Ez a gyógyAszer fokozott felügyelet alatt áll, melylehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak

t ó

ovábbi tájékoztatást. g

y

sz

1 e

. A GYÓGYSZER NEVE r

k

T é

remelimumab AstraZeneca20mg/ml koncsentrátum oldatos infúzióhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEéL

n

y

A koncentrátum oldatos infúzióhoz 20mg tremelimumabot ta rtfalmaz milliliterenként.

2 o

5mg tremelimumabot tartalmaz 1,25ml koncentrátumot tartalmarzó injekciós üvegenként.

3 g

00mg tremelimumabot tartalmaz 15ml koncentrátumot tartalmazó inajekciós üvegenként.

A tremelimumabegy humánanti-citotoxikusT-lymphocyta antigén 4 (CTLAm-4) immunglobulin G2IgG2a monoklonális antitest, amit rekombináns DNS-technológiával, rágcsálbó myeloma sejtekben

á a

llítanak elő.

h

o

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban. za

3. GYÓGYSZERFORMA e

n

K g

oncentrátum oldatos infúzióhoz(sterilkoncentrátum). e

d

Á é

tlátszóvagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga, látható részecskéktől mentes vagy ly gyakorlatilag mentes oldat. Az oldat pH-ja megközelítőleg 5,5 és az ozmolaritása körülbelül e

2

85mOsm/kg. m

e

g

sz

4. KLINIKAI JELLEMZŐK ű

n

4.1 Terápiás javallatok t

A Tremelimumab AstraZeneca durvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinálva olyan metasztatikus, nem kissejtes tüdőcarcinonomában(NSCLC)szenvedő felnőttek elsővonalbeli kezelésérejavallott, akiknek daganata nem hordozszenzibilizáló epidermális növekedési faktor receptor (EGFR)mutációtvagy anaplasztikus-limfóma-kináz-(ALK)pozitív mutációt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Tremelimumab AstraZeneca-val történő kezelést a daganatos megbetegedések kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás

ATremelimumab AstraZeneca javasoltadagját az 1.táblázat tartalmazza.

1.táblázat: ATremelimumab AstraZenecajavasoltadagja

Javallat ATremelimumab Terápiaidőtartama

AstraZenecajavasolt adagja

Metasztatikus NSCLC Platinaalapú kemoterápia Legfeljebb5adag. időtartama alatt:

b A 1500mg durvalumabbal és A betegek 5adagnál kevesebb, c platinaalapú kemoterápiával 1500mgdurvalumabbal és

g a

y kombinációban75mg platinaalapú kemoterápiával ó 3hetente(21naponként) kombinált Tremelimumab

g 4

y cikluson (12héten) keresztül. AstraZeneca-kezeléstis

s k

z aphatnak, ha ePlatinaalapú kemoterápia után: betegségprogresszió vagy

1rk c

500még durvalumab 4hetente elfogadhatatlan mértékű c,d és pemetsrexed fenntartó toxicitás lép fel.

k z

ezelés szövíetttani eredmény alapján 4hetenmte.

é

A n

z ötödik 75mg y Tremelimumab AstraZene cfa e,f o adagot a 16.héten, a r

d g

urvalumab 6. dózisával együtt a kell beadni. lo

m

aA b Tremelimumab AstraZenecaesetében, 34kg vagy kisebb testtömegű, metasztatikusNSaCLC-ben szenvedő betegeknél,1mg/ttkg Tremelimumab AstraZeneca-nak megfelelőtesttömegalapú adagolást ke lhl alkalmazni, amíg a testtömeg meg nem haladja a 34kg-ot. A durvalumab esetében,30kg vagy kisebb testtömeogű betegeknél

2 z

0mg/ttkg durvalumabnak megfelelő testtömegalapú adagolást kell alkalmazni, amíg a testtömeg meg anem haladja a 30kg-ot. t b A l Tremelimumab AstraZeneca durvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban történő i alkalmazása eseténellenőrizze az adagolással kapcsolatosinformációkata durvalumab alkalmazási előírásában. e

c n

ATremelimumab AstraZeneca durvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban történő g alkalmazása esetén ellenőrizze az adagolással kapcsolatos információkatanab-paklitaxel, gemcitabin, e

p d

emetrexed és karboplatin vagy ciszplatin alkalmazási előírásában. é dA l platinaalapú kemoterápia során pemetrexeddel és karboplatinnal/ciszplatinnal kombinált kezelésben y

r e

észesülő nem laphámsejtes karcinómában szenvedő betegek esetében fontolja meg a pemetrexed fenntartó

k m

ezelést.

e e

Az adag(ok) későbbi beadása esetén aTremelimumab AstraZeneca ötödik adagjaa 16.hét után is beadhatóa g durvalumabbal együtt. sz fH ű a a betegek kevesebb, mint 4ciklus platinaalapú kemoterápiát kapnak, a fennmaradó Tremelimumab

A n

straZeneca ciklusokat(legfeljebb 5-öt) a platinaalapú kemoterápia utáni szakaszban kell beadni. t

A durvalumabbal kombinációban beadottTremelimumab AstraZeneca dózisánakemelése vagy csökkentése nem javasolt. Akezelés felfüggesztése vagy a kezelés leállításaaz egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján szükségesséválhat(lásd a 2.táblázatot).

Az immunmediált mellékhatások kezelésére vonatkozó ajánlásokata 2.táblázat tartalmazza (lásd 4.4pont). Ellenőrizzea durvalumab alkalmazási előírásátis.

2.táblázat: A durvalumabbal kombinációban adott Tremelimumab AstraZeneca-kezelés

módosítása és terápiás javallatok

Kortikoszteroid

a terápia, egyéb

Mellékhatás Súlyosság Terápia módosítása

javallatok

b

hiányában

Napi 1-2mg/ttkg Kezelés prednizon vagy

1. fokozatú c

Immunmediált felfüggesztése azzal egyenértékű pneumonitis/interstitialis kezelés elkezdése, tüdőbetegség majdfokozatos 3.vagy Kezelés leállítása csökkentése 4.fokozatú

g G

y PT vagy GOT sz >3-≤5×ULN Kezelés e vagyaz c rö felfüggesztése ksszbilirubin

> é

1,5-s≤3×ULN zí A durvalumab-kezelés

t f

G m elfüggesztése és a PT vagy GOT > é Tremelimumab Napi 1-2mg/ttkg 5-≤10×ULN nA ystraZeneca-kezelés prednizon vagy I leállítása azzal egyenértékű mmunmediált hepatitis E fo gyidejűleg a r kezelés elkezdése, GPT vagy GOT g majdfokozatos

> a

3×ULNésaz l csökkentése

ö o

sszbilirubin m d >2×ULN K b G ezelés leállítása a PT vagy GOT >10×ULN h

v o

agy z az összbilirubin a

> ta

3×ULN l

N i

api 1-2mg/ttkg e Kezelés p n rednizon vagy

1. fokozatú f c g

elfüggesztése Immunmediált colitis vagy azzal egyenértékű e diarrhoea kezelés elkezdése, d

3 é

.vagy K majdfokozatos l 4 ezelés leállítása y . fokozatú csökkentése e

B

élperforáció m B gyanúja esetén e B ÁRMELY g élperforáció f Kezelés leállítása azonnali sebészeti s okozatú k z onzultáció ű szükséges n Kezelés t Immunmediált hyperthyreosis, felfüggesztésea Tüneti kezelés, lásd 2–4.fokozatú thyreoiditis klinikai állapot 4.8pont stabilizálódásáig Pajzsmirigyhormon Módosítás nem -pótláselkezdése, a Immunmediált hypothyreosis 2–4.fokozatú szükséges klinikaiállapot függvényében Napi 1-2mg/ttkg prednizon vagy azzal egyenértékű Immunmediált Kezelés kezelés elkezdése, mellékvesekéreg-elégtelenség felfüggesztése a 2–4.fokozatú majdfokozatos vagy klinikai állapot csökkentése és hypophysitis/hypopituitarismus stabilizálódásáig hormonpótlás, a klinikai állapot függvényében Inzulinkezelés Immunmediált 1-es típusú Módosítás nem elkezdése, a klinikai 2–4.fokozatú diabetes mellitus szükséges állapot függvényében

g 2

y . fokozatú, a sz szérume kreatininszint Kezelés r> c k1,5-3×(ULN felfüggesztése

v é

agy as kiindulási értzékí) Napi 1-2mg/ttkg t prednizon vagy

1. fokozatúm, a

I szérum- é azzal egyenértékű mmunmediált nephritis n k kreatininszint y ezelés elkezdése, >3×kiindulási f majdfokozatos érték vagy o csökkentése > Kezelérs leállítása 3-6×ULN; g

4 a

. fokozatú,a l

s o

zérum- m kreatininszint b >6×ULN a

h

2.fokozatú Napio 1-2mg/ttkg

K z

>1hétig ezelés prednizoan vagy Immunmediált bőrkiütés vagy f c t elfüggesztése azzal egyenératékű dermatitis (beleértve a k l 3 ezelés elkezdései, p .fokozatú emphigoidot) f e majd okozatos n

1. fokozatú Kezelés leállítása csökkentése g

e

N d

api 2-4mg/ttkg é

p l

rednizon vagy y

a e

I zzal egyenértékű mmunmediált myocarditis 2–4. fokozatú Kezelés leállítása k m ezelés elkezdése,

f e

majd okozatos g e csökkentése s

N z

2.vagy api 1-2mg/ttkg ű Kezelés n c,f prednizon vagy

1. fokozatú felfüggesztése t

Immunmediált azzal egyenértékű myositis/polymyositis kezelés elkezdése,

1. fokozatú Kezelés leállítása

majdfokozatos csökkentése Későbbiinfúziós Az adagolás reakciók

1. vagy megszakítása vagy az

megelőzésére

1. fokozatú infúzió sebességének

premedikáció csökkentése megfontolandó Az infúzióval összefüggősúlyos reakciókataz Infúzióval összefüggőreakciók intézményi standardok, a 3.vagy Kezelés leállítása megfelelő klinikai 4.fokozatú gyakorlati irányelvekés/vagy a szakmaitársaságok irányelveiszerint kell kezelni

g K

y ezelés sz 3. vagy felfüggesztése a Fertőzés e 4. fokozatú klinikai állapot

r s

k tabilizálódásáig

é

sz Napi 1-2mg/ttkg ít prednizon vagy

m a

zzal egyenértékű Immunmediált myasthenia gravis 2–4. fokozatú é Kezelés leállítása k n ezelés elkezdése, y majdfokozatos

c

fo sökkentése

r N

g api 1-2mg/ttkg

a p

l rednizon vagy

o a

I m zzal egyenértékű mmunmediált encephalitis 2–4. fokozatú Kezelés leállítása b kezelés elkezdése, amajdfokozatos

hc

sökkentése

N o

1. vagy Kezelés api 1-z2mg/ttkg

c p a

1. fokozatú felfüggesztése rednizon tvagy

E a

gyéb immunmediált azzal egyenértéklű m g i ellékhatások kezelés elkezdése, e

1. fokozatú Kezelésleállítása m n

ajdfokozatos

c g

sökkentése e Kezelés d

f é

elfüggesztése az ly 2.vagy ≤1.fokozatúra e

3

Nem immunmediált .fokozatú csökkenésigvagy a m mellékhatások kiindulási érték e visszatéréséig g

sz

4 h ű . fokozatú Kezelés leállítása

n

a t

A nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)4.03verzió. GPT: glutamát-piruvát-transzamináz; GOT: glutamát-oxálacetát-transzamináz; ULN: a normál érték felső határa(upper limit of normal); BLV: kiindulási érték (baseline value).

b ≤1. fokozatúratörténőjavulást követően a kortikoszteroidadagjánakfokozatos csökkentését meg kell kezdeni és legalább 1hónapon keresztül folytatni kell. Ha a tünetek súlyosbodnak vagy nem javulnak, a kortikoszteroid adagjának növelését és/vagy továbbiszisztémás immunszuppresszánsok alkalmazásátkell megfontolni. c A kezelés felfüggesztését követően 12héttel aTremelimumab AstraZeneca-és/vagy durvalumab-kezelés újra elkezdhető, ha a mellékhatások ≤1. fokozatúraenyhültek, és a kortikoszteroid adagjátnapi ≤10mg prednizonra vagy azzal egyenértékűrecsökkentették. A3.fokozatú mellékhatások ismételt megjelenése esetén aTremelimumab AstraZeneca-és/vagya durvalumab-kezelést le kell állítani. d Azon betegeknél, akiknél egyéb ok áll a háttérben, kövesse a GOT vagy GPT szintjének bilirubinszintemelkedéssel nem társult növekedésére vonatkozó ajánlásokat. e Ha a kortikoszteroidok adása ellenére2-3napon belül nem következik be javulás, haladéktalanul meg kell kezdeni a kiegészítő immunszuppresszív kezelést. A rendeződést követően (<1.fokozatú) a kortikoszteroid adagjánakcsökkentését meg kell kezdeni és legalább 1hónapon keresztül folytatni kell. f Ha a mellékhatás 30napon belül nem rendeződik≤1.fokozatúra vagy ha légzési elégtelenség tünetei jelentkeznek, aTremelimumab AstraZeneca-és durvalumab-kezelést le kell állítani. g Beleértve az immunthrombocytopeniátés a pancreatitist. h A 4.fokozatú laboratóriumi eltérések kivételével, melyek esetében a kísérő klinikai jelek/tünetekés klinikai megfontolás alapján kell a kezelés leállításáról dönteni.

z immunmediált mellékhatások gyanúja esetén az etiológia megerősítésérevagyaz alternatív

e g

tiológiák kizárására myegfelelő kivizsgálás szükséges.

K g

ülönleges betegcsoportok y

sz

Gyermekek és serdülők e

A r

Tremelimumab AstraZeneca biztonsákgosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és

s é

erdülők esetében nem igazolták. Nincseneks rendelkezésre álló adatok.

I t

dősek m Az idős betegeknél (≥65éves) dózismódosítás nem széükséges (lásd 5.2pont). A 75éves vagy idősebb

b n

etegekre vonatkozóan korlátozott mértékben állnak rendelykezésre adatok.

f

V o

esekárosodás r Enyhevagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknégl aTremelimumab AstraZeneca

d a

ózisának módosítása nem javasolt. Súlyos vesekárosodásban szenvedő bleotegek esetében nem áll rendelkezésre elegendő adat az adagolási ajánlásokmeghatározásához(lásd 5m.2pont).

b

M a

ájkárosodás

A h

közepesen súlyosvagysúlyos májkárosodásban szenvedő betegektől származó adatok okorlátozott mértékben állnak rendelkezésre. A májműködésnek a tremelimumab kiürülésébenvaló kis mzértékű

r a

észvétele miatt amájkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség aTremelimumab AstraZteneca

d a

ózisának módosítására, mivel az expozícióban nem várható különbség(lásd 5.2pont). li

e

Az alkalmazás módja n

g

e

A Tremelimumab AstraZeneca intravénásan alkalmazandó, hígítást követően intravénás infúzió d

f é

ormájában, 1óra alatt kerülbeadásra. ly

e

A

Tremelimumab AstraZeneca durvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációbantörténő m alkalmazása esetén a beadás napján elsőkénta Tremelimumab AstraZeneca-t, ezt követően a e durvalumabot, majd a platinaalapú kemoterápiátkell beadni. g

sz

A ű

Tremelimumab AstraZeneca ötödik adagjának durvalumabbal és pemetrexed fenntartó kezeléssel n kombinációban, a 16.héten történő beadásakor a beadás napján elsőként a Tremelimumab t AstraZeneca-t, ezt követően a durvalumabot, majd a pemetrexed fenntartó kezelést kell beadni.

A Tremelimumab AstraZeneca-t, a durvalumabot és a platinaalapú kemoterápiát külön-külön intravénás infúzióként kell beadni. A Tremelimumab AstraZeneca-t és a durvalumabot egy-egy óra alatt kell beadni. Ellenőrizze az alkalmazási előírásban a platinaalapú kemoterápia adagolására vonatkozóinformációkat. Ellenőrizze az alkalmazási előírásban apemetrexed fenntartó kezelésre vonatkozó adagolási információkat. Minden infúzióhoz külön infúziós tasakot és szűrőt kell használni.

Az 1. ciklusban a Tremelimumab AstraZeneca beadásáta durvalumab-kezelésköveti, amelyet körülbelül 1órával (legfeljebb 2órával) a Tremelimumab AstraZeneca infúzió befejezése után kell megkezdeni. A platinaalapú kemoterápiás infúziót körülbelül 1órával (legfeljebb 2órával) a durvalumab infúzió befejezése után kell megkezdeni. Ha az 1.ciklus során nem merülnek fel klinikailag jelentős aggályok, akkor a következő ciklusokban a kezelőorvos dönthet a durvalumab közvetlenül a Tremelimumab AstraZeneca után történő beadásáról, és a durvalumab infúzió befejezése és a kemoterápia megkezdése közötti időtartam 30percre csökkenthető.

A gyógyszer alkalmazását megelőzőhígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A

g

A készítmény hatóanyyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. ó

g

y

4.4 Különleges figyelmeztetészek és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

e

N r

yomonkövethetőség k

é

A s

biológiai készítmények könnyebb nyomonkzövethetőségeérdekében az alkalmazott készítmény

n ít

evét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokmumentálni.

é

Immunmediált pneumonitis n

y

f

A tremelimumabotdurvalumabbal és kemoterápiával kombinácioóban kapó betegeknél a szisztémás

k r

ortikoszteroidok alkalmazásának igényével és nyilvánvaló alternatívg etiológia hiányával definiált

i a

mmunmediált pneumonitis vagy interstitialis tüdőbetegség fordult elő(lálsod 4.8pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitisre utaló jeleket és tüneteket. A pneumonitis gymanúját radiológiai képalkotó vizsgálattal kell igazolni, ki kell zárni az egyéb fertőző és a betegséggebl összefüggésbe hozhatókiváltó okokat, ésa4.2pontban javasoltak szerint kell kezelni. a

h

I o

mmunmediált hepatitis z

a

A tremelimumabotdurvalumabbal és kemoterápiával kombinációban kapó betegeknél a szisztémás l

k i

ortikoszteroidok alkalmazásának igényével és nyilvánvaló alternatív etiológia hiányával definiált e immunmediált hepatitis fordult elő (lásd 4.8pont). Adurvalumabbaléskemoterápiával kombinált n

t g

remelimumab-kezelés előtt és rendszeres időközönként alatta is, valamint, ahogy a betegek klinikai e vizsgálata alapján indokolt, a betegeknél monitorozni kell a kóros májfunkciós vizsgálati d

e é

redményeket. Az immunmediált hepatitist a 4.2pontban javasoltak szerint kell kezelni. ly

e

I

mmunmediált colitis m

e

A g

tremelimumabot durvalumabbal és kemoterápiával kombinációban kapó betegeknél a szisztémás s kortikoszteroidok alkalmazásának igényével és nyilvánvaló alternatív etiológia hiányával definiált zű immunmediált colitis vagy diarrhoea fordult elő (lásd 4.8pont). Atremelimumabotdurvalumabbal n

k t

ombinációban kapóbetegeknélbélperforációrólés vastagbél-perforációrólisbeszámoltak. A betegeknél monitorozni kell a colitis/hasmenés és bélperforáció okozta jeleket és tüneteket, és ezeket a 4.2pontban javasoltak szerint kell kezelni.

Immunmediált endokrinbetegségek

Immunmediált hypothyreosis, hyperthyreosis és thyreoiditis

Atremelimumabotdurvalumabbalés kemoterápiával kombinációbankapó betegeknél immunmediált hypothyreosis, hyperthyreosis és thyreoiditis fordult elő, és a hyperthyreosist a hypothyreosis követheti (lásd 4.8pont). A kezelés előtt és rendszeres időközönként alatta is, valamint, ahogy a betegek klinikai vizsgálata alapján indokolt, a betegeknél monitorozni kell a kóros pajzsmirigyfunkciós vizsgálati eredményeket. Az immunmediált hypothyreosist, hyperthyreosist és thyreoiditist a 4.2pontban javasoltak szerint kell kezelni.

Immunmediált mellékvesekéreg-elégtelenség

Atremelimumabotdurvalumabbalés kemoterápiával kombinációbankapó betegeknél immunmediált mellékvesekéreg-elégtelenség fordult elő (lásd 4.8pont). A betegeknél monitorozni kell a mellékvesekéreg-elégtelenségre utaló klinikai jeleket és tüneteket. Tünetekkel járó mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a betegeket a 4.2pontban javasoltak szerint kell kezelni.

I A

mmunmediált 1-e s típusú diabetes mellitus

g

y

Atremelimumabotdurvóalumabbalés kemoterápiával kombinációbankapó betegeknél immunmediált

1 g

-es típusú diabetes mellitus yfordult elő (lásd 4.8pont), amely akár diabeteses ketoacidosisként is jelentkezhet és korai felismeréss hziányában fatális kimenetelű is lehet. A betegeknél monitorozni kell az 1-es típusú diabetes mellitusra utalóe klinikaijeleket és tüneteket. Tünetekkel járó 1-es típusú diabetes

m rk

ellitus esetén a betegeket a 4.2pontban javasoltak szerint kell kezelni.

é

sz

Immunmediálthypophysitis/hypopituitarismus í

Atremelimumabotdurvalumabbalés kemoterápiával kéombinációbankapó betegeknél immunmediált

h n

ypophysitis vagy hypopituitarismus fordult elő (lásd 4.8pyont). A betegeknél monitorozni kell a hypophysitisre vagy hypopituitarismusra utaló klinikai jeleket éfs tüneteket. Tünetekkel járó

h o

ypophysitis vagy hypopituitarismus esetén a betegeket a 4.2pontbran javasoltak szerint kell kezelni.

g

a

Immunmediáltnephritis lo

m

Atremelimumabotdurvalumabbalés kemoterápiávalkombinációbankapó betegbeknél a szisztémás

k a

ortikoszteroidok alkalmazásának igényével és nyilvánvaló alternatív etiológia hiányá vhal definiált immunmediált nephritis fordult elő (lásd 4.8pont). Akezelés előtt és rendszeres időközönoként alatta is, valamint, ahogy a betegek klinikai vizsgálata alapján indokolt, a betegeknél monitorozni zkeall a kóros vesefunkciós vizsgálati eredményeket, és azt a 4.2pontban javasoltak szerint kellkezelni.t

Immunmediáltbőrkiütés

n

g

Atremelimumabotdurvalumabbalés kemoterápiával kombinációbankapó betegeknél a szisztémás e

k d

ortikoszteroidok alkalmazásának igényével és nyilvánvaló alternatív etiológia hiányával definiált é immunmediált bőrkiütés vagydermatitis (beleértve a pemphigoidot) fordult elő (lásd 4.8pont). A ly

P e

D-1-inhibitorokkal kezelt betegeknél Stevens–Johnson-szindrómás vagy toxikus epidermalis

n m

ecrolysis eseteket jelentettek. A betegeknél monitorozni kell a bőrkiütés vagy a dermatitis okozta

j e

eleket és tüneteket, és ezeket a 4.2pontban javasoltak szerint kell kezelni. g

sz

Immunmediált myocarditis ű

n

t

Atremelimumabotdurvalumabbalés kemoterápiával kombinációbankapó betegeknél immunmediált myocarditis fordult elő, amely fatális kimenetelű lehet (lásd 4.8pont). A betegeknél monitorozni kell azimmunmediált myocarditisre utaló jeleketés tüneteket, és ezeket a 4.2pontban javasoltak szerint kell kezelni.

Immunmediált pancreatitis

Atremelimumabotdurvalumabbalés kemoterápiávalkombinációbankapó betegeknél immunmediált pancreatitis fordult elő (lásd 4.8pont). A betegeknél monitorozni kell az immunmediált pancreatitis okozta jeleket és tüneteket, és ezeket a 4.2pontban javasoltak szerint kell kezelni.

Egyéb immunmediált mellékhatások

A durvalumabbal kombinációban alkalmazotttremelimumabhatásmechanizmusára való tekintettel egyéb, potenciális immunmediált mellékhatások jelentkezhetnek. A tremelimumabot durvalumabbal kombinációbankapó betegeknél a következő immunrendszeri mellékhatásokat észlelték: myasthenia gravis, myositis, polymyositis, meningitis, encephalitis, Guillain–Barré-szindróma, immun thrombocytopenia ésnem fertőző cystitis. A betegeknél figyelni kell a jelek és tünetek megjelenésére, és ezeket a 4.2pontban javasoltak szerint kell kezelni.

InfúzióvalösszAefüggő reakciók A betegeknél monitoryozni kell az infúzióval összefüggő reakciókra utaló jeleket és tüneteket. A tremelimumabot durvaluómabbal és kemoterápiával kombinációban kapó betegeknél súlyos, infúzióval

ö g

sszefüggő reakciókról számyoltak be (lásd 4.8pont). Az infúzióval összefüggő reakciókat a 4.2pontban javasoltak szerint kselzl kezelni.

e

B rk

etegségspecifikus óvintézkedés

é

sz

Metasztatikus NSCLC í

A tremelimumab durvalumabbal és platinaalapú kemoterépiával kombinációban történő alkalmazása

e n

setén, az idős betegek (75éves vagy idősebb) kezelésre voynatkozó adatok korlátozottan állnak rendelkezésre (lásd 4.8 és 5.1pontok). Apotenciális előny/ko ckfázat egyéni alapon történő gondos

j o

mérlegelése avasolt ennél a kezelésnél. r

g

a

A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek lo

m

Az alábbi betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból: akiknek aktív vagy korábbban dokumentált

a a

utoimmun betegségükvolt; akiknek aktív és/vagy nem kezelt agyi metasztázisuk vol t;h akik anamnézisében immundeficiencia szerepelt; akik a tremelimumab- vagy durvalumab-kezeolés megkezdése előtti 14napos időszakban szisztémás immunszuppressziós kezelést kaptak, kivzéave a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás (napi ≤10mg prednizon vagy azzal egyenértékű)dózistáta; akik nem ellenőrzött, interkurrens betegségekben szenvedtek; akik aktív tuberculosis vagy hepatitis li

B

-vagy C-vagy HIV-fertőzésben szenvedtek, vagy a tremelimumab-vagy durvalumab-kezelés

m n

egkezdése előtti vagy utáni30napos időszakban élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinát g kaptak. Adatok hiányában a tremelimumabot a potenciális előny/kockázat egyéni alapon történő e

m d

érlegelése után elővigyázatossággalkell alkalmazni ezekben a populációkban. é

Nátriumtartalom e

m

Akészítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag e

„ g

nátriummentes”. s

zű

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók n

t

A tremelimumab-kezelés elkezdése előtt a kortikoszteroidok vagy immunszuppresszánsok szisztémás alkalmazása nem javasolt, kivéve a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás (≤napi 10mg prednizon vagy azzal egyenértékű) dózisát, mivel fennáll annak a lehetősége, hogy befolyásoljáka tremelimumabfarmakodinámiás aktivitásátés hatásosságát. Ugyanakkor a tremelimumab-kezelés elkezdése után az immunrendszeri eredetű mellékhatások kezelésére alkalmazhatók szisztémás kortikoszteroidok vagy más immunszuppresszánsok (lásd 4.4pont).

Formális farmakokinetikai (PK) gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat nem végeztek a tremelimumabbal. Mivel a tremelimumab elsődleges eliminációs útvonala a reticuloendothelialis rendszeren vagy a célpont mediálta eloszláson keresztüli fehérje katabolizmus,ezért nem várhatók metabolikus gyógyszerkölcsönhatások. A durvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban adotttremelimumab farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatásait a POSEIDON vizsgálatban értékelték, ahol egyidejű kezelés során a tremelimumab, durvalumab, nab-paklitaxel, gemcitabin, pemetrexed, karboplatin vagy ciszplatin között nemmutattak ki klinikailag jelentős PK kölcsönhatásokat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A

g

Fogamzóképes nők/Fyogamzásgátlás

A g

tremelimumab-kezelés alaytt és a tremelimumab utolsó adagja után legalább 3hónapig a fogamzóképesnőknek hatékonys fzogamzásgátlást kell alkalmazniuk.

e

T r

erhesség k

é

T sz

erhes nőknél a tremelimumabalkalmazásásra víonatkozóannem áll rendelkezésre adat. Hatásmechanizmusa alapján a tremelimumab hattásmsal lehet a terhesség fenntartására, és terhes nőnek adva magzati károsodást okozhat. Állatokon végzettreéprodukciós vizsgálatokban a tremelimumab vemhes cynomolgus majmoknak az organogenezis időszankában történő beadása nem okozottanyai

t y

oxicitást, és nem befolyásolta a terhesség fenntartásátvagy az fembriofoetálisfejlődést(lásd5.3pont). Ismert, hogy a humán IgG2 átjut a placentán. A tremelimumab aolkalmazása nem javasoltterhesség

a rg

latt és olyan fogamzóképes nőknél, akik a kezelés alatt és az utolsó adagot követőenlegalább

3 a

hónapignem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. lo

m

Szoptatás b

a

A h

tremelimumab humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatosan, továbbá a szooptatott csecsemőknél történő felszívódásra és a rájuk kifejtett hatásra, illetvea tejtermelésre gyakorzolt hatásra

v a

onatkozóannem áll rendelkezésre információ. A humán IgG2 kiválasztódik azanyatejbe. A t

t a

remelimumab szoptatott csecsemőkre gyakorolt lehetséges mellékhatásai miatt,a kezelés alatt és azl

u i

tolsó adagot követőenlegalább 3hónapig, a szoptatás nem javasolt. e

n

T g

ermékenység e

d

A é

tremelimumab humán vagy állati fertilitásra gyakorolt potenciális hatásával kapcsolatban nincsenek ly adatok. Azonban az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során, mononukleáris sejtes e

i

nfiltrációt figyeltek meg a prosztatában és a méhben (lásd 5.3pont). Ezen megfigyelések klinikai m jelentősége a termékenység szempontjából nem ismert. e

g

sz

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre ű

n

A tremelimumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a t gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A durvalumabbal és kemoterápiával kombinációban adotttremelimumab biztonságosságát330, metasztatikus NSCLC-ben szenvedő beteg adatain vizsgálták. A leggyakoribb (>20%) mellékhatások az anaemia (49,7%), a hányinger (41,5%), a neutropenia (41,2%), a fáradtság (36,1%),a bőrkiütés (25,8%), a thrombocytopenia (24,5%)és a hasmenés (21,5%) voltak.A leggyakoribb (>2%) ≥3.fokozatú mellékhatásoka neutropenia (23,9%), az anaemia (20,6%), a pneumonia (9,4%), a thrombocytopenia (8,2%), a leukopenia (5,5%), a fáradtság (5,2%), az emelkedett lipázszint(3,9%), az emelkedettamilázszint(3,6%), a lázas neutropenia (2,4%), a colitis (2,1%)ésaz emelkedett glutamátoxálacetát-transzaminázszint/emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint(2,1%) voltak.

A tremelimumab-kezelésta betegek 4,5%-ánál állították le a mellékhatások miatt. A kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások a pneumonia (1,2%) és a colitis (0,9%) voltak.

A tremelimumab-kezelést a betegek 40,6%-ánál szakítottákmega mellékhatások miatt. A leggyakoribb mellékhatások, amelyek az adagolásmegszakításához vezettek, a neutropenia (13,6%), a

thrombocytopeAnia (5,8%), a leukopenia (4,5%), a hasmenés (3,0%), a pneumonia (2,7%), az emelkedett glutam át-oxálacetát-transzaminázszint/emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint

( g

2,4%), a fáradtság (2y,4%), az emelkedett lipázszint (2,4%), a colitis (2,1%), a hepatitis (2,1%) és a bőrkiütés (2,1%) voltak.ó

g

y

A mellékhatások táblázatos felssorzolása

e

A r

POSEIDON vizsgálatban a tremelimkumabotdurvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával

k é

ombinációban történő adagolása során,a3s30tremelimumabot kapó betegnél megfigyelt mellékhatások előfordulási gyakoriságát (ha nzinícs másként jelezve) a 3.táblázat mutatja be. A vizsgált

b t

etegek esetében a tremelimumab-expozíciómediámnidőtartama 20hét volt.

é

A mellékhatások MedDRA szervrendszeri kategóriánkénnt vannak rendszerezve. Az egyes

s y

zervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő g yfakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása a koövetkező: nagyon gyakori (≥1/10),

g r

yakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka g(≥1/10000 –<1/1000), nagyon

r a

itka (<1/10000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatoklból nem állapítható meg).

A o

z egyes gyakorisági kategóriákon belüla mellékhatások csökkenő súlyossámg szerint kerülnek felsorolásra. b

a

3 h

.táblázat: A tremelimumabotdurvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban

k o

apó betegeknél megfigyeltmellékhatások z

a

D ta

urvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban adotlt

t i

remelimumab e

Mellékhatás Bármely fokozatú (%) 3–4.fokozatú (%) n

F g

ertőző betegségek és parazitafertőzések e

F a d első légúti fertőzések Nagyon gyakori 15,5 0,6 é b Pneumonia Nagyon gyakori 14,8 7,3 ly Influenza Gyakori 3,3 0 e

O m

raliscandidiasis Gyakori 2,4 0,3 Fogászati és oralis Nem gyakori 0,6 0,3 e

c g

lágyrészfertőzések s

V z

érképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek ű

A d n naemia Nagyon gyakori 49,7 20,6 t d,e Neutropenia Nagyon gyakori 41,2 23,9 d,f Thrombocytopenia Nagyon gyakori 24,5 8,2 d,g Leukopenia Nagyon gyakori 19,4 5,5 d Lázasneutropenia Gyakori 3,0 2,1 d Pancytopenia Gyakori 1,8 0,6 Immun Nem gyakori 0,3 0 thrombocytopenia

Endokrin betegségek és tünetek

h Hypothyreosis Nagyon gyakori 13,3 0 i Hyperthyreosis Gyakori 6,7 0 Mellékvesekéreg- Gyakori 2,1 0,6 elégtelenség Hypopituitarismus/hyp Gyakori 1,5 0,3 ophysitis j Thyreoiditis Gyakori 1,2 0 Diabetes insipidus Nem gyakori 0,3 0,3 1-es típusú diabetes Nem gyakori 0,3 0,3 mellitus

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

d Csökkent étvágy Nagyon gyakori 28,2 1,5

A Durvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban adott

tremelimumab

M g

ellékhatás y Bármely fokozatú (%) 3–4.fokozatú (%)

Idegrendszeri betegséógek és tünetek

k g

Encephalitis yNem gyakori 0,6 0,6

l s

Myasthenia gravis Nezm ismert

G e

uillain–Barré- Nem isrmert s l k zindróma é M l s eningitis Nem ismert z

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetíetk

M m m yocarditis Nem gyakori 0,3 0

L é

égzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségekn és tünetek

Köhögés/produktív Nagyon gyakori 1y2,1 0

k f

öhögés o P n r neumonitis Gyakori 4,2 g 1,2 Dysphonia Gyakori 2,4 a 0

I lo

nterstitialis Nem gyakori 0,6 m 0 tüdőbetegség b

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek a

H d h

ányinger Nagyon gyakori 41,5 1,8

H o

asmenés Nagyon gyakori 21,5 1,5 z S d a zékrekedés Nagyon gyakori 19,1 0 t H d a ányás Nagyon gyakori 18,2 1,2 l S d,o i tomatitis Gyakori 9,7 0 e Emelkedett Gyakori 8,5 3,6 n

l g

amilázszint e H p d asi fájdalom Gyakori 7,3 0 é E l l melkedett lipázszint Gyakori 6,4 3,9 y C q e olitis Gyakori 5,5 2,1 P r m ancreatitis Gyakori 2,1 0,3 B l e élperforáció Nem ismert g V l s astagbél perforáció Nem ismert z

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek ű

E n

melkedett glutamát- Nagyon gyakori 17,6 2,1 t oxálacetáttranszaminázszint/emel kedett glutamátpiruváts transzaminázszint t Hepatitis Gyakori 3,9 0,9

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

d Alopecia Nagyon gyakori 10,0 0 u Bőrkiütés Nagyon gyakori 26,1 1,5 Pruritus Nagyon gyakori 10,9 0 Dermatitis Nem gyakori 0,6 0 Éjszakai verejtékezés Nem gyakori 0,6 0 Pemphigoid Nem gyakori 0,3 0,3

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Myalgia Gyakori 4,2 0 Myositis Nem gyakori 0,3 0,3 Polymyositis Nem gyakori 0,3 0,3 Arthralgia Nagyon gyakori 12,4 0,3

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

A Durvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban adott

tremelimumab

M g

ellékhatás y Bármely fokozatú (%) 3–4.fokozatú (%)

Emelkedett ó Gyakori 6,4 0,3

k g

reatininszint a vérben y

D s

ysuria Gzyakori 1,5 0

N e

ephritis Nem gyrakori 0,6 0

N k

em fertőző cystitis Nem gyakoéri 0,3 0

Általános tünetek, az alkalmazás helyén sfezllépő reakciók

F d í áradtság Nagyon gyakori 36,1 5,2

L m

áz Nagyon gyakori 16,1 0

v é

Perifériás oedema Gyakori n8,5 0

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövőydmények

I f

nfúzióval összefüggő Gyakori 3,9 o 0,3 r w r eakció g aB a eleértve: laryngitis, nasopharyngitis, pharyngitis, rhinitis, sinusitis, tonsillitis, ltracheobronchitis és felső légúti

f o

ertőzés. m b Beleértve: pneumocystis jirovecii pneumonia, pneumonia és bakteriális pneumonia. b c Beleértve: fogtályog és fogfertőzés. a

d

Kizárólaga POSEIDON vizsgálatban kemoterápia mellett megfigyeltmellékhatások. h e B o eleértve: neutropenia és csökkent neutrophilszám. z fB a eleértve: csökkent vérlemezkeszám és thrombocytopenia. t gB a eleértve: leukopenia és csökkent fehérvérsejtszám. l hB i eleértve: emelkedett vér thyreoidea-stimuláló hormonszint és hypothyreosis. e i Beleértve: csökkentvér thyreoidea-stimuláló hormonszint és hyperthyreosis. n jB g eleértve: autoimmun thyreoiditis és thyreoiditis. e k Beleértve: encephalitis és autoimmun encephalitis. d

l é

A POSEIDON vizsgálatban nem észlelt, de durvalumabbalvagy tremelimumabbal+durvalumabbal,a l

P y

OSEIDON vizsgálat adathalmazánkívül, klinikai vizsgálatokban kezelt betegeknél jelentettmellékhatás. e mB eleértve: autoimmun myocarditis. m n Beleértve: immunmediáltpneumonitis és pneumonitis. e o B g eleértve: nyálkahártya-gyulladás és stomatitis. s p Beleértve:hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom éslágyéki fájdalom. z

q ű

Beleértve: colitis, enteritis és enterocolitis. n rB t eleértve: autoimmun pancreatitis és pancreatitis. s Beleértve: emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint,emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett májenzimszint és emelkedett transzaminázszint. t Beleértve: autoimmun hepatitis, hepatitis, akut hepatitis, hepatotoxicitásés immunmediálthepatitis. u Beleértve: ekcéma, erythema, bőrkiütés, maculosus bőrkiütés, maculo-papulosusbőrkiütés, papulosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütésés pustulosusbőrkiütés. v Beleértve: perifériás oedema és perifériás duzzanat. w Beleértve: infúzióval összefüggő reakció és urticaria.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A tremelimumabimmunmediált mellékhatásokkal társul. Ezek többsége, köztük a súlyos reakciók is, a megfelelő gyógyszeres kezelés elkezdésétvagy a tremelimumab elhagyását követőenmegszűntek. Az alábbi immunmediált mellékhatásokra vonatkozó információk2280beteg adatain alapulnak, akiknéla tremelimumabot 4hetente75mg-os vagy4hetente1mg/ttkg-osdózisbanadott durvalumabbal kombinációban 4hetente 1500mg-osvagy 4hetente 20mg/ttkg-osvagy2hetente10mg/ttkg-os dózisbanadagolták. A tremelimumab durvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban történőalkalmazása esetén jelentkező jelentős mellékhatásokra vonatkozó információk akkor kerülnek bemutatásra, ha klinikailag releváns különbségek mutatkoztak adurvalumabbal kombinált tremelimumab-terápiához képest. Ezenmellékhatások kezelésére vonatkozó ajánlásokata 4.4pont tartalmazza.

I A

mmunmediált pn eumonitis

g

y

Adurvalumabbalkombiónációban adotttremelimumab összevontbiztonságossági adatbázisában

8 g

6(3,8%) betegnél fordult elyő immunmediált pneumonitis, beleértve30(1,3%) 3. fokozatú, 1(<0,1%) 4. fokozatú és 7(0,3s%z) 5.fokozatú (halálos) esetet. A megjelenésig eltelt medián időtartam 57nap volt (tartomány: 8–912nap)e. Mindenbetegkapott szisztémáskortikoszteroidotés a

8 rk

6betegből 79kapott nagy dózisú kortikoszteroid(naponta legalább 40mg prednizon vagy azzal

b é

egyenértékű) kezelést. Hét eteg egyéb immsunszuppresszánst is kapott. A kezelés leállítására

3 z

9betegnél került sor. A mellékhatás rendeződéísét51betegesetébenjelentették.

Immunmediált hepatitis é

n

y

A durvalumabbal kombinációban adott tremelimumab összev onft biztonságossági adatbázisában

8 o

0(3,5%) betegnél fordult elő immunmediált hepatitis, beleértve 4r8(2,1%) 3. fokozatú, 8(0,4%)

4 g

. fokozatú és 2(<0,1%)5.fokozatú (halálos) esetet. A megjelenésig ealtelt medián időtartam 36nap volt (tartomány: 1–533nap). Minden beteg kapott szisztémás kortikoszterlooidot és a 80betegből 68kapott nagy dózisú kortikoszteroid (naponta legalább 40mg prednizon vamgy azzal egyenértékű) kezelést. Nyolc beteg egyéb immunszuppresszánst is kapott. A kezelés leállításárba 27betegnél került

s a

or. A mellékhatás rendeződését47beteg esetében jelentették. h

o

Immunmediált colitis za

A durvalumabbal kombinációban adott tremelimumab összevont biztonságossági adatbázisában li

1 e

67(7,3%) betegnél fordult elő immunmediált colitis vagy diarrhoea, beleértve 76(3,3%) 3.fokozatú

é n

s 3(0,1%) 4.fokozatú esetet. A megjelenésig eltelt medián időtartam 57nap volt (tartomány: 3– g 906nap). Minden beteg kapott szisztémás kortikoszteroidot és a 167betegből 151kapott nagy dózisú e

k d

ortikoszteroid (naponta legalább 40mg prednizon vagy azzal egyenértékű) kezelést. Huszonkétbeteg é egyéb immunszuppresszánst is kapott. A kezelés leállítására 54betegnél került sor. A mellékhatás ly

r e

endeződését141beteg esetében jelentették.

m

B e

élperforációt és vastagbél-perforációt nem gyakori előfordulássaljelentettek a tremelimumabot g durvalumabbal kombinációbankapó betegeknél. sz

ű

I n

mmunmediált endokrin betegségek t

Immunmediált hypothyreosis A durvalumabbal kombinációban adott tremelimumab összevont biztonságossági adatbázisában 209(9,2%) betegnél fordult elő immunmediált hypothyreosis, beleértve 6(0,3%) 3. fokozatú esetet. A megjelenésig eltelt medián időtartam 85nap volt (tartomány: 1–624nap). Tizenhárom beteg kapott szisztémás kortikoszteroidot és a 13betegből 8kapott nagy dózisú kortikoszteroid (naponta legalább 40mg prednizon vagy azzal egyenértékű) kezelést. A kezelés leállítására 3betegnél került sor. A mellékhatás rendeződését52beteg esetében jelentették. Az immunmediált hypothyreosist25betegnél immunmediált hyperthyreosis2betegnélpedigimmunmediált thyreoiditiselőzte meg.

Immunmediált hyperthyreosis A durvalumabbal kombinációban adott tremelimumab összevont biztonságossági adatbázisában 62(2,7%) betegnél fordult elő immunmediált hyperthyreosis, beleértve 5(0,2%) 3. fokozatú esetet. A megjelenésig eltelt medián időtartam 33nap volt (tartomány: 4–176nap). Tizennyolc beteg kapott szisztémás kortikoszteroidot és a 18betegből 11kapott nagy dózisú kortikoszteroid (naponta legalább 40mg prednizon vagy azzal egyenértékű) kezelést. Ötvenhárom betegnek volt szüksége egyéb gyógyszeres kezelésre (tiamazol, karbimazol, propiltiouracil, perklorát, kalciumcsatorna-blokkoló vagy béta-blokkoló). A kezelés leállítására a hyperthyreosis okán 1betegnél került sor. A mellékhatás rendeződését47beteg esetében jelentették.

Immunmediált Athyreoiditis A durvalumabbal kombinációban adott tremelimumab összevont biztonságossági adatbázisában

1 g

5(0,7%) betegnél foyrdult elő immunmediált thyreoditis, beleértve 1(<0,1%) 3.fokozatú esetet. A megjelenésig eltelt medióán időtartam 57nap volt (tartomány: 22–141nap). Ötbeteg kapott szisztémás

k g

ortikoszteroidot és az5beteygből 2kapott nagy dózisú kortikoszteroid (naponta legalább 40mg prednizon vagy azzal egyenértéskűz) kezelést. Tizenhárombetegnek volt szüksége egyéb gyógyszeres kezelésre, beleértve a hormonpótló ekezelést, tiamazolt, karbimazolt,propiltiouracilt, perklorátot,

k rk

alciumcsatorna-blokkolót vagy béta-blokkolót. A kezelés leállítására az immunmediált thyreoiditis

é 5

okán egyetlen esetben sem volt szükség. A msellékhatás rendeződését beteg esetében jelentették.

I tm

mmunmediált mellékvesekéreg-elégtelenség A durvalumabbal kombinációban adott tremelimumabéösszevont biztonságossági adatbázisában

3 n

3(1,4%) betegnél fordult elő immunmediált mellékvesekéyreg-elégtelenség, beleértve 16(0,7%)

1. fokozatú és1(<0,1%) 4.fokozatú esetet. A megjelenésige ltfelt medián időtartam 105nap volt

( o

tartomány: 20–428nap). Harminckétbeteg kapott szisztémás kortrikoszteroidot és a 32betegből

1 g

0kapott nagy dózisú kortikoszteroid (naponta legalább 40mg prednizaon vagy azzal egyenértékű) kezelést. A kezelés leállítására egybetegesetében volt szükség. A melléklhoatás rendeződését11beteg esetében jelentették. m

b

I a

mmunmediált 1-es típusú diabetes mellitus h A durvalumabbal kombinációban adott tremelimumab összevont biztonságossági adatbázoisában 6(0,3%) betegnél fordult elő immunmediált 1-es típusú diabetes mellitus, beleértve 1(<0,1z%a)

1. fokozatú és2(<0,1%) 4.fokozatú esetet. A megjelenésig eltelt medián időtartam 58nap voltt a

(tartomány: 7–220nap). Minden betegnek szüksége volt inzulinra. A kezelés leállítására 1betegnélli

k e

erült sor. A mellékhatás rendeződését1beteg esetében jelentették.

n

g

Immunmediált hypophysitis/hypopituitarismus e

A d

durvalumabbal kombinációban adott tremelimumab összevont biztonságossági adatbázisában é 16(0,7%) betegnél fordult elő immunmediált hypophysitis/hypopituitarismus, beleértve 8(0,4%) ly

3 e

. fokozatú esetet. A megjelenésig eltelt medián időtartam 123nap volt (tartomány: 63–388nap).

M m

indenbeteg kapott szisztémás kortikoszteroidot és a 16betegből 8kapott nagy dózisú

k e

ortikoszteroid (naponta legalább 40mg prednizon vagy azzal egyenértékű) kezelést. Négybetegnek g endokrin terápiára is szüksége volt. A kezelés leállítására 2betegnél került sor. A mellékhatás sz rendeződését7beteg esetében jelentették. ű

n

t

Immunmediált nephritis

A durvalumabbal kombinációban adott tremelimumab összevont biztonságossági adatbázisában 9(0,4%) betegnél fordult elő immunmediált nephritis, beleértve 1(<0,1%) 3.fokozatú esetet. A megjelenésig eltelt medián időtartam 79nap volt (tartomány: 39–183nap). Minden beteg kapott szisztémás kortikoszteroidot és 7betegkapott nagy dózisú kortikoszteroid (naponta legalább 40mg prednizon vagy azzal egyenértékű) kezelést. A kezelés leállítására 3betegnél került sor. A mellékhatás rendeződését5beteg esetében jelentették.

Immunmediált bőrkiütés

A durvalumabbal kombinációban adott tremelimumab összevont biztonságossági adatbázisában 112(4,9%) betegnél fordult elő immunmediált bőrkiütés vagy dermatitis (pemphigoidot is beleértve), melyek közül 17(0,7%) eset volt 3. fokozatú. A megjelenésig eltelt medián időtartam 35nap volt (tartomány: 1–778nap). Minden beteg kapott szisztémás kortikoszteroidot és a 112betegből 57kapott nagy dózisú kortikoszteroid (naponta legalább 40mg prednizon vagy azzal egyenértékű) kezelést. A kezelés leállítására 10betegnél került sor. A mellékhatás rendeződését65beteg esetében jelentették.

Infúzióval összeAfüggő reakciók

g

A durvalumabbal komybinációban adott tremelimumab összevont biztonságossági adatbázisában 45(2,0%) betegnél fordóult elő infúzióval összefüggő reakció, beleértve 2(<0,1%) 3.fokozatú esetet.

4 g

. vagy 5. fokozatú esetet nemy jelentettek.

sz

Laboratóriumi eltérések e

A é

durvalumabbal és platinaalapú kemoterápsiával kombinációban tremelimumabotkapó betegekközül,

a z

kiindulási értékhez képest 3. vagy 4. fokozatú ílaboratóriumi eltérést mutató betegek aránya a

k tm

övetkezőképpen alakult: emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint 6,2%-uknál, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint5,2%-uknál, eméelkedett kreatininszint a vérben 4,0%-uknál,

e n

melkedett amilázszint 9,4%-uknál, emelkedett lipázszint pyedig 13,6%-uknál volt tapasztalható. A kiindulási értékhez képest a TSH-szint≤ULN-ról (normál ért ékf felső határa) >ULN-ratörténő

v o

áltozása a betegek 24,8%-ánál, ≥LLN-ról (normál érték alsó határra) <LLN-ra történő változása

p g

ediga betegek 32,9%-ánálvolttapasztalható. a

Immunogenitás m

b

M a

int minden terápiás protein esetében, azimmunogenitáslehetősége fennáll. A treme limumab

i h

mmunogenitása 1337beteg összevont adatin alapszik, akik75mg vagy 1mg/ttkg o tremelimumab-kezelést kaptakés alkalmasak voltaka gyógyszerellenes antitest (ADA, anti-zdraug antibody) jelenlétének vizsgálatára. Száznegyvenhárombeteg (10,7%) eredménye lett pozitív a ktezelés

h a

atására kialakuló ADA-ra.Tremelimumab-elleni neutralizáló antitesteket a betegek 8,9%-ánál li (119/1337) mutattak ki. A gyógyszerellenes antitestek jelenlétenem befolyásolta a tremelimumab farmakokinetikáját és nem volt kimutathatóhatása a biztonságosságra. n

g

e

A POSEIDON vizsgálatban 75mg tremelimumabot 3hetente 1500mg durvalumabbal és platinaalapú d

k é

emoterápiával kapó278betegből, akik alkalmasak voltak azADA jelenlétének vizsgálatára, ly 38(13,7%) beteg eredménye lett pozitív a kezelés hatására kialakuló gyógyszerellenes antitestre. e

T

remelimumabelleni neutralizáló antitesteket a betegek 11,2%-ánál (31/278) mutattak ki. A m gyógyszerellenes antitestek jelenlétének nem volt kimutatható hatása a farmakokinetikára vagy a e biztonságosságra. g

sz

I ű

dősek n

t

A POSEIDON vizsgálat adatai alapján adurvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációbantremelimumabotkapó idős (≥65év) és fiatalabbbetegekközöttnéhány esetben jelentettekbiztonságosságban megmutatkozó különbséget. A 75éves vagy idősebb betegeknéla biztonságosságra vonatkozó adatok korlátozottak, összesen 74betegtől származnak. A75éves vagy idősebb, a tremelimumabot durvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációbankapó 35betegnéla súlyos mellékhatásokés valamelyvizsgálati kezelés mellékhatások miatttörténő leállítása nagyobb gyakorisággalfordult elő (45,7%, illetve28,6%), mint ugyanebben a korcsoportban kizárólagplatinaalapú kemoterápiát kapó 39betegnél (35,9%, illetve 20,5%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A tremelimumab túladagolására vonatkozóan nincs információ. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jelet és tünetet gondosan monitorozni kell, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni.

5 A

. FARMAK OLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

g

y

5.1 Farmakodinámióás tulajdonságok

g

y

Farmakoterápiás csoport: Egyésb zmonoclonalis antitestekés antitest-gyógyszer konjugátumok. ATC kód: L01FX20 e

Hatásmechanizmus é

sz

A ít

citotoxikus T-lymphocyta asszociált antigén (CTmLA-4) elsősorban a T-lymphocytákfelszínén expresszálódik. A CTLA-4 és ligandumai, a CD80 és CéD86 közötti kölcsönhatás számos lehetséges mechanizmuson keresztül, de elsősorban a CD28-on kerensztül történő ko-stimulációs jelátvitel

k y

orlátozásávalkorlátozza az effektor T-sejtek aktiválódását. f

o

A rg

tremelimumab egy szelektív, teljesen humán IgG2 antitest, amely gátolja a CTLA-4, illetvea CD80

é a

s CD86 közötti kölcsönhatást, ezáltal fokozza a T-sejtek aktiválódását ésl oproliferációját, ami a Tsejtek diverzitásánaknövekedését és fokozott daganatellenes aktivitást eredmményez.

b

A CTLA-4 gátló tremelimumab és a PD-L1-gátló durvalumab kombinációja metaszatatikus, nem

f h

kissejtes tüdőcarcinoma esetén okozottdaganatellenes választeredményez. Szingenikus o tumormodellekben rágcsálóknála PD-L1 és a CTLA-4 duálisgátlása fokozottdaganatellenezs aktivitást

e a

redményezett. t

a

Klinikai hatásosság és biztonságosság e

n

N g

SCLC–POSEIDONvizsgálat e

d

A é

POSEIDON vizsgálatcélja a platinaalapú kemoterápiával kombinációban alkalmazottdurvalumab ly hatásosságának értékelése voltTremelimumab AstraZeneca-val vagy anélkül történő együttes e

,

adagolást követően. A POSEIDON egy randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálat volt m amelybe1013 olyan,metasztatikus NSCLC-ben szenvedőbeteget vontak be, akik nem hordozták az e epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) érzékenyítő mutációjátvagy az anaplasztikus limfóma g

k s

ináz (ALK) tumoros genomikaiaberrációt. A vizsgálatba szövettanilag vagy citológiailag z

d ű

okumentált metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegeket vontakbe. Olyan metasztatikus NSCLC- n ben szenvedő betegeket, akika vizsgálatba történőbeválasztást megelőzőennem részesültek t kemoterápiában vagy más szisztémás kezelésben. A beválasztáselőtt a betegek tumor PD-L1 státuszát a Ventana PD-L1 (SP263) teszttel igazolták. Bevonáskor abetegeknek azEgészségügyi Világszervezet(WHO, World Health Organization)/KeletiSzövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group) szerinti teljesítménystátusza0 vagy 1 volt.

Aklinikai vizsgálatbólkizárták azokat a betegeket, akiknek aktív vagy korábban dokumentált autoimmun betegsége volt; akiknek aktív és/vagy nem kezelt agyi metasztázisuk volt; akik anamnézisében immundeficiencia szerepelt; akik a Tremelimumab AstraZeneca-vagy durvalumabkezelés megkezdése előtti 14napos időszakban szisztémás immunszuppressziós kezelést kaptak, kivéve a szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisát; akik aktív tuberculosis vagy hepatitis B-vagy C-vagy HIV-fertőzésben szenvedtek; vagy a Tremelimumab AstraZeneca-vagy durvalumabkezelés megkezdése előtti vagy utáni 30napos időszakban élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinát kaptak(lásd 4.4pont).

A randomizálás a PD-L1fehérjét expresszálótumorsejtek (TC) aránya (TC ≥50% vs. TC <50%), a betegség stádiuma [IVA stádium vs. IVB stádium, az Amerikai Egyesült Rákbizottság (American Joint Committee on Cancer) 8. kiadása szerint] és a szövettan (nem laphámsejtesvs. laphámsejtes) szerint stratifikáltan történt.

A betegek randomizálása 1:1:1 arányban történt a következőképpen csoportosítva őket:

 A

1. kar: 4 c iklus 75mg Tremelimumab AstraZeneca, 1500mg durvalumabbal és platinaalapú

k g

emoterápiával koymbinációban 3hetente,majd 1500mg durvalumab 4hetente monoterápiában. Az ötödik adag75móg Tremelimumab AstraZeneca-ta 16. héten adták a durvalumab 6.adagjával

e g

gyütt. y  2.kar: 4 ciklus 1500msg zdurvalumab és platinaalapú kemoterápia 3hetente, majd 1500mg durvalumab 4hetente monoteráepiában.

 r

1. kar: 4ciklus platinaalapú kemkoterápia 3hetente. A vizsgáló orvos döntése alapján a

b é

etegek, amennyiben ezt klinikai státuszsuk indokolta, további 2ciklust kaphattak (a beválasztás után összesen 6ciklus). zí

A betegek a következő platinaalapú kemoterápiás kezeélések egyikét kapták:  Nemlaphámsejtes NSCLC n

2 y

2  500mg/m pemetrexed,AUC=5-6mg·perc/ mfl karboplatinnal vagy 75mg/m ciszplatinnal kombinációban, 3hetente. Avizsgoálatvezető ellenjavallatának hiányában

a rg

pemetrexed fenntartó kezelésként isadhatóvolt.

 a

LaphámsejtesNSCLC lo 2 2  1000 vagy 1250mg/m gemcitabin az 1. és 8.napon,az 1.nampon 75mg/m ciszplatinnal vagy AUC =5-6mg·perc/mlkarboplatinnal kombibnációban, 3hetente.  Nemlaphámsejtes vagy laphámsejtes NSCLC a

 2 h

100mg/m nab-paklitaxel az 1., 8. és 15.napon,az 1.napon AUC=5-6mg·perc/ml

k o

arboplatinnal kombinációban, 3hetente. z

a

A ta

Tremelimumab AstraZeneca-kezeléstlegfeljebb 5dózisigadták, kivéve ha betegségprogresszió l

v i

agy elfogadhatatlan mértékű toxicitás lépettfel. A durvalumab-kezelést ésa szövettan alapú e pemetrexedfenntartó-kezelést (ha indokolt volt) a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan n

m g

értékűtoxicitásig folytatták. e

d

A é

tumor változásáta beválasztástólszámított 6. és 12.héten, majd 8hetente a betegség l

á y

progressziój nak objektív igazolásáig értékelték. A túlélésta kezelés leállításátkövetően 2havonta e vizsgálták. m

e

A vizsgálat kettős elsődleges végpontjakénta progressziómentes túlélést(PFS, Progression-Free g

S s

urvival) és a teljes túlélést(OS, Overall Survival) értékelték, durvalumab + platinaalapú kemoterápia z

( ű

1. kar), illetveplatinaalapú kemoterápia (3.kar)mellett. ATremelimumab AstraZeneca + durvalumab n

+ platinaalapú kemoterápia (1. kar),illetveplatinaalapú kemoterápia (3.kar) melletti PFS és OS a t vizsgálat kulcsfontosságú másodlagos végpontjai voltak. A másodlagos végpontok közé tartozott az objektív válaszarány (ORR, Objective Response Rate) és a terápiás válasz időtartama (DoR, Duration of Response). A PFS, ORR és DoR értékeléseaz alkalmazott kezelést nem ismerő, független központi értékelés (BICR, blinded independent central review)szerint történta szolid tumorokra vonatkozó válaszértékelési kritériumok (RECIST,Response Evaluation Criteria in Solid Tumours)1.1verziója alapján.

A demográfiai jellemzőkés a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a vizsgálati karokközött. A teljes vizsgálati populációbana kiindulásidemográfiai jellemzőka következők voltak: férfi (76,0%), ≥65év(47,1%), ≥75év(11,3%), medián életkor 64év (tartomány: 27–87év), fehér bőrű(55,9%), ázsiai (34,6%), fekete bőrű vagy afroamerikai (2,0%), egyéb (7,6%), nem spanyol vagy latin-amerikai(84,2%), jelenlegdohányzóvagy korábban dohányzott(78,0%), WHO/ECOG teljesítménystátusz0 (33,4%), WHO/ECOG teljesítménystátusz1 (66,5%). A betegség jellegzetességeia következők voltak: IVA stádium (50,0%), IVB stádium (49,6%), szövettani alcsoportok: laphámsejtes(36,9%), nem laphámsejtes(62,9%), agyi metasztázis(10,5%), PD-L1 fehérjét expresszálóTC ≥50%(28,8%), PD-L1 fehérjét expresszálóTC <50%(71,1%).

A vizsgálataz OS statisztikailag szignifikáns növekedését mutatta a Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + platinaalapú kemoterápia (1.kar) mellett, a platinaalapú kemoterápiához (3. kar) képest.

A Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + platinaalapú kemoterápia a PFS-t is statisztikailag

s A

zignifikánsannöv elte a platinaalapú kemoterápiához képest. Az eredményeketalább összesítjük.

g

4 y

.táblázat:A POSEIDóON vizsgálat hatásossági eredményei

g 1

y .kar:Tremelimumab 3.kar:platinaalapú

sz AstraZeneca+ durvalumab + kemoterápia

e platinaalapú kemoterápia (n=337)

r (

k n=338)

é

a sz

OS í

H t

alálozásokszáma (%) m251 (74,3) 285 (84,6) Medián OS (hónap) é14,0 11,7 (95%-os CI) (11,7;n 16,1) (10,5; 13,1)

b y

HR (95%-os CI) 0f,77 (0,650; 0,916) p c o -érték r0,00304 P a g

FS a

Események száma (%) 238 (70,4) lo 258 (76,6) Medián PFS (hónap) 6,2 m 4,8 (95%-os CI) (5,0; 6,5) b(4,6; 5,8)

b a

HR (95%-os CI) 0,72 (0,600; 0,860) h c p-érték 0,00031 o

d,e 1 z

ORR n (%) 30 (38,8) 81 (24,4)a Teljesválasz n (%) 2 (0,6) 0 ta Részleges válasz n (%) 128 (38,2) 81 (24,4) li

9 e

MediánDoR(hónap) ,5 5,1 n

d,e (95%-os CI) (7,2; NR) (4,4; 6,0) g

a e

PFS elemzés az adatgyűjtés lezárásakor, 2019.július24-én(medián követési idő: 10,15 hónap). OS elemzés az d adatgyűjtés lezárásakor,2021.március12-én(medián követési idő: 34,86 hónap). A hatásosságot (1.kar vs. é

3 ly

.kar: PFS 0,00735;OS 0,00797; 2-oldaliegy, az O'Brien–Fleming-féle eljárást megközelítő, Lan-DeMets alfa- e elosztásúfüggvény segítségével meghatározott határértékek figyelembe vételévelértékelték. A PFSértékelése

B m

ICR szerint történtaRECIST v1.1 alapján. bA e HRmeghatározásaa PD-L1expresszió, szövettani jellemzőkés a betegség stádiuma szerint stratifikáltCox g pH modell segítségével történt. s c , z 2-oldalip-érték a PD-L1expresszió, szövettani jellemzőkés a betegség stádiuma szerint stratifikáltlog-rank ű teszt alapján. n d Megerősített objektív válasz. t e Post-hoc elemzés NR=Nem elért, CI=konfidenciaintervallum

1. ábra: Az OS K aplan–Meier-féle görbéje z OS valószínűsége

g

y A PFS valószínűsége

g

y

sz Medián OS 95%-osCI

eTpremelimumab AstraZeneca + durvalumab + 14,0 (11,7;16,1)

lartinaalapú kemoterápia 1

Platinkaalapú kemoterápia 1,7 (10,5;13,1)

Relatív héazárd (95%-os CI) 0

Tpremelimumsab AstraZeneca + durvalumab + ,77 (0,650;0,916)

latinaalapú kemzoterápia

ít

m

é

n

y

f

o

T a

Premelimumab AstraZeneca+ durvalumab + platinaalapú kemoterápia l

latinaalapú kemoterápia o

m

b

A a

beválasztástól eltelt idő(hónapok)

h

Kockázatnak kitett betegek száma o

H z

ónap a 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 4t2a45 Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + platinaalapú kemoterápia li

3

38 298 256 217 183 159 137 120 109 95 88 64 41 20 9 0 e Platinaalapú kemoterápia n

3 g

37 284 236 204 160 132 111 91 72 62 52 38 21 13 6 0 e

d

é

2.ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje e

m

e

g

Medián PFS 95%-osCI s

Tpremelimumab AstraZeneca + durvalumab + 6,2 (5,0;6,5) zű

latinaalapú kemoterápiay

Platinaalapú kemoterápia 4,8 (4,6;5,8) n

Relatív hazárd(95%-osCI) 0 t

Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + ,72 (0,600;

platinaalapú kemoterápia 0,860)

Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + platinaalapúkemoterápia

Platinaalapúkemoterápia

A beválasztástól eltelt idő(hónapok)

Kockázatnak kitett betegek száma Hónap 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tremelimumab AstraZeneca + durvalumab + platinaalapú kemoterápia 338 243 161 94 56 32 13 5 0 Platinaalapú kemoterápia 337 219 121 43 23 12 3 2 0

1. ábra az előre meghatározott alcsoport-elemzések tumor PD-L1fehérje expressziója szerinti OS

h g

atásossági eredményyeit mutatja be.

3 g

. ábra. Az OS PD-L1 fehéryje-expresszió szerinti fasor-ábrája Tremelimumab AstraZeneca+

durvalumab + platinaalapú ksemzoterápia vs. platinaalapú kemoterápia mellett

e

é Események száma/betegek (%)

s Tremelimumab Platinaalapú H

R (95%-os CI)

z AstraZeneca + kemoterápia

ít durvalumab +

m platinaalapú

kemoterápia

é

n

Összes beteg 2y51/338 (74,3%) 285/337 (84,6%) 0,77 (0,65;0,92)

f

o

PD-L1 ≥50% 69/101 (68,3%) a 80/97 (82,5%) 0,65 (0,47;0,89)

P m

D-L1 <50% 182/237 (76,8%) 205b/240 (85,4%) 0,82 (0,67;1,00)

a

h

PD-L1 ≥1% 1 o 51/213 (70,9%) 170/207 (82,1%) z0,76 (0,61;0,95)

P a

D-L1 <1% t

1 a

00/125 (80,0%) 115/130 (88,5%) 0,77 (0,5l8;1,00)

i

e

n

g

e

Relatív hazárd (95%-os CI) d

é

Idősek e

m

Összesen 75, 75éves vagy idősebb beteget vontak be aPOSEIDON vizsgálatbaa Tremelimumab e

A g

straZeneca-tdurvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban kapó(n=35) karba vagy s

a z

kizárólagplatinaalapú kemoterápiátkapó(n=40) karba. Ebben a vizsgálati alcsoportban a ű durvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációban alkalmazottTremelimumab n

A t

straZeneca-kezelés esetében az OS vonatkozásában megfigyelt feltáró HRa platinaalapú kemoterápiával összehasonlítva 1,05 (95%-os CI: 0,64; 1,71) volt. Azalcsoportelemzés feltáró jellegéből adódóannem lehet végleges következtetéseket levonni, de óvatosság javasolt, amennyiben ez a kezelési módidős betegek esetében felmerül.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülőkesetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Tremelimumab AstraZeneca vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a malignus tumorok (kivéve központi idegrendszeri tumorok, haemopoeticus és lymphoid szövet eredetű daganatok)kezelésére. Lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A tremelimumab farmakokinetikáját (PK) monoterápiában, valamintdurvalumabbal és platinaalapú kemoterápiával kombinációbanvizsgálták.

A tremelimumab farmakokinetikáját monoterápiában4 vagy 12hetente egyszer, intravénásan adott 75mg és 750mg (vagy 10mg/ttkg) közötti dózistartománybanvizsgálták. A ≥75mg-os dózisok beadását követően a PKexpozíció dózisarányosan nőtt (lineáris PK). A dinamikus egyensúlyi állapot

megközelítőlegA a12.héten következett be.Tremelimumabot 3 vagy 4hetente ≥75mg (vagy 1mg/ttkg) dózisb an, monoterápiában, illetve kemoterápiával vagy anélkül együttesen adott

d g

urvalumabbal kombiynációban kapó 1605beteg adatainak populációs PK elemzése alapján, az eloszlási térfogat mértanóiátlaga dinamikus egyensúlyi állapotban(Vs) 6,33lvolt. Durvalumabbal és

g s

kemoterápiával kombinációbyan történő beadás eseténa tremelimumab clearance-ének(CL) időbeni csökkenése volt megfigyelhető,s dinamikus egyensúlyi állapotbanmefigyelhető (CL ) 0,309l/nap z ss mértaniátlag-értékig; a CLs csökkeenéséneknem volt klinikai relevanciája. A terminális felezési idő

s r

mértani átlaga megközelítőleg14,2napk volt. A tremelimumab elsődlegesena reticuloendothelialis

r é

endszeren keresztüli fehérjekatabolizmus vsagy célpontmediált diszpozíciórévén eliminálódik.

K t

ülönleges betegcsoportok m

é

É n

letkor, nem, rassz y

f

Az életkor (22–97év), testtömeg (34–149kg), a beteg neme, a poozitív gyógyszerellenes antitest

( rg

ADA) státusz, albuminszint, LDH-szint, kreatininszint, tumortípus, rasasz vagy az ECOG/WHO státusz nem befolyásolta klinikailag jelentősena tremelimumab farmakoklionetikáját.

m

Vesekárosodás b

a

h

Az enyhe(kreatinin-clearance (CrCl) 60–89ml/perc) és közepesen súlyos vesekárosodáso (kreatinin-clearance (CrCl) 30–59ml/perc) nem befolyásolta klinikailag jelentősena tremelzimumab

f a

armakokinetikáját. A súlyos vesekárosodás(CrCl15–29ml/perc) tremelimumab t

f a

armakokinetikájára gyakorolt hatása nem ismert;a dózismódosításszükségessége nem határozható l

m i

eg. Mivel az IgG monoklonális antitestek elsősorban nem a vesénkeresztül választódnak ki, a e vesefunkcióban bekövetkező változás várhatóan nem befolyásolja a tremelimumab expozícióját. n

g

e

Májkárosodás d

é

Az enyhemájkárosodás(bilirubin ≤ULN és GOT>ULN vagy bilirubin >1,0-1,5×ULN és e bármilyen GOT-érték) nem befolyásolta klinikailag jelentősen a tremelimumab farmakokinetikáját. A m közepesensúlyos (bilirubin >1,5-3×ULN és bármilyen GOT-érték) vagy a súlyos májkárosodás e (bilirubin >3,0×ULN és bármilyen GOT-érték) tremelimumab farmakokinetikájára gyakorolt hatása g

n s

em ismert; a dózismódosítás szükségessége nem határozható meg.Mivel az IgG monoklonális z

a ű

ntitestek elsősorban nem a májon keresztül választódnakki, a májfunkcióban bekövetkező változás n várhatóan nem befolyásolja a tremelimumab expozícióját. t

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állat-toxikológia

A cynomolgus majmokon végzett6hónaposismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban a tremelimumab-kezelés során dózisfüggő gyakorisággal tartós hasmenés és bőrkiütés, hegesedés és nyílt sebek jelentkeztek, amelyek dóziskorlátozóak voltak. Ezenklinikai jelekétvágy-és testtömegcsökkenéssel, valamint perifériás nyirokcsomó-duzzanatokkaltársultak. A megfigyelt klinikai jelekkelkorreláló szövettani leletek magukba foglaltáka reverzibilis krónikus gyulladásta cecumban és vastagbélben, a mononukleáris sejtes infiltrációta bőrben, valamint a hiperpláziát a nyirokszövetekben.

A mononukleáris sejtes infiltráció előfordulásának és súlyosságának dózisfüggő növekedését figyelték meg, mononukleáris sejtes gyulladással vagy anélkül, a nyálmirigyben, hasnyálmirigyben (acinárisan), pajzsmirigyben, mellékpajzsmirigyben, mellékvesében, szívben, nyelőcsőben, nyelvben, a periportális májterületen, a vázizomzatban, prosztatában, uterusban, hypophysisben, szemben (kötőhártyában, extraocularisizmokban), valamintaz agyichoroid plexusban. Mivel a vizsgálatban a heti 5mg/ttkg legalacsonyabb dózist kapóállatok is szupportív kezelést igényeltek, NOAEL értéknem volt

meghatározhatóA. Aklinikailag releváns expozíciómellettezendózis alapján (a fajok közötti hatásbeli különbségeketfig yelembe véve) meghatározott expozícióalapú terápiás index értéke 3.

g

y

Karcinogenitás és mutagóenitás

g

y

A tremelimumab karcinogén éss mzutagén potenciálját nem értékelték.

e

R rk

eproduktív toxicitás

é

sz

Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatoík során mononukleáris sejtesinfiltrációt figyeltek meg

a t

prosztatában és méhben. Mivel fertilitási állatkísémrletes vizsgálatokat tremelimumabbal nem végeztek, ezen megfigyelések klinikai jelentősége a terémékenység szempontjából nem ismert.

R n

eprodukciós vizsgálatokban a tremelimumab vemhes cynoymolgus majmoknak azorganogenezis időszakában történő beadása nem okozott anyai toxicitást és n efm befolyásolta a vetélést, a magzat

s o

úlyát, a külső-, zsigeri-vagy a vázrendszer rendellenességeit vagyr a vizsgált magzati szervek súlyát.

g

a

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK m

b

6 a

.1 Segédanyagok felsorolása

h

o

hisztidin z

h a

isztidin-hidroklorid-monohidrát t

t a

rehalóz-dihidrát li dinátrium-edetát-dihidrát e poliszorbát80 n

i g

njekcióhoz való víz e

d

6 é

.2 Inkompatibilitások ly

e

K m

ompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

e

6 g

.3 Felhasználhatósági időtartam s

zű

Bontatlan injekciós üveg n

t

4év

Hígított oldat

A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása legfeljebb 28napig 2°C –8°C-on és legfeljebb 48órán át szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on) bizonyított az elkészítés időpontjától számítva.

Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor hígítás után a tárolási idő és annak körülményei a felhasználó felelőssége, és ez nem haladhatja meg a 24órát 2°C–8°C-on vagy a 12órát szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on), kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

Az elkészített oldatos infúzióban a mikroorganizmusok szaporodásánakhiányát 2°C és 8°C közötti hőmérsékleten legfeljebb 28napig, szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on) pedig az elkészítéstől számított 48óráig igazolták.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó.

Nem fagyasztható!

A

g

A fénytől való védeleym érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A g

gyógyszer hígítás utáni táryolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

sz

6.5 Csomagolás típusa és kiszereelése

1 é

,25ml koncentrátum egy elasztomer zárásssal és lila, lepattintható alumínium kupakkal ellátott, 2mles, I-es típusú üveg injekciós üvegben, ami 25zmíg tremelimumabot tartalmaz. 1injekciós üveget

t t

artalmazó kiszerelés. m

é

15ml koncentrátum egy elasztomer zárással és sötétkék, nlepattintható alumínium kupakkal ellátott,

2 y

0ml-es, I-es típusú üveg injekciós üvegben, ami 300mg trem felimumabot tartalmaz. 1injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. o

N a

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. lo

m

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a kbészítmény

kezelésével kapcsolatos információk a

h

A o

z oldat elkészítése z

a

A ta

Tremelimumab AstraZeneca egyadagos injekciós üvegben kerül forgalomba, és nem tartalmaz l semmilyen tartósítószert, aszeptikus technikát kell alkalmazni. i

e

n

 g

A gyógyszert szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy nem tartalmaz-e szemcsés anyagot és e nem színeződött-e el. ATremelimumab AstraZeneca átlátszóvagy enyhén opálos, és d

s é

zíntelen vagy halványsárga oldat. Dobja kiaz injekciós üveget, ha az oldat zavaros, l

e y

lszíneződött vagy látható részecskék észlelhetők benne. Ne rázza fel az injekciós üveget! e

m

 ATremelimumab AstraZeneca injekciós üveg(ek)ből szívja ki a szükséges térfogatot, és e juttassa be egy 9mg/ml-es(0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciótvagy 50mg/ml-es g

( s

5%-os) glükóz oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba.Óvatos felfordítással z

l ű

elegyítse a hígított oldatot. A hígított oldat végső koncentrációja 0,1mg/m és10mg/ml n között kell legyen. Az oldat nem fagyasztható és nem szabad felrázni! t

	Ügyelni kell az elkészített oldatok sterilitására.
	A gyógyszer felszívását követően ne fecskendezze vissza az injekciós üvegbe.
	Az injekciós üvegben maradt összes fel nem használt mennyiséget ki kell dobni.

Alkalmazás

 Az infúziós oldatot egy steril, alacsony fehérjekötő-képességű, 0,2 vagy 0,22mikrométeres pórusméretű beépített szűrőt tartalmazó infúziós szereléken keresztül adja be intravénásan, 60perc alatt.

 Ne adjon egyidejűleg más gyógyszereket ugyanazon az infúziós szereléken keresztül.

Megsemmisítés

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7 A

. A FORGA LOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

g

y

AstraZeneca AB ó

S g

E-151 85 Södertälje y Svédország sz

e

8 é

. A FORGALOMBA HOZATALI ENsGEDÉLY SZÁMAI

E t

U/1/22/1712/00125mg injekciós üveg m EU/1/22/1712/002300mg injekciós üveg é

n

y

f

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KoIADÁSÁNAK/

M r

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA g

a

m

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA b

a

A

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlaphján

( o

http://www.ema.europa.eu) található. z

a

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

ű

n

t