Ez a gyógyAszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak

t ó

ovábbi tájékoztatást. g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE e

T é

ranslarna 125 mg granulátum belsőleges szsuszpenzióhoz

T z

ranslarna 250 mg granulátum belsőleges szuszípenzióhoz

T t

ranslarna 1000 mg granulátum belsőleges szuszpmenzióhoz

é

n

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL f

o

Translarna 125 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz a 125 mg atalurent tartalmaz tasakonként. lo

m

Translarna 250 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz b 250 mg atalurent tartalmaz tasakonként. a

T o

ranslarna 1000 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz z

1 a

000 mg atalurent tartalmaz tasakonként. t

a

A li

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. e

n

g

e

3. GYÓGYSZERFORMA d

é

Granulátum belsőleges szuszpenzióhoz. e Fehér-törtfehér színű granulátum. m

e

g

4 s

. KLINIKAI JELLEMZŐK z

4 n

.1 Terápiás javallatok t

A Translarna a disztrofin gén nonszensz mutációjának következtében kialakuló Duchenne-féle muscularis dystrophia kezelésére javallott 2 éves és idősebb járóbetegeknél (lásd 5.1 pont). A disztrofin gén nonszensz mutációjának jelenlétét genetikai vizsgálattal kell kimutatni (lásd 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Translarna-kezelést kizárólag a Duchenne/Becker muscularis dystrophia kezelésében tapasztalattal rendelkező szakorvos kezdheti meg. Adagolás Az atalurent szájon át, naponta, három dózisban kell alkalmazni. Az első dózist reggel, a másodikat délben, a harmadikat este kell bevenni. Az egyes dózisbok között javasolt időköz 6 óra a reggeli és a déli, 6 óra a déli és esti, illetve 12 óra az esti és a következő napi első dózis között.

A javasolt dózis 10 mg/ttkg reggel, 10 mg/ttkg délben és 20 mg/ttkg este (teljes napi dózis

4 A

0 mg/ttkg).

g

A y

Translarna 125 mg-osó, 250 mg-os vagy 1000 mg-os tasakokban kapható. Az alábbi táblázat

t g

ájékoztatást nyújt arról, hogyy melyik hatáserősségű tasakot/tasakokat kell alkalmazni a testtömeg-tartomány alapján jasvazsolt dózis elkészítéséhez.

e

r T

k asakok száma

R é

Testtömeg- eggel s Délben Este

tartomány z

125 250 1000 1í25 250 1000 125 250 1000

( t

kg) mg-os mg-os mg-os mg-oms mg-os mg-os mg-os mg-os mg-os

tasak tasak tasak tasak étasak tasak tasak tasak tasak

1 n

2 14 1 0 0 1 0y 0 0 1 0

1

5 16 1 0 0 1 0 fo 0 1 1 0 17 20 0 1 0 0 1 rg0 0 1 0 21 23 0 1 0 0 1 0 a 1 1 0

2 lo

4 26 0 1 0 0 1 0 m0 2 0 27 31 0 1 0 0 1 0 1b 2 0 32 35 1 1 0 1 1 0 1 a 2 0

3 h

6 39 1 1 0 1 1 0 0 3 0

4 o

0 44 1 1 0 1 1 0 1 3 z 0

4 a

5 46 0 2 0 0 2 0 1 3 t 0

4 a

7 55 0 2 0 0 2 0 0 0 l1i

5

6 62 0 2 0 0 2 0 0 1 1 e

6 n

3 69 0 3 0 0 3 0 0 1 1 g 70 78 0 3 0 0 3 0 0 2 1 e 79 86 0 3 0 0 3 0 0 3 1 é

8 ly

7 93 0 0 1 0 0 1 0 3 1 e 94 105 0 0 1 0 0 1 0 0 2 m 106 111 0 0 1 0 0 1 0 1 2 e 112 118 0 1 1 0 1 1 0 1 2 g

sz

119 125 0 1 1 0 1 1 0 2 2 ű

n

K t

ésőn beadott vagy kihagyott dózisok Amennyiben az ataluren beadásának késedelme nem haladja meg a 3 órát a reggeli és a déli dózisok, illetve a 6 órát az esti dózisok esetén, a dózist a rákövetkező adagolási rend változtatása nélkül kell bevenni. Amennyiben a késedelem meghaladja a 3 órát a reggeli és a déli dózisok, illetve a 6 órát az esti dózisok esetén, a dózist nem szabad bevenni, a betegnek a szokásos adagolási rendet kell folytatnia. Ha egy dózis kimaradt, nem szabad kétszeres vagy extra dózist bevenni. Fontos, hogy a helyes dózist adják be. A dózisnak a javasolt dózis szintje fölé növelése csökkent hatásossággal társulhat. Különleges betegcsoportok Idősek Az ataluren biztonságosságát és hatásosságát 65 éves és idősebb betegek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél a kezelés alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Májkárosodás

E A

nyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség az

a g

dagolás módosításárya (lásd 5.2 pont).

G g

yermekek és serdülők y Azokat a gyermekeket és serdüslőzket, akiknek a testtömege legalább 12 kg, a testtömeg-tartomány szerinti adagolási javaslatok szerinte kell kezelni (lásd a fenti adagolási táblázatot). A javasolt dózis az

ö r

sszes életkortartomány esetében ugyankaz, azaz 10 mg/ttkg reggel, 10 mg/ttkg délben és 20 mg/ttkg este (azaz a teljes napi dózis 40 mg/ttkg). é

sz

A ít

Translarna biztonságosságát és hatásosságát <12m ttkg alatti és 6 hónapos és 2 éves kor közötti gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek reéndelkezésre álló adatok.

A y

z alkalmazás módja

Translarna-t folyadékkal vagy pépes étellel szuszpenzióvá történőg elkeverése után, szájon át kell alkalmazni. A tasakokat csak a dózis elkészítésekor szabad kinyitni. A atasakok teljes tartalmát

l lo

egalább 30 ml folyadékkal (víz, tej, gyümölcslé), vagy 3 evőkanál pépes étemllel (joghurt vagy almaszósz) kell elkeverni. Az elkészített dózist a beadás előtt jól el kell keverni. bA folyadék vagy pépes étel mennyisége növelhető a beteg kedve szerint. A betegnek a teljes dózist bae kell vennie.

A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. o

4 t

.3 Ellenjavallatok a

A e

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni n túlérzékenység. g

Intravénás aminoglikozidok egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). é

4 e

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések m

N e

onszensz mutációval nem rendelkező betegek g

sz

A betegnek az alapbetegség státuszának részeként rendelkeznie kell a disztrofin gén nonszensz ű

m n

utációjával, amelyet genetikai vizsgálattal állapítanak meg. Nonszensz mutációval nem rendelkező t betegek nem kaphatják az atalurent. Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/perc) szenvedőknél az ataluren expozíció és az ataluren metabolit emelkedéséről számoltak be. A metabolit toxicitása nem ismert. A nagyobb ataluren expozíció a hatásosság csökkenésével járhat. Ezért súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedőknek csak akkor adható ataluren kezelés, ha a klinikai előny várhatóan meghaladja a lehetséges kockázatot, és a betegeket gondosan meg kell figyelni az esetleges metabolit toxicitás és a hatásosság csökkenése szempontjából. Mérlegelni kell az alacsonyabb ataluren dózis alkalmazását. Nem indítható kezelés az olyan, korábban nem kezelt betegeknél, akiknél az eGFR <30 ml/perc (lásd 4.2 és 5.2 pont). Lipidprofil változásai Mivel klinikai vizsgálatokban egyes betegeknél a lipidprofil változásairól (emelkedett triglicerid- és koleszterinszint) számoltak be, az atalurent szedő, nonszensz mutációval rendelkező Duchenne-féle muscularis dystrophiában (nmDMD) szenvedő betegeknél javasolt az összkoleszterin-, LDL-, HDL- és trigliceridszint évenkénti vagy a beteg klinikai állapotától függő, gyakoribb ellenőrzése.

H A

ipertenzió és szi sztémás kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása

g

M y

ivel klinikai vizsgálatóokban egyes betegeknél egyidejű szisztémás kortikoszteroid alkalmazás

e g

setén hipertenzióról számolytak be, az atalurent és egyidejűleg kortikoszteroidokat is szedő nmDMD betegeknél javasolt a sszzisztolés és diasztolés vérnyomás félévenkénti vagy a beteg klinikai állapotától függő, gyakoribb ellenőerzése.

Veseműködés ellenőrzése é

sz

M ít

ivel az nmDMD kontrollos vizsgálataiban az átlamgos szérum kreatinin-, vér urea nitrogén- (BUN) és cisztatin C-szintek kismértékű emelkedését figyelték méeg, az atalurent szedő nmDMD betegeknél javasolt a szérum kreatinin-, BUN- és cisztatin C-szint 6-n12 havonkénti vagy a beteg klinikai

á y

llapotától függő, gyakoribb ellenőrzése.

L r

ehetséges kölcsönhatások más gyógyszerekkel g

a

E lo

lővigyázatosság szükséges, ha az atalurent olyan gyógyszerekkel adják egymütt, amelyek az UGT1A9 induktorai, az OAT1 vagy az OAT3 szubsztrátjai (lásd 4.5 pont). b

a

A

minoglikozidok h

o

A z

z aminoglikozidok in vitro igazoltan csökkentik az ataluren továbbolvasó hatását. Ezenfelül a

k t

imutatták, hogy az ataluren fokozza az intravénás aminoglikozidok nefrotoxicitását. Kerülni kella ezen

g l

yógyszerek és az ataluren együttes alkalmazását (lásd 4.3 pont). Mivel nem ismert az a i

m e

echanizmus, ahogy az ataluren fokozza az intravénás aminoglikozidok nefrotoxicitását, más n nefrotoxikus készítmények atalurennel történő együttes adása nem javasolt. Ha ez elkerülhetetlen g

( e

például vankomicin az MRSA kezelésére), a vesefunkció gondos ellenőrzése ajánlott (lásd 4.5 pont). d

é

4 ly

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók e

m

Aminoglikozidok

g

Nonszensz mutációval rendelkező cysticus fibrosisos (nmCF) betegekkel végzett klinikai vizsgálatban sz megfigyelt, vesekárosodást eredményező esetek alapján az ataluren nem alkalmazható együtt ű

i n

ntravénás aminoglikozidokkal (lásd 4.3 pont). t Szérum kreatininszint emelkedés jelentkezett számos olyan, nmCF betegnél, akiket atalurennel és intravénás aminoglikozidokkal, valamint egyéb antibiotikumokkal kezeltek a cysticus fibrosis exacerbációja miatt. Az intravénás aminoglikozidok alkalmazásának felfüggesztése és a Translarna szedésének folytatása vagy megszakítása mellett a szérum kreatininszint emelkedése minden esetben rendeződött. Az eredmények arra utaltak, hogy a Translarna és az intravénás aminoglikozidok együttes alkalmazása erősítheti az aminoglikozidok nefrotoxikus hatását. Ezért, amennyiben intravénás aminoglikozidokra van szükség, a Translarna-kezelést le kell állítani, és 2 nappal az aminoglikozid alkalmazásának befejezése után folytatható. Az ataluren és egyéb nefrotoxikus készítmények együttes alkalmazásának hatása ismeretlen. Egyes esetekben a dehidráció elősegítő tényező lehet. Az ataluren szedése alatt fenn kell tartani a beteg megfelelő hidrációját. (lásd 4.4 pont). Egyéb gyógyszereknek az ataluren farmakokinetikájára gyakorolt hatása In vitro vizsgálatok alapján az ataluren az UGT1A9 szubsztrátja. A metabolikus enzimek, többek között az UGT1A9 erős indukálója, a rifampicin együttes adagolása 29%-kal csökkentette az ataluren expozícióját. Ennek humán jelentősége nem ismert. Elővigyázatosság szükséges, ha az atalurent olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek az UGT1A9 induktorai (például rifampicin).

Az ataluren egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatása

I A

n vitro vizsgálato k alapján az ataluren az UGT1A9, az organikus anion transzporter 1 (OAT1), az

o g

rganikus anion transyzporter 3 (OAT3) és az organikus anion transzporter polipeptid 1B3 (OATP1B3) potenciális inhibitora. Aóz ataluren mikofenolát mofetillel való együttes alkalmazása egészséges

a g

lanyokban nem befolyásoltay az aktív metabolit, a mikofenolsav (az UGT1A9 egy szubsztrátja) expozícióját. Nincs szükség a dsózzis módosítására, amikor atalurent olyan gyógyszerkészítményekkel adják egyidejűleg, amelyek az UGTe1A9 szubsztrátjai.

Egy klinikai vizsgálatban, amelyben az atéaluren OATP1B3-transzportrendszer gátlása iránti

p s

otenciálját értékelték 80 mg telmizartán (az OzATP1B3 szelektív in vitro szubsztrátja) egyszeri

d ít

ózisának alkalmazásával, az ataluren 28%-kal növmelte a telmizartán expozícióját. Ez a hatás nem tekinthető klinikai szempontból jelentősnek. Mindazonéáltal lehetséges, hogy 40 mg-os telmizartándózis esetén ez a hatás nagyobb mértékű. Ezénrt elővigyázatosság szükséges, ha az atalurent

o y

lyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek az OAT1 vagy az OATP1B3 szubsztrátjai, mert e

g f

yógyszerek (például oszeltamivir, aciklovir, kaptopril, furoszemoid, bumetanid, valzartán,

p r

ravasztatin, roszuvasztatin, atorvasztatin, pitavasztatin) koncentrácigója emelkedhet.

a

S lo

zintén elővigyázatosság szükséges az ataluren OAT3-szubsztrátokkal (pl. cimprofloxacin) történő együttes adása során, különösen a szűk terápiás ablakkal rendelkező, OAT3-szubbsztrátok esetén. Egy klinikai vizsgálatban a ciprofloxacin-expozíció mértéke 32%-kal magasabb volt az aataluren

j

elenlétében. Egy önálló klinikai vizsgálatban az adefovir-expozíció mértéke 60%-kal nhagyobb volt ataluren jelenlétében. Óvatosan kell eljárni, ha az atalurent adefovirrel együtt adagolják. o

A t

z in vitro vizsgálatok alapján nem várható, hogy az ataluren a p-gp mediált transzport vagy a a

c l

itokróm P450 mediált metabolizmus inhibitora lenne. Hasonlóképpen nem várható, hogy in vivo az i

a e

taluren a citokróm P450 izoenzimek induktora lenne. n

g

A e

kortikoszteroidok (deflazakort, prednizon vagy prednizolon) együttes alkalmazása atalurennel nem d befolyásolta az ataluren plazmakoncentrációját. Atalurennel való együttes alkalmazás esetén nem é

t ly

apasztaltak klinikailag releváns változást a kortikoszteroid plazmakoncentrációkban sem. Ezek az e adatok nem utalnak nyilvánvaló gyógyszerkölcsönhatásra a kortikoszteroidok és az ataluren között, és m nincs szükség dózismódosításra.

e

g

A p-glikoprotein transzportert befolyásoló gyógyszerek sz

I n

n vitro az ataluren nem szubsztrátja a p-glikoprotein transzporternek. Nem valószínű, hogy az t ataluren farmakokinetikáját befolyásolnák azok a gyógyszerek, amelyek gátolják a p-glikoprotein transzportert.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az ataluren terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő információ. Állatkísérletek során csak olyan dózisoknál igazoltak reproduktív toxicitást, amelyek anyai toxicitást eredményeztek (lásd 5.3 pont). Az ataluren alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az ataluren vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás és toxikológiai adatok az ataluren vagy metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az ataluren alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység

A

g

A nem klinikai adatoky nem tártak fel semmilyen veszélyt az emberre nézve a patkányokkal végzett standard hím és nőstényó termékenységi vizsgálat alapján (lásd 5.3 pont).

g

y

4.7 A készítmény hatásai as gézpjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

e

N r

em vizsgálták az ataluren hatását a gékpjárművezetésre, kerékpározásra vagy a gépek kezelésére. A szédülést tapasztaló betegeknek óvatosnaké kell lenniük gépjárművezetésnél, kerékpározásnál vagy

g s

épek kezelésekor. z

m

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások é

n

A y

biztonságossági profil összefoglalása

z ataluren biztonságossági profilja 232 olyan, nonszensz mutáció ágltal okozott Duchenne-féle muscularis dystrophiában (nmDMD) szenvedő férfi beteggel végzett kéat, randomizált, kettős vak,

4 lo

8 hetes, placebokontrollos vizsgálatból származó, összevont adatokra épül, makiket a 40 mg/ttkg/nap javasolt dózissal (10, 10, 20 mg/ttkg; n = 172) vagy a 80 mg/ttkg/nap dózissal (2b0, 20, 40 mg/ttkg; n = 60) kezeltek, a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva (n=172). a

A 2, placebokontrollos vizsgálatban a leggyakoribb mellékhatások a hányás, hasmenés, hoányinger,

f z

ejfájás, felhasi fájdalom és puffadás volt, melyek mindegyike az atalurennel kezelt, összes beteg

≥ t

5%-ánál fordult elő. Mindkét vizsgálatban 1/232 (0,43%), atalurennel kezelt beteg szakította meag a

k l

ezelést mellékhatás – székrekedés – miatt, valamint 1/172 (0,58%), placebóval kezelt beteg szakítotita

m e

eg a kezelést mellékhatás – a betegség súlyosbodása (járóképesség elvesztése) – miatt. n

g

2 e

-5 éves betegek bevonásával (n=14) nyílt vizsgálatot végeztek az ataluren farmakokinetikájának és d biztonságosságának értékelésére. A 2-5 év közötti betegek esetében nagyobb gyakorisággal jelentettek é

r ly

ossz közérzetet (7,1%), lázat (42,9%), fülfertőzést (28,6%) és bőrkiütést (21,4%), mint a legalább e 5 éves betegeknél. Azonban ezeket az állapotokat általánosságban gyakrabban jelentik fiatalabb m gyermekeknél. A 28 hetes terápia biztonságossági adatai az ataluren hasonló biztonságossági profilját

m e

utatták a 2-5 év közötti betegek esetében, mint a legalább 5 éves betegeknél. g

sz

Ebben a 2 vizsgálatban a mellékhatások általánosságban enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, ű

i n

lletve nem jelentettek a kezeléssel kapcsolatban álló súlyos mellékhatást az atalurennel kezelt t betegeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 2, placebokontrollos vizsgálatban a javasolt napi 40 mg/ttkg ataluren dózissal kezelt, nmDMD-s betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások az 1. táblázatban kerültek bemutatásra. A 40 mg/ttkg/nap csoportban > 1 betegnél, a placebocsoportnál nagyobb gyakorisággal előforduló mellékhatások a MedDRA szervrendszer (preferált kifejezések) és gyakorisági kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakorisági csoportok az alábbi megállapodás szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10) és gyakori (≥ 1/100 - < 1/10).

1. táblázat: Az atalurennel kezelt, nmDMD-ben szenvedő, > 1 betegnél, a placebocsoportnál nagyobb

g A

yakorisággal jele ntett mellékhatások a 2, placebokontrollos vizsgálatban (összevont elemzés)

g

y

S ó Gyakoriság nem

zervrendszer g Nagyon gyakori Gyakori i

y smert

s Lipidprofil változása A z Csökkent étvágy, nyagcsere- és táplálkozási e (emelkedett b r hypertriglyceridaemi etegségek és tünetek k a triglicerid- és é k s oleszterinszint) Idegrendszeri betegségek és z t ít Fejfájás ünetek m

é

Érbetegségek és tünetek nHipertenzió

L y

égzőrendszeri, mellkasi és f mediastinalis betegségek és Köhögéos, orrvérzés

t rg

ünetek a Hányinger, felhalsoi E fájdalom, flatulenciam, mésztőrendszeri betegségek é Hányás hasi b s tünetek d a iszkomfortérzés, székrekedés h

A o

bőr és a bőr alatti szövet z b Erythematosus kiütés a etegségei és tünetei t A csont- és izomrendszer, Végtagfájdalom, l

i

valamint a kötőszövet musculoskeletalis e betegségei és tünetei mellkasi fájdalom n

V g

esefunkciós értékek e változása (emelkedett d Vese- és húgyúti betegségek é é Hematuria, enurézis kreatinin-, vér l s tünetek k y arbamidnitrogén-, e cisztatin C-szint) m Általános tünetek, az L e áz, g alkalmazás helyén fellépő r testtömegcsökkenés s eakciók z

n

Egy 48 hetes, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban a nmDMD-t kapó ambuláns, illetve nem t ambuláns betegeknél hasonló biztonságossági profil mutatkozott. Hosszú távú biztonságossági adatok még nem állnak rendelkezésre. Egyes mellékhatások leírása (kóros laboratóriumi értékek) Szérum lipidek Megfigyelték a szérumlipidszintek, pl. koleszterin és trigliceridek emelkedését. Jelentettek olyan eseteket, ahol már 4 hét után rendellenesen magas értékekre történő növekedést figyeltek meg. Vesefunkciós vizsgálatok Az nmDMD randomizált, placebokontrollos vizsgálatai során az átlagos szérum kreatinin-, BUN- és cisztatin C-szint kismértékű emelkedését figyelték meg. Az értékek a vizsgálat korai szakaszában általában stabilizálódtak, és nem növekedtek tovább a kezelés folytatásával. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4 A

.9 Túladagolá s

g

S y

zájon át, egyszeri 200 ómg/ttkg ataluren dózist kapó, egészséges önkénteseknél átmeneti, enyhe

f g

ejfájás, hányinger, hányás ésy hasmenés jelentkezett. Súlyos mellékhatásokat nem tapasztaltak ezeknél a vizsgálati alanyoknál. Túladasgozlás gyanúja esetén szupportív orvosi ellátás szükséges, amelybe beletartozik az egészségügyi szakemeberrel történő konzultáció és a beteg klinikai állapotának fokozott

m r

egfigyelése. k

é

sz

5 ít

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOKm

é

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok n

y

Farmakoterápiás csoport: A váz- és izomrendszer betegségeineko egyéb gyógyszerei, ATC kód:

M r

09 AX03 g

a

H lo

atásmechanizmus m

A DNS nonszensz mutációja korai stop kodont okoz az mRNS-en belül. Ez a koraia stop kodon az

m

RNS-ben azáltal okoz betegséget, hogy leállítja a transzlációt, mielőtt a teljes hosszúhságú fehérje létrejönne. Az ataluren lehetővé teszi az ilyen korai stop kodont tartalmazó mRNS riboszóomális

t z

ovábbolvasását, így teljes hosszúságú fehérje termelődik. a

F l

armakodinámiás hatások i

e

n

Az ataluren oldatban nevelt, nonszensz mutációs sejtmintákkal és halivadékokkal végzett, nem g

k e

linikai in vitro kísérletek igazolták, hogy a riboszómális továbbolvasást az ataluren harang alakú d (fordított U-alakú) koncentráció-válasz kapcsolattal teszi lehetővé. Feltételezik, hogy az in vivo dózis- é

v ly

álasz kapcsolat szintén harang alakú, azonban az in vivo adatok túlságosan korlátozottak voltak e ahhoz, hogy megerősítsék ezt a hipotézist az nmDMD egér modelljében és emberben. m

A e

nem klinikai in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az ataluren folyamatos expozíciója fontos lehet g a hatás maximalizálásához, és hogy a hatóanyag a korai stop kodonok riboszómális továbbolvasására sz gyakorolt hatása röviddel az ataluren felfüggesztése után megszűnik. ű

n

Klinikai hatásosság és biztonságosság A Translarna hatásosságát és biztonságosságát 2 randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték az nmDMD kapcsán. Mindkét klinikai vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a 6 perces járástávolság tesztben (6 Minute Walk Distance, 6MWD) a 48. hétre elért változásként került meghatározásra. További végpontok mindkét vizsgálat esetén: a 6 perces járásteszt során perzisztens, 10%-os teljesítményromlásig eltelt idő, a 10 méter futáshoz/sétához szükséges időtartam változása a 48. héten, 4 lépcsőfok felfelé való megtételéhez szükséges időtartam változása a

1. héten és 4 lépcsőfok lefelé való megtételéhez szükséges időtartam változása a 48. héten. A

disztrófia gén nonszensz mutációja jelenlétének génszekvenálással történt, dokumentált megerősítése szintén szükséges volt. Az 1. vizsgálat során 174, 5 és 20 év közötti fiú beteg vett részt. Minden betegnek járóképesnek kellett lennie, amelyet úgy definiáltak, hogy a szűrő, 6 perces járásteszt során ≥ 75 métert meg tudnak tenni, segédeszközök szükségessége nélkül. A kezelt csoportokban a betegek többsége fehér bőrű volt (90%). A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták, és atalurent vagy placebót kaptak naponta háromszor (reggel, délben és este): 57 beteg 40 mg/ttkg/nap (10-10-20 mg/ttkg) atalurent, 60 beteg napi 80 mg/ttkg (20-20-40 mg/ttkg) atalurent, 57 beteg pedig placebót kapott.

Az 1. vizsgálatban a elsődleges végpont post hoc elemzése azt mutatta, hogy kiinduláshoz képest

a A

1. héten a 40 m g/ttkg/nap atalurent szedő betegeknél a 6 perces já6rástávolság átlagosan 12,9 méter

c g perces járástávolság változása (átlag±SEM, méter)

sökkenést mutatott, myíg a placebo esetén ez 44,1 méter volt (1. ábra). Így kiinduláshoz képest a

1. héten a 6 perces járáóstávolságban megfigyelt átlagos változás 31,3 méterrel jobb volt a

4 g

0 mg/ttkg/nap atalurent szedyők esetében, mint a placebo karon (p = 0,056). Egy statisztikai modellel végzett becsléssel az átlagos küslöznbség 31,7 méter (korrigált p = 0,0367) volt. A 80 mg/ttkg/nap ataluren és a placebo között nem voelt különbség.

Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a é40 mg/ttkg/nap ataluren lassítja a járóképesség elvesztését az

n s

mDMD betegeknél. z

m

1. ábra. A 6 perces járástávolságban bekövetkezett átlaégos változás (1. vizsgálat)

n

y

o

a

m

a

o

e

n

g

e

TRANSLARNA 10-10-20 mg/ttkg (N = 57) é

P ly

lacebo (N = 57) e

m

K e

iindulás g

s

Hetek z

6 perces járástávolság tartós, 10%-os romlásáig eltelt idő post hoc elemzése azt mutatta, hogy a t 40 mg/ttkg/nap atalurent kapó betegek 26%-a mutatott progressziót a 48. héten, míg a placebocsoportban ez az arány 44% volt (p = 0,0652) (2. ábra). A 80 mg/ttkg/nap ataluren és a placebo között nem volt különbség. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a 48 hét alatt a 40 mg/ttkg/nap atalurent szedő betegek közül kevesebbnél rosszabbodott a 6 perces járástávolság.

1. ábra. A 6 perces járástávolság tartós, 10%-os rosszabbodásáig eltelt idő Kaplan-Meier görbéje (1.

v A

izsgálat) A

g 10%-ot el nem érő romlás százalékban

y

g

y

sz

e

é 26%-os rosszabbodás

sz

m 44%-os rosszabbodás

é

n

y

o

TRANSLARNA 10-10-20 mg/ttkg (N = 57) a Placebo (N = 57) m

a

o

Hetek a

Az időzített funkciótesztekben, a 10 méter futáshoz/sétához, valamint 4 lépcsőfok felfelé és lefelé vallió

m

egtételéhez szükséges időre vonatkozó tesztekben az atalurennel kezelt betegeknél kisebb mértékben e

n n

őtt a 10 méter futáshoz/sétához, illetve 4 lépcsőfok felfelé és lefelé való megtételéhez szükséges idő, g ami arra utal, hogy a placebóhoz képest lassult az nmDMD progressziója. e

é

Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett, a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított, 48. héten mért ly átlagos változás jobb volt a 40 mg/ttkg/nap ataluren karon, mint a placebo esetén a 10 méter e

f m

utáshoz/sétához (1,5 másodperccel jobb), a 4 lépcsőfok felfelé (2,4 másodperccel jobb) és lefelé (1,6 másodperccel jobb) való megtételéhez szükséges idő tekintetében (3. ábra). e

g

sz

n

t

1. ábra. Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett átlagos változás (1. vizsgálat)

A

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

a

o

t

a

6 l

perces járástávolság eredmények 350 méternél rövidebb kiindulási 6 perces járástávolság esetén. i

e

n

A kevesebb mint 350 méter kiindulási 6 perces járástávolságot produkáló betegek esetén a g

k e

iinduláshoz képest a 48. héten a 6 perces járástávolságban megfigyelt átlagos változás 68 méterrel d jobb volt a 40 mg/ttkg/nap atalurent szedők esetében, mint a placebo karon (p = 0,0053). é

E e

zeknél a betegeknél az időzített funkciótesztekben a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított, a m

1. héten bekövetkezett átlagos változás jobb volt a 40 mg/ttkg/nap ataluren karon, mint a placebo

e e

setén a 10 méter futáshoz/sétához (3,5 másodperccel jobb), a 4 lépcsőfok felfelé (6,4 másodperccel g jobb) és lefelé (5,0 másodperccel jobb) való megtételéhez szükséges idő tekintetében . sz

1. vizsgálat 230, 7 és 14 év közötti fiú beteget értékelt. A szűrő, 6 perces járásteszt során minden t

betegnek több mint 150 métert - és a becsült várható érték 80%-ánál kevesebb távot - kellett megtennie segédeszközök szükségessége nélkül. Mindkét kezelési csoportban a betegek többsége fehér bőrű volt (76%). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, és 40 mg/ttkg/nap atalurent (n = 115) vagy naponta 3-szor (reggel, délben és este) placebót (n = 115) kaptak. Az atalurennel kezelt betegeknél a számadatok alapján a placebóhoz képest számottevően nagyobb klinikai előnyt tapasztaltak az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok esetében. Mivel az elsődleges végpont (a 6 perces járásteszt során a kiindulástól a 48. hétig megfigyelt változás) nem érte el a statisztikai szignifikancia-szintet (p ≤ 0,05), minden további p-érték nominálisnak minősül. Az ITT-populációban az ataluren és a placebo kezelési karokban mért átlagos változás közötti különbség a 6 perces járásteszt során a kiindulástól a 48. hétig megfigyelt változás tekintetében 15,4 méterrel jobb volt a 40 mg/ttkg/nap ataluren kar esetén, mint a placebo karnál. Egy statisztikai alapú modellben a becsült átlagos különbség 13 méter (p = 0,213) volt, 4. ábra. Az ataluren és a placebo közötti különbség a 16. héttől a vizsgálat végéig megfigyelhető volt.

1. ábra. A 6 perces járástávolságban bekövetkezett átlagos változás (2. vizsgálat)

A

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

a

o

A 48 hét során az atalurennel kezelt betegeknél kisebb mértékben volt tapasztalható izomfunkciót-a vesztés, melyet a 10 méteres futáshoz/járáshoz, a 4 lépcsőfok felfelé történő megtételéhez és a li

4

lépcsőfok lefelé történő megtételéhez szükséges időtartam kis mértékű növekedése igazolt az e

a n

talurennel kezelt csoportban a placebóhoz képest. Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett g átlagos változás tekintetében az atalurennek a placebóval szemben mért előnye a 48. héten az ITT- e

p d

opulációban elérte a klinikailag jelentős különbség határértékét (~1-ről 1,5 másodpercre történő é változás). ly

e

A

z időzített funkciótesztekben bekövetkezett, a vizsgálat megkezdéséhez viszonyított, 48. héten mért m átlagos változás jobb volt a 40 mg/ttkg/nap ataluren karon, mint a placebo esetén a 10 méter e

f g

utáshoz/sétához (1,2 másodperccel jobb, p = 0,117), a 4 lépcsőfok felfelé (1,8 másodperccel jobb, s p = 0,058) és lefelé (1,8 másodperccel jobb, p = 0,012) való megtételéhez szükséges idő tekintetében zű (5. ábra). n

t

1. ábra. Az időzített funkciótesztekben bekövetkezett átlagos változás (2. vizsgálat)

A

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

a

o

A a

6 perces járástesztnél a 10%-os romlásig eltelt idő definíció szerint az az utolsó időpont, amiktor a 6 perces járásteszt eredménye nem volt 10%-kal rosszabb, mint a kiindulási érték. Az ITT- a

p li

opulációban az atalurennek a placebóéval összehasonlított relatív hazárdja 0,75 (p = 0,160) volt, e amely 25%-os csökkenést jelent a 6 perces járásteszt 10%-os rosszabbodásának kockázata n

t g

ekintetében. e

G é

yermekek és serdülők l

y

e

A Translarna biztonságosságát, farmakokinetikáját és feltáró hatékonyságát nyílt vizsgálatban m értékelték 2 és 5 éves korú, nmDMD-ben szenvedő gyermekek esetében. A 2-5 év közötti e gyermekeknél a Translarna hatásosságát az 5 évnél idősebb betegek adatainak extrapolálásából g

h s

atározták meg. z

nonszensz cysticus fibrosis mutációban szenvedő betegeknél az ataluren monoterápia hatásosságát t és biztonságosságát vizsgáló klinikai programban az elsődleges és a lényeges másodlagos klinikai eredmény mérések során (ppFEV1 és pulmonalis exacerbatiós ráta), nem volt statisztikailag szignifikáns hatás megfigyelhető a felnőtteknél és hat éves és annál idősebb gyermekeknél. Egy nyílt feltáró vizsgálatot (045-ös vizsgálat) végeztek 20, 2-7 éves, nonsense mutációs Duchenneféle izomdisztrófiában (nmDMD) szenvedő betegnél az izomszövetben lévő disztrofin kvantitatív szintjének feltárására az atalurén kezelés előtt és 40 héttel azután. A disztrofint elektrokemilumineszcenciás (ECL) és immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatokkal mérték. Minden alanytól 3 tűbiopsziát vettek a gastrocnemiusból és a tibialis anteriorból kiinduláskor és a kezelés végén. A 045-ös vizsgálat magában foglalta egyúttal a funkcionális kimenetek értékelését is (azaz a felülvizsgált North Star ambuláns felmérést [rNSAA] és az időzített funkcióteszteket [TFT-k]). Az ECL-lel mért kiindulási medián disztrofinszint a normál érték 0,42%-a volt (a 0,00%-41,85%-os tartományban). A vizsgálat végén a medián disztrofinszint a normál érték 0,33%-a volt (a 0,04%- 48,55%-os tartományban). Az IHC esetében a pozitív rostok medián százalékos aránya a kiinduláskor 73% volt (a 0,42-99,6%-os tartományban). A vizsgálat végén a pozitív szálak medián százalékos aránya 66% volt (a 0,51%- 99,77%-os tartományban). A vizsgálat végén az rNSAA teljes pontszámának átlagos (medián) romlása a kiindulási értékhez képest 0,1 (1,0) pont volt. Az átlag (medián) változás a kiindulási értékhez képest a felállás idejében - 1,56 (-0,6), a 10 méteres futás vagy gyaloglás idejében -0,41 (-0,35), a 4 lépcsőfok felfelé

megtételének idejében -1,09 (-0,5) és a 4 lépcsőfok lefelé megtételének idejében -2,43 (-0,7)

m A

ásodperc volt.

g

A y

z Európai Gyógyszerüógynökség a gyermekek esetén két korosztálynál, a születés és < 28 napos kor,

v g

alamint 28 napos és < 6 hónyapos kor közötti csecsemők esetén eltekint az ataluren vizsgálati eredményeinek benyújtási köteslezzettségétől nmDMD-ben, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan -PIPe) foglalt döntésnek megfelelően (lásd 4.2 pont,

g r

yermekgyógyászati alkalmazásra vonaktkozó információk).

é

A s

z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekezk esetén egy korosztálynál, 6 hónapos és < 2 éves kor

k ít

özött halasztást engedélyez az ataluren vizsgálati meredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően nmDMD-ben, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervbené (Paediatric Investigation Plan -PIP) foglalt döntésnek megfelelően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyásznati alkalmazásra vonatkozó információk).

y

Ezt a gyógyszert úgynevezett „feltételes jóváhagyással” engedéloyezték, ami azt jelenti, hogy a

g r

yógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. g Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja a gyógayszerre vonatkozó új

i lo

nformációkat, és szükség esetén az alkalmazási előírást módosítja. m

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok a

Az ataluren alkalmazása testtömeghez viszonyított alapon (mg/ttkg) hasonló egyensúlyi eoxpozíciókat

( z

AUC) eredményezett az nmDMD-s gyermekek és serdülők esetén a testtömeg széles tartomáanyában.

B t

ár az ataluren gyakorlatilag oldhatatlan vízben, a szájon át, szuszpenzió formájában történő a

a l

lkalmazás után könnyen felszívódik. i

e

n

Az ataluren általános jellemzői az alkalmazás után g

e

Felszívódás é

A ly

z ataluren csúcs plazmaszintje körülbelül másfél órával az adagolás után alakul ki azoknál az e alanyoknál, akik a gyógyszert étkezés után 30 percen belül kapják. Az izotóppal jelzett, egyszeri m dózisú ataluren vizeletből visszanyert radioaktivitása alapján az ataluren szájon át történő

b e

iohasznosulását ≥ 55%-ra becsülik. Az ataluren plazmakoncentrációja dinamikus egyensúlyi g állapotban arányosan növekszik a dózis emelésével. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció sz dózisarányos az ataluren 10 és 50 mg/ttkg közötti dózisai esetén, és az ismétlődő adagolásnál nem ű

f n

igyeltek meg akkumulációt. t Eloszlás In vitro az ataluren 99,6%-a humán plazmafehérjékhez kötődik, és a kötődés nem függ a plazmakoncentrációtól. Az ataluren nem oszlik el a vörösvértestekben. Biotranszformáció Az ataluren konjugációval az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) enzimek, főként az UGT1A9 által metabolizálódik a májban, a belekben és a vesékben. In vivo az izotóppal jelzett ataluren szájon át történő alkalmazása után a plazmában kimutatható egyetlen metabolit az ataluren-O-1β-acil-glükuronid volt. Emberben ennek a metabolitnak az expozíciója az ataluren plazma AUC értékének körülbelül 8%-át tette ki. Elimináció Az ataluren plazma féléletideje 2-6 óra között mozog, és nem befolyásolja sem a dózis, sem pedig az ismétlődő adagolás. Az ataluren eliminációja valószínűleg függ az ataluren hepatikus és renalis glükuronidációjától, amelyet a létrejövő glükuronid metabolit renalis és hepatikus kiválasztása követ. Az izotóppal jelölt ataluren egyszeri dózisát követően a beadott radioaktív dózis körülbelül fele jelenik meg a székletben, a maradék pedig a vizeletben. A vizeletben a változatlan ataluren és az acilglükuronid metabolit a beadott dózis < 1%-át, illetve 49%-át teszik ki.

L A

inearitás/nem lin earitás

A g

dinamikus egyensúylyi plazmakoncentráció dózisarányos az ataluren 10 és 50 mg/ttkg közötti dózisai esetén, és az ismétlődő aódagolásnál nem figyeltek meg akkumulációt. Az egészséges önkéntesektől

n g

yert adatok alapján az ataluyren relatív biohasznosulása körülbelül 40%-kal alacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban, mint a ksezzdő dózist követően. A relatív biohasznosulás csökkenésének kezdete az első dózis után körülbelül 60 óráera tehető. A dinamikus egyensúlyi állapot hozzávetőlegesen

2 r

hetes, napi háromszori adagolást kövektően alakul ki.

é

Ö s

nkéntesek vagy betegek különleges csoportjzaiban megfigyelt jellemzők

m

Életkor é Az 2 és 57 év közötti önkéntesektől származó adatok alapnján az életkornak nincs nyilvánvaló hatása az

a y

taluren plazmaexpozíciójára. A dózis életkor szerinti módosí tása nem szükséges.

z ataluren farmakokinetikáját a PTC124-GD-030 vizsgálatban értégkelték egy több mint 4 hetes időszak során. A 2 és 5 éves kor közötti betegeknél az ataluren plazmakaoncentrációja konzisztens volt

a lo

z 5 évnél idősebb, 10/10/20 mg/ttkg dózist kapó betegek értékeivel. m

Nem a

A

z nmDMD klinikai vizsgálatokban nőnemű betegeket nem vizsgáltak. Ugyanakkor mhás populációkban a nemnek nem volt nyilvánvaló hatása az ataluren plazmaexpozíciójára. o

R t

assz a Nem valószínű, hogy az ataluren farmakokinetikáját jelentősen befolyásolná az UGT1A9 i

p e

olimorfizmus a fehér bőrű populációban. A klinikai vizsgálatokban részt vevő egyéb rasszok kis n száma miatt nem lehet következtetést levonni az UGT1A9 hatását illetően egyéb etnikai csoportokban. g

e

Vesekárosodás é

E ly

nyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél nincs szükség a dózis módosítására. e Egy különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett farmakokinetikai m vizsgálatban, egyszeri adagolás után az ataluren plazmaexpozíció a normál veseműködésű csoporthoz

k e

épest -13, 27, illetve 61 százalékkal változott az enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos g vesekárosodásban szenvedők csoportjában, és 46 százalékkal a végstádiumú vesebetegségben sz szenvedők csoportjában. Ezenkívül súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/perc) szenvedőknél az ű

a n

taluren metabolit háromszoros–nyolcszoros emelkedéséről számoltak be. Többszöri adagolás után az t ataluren és az ataluren metabolit várhatóan nagyobb mértékben növekszik a súlyos vesekárosodásban és a végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél, mint a normál veseműködésű egyéneknél kiegyensúlyozott állapotban. Súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedőknek csak akkor adható ataluren, ha a klinikai előny várhatóan meghaladja a lehetséges kockázatot (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek csoportjai és egészséges vizsgálati alanyok kontrollcsoportja között végzett farmakokinetikai értékelés alapján nem szükséges az adagolás módosítása semilyen fokú májkárosodás esetén sem. A kontrollcsoport és az enyhe és a súlyos fokú májkárosodásban szenvedők csoportja között nem észleltek nyilvánvaló különbségeket a teljes ataluren expozíció esetén. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedők csoportjában az átlagos teljes ataluren expozíció kb. 40% -os csökkenését figyelték meg a kontrollcsoporthoz képest, amelyet valószínűleg a kis mintaméret és a variabilitás indokol. Fekvőbetegek A dinamikus egyensúlyi állapotú biohasznosulás vagy a látszólagos clearance tekintetében nem volt látható különbség a járóképesség elvesztése esetén. A dózis módosítása a járóképesség elvesztése esetén nem szükséges.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A

g

A hagyományos – farymakológiai biztonságossági és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok aózt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban

k g

ülönleges kockázat nem váryható.

sz

Reprodukciós toxicitási vizsgálatoke standard csomagja állt rendelkezésre. A férfi vagy női

t r

ermékenységre kifejtett hatást nem figkyeltek meg, azonban a korai juvenilis kezelés felnőttkori termékenységre kifejtett hatását nem vizségálták. Patkányoknál és nyulaknál embrio-fötális toxicitást

( s

például fokozott korai felszívódás, posztimplzantációs vetélés, kevesebb életképes magzat) és a

f ít

ejlődés késésének jeleit (fokozott csontváz-variácimók) mutatták ki az anyai toxicitás jelenlétében. Az észlelhető mellékhatást még nem okozó szintű (no obséerved adverse effect level, NOAEL) expozíció hasonló (nyulaknál) vagy négyszerese (patkányoknál) vonlt a humán szisztémás expozíciónak

( y

40 mg/ttkg/nap). Patkányoknál kimutatták az izotóppal jelölt ataluren átjutását a placentán. Egyszer

v f

izsgált, relatíve alacsony, 30 mg/ttkg anyai dózis esetén a magzoati radioaktivitás koncentrációja az

a r

nyai koncentráció ≤ 27%-ának felelt meg. Patkányokkal végzett preg- és posztnatális fejlődési toxicitási vizsgálatokban, ahol az expozíció körülbelül ötszöröse volt a ahumán expozíciónak, jelentős

a lo

nyai toxicitást, valamint az utódok testtömegére és a járásaktivitás fejlődésémre kifejtett hatásokat figyeltek meg. A neonatális toxicitást illetően megfigyelhető hatást nem okozó szbintű (no observed effect level, NOEL) anyai szisztémás expozíció körülbelül háromszorosa volt a humaán expozíciónak.

E

gyszer vizsgált, relatíve alacsony, 30 mg/ttkg, izotóppal jelölt ataluren anyai dózis esehtén a patkánytejben mért radioaktivitás legmagasabb koncentrációja az anyai plazmakoncentrácoió 37%-a

v z

olt. A radioaktivitás megjelenése az utód plazmájában megerősítette a tejből történő felszívóadást az

u t

tódokban. a

E e

gereknél ismételt, szájon át adott dózisokkal végzett vizsgálatokban vesetoxicitás (nefrózis a disztális n nefronban) jelentkezett a reggel, délben és este 10-10-20 mg/ttkg Translarna-val kezelt betegekben g

k e

ialakuló dinamikus egyensúlyi állapotú AUC érték 0,3-szorosának megfelelő vagy annál magasabb d szisztémás expozíciónál. é

E e

gy 26 hetes transzgén egér karcinogenitási modellben nem találtak bizonyítékot a karcinogenitásra. m Egy 2 éves patkány karcinogenitási vizsgálatban egy esetben hibernómát fedeztek fel. Ezenfelül a

b e

etegeknél sokkal magasabb expozíció esetén a (ritka) húgyhólyagtumorok gyakoriságának g növekedését igazolták. A húgyhólyagtumorok jelentőségét emberi vonatkozásban valószínűtlennek sz tartják. ű

n

t

A két 26 hetes, patkányokkal, ismételt dózissal végzett vizsgálat egyikében, amelyet 4-5 hetes patkányokkal kezdtek meg, egy patkányoknál ritka daganat, a malignus hibernóma gyakoriságának dózisfüggő növekedését mutatták ki. Továbbá egy malignus hibernóma esetet találtak a legmagasabb dózis esetén a 2 éves patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban. Ennek a daganatnak a háttér incidenciája patkányoknál, valamint embereknél nagyon alacsony, és a patkányokkal végzett vizsgálatokban a daganatokat kiváltó mechanizmus (beleértve annak összefüggését az atalurenkezeléssel) ismeretlen. Emberi vonatkozásban ennek jelentősége ismeretlen. Egy egyéves, 10-12 hetes kutyákkal végzett vizsgálatban a mellékvese eltéréseit (a kéreg glükokortikoid-termelő területeinek fokális gyulladása és degenerációja) és az exogén adrenokortikotrop hormon stimulációt követően a kortizoltermelés enyhe csökkenését mutatták ki. Ezeket az eltéréseket kutyáknál a reggel, délben és este 40 mg/ttkg/nap Translarna-val kezelt betegekben kialakuló dinamikus egyensúlyi állapotú AUC érték 0,8-szorosának megfelelő vagy annál magasabb szisztémás expozíciónál figyelték meg. Egy patkányokkal végzett eloszlási vizsgálatban a mellékvesében az ataluren magas koncentrációját figyelték meg. A fent említett hatásokon felül számos egyéb, kevésbé kifejezett mellékhatást is találtak az ismételt dózissal végzett vizsgálatokban, különösen a testtömeg-növekedés és a táplálékbevitel csökkenését, valamint megnövekedett májtömeget hisztológiai korreláció nélkül, és nem egyértelmű klinikai jelentőséggel. A patkányokkal és kutyákkal végzett vizsgálatokban plazma lipid (koleszterin és triglicerid) szintek változásait is kimutatták, amelyek a zsírmetabolizmus módosulására utalnak.

Ú A

jszülött (1 hetes ) kutyákkal végzett 3 hónapos vizsgálatban nem figyeltek meg mellékhatásokat, a

m g

ellékveséket is ideéyrtve, amelyet egy 3 hónapos gyógyulási időszak követett, a dinamikus egyensúlyi állapot AUC-vel egyenéórtékű dinamikus egyensúlyi állapot szisztémás expozíció eléréséig. Újszülött

k g

utyákkal (1 hetes) végzett eylőzetes vizsgálatok során a betegeknél tapasztalt kezdeti szisztémás expozíciók, amelyek a steady sstatze AUC 5-10-szerese volt, néhány állat már nem tolerálta.

e

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMéZŐK

sz

6 ít

.1 Segédanyagok felsorolása m

é

polidextróz (E1200) n

m y

akrogol

p f

oloxamer o

m r

annit (E421) g kroszpovidon a

h lo

idroxietilcellulóz m mesterséges vaníliaaroma: maltodextrin, mesterséges ízesítők és propilénglikol b vízmentes, kolloid szilícium-dioxid (E551) a

m

agnézium-sztearát h

o

6 z

.2 Inkompatibilitások a

N l

em értelmezhető. i

e

n

6.3 Felhasználhatósági időtartam g

e

4 év é

A e

z elkészített dózisokat lehetőleg közvetlenül az elkészítés után be kell adni. Amennyiben a beteg m nem fogyasztja el, az elkészített dózist hűtőben (2 °C – 8 °C) történő tárolás esetén az elkészítés után

2 e

4 órán belül, szobahőmérsékleten (15 °C – 30 °C) történő tárolás esetén 3 órán belül meg kell g semmisíteni. sz

6 n

.4 Különleges tárolási előírások t

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Lehegesztett, laminált, alumínium fólia tasak: polietilén-tereftalát (gyermekbiztosság), polietilén (színezék és poliészter/fólia szalag), alumínium fólia (nedvesség ellenállás), ragasztó (poliuretán osztályú), etilén és metakrilsav kopolimer (ragasztógyanta a csomagolás sértetlenségéért). 30 tasakos kiszerelési egységekben.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A tasakokat csak a dózis elkészítésekor szabad kinyitni. Az egyes tasakok teljes tartalmát legalább 30 ml folyadékkal (víz, tej, gyümölcslé) vagy 3 evőkanál pépes étellel (joghurt vagy almaszósz) kell elkeverni. Az elkészített dózist a beadás előtt jól el kell keverni. A folyadék vagy pépes étel mennyisége növelhető a beteg kedve szerint.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

v A

onatkozó előírás ok szerint kell végrehajtani.

g

y

7 g

. A FORGALOMBA HyOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

sz

PTC Therapeutics International Limeited

U r

nit 1, k 52-55 Sir John Rogerson’s Quay, é

D s

ublin 2 z

D ít

02 NA07 m Írország é

n

y

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAo(I)

Translarna 125 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz a

E lo

U/1/13/902/001 m

Translarna 250 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz a EU/1/13/902/002 h

o

T z

ranslarna 1000 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz a

E t

U/1/13/902/003 a

e

n

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ g

M e

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA d

é

A ly

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. július 31. e

m

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. június 20.

e

g

sz

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ű

n

t

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.