Trazimera 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Trazimera 150mg por oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz Trazimera 420mg por oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Trazimera 150mg por oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz

Egy injekciós üveg 150mg trasztuzumabot tartalmaz, amely egy emlőssejt-(kínaihörcsög-ovarium) szuszpenzió tenyészetben előállított, kromatográfiával (köztük specifikus vírusinaktiválási és eltávolítási eljárásokkal) tisztított humanizált IgG1 monoklonális antitest.

Trazimera 420mg por oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz

Egy injekciós üveg 420mg trasztuzumabot tartalmaz, amely egy emlőssejt-(kínaihörcsög-ovarium) szuszpenzió tenyészetben előállított, kromatográfiával (köztük specifikus vírusinaktiválási és eltávolítási eljárásokkal) tisztított humanizált IgG1 monoklonális antitest.

Az elkészített Trazimera-oldat 21mg/ml trasztuzumabot tartalmaz.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz(por koncentrátumhoz).

Fehér liofilizált porvagy porpogácsa.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőkarcinóma

Metasztatikus emlőkarcinóma

A Trazimera HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában (metastatic breast cancer, MBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott:

• monoterápia formájában olyan betegek kezelésére, akik metasztatikus betegségük miatt már

legalább 2kemoterápiás kezelésben részesültek. A korábbi kemoterápiának tartalmaznia kellett legalább egy antraciklin és egy taxán készítményt, kivéve, ha a betegeknél ezek a kezelések nem alkalmazhatók. Hormonreceptor-pozitív betegek esetében a hormonkezelésnek is sikertelennek kellett lennie, kivéve, ha az adott betegeknél ezek a kezelések nem alkalmazhatók.

• paklitaxellel kombinálva olyan betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát

metasztatikus betegségük kezelésére és nem kezelhetők antraciklinnel.

• docetaxellel kombinálva olyan betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát

metasztatikus betegségük kezelésére.

• aromatázinhibitorral kombinálva olyan hormonreceptor-pozitív, metasztatikus

emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzás betegek kezelésére, akik trasztuzumabkezelésben korábban nem részesültek.

Korai emlőkarcinóma

A Trazimera korai emlőkarcinómában (early breast cancer, EBC) szenvedő, HER2-pozitív felnőtt betegek kezelésére javallott:

• műtétet, kemoterápiát (neoadjuváns vagy adjuváns) és radioterápiát (adott esetben) követően

(lásd 5.1pont);

• doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó adjuváns kemoterápiát követően, paklitaxellel

vagy docetaxellel kombinálva;

• docetaxelből és karboplatinból álló adjuváns kemoterápiával kombinálva;
• neoadjuváns kemoterápiával kombinálva, amelyet adjuváns trasztuzumab-kezelés követ,

lokálisan előrehaladott betegség (beleértve a gyulladásos betegséget is) vagy 2cm-nél nagyobb átmérőjű tumor esetén (lásd 4.4 és 5.1pont).

A trasztuzumab csak olyan metasztatikus vagy korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adható, akiknél a tumor vagy fokozott HER2-expressziót mutat, vagy akik daganatában egy pontos és validált vizsgálati eljárással a HER2 gén amplifikációja mutatható ki (lásd 4.4 és 5.1pont).

Metasztatikus gyomorkarcinóma

A Trazimera kapecitabinnal vagy 5-fluorouracillal és ciszplatinnal kombinálva javallt HER2-pozitív, metasztatikus gyomor-vagy gastroesophagealis junctio adenokarcinómájában szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik korábban még nem kaptak daganatellenes kezelést metasztatikus betegségükre.

A Trazimera csak olyan, metasztatikus gyomorkarcinómában (metastatic gastric cancer, MGC) szenvedő betegeknek adható, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutat, amely meghatározás szerint IHC2+ intenzitást és megerősítő SISH vagy FISH eredményt, vagy IHC3+intenzitást jelent. Pontos és validált vizsgálati módszereket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A HER2 vizsgálata kötelező a terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 és 5.1pont). A Trazimera-kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4pont), és a készítményt csak egészségügyi szakember adhatja be.

Az intravénás Trazimera-t nem szabad szubkután adni, és kizárólag intravénás infúzió formájában alkalmazható.

A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üvegek címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Trazimera (trasztuzumab), nem pedig egyéb, trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumabemtanzinvagy trasztuzumab-deruxtekán).

Adagolás

Metasztatikus emlőkarcinóma

Háromhetente történő adagolás Az ajánlott kezdő telítő adag 8mg/testtömegkilogramm (ttkg). Az ajánlott fenntartó adag 6mg/ttkg

háromhetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve.

Hetente történő adagolás Azajánlott kezdő telítő adag 4mg/ttkg. Az ajánlott heti fenntartó adag 2mg/ttkg, egy héttel a telítő adag után elkezdve.

Alkalmazás paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva A pivotális vizsgálatokban (H0648g, M77001) a paklitaxelt vagy docetaxelt a trasztuzumab első adagjának beadása utáni napon (az adagot lásd a paklitaxel vagy docetaxel alkalmazási előírásában), és közvetlenül a további trasztuzumab dózisok beadása után alkalmazták, ha az előző trasztuzumab dózist a beteg jól tolerálta.

Alkalmazás aromatázinhibitorral kombinálva A pivotális vizsgálatban (BO16216) az 1.naptól adták a trasztuzumabot és az anasztrozolt. Nem volt megkötés a trasztuzumab és az anasztrozol beadásának egymáshoz viszonyított időzítésére vonatkozóan (az adagra vonatkozóan lásd az anasztrozol vagy más aromatázinhibitorok alkalmazási előírását).

Korai emlőkarcinóma

Háromhetente és hetente történő adagolás A háromhetenkénti adagolási sémában a Trazimera ajánlott kezdő telítő adagja 8mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó adag 6mg/ttkg Trazimera háromhetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve. Heti adagolási sémában (kezdő telítő adag 4mg/ttkg, amelyet hetente 2mg/ttkg adag követ), paklitaxellel egyidejűleg adva doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó kemoterápiát követően.

A kemoterápiás kombinációs adagolást lásd az 5.1pontban.

Metasztatikus gyomorkarcinóma

Háromhetente történő adagolás Az ajánlott kezdő telítő adag 8mg/testtömegkilogramm (ttkg). Az ajánlott fenntartó adag 6mg/ttkg háromhetente ismételve, három héttel a telítő adag után elkezdve.

Emlőkarcinóma és gyomorkarcinóma

A kezelés időtartama Az MBC-ben vagy MGC-ben szenvedő betegeket a betegség progressziójáig kell Trazimera-val kezelni. Az EBC-ben szenvedő betegeket 1évig vagy a betegség kiújulásáig kell Trazimera-val kezelni, attól függően, hogy melyik következik be előbb; a kezelés egy éven túli meghosszabbítása EBC-ben nem ajánlott (lásd 5.1pont).

Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a trasztuzumab adagját nem csökkentették. A betegek a reverzibilis, kemoterápia indukálta myelosuppressio időszakaiban is folytathatják a terápiát, de gondosan figyelemmel kell kísérni, hogy ez idő alatt kialakulnak-e a neutropenia szövődményei. A paklitaxel, a docetaxel vagy az aromatázinhibitorok dóziscsökkentésével vagy dózishalasztásával kapcsolatos információkat lásd a készítmények alkalmazási előírásában.

Ha a balkamrai ejekciós frakció (left ventricular ejection fraction, LVEF) százalékos értéke a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több ponttal csökken, ÉS így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni, és az LVEF meghatározását körülbelül 3héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a Trazimera-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell.

Kihagyott adagok Ha egy betegnél a Trazimera-adag beadása legfeljebb egy hetet késett, a szokásos fenntartó adagját (hetente történő adagolásnál 2mg/ttkg; háromhetente történő adagolásnál 6mg/ttkg) kell beadni a lehető legrövidebb időn belül. A betegnek nem szabad a következő tervezett ciklusig várnia. A további fenntartó adagokat 7, illetve 21nap múlva kell beadni a hetenkénti, illetve a háromhetenkénti adagolási séma szerint.

Ha egy betegnél egy hétnél hosszabb ideig késett a Trazimera-adag beadása, újra a Trazimeratelítő adagját kell beadni körülbelül 90perc alatt (hetente történő adagolásnál 4mg/ttkg; háromhetente történő adagolásnál 8mg/ttkg), amint lehetséges. A további fenntartó Trazimera-adagokat (hetente történő adagolásnál 2mg/ttkg; háromhetente történő adagolásnál 6mg/ttkg) 7, illetve 21nap múlva kell beadni a hetenkénti, illetve a háromhetenkénti adagolási séma szerint.

Különleges betegcsoportok

Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat idős embereknél és vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Egy populációs farmakokinetikai elemzésben az életkor és a vesekárosodás nem befolyásolta a trasztuzumab eloszlását.

Gyermekek és serdülők

A Trazimera-nak gyermekekés serdülőkesetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

A Trazimera intravénás alkalmazásra szolgál. A telítő adagot 90perces intravénás infúzióban kell beadni. Nem szabad intravénás lökés vagy bolus formájában adni. A Trazimera intravénás infúziót olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki felkészült az anafilaxia ellátására, és elsősegély készletnek rendelkezésre kell állnia. A betegeket az első infúzió elkezdése után legalább hat órán át, majd a további infúziók elkezdése után két órán át meg kell figyelni, hogy jelentkeznek-e olyan tünetek, mint láz és hidegrázás, vagy az infúzió által kiváltott egyéb tünetek (lásd 4.4 és 4.8pont). Az infúzió megszakítása vagy az infúzió sebességének csökkentése segíthet ezen tünetek enyhítésében. A tünetek csökkenése után az infúzió tovább folytatható.

Ha a kezdő telítő adagot a beteg jól tolerálta, a további adagokat már 30perces infúzióban is be lehet adni.

A Trazimera intravénás alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• Trasztuzumabbal, egér eredetű fehérjékkel vagy a 6.1pontban felsorolt bármely

segédanyagával szembeni túlérzékenység.

• Súlyos nyugalmi dyspnoe, amely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként

jelentkezik, vagy oxigénpótló terápiát igényel.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai gyógyszerek könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kelldokumentálni.

A HER2 meghatározását olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások megfelelő validációja biztosított (lásd 5.1pont).

Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok olyan betegek ismételt kezelésével kapcsolatosan, akik korábban adjuváns trasztuzumab-kezelésben részesültek.

Szívműködési zavar

Általános szempontok

A Trazimera-val kezelt betegeknél fokozott a pangásos szívelégtelenség (congestive heart failure, CHF) (NYHA [New York Heart Assotiation] II–IV. stádium), illetve a tünetmentes szívműködési zavar kialakulásának kockázata. Ezeket az eseményeket olyan betegeknél figyelték meg, akik trasztuzumab-kezelést kaptak önmagában vagy paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva, különösen antraciklint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. Ezek az események közepesen súlyosak vagy súlyosak lehetnek, és halálhoz is vezethetnek (lásd 4.8pont). Ezen túlmenően elővigyázatosnak kell lenni a fokozott kardiális kockázatú, például magas vérnyomásban, dokumentált koszorúér-betegségben, CHF-ben szenvedő, 55%-nál alacsonyabb LVEF értékkel rendelkező vagy idősebb betegek kezelésekor.

Minden betegnél, akiknél Trazimera-kezelést terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg antraciklinnel és ciklofoszfamiddal (AC) kezeltek, a kezelés megkezdése előtt el kell végezni a szívműködés vizsgálatát, beleértve az anamnézis felvételét, a fizikális vizsgálatot, az elektrokardiogramot (EKG), az echokardiográfiás és/vagy a MUGA (multiple gated acquisition) vagymágneses rezonancia vizsgálatot. A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. A szívműködés vizsgálatát –a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon –a kezelés során háromhavonta, majd a kezelés befejezése után hathavonta kell megismételni, a Trazimera utolsó adagjától számított 24hónapon keresztül. Gondos kockázat-előny elemzést kell végezni, mielőtt a Trazimera-kezelés megkezdése mellett döntenek.

Az összes rendelkezésre álló adat populációs farmakokinetikai elemzése alapján a trasztuzumab még 7hónappal a kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben (lásd 5.2pont). Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumab-kezelés abbahagyása után kapnak antraciklint, ugyancsak fokozott lehet aszívműködési zavar kockázata. Ezért amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak a trasztuzumab-kezelés abbahagyása után legalább 7hónapig kerülnie kell az antraciklin alapú terápiát. Ha antraciklineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondos megfigyelés alatt kell tartani.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtti szűrővizsgálatok alapján kardiovaszkuláris szövődményekre lehet számítani, megfontolandó az előírások szerinti kardiológiai vizsgálat elvégzése. A kezelés során a szívműködés további ellenőrzése minden betegnél szükséges (például 12hetente). A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (például 6-8hetente). Ha a balkamra-funkció tovább csökken, ugyanakkor a beteg tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha a trasztuzumab-kezelés klinikai előnye nem észlelhető.

A trasztuzumab-kezelés folytatásának vagy visszaállításának biztonságosságát szívműködési zavart mutató betegeknél nem vizsgálták prospektív módon. Ha az LVEF százalékos értéke a kiindulási értékhez képest legalább10 vagy annál több ponttal csökken, ÉS így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni, és az LVEF meghatározását körülbelül 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy tünetekkel járó CHF alakult ki, erősen megfontolandó a trasztuzumab-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell.

Ha a Trazimera-kezelés során tünetekkel járó szívelégtelenség alakul ki, akkor a CHF-ben alkalmazott szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. A legtöbb beteg, akinél a pivotális vizsgálatokban CHF vagy tünetmentes szívműködési zavar alakult ki, a CHF-ben alkalmazott szokásos gyógyszeres kezelés hatására –amely egy angiotenzinkonvertálóenzim-(ACE) gátlóból

vagy angiotenzinreceptor-blokkolóból (ARB) és béta-blokkolóból állt –javulást mutatott. A legtöbb olyan beteg, akinek kardiális tünetei voltak és a trasztuzumab-kezelésből igazoltan klinikai előnye származott, a kezelést további klinikai kardiális események kialakulása nélkül folytatta.

Metasztatikus emlőkarcinóma

A Trazimera és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban az MBC kezelése során.

A Trazimera-kezeléssel összefüggő szívműködési zavar kockázata azoknál az MBC-ben szenvedő betegeknél is fennáll, akik a Trazimera-kezelés előtt kaptak antraciklint, bár a kockázat kisebb, mint a Trazimera és az antraciklinek egyidejű alkalmazása esetén.

Korai emlőkarcinóma

EBC-ben szenvedő betegeknél a szívműködés vizsgálatát –a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon –a kezelés során háromhavonta, majd a kezelés befejezése után hathavonta kell megismételni, a Trazimera utolsó adagjátólszámított 24hónapon keresztül. Azoknál a betegeknél, akik antraciklint tartalmazó kemoterápiát kapnak, további ellenőrzés javasolt, amelyet évente kell elvégezni az utolsó Trazimera adagtól számított 5éven át, illetve még tovább, amennyiben az LVEF folyamatos csökkenése figyelhető meg.

Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében myocardialis infarctus (MI), gyógyszeres kezelést igénylő angina pectoris szerepel, illetve akiknek a vizsgálatba történő beválasztásakor vagy azt megelőzően pangásos szívelégtelenségük (NYHA II–IV. stádium), 55%-nál alacsonyabb LVEFértékük, más típusú cardiomyopathiájuk, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavaruk, klinikailag jelentős szívbillentyű-betegségük, nem megfelelően beállított magas vérnyomásuk (szokásos gyógyszeres kezeléssel megfelelően beállított hypertonia esetén beválasztható) és hemodinamikai eltérést okozó pericardialis folyadékgyülemük volt, kizárták a trasztuzumab EBCben végzett adjuváns és neoadjuváns pivotális vizsgálataiból, ezért a kezelés ilyen betegeknél nem ajánlható.

Adjuváns kezelés A Trazimera és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban az adjuváns kezelés során.

EBC-ben szenvedő betegeknél a tünetekkel járó és a tünetmentes kardiális események nagyobb gyakoriságát figyelték meg, amikor a trasztuzumabot antraciklin tartalmú kemoterápia után adták, szemben az antraciklint nem tartalmazó, docetaxel és karboplatin sémákkal együtt történő alkalmazással, és ezek kifejezettebbek voltak abban az esetben, ha a trasztuzumabot taxánokkal egyidejűleg alkalmazták, mint amikora taxánokat követően adagolták. Az alkalmazott sémától függetlenül a legtöbb, tünetekkel járó kardiálisesemény az első 18hónapon belül fordult elő. A három elvégzett pivotális vizsgálat egyikében, amelyben 5,5éves medián időtartamú utánkövetés adatai álltak rendelkezésre (BCIRG006), a tünetekkel járó kardiális vagy LVEF események kumulatív arányának folyamatos növekedését (legfeljebb 2,37%-ig) figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg adott trasztuzumabbal és taxánnal kezeltek antraciklin terápiát követően, szemben a két komparátor-karon (antraciklin plusz ciklofoszfamid, majd taxán, illetve taxán, karboplatin és trasztuzumab) tapasztalt körülbelül 1%-os aránnyal.

A négy nagy adjuváns vizsgálatban a kardiális események azonosított kockázati tényezői a következők voltak: előrehaladott életkor (>50év), alacsony LVEF (<55%) a vizsgálat megkezdésekor, a paklitaxel-kezelés megkezdése előtt vagy azt követően, az LVEF 10-15 százalékpontos csökkenése, valamint antihipertenzívumok korábbi vagy egyidejű alkalmazása. Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezése után kapták, a szívműködési zavar kockázata összefüggést mutatott a trasztuzumab-kezelés megkezdése előtt 2 alkalmazott antraciklin magasabb kumulatív dózisával, valamint a 25kg/m -t meghaladó testtömegindexszel (BMI).

Neoadjuváns–adjuváns kezelés EBC-ben szenvedő és neoadjuváns–adjuváns kezelésre alkalmas betegeknél Trazimera-t csak akkor szabad antraciklinekkel együtt alkalmazni, ha a beteg korábban nem kapott kemoterápiát, és ekkor is 2 csak alacsony dózisú antraciklin-protokollok alkalmazhatók, azaz doxorubicin180mg/m vagy 2 epirubicin 360mg/m maximális kumulatív dózissal.

Amennyiben a beteg neoadjuváns kezelésként alacsony dózisú antraciklinekből és Trazimera-ból álló teljes kúrát kapott egyidejűleg, a műtét után további citotoxikus kemoterápia nem adható. Egyéb esetekben a további citotoxikus kemoterápia szükségességéről az egyéni tényezők alapján kell dönteni.

A trasztuzumab és alacsony dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásáról jelenleg két vizsgálatra (MO16432 és BO22227) korlátozódnak a tapasztalatok.

Az MO16432 pivotális vizsgálatban a trasztuzumabot együtt alkalmazták neoadjuváns 2 kemoterápiával, amely három ciklus doxorubicint (kumulatív dózis 180mg/m ) tartalmazott.

A tünetekkel járó szívműködési zavar incidenciája 1,7% volt a trasztuzumab-karon.

A BO22227 pivotális vizsgálatban, melyben a trastuzumabot 4 ciklus epirubicintartalmú (kumulatív 2 adag 300 mg/m) neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták, 70 hónapot meghaladó medián követési időnél a szívelégtelenség/pangásos szívelégtelenség incidenciája 0,3% volt az intravénás trastuzumab karon.

65évesnél idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott a klinikai tapasztalat.

Infúziós reakciók és túlérzékenység

A trasztuzumab infúzió következtében fellépő súlyos infúziós reakciókat jelentettek, amelyek közé a következők tartoztak: dyspnoe, hypotonia, sípoló légzés, hypertonia, bronchospasmus, supraventricularis tachyarrhythmia, csökkent oxigénszaturáció, anafilaxia, respiratorikus distressz, urticaria és angioödéma (lásd 4.8pont). Az ilyen reakciók kialakulásának kockázata premedikáció alkalmazásával csökkenthető. Ezen események többsége az első infúzió elkezdésekor, vagy az azt követő 2,5órán belül jelentkezik. Ha infúziós reakció jelentkezik, az infúziót le kell állítani, vagy az infúzió sebességét csökkenteni kell, és a beteget minden észlelt tünet megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.2pont). Ezek a tünetek analgetikummal/antipiretikummal (például meperidin vagy paracetamol) vagy antihisztaminnal (például difenhidramin) kezelhetők. A betegek többségénél a tünetek megszűntek és tovább kapták a trasztuzumab infúziókat. A súlyos reakciókat sikeresen kezelték szupportív terápiával, például oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben e reakciók klinikai lefolyása halállal végződhet. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek szövődményeként nyugalmi dyspnoéjuk van, fokozott lehet a halálos kimenetelű infúziós reakció kockázata. Ezért ezeket a betegeket nem szabad trasztuzumabbal kezelni (lásd 4.3pont).

Kezdeti javulás után a klinikai állapot rosszabbodását és a klinikai állapot gyors romlásával járó, késői reakciókat szintén jelentettek. A halál az infúzió után órákon vagy legfeljebb egy héten belül bekövetkezett. Nagyon ritkán a betegek az infúziós tünetek és a pulmonalis tünetek jelentkezését több mint 6órával a trasztuzumab infúzió megkezdése után észlelték. A betegek figyelmét fel kell hívni a tünetek ilyen késői jelentkezésének lehetőségére, és figyelmeztetni kell őket, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek.

Pulmonalis események

Súlyos pulmonalis eseményeket jelentettek a trasztuzumab forgalomba hozatalt követő alkalmazása kapcsán (lásd 4.8pont). Ezek az események esetenként halálos kimenetelűek voltak. Ezen kívül intersticiális tüdőbetegség eseteiről, köztük tüdőinfiltrátumok, akut respiratorikus distresszszindróma, pneumonia, pneumonitis, pleuralis folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut

pulmonalis oedema és légzési elégtelenség fellépéséről is beszámoltak. Az intersticiális tüdőbetegséggel összefüggő kockázati tényezők közé tartoznak a korábban vagy egyidejűleg alkalmazott egyéb daganatellenes kezelések, amelyekről ismert, hogy összefüggésben állnak az intersticiálistüdőbetegséggel, például taxánok, gemcitabin, vinorelbin és radioterápia. Ezek az események az infúziós reakció részeként is felléphetnek, de késve is jelentkezhetnek. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek szövődményeként nyugalmi dyspnoéjuk van, fokozott lehet a halálos kimenetelű pulmonalis események kockázata. Ezért ezeket a betegeket nem szabad trasztuzumabbal kezelni (lásd 4.3pont). Óvatosan kell eljárni pneumonitis esetén, különösen azoknál a betegeknél, akik egyidejű taxán-kezelésben részesülnek.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabályszerű gyógyszer-interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumab és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között klinikailag jelentős interakciókat nem figyeltek meg.

A trasztuzumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára

A HER2-pozitív MBC-ben szenvedő nők bevonásával végzett BO15935 és M77004 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok szerint a paklitaxel és doxorubicin (és ezek fő metabolitjai, a 6alfa-hidroxi-paklitaxel [POH] és a doxorubicinol [DOL]) expozícióját nem befolyásolta a trasztuzumab jelenléte (intravénásanadott 8mg/ttkg, illetve 4mg/ttkg telítő dózist követően 6mg/ttkg háromhetente egyszer, illetve 2mg/ttkg hetente egyszer intravénásan). A trasztuzumab hatására azonban megemelkedhet az egyik doxorubicin-metabolit (7-dezoxi-13-dihidro-doxorubicin [D7D]) teljes expozíciója. A D7D bioaktivitása, valamint a D7D-szint emelkedésének klinikai jelentősége nem volt tisztázott.

A HER2-pozitív MBC-ben szenvedő japán nőknél végzett trasztuzumab-(intravénásanadott 2 4mg/ttkg telítő dózis, majd heti 2mg/ttkg intravénásan) és docetaxel-kezelés (60mg/m intravénásan) JP16003 számú, egykarú vizsgálatából származó adatok szerint a trasztuzumab egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a docetaxel egyszeri dózisának farmakokinetikáját. A JP19959 vizsgálat a BO18255 (ToGa) vizsgálat alvizsgálata volt, amelyben a trasztuzumabbal kombinációban, illetve anélkül adott kapecitabin és ciszplatin farmakokinetikáját vizsgálták előrehaladott gyomorkarcinómában szenvedő japán férfi-és nőbetegeknél. Ezen alvizsgálat eredményei szerint a kapecitabin bioaktív metabolitjainak (pl. 5-FU) expozícióját nem befolyásolta a ciszplatin vagy a ciszplatin-trasztuzumab kombináció egyidejű alkalmazása. Magának a kapecitabinnak azonban megemelkedett a koncentrációja és megnövekedett a felezési ideje, ha trasztuzumabbal kombinációban alkalmazták. Az adatok arra is utalnak, hogy a ciszplatin farmakokinetikáját nem befolyásolja a kapecitabin vagy a kapecitabin-trasztuzumab kombináció egyidejű alkalmazása.

A HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő betegekkel végzett H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a trasztuzumab nem befolyásolja a karboplatin farmakokinetikáját.

Daganatellenes szerek hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára

A trasztuzumab monoterápiát (intravénásan adott 4mg/ttkg telítő dózis, majd heti 2mg/ttkg) követő szimulációs szérumkoncentrációkat és HER2-pozitív MBC-ben szenvedő japán nőknél ténylegesen mért szérumkoncentrációkat (JP16003 vizsgálat) összehasonlítva nem találtak bizonyítékot arra, hogy a docetaxel egyidejű alkalmazása hatással lenne a trasztuzumab farmakokinetikájára.

A trasztuzumabbal és paklitaxellel egyidejűleg kezelt betegeknél végzett két II.fázisú (BO15935 és M77004) és egy III.fázisú (H0648g) vizsgálatból származó farmakokinetikai eredményeket összehasonlították két olyan II.fázisú vizsgálat (W016229 és MO16982) farmakokinetikai eredményeivel, amelyekben HER2-pozitív MBC-ben szenvedő nőbetegek trasztuzumab monoterápiában részesültek. Az egyéni, illetve az átlagos legalacsonyabb trasztuzumab-

koncentrációk vizsgálatonként és vizsgálatokon belül is változóak voltak, azonban a paklitaxel egyidejű alkalmazásának nem volt egyértelmű hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára. Amikor a trasztuzumab M77004 vizsgálatból –amelyben HER2-pozitív MBC-ben szenvedő nőket kezeltek egyidejűleg alkalmazott trasztuzumabbal, paklitaxellel és doxorubicinnel –származó farmakokinetikai adatait összehasonlították azokból a vizsgálatokból származó trasztuzumab farmakokinetikai adataival, amelyekben a trasztuzumabot monoterápia formájában (H0649g) vagy antraciklin-ciklofoszfamid kombinációval vagy paklitaxellel együtt (H0648g) adták, azt tapasztalták, hogy a doxorubicin és a paklitaxel nem befolyásolja a trasztuzumab farmakokinetikáját.

A H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok arra utaltak, hogy a karboplatin nem befolyásolja a trasztuzumab farmakokinetikáját.

Az egyidejűleg alkalmazott anasztrozol nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás

A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Trazimera-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 7hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 5.2pont).

Terhesség

Jávai makákó (Cynomolgus) majmokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a heti humán fenntartó adag (2mg/ttkg intravénás trasztuzumab) 25-szöröséig terjedő adagok mellett nem észleltek fertilitási zavart vagy magzatkárosodást. Megfigyelték, hogy a trasztuzumab a magzatfejlődés korai (20–50.gesztációs nap) és késői (120–150.gesztációs nap) szakaszában átjut a placentába. Nem ismert, hogy a trasztuzumab befolyásolja-e a reproduktív kapacitást. Mivel az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig vonatkoztathatók emberre, a trasztuzumab terhesség alatti alkalmazása kerülendő, kivéve, ha az anyánál várható lehetséges előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot.

A forgalomba hozatalt követő időszakban oligohydramnionnal társuló magzati renális fejlődési rendellenességek és/vagy funkciókárosodás eseteit jelentették trasztuzumab-kezelésben részesülő terhes nőknél, amelyek közül néhány a magzat halálos kimenetelű pulmonalis hypoplasiájával társult. Azokat a nőket, akik teherbe estek, tájékoztatni kell a magzat károsodásának lehetőségéről. Ha terhes nőt trasztuzumabbal kezelnek, illetve,ha egy beteg teherbe esik a trasztuzumab-kezelés alatt vagy az utolsó trasztuzumab-adag beadását követő 7hónapon belül, a beteg multidiszciplináris orvoscsoport által történő, szoros monitorozása ajánlatos.

Szoptatás

Egy jávai makákó majmokkal végzett vizsgálatban azt állapították meg, hogy –atrasztuzumabheti humán fenntartó adagjának(2mg/ttkg-osintravénás trasztuzumab) 25-szöröséta terhesség 120. és 150. napja között alkalmazva –a trasztuzumab kiválasztódott az anyatejbeszülés után.A méhen belüli trasztuzumab-expozíció és acsecsemő majmok szérumában a trasztuzumab jelenléte semmiféle nemkívánatos hatást nem gyakorolt növekedésükre és fejlődésükre születésüktől 1hónapos korukig. Nem ismert, hogy a trasztuzumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Mivel az IgG1 kiválasztódik a humán anyatejbe, és az esetleges veszélyek a csecsemőre nézve nem ismertek, a nőknek nem szabad szoptatniuk a Trazimera-kezelés ideje alatt és az utolsó adagot követő 7hónap során.

Termékenység

Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

A Trazimera kismértékben befolyásoljaa gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd4.8 pont). A Trazimera-val történő kezelés során szédülés és aluszékonyság fordulhat elő (lásd 4.8pont). Azok a betegek, akik infúzió okozta tüneteket észlelnek (lásd 4.4pont), a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A trasztuzumab alkalmazása kapcsán mostanáig jelentett legsúlyosabb és/vagy gyakori mellékhatások között a szívműködési zavar, az infúziós reakciók, a haematotoxicitás (különösen neutropenia), a fertőzések és a pulmonalis mellékhatások szerepeltek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Ebben a pontban a következő gyakorisági kategóriák kerültek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Az 1.táblázatban felsorolt mellékhatásokat a pivotális klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették az inravénás trasztuzumab önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása kapcsán.

Minden felsorolt mellékhatás a pivotális klinikai vizsgálatokban megfigyelt legmagasabb százalékérték szerint került feltüntetésre.Továbbá az 1.táblázat tartalmazza a forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett mellékhatásokat is.

1.táblázat: A trasztuzumab monoterápia formájában vagy kemoterápiával kombinálva

történt alkalmazása kapcsán a pivotális klinikai vizsgálatokban (N=8386) és a forgalomba

hozatalt követően jelentettnemkívánatos események

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Fertőző betegségek és Fertőzés Nagyon gyakori parazitafertőzések Nasopharyngitis Nagyon gyakori

Neutropeniás sepsis	Gyakori
Cystitis	Gyakori
Influenza	Gyakori
Sinusitis	Gyakori
Bőrfertőzés	Gyakori
Rhinitis	Gyakori
Felső légúti fertőzés	Gyakori
Húgyúti fertőzés	Gyakori
Pharyngitis	Gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem Malignus neoplasia progressziója Nem ismert meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Neoplasia progressziója Nem ismert

Vérképzőszervi és Lázas neutropenia Nagyon gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

nyirokrendszeri betegségek Anaemia Nagyon gyakori és tünetek

Neutropenia	Nagyon gyakori
Csökkent fehérvérsejtszám/leukopenia	Nagyon gyakori
Thrombocytopenia	Nagyon gyakori
Hypoprothrombinaemia	Nem ismert
Immun thrombocytopenia	Nem ismert

Immunrendszeri Túlérzékenység Gyakori + betegségek és tünetek Anafilaxiás reakció Ritka + Anafilaxiás sokk Ritka Anyagcsere-és táplálkozási Testtömegcsökkenés/testtömegvesztés Nagyongyakori betegségek és tünetek Étvágytalanság Nagyon gyakori Tumorlízis-szindróma Nem ismert Hyperkalaemia Nem ismert Pszichiátriai kórképek Insomnia Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Depresszió Gyakori 1 Idegrendszeri betegségek és Tremor Nagyon gyakori tünetek Szédülés Nagyon gyakori

Fejfájás	Nagyon gyakori
Paraesthesia	Nagyon gyakori
Ízérzés zavara	Nagyon gyakori
Peripheriás neuropathia	Gyakori
Hypertonia	Gyakori
Aluszékonyság	Gyakori

Szembetegségek és Conjunctivitis Nagyon gyakori szemészeti tünetek Fokozott könnytermelés Nagyon gyakori

Száraz szem	Gyakori
Papillaödema	Nem ismert
Retinabevérzés	Nem ismert

A fül és az egyensúly- Süketség Nem gyakori érzékelő szerv betegségei és tünetei

1 Szívbetegségek és a szívvel Csökkent vérnyomás Nagyon gyakori 1 kapcsolatos tünetek Emelkedett vérnyomás Nagyon gyakori

1 Szabálytalan szívverés Nagyon gyakori 1 Cardialis flutter Nagyon gyakori * Csökkent ejekciós frakció Nagyon gyakori + Szívelégtelenség (pangásos) Gyakori +1 Supraventricularis tachyarrhythmia Gyakori Cardiomyopathia Gyakori 1

Palpitatio	Gyakori
Pericardialis folyadékgyülem	Nem gyakori
Cardiogen sokk	Nem ismert
Galoppritmus	Nem ismert

Érbetegségek és tünetek Hőhullámok Nagyon gyakori +1 Hypotensio Gyakori Vasodilatatio Gyakori + Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoe Nagyon gyakori mediastinalis betegségek és Köhögés Nagyon gyakori tünetek Epistaxis Nagyon gyakori Rhinorrhoea Nagyon gyakori + Pneumonia Gyakori Asztma Gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Tüdőbetegség Gyakori + Pleuralis folyadékgyülem Gyakori

+1 Sípoló légzés Nem gyakori Pneumonitis Nem gyakori

+ Pulmonalis fibrosis Nem ismert + Respiratorikus distressz Nem ismert + Légzési elégtelenség Nem ismert

+ Tüdőinfiltrátum Nem ismert + Akut tüdőödéma Nem ismert + Akut respiratorikus distressz-szindróma Nem ismert + Bronchospasmus Nem ismert + Hypoxia Nem ismert +

Csökkent oxigénszaturáció	Nem ismert
Gégeödéma	Nem ismert
Orthopnoea	Nem ismert
Tüdőödéma	Nem ismert
Intersticialis tüdőbetegség	Nem ismert

Emésztőrendszeri Hasmenés Nagyon gyakori betegségek és tünetek Hányás Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori 1

Ajakduzzanat	Nagyon gyakori
Hasi fájdalom	Nagyon gyakori
Dyspepsia	Nagyon gyakori
Székrekedés	Nagyon gyakori
Stomatitis	Nagyon gyakori
Aranyeres csomók	Gyakori
Szájszárazság	Gyakori

Máj-és epebetegségek, Hepatocelluláris károsodás Gyakori illetve tünetek Hepatitis Gyakori Nyomásérzékeny máj Gyakori Sárgaság Ritka A bőr és a bőr alatti szövet Erythema Nagyon gyakori betegségei és tünetei Kiütés Nagyon gyakori 1

Arcduzzanat	Nagyon gyakori
Alopecia	Nagyon gyakori
Körömelváltozás	Nagyon gyakori
Palmoplantaris erythrodysaesthesia	Nagyon gyakori

szindróma

Acne	Gyakori
Száraz bőr	Gyakori
Ecchymosis	Gyakori
Hyperhydrosis	Gyakori
Maculopapularis kiütés	Gyakori
Viszketés	Gyakori
Onychoclasis	Gyakori
Dermatitis	Gyakori
Urticaria	Nem gyakori
Angioödéma	Nem ismert

A csont-és izomrendszer, Arthralgia Nagyon gyakori 1 valamint a kötőszövet Izomfeszülés Nagyon gyakori betegségei és tünetei Myalgia Nagyon gyakori Arthritis Gyakori Hátfájás Gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Csontfájdalom	Gyakori
Izomgörcsök	Gyakori
Nyakfájás	Gyakori
Végtagfájdalom	Gyakori

Vese-és húgyúti Vese rendellenesség Gyakori betegségek és tünetek

Membranosus glomerulonephritis	Nem ismert
Glomerulonephropathia	Nem ismert
Veseelégtelenség	Nem ismert

A terhesség, a gyermekágyi Oligohydramnion Nem ismert és a perinatális időszak alatt Renalis hypoplasia Nem ismert jelentkező betegségek és Pulmonalis hypoplasia Nem ismert tünetek A nemi szervekkel és az Emlőgyulladás/mastitis Gyakori emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Asthenia	Nagyon gyakori
alkalmazás helyén fellépő	Mellkasifájdalom	Nagyon gyakori
reakciók	Hidegrázás	Nagyon gyakori

Kimerültség	Nagyon gyakori
Influenzaszerű tünetek	Nagyon gyakori
Infúzió okozta reakció	Nagyon gyakori
Fájdalom	Nagyon gyakori
Pyrexia	Nagyon gyakori
Nyálkahártya-gyulladás	Nagyon gyakori
Perifériás ödéma	Nagyon gyakori
Rossz közérzet	Gyakori
Ödéma	Gyakori

Sérülés, mérgezés és a Zúzódás Gyakori beavatkozással kapcsolatos szövődmények + Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyeket halálos kimenetelűként is jelentettek. 1 Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyeket nagyrészt infúziós reakciókkal összefüggésben jelentettek. Ezekre vonatkozóan konkrét százalékarányok nem állnak rendelkezésre.

• Antraciklineket követő kombinációs terápia során és taxánokkal kombinálva észlelték

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Szívműködési zavar

A pangásos szívelégtelenség (NYHA II–IV-es stádium) a trasztuzumab alkalmazásával járó gyakori mellékhatás, amelynek kapcsán halálos kimenetel is előfordult (lásd 4.4pont). Trasztuzumabbal kezelt betegeknél a szívműködési zavar okozta olyan panaszokat és tüneteket figyeltek meg, mint például dyspnoe, orthopnoe, fokozott köhögés, pulmonalis oedema, S3 galoppritmus vagy csökkent kamrai ejekciós frakció (lásd 4.4pont).

Három pivotális klinikai vizsgálatban, amelyekben adjuváns trasztuzumabot adtak kemoterápiával kombinálva, a 3/4-es fokozatú szívműködési zavar (különösen a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség) gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik csak kemoterápiát kaptak (tehát nem kaptak trasztuzumabot) és azoknál, akik a trasztuzumabot egy taxánt követően kapták (0,3–0,4%). Az előfordulási gyakoriság azoknál a betegeknél volt a legmagasabb, akik a trasztuzumabot taxánnal egyidejűleg kapták (2,0%). Neoadjuváns kezelés esetén a trasztuzumab és alacsony dózisú antraciklin-protokoll egyidejű alkalmazásával kapcsolatban jelenleg korlátozott a tapasztalat (lásd 4.4pont).

Ha a trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezését követően adták, 12hónapos medián utánkövetési idő után a betegek 0,6%-ánál tapasztaltak NYHA III–IV-es stádiumú szívelégtelenséget az egy éves kezelési karon. A BO16348 vizsgálatban 8éves medián időtartamú utánkövetés után a súlyos CHF (NYHA III–IV-es stádium) incidenciája az 1éves trasztuzumab-kezelési karon 0,8%, míg az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció gyakorisága 4,6% volt.

A súlyos CHF a trasztuzumab-kezelésben részesülő betegek 71,4%-ánál volt egyértelműen reverzibilis (a reverzibilitás definíció szerint az esemény után legalább két, egymást követő alkalommal mért 50%-os vagy azt meghaladó LVEF értéket jelentett). Az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció a betegek 79,5%-ánál bizonyult reverzibilisnek. A szívműködési zavarral összefüggő események körülbelül 17%-a következett be a trasztuzumabkezelés befejezése után.

Az intravénás trasztuzumabbalmetasztatikus betegségekben végzett pivotális vizsgálatokban a szívműködési zavar incidenciája 9% és 12% között mozgott, amikor a trasztuzumabot paklitaxellel kombinációban alkalmazták, és 1–4% volt, amikor a paklitaxelt önmagában adták. Monoterápia esetén az arány 6–9% volt. A szívműködési zavar legmagasabb gyakoriságát azoknál a betegeknél észlelték, akik a trasztuzumabot antraciklinnel/ciklofoszfamiddalegyidejűleg kapták (27%), és ez a gyakoriság jelentősen magasabb volt, mint csak antraciklin/ciklofoszfamid alkalmazásakor (7–10%). Egy ezt követő vizsgálatban, amelyben a szívműködést prospektíven monitorozták, a tünetekkel járó CHF incidenciája 2,2% volt a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, szemben a csak docetaxellel kezelt betegeknél tapasztalt 0%-kal. A legtöbb betegnél (79%), akiknél szívműködési zavar jelentkezett ezekben a vizsgálatokban, a CHF standard terápiáját követően javulást figyeltek meg.

Infúziós reakciók, allergiaszerű reakciók és túlérzékenység Becslések szerint a trasztuzumabbal kezelt betegek körülbelül 40%-a tapasztal valamilyen infúziós reakciót. Az infúziós reakciók nagy része ugyanakkor enyhe vagy közepes intenzitású (NCI-CTC osztályozási rendszer), és a kezelés korai szakaszában szokott előfordulni, például az első, második és harmadik infúzió alatt, és kevésbé gyakori a további infúziók során. Az infúziós reakciók közé tartozik a hidegrázás, láz, dyspnoe, hypotonia, sípoló légzés,bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigénszaturáció, respiratorikus distressz, bőrkiütés, hányinger, hányás és fejfájás (lásd 4.4pont). Az infúziós reakciók előfordulási gyakorisága (valamennyi súlyossági fokozatot beleértve) eltérő volt az egyes vizsgálatokban a javallattól, az adatgyűjtés módszerétől, illetve attól függően, hogy a trasztuzumabot kemoterápiával együtt vagy monoterápia formájában adták.

Azonnali további beavatkozást igénylő súlyos anafilaxiás reakció általában a trasztuzumab első vagy második infúziója alatt jelentkezhet (lásd 4.4pont), köztük halálos kimenetelű esetek is előfordultak.

Elszigetelt esetekben megfigyeltek anafilaktoid reakciókat.

Haematotoxicitás Lázas neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és neutropenia nagyon gyakran fordult elő. A hypoprothrombinaemia előfordulásának gyakorisága nem ismert. A neutropenia kockázata kissé magasabb lehet, ha a trasztuzumabot docetaxellel kombinálva, antraciklin terápiát követően alkalmazzák.

Pulmonalis események A trasztuzumab alkalmazásával összefüggésben súlyos pulmonalis mellékhatások fordulnak elő, amelyek között halálos kimenetelű eset is előfordult. Ilyenek többek között, de nem kizárólagosan: tüdőinfiltrátumok, akut respiratorikus distressz-szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleuralis folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema és légzési elégtelenség (lásd 4.4pont).

Az EU kockázatkezelési tervben szereplő, kockázatminimalizálásra irányuló intézkedések részletei a Különleges figyelmeztetések ésaz alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések című pontban

(4.4pont) találhatók.

Immunogenitás

EBC neoadjuváns-adjuváns vizsgálatában (BO22227) 70 hónapot meghaladó medián követési időnél az intravénás trasztuzumabbal kezelt betegek 10,1%-ánál (30/296) jelentek meg trasztuzumabellenes antitestek. Az intravénás trasztuzumab karon 30beteg közül 2-nél mutattak ki a kezelés után vett mintákból neutralizáló trasztuzumab-ellenes antitesteket.

Ezen antitestek klinikai jelentősége nem ismert. A trasztuzumab-ellenesantitestek megjelenése nem volt hatással az intravénás trasztuzumab farmakokinetikájára, hatásosságára (a patológiai teljes válasz [pCR] alapján meghatározva), az eseménymentes túlélésre [EFS]és biztonságosságára (az alkalmazás során fellépő reakciók alapján meghatározva).

Nem állnak rendelkezésre a trasztuzumabra vonatkozó immunogenitási adatok gyomorkarcinómában.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázatprofilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A humán klinikai vizsgálatokban nem fordult elő túladagolás. 10mg/ttkg-nál nagyobb trasztuzumab adagot önmagában nem adtak a klinikai vizsgálatokban; egy metasztatikus gyomorkarcinómás betegeken végzett klinikai vizsgálatban a 8mg/ttkg telítő adagot követően a háromhetenkénti 10mg/ttkg fenntartó adagot tanulmányozták. Eddig az adagig a betegek a gyógyszert jól tolerálták.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC-kód: L01FD01

A Trazimera egy biohasonlógyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el.

A trasztuzumab a 2-es típusú humán epidermalis növekedési faktor receptor (HER2) elleni rekombináns, humanizált IgG1monoklonális antitest. A HER2 fokozott expressziója a primer emlőkarcinómák 20-30%-ában figyelhető meg. Gyomorkarcinómában a HER2-pozitivitás arányának immunohisztokémiai módszerrel (IHC) és fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációval (CISH) végzett vizsgálatai azt mutatták, hogy a HER2-pozitivitás aránya széles tartományban, IHC módszerrel 6,8% és 34,0% között, míg FISH módszerrel 7,1% és 42,6% között változik. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a fokozott HER2-expressziót mutató emlőkarcinómás betegek betegségmentes túlélése rövidebb, mint azoké a betegeké, akiknek tumora nem mutat fokozott HER2-expressziót. A receptor extracelluláris doménje (ECD, p105) leválhat és bejuthat a véráramba, és mérhető a szérum mintákban.

Hatásmechanizmus

A trasztuzumab nagy affinitással és specificitással kötődik a HER2 extracelluláris domén egyik juxtamembrán régiójához, a IV.aldoménhez. A trasztuzumab kötődése a HER2-höz gátolja a ligandfüggetlen HER2 jelátvitelt, és megakadályozza extracelluláris doménjének proteolítikus hasítását, ami a HER2 egyik aktivációs mechanizmusa. Ennek eredményeképpen, a trasztuzumab mind in vitro

vizsgálatokban, mind állatokban gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. A trasztuzumab ezen kívül az antitestfüggő, sejtmediált citotoxicitás (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló daganatos sejtekre hatott, szemben azokkal a daganatos sejtekkel, amelyek fokozott HER2-expressziót nem mutattak.

A fokozott HER2-expresszió vagy HER2-génamplifikáció kimutatása

A fokozott HER2-expresszió vagy HER2-génamplifikáció kimutatása emlőkarcinómában A trasztuzumab csak olyan betegeknél alkalmazható, akik tumora egy pontos és validált vizsgálati módszerrel meghatározva fokozott HER2-expressziót vagy HER2-génamplifikációt mutat. A fokozott HER2-expressziót fixált tumorblokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni (lásd 4.4pont). A HER2-génamplifikációt fixált tumorblokkok fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációs (CISH) vizsgálata alapján kell kimutatni. Trazimera-kezelést azok a betegek kaphatnak, akiknek a tumora IHC módszerrel meghatározva háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat, vagy a FISH vagy CISH vizsgálat eredménye pozitív.

Annak érdekében, hogy az eredmények pontosak és reprodukálhatók legyenek, a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások validálása biztosított.

Az IHC festődési mintázatok értékelésére ajánlott pontozó skála a 2.táblázatban található:

2.táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési mintázatok értékeléséhez

Pontszám A festődés jellege A fokozott HER2-

expresszió értékelése

0 Nem látható festődés vagy membránfestődés látható a Negatív tumorsejtek <10%-ánál. 1+ Halvány/alig észlelhető membránfestődés látható a Negatív tumorsejtek >10%-ánál. A sejtek csak a membránjuk egy részén festődnek.

2+ Gyenge-közepes erősségű körkörös membránfestődés látható Kérdéses a tumorsejtek >10%-ánál. 3+ Erős, körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek Pozitív >10%-ánál.

Általánosságban a FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópiaszám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként 2 vagy annál több, vagy ha 17-es kromoszómakontrollt nem használnak, tumorsejtenként több mint 4 HER2 génkópia látható.

Általánosságban a CISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50%-ában a HER2 génkópiaszám sejtmagonként meghaladja az ötöt.

A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó összes előírást a validált FISH és CISH diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. A HER2 meghatározásra hivatalos ajánlások is vonatkozhatnak.

A HER2 protein vagy génexpresszió meghatározására alkalmazható bármilyen egyéb módszer esetén a vizsgálatok csak olyan laboratórium által végezhetők el, ahol megfelelő, korszerű, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek kellően precíznek és pontosnak kell lenniük a fokozott HER2-expresszió igazolásához, és alkalmasnak kell lenniük a közepesen (megfelel a 2+ eredmények), illetve erősen (megfelel a 3+ eredménynek) fokozott HER2-expresszió megkülönböztetésére.

Fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása gyomorkarcinómában A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatásához kizárólag pontos és validált

módszereket szabad alkalmazni. Első vizsgálati módszerként az IHC javasolt, illetve amennyiben a HER2 génamplifikációs státusz ismeretére is szükség van, akkor ezüstkiváláson alapuló in situ hibridizációt (silver-enhanced in situ hybridization, SISH) vagy FISH módszert kell alkalmazni. Ugyanakkor a SISH módszer a tumorhisztológia és -morfológia párhuzamos értékelésére is alkalmazható. A vizsgálati módszerek validálása, valamint pontos és reprodukálható eredmények nyerése érdekében a HER2 vizsgálatokat képzett személyzettel működő laboratóriumban kell végezni. A tesztek elvégzésére és az eredmények kiértékelésére vonatkozó teljes körű útmutató a HER2 tesztekhez mellékelt tájékoztatóban található.

A ToGA (BO18255) vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akiknek a tumorát az IHC3+ vagy FISH pozitivitás alapján HER2-pozitívnak határozták meg. A klinikai vizsgálat eredményei alapján az előnyös hatások azokra a betegekre korlátozódtak, akiknek a tumora a legmagasabb szintű fokozott HER2-fehérjeexpressziót mutatta, ami meghatározás szerint az IHCmódszerrel kapott 3+ intenzitású eredményt vagy az IHC módszerrel kapott 2+ intenzitású eredményt és pozitív FISH eredményt jelentette.

Egy módszerösszehasonlító vizsgálatban (D008548 vizsgálat) a HER2 génamplifikáció kimutatására alkalmazott SISH és FISH módszerek nagyfokú konkordanciáját (>95%) figyelték meg gyomorkarcinómás betegeknél.

A fokozott HER2-expressziót fixált tumorblokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni; a HER2 génamplifikációt fixált tumorblokkokon SISH vagy FISH módszerrel végzett in situ hibridizációval kell kimutatni.

Az IHC festődési mintázatok értékelésére ajánlott pontozó skála a 3.táblázatban található:

3.táblázat: Ajánlott pontozó skála az ICH festődési mintázatok értékeléséhez

gyomorkarcinómában

Pontszá Műtéti preparátum –a festődés Biopsziás minta –a festődés jellege A fokozott

m jellege HER2-

expresszió

értékelése

0 Nincs festődés vagy a tumorsejtek Nincs festődés, illetve nincs Negatív kevesebb mint 10%-ánál van membránfestődés egyetlen membránfestődés tumorsejtben sem 1+ A tumorsejtek legalább 10%-ánál Tumorsejt-csoportok halvány/alig Negatív halvány/alig észrevehető észrevehető membránfestődése a membránfestődés; a sejtek csak a festődött tumorsejtek százalékos membránjuk egy részén festődnek arányától függetlenül

2+ Enyhe-közepes erősségű Tumorsejtcsoportok enyhe-közepes Kérdéses

körkörös, basolateralis vagy	erősségű körkörös, basolateralis vagy
lateralis membránfestődés a	lateralis membránfestődése a festődött
tumorsejtek legalább 10%-ánál	tumorsejtek százalékos arányától

függetlenül

3+ Erős körkörös, basolateralis vagy Tumorsejtcsoportok erős, körkörös, Pozitív lateralis membránfestődés a basolateralis vagy lateralis tumorsejtek legalább 10%-ánál membránfestődése a festődött tumorsejtek százalékos arányától függetlenül

Általánosságban a SISH-t vagy FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópiaszám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként 2 vagy annál több.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Metasztatikus emlőkarcinóma

Klinikai vizsgálatokban a trasztuzumabot monoterápiaként olyan MBC-ben szenvedő betegeknek adták, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutatott, és akiknél a metasztatikus betegségre adott egy vagy több kemoterápiás rezsim nem bizonyult eredményesnek (trasztuzumab önmagában).

A trasztuzumabotpaklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva is alkalmazták olyan betegeknél, akik metasztatikus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Azok a betegek, akiket korábban 2 antraciklin alapú adjuváns kemoterápiával kezeltek, paklitaxelt (175mg/m , 3óra alatt infundálva) kaptak 2 trasztuzumabbal vagy anélkül. A docetaxel pivotális vizsgálatában, amelyben a docetaxelt (100mg/m , 1óra alatt infundálva) önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták, a betegek 60%-a kapott előzőleg antraciklin alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték trasztuzumabbal.

A paklitaxellel kombinációban adott trasztuzumab hatásosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik előzetesen nem kaptak adjuváns antraciklin kezelést. A trasztuzumab-docetaxel kombináció azonban hatásosnak bizonyult, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin-kezelést, akár nem.

A HER2 fokozott expressziójának megítélésére alkalmazott teszt, amellyel a betegek bevonhatóságát határozták meg a trasztuzumab-monoterápiát és trasztuzumab-paklitaxel kombinációs terápiát értékelő pivotális klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag HER-t jelölő immunhisztokémiai festése volt, amelyhez egéreredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használtak. A szöveteket formalinban vagy Bouin-féle oldatban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. A vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akiknek mintája 2+ vagy 3+ intenzitású festődést mutatott; 0 és 1+ intenzitású festődés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból. A bevont betegek több mint 70%-a mutatott 3+ intenzitású, fokozott expressziót. Az adatok arra utalnak, hogy a kedvező hatás mértéke nagyobb volt a fokozott HER2-expressziót nagyobb mértékben (3+) mutató betegeknél.

A docetaxel pivotális vizsgálatában, amelyben önmagában vagy trasztuzumabbalkombinálva alkalmazták a docetaxelt, a HER2-pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. A betegek kis hányadánál alkalmazták erre a célra a fluoreszcens in situ hibridizációt (FISH). Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87%-ánál IHC3+, és a bevont betegek 95%-ánál IHC3+ és/vagy FISH-pozitív eredményt adott a betegség.

Hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő vizsgálatok hatásossági eredményeit a 4.táblázat foglalja össze:

4.táblázat: A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő vizsgálatok hatásossági

eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

1 2 3

Trasztuzumab Trasztuzumab Paklitaxel Trasztuzumab Docetaxel

2 3

és paklitaxel és docetaxel

N=172 N=68 N=77 N=92 N=94

Válaszarány 18% 49% 17% 61% 34% (95%-osCI) (13–25) (36–61) (9–27) (50–71) (25–45)

A válasz 9,1 8,3 4,6 11,7 5,7 időtartamának medián értéke (5,6–10,3) (7,3–8,8) (3,7–7,4) (9,3–15,0) (4,6–7,6) (hónapok)(95%-os CI) Medián TTP 3,2 7,1 3,0 11,7 6,1 (hónapok) (95%-os (2,6–3,5) (6,2–12,0) (2,0–4,4) (9,2–13,5) (5,4–7,2) CI) Medián túlélés 16,4 24,8 17,9 31,2 22,74 (hónapok) (95%-os (12,3–ne) (18,6–33,7) (11,2–23,8) (27,3–40,8) (19,1–30,8) CI) TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő); „ne”: nem értékelhető vagy még nem érték el.

1.	H0649g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport
2.	H0648g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport
3.	M77001 vizsgálat: Teljes analízis csoport („intent-to-treat”), 24hónapos eredmények

Trasztuzumabbalés anasztrozollal végzett kombinációs kezelés A trasztuzumabot anasztrozollal kombinációban vizsgálták MBC elsővonalbeli kezelésére alkalmazva HER2–t fokozottan expresszáló, hormonreceptor (azaz ösztrogénreceptor [ER] és/vagy progeszteronreceptor [PR]) pozitív, posztmenopauzás betegeknél. A progressziómentes túlélés időtartama kétszeresére nőtt a trasztuzumab-anasztrozol kombinációval kezelt csoportban a csak anasztrozollal kezelt csoporthoz képest (4,8hónap vs. 2,4hónap). A többi paramétert tekintve a kombináció alkalmazásakor a következők esetében tapasztaltak javulást: teljes válasz (16,5% vs. 6,7%), klinikai haszonráta (42,7% vs. 27,9%), progresszióig eltelt idő (4,8hónap vs. 2,4hónap). A terápiás válasz kialakulásáig eltelt idő és a válasz időtartama tekintetében nem volt különbség a vizsgálati karok között. A medián teljes túlélés 4,6hónappal nőtt a kombinációs terápiával kezelt csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, ugyanakkor a csak anasztrozollal kezelt csoportból a betegek több mint felét trasztuzumab tartalmú kezelésre állították át a betegség progressziója után.

Háromhetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő, nem összehasonlító jellegű vizsgálatok hatásossági eredményeit az 5.táblázat foglalja össze:

5.táblázat: A monoterápiát és kombinációs terápiát értékelő, nem összehasonlító jellegű

vizsgálatok hatásossági eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

1 2

Trasztuzumab Trasztuzumab Trasztuzumab és Trasztuzumab és

3 4

paklitaxel docetaxel

N=105 N=72 N=32 N=110

Válaszarány 24% 27% 59% 73% (95%-os CI) (15–35) (14–43) (41–76) (63–81)

A válasz 10,1 7,9 10,5 13,4 időtartamának medián értéke (2,8–35,6) (2,1–18,8) (1,8–21) (2,1–55,1) (hónapok) (tartomány)

Medián TTP 3,4 7,7 12,2 13,6 (hónapok) (95%-os (2,8–4,1) (4,2–8,3) (6,2–ne) (11–16) CI) Medián túlélés ne ne ne 47,3 (hónapok) (95%-os (32–ne) CI)

TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő); „ne”: nem értékelhető vagy még nem érték el. 1. WO16229 vizsgálat: 8 mg/ttkg-os telítő adag, majd 6mg/ttkg háromhetente adagolva 2. MO16982 vizsgálat: 6 mg/ttkg-os telítő adag három hétig hetente, majd 6mg/ttkg háromhetente adagolva 3. BO15935 vizsgálat 4. MO16419 vizsgálat

A progresszió helyei A májban fellépő progresszió gyakorisága szignifikánsan csökkent a trasztuzumab és paklitaxel kombinációval kezelt betegeknél a csak paklitaxellel kezelt betegekhez képest (21,8% vs. 45,7%; p=0,004). A központi idegrendszeri progresszió gyakoribb volt a trasztuzumabbal és paklitaxellel kezelt betegeknél, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban (12,6% vs. 6,5%; p=0,377).

Korai emlőkarcinóma (adjuváns kezelés)

A korai emlőkarcinóma a meghatározás szerint nem-metasztatikus, primer, invazív emlőkarcinómát jelent. Az adjuváns kezelésként alkalmazott trasztuzumabot négy nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatban értékelték.

• A BO16348 vizsgálatot arra tervezték, hogy HER2-pozitív, EBC-ben szenvedő betegeknél

a műtétet, hagyományos kemoterápiát és radioterápiát (amennyiben szükséges) követően összehasonlítsák a háromhetente adott trasztuzumabbal végzett egy, illetve kétéves kezelést az obszervációval. Továbbá összehasonlították a kétéves trasztuzumab-kezelést az egyéves trasztuzumab-kezeléssel. A trasztuzumab-kezelésre besorolt betegek 8mg/ttkg-os kezdő telítő adagot, majd ezt követően háromhetente 6mg/ttkg-os fenntartó adagot kaptak egy vagy két éven át.

• Az összevont elemzés alapjait képező NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok célja az

AC kemoterápiát követő paklitaxellel kombinált trasztuzumab-kezelés klinikai hasznának vizsgálata volt. Az NCCTG N9831 vizsgálatban továbbá az AC→P kemoterápiához szekvenciálisan hozzáadott trasztuzumab hatását is vizsgálták a műtétet követőenHER2pozitív EBC-ben szenvedő betegeknél.

• A BCIRG 006 vizsgálat célja a trasztuzumab-kezelés docetaxellel való kombinálásának

tanulmányozása volt vagy AC kemoterápiát követően vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinációban adva műtéten átesett, HER2-pozitív EBC-ben szenvedő betegeknél.

A korai emlőkarcinóma kritériumai a HERA-vizsgálatban a következőkre korlátozódtak: operábilis, primer, invazív emlő adenokarcinóma, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, ha a tumor átmérője legalább 1cm.

Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzésében az EBC kritériuma a magas kockázatú, operábilis emlőkarcinóma volt, definíció szerint: HER2-pozitív, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy HER2-pozitív, negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, de magas kockázatra utaló jellemzőkkel (tumorméret >1cm és ösztrogénreceptor negatív vagy tumorméret >2cm, hormonstátusztól függetlenül).

A BCIRG 006 vizsgálatban a HER2-pozitív EBC kritériumai a következők voltak: nyirokcsomó pozitív vagy magas kockázatú, nyirokcsomó-negatív betegek a nyirokcsomók érintettsége nélkül (pN0), valamint a következők közül legalább egy jellemző: 2cm-nél nagyobb tumor, ösztrogénreceptor és progeszteronreceptor negativitás, szövettani és/vagy nukleáris 2–3-as fokozat vagy 35évnél fiatalabb életkor.

A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményeit 12hónapos*, illetve 8éves** medián utánkövetés után a 6.táblázat foglalja össze:

6.táblázat: A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményei

Medián utánkövetési idő 12 Medián utánkövetési idő 8 év**

hónap*

Paraméter Obszerváció Trasztuzumab Obszerváció Trasztuzumab

N=1693 1év N=1697*** 1év

N=1693 N=1702***

Betegségmentes túlélés 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%) -Eseményt mutató betegek száma -Eseményt nem mutató betegek 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%) száma p-érték vs. obszerváció <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,54 0,76 Visszaesésmentes túlélés 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%) -Eseményt mutató betegek száma -Eseményt nem mutató betegek 1485 (87,7%) 1580 (93,3%) 1191 (70,2%) 1303 (76,6%) spz-éármtéak vs. obszerváció <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,51 0,73 Távoli betegségmentes túlélés 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)

-Eseményt mutató betegek száma -Eseményt nem mutató betegek 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%) spz-éármtéak vs. obszerváció <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,50 0,76 Teljes túlélés (halál) 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%) -Eseményt mutató betegek száma -Eseményt nem mutató betegek 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%) spz-éármtéak vs. obszerváció 0,24 0,0005 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,75 0,76 *Az 1 éves betegségmentes túlélés vs. obszerváció elsődleges végpont elérte az előre meghatározott statisztikai határt **Végső elemzés (beleszámítva az obszervációs kar betegeinek azt az 52%-át, akik átkerültek a trasztuzumab karra) ***A teljes betegszám tekintetében eltérés figyelhető meg azon kisszámú beteg miatt, akiket a 12hónapos medián utánkövetés elemzéséhez felhasznált adatbázis lezárási időpontja után randomizáltak

Az időközi hatásossági elemzés hatásossági eredményei elérték a vizsgálati tervben az 1éves trasztuzumab-kezelés vs. obszerváció összehasonlítása tekintetében előre meghatározott statisztikai

küszöbértéket. 12hónapos medián utánkövetési idő után a betegségmentes túlélés relatív hazárdja 0,54 volt (95%-os CI: 0,44, 0,67), ami a trasztuzumab-karon a 2éves betegségmentes túlélési arány 7,6százalékponttal kedvezőbb (85,8% vs 78,2%) értékében megnyilvánuló abszolút előnyként mutatkozik meg.

8éves medián utánkövetési idő után került sor a végső elemzésre, ami azt mutatta, hogy az 1éves trasztuzumab-kezelés a csak obszervációs gondozással összevetve 24%-os kockázatcsökkenést eredményez (relatív hazárd = 0,76, 95%-os CI: 0,67, 0,86). Ez az 1éves trasztuzumab-kezelésben részesülő csoportban a 8éves betegségmentes túlélési arány 6,4százalékponttal kedvezőbb értékében megnyilvánuló abszolút előnyként mutatkozik meg.

Ebben a végső elemzésben a trasztuzumab-kezelés 2évre történő meghosszabbítása nem eredményezett további előnyöket az 1éves kezeléshez képest [a betegségmentes túlélés relatív hazárdja a beválasztás szerinti populációban 2éves kezelés vs. 1éves kezelés esetén = 0,99 (95%-os CI: 0,87, 1,13), p-érték = 0,90, illetve a teljes túlélés relatív hazárdja = 0,98 (0,83, 1,15); p-érték=0,78]. A tünetekkel nem járó szívműködési zavar előfordulási gyakorisága magasabb volt a 2éves kezelési karon (8,1% vs. 4,6% az 1éves kezelési karon). A 2éves kezelési karon több beteg tapasztalt legalább egy, 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú nemkívánatos eseményt (20,4%), mint az 1éves kezelési karon (16,3%).

Az NSABP B-31 és az NCCTG N9831 vizsgálatban a trasztuzumabotpaklitaxellel kombinálva, AC kemoterápiát követően adagolták.

A doxorubicint és a ciklofoszfamidot egyidejűleg adagolták, a következők szerint:

2

• 60mg/m doxorubicin intravénás lökés formájában, háromhetente adva, 4 cikluson át.

2

• 600mg/m intravénás ciklofoszfamid 30 percen át, háromhetente adva, 4 cikluson át.

A paklitaxelt trasztuzumabbalkombinálva az alábbiak szerint adagolták:

2

• vagy 80mg/m intravénás paklitaxel folyamatos intravénás infúzióban, hetente adva 12

héten keresztül vagy 2

• 175mg/m intravénás paklitaxel folyamatos intravénás infúzióban, háromhetente adva,

4 cikluson keresztül(mindegyik ciklus 1. napján).

Az NSABP B-31 és NCCTG 9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági eredményeit a betegségmentes túlélés (DFS)* végső elemzésekor a 7. táblázat foglalja össze. A medián utánkövetési idő 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH kar betegeinél.

7.táblázat: Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági

eredményei a betegségmentes túlélés (DFS) végső elemzésekor*

Paraméter AC→P AC→PH Relatív hazárd vs.

(n=1679) (n=1672) AC→P (95%-osCI)

p-érték

Betegségmentes túlélés Eseményt mutató betegek 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39, 0,59) p<0,0001 Távoli kiújulás Eseményt mutató betegek 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37, 0,60) p<0,0001 Halál (OS esemény): Eseményt mutató betegek 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48, 0,92) száma p=0,014** A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab

• Az AC→P karon 1,8év időtartamú, míg az AC→PH kar betegeinél 2,0év időtartamú medián utánkövetési

idő elteltével ** A teljes túlélésre vonatkozó p-érték nem érte el az előre meghatározott statisztikai küszöbértéket az AC→PH vs. AC→P összehasonlítása tekintetében

Az elsődleges végpont, a betegségmentes túlélés (disease-free survival, DFS) vonatkozásában a betegség kiújulásának kockázata 52%-kal csökkent a paklitaxel kemoterápia trasztuzumabbal történő kiegészítésének hatására. A relatív hazárd a 3éves betegségmentes túlélési arány 11,8százalékponttal kedvezőbb értékében (87,2% vs. 75,4%) megnyilvánuló abszolút előnyként mutatkozik meg az AC→PH (trasztuzumab) kar javára.

A biztonságossági eredmények 3,5-3,8éves medián időtartamú utánkövetés utáni frissítésekor a DFS elemzése megerősítette az előny azon mértékét, amit a DFS végső elemzése mutatott. A kontroll kar trasztuzumab-kezelésre történő keresztezése ellenére a paklitaxel kemoterápia trasztuzumabbal történt kiegészítése a betegség kiújulási kockázatának 52%-os csökkenését eredményezte. Továbbá, a paklitaxel kemoterápia trasztuzumabbal történt kiegészítése a halálozás kockázatának 37%-os csökkenését eredményezte.

Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó teljes túlélés előzetesen eltervezett, végső elemzését 707bekövetkezett haláleset után végezték el (medián utánkövetés 8,3év az AC→PH csoportban). Az AC→PH-kezelés a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte az AC→P kezeléssel összehasonlítva (rétegezett relatív hazárd = 0,64; 95%-os CI [0,55, 0,74]; lograng p-érték <0,0001). 8évnél a túlélési arányt 86,9%-ra becsülték az AC→PH karon és 79,4%-ra az AC→P karon, ami 7,4%-os abszolút előnyt jelent (95%os CI: 4,9%, 10,0%). Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó végleges teljes túlélési eredményeket a 8.táblázat összegzi alább.

8.táblázat: A teljes túlélés végső elemzése az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok

összevont elemzéséből

Paraméter AC→P AC→PH p-érték vs. Relatív hazárd

(N=2032) (N=2031) AC→P vs. AC→P

(95%-os CI)

Halál (OS esemény): Eseményt mutató betegek 418 (20,6%) 289 (14,2%) <0,0001 0,64 száma (%) (0,55;0,74) A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab

A DFS elemzését szintén elvégezték az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó teljes túlélés végső elemzésekor. A frissített DFS elemzési eredmények (rétegezett relatív hazárd = 0,61; 95%-os CI [0,54;0,69]) az elsődlegesen elvégzett, végső DFSelemzéshez képest hasonló DFS-előnyt mutattak, annak ellenére, hogy az AC→P karról a betegek 24,8%-a átkerült trasztuzumab-kezelésre. 8évnél a betegségmentes túlélési arányt 77,2%-ra (95%-os CI: 75,4;79,1) becsülték az AC→PH karon, ami 11,8%-os abszolút előnyt jelent AC→P karhoz képest.

A BCIRG 006 vizsgálatban a trasztuzumabot AC kemoterápiát követően docetaxellel kombinálva (AC→DH) vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinálva (DCarbH) adták.

A docetaxelt az alábbiak szerint alkalmazták: 2

• 100mg/m intravénás docetaxel egy órás intravénás infúzióban, háromhetente adva 4

cikluson keresztül (azelső docetaxel ciklusban a 2.napon, minden további ciklusban az 1.napon) vagy 2

• 75mg/m intravénás docetaxel egy órás intravénás infúzióban háromhetente adva

6cikluson keresztül (az első ciklusban a 2.napon, minden további ciklusban az 1.napon),

eztkövetően:

• karboplatin-6mg/ml/perc AUC célértékkel, 30–60percen át adagolt intravénás

infúzióban, háromhetente ismételve, összesen 6cikluson keresztül.

A trasztuzumabot hetente adták a kemoterápiával együtt, ezt követően pedig háromhetente, összesen 52héten keresztül.

A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági eredményeit a 9. és 10.táblázat foglalja össze. A medián utánkövetési idő 2,9év volt az AC→D karon és 3,0év az AC→DH, valamint a DCarbH karon.

9.táblázat: A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése –AC→D versus

AC→DH

Paraméter AC→D AC→DH Relatív hazárd vs.

(n=1073) (n=1074) AC→D

(95%-os CI)

p-érték

Betegségmentes túlélés Eseményt mutató betegek 195 134 0,61 (0,49;0,77) száma p<0,0001 Távoli kiújulás Eseményt mutatóbetegek 144 95 0,59 (0,46;0,77) száma p<0,0001 Halál (OS esemény) Eseményt mutató betegek 0,58 (0,40;0,83) száma 80 49 p=0,0024

AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; AC→DH = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel plusz trasztuzumab; CI = konfidenciaintervallum

10.táblázat: A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése –AC→D versus

DCarbH

Paraméter AC→D DCarbH Relatív hazárd vs.

(n=1073) (n=1074) AC→D

(95%-os CI)

Betegségmentes túlélés Eseményt mutató betegek 195 145 0,67 (0,54;0,83) száma p=0,0003 Távoli kiújulás Eseményt mutató betegek 144 103 0,65 (0,50;0,84) száma p=0,0008 Halál (OS esemény) Eseményt mutató betegek 0,66 (0,47;0,93) száma 80 56 p=0,0182 AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatin és trasztuzumab; CI = konfidenciaintervallum

A BCIRG 006 vizsgálatban az elsődleges végpontra, a betegségmentes túlélésre vonatkozó relatív hazárd a 3éves betegségmentes túlélési arány 5,8 százalékponttal kedvezőbb értékében (86,7% vs.80,9%) megnyilvánuló abszolút előnyként mutatkozik meg az AC→DH (trasztuzumab) kar javára és 4,6százalékponttal kedvezőbb értékében (85,5% vs. 80,9%) a DCarbH (trasztuzumab) kar javára, az AC→D karral összehasonlítva.

A BCIRG 006 vizsgálatban a DCarbH (TCH) karon 213/1075 beteg, az AC→DH (AC→TH) karon 221/1074 beteg, illetve az AC→D (AC→T) karon 217/1073beteg Karnofsky-féle teljesítménystátusza volt ≤90 (80 vagy 90). A betegek ezen alcsoportjánál nem figyeltek meg előnyt a betegségmentes túlélés vonatkozásában (a DCarbH (TCH) kar versus AC→D (AC→T) kar esetében a relatív hazárd = 1,16, 95%-os CI [0,73;1,83]; az AC→DH (AC→TH) kar versus AC→D

kar esetében a relatív hazárd = 0,97, 95%-os CI [0,60;1,55]).

Ezenkívül az NSABP B-31/NCCTG N9831* klinikai vizsgálatok összevont elemzéséből és a BCIRG006 klinikai vizsgálatból származó adatokon post hocfeltáró elemzést is végeztek, amelyben összevonták a DFS eseményeket és a tünetekkel járó cardialis eseményeket. Az eredményeket a 11.táblázat foglalja össze:

11.táblázat: Az NSABP B-31/NCCTG N9831* vizsgálatok összevont elemzéséből és a

BCIRG006 klinikai vizsgálatból származó adatok post hocfeltáró elemzésének eredményei,

amelyben összevonták a DFS eseményeket és a tünetekkel járó cardialis eseményeket

AC→PH AC→DH DCarbH

(vs. AC→P) (vs. AC→D) (vs. AC→D)

(NSABP B-31 és (BCIRG 006) (BCIRG 006)

NCCTG N9831)*

Elsődleges hatásossági 0,48 0,61 0,67 analízis DFS Relatív hazárd (0,39;0,59) (0,49;0,77) (0,54;0,83) (95%-os CI) p<0,0001 p<0,0001 p=0,0003 p-érték Hosszú távú utánkövetés hatásossági elemzése** 0,61 0,72 0,77 DSF Relatív hazárd (0,54;0,69) (0,61;0,85) (0,65;0,90) (95%-os CI) p-érték p<0,0001 p<0,0001 p=0,0011

A betegségmentes túlélés és a 0,67 0,77 0,77 tünetekkel járó cardialis események posthocfeltáró elemzése Hosszú távú követés** Relatív hazárd (0,60;0,75) (0,66;0,90) (0,66;0,90) (95%-os CI)

A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatin; H: trasztuzumab CI = konfidenciaintervallum *A betegségmentes túlélés (DFS) végső elemzésekor. A medián utánkövetés ideje 1,8év volt az AC→P karon és 2,0év az AC→PH karon ** A klinikai vizsgálatok összevont elemzéséhez a hosszú távú utánkövetés medián időtartama 8,3év volt (tartomány: 0,1–12,1) az AC→PH karon és 7,9év (tartomány: 0,0–12,2) az AC→P karon; a BCIRG 006 vizsgálatnál a hosszú távú utánkövetés medián időtartama 10,3év volt mind az AC→D karon (tartomány: 0,0–12,6), mind a DCarbH karon (tartomány: 0,0–13,1), és 10,4év (tartomány: 0,0–12,7) az AC→DH karon

Korai emlőkarcinóma (neoadjuváns–adjuváns kezelés)

Eddig nem állnak rendelkezésre olyan eredmények, amelyek az adjuváns trasztuzumab-kezelés kemoterápiával történő együttadásának hatásosságát hasonlítják össze a neoadjuváns/adjuváns kezelés során kapott eredményekkel.

A neoadjuváns-adjuváns kezelést alkalmazó multicentrikus, randomizált MO16432 vizsgálatot a trasztuzumab és egy antraciklint, illetve egy taxánt is tartalmazó neoadjuváns kemoterápia egyidejű alkalmazása, majd ezt követően adott adjuváns trasztuzumab klinikai hatásosságának vizsgálatára tervezték, amelynek során a kezelés teljes időtartama összesen 1év volt. A vizsgálatba újonnan diagnosztizált, lokálisan előrehaladott (III.stádiumú) vagy gyulladásos EBC-ben szenvedő betegeket választottak be. Azokat a betegeket, akiknek tumora HER2-pozitív volt, neoadjuváns kemoterápiára és egyidejű neoadjuváns-adjuváns trasztuzumab-kezelésre vagy önmagában adott neoadjuváns kemoterápiára randomizálták.

Az MO16432 vizsgálatban a trasztuzumabot (8 mg/ttkg telítő adag, majd 6mg/ttkg fenntartó adagok

háromhetente) 10ciklus neoadjuváns kemoterápiával egyidegjűleg adták az alábbiak szerint:

2 2

• 60mg/m doxorubicin és 150mg/m paklitaxel háromhetente adva 3cikluson keresztül,

ezt követően 2

• 175mg/m paklitaxel háromhetente adva 4cikluson keresztül,

ezt követően

• CMF az 1. és a 8.napon, négyhetente adva 3cikluson keresztül,

majd a műtét után

• további adjuváns trasztuzumab ciklusok (az 1éves kezelés befejeződéséig).

A MO16432 vizsgálat hatásossági eredményeit a 12.táblázat foglalja össze. A trasztuzumab-karon az utánkövetés medián időtartama 3,8év volt.

12.táblázat: A MO16432 vizsgálat hatásossági eredményei

Paraméter Kemoterápia + Csak kemoterápia

trasztuzumab (n=116)

(n=115)

Eseménymentes túlélés Relatív hazárd (95%-os CI) Eseményt mutató betegek 0,65 (0,44;0,96) száma 46 59 p=0,0275 Teljes patológiai válasz 40% 20,7% összesen* (95%-os CI) (31,0;49,6) (13,7;29,2) p=0,0014 Teljes túlélés Relatív hazárd (95%-os CI) Eseményt mutató betegek 0,59 (0,35;1,02) száma 22 33 p=0,0555 *definíció szerint az invazív karcinóma hiánya mind az emlőben, mind a hónalji nyirokcsomókban

A hároméves eseménymentes túlélés vonatkozásában 13százalékpontos abszolút előnyt becsültek a trasztuzumab-kar javára (65% vs. 52%).

Metasztatikus gyomorkarcinóma

A trasztuzumabot kemoterápiával kombinálva, az önmagában adott kemoterápiához képest értékelték a ToGA (BO18255) vizsgálatban, amely egy randomizált, nyílt elrendezésű, III.fázisú vizsgálat volt.

A kemoterápiát az alábbiak szerint alkalmazták:

2

• 1000mg/m kapecitabin szájon át, naponta kétszer, 14napon keresztül, háromhetente,

6cikluson át (mindegyik ciklus 1.napjának estéjétől a ciklus 15.napjának reggeléig) vagy 2

• 800mg/m /nap intravénás 5-fluorouracil folyamatos intravénás infúzióban, 5napon

keresztül, háromhetente, 6cikluson át (mindegyik ciklus 1–5.napján).

A fentiek valamelyikét kombinálták a következővel:

2

• ciszplatin –80mg/m háromhetente, 6cikluson át, mindegyik ciklus 1.napján.

A BO18225 vizsgálat hatásossági eredményeit a 13.táblázat foglalja össze:

13.táblázat: A BO18225 vizsgálat hatásossági eredményei

Paraméter FP FP + H Relatív hazárd p-érték

N=290 N=294 (95%-os CI)

Teljes túlélés, medián hónapok 11,1 13,8 0,74 (0,60–0,91) 0,0046 Progressziómentes túlélés, 5,5 6,7 0,71 (0,59–0,85) 0,0002 medián hónapok Betegség progressziójáig eltelt idő, 5,6 7,1 0,70 (0,58–0,85) 0,0003 medián hónapok a Teljes válaszarány, % 34,5% 47,3% 1,70 (1,22–2,38) 0,0017 Válasz időtartama, medián 4,8 6,9 0,54 (0,40–0,73) <0,0001 hónapok FP + H: Fluoropirimidin/ciszplatin + trasztuzumab FP: Fluoropirimidin/ciszplatin a esélyhányados

A vizsgálatba a gyomor vagy a gastroesophagealis junctio HER2-pozitív, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy kiújult és/vagy metasztatikus adenokarcinómájában szenvedő, korábban nem kezelt, kuratív kezelésre nem alkalmas betegeket választották be. Az elsődleges végpont a teljes túlélés volt, amely a randomizáció napjától a bármely okból bekövetkező halálig eltelt idő volt. Az elemzés időpontjáig összesen 349randomizált beteg halt meg: 182beteg (62,8%) a kontroll-karon és 167beteg (56,8%) a kezelési karon. A legtöbb haláleset a daganatos alapbetegséggel összefüggő okból következett be.

A post hocalcsoportelemzések azt jelzik, hogy a kezelés kedvező hatásai a HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló tumorokra korlátozódtak (IHC 2+/FISH+ vagy IHC 3+). A HER2 fehérjét nagy mennyiségben expresszáló csoportban az FP, illetve az FP+H-karon a medián teljes túlélés 11,8hónap vs. 16hónap, a relatív hazárd 0,65 (95%-os CI: 0,51–0,83), a medián progressziómentes túlélés 5,5 vs. 7,6hónap, relatív hazárd: 0,64 (95%-osCI0,51–0,79) volt. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 0,75 (95%-os CI: 0,51–1,11) volt az IHC 2+/FISH+ csoportban, illetve 0,58 (95%-os CI: 0,41–0,81) az IHC 3+/FISH+ csoportban.

A ToGA (BO18255) vizsgálat egy feltáró jellegű alcsoportelemzése szerint nem mutatkozott a teljes túlélésre gyakorolt nyilvánvaló kedvező hatás, amikor trasztuzumabbal egészítették ki a kezelést olyan betegeknél, akiknek kiindulási ECOG teljesítménystátusza 2volt [relatív hazárd: 0,96 (95%-os CI: 0,51–1,79)], vagy nem mérhető elváltozással rendelkeztek [relatív hazárd: 1,78 (95%-os CI: 0,87–3,66)], vagy lokálisan előrehaladott betegségben szenvedtek [relatív hazárd: 1,20 (95%-os CI: 0,29–4,97)].

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a trasztuzumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlő-és gyomorkarcinómában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A trasztuzumab farmakokinetikáját egy populációs farmakokinetikai modell elemzés során értékelték 1582vizsgálati alany, köztük HER2-pozitívMBC-ben, EBC-ben és előrehaladott gyomorkarcinómában (AGC) vagy más típusú tumorban szenvedő betegek, illetve egészséges önkéntesek összesített adatai alapján, akiket 18, I., II. és III.fázisú vizsgálatban intravénás trasztuzumabbal kezeltek. A centráliskompartmentből párhuzamos lineáris és nemlineáris eliminációt alapul véve egy kétkompartmentes modellel írták le a trasztuzumab koncentráció-idő profilját. A nemlineáris elimináció következtében a teljes clearance a csökkenő koncentrációval nőtt. Ezért atrasztuzumab felezési idejére vonatkozóan állandó értéket meghatározni nem lehet. A t1 egy /2 adagolási intervallumon belül a csökkenő koncentrációval csökken (lásd 16.táblázat). Az MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél a farmakokinetikai paraméterek (pl. clearance [CL], a centrális kompartment térfogata [Vc]) és a populációs becsült dinamikus egyensúlyi expozíciók (C , C és min max

AUC) hasonlóak voltak. A lineáris clearance 0,136l/nap volt MBC, 0,112l/nap EBC és 0,176l/nap AGC esetén. A nem-lineáris eliminációs paraméterek értékei, a maximális eliminációs sebesség (Vm ) 8,81mg/nap és a Michaelis-Menten állandó (K )8,92µg/ml volt MBC-ben, EBC-ben és ax m AGC-ben szenvedő betegek esetén. A centrális kompartment térfogata MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél 2,62liter, AGC-ben szenvedő betegeknél pedig 3,63liter volt.

A végső populációs farmakokinetikai (PK) modellben a primer tumor típusán kívül a testtömeget, a szérum aszpartát-aminotranszferázt és az albumint azonosították, mint a trasztuzumab-expozíciót statisztikailag szignifikáns mértékben befolyásoló kovariánsokat. Azonban e kovariánsok trasztuzumab-expozícióra gyakorolt hatásának mértéke arra utal, hogy ezek a kovariánsok valószínűleg nincsenek klinikailag jelentős hatással a trasztuzumab koncentrációjára.

A populációs becsült PK expozíció értékeket (medián 5–95. percentilis között) és a PK paraméter értékeket a klinikailag releváns koncentrációknál (Cm és C ) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben ax min szenvedő, a jóváhagyott hetenkénti, illetve háromhetenkénti séma szerint kezelt betegek esetén az alábbi 14.táblázat (1.ciklus), 15.táblázat (dinamikus egyensúlyi állapot) és a 16.táblázat (PK paraméterek) mutatja.

14.táblázat: Populációs becsült PK-expozíció-értékek az 1.ciklusban (medián 5–95.percentilis

között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási

sémák szerint kezelt betegeknél

Adagolási Primer tumor N Cmin(µg/ml) Cmax(µg/ml) AUC0-21nap

séma típusa (µg.nap/ml)

8mg/kg + MBC 805 28,7 182 1376 6mg/kg (2,9–46,3) (134–280) (728–1998) háromhetente EBC 390 30,9 176 1390 (18,7–45,5) (127–227) (1039–1895)

AGC 274 23,1 132 1109 (6,1–50,3) (84,2–225) (588–1938)

4mg/kg + MBC 805 37,4 76,5 1073 2mg/kg hetente (8,7–58,9) (49,4–114) (597–1584)

EBC 390 38,9 76,0 1074 (25,3–58,8) (54,7–104) (783–1502)

15.táblázat: Populációs becsült PK expozíció értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban

(medián 5–95.percentilis között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás

trasztuzumabadagolási sémák szerint kezelt betegeknél

Adagolási Primer tumor N Cmin,ss* (µg/ml) Cmax,ss** AUCss, 0–21 Dinamikus

séma típusa (µg/ml) nap egyensúlyi

(µg.nap/ml) állapot

eléréséig

eltelt idő***

(hét)

8mg/kg + MBC 805 44,2 179 1736 12 6mg/kg (1,8–85,4) (123–266) (618–2756) háromhetente EBC 390 53,8 184 1927 15 (28,7–85,8) (134–247) (1332–2771)

AGC 274 32,9 131 1338 9 (6,1–88,9) (72,5–251) (557–2875)

4mg/kg + MBC 805 63,1 107 1710 12 2mg/kg (11,7–107) (54,2–164) (581–2715) hetente EBC 390 72,6 115 1893 14 (46–109) (82,6–160) (1309–2734)

*Cmin,ss –Cmindinamikus egyensúlyi állapotban **Cmax,ss = Cmaxdinamikus egyensúlyi állapotban *** a dinamikus egyensúlyi állapot 90%-áig eltelt idő

16.táblázat: Populációs becsült PK paraméter értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban az

MBC-ben, EBC-ben és AGC-benszenvedő, intravénás trasztuzumabadagolási sémák szerint

kezelt betegeknél

Adagolási séma Primer N Teljes CL t1/2tartomány Cmax,ss-től

tumor típusa tartomány Cmax,ss- Cmin,ss-ig

től Cmin, ss-ig (nap)

(l/nap)

8mg/kg + 6mg/kg MBC 805 0,183–0,302 15,1–23,3 háromhetente EBC 390 0,158–0,253 17,5–26,6

AGC 274 0,189–0,337 12,6–20,6

4mg/kg + 2mg/kg MBC 805 0,213–0,259 17,2–20,4 hetente EBC 390 0,184–0,221 19,7–23,2

A trasztuzumab kiürülése A trasztuzumab kiürülési idejét hetenkénti vagy háromhetenkénti intravénás adagolást követően a populációs PK modell alkalmazásával értékelték. Ezen szimulációk eredményei azt mutatták, hogy 7hónapon belül a betegek legalább 95%-a el fog érni olyan koncentrációt, ami 1 μg/ml alatt van (körülbelül 3%-a a populációs becsült Cm -értéknek vagy körülbelül 97%-os kiürülés). in,ss

Cirkuláló „shed” HER2-receptor extracelluláris domén A kovariánsok feltáró elemzése a betegek csupán egy alcsoportjának információi alapján azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél magasabb volt a cirkuláló „shed” HER2-receptor extracelluláris domén szintje, gyorsabb volt a nem-lineáris clearance-e (alacsonyabb Km)(P <0,001). Összefüggés volt a shed antigén és a GOT/ASAT-szintek között. A shed antigén clearance-re gyakorolt hatása részben magyarázható a GOT/ASAT-szintekkel.

Az MGC-s betegeknél megfigyelt shed HER2-receptor extracelluláris domén kiindulási értékei hasonlóak voltak az MBC-s és EBC-s betegek értékeihez, és nem figyeltek meg a trasztuzumab clearance-re gyakorolt nyilvánvaló hatást.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem észleltek akut vagy ismételt adagolás okozta toxicitást legfeljebb 6hónapig tartó vizsgálatokban, vagy reproduktív toxicitást a teratológiai, nőstény fertilitási vagy későigesztációs toxicitási/placentaris transzfer vizsgálatokban. A trasztuzumab nem genotoxikus.

Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a trasztuzumab karcinogén hatásának megállapítására, vagy a hím fertilitásra gyakorolt hatásának meghatározására.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-hisztidin szacharóz poliszorbát20(E 432)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható.

Tilos glükózoldattal hígítani.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

4 év.

Aszeptikus körülmények közötti elkészítés és hígítás esetén

Az oldat aszeptikus körülmények között steril, injekcióhoz való vízzel történő elkészítése után, az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása2°C –8°C hőmérsékleten tárolva 48órán át igazolt.

Az aszeptikus körülmények között 9 mg/ml (0,9%) nátriumklorid-oldatos injekcióval történő hígítást követően,polivinilklorid,polietilén,polipropilénvagy etilén-vinil-acetátzsákban vagy intravénás beadáshoz való üvegbena Trazimera oldat intravénás infúzióhoz készítmény kémiai és fizikai stabilitása2°C és 8°Cközötti hőmérsékleten tárolva legfeljebb 30napig, és legfeljebb 30ºC-on tárolva 24 óráigigazolt.

Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot és a Trazimera infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználót terhelia felelősség, és 2°C–8°Chőmérsékleten tárolva ez általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha az előkészítést és a hígítást ellenőrzött, validált, aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A Trazimera bontatlan injekciós üvegei legfeljebb 30°C-on tárolhatók,legfeljebb egyszer 3hónapig.A Trazimera-t a hűtőből történt kivételt követően tilos visszatenni a hűtött tárolóhelyre.A 3hónapos időszak elteltével vagy az injekciós üvegen feltüntetett lejárati idő végén (amelyik

hamarabb bekövetkezik) dobja ki a készítményt. A dobozon található „Hulladékba helyezés dátuma” dátummezőbe írja be a kidobás dátumát.

Azelkészített gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 és 6.6pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Trazimera 150mg por oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz

150mg trasztuzumabot tartalmazó 15ml-es, átlátszó, I.típusú üvegből készült injekciós üveg fluorgyanta filmmel bevont butilgumi dugóval.

Egy injekciós üveget tartalmaz dobozonként.

Trazimera 420mg por oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz

420mg trasztuzumabot tartalmazó 30ml-es, átlátszó, I.típusú üvegből készült injekciós üveg fluorgyanta filmmel bevont butilgumi dugóval.

Egy injekciós üveget tartalmaz dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Trazimera steril, tartósítószer-mentes, nem pirogén, egyszer használatos injekciós üvegekben kerül forgalomba.

A feloldáshoz és a hígításhoz megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni. Vigyázni kell az elkészített oldatok sterilitásának biztosítására. Mivel a gyógyszer nem tartalmaz antibakteriális tartósítószert vagy bakteriosztatikus anyagokat, az aszeptikus technikát be kell tartani.

Aszeptikus körülmények közötti elkészítés, kezelés és tárolás

Az aszeptikus körülményeket biztosítani kell az infúzió elkészítésekor. Az elkészítés során ügyelni kell az alábbiakra:  képzett személyzet által, aszeptikus körülmények között kell végezni, a helyes gyakorlat szabályainak megfelelően, különös tekintettel a parenterális készítmények aszeptikus körülmények között történő elkészítésére vonatkozó szabályokra;  az elkészített intravénás infúzióhoz való oldatot ezután megfelelő módon kell tárolni, biztosítva az aszeptikus körülmények fenntartását.

Ha az elkészített oldat tervezett tárolása várhatóan több mint 24óra lesz a felhasználás előtt, akkor a feloldástés higítást lamináris áramlású vagy biológiai biztonsági fülkében kell végezni, az intravénás készítmények biztonságos kezelésére vonatkozó szokásos óvintézkedések betartása mellett.

A Trazimera feloldását körültekintően kell végezni. A feloldás során előidézett túlzott habzás vagy az elkészített oldat rázásaproblémákat okozhat az oldat felszívásakor, az injekciós üvegből felszívott Trazimera mennyiségét illetően.

Az elkészített oldat nem fagyasztható!

Trazimera 150mg por oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz

Megfelelő aszeptikus körülményeket kell biztosítani. A 150mg Trazimera-t tartalmazó injekciós üveg tartalmát injekciós üvegenként 7,2ml steril injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell feloldani. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez.

Így 7,4ml, körülbelül 21mg/ml trasztuzumabot tartalmazó egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, melynek pH értéke körülbelül 6,0.A4%-nyi túltöltés biztosítja, hogy a jelzett 150mg-os adag minden injekciós üvegből felszívható legyen.

Trazimera 420mg por oldatos infúzióhoz valókoncentrátumhoz

Megfelelő aszeptikus körülményeket kell biztosítani. A 420mg Trazimera-t tartalmazó injekciós üveg tartalmát injekciós üvegenként 20ml steril injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell feloldani. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez.

Így 20,6ml, körülbelül 21mg/ml trasztuzumabot tartalmazó,egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, melynek pH értéke körülbelül 6,0. Az 5%-nyi túltöltés biztosítja, hogy a jelzett 420mgos adag minden injekciós üvegből felszívható legyen.

Trazimera-t tartalmazó injekciós A steril injekcióhoz való üveg víz térfogata Végkoncentráció 150mg-os injekciós + 7,2ml = 21mg/ml üveg 420mg-os injekciós + 20ml = 21mg/ml üveg

Azaszeptikus feloldásra vonatkozó utasítások:

1. Steril fecskendővel a fent megjelölt, megfelelő térfogatústeril, injekcióhoz való vizet kell lassan

a liofilizált Trazimera-t tartalmazó injekciós üvegbe juttatni, úgy, hogy a vízsugár a liofilizált porpogácsára irányuljon.

1. Az injekciós üveget enyhén forgatni kell az oldódás elősegítésére. NEM SZABAD RÁZNI!

Feloldáskor a készítmény enyhe habzása nem szokatlan. Az injekciós üveget körülbelül 5percig állni kell hagyni. A feloldott Trazimera színtelen vagy halványbarnássárga átlátszó oldat, amelynek látható részecskéktől lényegében mentesnek kell lennie.

A szükséges oldat térfogatának meghatározása:

• a trasztuzumab 4mg/ttkg-os telítő dózisának vagy a további, heti 2mg/ttkg-os dózisának

beadásához:

Térfogat (ml) = testtömeg (kg) × dózis (4mg/kg telítő dózis vagy 2mg/kg fenntartó dózis esetén) 21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja

• A 8mg/ttkg trasztuzumab telítő dózis vagy a további, háromhetente adott 6mg/ttkg

trasztuzumab dózis beadásához:

Térfogat (ml) = testtömeg (kg) × dózis (8mg/kg telítő dózis vagy 6mg/kg fenntartó dózis esetén) 21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja

A megfelelő mennyiségű oldatotegy steril tű és fecskendő alkalmazásávalfel kell szívni az injekciós üvegből, és 250ml 9mg/ml-es (0,9%-os)nátrium-kloridinfúziós oldatot tartalmazó infúziós zsákba vagy palackba kell adagolni. Glükóztartalmú oldat nem használható (lásd 6.2pont). A zsákot vagy a palackot óvatosan át kell fordítani, hogy az oldat elkeveredjen, de a habzást elkerüljük.

A parenterális gyógyszereket beadás előtt meg kell nézni, hogy vannak-e benne látható részecskék, vagy elszíneződött-e.

Nem tapasztaltak inkompatibilitást a Trazimera és a polivinil-klorid, polietilén,polipropilén vagy etilén-vinil-acetát zsákok vagy az intravénás beadáshoz való üveg palackok között.

A Trazimera kizárólag egyszeri alkalmazásra való, mivel a készítmény nem tartalmaz tartósítószereket. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1295/001 EU/1/18/1295/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma:2023. március 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.