban a boszentánplazmakoncentrációja 3-4-szer nagyobb volt, mint az önálló boszentán-kezelés esetén. E kölcsönhatás mechanizmusa legnagyobb valószínűséggel az, hogy a ciklosporin gátolja a boszentánnak a májsejtekbe történő transzport-fehérje által mediált felvételét. A ciklosporin A (CYP3A4 szubsztrát) vérkoncentrációja kb. 50%-kal csökkent. Ennek legvalószínűbb oka, hogy a boszentánindukálja a CYP3A4-et.

Takrolimusz, szirolimusz: Takrolimusz vagy szirolimusz és Tracleer együttesalkalmazásátmég nem tanulmányozták embereknél, de a takrolimusz vagy szirolimusz és Tracleer együttadása megnövekedett boszentán-plazmakoncentrációt okozhat a ciklosporinA-val történő együttes alkalmazáshozhasonlóan. A Tracleer-rel történő együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz és szirolimusz plazmakoncentrációját. Emiatt a Tracleer és takrolimuszvagy szirolimuszegyüttes alkalmazása nem javasolt. Azokat a betegeket, akiknél ezt a kombinációt kell alkalmazni, alapos megfigyelés alatt kell tartani a Tracleer mellékhatásainak észlelése érdekébenés a takrolimusz és szirolimusz vérkoncentrációja miatt.

Glibenklamid: A glibenklamid (CYP3A4 szubsztrát) plazmakoncentrációja napi kétszer 125mg boszentán5napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett 40%-kal csökkent, a hipoglikémiás hatás potenciálisan jelentős csökkenésével. A boszentánplazmakoncentrációja is csökkent, 29%-kal. Ezenfelül a magas aminotranszferáz-szint gyakoribb előfordulása volt megfigyelhető az egyidejű kezelést kapó betegeknél. A glibenklamid és a boszentánegyaránt gátolja az epesóexport-pumpa működését, ami magyarázhatja a megnövekedett aminotranszferáz-szintet. Ez a kombináció kerülendő. Egyéb szulfonilureákkal kapcsolatbannem áll rendelkezésre gyógyszer-kölcsönhatási adat.

Rifampicin:9 egészséges személynél 7napon át, naponta kétszer adott 125mg boszentán, valamint az erős CYP2C9-és CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a boszentán plazmakoncentrációját 58%-kal csökkentette, és ez a csökkenés egy esetben majdnem 90%-os volt. Ezért a rifampicinnel történő együttes alkalmazást követően a boszentánhatásának jelentős csökkenése várható. A rimfapicin és a Tracleer együttes alkalmazása nem javasolt. Egyéb CYP3A4-induktorokra, pl. karbamazepinre, fenobarbitálra, fenitoinra és lyukaslevelű orbáncfűre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, egyidejű alkalmazásuk azonban várhatóan a szisztémás boszentán-expozíció csökkenéséhez vezet. Nem zárható ki a hatásosság klinikailag jelentős csökkenése.

Lopinavir + ritonavir (és egyéb ritonavirrel támogatott proteázinhibitorok): 125mg boszentánnapi kétszeri adása 400 + 100mg lopinavir + ritonavir napi kétszeri adásával kombinálva 9,5napon keresztül egészséges önkénteseknél a boszentánkezdeti minimális plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezte, amely körülbelül 48-szor volt magasabb, mint amit a boszentán önmagában történt adagolása után mértek. A 9.napon a boszentánplazmakoncentrációja körülbelül 5ször magasabb volt, mint a boszentánönmagában történt adagolásakor. Ezt a kölcsönhatást legnagyobb valószínűséggel az okozza, hogy a ritanovir gátolja a májsejtekbe történő transzportfehérjék által mediált felvételt és a CYP3A4-et, ami csökkenti a boszentánclearance-ét. Ha egyidejűleg adják lopinavirral + ritonavirral vagy más ritonavirrel támogatott proteázinhibitorral, a beteg Tracleer-rel szembeni toleranciáját monitorozni kell.

A boszentánnal való, 9,5napig tartó együttes adagolást követően a lopinavir és a ritonavir plazmaexpozíció-csökkenésének mértéke klinikailag nem volt jelentős (sorrendben körülbelül 14%, illetve 17%). Ugyanakkor lehetséges, hogy a boszentánnal nem érték el a teljes indukciót, és a proteázinhibitorok szintjének további csökkenése nem zárható ki. A HIV-kezelés megfelelő monitorozása javasolt. Más ritonavirrel (hatásfokozó) együtt adott proteázinhibitorokkal hasonló hatások várhatók (lásd 4.4 pont).

Hormonális fogamzásgátlók: 7napon át naponta kétszer adott 125mg boszentán, valamint egyszer adott, 1mg noretiszteront és 35g etinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátló együttes alkalmazása a noretiszteron AUC-értékét 14%-kal, az etinil-ösztradiol AUC-értékét 31%-kal csökkentette. Az expozíció maximális csökkenése azonban egyes betegeknél elérte az 56%-ot, ill. a 66%-ot. Ezért ahormon-alapú fogamzásgátlók önmagukban, függetlenül az alkalmazás módjától (pl. oralis, injekciós, transdermalis vagy implantátum),nem minősülnek megbízható fogamzásgátló eljárásoknak (lásd 4.4 és 4.6 pont).

Warfarin: Napi kétszer 500mg boszentán6napon keresztül történő együttes alkalmazása mind az Swarfarin (CYP2C9 szubsztrát), mind pedig az R-warfarin (CYP3A4 szubsztrát) plazmakoncentrációját csökkentette (29%-kal, illetve 38%-kal). A PAH-ban szenvedő betegek esetén a boszentánés a warfarin együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok szerint nem történt klinikailag releváns változás sem az INR-ben (International Normalized Ratio), sem a warfarindózisban (a klinikai vizsgálatok kezdeti és záróértékeinek összehasonlítása alapján). Továbbá a vizsgálat során a warfarinadag-módosítások gyakorisága (melyek oka az INR változása vagy mellékhatások jelentkezése volt) hasonló volt a boszentánnal és a placebóval kezelt betegek esetén. A warfarin és hasonló, szájon át alkalmazott alvadásgátló szerek adagjátnem kell módosítani a boszentán-kezelés megkezdésekor, de –különösen a kezdeti szakaszban és a dózis fokozatos emelésekor –javasolt az INR fokozott figyelése.

Ketokonazol: Az erős CYP3A4-inhibitornak számító ketokonazol és napi kétszer 62,5mg boszentán 6napon keresztül történő alkalmazása hatására a boszentánplazmakoncentrációja hozzávetőleg megkétszereződött. A Tracleer adagolását nem szükséges módosítani. Bár ezt in vivovizsgálatokkal nem igazolták, más erős CYP3A4-inhibitorok (pl. itrakonazol vagy ritonavir) esetén is a boszentán plazmakoncentrációjának hasonló növekedése várható. CYP3A4-inhibitorral kombinálva azonban a gyenge CYP2C9-metabolizáló betegek esetén a boszentánnagyobb mértékű plazmakoncentrációnövekedésére lehet számítani, ami potenciálisan mellékhatásokat okozhat.

Digoxin: Napi kétszer 500mg boszentán7napon keresztül digoxinnal történő együttes alkalmazása a digoxin AUC, Cmaxés Cminértékeinek 12, 9, illetve 23%-os csökkenésével járt. Az interakció hatásmechanizmusának alapja a P-glikoproteinindukciója lehet. Ez a kölcsönhatás feltehetőleg

klinikailag irreleváns.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Fogamzóképes nők

Mielőtt elkezdenék a fogamzóképes korú nők Tracleer-kezelését, ki kell zárni a terhesség lehetőségét, szakszerű útmutatást kell adni a megbízható fogamzásgátló módszerekről,és el kell kezdeni a megbízható fogamzásgátlást. A betegeknek és orvosaiknak tudniuk kell, hogy lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatások folytána Tracleer hatására a hormonális fogamzásgátló szerek hatásukat veszthetik (lásd 4.5 pont). A fogamzóképes nők ezért nem hagyatkozhatnak kizárólag a hormonális fogamzásgátlásra (ideértve ezek szájon át, injekcióval, beültetéssel vagy bőrön át bejuttatott változatait), hanem megbízható alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Ha bármilyen kétség merül fel, hogy az adott beteg számára milyen fogamzásgátlással kapcsolatos tanácsot kell adni, nőgyógyászati konzílium javasolt. Tekintve, hogy a Tracleer-kezelés során elégtelenné válhat a hormonális fogamzásgátlás, és figyelembe véve azt a kockázatot is, hogy a terhesség során súlyosbodik a pulmonális hipertónia, a Tracleer-kezelés alatt havonkénti terhességi teszt elvégzése javasolt a terhesség korai kimutatása érdekében.

Szoptatás

Termékenység

Állatkísérletek testicularis hatásokat mutattak ki (lásd 5.3pont). Egy, a boszentántesticularis funkcióra gyakorolt hatásait PAH-ban szenvedő férfi betegeknél értékelő klinikai vizsgálat 24beteg közül 6-nál (25%) a spermakoncentráció kiindulási értékhez viszonyítvalegalább 50%-os mértékű csökkenést mutatott6 hónapos boszentán-kezelés után. Ezen eredmények és preklinikai adatok alapján nem zárható ki, hogy a boszentánférfiaknál káros hatással lehet a spermatogenezisre. Fiú gyermekeknél a boszentán-kezelés következtében kialakult termékenységre gyakorolt hosszú távú hatás nem zárható ki.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

20placebokontrollos vizsgálatban, amelyet számos terápiás javallat alapján végeztek, összesen

2486beteg kapott napi 100–2000mg közötti adagban boszentánt, 1838beteg pedig placebokezelésben részesült. A kezelés átlagos hossza 45hét volt. A mellékhatásokat úgy határozták meg, mint a boszentánt kapó betegek legalább 1%-ánál, és a placebokezelésben részesülő betegekkel összehasonlítva legalább 0,5%-kalnagyobb gyakorisággal előforduló események. A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fejfájás (11,5%), ödéma / folyadék-visszatartás (13,2%), kóros májfunkciós vizsgálati eredmények(10,9%) és vérszegénység / hemoglobinszint csökkenése(9,9%).

A boszentán-kezelés hatására dózisfüggő módon nőtt a májeredetű aminotranszferázok szintje,és csökkent a hemoglobin koncentrációja (lásd 4.4 pont).

A boszentán20 placebokontrollos vizsgálatában megfigyelt, és a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások gyakoriság alapján kerülnek besorolásra, a következő megállapodás szerint:nagyon gyakori (1/10); gyakori (1/100 –<1/10); nem gyakori (1/1000 –<1/100); ritka (1/10000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10000);nem ismert (a gyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

Vérképzőszervi és Gyakori Anaemia, hemoglobinszintnyirokrendszeri betegségek és csökkenés (lásd4.4 pont) tünetek Nem ismert Anaemia vagy hemoglobinszint csökkenés, amelyvörösvérsejt- 1 transzfúziót tesz szükségessé 1 Nem gyakori Thrombocytopenia 1 Nem gyakori Neutropenia, leukopenia Immunrendszeri betegségek és Gyakori Túlérzékenységi reakciók tünetek (beleértve adermatitis, pruritus 2 és bőrkiütés is) Ritka Anafilaxiaés/vagy 1 angiooedema 3 Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek 1, 4 Gyakori Ájulás 1 Szembetegségek és szemészeti Nem ismert Homályos látás tünetek 1, 4 Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Palpitáció kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Gyakori Kipirulás 1, 4 Gyakori Hypotensio 1 Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Orrdugulás mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Gastrooesofagealisreflux tünetek betegség Hasmenés Máj-és epebetegségek, illetve Nagyon gyakori Kóros májfunkciós vizsgálati tünetek eredmények (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Az aminotranszferáz-szint emelkedése, ami hepatitisszel (beleértve a mögöttes hepatitis lehetségesexacerbcióját is)

1 és/vagy icterusszal jár (lásd 4.4 pont) 1 Ritka Májcirrhosis, májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Erythema betegségei és tünetei 5 Általános tünetek, az Nagyon gyakori Oedema, folyadék-visszatartás alkalmazás helyén fellépő reakciók 1 A forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból gyűjtött adatok, a gyakoriságok a placebokontrollos klinikaivizsgálati adatok statisztikai modellezésén alapulnak. 2 Túlérzékenységi reakciók a boszentánt szedő betegek 9,9%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,1%-ánál jelentkeztek. 3 A fejfájás a boszentánt szedő betegek 11,5%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,8%-ánál jelentkezett. 4 Ezek a típusú reakciók az alapbetegséggel is összefüggésbe hozhatók. 5 Az ödéma vagy folyadék-visszatartás a boszentánt szedő betegek 13,2%-ánál, míg a placebót szedő betegek 10,9%-ánál jelentkezett.

A gyógyszer forgalomba hozatala utáni időszakban a több társbetegségben szenvedő és többféle gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél hosszan tartó Tracleer-kezelés után ritkán tisztázatlan eredetű májcirrhosisról, továbbá ritkán májelégtelenségről is beszámoltak. Ezek az esetek kiemelik annak fontosságát, hogy a májfunkció monitorozása a Tracleer-kezelés időtartama alatt az előírt havi menetrend szigorú betartásával történjék (lásd 4.4pont).

Gyermekek és serdülők

Nem kontrollos klinikai vizsgálatok gyermekeknél és serdülőknél

A filmtablettával,gyermekeknél és serdülőknél végzett első, nem kontrollos vizsgálat biztonságossági profilja (BREATHE-3:n=19, átlagéletkor 10 év [3–15 éves tartományban], nyílt elrendezésű vizsgálat, naponta kétszer 2mg/ttkg boszentán; a kezelés időtartama 12hét) hasonló volt a PAH-ban szenvedőfelnőttbetegekkel végzett pivotális vizsgálatokban megfigyelthez.A BREATHE-3 vizsgálatban a leggyakrabban előforduló mellékhatás akipirulás (21%), a fejfájás és a kóros májfunkció (mindkettő 16%) volt.

E nem kontrollosgyermekeknél végzett vizsgálatok összesített elemzésében a biztonságossági profil hasonló volt a PAH-ban szenvedő felnőtt betegekkel végzett pivotális vizsgálatokban megfigyeltekhez, a fertőzésekkivételével, melyeket a felnőttekhez képest gyakrabban jelentettek (69,0% szemben a 41,3%-al). A fertőzések gyakoriságában mutatkozó különbség részben a gyermekgyógyászati környezetben a hosszabb medián terápiás expozíciónak tulajdonítható (medián 71,8 hét) a felnőtteknélvégzett vizsgálatokhoz képest (medián 17,4 hét). A leggyakoribb nemkívánatos események a felső légúti fertőzések (25%), pulmonális (artériás) hipertónia (20%), nasopharyngitis(17%), láz (15%), hányás (13%), hörghurut (10%), hasi fájdalom(10%), hasmenés (10%) voltak. Nem volt lényeges különbség a nemkívánatos események gyakoriságában a 2 éves kor alatti ésa 2 éves korfeletti betegek között; bár az eredmények mindössze 21 2 éves kor alatti gyermeken alapulnak, akik közül 6 beteg 3 hónapos és 1éves kor közötti volt. Májelváltozással valamint anaemiával/hemoglobin csökkenéssel járó nemkívánatos események a betegek 9%-ánál, illetve 5%-ánál fordultak elő.

események a boszentánnal,illetve placebóval kezelt betegcsoportokban rendre az anaemia vagy hemoglobinszintcsökkenés (7,illetve 2 beteg), generalizált oedema(3,illetve 0 beteg) és hányás (2,illetve 0beteg) voltak.

Laboratóriumi eltérések

Májfunkciós eltérések

A 100, PAH-ban szenvedő gyermeknél végzett,nem kontrollos gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a máj aminotranszferáz ≥ 3 × NFH emelkedését figyelték meg a betegek 2%-ánál.

Hemoglobin

A 100 PAH-ban szenvedő gyermeknél végzett,nem kontrollos gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási értékhez viszonyítva 10 g/dl érték alá történő hemoglobinkoncentráció-csökkenést jelentettek a betegek 10,0%-ánál. 8 g/dl érték alá történő csökkenés nem történt.

A FUTURE-4 vizsgálatban 13-ból 6 PPHN-ben szenvedő boszentánnal kezelt újszülöttnél észleltek a kezelés alatt a kezelés kezdetén a referencia tartományban lévő értékről a normálérték alsó határa alá történő hemoglobinszint-csökkenést.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges vizsgálati alanyok egyszeri, max. 2400mg-os boszentán-dózist kaptak, míg a pulmonális hipertóniától eltérő betegségben szenvedőknél két hónapon keresztül napi max. 2000mg boszentánt alkalmaztak. A leggyakoribb mellékhatás enyhe és közepes erősségű fejfájás volt.

A nagymértékű túladagolás aktív kardiovaszkuláris támogatást igénylő alacsony vérnyomáshoz vezethet. A gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban egy serdülőkorú férfibetegnél jelentettek túladagolást, aki 10000mg Tracleert vett be. A páciensnél hányinger, hányás, hipotenzió, szédülés, izzadás és homályos látás jelentkezett. A beteg a vérnyomása rendezésemellett 24órán belül teljesen tünetmentessé vált. Megjegyzés: a boszentánnem üríthető ki a szervezetből dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: egyéb antihipertenzívumok,ATC-kód: C02KX01

Hatásmechanizmus

A legerősebb ismert érszűkítők egyike, az endothelin-1 neurohormon (ET-1) elősegítheti a fibrózist, a sejtproliferációt, a kardiális hipertrófiát és a remodelinget. Pro-inflammatórikus tulajdonságú. Ezeket a hatásokat az endothelinnek az endotheliumban és az érfal simaizomsejtjeiben található ETAés ETB receptorokhoz való kapcsolódása közvetíti. Az ET-1 koncentrációja a szövetekben és a plazmában számos kardiovaszkuláris és kötőszöveti betegség (például PAH, szkleroderma, akut és krónikus szívelégtelenség, myocardialis ischaemia, szisztémás hipertenzió és ateroszklerózis) esetén magas, ami arra utal, hogy az ET-1 patogén szerepet játszhat e betegségek kialakulásában. PAH és szívelégtelenség esetén endothelinreceptor-antagonizmus hiányában jelentős a korreláció a megnövekedett ET-1 koncentráció és a fenti betegségek súlyossága, illetve prognózisa között.

Hatásosság

Állatmodellek

A pulmonális hipertónia állatmodelljeibena boszentánhosszú távú, szájon át történő alkalmazása csökkentette a pulmonális vaszkuláris rezisztenciát, s visszafordította a pulmonális vaszkuláris-és a jobbkamra-hipertrófiát. A pulmonális fibrózis állatmodelljében a boszentáncsökkentette a kollagénlerakódást a tüdőben.

Hatásosság a pulmonális artériás hipertóniában szenvedő felnőtt betegek esetén

A boszentána betegek aktuális kezelését egészítette ki, mely alvadásgátlók, értágító szerek (pl. kalciumcsatorna-blokkolók), diuretikumok, oxigén és digoxin kombinációjára épülhetett, epoprosztenol nélkül. A kontrollcsoport jelenlegi terápiája mellé placebót kapott.

A vizsgálatok primer végpontja a hatperces sétateszt eredményének változása volt az első vizsgálatban 12, a másodikban 16hét után. Mindkét vizsgálat során bebizonyosodott, hogy a boszentánhatására szignifikáns mértékben nő a fizikai teljesítőképesség. A placebokorrigált távolságnövekmény a vizsgálat előtti értékhez képest 76 méter (p=0,02; t-teszt), illetve 44 méter (p=0,0002; Mann-Whitney U teszt) volt a vizsgálatok primer végpontján.A napi kétszer 125mg-os és a napi kétszer 250mg-os dózist kapó csoport közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, de a napi kétszer 250mg-os adaggal kezelt csoportban javuló tendencia volt megfigyelhető a fizikai teljesítőképességben.

PVR (dyn.sec/cm ) 6perces séta távolsága (m)

Placebo (n=88) Boszentán(n=80) Placebo (n=91) Boszentán(n=86) Kiindulási érték, átlag 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) (SD) Kiindulási értekhez 128 (465) –69 (475) -8 (79) 11 (74) viszonyított változás, átlag (SD) Kezelés hatásossága –22,6% 19 95% CL –34, –10 –4, 42 p-érték <0,0001 0,0758

CL = konfidencia limit; PVR = pulmonális vaszkuláris rezisztencia; SD = standard deviáció.

A placebokezeléshez képest a boszentán-terápia a klinikai súlyosbodás ütemének csökkenésével járt, amit a tüneti súlyosbodás, a PAH miatti hospitalizáció és a halálozás együttesen határozott meg (proporcionális kockázatcsökkenés 77%, 95%-os konfidencia intervallum [CI] 20–94%, p = 0,0114). A kezelési effektust a tüneti súlyosbodás komponensben bekövetkező javulás határozta meg. A boszentán-csoportban egy, a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció következett be, míg a placebocsoportban három hospitalizáció volt. A 6-hónapos, kettős vak vizsgálati időszakban kezelési csoportonként csupán egy haláleset következett be, ezért nem lehet a túlélésre vonatkozó következtetéseket levonni.

Hosszútávú adatokat generáltak mind a 173 olyan beteg esetén, akik a kontrollos fázisban boszentánterápiában részesültek és/vagy akiket az EARLYvizsgálat nyílt, kiterjesztéses fázisában placebóról boszentánra állítottak át. A boszentán-expozíció átlagos időtartama 3,6 1,8 év volt (maximum 6,1év), ahol a betegek 73%-át legalább 3 évig, 62%-át pedig legalább 4 évig kezelték. A betegek további PAH kezelésben részesülhettek, ha az a nyílt kiterjesztett vizsgálat során szükséges volt. A betegek nagy részénél idiopátiás vagy örökletes PAH-t diagnosztizáltak (61%). Összességébena betegek 78%-a maradt a WHO II-es funkcionális csoportjában. A Kaplan-Meier túlélési arány a kezelés kezdetétől számított 3. és 4. évben, sorrendben 90% és 85% volt. Ugyanekkor a betegek 88%-ánál és 79%-ánál a PAH nem progrediált (összhalálozás, tüdő traszplantáció, pitvari szeptosztomia, vagy intravénás vagy szubkután prosztanoid kezelés megkezdése). A kettősvak fázisban a megelőző placebokezelés és a nyílt kiterjesztési időszak során megkezdett egyéb gyógyszerek relatív hatása nem ismert.

Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-405 [BREATHE-5]) örökletes szívbetegséghez társult Eisenmenger-fiziológiájú és WHO III. funkcionális stádiumba tartozó PAH-ban szenvedő betegeket4héten át naponta kétszer62,5mg, majd további 12héten át naponta kétszer 125mg boszentánnal (n=37, akik közül 31, jobb-bal túlsúlyú, kétirányú sönttel rendelkezett) kezeltek. A vizsgálat elsődleges célja annak kimutatása volt, hogy a boszentán nem fokozza a hipoxémiát. 16hét elteltével a boszentána placebóhoz képest (n = 17) 1,0%-kal növelte az átlagos oxigéntelítettséget (95%-os CI –0,7%–2,8%), bizonyítva, hogy a boszentánnem fokozza a hipoxémiát. A boszentán-csoportban szignifikáns módon csökkent az átlagospulmonális vaszkuláris rezisztencia (leginkább a kétirányú intrakardiális sönttel bíró betegek alcsoportjában). 16hét elteltével a hatperces sétatávolság placebokorrigált átlagnövekménye 53méter volt (p=0,0079), ami a terhelhetőség javulására utal. A BREATHE-5 vizsgálat 24 hetes, nyílt kiterjesztési időszakában (AC-052-409) 26 beteg továbbra is kapta a boszentán-kezelést (a kezelés átlagos tartama 24,4 2,0 hét volt), és a hatásosság többnyire nem változott.

A Tracleer-kezelés túlélésre gyakorolt előnyös hatásainak bizonyítására nem áll rendelkezésre klinikai tanulmány. Ugyanakkor a két placebokontrollos,pivotális vizsgálatban (AC-052-351 és AC-052-352) és/vagy azokkét,nem kontrollos, nyílt kiterjesztett fázisaiban boszentánnal kezelt 235 beteg túlélését hosszú távon rögzítették. A boszentán-expozíció átlagos időtartama 1,9év ± 0,7év volt (min.: 0,1év; max.: 3,3év) és a betegek megfigyelésének időtartama átlagosan 2,0 ± 0,6év volt. A betegek többségének diagnózisa primer pulmonális hipertónia volt (72%), és a WHO III. funkcionális stádiumba tartoztak (84%). Ezen teljes betegmintában a túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier becslés a boszentán-kezelés megkezdése után 1, illetve 2évvel 93%, illetve 84% volt. A túlélésre vonatkozó becslések alacsonyabbak voltak a szisztémás szklerózis okozta szekunder PAH-ban szenvedő betegekben. A becsléseket befolyásolhatta az epoprosztenol-kezelés megindítása 43/235 betegben.

Pulmonális artériás hipertóniábanszenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatok

BREATHE-3 (AC-052-356) A boszentánfilmtabletta hatását nyílt, nem kontrollos vizsgálattal mérték fel 19, PAH-ban szenvedő 3-15 éves betegen. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont).A betegek vagy primer pulmonális hipertóniában (10 beteg), vagy veleszületett szívbetegségekhezkapcsolódó PAH-ban (9beteg) szenvedtek, és a kezelés előtt a WHO-besorolás szerinti II. (n=15, 79%) és III. (n=4, 21%) osztályba tartoztak. A 12hetes kezeléshez a betegeket testsúlyuk alapján három csoportba osztották, és megközelítőleg 2mg/ttkg boszentánnal kezelték naponta kétszer. A betegek fele mindhárom csoportban intravénás epoprosztenol-kezelés alatt állt már; az epoprosztenoldózist a vizsgálat során nem módosították.

17beteg esetén végeztek hemodinamikai mérést. A szívindex kezdeti értékhez képest történő átlagos 2 emelkedése 0,5 l/perc/m , az átlagos pulmonális nyomás átlagos csökkenése 8Hgmm, a PVR átlagos 5 csökkenése pedig 389dyns/cm volt. Ezek a kezdeti értéktől számított hemodinamikai javulások az epoprosztenol együttes alkalmazása mellett és a nélkül is hasonlóak voltak. A 12.héten a terheléses tesztek paramétereinek a kezdeti értékekhez viszonyított eltérései nagy változatosságot mutattak, és egyik paraméter változása sem volt szignifikáns.

FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) A FUTURE 1 egy nyílt, nem kontrollosvizsgálat volt melyet a boszentándiszpergálódó tabletta gyógyszerformával végeztek naponta kétszer 4 mg/ttkg fenntartó dózisban adagolva 36, 2és11éves kor közötti betegen. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont). Indulásakor a betegek vagy idiopátiás (31beteg [86%]) vagy familiáris (5 beteg [14%]) PAH-ban szenvedtek és a WHO-besorolás szerinti II. (n=23, 64%) és III. (n=13, 36%) osztályba tartoztak. A FUTURE 1 vizsgálatban a vizsgált kezelés medián expozíciója 13,1 hét volt (tartomány: 8,4–21,1). A betegek közül 33 kapott további kezelést a boszentándiszpergálódó tablettával naponta kétszer 4 mg/ttkg dózisban a FUTURE 2 nem kontrolloskiterjesztett fázisban 2,3 éves átlagos teljes kezelési időtartamban (tartomány: 0,2–5 év). A FUTURE 1 indulásakor 9 beteg szedett epoprosztenolt. A vizsgálat során 9 beteg részesült újonnan megkezdett PAH-specifikus gyógyszerelésben. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodás miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier-féle eseménymentes becslés 2 év után 78,9% volt. A Kaplan-Meier-féle becsült teljes túlélési arány a második évben 91,2% volt.

FUTURE 3 (AC-052-373) Ebben a nyílt, randomizált, a boszentán32mg-os diszpergálódó tabletta gyógyszerformával végzett vizsgálatban 64, stabil PAH-ban szenvedő 3hónap és 11éves kor közötti gyermeket randomizáltak 24hetes, naponta kétszer 2 mg/ttkg (n = 33) vagy naponta háromszor 2mg/ttkg (n=31) boszentánkezelésre. Negyvenhárom életkora (67,2%) ≥2 és 11év közé, tizenöté (23,4%) 1és 2év közé és haté (9,4%) 3hónap és1év közé esett. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont) és a hatásossági végpontok meghatározása csak felderítő jellegű volt. A PAH etiológiája Dana Point psztályozása szerint magában folglalja az idiopátiás PAH-t (46%), örökletes PAH-t (3%), korrekciós szívműtét utáni kapcsolt PAH-t (38%), a szisztémás-pulmonális sönttel kapcsolatban álló, veleszületett szívbetegséghez kapcsolódó PAH-t, mely magában foglalja az Eisenmenger-szindrómát is (13%). A kezelés kezdetekor abetegek a WHO funkcionális besorolás szerinti I. (n=19, 29%) II. (n=27, 42%) és III. (n=18, 28%) osztályba tartoztak. A vizsgálat kezdetekor a betegeket PAH gyógyszerekkel kezelték (leggyakrabban az 5-ös típusú foszfodiészteráz-gátló szildenafillal önmagában [35,9%], boszentánnal önmagában [10,9%] valamint boszentán, iloproszt és szildenafil együttes alkalmazásával [10,9%] és a vizsgálat alatt folytatták is PAH kezelésüket.

A vizsgálat kezdetekor a résztvevő betegek kevesebb mint fele (45,3% [29/64]) részesült kizárólag boszentán-kezelésben, nem kombinálva semmilyen más PAH gyógyszerrel. 40,6%-uk (26/64) maradt boszentán-monoterápián a vizsgált kezelés 24 hete alatt anélkül, hogy PAH betegségük súlyosbodását észlelték volna. A résztvevő globális populáció (64 beteg) elemzése megmutatta, hogy többségük állapota legalább stabil maradt (azaz romlás nem történt) a nem gyermekgyógyászat specifikus WHO funkcionális besorolás szerinti értékelés (97% naponta kétszer, 100% naponta hármoszor) és az orvosok globális klinikai benyomása alapján (94% naponta kétszer, 93% naponta háromszor) a

kezelési periódus alatt. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, PAH súlyosbodás miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier eseménymentes becslés 24hét után rendre 96,9% és 96,7% volt a naponta kétszer és a naponta háromszor kezelt betegcsoportokban.

Nem volt semmilyen bizonyíték a naponta háromszor 2mg/ttkg-os adagolás klinikai előnyeire, a naponta kétszer 2 mg/ttkg-os adagolással szemben.

Újszülöttkori tartós pulmonális hipertóniában (PPHN) szenvedő újszülöttekkel végzett vizsgálat:

FUTURE 4 (AC-052-391) Ez egy kettős vak, placebokontrollos randomizált vizsgálat volt, melyet PPHN-ben szenvedő koraszülött és időre született (36–42hetes gesztációs korú) csecsemőkön végeztek. Azokat a betegeket, akik a legalább 4órán át tartó folyamatos kezelés ellenéreis szuboptimális válaszreakciót adtak az inhalált nitrogén-oxidra (iNO) naponta kétszer 2mg/ttkg boszentándiszpergálódótablettával (N=13), illetve placebóval (N=8) kezelték nazogasztrikus szondán keresztül, kiegészítő terápiaként az iNO mellett, az iNO teljes elhagyásáig, vagy a terápia sikertelenségéig (meghatározása szerint az extrakorporális membrán oxigenizáció[ECMO] szükségessége, vagy alternatív pulmonális értágító alkalmazásának kezdete), és maximum 14napig.

A medián terápiás expozíció 4,5nap (tartomány: 0,5–10,0) volt a boszentánés 4,0nap (tartomány: 2,5–6,5) a placebocsoportban.

Ebben a populációban, az eredmények nem mutatták ki a boszentántovábbi előnyét:  Az iNO teljes elhagyásának átlagos időtartama 3,7 nap (95%-os konfidencia limitek [CL] 1,17, 6,95) a boszentánnal és 2,9nap (95%-os CL 1,26, 4,23) a placebóval kezelt csoportban (p=0,34).  A gépi lélegeztetéstől való teljes elválasztás átlagos időtartama 10,8nap (95%-os CL 3,21, 12,21 nap) a boszentánnal és 8,6nap (95%-os CL 3,71, 9,66 nap) a placebóval kezelt csoportban (p=0,24).  A boszentán-csoportban egy betegnél volt sikertelen a terápia (ECMO per protokoll szerinti szükségessége),melyet az Oxigenizációs Index első vizsgált gyógyszeradag alkalmazását követő 8órán belüli emelkedése alapján jelentettek ki. Ez a beteg a 60napos követési időszakon belül felgyógyult.

Epoprosztenollal való együttes alkalmazás

A boszentánés az epoprosztenol együttes alkalmazására vonatkozóan két vizsgálatot (AC-052-355 [BREATHE-2] és AC-052-356 [BREATHE-3]) végeztek. Az AC-052-355 multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportú boszentán/placebovizsgálat volt 33, súlyos PAH-ban szenvedő, egyidejű epoprosztenol-kezelésben részesülő beteg részvételével. Az AC-052-356 nyílt, nem kontrollos, 12hetes vizsgálat volt, melynek során a19gyermekkorú beteg közül 10részesült egyidejűleg boszentán-és epoprosztenol-kezelésben. A kombináció biztonságossági profilja nem tért el attól, ami egyes elemei alapján elvárható volt; a kombinációs kezelést mind a gyermekek, mind a felnőttek jól tolerálták. A kombináció klinikailag előnyös volta nem igazolódott be.

Szisztémás szklerózis digitalis fekélybetegséggel

A szisztémás szklerózis és digitalis fekélyek egyidejű, egyéb gyógyszerekkel történő háttérkezelését engedélyezték, ha a kezelés a vizsgálat kezdetét megelőző legalább 1hónap alatt és a kettős vak vizsgálat alatt is változatlan volt.

Mindkét vizsgálat primer végpontja a vizsgálat megkezdése és végpontja között kialakult új digitalis fekélyek száma volt. A boszentán-kezelés következtében a kezelés időtartama alatt kevesebb digitalis fekély alakult ki, mint a placebo esetén. Az AC-052-401 vizsgálatban 16hetes kettős vak kezelés alatt a boszentánnal kezelt csoport betegeinél átlagosan 1,4, míg a placebocsoportnál átlagosan 2,7új digitalis fekély jelentkezett (p=0,0042). Az AC-052-331 vizsgálatban 24hetes,kettős vak kezelés alatt a megfelelő csoportokban 1,9, illetve 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p = 0,0351). A boszentánnal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest, mindkét vizsgálatban kisebb valószínűséggel jelentkeztek új digitalis fekélyek, és az egyes, egymás után kialakuló új digitalis fekélyek hosszabb idő múltán jelentkeztek. A boszentánnak az új digitalis fekélyek számának csökkenésére gyakorolt hatása kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg több digitalis fekélyük volt.

A boszentándigitalis fekélyek gyógyulási időtartamára gyakorolt hatását egyik vizsgálatban sem észlelték.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egészséges alanyok esetén a boszentánfarmakokinetikája dózis-és időfüggőnek bizonyult. A clearance és az eloszlási térfogat az intravénás dózis emelésével csökken, az idővel pedig növekszik. Szájon át történő alkalmazás esetén a szisztémás gyógyszerexpozíció 500mg-os adagig dózisarányos. Az per osdózis további emelése esetén a Cmaxés az AUC az alkalmazott dózissal arányosnál kisebb mértékben nő.

Felszívódás

Egészséges alanyok esetén a boszentánabszolút biohasznosulása kb. 50%, étkezéstől függetlenül. Plazmakoncentrációja kb. 3–5 óra után éri el a legmagasabb szintet.

Eloszlás

A boszentánnagymértékben (>98%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A boszentánnem jut be a vörösvértestekbe.

250mg-os intravénás dózis esetén kb. 18 literes eloszlási térfogat (Vss) volt megállapítható.

Biotranszformáció és elimináció

Egyszeri, 250mg-os intravénás dózis után a clearance 8,2l/óra. A végső eliminációs felezési idő (t1/2) 5,4 óra.

Többszörös dózis esetén a boszentánplazmakoncentrációja fokozatosan az egyszeri adag alkalmazása utáni érték 50–65%-ára csökken. Ez valószínűleg a metabolizációt végző májenzimek autoindukciójának tudható be. Az egyensúlyi állapot 3–5napon belül következik be.

A boszentánból három metabolit képződik, melyek közül csak egy farmakológiailag aktív. Ez a

metabolit jórészt változatlan formában, az epével ürül. Felnőtt betegek esetén az aktív metabolittal szembeni expozíció magasabb, mint egészséges alanyoknál. A kolesztázis jeleit mutató betegeknél az aktív metabolittal szembeni expozíció magasabb lehet. A boszentánindukálja a CYP2C9 és a CYP3A4, valamint feltehetőleg a CYP2C19 izoenzimet és a Pglikoproteint. In vitromájsejtkultúrákban a boszentángátolja az epesóexport-pumpa működését.

Az in vitroadatok tanúsága szerint a boszentánnak a vizsgált CYP izoenzimek (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4)esetén nincs jelentős gátló hatása. A boszentánezért várhatóan nem növeli a felsorolt izoenzimek által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját.

A gyógyszerformák összehasonlítása

Egy keresztezett elrendezéssű farmakokinetikai vizsgálatban (AC-052-116) 16 egészséges, felnőtt alany 62,5mg boszentánt kapott a 62,5 mg-os filmtabletta vagy 64 mg-ot a 32 mg-os diszpergálódó tabletta gyógyszerforma felhasználásával. A diszpergálódó tablettával végzett kezelést követően a boszentán-expozíció alacsonyabbvolt, mint a filmtabletta esetében (azAUC0-értékek mértani átlagainak hányadosa 0,87 [90% CI: 0,78, 0,97] volt). A boszentánTmaxés t1/2értékeit nem befolyásolta számottevően a gyógyszerforma.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban

Gyermekekés serdülők

A farmakokinetikai vizsgálatokat 4 klinikai vizsgálatban (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 és FUTURE-4; lásd 5.1 pont) végezték gyermekkorú begeteken. A 2 éves kor alatti gyermekek esetében korlátozottan rendelkezésre álló adatok következtében, ebben a korcsoportban a farmakokinetika nem kellően jellemzett.

A szájon át alkalmazott boszentánfilmtabletta gyógyszerforma egyszeres és többszörös dózisainak az AC-052-356 (BREATHE-3) vizsgálatban értékelt farmakokinetikáját PAH-ban szenvedő 19, 3 és 15 év közötti gyermeken a testsúlynak megfelelő naponta kétszer 2 mg/ttkg dózissal vizsgálták. Ebben a vizsgálatban, a boszentán-expozíció a boszentánismert autoinduktív tulajdonságainak megfelelő módon az idővel csökkent. A naponta kétszer 31,25mg-os, 62,5mg-os és 125mg-os dózistkapó, gyermekkorú betegek esetén a boszentánátlagos AUC (CV%) értéke 3496 (49), 5428 (79), illetve 6124 (27)ngh/ml volt. Ezek alacsonyabbak a naponta kétszer 125mg-os adagot kapó, PAH-ban szenvedő felnőtt betegek esetén mért 8149 (47)ngh/ml értéknél. A szisztémás boszentán-expozíció egyensúlyi állapotban a 10–20 kg-os, 20–40 kg-os és >40kg-os gyermekcsoportokban a felnőtteknél mért expozíció 43, 67,illetve 75%-át érte el.

Az AC-052-365 (FUTURE 1) vizsgálatban 36, 2-11év közötti, PAH-ban szenvedőgyermeket diszpergálódó tablettával kezeltek. Semmilyen dózisarányosságot nem figyeltek meg.Dinamikus egyensúlyi állapotban a boszentánplazmakoncentráció és AUC értéke hasonló volt a 2 és a 4mg/ttkgos szájon át adott adagokkal (AUC: 3577ngh/ml a naponta kétszer 2 mg/ttkg-ot kapó és 3371ngh/ml a naponta kétszer 4 mg/ttkg-ot kapó csoportokban).Ezeknél a gyermekeknél az átlagos boszentán-expozíció a felnőtt betegeknél,naponta kétszer 125mg-os fenntartó dózis mellettmérhető expozíciónakmegközelítőleg a fele volt, habár nagy átfedést mutatott a felnőttek expozícióival.

(CV: 85%), míg az 1 és 2 éves kor közötti betegeknél (n = 7) 3507ngh/ml (CV: 70%) érték volt. A 2évesnél idősebb betegeknél (n =22) a napi boszentán-expozíció 8820ngh/ml, míg az AUCérték 4410ngh/ml (CV: 58%) volt. A naponta háromszor 2 mg/ttkg-os boszentán-dózis nem emelte az expozíciót; a napi boszentán-expozíció 7275ngh/ml (CV: 83%, n = 27) volt.

A BREATHE-3, FUTURE 1 és FUTURE-3 vizsgálatok eredményei alapján úgy tűnik, hogy a boszentán-expozíció gyermekkorú betegekben alacsonyabb adagoknál éri el az egyensúlyi állapotot mint a felnőtt betegekben, és a gyermekkorú betegekben a naponta kétszer adott 2mg/ttkg-os dózisnál magasabb adagok (naponta kétszer 4 mg/ttkg vagy naponta háromszor 2 mg/ttkg) nem eredményeznek nagyobb mértékű boszentán-expozíciót.

Az újszülöttekbevonásával lefolytatott AC-052-391 (FUTURE 4)] vizsgálatban a boszentán koncentrációjalassan és folyamatosan emelkedett az első adagolási periódus alatt, alacsony expozíciót eredményezve (AUC0-12teljes vérben: 164ngh/ml, n = 11). Dinamikus egyensúlyi állapotban az AUCérték 6165ngh/ml (CV: 133%, n = 7) volt, amely hasonló a felnőtt PAH-ban szenvedő betegek esetében naponta kétszer 125 mg-os adag mellett megfigyelt expozícióhoz 0,6-es vér/plazma megoszlási hányadost figyelembe véve.

Az eredmények hepatotoxicitási vonatkozásai nem ismertek. A beteg neme és intravénás epoprosztenol együttes alkalmazása nem volt lényeges hatással a boszentánfarmakokinetikájára.

Májkárosodás

Enyhe májkárosodás(Child-Pugh A stádium) esetén nem figyeltek meg releváns változást a farmakokinetikában. Dinamikus egyensúlyi állapotban a boszentánAUC értéke 9%-kal, a Ro 48-5033 aktív metabolit AUC értéke 33%-kal volt magasabb az enyhe májkárosodásbanszenvedők esetén, mint az egészséges önkéntesek szervezetében.

A közepesen súlyos fokú májkárosodásnak(Child-Pugh B stádiumú) a boszentánés legfőbb, Ro48-5033 metabolitjának farmakokinetikájára gyakorolt hatását 5, portális hipertenzióval és Child-Pugh B stádiumú májkárosodással társult pulmonális hipertóniában szenvedő, továbbá 3, egyéb okból kialakult PAH-ban szenvedő, ép májműködésű betegen elvégzett vizsgálatban értékelték. A Child-Pugh B-stádiumú májkárosodásban szenvedő betegeknél a boszentánAUC értékének átlaga (95% CI) dinamikus egyensúlyi állapotban 360(212–613)ngh/ml –vagyis 4,7-szer magasabb, míg az aktív, Ro48-5033 metabolit AUC-értékének átlaga (95% CI) 106(58,4–192)ngh/ml –vagyis 12,4szer magasabb volt, mint az ép májműködésű betegeknél (akiknél a boszentánAUC értékének átlaga [95% CI] 76,1 [9,07–638]ngh/ml; a Ro48-5033 AUC átlagértéke [95% CI] 8,57 [1,28– 57,2]ngh/ml). Bár a beválasztott betegek számakorlátozott volt ésnagyfokú variabilitást mutattak, ezek az adatok azt jelzik, hogy a májműködés közepes fokú (Child-Pugh B stádiumú) károsodásában szenvedő betegeknél jelentősen nő a boszentánés legfőbb, Ro48-5033 metabolitja expozíciója.

Vesekárosodás

A súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 15–30 ml/perc) szenvedő betegek esetén kb. 10%-kal csökkent a boszentánplazmakoncentrációja. E betegek esetén a boszentán-metabolitok plazmakoncentrációja kb. kétszerese volt a normál veseműködéssel rendelkező alanyokénak. A vesekárosodásbanszenvedők esetén nincs szükség az adag módosítására. Dialíziskezelésben részesülő betegekre vonatkozó specifikus klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. A fizikokémiai tulajdonságokat és a nagyfokú fehérjekötődést figyelembe véve nem várható, hogy a dialízis jelentős boszentán-mennyiséget távolít el a keringésből (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egy, a karcinogenitást vizsgáló, két évig tartó, egereken végzett kísérlet során az embereknél a terápiás dózissal elért plazmakoncentráció 2-4-szerese mellett a hímek esetén megnőtt a hepatocelluláris adenómák és karcinómák jelentkezésének összesített gyakorisága, a nőstényeknél azonban nem mutatkozott ilyen hatás. Patkányok esetén a boszentán2éven keresztül szájon át történő alkalmazása az embereknél a terápiás dózissal elért plazmakoncentráció kb. 9-14-szerese mellett kismértékű, de szignifikáns növekedést hozott a pajzsmirigy follikuláris adenómák és -karcinómák jelentkezésének összesített gyakoriságában a hímek esetén, de nőstényeknél nem. A boszentán genotoxicitási vizsgálatai negatív eredménnyel zárultak.A boszentána patkányoknál a pajzsmirigyhormon-egyensúly enyhe zavarát okozta. Emberek esetén azonban semmi sem utal arra, hogy a boszentánhatással lenne a pajzsmirigy működésére (tiroxin, TSH).

A boszentánhatása a mitokondriális funkcióra nem ismert.

A terápiás dózissal embereknél elért plazmakoncentráció másfélszeresét meghaladó szinten a boszentána patkányok esetén teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások, köztük a fej, a pofa és a nagyerek fejlődési rendellenességei dózisfüggőek voltak. A más ET-receptorantagonisták hatására és az ET-kiütött (knock-out) egereken megfigyelhető fejlődési rendellenességekkel való hasonlatosság gyógyszercsoport-hatást jelez. Fogamzóképes nők esetén meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket (lásd 4.3, 4.4 és 4.6 pont).

Rágcsálóknál kapcsolatot mutattak ki endothelin receptor antagonisták krónikus alkalmazása és testicularis tubularis atrophia valamint csökkent termékenység között.

Hím és nőstény patkányokkal végzett termékenységi vizsgálatok során nem észlelteka spermaszámra, azok motilitására és életképességére, illetve a párzási teljesítményre vagy a termékenységre gyakorolt kimutatható hatást a várható terápiás szint 21-szeresének (hímek), illetve 43-szorosának (nőstények) megfelelő expozíciómellett. Nem tapasztaltak továbbá sem a beágyazódás előtti, sem a beágyazódott embrió fejlődésére gyakorolt mellékhatásokat.

A testicularis tubularis atrophia előfordulásának enyhe emelkedését tapasztalták már 125 mg/ttkg/nap alacsony dózis mellett (hozzávetőleg 4-szerese a maximális ajánlott humán adagnak [MRHD] és a legalacsonyabb tesztelt dózis) 2 éven keresztül szájon át boszentánt kapó patkányok esetében, de nem észlelték az olyan magas dózisokban, mint 1500 mg/ttkg/nap (hozzávetőleg 50-szerese az MRHD-nek) 6 hónapon keresztül. Egy fiatal patkányokon végzett toxicitási vizsgálatban, melyben a patkányokat a születés utáni 4. naptól felnőttkorig kezelték, a herék és mellékherék abszolút tömegének csökkenését, valamint a mellékherékben a spermaszám csökkenését figyelték meg a terápia elhygása után. A mellékhatást még nem okozó szint 21-szeres (születés utáni 21. napon), illetve 2,3-szeres (születés utáni 69. napon) volt a humán terápiás expozícióhoz képest.

nap) sem tapasztalták a boszentánkáros hatását a PAH-ban szenvedő utódok terápiás expozícióját

1,3-szeresen (hímek) és 2,6-szeresen (nőstények) meghaladó esetekben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mikrokristályos cellulóz vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid borkősav

tutti-frutti aroma aszpartám (E951) aceszulfám-kálium magnézium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

Az elosztott diszpergálódó tabletta megmaradt részei szobahőmérsékleten tárolhatók és 7napon belül felhasználandók.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14diszpergálódó tabletta alumínium/alumínium fedőfóliásbuborékcsomagolásban. 56diszpergálódó tabletta dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A diszpergálódó tabletták gyermekbiztos buborékcsomagolásban találhatók.

Minden egyes diszpergálódó tabletta vízben oldható, és ezáltal folyékony gyógyszer jön létre, kevés vizet tartalmazó kanálba helyezve a tablettát és a teljes tabletta befedéséhez elegendő vizet használva. A tabletta teljes feloldódása után a folyadékot be kell adni a betegnek.

Amennyiben szükséges, a diszpergálódó tabletta a bemetszések mentén eltörve részekre osztható. Tartsa a tablettát a hüvelykujja és a mutatóujja között mindkét oldalon az egyik vonal mentén, a bemetszéssel felfelé tartva, majd törjefélbe a tablettát a bemetszésmentén (lásd az alábbi ábrát).

Az elosztott diszpergálódó tabletta megmaradt részeit szobahőmérsékleten lehet tárolni,és 7napon belül fel kell használni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/02/220/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2002. május 15.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. április 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.