Tremfya 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Tremfya 45mg/0,45ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

45mg guszelkumabot tartalmaz 0,45milliliter oldatban,előretöltött injekciós tollanként. 1ml oldat 100mg guszelkumabot tartalmaz.

Egy előretöltött injekciós tollal 0,1ml és 0,45ml közötti mennyiséget lehet beadni(ez 10mg–45mg guszelkumabnak felel meg) 0,05ml-es lépésekben.

A guszelkumab teljes egészében humán immunglobulin G1lambda (IgG1λ) monoklonális antitest (mAb), amit kínaihörcsög-petefészek-(Chinese Hamster Ovary–CHO) sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő.

Ismert hatású segédanyag(ok)

Ez a gyógyszer 0,3mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött injekciós tollanként, ami 0,5mg/ml-nek felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) előretöltött injekciós tollban (VarioJect)

Az oldat tiszta, színtelen vagy világossárga, és néhány fehér vagy átlátszó, kisméretűrészecskét tartalmazhat,pH-jának célértéke 5,8 és ozmolaritása megközelítőleg 367,5mOsm/l.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél

A Tremfya a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott 6éves kortól,olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél szisztémás kezelés szükséges.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ez a gyógyszer a plakkos psoriasis diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete alatt alkalmazandó.

Adagolás

A 45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós toll 6éves vagy idősebb, 40kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél alkalmazható. Mindegyik injekciós toll kizárólag egyszer használható,egyetlen betegnél, és alkalmazás után haladéktalanul gyógyszerhulladék-gyűjtő dobozbakell dobni.

Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél (6. ésbetöltött 18.életév között) 6évesnél idősebb és 40kg alatti testtömegű gyermekek A javasolt dózist alább, az1.táblázat ismerteti,legfeljebb 45mg-os dózisig, amelyet subcutan injekcióban kell beadni a 0. és a 4.héten,ezt követiafenntartó dózis, amelyet 8hetente (q8w) adnak be.

1.táblázat: A subcutan guszelkumab-injekció javasolt dózisa 40kg alatti testtömegű

gyermekek és serdülők számára

Testtömeg (kg) Dózis (mg)

(az adagolás idején)

12-15kg	20
16-19kg	25
20-23kg	30
24-26kg	35
27-30kg	40
31-39kg	45

6évesnél idősebb és legalább 40kg testtömegű gyermekek A 40kg-os vagy azt meghaladó testtömegű gyermekek számára a 100mg-os előretöltött fecskendő érhető el. Az adagolást és az alkalmazás módját a Tremfya 100mg előretöltött fecskendő alkalmazási előírásának 4.2pontja ismerteti.

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kellazoknál a gyermek-és serdülőkorú betegeknél, akik 24hetes kezelés után nem mutattak válaszreakciót.

Kimaradt dózis

Ha egy dózis kimarad, akkor az adagot a lehető leghamarabb be kell adni. Ezt követően az adagolást az eredetileg tervezett időpontban kell folytatni.

Különleges betegcsoportok

Vese-vagy májkárosodás A Tremfya-t ezekben a betegpopulációkban specifikusan nem vizsgálták. Általában ezeknek az állapotoknak várhatóan nincs jelentős hatása a monoklonális antitestek farmakokinetikai tulajdonságaira, ezért a dózis módosítása nem szükséges. A guszelkumab eliminációjára vonatkozó további információkat lásd az 5.2pontban.

Gyermekek és serdülők A Tremfya biztonságosságát és hatásosságát 6évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Kizárólag subcutan alkalmazható. Ha lehetséges, kerülni kell az injekció psoriasisos bőrterületekre történő beadását.

Gyermekek és serdülők nem alkalmazhatják önállóan a Tremfya-t. A subcutan injekciózási technikát érintő megfelelő oktatás után a gondozóbeadhatja a Tremfya injekciót, ha az orvos döntése szerint ez kivitelezhető. Ugyanakkor az orvosnak gondoskodnia kell a betegek megfelelő orvosi kontrollvizsgálatáról. A gondozófigyelmét fel kell hívni arra, hogy az oldat előírt mennyiségét a dobozban található,„Az alkalmazásra vonatkozó utasítok” című tájékoztató szerint adja be.

A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység.

Klinikailag fontos, aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Fertőzések

A guszelkumab növelheti a fertőzés kockázatát. A kezelést semmilyen, klinikailag fontos, aktív fertőzésben szenvedő betegnél nem szabad elkezdeni, amíg a fertőzés meg nem szűnik vagy adekvát módon kezelésre nem kerül.

A guszelkumabbal kezelt betegekfigyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha klinikailag fontos krónikus vagy akut fertőzés okozta jelek vagy tünetek jelentkezneknáluk. Ha a betegnél egy klinikailag jelentős vagy súlyos fertőzés alakul ki, vagyaz nem reagál a standard kezelésre, akkor a beteget szorosan monitorozni kell, és a kezelést abba kell hagyni, amíg a fertőzés meg nem szűnik.

A tuberculosis-fertőzéskezelés előtti vizsgálata

A kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a tuberculosis-fertőzés (TBC) meglétét. A guszelkumabot kapó betegeknél a kezelés alatt és után gondosan monitorozni kell az aktív TBC-re utaló jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdése előtt a TBC-ellenes kezelés is mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében látens vagy aktív TBC szerepel, és akiknél az adekvát kezelés nem bizonyítható.

Túlérzékenység

A forgalombahozatalt követően beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról, beleértve az anaphylaxiát (lásd 4.8pont). Néhány súlyos túlérzékenységi reakció több nappal a guszelkumabkezelés után jelent meg, beleértve az urticariával és a dyspnoéval járó eseteket is. Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, akkor a guszelkumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

A hepatikus transzaminázok szintjének emelkedése

Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a májenzimszintek emelkedésének megnövekedett előfordulási gyakoriságát figyelték meg a 4hetente guszelkumabbal kezelt betegeknél, szemben a 8hetente guszelkumabbal vagy placebóval kezelt betegekkel (lásd 4.8pont).

Immunizáció

A kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell minden, az aktuális immunizációs irányelvek szerint az adott életkorban szükséges immunizáció elvégzését. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad alkalmazni a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Az élő vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltásokra adott válaszreakcióval kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.

Élő vírusokat vagy élő baktériumokat tartalmazó védőoltások beadása előtt a kezelést az utolsó adag után legalább 12hétig ki kell hagyni, és a kezelés legkorábban a vakcináció után 2héttel folytatható.

A gyógyszert felíró orvosoknak el kell olvasniuk az adott vakcina alkalmazási előírásában az immunszuppresszív szerek vakcinációt követő, egyidejű alkalmazására vonatkozó, kiegészítő információt és útmutatást.

Ismert hatású segédanyagok

Poliszorbát80-tartalom Ez a gyógyszer 0,3mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött injekciós tollanként, ami 0,5mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kölcsönhatás a CYP450-szubsztrátokkal

Egy közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett I.fázisú vizsgálatban a midazolám, S-warfarin, omeprazol, dextrometorfán és koffein szisztémás expozíciójában (Cmaxés AUCinf) az egyszeri adag guszelkumab adása után bekövetkező változások nem voltak klinikailag jelentősek, ami azt mutatja, hogy a guszelkumab és a különböző CYP-enzimek (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP1A2) szubsztrátjai közötti kölcsönhatás nem valószínű. Nem szükséges a dózis módosítása, amikor a guszelkumabot CYP450-szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazzák.

Egyidejű immunszuppresszív kezelés vagy fototerápia

A psoriasisban végzett vizsgálatokbanaz immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai gyógyszerekkel vagy fototerápiával kombinált guszelkumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 12hétig a kezelést követően.

Terhesség

A guszelkumab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3pont). A Tremfya alkalmazásaelővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a guszelkumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe a születés utáni első néhány napban és hamarosan alacsony koncentrációra csökken; következésképpen az anyatejjel táplált újszülöttre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a Tremfya-kezeléstől –figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. A guszelkumab laktáló állatok tejébe(közönséges makákó) történő excretiójára vonatkozó információkat lásd az 5.3pontban.

Termékenység

A guszelkumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatkísérletek nemigazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás tekintetében (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tremfya nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatás a légúti fertőzés volt (a colitis ulcerosás betegeknél végzett vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 8%-ánál, a Crohn-betegségben szenvedőknél végzett vizsgálatokban a betegek 11%-ánál és a psoriasisban és az arthritis psoriaticában érintetteknél végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 15%-ánál).

A Tremfya-val kezelt betegeknél az átfogó biztonságossági profil hasonló volt a psoriasisban, az arthritis psoriaticában, a colitis ulcerosában és a Crohn-betegségben szenvedő betegek esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2.táblázat mutatja a psoriasisban, arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó mellékhatásokat. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriái és gyakoriság szerint kerülnekmegadásra, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

2.táblázat: A mellékhatások felsorolása

Szervrendszeri kategóriák	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és	Nagyon gyakori	Légúti fertőzések
parazitafertőzések	Nem gyakori	Herpes simplex fertőzés

Nem gyakori Tinea fertőzések Nem gyakori Gastroenteritis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység Ritka Anaphylaxia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hasmenés tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei	Gyakori	Bőrkiütés
és tünetei	Nem gyakori	Urticaria
A csont-és izomrendszer, valamint a	Gyakori	Arthralgia

kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Az injekció beadási helyén fellépő helyén fellépő reakciók reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori Emelkedett transzamináz-aktivitás eredményei Nem gyakori Csökkent neutrophilszám

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Emelkedett transzamináz-aktivitás Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt a transzaminázok (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást, a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, hypertransaminasaemiát is) emelkedett aktivitásáról, mint mellékhatásról gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (8,6% a 4hetenkénti 100mg subcutan csoportban és 8,3% a

8hetenkénti 100mg subcutan csoportban), mint a placebocsoportban (4,6%). Egy éven keresztül az emelkedett transzamináz-aktivitásról (lásd fent), mint mellékhatásról a betegek 12,9%-ánál számoltak be a 4hetenkénti csoportban, és a betegek 11,7%-ánál a 8hetenkénti csoportban.

Laboratóriumi vizsgálatok alapján a legtöbb transzaminázszint-emelkedés (GPT és GOT) a normálérték felső határának (ULN) ≤3-szorosa volt. A normálérték felső határának >3-szorosa és≤5-szöröse közé, valamint a normálérték felső határának>5-szöröse fölé történő emelkedés gyakorisága alacsony volt, ami gyakrabban alakult ki a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban, mint a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban (3.táblázat). Súlyosság és terápiás csoport szerint hasonló gyakorisági mintázatot figyeltek meg a 2éves III.fázisú arthritis psoriatica klinikai vizsgálat végéig.

3.táblázat: A transzamináz-aktivitás emelkedéssel bíró betegek gyakorisága a vizsgálat

megkezdése után, két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai

vizsgálatban

a b

24héten keresztül 1éven keresztül

Placebo guszelkumab guszelkumab guszelkumab guszelkumab c N=370 100mg q8w 100mg q4w 100mg q8w 100mg q4w c c c c N=373 N=371 N=373 N=371

GPT

>1 ≤3xULN	30,0%	28,2%	35,0%	33,5%	41,2%
>3 ≤5xULN	1,4%	1,1%	2,7%	1,6%	4,6%
>5xULN	0,8%	0,8%	1,1%	1,1%	1,1%

GOT

>1 ≤3xULN	20,0%	18,8%	21,6%	22,8%	27,8%
>3 ≤5xULN	0,5%	1,6%	1,6%	2,9%	3,8%
>5xULN	1,1%	0,5%	1,6%	0,5%	1,6%

a placebokontrollos időszak b a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizált, majd keresztezett elrendezésben guszelkumabot kapó betegeket nem tartalmaz c azoknak a betegeknek a száma, akiknél a vizsgálat megkezdése után legalább egy specifikus laboratóriumi vizsgálat történt az adott időszakon belül

A psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban 1év alatt a transzaminázszint (GPT és GOT) emelkedésének gyakorisága a 8hetenkénti guszelkumab-dózis esetén hasonló volt ahhoz, amit a 8hetenkénti guszelkumab-dózis mellett az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. Öt éven keresztül a transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága nem növekedett a guszelkumab-kezelés éveinek számával. A legtöbb transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának ≤3-szorosa volt.

A legtöbb esetben a transzaminázok emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos indukciós periódusban (0–12.hét) emelkedett transzamináz-aktivitásról (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzaminázaktivitást és a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket is), mint mellékhatásról gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (a betegek 1,7%-ánál), mint a placebocsoportban (abetegek 0,6%-ánál). A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egyévig tartó jelentési időszakban emelkedett transzaminázaktivitásról (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást és a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket is), mint mellékhatásról a 4hetente 200mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 3,4%-ánál és a 8hetente 100mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 4,1%-ánál számoltak be, szemben a placebocsoport 2,4%-ával.

A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatok laboratóriumi vizsgálatai alapján a GPT-vagy a GOT-aktivitások emelkedésének gyakorisága alacsonyabb volt,

mint amit az arthritis psoriaticában végzett III.fázisú klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos periódusban (12.hét) a GPT-(a betegek <1%-ánál) és a GOT-(abetegek <1%-ánál) aktivitására vonatkozó normálérték felső határa 3-szorosának megfelelő vagy azt meghaladó emelkedéséről (ULN≥3×) számoltak be a guszelkumabbal kezelt betegeknél. A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egyévig tartójelentési időszakban a GPT-és/vagy a GOT-aktivitására vonatkozó normálérték felső határának 3-szorosával megegyező vagy azt meghaladó emelkedéséről (ULN≥3×) a 4hetente 200mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 2,7%-ánál és a 8hetente 100mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 2,6%-ánál számoltak be, szemben a placebocsoport 1,9%-ával. A legtöbb esetben a transzaminázok aktivitásának emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Csökkent neutrophilszám Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásról gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (0,9%), mint a placebocsoportban (0%). Egy éven keresztül a csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásról a guszelkumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál számoltak be. A legtöbb esetben a vér csökkent neutrophilszáma enyhe és átmeneti jellegű volt, nem járt fertőzéssel, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Gastroenteritis Két III.fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt, a gastroenteritis gyakrabban fordult elő a guszelkumabbal kezelt csoportban (1,1%), mint a placebocsoportban (0,7%). A 264hét alatt az összes guszelkumabbal kezelt beteg 5,8%-a jelentett gastroenteritist. A gastroenteritis mellékhatások nem voltak súlyosak, és 264hét alatt nem vezettek a guszelkumab abbahagyásához. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt gastroenteritis arányok hasonlóak voltak a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észleltekhez.

Az injekció beadási helyén fellépő reakciók A két, 48hetes III.fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban a guszelkumab-injekciók 0,7%-a és a placeboinjekciók 0,3%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. 264hét alatt a guszelkumab-injekcióknak 0,4%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók fokozatukat tekintve általában enyhe –közepes erősségűek voltak; egyik sem számított súlyos mellékhatásnak, és egy vezetett a guszelkumab abbahagyásához.

Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban 24héten keresztül az injekció beadási helyén fellépő 1 vagy több reakcióról beszámoló betegek száma alacsony volt, és kissé magasabb volt a guszelkumab-csoportokban, mint a placebocsoportban: 5 (1,3%) beteg a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban, 4 (1,1%) beteg a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 1 (0,3%) beteg a placebocsoportban. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokból egy beteg hagyta abba a guszelkumabot az injekció beadási helyén fellépő reakció miatt a placebokontrollos időszak alatt. Egy éven keresztül az 1 vagy több, az injekció beadási helyén fellépő reakciókról beszámoló betegek aránya 1,6% volt a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 2,4% volt a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban. Összességében az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt, az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal járó injekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észlelthez.

A colitis ulcerosa fenntartó kezelésének III.fázisú, 44héten át tartó klinikai vizsgálatában azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 1 vagy több, guszelkumabra adott, injekció helyén észlelt reakcióról számoltak be, 7,9% volt (az injekciók 2,5%-a) a 4hetente 200mg subcutan guszelkumabot kapó csoportban (a 200mg guszelkumabot két, 100mg-os injekcióban adták a colitis ulcerosa fenntartó kezelésének III.fázisú klinikai vizsgálatában), és nem volt injekció helyén észlelt reakció a 8hetente 100mg subcutan guszelkumabot kapó csoportban. A legtöbb, injekció helyén észlelt reakció enyhe volt, és egy sem volt súlyos.

A Crohn-betegségben végzett II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban a 48.hétig, azoknak a betegeknek az aránya, akik 1vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a guszelkumabbal kapcsolatban, 4,1% volt (az injekciók 0,8%-a) a 200mg guszelkumab intravénás indukciót kapók terápiás csoportjában, amit 4hetente 200mg subcutan guszelkumab követett, és 1,4% volt (az injekciók 0,6%-a) a 200mg guszelkumab intravénás indukciót kapó betegeknél, amit 8hetente 100mg subcutan guszelkumab követett. Általánosságban az injekció beadási helyén fellépő reakciók enyhék voltak, és egy sem volt súlyos.

Egy Crohn-betegségben végzett III.fázisú klinikai vizsgálatban a 48.hétig, azoknak a betegeknek az aránya, akik 1vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a guszelkumabbal kapcsolatban, 7% volt (az injekciók 1,3%-a) abban a terápiás csoportban, amelyben a betegek 400mgsubcutan indukciót kaptak, amit 4hetente 200mg subcutan guszelkumab követett, és 4,3% volt (az injekciók 0,7%-a) abban a csoportban, amelyben a betegek 400mg guszelkumabot kaptak subcutan indukcióban, amit 8hetente 100mg subcutan guszelkumab követett. A legtöbb, az injekció beadási helyén fellépő reakció enyhe volt, és egy sem volt súlyos.

Immunogenitás A guszelkumab immunogenitását egy szenzitív és gyógyszertoleráns immunoassay-vel értékelték.

Az összesített II.fázisú és III.fázisú, psoriasisos és arthritis psoriaticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok analízisében a guszelkumabbal kezelt betegek 5%-ánál (n=145) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 52hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 8%-nak (n=12) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a 0,4%-át teszi ki. Az összesített III.fázisú vizsgálatok analízisében guszelkumabbal kezelt, psoriasisos betegek körülbelül 15%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 264hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 5%-nak voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt beteg 0,76%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek kialakulása nem járt alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

A III.fázisú gyermekgyógyászativizsgálatban a guszelkumabbal kezelt, psoriasisos gyermekek és serdülők 18%-ánál (n=21) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 44hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, egyiknek sem voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak minősíthetők.A guszelkumab elleni antitestek nem voltak hatássalsem a farmakokinetikára, sem a klinikai hatásosságra, sem pedigaz injekció beadási helyén kialakuló reakciók fellépésére. Azonban a guszelkumab elleni antitestekre pozitív betegek száma túl alacsony ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni a guszelkumab hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan.

A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél végzett II.és III.fázisú vizsgálatok összesített analíziseiben a guszelkumabbal legfeljebb 56hétig kezelt betegek megközelítőleg 12%-ánál (n=58) gyógyszerellenes antitestek alakultak ki. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 16%-uknak (n=9) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a2%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

A Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48héten át végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatok analíziseiben, ahol a betegeket intravénás indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 5%-ánál (n=30) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 7%-nak (n=2) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 0,3%-át teszi ki. Egy Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48héten át végzett III.fázisú klinikai vizsgálat analízisében, ahol a betegeket subcutan indukcióval kezelték, amitsubcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 9%-ánál (n=24) alakultak ki

gyógyszerellenes antitestek. Ezek közül a betegek közül 13%-nak (n=3) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 1%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

Gyermekek és serdülők

Plakkos psoriasis A guszelkumab biztonságosságát egy placebo-és aktív kontrollos, III.fázisú klinikai vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermek-és serdülőkorú betegeknél. Ebben a klinikai vizsgálatban 52hétig terjedően értékelték a biztonságosságot 120, 6.ésbetöltött 18.életévközötti beteg esetében. A 45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós tollal vagy 100mg-os előretöltött fecskendővel subcutan beadottguszelkumab biztonságossági profilja a 6.ésbetöltött 18.életévközötti betegeknél konzisztensvolt a felnőtt plakkos psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal (lásd 4.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A guszelkumabot intravénásan legfeljebb 1200mg-os dózisban, valamint subcutan legfeljebb 400mg-os dózisban, egyszeri adagolás mellett alkalmazták egy vizit alkalmával a klinikai vizsgálatok során, úgy hogy dóziskorlátozó toxicitás nem lépett fel.Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jel vagy tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelésazonnali elkezdése szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC16.

Hatásmechanizmus

A guszelkumab egy humán IgG1λ monoklonális antitest (mAb), ami az antigénkötő helyen nagy specificitással és affinitással, szelektív módon kötődik az interleukin 23(IL-23) proteinhez. Az IL-23 egy citokin, ami szerepet játszik a gyulladásos reakciókban és az immunválaszban. A guszelkumab blokkolja az IL-23 receptorához való kötődését, ezáltal gátolja a sejten belüli IL-23-dependens jelátviteli folyamatokat és a proinflammatorikus citokinek felszabadulását.

Az IL-23 szintje a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrében emelkedett. Invitromodellekben kimutatták, hogy a guszelkumab azáltal gátolja az IL-23 biológiai aktivitását, hogy blokkolja a sejtfelszíni IL-23-receptorral való kölcsönhatását, megszakítja az IL-23 által mediált szignalizációt, aktivációt és citokinkaszkádot. A guszelkumab plakkos psoriasisban és arthritis psoriaticában a klinikai hatását az IL-23 citokin útvonal blokkolásán keresztül fejti ki.

Kimutatták, hogy psoriasisban az IL-23 legfőbb forrásai a gyulladt szövetekben lévő, Fc-gamma receptor–1-et (CD64) expresszáló myeloid sejtek. Igazolták, hogy a guszelkumab invitroblokkolja az IL-23-at, és kötődik a CD64-hez. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a guszelkumab a gyulladás celluláris forrásánál képes neutralizálni az IL-23-at.

Farmakodinámiás hatások

Egy I.fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés az IL-23/Th17 útvonal gének és a psoriasis-asszociált génexpressziós profilok csökkent expresszióját eredményezte, amint azt a kiindulási eredményekhez képest a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrlézióinak biopsziáiból nyert mRNS analízisei mutatták a 12.héten. Ugyanebben az I.fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés a psoriasis hisztológiai eredményeinek javulását is eredményezte a 12.héten, beleértve az epidermis vastagságának és a T-sejt sűrűségnek a csökkenését is. Emellett a II.fázisú és III.fázisú, plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban a szérum IL-17A, IL-17F és IL-22 szintjének placebóhoz viszonyított csökkenését észlelték a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Ezek az eredmények konzisztensek a guszelkumab-kezelés mellett plakkos psoriasis esetén megfigyelt kedvező klinikai hatással.

Az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a III.fázisú vizsgálatokban a vizsgálat megkezdésekor az akut fázis fehérje C-reaktív protein szérumszintje, a szérum amyloid A és IL-6, valamint a Th17 effektor citokin IL-17A, IL-17F és IL-22 szérumszintje emelkedett volt. A guszelkumab a kezelés elkezdését követő 4héten belül csökkentette ezeknek a fehérjéknek a szintjét. A guszelkumab a 24.hétre a kiindulási értékhez, valamint a placebóhoz képest is tovább csökkentette ezeknek a proteineknek a szintjét.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Plakkos psoriasis felnőtteknél A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, III.fázisú vizsgálatban értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél, akik fototerápiára vagy szisztémás kezelésre vártak.

VOYAGE1 és VOYAGE2 vizsgálat Két vizsgálat (VOYAGE1 ésVOYAGE2) értékelte a guszelkumab placebóhoz és adalimumabhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát 1829felnőtt betegnél. A guszelkumabra randomizált betegek (N=825) 100mg-ot kaptak a 0. és a 4.héten, és azt követően 8hetenként 48héten keresztül (VOYAGE1) és 20héten keresztül (VOYAGE2). Az adalimumabra randomizált betegek (N=582) 80mg-ot kaptak a 0. és 40mg-ot az 1.héten, és azt követően 2hetenként 40mg-ot 48.héten keresztül (VOYAGE1) és 23héten keresztül (VOYAGE2). Mindkét vizsgálatban a placebóra randomizált betegek (N=422) 100mg-ot kaptak a 16. és a 20.héten, és 8hetenként azt követően. A VOYAGE1 vizsgálatban minden beteg, beleértve azokat is, akiket a 0.héten adalimumabra randomizáltak, az 52.héten nyílt elrendezésben 8hetente adott guszelkumabot kezdett kapni. A VOYAGE2 vizsgálatban azok, a 0.héten guszelkumabra randomizált betegek, akik Psoriasis Area and Severity Index (PASI–psoriasisos terület és súlyossági index) 90reszponderek voltak a 28.héten, ismét randomizálásra kerültek, és vagy folytatták a 8hetenkénti guszelkumab-kezelést, vagy placebót kaptak (megvonásos kezelés). Azoknál abetegeknél, akiknél leállították, újrakezdték a guszelkumab alkalmazását (az ismételt kezelés időpontjában, 4héttel később, majd azt követően 8hetente adagolva), amikor a 28. heti PASI-javulás legalább 50%-os csökkenését tapasztalták náluk. Azok a 0.héten adalimumabra randomizáltbetegek, akik PASI90 non-reszponderek voltak, a 28. és a 32.héten, majd azt követően 8hetente guszelkumabot kaptak. A VOYAGE2 vizsgálatban mindenbeteg a 76.héten nyílt elrendezésben 8hetente adott guszelkumabot kezdett kapni.

A betegség kiindulási jellemzői konzisztensek voltak a VOYAGE1 és 2 vizsgálat vizsgálati populációjában, sorrendben azérintett testfelszín (body surface area–BSA) mediánértéke 22% és 24% volt, a kiindulási PASI-pontszám mediánja mindkét vizsgálatban 19 volt, a kiindulási bőrgyógyászati életminőségi index (dermatology quality of life index–DLQI) mediánpontszáma 14és14,5volt, a kiindulási, vizsgálatot végző általi globális értékelés pontszáma (Investigator Global Assessment–IGA) a betegek 25%-ánál és 23%-ánál volt súlyos, és a betegek 19%-ánál és 18%-ánál szerepelt az anamnézisben arthritis psoriatica.

A VOYAGE1és 2 vizsgálat összes betege közül sorrendben 32% és 29% nem kapott korábban se konvencionális szisztémás kezelést, se biológiai terápiát, 54% és 57% kapott korábban fototerápiát, és

62% és 64% kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést. Mindkét vizsgálatban a betegek 21%-a kapott korábban biológiai terápiát, közülük 11% kapott legalább egy tumornecrosis faktor alfa (TNFα)-ellenes szert, és körülbelül 10%-uk kapott egy IL-12-/IL-23-ellenes szert.

A guszelkumab hatásosságát a teljes bőrbetegségre, a regionális betegségre (hajas fejbőr, kéz és láb és köröm), valamint az életminőségre és a betegek által jelentett eredményekre vonatkozóan értékelték. A VOYAGE1 és 2 vizsgálat elsődleges összetett végpontja a 16.héten a placebóhoz képest „tiszta” vagy „minimális” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA0/1) és PASI90 választ elérő betegek aránya volt (lásd 4.táblázat).

Teljes bőrbetegség A guszelkumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhoz és adalimumabhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 16.héten, és az adalimumabhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 24. és 48.héten. Az elsődleges és a jelentősebb másodlagos vizsgálati végpontokra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi, 4.táblázat mutatja.

4.táblázat: A VOYAGE1 és VOYAGE2 vizsgálatokban észlelt klinikai válaszreakció

összefoglalása

A betegek száma (%) VOYAGE1 VOYAGE2 placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumab adalimumab (N=174) (N=329) (N=334) (N=248) (N=496) (N=248)

16.hét

a b a b PASI75 10 (5,7) 300 (91,2) 244 (73,1) 20 (8,1) 428 (86,3) 170 (68,5) c b c b PASI90 5 (2,9) 241 (73,3) 166 (49,7) 6 (2,4) 347 (70,0) 116 (46,8) a d a d PASI100 1 (0,6) 123 (37,4) 57 (17,1) 2 (0,8) 169 (34,1) 51 (20,6) c b c b IGA0/1 12 (6,9) 280 (85,1) 220 (65,9) 21 (8,5) 417 (84,1) 168 (67,7) a d a d IGA0 2 (1,1) 157 (47,7) 88 (26,3) 2 (0,8) 215 (43,3) 71 (28,6)

24.hét

e e PASI75 - 300 (91,2) 241 (72,2) - 442 (89,1) 176 (71,0) b b PASI90 - 264 (80,2) 177(53,0) - 373 (75,2) 136 (54,8) e e PASI100 - 146 (44,4) 83 (24,9) - 219 (44,2) 66 (26,6) b b IGA0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7) - 414 (83,5) 161 (64,9) b b IGA0 - 173 (52,6) 98 (29,3) - 257 (51,8) 78 (31,5)

48.hét

e PASI75 - 289 (87,8) 209 (62,6) - - b PASI90 - 251 (76,3) 160 (47,9) - - e PASI100 - 156 (47,4) 78 (23,4) - - b IGA0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4) - - b IGA0 - 166 (50,5) 86 (25,7) - - a p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlítása esetén. b p<0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén. c p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, az elsődleges összetett végpontok esetén. d a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek. e p<0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlítása esetén.

A válaszreakció időbeni alakulása A guszelkumab gyors hatáskezdetet mutatott, és a placebóhoz viszonyítva a PASIszignifikánsan nagyobb százalékos javulását eredményezte már a 2.héten (p<0,001). A PASI90 választ elérő betegek százalékaránya a 8.héttől számszerűen magasabb volt a guszelkumab, mint az adalimumab esetén, és a különbség a maximumát megközelítőleg a 20.héten érte el (VOYAGE1 és 2 vizsgálat) és 48.héten keresztül fennmaradt (VOYAGE1 vizsgálat) (lásd 1.ábra).

1.ábra: A PASI90 választ elért betegek százalékos aránya 48hét során,

kontrollvizsgálatonként (a 0.héten randomizált betegek), a VOYAGE1

vizsgálatban

A VOYAGE1 vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik folyamatos guszelkumab-kezelést kaptak, a PASI90 válaszarány fennmaradt az 52.héttől a 252.hétig. Azoknál a betegeknél, akiket adalimumabra randomizáltak a 0.héten, és az 52.héten átváltottak guszelkumabra, a PASI90 válasz aránya emelkedett az 52.héttől a 76.hétig, és aztán fennmaradt a 252.hétig (lásd 2.ábra).

2.ábra: A PASI90 választ elért betegek százalékos aránya a VOYAGE1 vizsgálat nyílt

fázisában

A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát az életkorra, a nemre, a rasszra, a testtömegre, a plakkok lokalizációjára, a PASIkiindulási súlyosságára, az egyidejűleg fennálló arthritis psoriaticára és a korábbi, biológiai terápiával végzett kezelésre való tekintet nélkül igazolták. A guszelkumab

hatásos volt a korábban konvencionális szisztémás kezelést nem kapott, a korábban biológiai terápiát nem kapott és a korábban biológiai terápiát kapott betegeknél.

A VOYAGE2 vizsgálatban a fenntartó guszelkumab-kezelést kapó betegek 88,6%-a volt PASI90 reszponder a 48.héten, szemben azoknak a betegeknek a 36,8%-ával, akiknél a 28.héten abbahagyták a kezelést (p<0,001). A PASI90 válasz megszűnését már 4héttel a guszelkumab-kezelés abbahagyása után észlelték, a PASI90 válasz megszűnéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 15hét volt. Azok közül abetegek közül, akiknél leállították a kezelést, majd később újrakezdték a guszelkumab alkalmazását, 80%-nál visszatért a PASI90 válasz, amikor azt a kezelés újrakezdése után 20héttel értékelték.

A VOYAGE2 vizsgálatban aközül a 112, adalimumabra randomizált beteg közül, aki nem ért el PASI90 választ a 28.héten, 66% ért el PASI90 választ 20hetes és 76% a 44hetes guszelkumab-kezelés után. Továbbá, a VOYAGE2 vizsgálatban a 95, guszelkumabra randomizált beteg közül, aki a 28. héten nem ért el PASI90 választ, 36% és 41% arányban értek el PASI90 választ a további 20, illetve 44hetes guszelkumab-kezelés mellett. Nem észltek új biztonságossági problémát azoknál a betegeknél, akiket adalimumabról guszelkumabra állítottak át.

Regionális betegség A VOYAGE1 és 2 vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegeknél a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan javult a 16.héten a hajas fejbőr, kéz és láb valamint a köröm psoriasisa (sorrendben a Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA –vizsgálatot végző általi, skalp-specifikus globális értékelés], Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA –a kezek és/vagy lábak orvos általi globális értékelése], Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA –a körmök orvos általi globális értékelése] és a Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI –körömpsoriasis súlyossági index] segítségével értékelve) (p<0,001, 5.táblázat). A guszelkumab adalimumabhoz viszonyított szuperioritását igazolták a hajas fejbőr és a kéz és láb pikkelysömöre esetén a 24.héten (VOYAGE1 és 2 vizsgálat) és a 48.héten (VOYAGE1 vizsgálat) (p≤0,001), kivéve a kéz és láb pikkelysömöre esetén a 24.héten (VOYAGE 2 vizsgálat) és a 48.héten (VOYAGE 1 vizsgálat) (p<0,05).

5.táblázat: A VOYAGE1 és VOYAGE2 vizsgálatokban észlelt, a regionális betegség

válaszreakcióinak összefoglalása

VOYAGE1 VOYAGE2 placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumab adalimumab

a

ss-IGA (N) 145 277 286 202 408 194 b ss-IGA 0/1 , n (%) c d c d 16.hét 21 (14,5) 231 (83,4) 201 (70,3) 22 (10,9) 329 (80,6) 130 (67,0)

a

hf-PGA (N) 43 90 95 63 114 56 b hf-PGA 0/1 , n (%) e d e d 16.hét 6 (14,0) 66 (73,3) 53 (55,8) 9 (14,3) 88 (77,2) 40 (71,4)

a

f-PGA (N) 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) e d e d 16.hét 14 (15,9) 68 (39,1) 88 (50,9) 18 (14,6) 128 (52,0) 74 (59,7)

a

NAPSI (N) 99 194 191 140 280 140 Százalékos javulás, átlag (SD)

e d e d 16.hét -0,9 (57,9) 34,4 (42,4) 38,0 (53,9) 1,8 (53,8) 39,6 (45,6) 46,9 (48,1)

a Csak olyan betegek, akiknél a kiindulási ss-IGA-, f-PGA-, hf-PGA-pontszám≥2, vagy a kiindulásiNAPSI-pontszám>0. b Csak olyan betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésétől az ss-IGA- és/vagy a hf-PGA≥2 fokozatú javulását érték el. c p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontokesetén. d a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek. e p<0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlítása esetén.

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség / A betegek által jelentett eredmények A VOYAGE1 és 2 vizsgálatban a bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index–DLQI) segítségével mért, az egészségi állapottal összefüggő életminőség és a betegek által

jelentett, psoriasis okozta jelek (viszketés, fájdalom, égő érzés, szúró fájdalom és bőrfeszesség) és tünetek (bőrszárazság, berepedezés, pikkelyes hámlás, a felhám lemezes leválása, bőrpír és vérzés), amelyeket a psoriasis okozta jelek és tünetek naplóval (Psoriasis Symptoms and Signs Diary–PSSD) mértek, szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg a guszelkumabot kapó betegeknél a 16.héten, mint a placebót kapó betegeknél (6.táblázat). A betegek által jelentett eredmények javulására utaló jelek 24héten (VOYAGE1 és 2 vizsgálat) és 48héten (VOYAGE1 vizsgálat) át fennmaradtak. A VOYAGE1 vizsgálatban a folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél ez a javulás fennmaradt a nyít vizsgálati fázisban a 252.hétig (7.táblázat).

6.táblázat: A VOYAGE1 és VOYAGE2 vizsgálatokban a 16.héten a betegek által

jelentett eredmények összefoglalása

VOYAGE1 VOYAGE2 placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumabadalimumab DLQI, a betegek 170 322 328 248 495 247 kiindulásipontszáma A kiindulási értékhez viszonyított változás, átlag (szórás) 16.hét c –2,6 b c b –0,6 (6,4) –11,2 (7,2) –9,3 (7,8) –11,3 (6,8) –9,7 (6,8) (6,9)

PSSD tünetpontszám,

betegek, akiknek a 129 248 273 198 410 200 kiindulásipontszáma >0 Tünetpontszám=0, n (%) a b a b 16.hét 1 (0,8) 67 (27,0) 45 (16,5) 0 112 (27,3) 30 (15,0)

PSSD jelpontszám,

betegek, akiknek a 129 248 274 198 411 201 kiindulásipontszáma >0 Jelpontszám=0, n (%) a b a b 16.hét 0 50 (20,2) 32 (11,7) 0 86 (20,9) 21 (10,4) a p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlítása esetén. b a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek. c p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén.

7.táblázat: A VOYAGE1 vizsgálat nyílt fázisában a betegek által jelentett eredmények

összefoglalása

guszelkumab adalimumab-guszelkumab

1. hét 156.hét 252.hét 76. hét 156.hét 252.hét

DLQIpontszám >1 a 445 420 374 264 255 235 kiindulásnál, n 337 308 272 198 190 174 Betegek, akiknél a DLQI 0/1 (75,7%) (73,3%) (72,7%) (75,0%) (74,5%) (74,0%)

PSSD tünetpontszám,

betegek, akiknek a 347 327 297 227 218 200 kiindulásipontszáma>0 136 130 126 99 96 96 Tünetpontszám=0, n (%) (39,2%) (39,8%) (42,4%) (43,6%) (44,0%) (48,0%)

PSSD jelpontszám,

betegek, akiknek a 347 327 297 228 219 201 kiindulási pontszáma >0 102 94 98 71 69 76 Jelpontszám=0, n (%) (29,4%) (28,7%) (33,0%) (31,1%) (31,5%) (37,8%)

A VOYAGE2 vizsgálatban a placebót kapókhoz viszonyítva a guszelkumabbal kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest szignifikánsan nagyobb mértékben javult az egészségi állapottal összefüggő életminőség, a szorongás és a depresszió, valamint a munkaképesség korlátozottságát mutató mérőszám a 16.héten, amit sorrendben az egészségi állapot felmérésésre szolgáló, 36 elemből álló

rövidített kérdőívvel (36-item Short Form –SF-36), a kórházi szorongás és depresszió skálával (Hospital Anxiety and Depression Scale–HADS), valamint a munkaképsség korlátozottságát mutató kérdőívvel (Work Limitations Questionnaire–WLQ) mértek. Az SF-36, HADS és WLQ javulása 48héten keresztül és a vizsgálat nyílt fázisában 252héten keresztül egyaránt fennmaradt a 28.héten fenntartó kezelésre randomizált betegeknél.

NAVIGATE A NAVIGATE vizsgálat a guszelkumab hatásosságát értékelte az olyan betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak az usztekinumabra a 16.héten (vagyis azoknál, akik nem értek el „tiszta” vagy „minimális” válaszreakciót, ami a definíció szerint a≥2 IGA-pontszám). Minden beteg (N=871) nyílt elrendezésben usztekinumabot kapott (45mg≤100kg és 90mg>100kg) a 0. és a 4.héten. A 16.héten 268, IGA≥2pontszámú beteget randomizálta vagy folyamatos, 12hetenkénti usztekinumab-kezelésre (N=133), vagy a 16. és 20.héten adott guszelkumab-kezelés elkezdésére (N=135), amit 8hetenkénti adása követett. A randomizált betegek kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a VOYAGE1 és 2 vizsgálatban megfigyeltekhez.

A randomizáció után az elsődleges végpont azoknak a randomizációt követő, a 12. és 24.hetek közötti kontrollvizsgálatoknak a száma volt, ahol a betegek 0/1-es IGA-pontszámot és≥2 fokozatú javulást értek el. A betegeket négyhetente vizsgálták, összesen négy kontrollvizsgálat alkalmával. A randomizáció időpontjában az usztekinumabra nem megfelelően reagáló betegek között a hatásosság szignifikánsannagyobb mértékű javulását figyelték meg a guszelkumab-kezelésre átállított betegeknél, mint az usztekinumab-kezelést folytatóknál. A randomizációt követő 12. és 24.hét között a guszelkumabbal kezelt betegek kétszer olyan gyakran értek el 0/1-es IGA-pontszámot és≥2fokozatú javulást, mint az usztekinumabot kapó betegek (sorrendben átlag 1,5, illetve 0,7kontrollvizsgálat, p<0,001). Ezenkívül 12héttel a randomizáció után a guszelkumabbal kezelt betegek nagyobb aránya ért el 0/1-es IGA-pontszámot és≥2fokozatú javulást (sorrendben 31,1%, illetve 14,3%, p=0,001) és PASI90 választ (sorrendben 48%, illetve 23%, p<0,001), mint usztekinumabbal kezelt beteg. A guszelkumabbal és usztekinumabbal kezelt betegek között a válaszadási arányokban megmutatkozó különbségek már 4héttel a randomizáció után észlelhetők voltak (sorrendben 11,1% és 9,0%), és a maximumot 24héttel a randomizáció után érték el (lásd 3.ábra). Nem észleltek új biztonságossági problémát azoknál a betegeknél, akiket usztekinumabról guszelkumabra állítottak át.

3.ábra: „Tiszta” (0) vagy „minimális” (1) IGA-pontszámot és legalább 2fokozatú

IGA-pontszám javulást a 0.hétről a 24.hétig elérő betegek százalékos aránya a

randomizáció után, kontrollvizsgálatok szerint, a NAVIGATE vizsgálatban

ECLIPSE A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak vizsgálatban szekukinumabhoz viszonyítva is vizsgálták. A betegeket guszelkumabra (N=534; 100mg a 0., 4.héten, és azt követően 8hetente) vagy szekukinumabra randomizálták (N=514; 300mg a 0., 1., 2., 3. és 4.héten, és azt követően 4hetente). Az utolsó adag mindkét terápiás csoportban a 44.héten volt.

A kiindulási betegség jellemzői megegyeztek egy közepesen súlyos és súlyos plakkos psoriasisban szenvedő populációéval, a medián BSA 20%, a medián PASI-érték 18, és az IGA-érték súlyos volt a betegek 24%-ánál.

Az elsődleges végpontként a 48.héten értékelt PASI 90válasz jobb volt guszelkumab, mint a szekukinumab kezelés mellett (84,5% versus70,0%, p<0,001). Az összehasonlító PASI válaszadási arányokat a 8.táblázat mutatja be.

8.táblázat: PASI válaszadási arányok az ECLIPSE vizsgálatban

A betegek száma (%) guszelkumab (N=534) szekukinumab (N=514)

Elsődleges végpont

a PASI90 válasz a 48.héten 451 (84,5%) 360 (70,0%)

Major másodlagos végpontok

PASI75 válasz mind a 12.héten, b 452 (84,6%) 412 (80,2%) mind a 48.héten c PASI75 válasz a 12.héten 477 (89,3%) 471 (91,6%) c PASI90 válasz a 12.héten 369 (69,1%) 391 (76,1%) c PASI100 válasz a 48.héten 311 (58,2%) 249 (48,4%) a p<0,001 a szuperioritás esetén b p<0,001 a non-inferioritás esetén, p=0,062 a szuperioritás esetén c formális statisztikai vizsgálatot nem végeztek

A 48hét alatt észlelt guszelkumab és szekukinumab PASI90 válaszadási arányokat a 4.ábra mutatja be.

4.ábra: A PASI90 választ elért betegek százalékos aránya 48hét során, kontrollvizsgálatok

szerint (a 0.héten randomizált betegek), az ECLIPSE vizsgálatban

Gyermekek és serdülők

Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél A guszelkumab biztonságosságát és hatásosságátegy multicentrikus, randomizált, kontrollként placebót és aktív biológiai összehasonlító készítményt alkalmazó vizsgálatban (PROTOSTAR) értékelték 120 olyan,6. és betöltött 18.életév közötti, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermek-és serdülőkorúbeteg esetében, akik fototerápiára vagy szisztémás terápiára alkalmasak voltak, de esetükben a fototerápia és/vagy a topikális terápiák nem biztosítottak megfelelő betegségkontrollt. A PROTOSTAR vizsgálat két részből állt. Az 1.rész egy 16hetes randomizált, kontrollként placebót és aktív biológiai összehasonlító készítményt alkalmazó időszakból állt, amitegy kontrollt nem alkalmazó időszak követettaz 52.hétig, amelyben a guszelkumab-kezelést vagy abbahagytákmajd újra kezdték, vagyelőször kezdték el azt alkalmazni. A 2.rész egy nyílt elrendezésű guszelkumab-karból állt, amely az 52.hétig tartott.

A beválasztott betegek IGA-pontszáma ≥3 volt a teljes betegségsúlyosságát mérő 5pontos skálán, a PASI értéke ≥12, a minimum érintett BSA ≥10% volt, és az alábbiak közül legalább egynek megfeleltek: 1) nagyon vastag laesiók, 2) az arc, a nemi szervek vagy a kéz/láb klinikailag releváns érintettsége, 3) PASI ≥20, 4) BSA >20% vagy 5) IGA=4. A guttált, erythrodermás vagy pustularis psoriasisban szenvedő alanyokat kizárták.

Az 1.részben 92 olyan, a6. és a betöltött 18.életév közöttibeteget randomizáltak, akik a 0., 4. és 12.héten subcutan injekcióban kaptak vagy guszelkumabot (N=41) vagy placebót (N=25), vagy hetente aktív biológiai komparátort (N=26). A 2.részben további 28 olyan, a12. és a betöltött 18.életév közötti gyermek-ésserdülőkorú beteget vontak be a vizsgálatba, akik a 0. és 4.héten, majd azt követően 8hetente kaptak guszelkumabot subcutan injekcióban. A guszelkumab-csoportban a 70kg alatti testtömegű betegek 1,3mg/ttkg-ot kaptak a 45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós tollal, a 70kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek pedig 100mg-ot kaptak előretöltött fecskendővel.

Az elsődleges társvégpontok a következők voltak: a PASI75 választ elérő betegek aránya, valamint a „tiszta” vagy „minimális” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0/1) elérő betegek aránya a 16.héten. A másodlagos végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 90választ, „tiszta” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0), PASI100 választ értek el a 16.héten.

A klinikai vizsgálat kontrollos részében részt vevő 92beteg esetében a kiindulási demográfiai jellemzők általában összehasonlíthatóak voltak a kezelési csoportok között. Összességében,több mint 55% férfi volt, 85% fehér bőrű, az átlagos testtömeg körülbelül 57,3kg, az átlagos életkor pedig 12,9év volt úgy, hogy a betegek 33%-a volt 12év alatti.

A betegség kiindulási jellemzői általánosságban összevethetők voltak a kezelési csoportokban: a BSA kiindulási mediánértéke 20% volt, a PASI-pontszám kiindulási mediánja körülbelül 17 volt, a kiindulási IGA-pontszám a betegek 20%-ánál (placebo) és 24%-ánál (guszelkumab) minősült súlyosnak, és a betegek 3,3%-ánál szerepelt az anamnézisben arthritis psoriatica.

Teljes bőrbetegség A guszelkumab-kezelés hatására szignifikánsan javult a betegségaktivitás mértéke a placebóhoz viszonyítva a 16.hétre. A vizsgálati végpontokra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi, 9.táblázat mutatja.

9.táblázat: A PROTOSTAR vizsgálat 16.hetében mért végpontok összefoglalása

Placebo Guszelkumab

(N=25) (N=41) p-érték

IGA-pontszám 0 (tiszta) vagy 4 (16,0%) 27 (65,9%) <0,001 1 (minimális), N (%)

IGA-pontszám 0 (tiszta), N (%)	1 (4,0%)	16 (39,0%)	0,004
PASI75 válasz, N(%)	5 (20,0%)	31 (75,6%)	<0,001
PASI90 válasz, N(%)	4 (16,0%)	23 (56,1%)	0,003

PASI100 válasz, N(%) 0 14 (34,1%) 0,002 A CDLQI változása a kiindulási értékhez képest, LSMean –1,88 (–3,81; 0,05) –7,28 (–8,87; –5,68) <0,001 a (95%-os CI) CDLQI: Gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexe (Children’s Dermatology Life Quality Index) a LS(least square) Mean: legkisebb négyzetek átlaga

A PROTOSTAR vizsgálat 1.részében szereplő 16hetes placebokontrollos időszak után kivonták a kezelésből azokat aguszelkumab-kezelésben részesülő betegeket, akik a 16.héten elérték a PASI90-et. A PASI90 válasz megszűnését már 12héttel a guszelkumab-kezelés abbahagyása után észlelték, a PASI90 válasz megszűnéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 24hét volt. A 16.hétre a PASI90 választ el nem érő, guszelkumab-kezelésben részesült betegek közül a további 32hétig folytatólagosan guszelkumab-kezelést kapó betegek 72,2%-a adott PASI75 választ az 52.héten, 61,1%-uk pedig PASI90 választ ért el az 52.héten.

Azok közül a 0.héten placebóra randomizált betegek közül, akik a 16.héten nem érték el a PASI90 választ, és átálltak a guszelkumab-kezelésre, 95,0%-uk érte el a PASI75, illetve 65,0%-uk a PASI90 választ az 52.héten.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Gyermekek és serdülők

A közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő,45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós tollal vagy 100mg-os előretöltött fecskendővel subcutan beadott,guszelkumabbal kezelt 6.és betöltött 18.életév közöttigyermek-és serdülőkorú betegeknél (lásd 4.2pont) a guszelkumab a 20.hétre érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú szérum-völgykoncentrációt, amely a felnőtteknél megfigyelt tartományon belül volt.

A javasolt adagolási rend a felnőttekéhez hasonló, előre jelzett guszelkumab-expozíciót eredményez a szérumban a plakkos psoriasisban szenvedő gyermek-és serdülőkorú betegek teljestesttömegtartományában.

Felnőttek

Felszívódás

Egyszeri 100mg-os subcutan injekció egészséges vizsgálati alanyoknak történt adása után a guszelkumab 8,09±3,68µg/ml-es (±SD) maximális szérumkoncentrációt (Cmax) ért el az adagolást követően megközelítőleg 5,5nappal. Becslések szerint a guszelkumab abszolút biohasznosulása egy egyszeri 100mg-os subcutan injekció beadása után megközelítőleg 49% volt egészséges vizsgálati alanyoknál.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a guszelkumab a 20.hétre érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt, 100mg guszelkumab 0., 4., majd azt követően minden 8.hétentörténő subcutan beadását követően. A dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos (±SD) szérum guszelkumab völgykoncentráció két III. fázisú vizsgálatban a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 1,15±0,73µg/ml és 1,23±0,84µg/ml volt.

Eloszlás

Egészséges vizsgálati alanyoknak történő egyszeri intravénás adás után a terminális fázis alatti átlagos eloszlási térfogat (Vz) megközelítőleg a 7és10liter közötti tartományba esett a vizsgálatokban.

Biotranszformáció

A guszelkumabpontos metabolizálódási útvonalát nem határozták meg. Mint humán IgG monoklonális antitest, a guszelkumab a katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-kkel azonos módon, várhatóan kis peptidekké és aminosavakká degradálódik.

Elimináció

Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,288–0,479l/nap tartományba esett a vizsgálatokban. A guszelkumab átlagos felezési ideje (T1/2) megközelítőleg 17nap volt egészséges vizsgálati alanyoknál, és körülbelül 15–18nap plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a vizsgálatokban.

A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők, a perosadott kortikoszteroidok és a szokásos szintetikus DMARD-ok, mint például az MTX egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab clearance-ét.

Linearitás/nonlinearitás

A guszelkumab szisztémás expozíciója (Cmaxés AUC) a 10–300mg egyszeri subcutan injekciók adása után egészséges vizsgálati alanyoknál vagy plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett.

Vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Nem végeztek specifikus vizsgálatot a vese-vagy májkárosodásnak a guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatása meghatározására. Az intakt guszelkumabnak, ami egy IgG típusú monoklonális antitest, renalis eliminációja várhatóan alacsony, és csekély jelentőségű. Ehhez hasonlóan, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az IgG típusú monoklonális antitest guszelkumab clearance-ét, ami főként intracellularis katabolizmuson keresztül eliminálódik. A felnőtteknél végzett populációs farmakokinetikai analízisek alapján a kreatinin-clearance vagy a májfunkció nem gyakorolt jelentős hatást a guszelkumab clearance-ére.

Testtömeg

A guszelkumab clearance-e és eloszlási térfogata a testtömeg növekedésével együtt növekszik, a dózist pedig 40kg-ig a testtömeg alapján határozzák meg.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, pre-és posztnatális fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Közönséges makákókkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a guszelkumab intravénás és subcutan alkalmazási módozatok mellett jól tolerálható volt. A majmoknak adott hetenkénti 50mg/kg-os subcutan dózis olyan expozíciós (AUC) értékeket eredményezett, amelyek legalább 23-szorosan meghaladták az intravénásan adott 200mg-os dózist követő maximális klinikai expozíciót. Ezenkívül a közönséges makákókkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban vagy egy célzott cardiovascularis farmakológiai biztonságossági vizsgálatban nem észleltek káros immuntoxicitási vagy cardiovascularis farmakológiai biztonságossági hatásokat.

Nem észleltek preneoplasticus elváltozásokat a legfeljebb 24hétig kezelt állatok kórszövettani vizsgálatakor, vagy a 12hetes regenerációs időszak után, amely alatt a hatóanyag kimutatható volt a szérumban.

A guszelkumabbal mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

A 28.posztnatális napon a guszelkumab nem volt kimutatható a laktáló közönséges makákók tejében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát80 (E433) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós toll a dobozban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,45ml oldat, automatikus tűvédővel felszerelt és állítható dózisválasztó dugattyúval ellátott, egyszer használatos előretöltött injekciós tollba kiszerelt előretöltött üvegfecskendőben.

A Tremfya 1db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolásban kapható.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Tremfya injekció beadása előtt, az előretöltött injekciós tollata hűtőszekrényből ki kell venni, és azt a saját dobozábanhagyva 30percet várni kell, hogy szobahőmérsékletűre melegedjen. Az előretöltött injekciós tollat nem szabad felrázni!

Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött injekciós toll vizuális ellenőrzése. Az oldatnak tisztának, színtelennek vagy enyhén sárgának kell lennie, és néhány fehér vagy átlátszó, kisméretűrészecskét tartalmazhat. A Tremfya nem alkalmazható, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött, vagy nagyméretű részecskéket tartalmaz.

Minden egyes csomagolásban megtalálható egy „Az alkalmazásra vonatkozó utasítások” című tájékoztató, ami részletesen leírja az előretöltött injekciós toll előkészítését és alkalmazását.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/17/1234/012 1előretöltött injekciós toll

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 10. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. július15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Tremfya100mgoldatos injekcióelőretöltött fecskendőben

100mgguszelkumabot tartalmaz 1milliliter oldatban,előretöltött fecskendőnként.

A guszelkumabteljes egészében humán immunglobulin G1lambda (IgG1λ) monoklonális antitest (mAb), amit kínaihörcsög-petefészek-(Chinese Hamster Ovary–CHO) sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő.

Ismert hatású segédanyag(ok)

Ez a gyógyszer 0,5mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami 0,5mg/ml-nek felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció(injekció)

Az oldat tiszta,színtelen vagy világossárga, és néhány fehér vagy átlátszó, kisméretűrészecskét tartalmazhat,pH-jánakcélértéke5,8 és ozmolaritása megközelítőleg367,5mOsm/l.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Plakkos psoriasisfelnőtteknél

A Tremfyaa közepesen súlyosvagysúlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknélszisztémás kezelés szükséges.

Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél

A Tremfya a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott 6éves kortól,olyan gyermekeknél és serdülőknél, akiknél szisztémás kezelés szükséges.

Arthritis psoriatica

A Tremfya monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a korábbi, a betegség lefolyását módosító reumaellenes szerekkel (DMARD) végzett kezelésre adott válaszreakció inadekvát volt, vagy akik arra intoleránsak voltak (lásd 5.1pont).

Colitis ulcerosa

A Tremfya olyan, közepesen súlyosvagysúlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Crohn-betegség

A Tremfya olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív Crohn-betegségbenszenvedő betegek kezelésére javallott, akik inadekvát válaszreakciót adtaka konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára,vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ez a gyógyszeraz olyan betegségek diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete alatt alkalmazandó, amelyekben alkalmazása javallott.

Adagolás

Plakkos psoriasisfelnőtteknél Javasolt dózisa 100mgsubcutan injekció a 0. és a 4.héten, amit egy 8hetente (q8w) adott fenntartó dózis követ.

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik 16hetes kezelés után nem mutattak válaszreakciót.

Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél (6. és betöltött 18.életév között) 6évesnél idősebb és legalább 40kg testtömegű gyermekek Javasolt dózisa 100mg subcutan injekció a 0. és a 4.héten, amit egy,8hetente (q8w) adott fenntartó dózis követ.

6évesnél idősebb és 40kg alatti testtömegű gyermekek A 40kg alatti testtömegű gyermekek számára a 45mg/0,45ml előretöltött injekciós toll érhető el. Az adagolást és az alkalmazás módját a Tremfya 45mg/0,45ml előretöltött injekciós toll alkalmazási előírásának 4.2pontja ismerteti.

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kellazoknál a gyermek-és serdülőkorú betegeknél, akik 24hetes kezelés után nem mutattak válaszreakciót.

Arthritis psoriatica Javasolt dózisa 100mg subcutan injekció a 0. és a 4.héten, amit 8hetente adott fenntartó dózis követ. Azoknál a betegeknél, akiknél a klinikai megítélés szerint nagy az ízületi károsodás kockázata, 4hetente(q4w) 100mg-os adagolási rendmérlegelhető (lásd 5.1pont).

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik 24hetes kezelés után nem mutattak válaszreakciót.

Colitis ulcerosa Az alábbi két indukciós adagolási rend valamelyikejavasolt:  200mg, intravénás infúzióban adva a 0., a 4. és a 8.héten. Lásd a Tremfya 200mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírását. vagy  400mg, subcutan injekcióban adva (két, egymást követő, 200mg-os injekcióként adva) a 0.,a4. és a 8.héten.Lásd a Tremfya 200mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

Az indukciós adagolási rend befejezése után, a 16.héten kezdődő, javasolt fenntartó dózis 100mg, subcutan injekcióban 8hetenként (q8w) adva. Azoknál a betegeknél, akik a klinikai megítélés szerint nem mutatnak adekvát, kedvező terápiás választ az indukciós kezelésre, választható opció a 12.héten kezdett, majd ezt követően 4hetenként, 200mg-os subcutan injekcióban adott fenntartó dózis (lásd 5.1pont).A 200mg-os dózisra vonatkozóanlásd a Tremfya 200mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

A guszelkumab-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a guszelkumab-kezelésre, a kortikoszteroidok adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kellazoknál a betegeknél, akik esetében 24hetes kezelés után nem mutatható kikedvező terápiás hatás.

Crohn-betegség Az alábbi két indukciós adagolási rend valamelyike javasolt:  200mg, intravénás infúzióban adva a 0., a 4. és a 8.héten.Lásd a Tremfya 200mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírását. vagy  400mg, subcutan injekcióban adva (két, egymást követő, 200mg-os injekcióként adva) a 0.,a4. és a 8.héten.Lásd a Tremfya 200mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

Az indukciós adagolási rend befejezése után, a 16.héten kezdődő, javasolt fenntartó dózis 100mg, subcutan injekcióban 8hetenként (q8w) adva. Azoknál a betegeknél, akik a klinikai megítélés szerint nem mutatnak adekvát, kedvező terápiás választ az indukciós kezelésre, választható opció a 12.héten kezdett, majd ezt követően 4hetenként, 200mg-os subcutan injekcióban adott fenntartó adagolási rend (lásd 5.1pont).A 200mg-os dózisra vonatkozóan lásd a Tremfya 200mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

A guszelkumab-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a guszelkumab-kezelésre, a kortikoszteroidok adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kellazoknál a betegeknél, akik esetében 24hetes kezelés után nem mutatható ki kedvező terápiás hatás.

Kimaradt dózis Ha egy dózis kimarad, akkor az adagot a lehető leghamarabb be kell adni. Ezt követően az adagolást az eredetilegtervezett időpontban kell folytatni.

Különleges betegcsoportok

Idősek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a 65éves vagy annál idősebb betegekesetében, és nagyon korlátozott mennyiségű az információ a75éves vagy annál idősebb betegekkel kapcsolatban (lásd 5.2pont).

Vese-vagy májkárosodás A Tremfya-tezekben a betegpopulációkban specifikusan nem vizsgálták. Általában ezeknek az állapotoknakvárhatóan nincs jelentős hatása amonoklonális antitestek farmakokinetikai tulajdonságaira, ezért adózismódosítása nemszükséges.A guszelkumab eliminációjára vonatkozó további információkat lásd az5.2pontban.

Gyermekek és serdülők A Tremfyabiztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb, colitis ulcerosában, Crohnbetegségben és arthritis psoriaticában szenvedő betegek, valamint 6évesnél fiatalabb, psoriasisban szenvedő betegekesetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Kizárólag subcutan alkalmazható. Az injekció beadási helyei közé tartozik a hasfal, a comb, valamint a felkar hátsó felszíne. A Tremfya-t nem szabad olyan területekre beadni, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös, indurált, megvastagodott vagy hámlik. Ha lehetséges, kerülni kell az injekció

psoriasisos bőrterületekre történő beadását.

A subcutan injekciózási technikát érintőmegfelelő oktatás után a felnőtt beteg vagy a gondozó beadhatja a Tremfyainjekciót, ha azorvos döntése szerintezkivitelezhető. Ugyanakkor az orvosnak gondoskodnia kell a betegek megfelelő orvosi kontrollvizsgálatáról. A felnőtt betegek vagy a gondozó figyelmét fel kell hívni arra, hogy az oldat teljesmennyiségét a dobozban található, az„Alkalmazásra vonatkozó utasítok” című leírás szerint adja be.Gyermekek és serdülők nem alkalmazhatják önállóan a Tremfya-t.

A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység.

Klinikailag fontos, aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Fertőzések

A guszelkumab növelheti a fertőzés kockázatát. A kezelést semmilyen, klinikailag fontos, aktív fertőzésben szenvedő betegnél nem szabad elkezdeni, amíg a fertőzés meg nem szűnik vagy adekvát módon kezelésre nem kerül.

A guszelkumabbalkezelt betegekfigyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha klinikailag fontos krónikus vagy akut fertőzés okozta jelek vagy tünetek jelentkezneknáluk. Ha a betegnél egy klinikailag jelentős vagy súlyos fertőzés alakul ki, vagy az nem reagál a standard kezelésre, akkor a beteget szorosan monitorozni kell, és a kezeléstabba kell hagyni, amíg a fertőzés meg nem szűnik.

A tuberculosis-fertőzéskezelés előtti vizsgálata

A kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a tuberculosis-fertőzés (TBC) meglétét. A guszelkumabotkapó betegeknél a kezelés alatt és után gondosan monitorozni kell az aktív TBC-re utaló jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdése előtt a TBC-ellenes kezelés is mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében látens vagy aktív TBC szerepel, és akiknél az adekvát kezelés nem bizonyítható.

Túlérzékenység

A forgalombahozatalt követően beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról, beleértve az anaphylaxiát(lásd 4.8pont). Néhány súlyos túlérzékenységi reakciótöbbnappal a guszelkumabkezelés után jelent meg, beleértve az urticariával és a dyspnoéval járó eseteket is. Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, akkor a guszelkumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

A hepatikus transzaminázok szintjénekemelkedése

Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a májenzimszintek emelkedésének megnövekedett előfordulási gyakoriságát figyelték meg a 4hetente guszelkumabbalkezelt betegeknél, szemben a 8hetente guszelkumabbal vagy placebóval kezelt betegekkel (lásd 4.8pont).

Amikor arthritis psoriaticában a guszelkumab 4hetenkénti adását rendelik, akkor a kiindulási állapotban és ezután a betegek rutinellátása szerint a májenzimekértékelése javasolt. Ha aglutamátpiruvát-transzamináz (GPT= alanin-amino-transzferáz/ALAT)vagy aglutamát-oxálacetáttranszamináz (GOT=aszpartát-amino-transzferáz/ASAT)aktivitásának emelkedését észlelik, és gyógyszer indukálta májkárosodás feltételezhető, akkor a kezeléstátmenetileg meg kell szakítani, amíg ez a diagnózis kizárásra nem kerül.

Immunizáció

A kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell minden, az aktuális immunizációs irányelvek szerint szükséges immunizáció elvégzését. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad alkalmazni a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Az élő vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltásokra adott válaszreakcióval kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.

Élő vírusokat vagy élő baktériumokat tartalmazó védőoltások beadása előtt a kezelést az utolsó adag után legalább 12hétig ki kell hagyni, és a kezelés legkorábban a vakcinációután 2héttel folytatható. A gyógyszert felíró orvosoknak el kell olvasniuk az adott vakcina alkalmazási előírásában az immunszuppresszív szerek vakcinációt követő, egyidejű alkalmazására vonatkozó, kiegészítő információt és útmutatást.

Ismert hatású segédanyagok

Poliszorbát80-tartalom Ez a gyógyszer 0,5mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami 0,5mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kölcsönhatás a CYP450-szubsztrátokkal

Egy közepesen súlyosvagysúlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett I.fázisú vizsgálatban a midazolám,S-warfarin, omeprazol, dextrometorfán és koffein szisztémás expozíciójában (Cmaxés AUCinf) az egyszeri adag guszelkumab adása után bekövetkező változások nem voltak klinikailag jelentősek, ami azt mutatja, hogy a guszelkumab és a különböző CYP-enzimek (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP1A2) szubsztrátjai közötti kölcsönhatás nem valószínű. Nem szükséges a dózis módosítása, amikor a guszelkumabot CYP450-szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazzák.

Egyidejű immunszuppresszív kezelés vagy fototerápia

A psoriasisban végzett vizsgálatokbanaz immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai gyógyszerekkel vagy fototerápiával kombinált guszelkumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték.Az arthritis psoriaticában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy a metotrexát egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab biztonságosságát vagy hatásosságát.

A colitis ulcerosában és Crohn-betegségbenszenvedőknél végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunmodulátorok (pl. azatioprin [AZA], 6-merkaptopurin [6-MP]) vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab biztonságosságát vagy hatásosságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 12hétig a kezelést követően.

Terhesség

A guszelkumab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3pont). A Tremfyaalkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a guszelkumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe a születés utáni első néhány napban és hamarosan alacsony koncentrációra csökken; következésképpen az anyatejjel táplált újszülöttre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kelldönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a Tremfya-kezeléstől –figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. A guszelkumab állati anyatejbe (közönséges makákó) történő excretiójára vonatkozó információkat lásd az 5.3pontban.

Termékenység

A guszelkumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás tekintetében (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tremfyanem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatás a légúti fertőzés volt (a colitis ulcerosás betegeknélvégzett vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 8%-ánál,a Crohn-betegségbenszenvedőknélvégzett vizsgálatokban a betegek 11%-ánál és a psoriasisban és az arthritis psoriaticában érintetteknélvégzett klinikai vizsgálatokban a betegek 15%-ánál).

A Tremfya-val kezelt betegeknél az átfogó biztonságossági profil hasonló volt a psoriasisban, az arthritis psoriaticában,a colitis ulcerosábanés a Crohn-betegségben szenvedő betegekesetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1.táblázat mutatja a psoriasisban, arthritis psoriaticában,colitis ulcerosában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követően szerzetttapasztalatokból származó mellékhatásokat. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriáiés gyakoriság szerint kerülnek megadásra, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

1.táblázat: A mellékhatások felsorolása

Szervrendszeri kategóriák	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és	Nagyon gyakori	Légúti fertőzések
parazitafertőzések	Nem gyakori	Herpes simplex fertőzés

Nem gyakori Tinea fertőzések Nem gyakori Gastroenteritis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység Ritka Anaphylaxia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hasmenés tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei	Gyakori	Bőrkiütés
és tünetei	Nem gyakori	Urticaria
A csont-és izomrendszer, valamint a	Gyakori	Arthralgia

kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Az injekció beadási helyén fellépő helyén fellépő reakciók reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori Emelkedett transzamináz-aktivitás eredményei Nem gyakori Csökkent neutrophilszám

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Emelkedett transzamináz-aktivitás Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt a transzaminázok (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást, a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, hypertransaminasaemiát is) emelkedett aktivitásáról, mintmellékhatásrólgyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (8,6% a 4hetenkénti 100mg subcutancsoportban és 8,3% a 8hetenkénti 100mg subcutancsoportban), mint a placebocsoportban (4,6%). Egy éven keresztül az emelkedett transzamináz-aktivitásról(lásd fent), mint mellékhatásróla betegek 12,9%-ánál számoltak be a 4hetenkénti csoportban, és a betegek 11,7%-ánál a 8hetenkénti csoportban.

Laboratóriumi vizsgálatok alapján a legtöbb transzaminázszint-emelkedés (GPT és GOT) a normálérték felső határának (ULN) ≤3-szorosa volt. A normálérték felső határának>3-szorosa és≤5-szöröse közé, valamint a normálérték felső határának>5-szöröse fölé történő emelkedés gyakorisága alacsony volt, ami gyakrabban alakult ki a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban, mint a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban (2.táblázat).Súlyosság és terápiás csoport szerint hasonló gyakorisági mintázatot figyeltek meg a 2éves III.fázisú arthritis psoriatica klinikai vizsgálat végéig.

2.táblázat: A transzamináz-aktivitás emelkedéssel bíró betegek gyakorisága a vizsgálat

megkezdése után, két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai

vizsgálatban

a b

24héten keresztül 1éven keresztül

Placebo guszelkumab guszelkumab guszelkumab guszelkumab c N=370 100mg q8w 100mg q4w 100mg q8w 100mg q4w c c c c N=373 N=371 N=373 N=371

GPT

>1 ≤3xULN	30,0%	28,2%	35,0%	33,5%	41,2%
>3 ≤5xULN	1,4%	1,1%	2,7%	1,6%	4,6%
>5xULN	0,8%	0,8%	1,1%	1,1%	1,1%

GOT

>1 ≤3xULN	20,0%	18,8%	21,6%	22,8%	27,8%
>3 ≤5xULN	0,5%	1,6%	1,6%	2,9%	3,8%
>5xULN	1,1%	0,5%	1,6%	0,5%	1,6%

a placebokontrollos időszak b a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizált, majd keresztezett elrendezésben guszelkumabot kapó betegeket nem tartalmaz c azoknak a betegeknek a száma, akiknél a vizsgálat megkezdése után legalább egy specifikus laboratóriumi vizsgálat történt az adott időszakon belül

A psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban 1év alatt a transzaminázszint (GPT és GOT) emelkedésének gyakorisága a 8hetenkénti guszelkumab-dózis esetén hasonló volt ahhoz, amit a 8hetenkénti guszelkumab-dózis mellett az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. Öt éven keresztül a transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága nem növekedett a guszelkumab-kezelés éveinek számával. A legtöbb transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának ≤3-szorosa volt.

A legtöbb esetben a transzaminázok emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos indukciós periódusban(0–12.hét) emelkedett transzamináz-aktivitásról(beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzaminázaktivitástés a kórosmájfunkciós vizsgálati eredményeket is), mintmellékhatásrólgyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (a betegek 1,7%-ánál), mint a placebocsoportban (a betegek 0,6%-ánál). A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egyévig tartó jelentési időszakbanemelkedett transzaminázaktivitásról(beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitástés a kórosmájfunkciós vizsgálati eredményeket is), mint mellékhatásról a 4hetente 200mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 3,4%-ánál és a 8hetente 100mg guszelkumabot subcutan kapóterápiás csoportban a betegek 4,1%-ánálszámoltak be, szemben a placebocsoport 2,4%-ával.

A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú ésIII.fázisú klinikai vizsgálatok laboratóriumi vizsgálatai alapján a GPT-vagy a GOT-aktivitások emelkedésénekgyakorisága alacsonyabb volt, mint amit az arthritis psoriaticában végzett III.fázisú klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos periódusban (12.hét) a GPT-(a betegek <1%-ánál) és a GOT-(abetegek <1%-ánál)aktivitására vonatkozónormálérték felső határa3-szorosának megfelelő vagy azt meghaladó emelkedéséről (ULN≥3×) számoltak be a guszelkumabbal kezelt betegeknél. A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egyévig tartó jelentési időszakbana GPT-és/vagy a GOT-aktivitására vonatkozó normálérték felső határának 3-szorosával megegyező vagy aztmeghaladó emelkedéséről (ULN≥3×) a 4hetente 200mg guszelkumabotsubcutan kapó terápiás csoportban a betegek 2,7%-ánál és a 8hetente 100mg guszelkumabotsubcutan kapóterápiás csoportban a betegek 2,6%-ánálszámoltak

be, szemben a placebocsoport 1,9%-ával. A legtöbb esetben a transzaminázok aktivitásának emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Csökkent neutrophilszám Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásrólgyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (0,9%), mint a placebocsoportban (0%). Egy éven keresztül a csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásróla guszelkumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál számoltak be. A legtöbb esetben a vér csökkent neutrophilszáma enyhe és átmeneti jellegű volt, nem járt fertőzéssel, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Gastroenteritis Két III.fázisú, psoriasisban végzettklinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt, a gastroenteritis gyakrabban fordult elő a guszelkumabbal kezelt csoportban (1,1%), mint a placebocsoportban (0,7%).A 264hét alatt az összes guszelkumabbal kezelt beteg5,8%-ajelentett gastroenteritist. A gastroenteritis mellékhatások nem voltak súlyosak, és 264hét alatt nem vezettek a guszelkumab abbahagyásához.Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt gastroenteritis arányok hasonlóak voltak a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észleltekhez.

Az injekció beadási helyén fellépő reakciók A két, 48hetes III.fázisú, psoriasisban végzettklinikai vizsgálatban a guszelkumab-injekciók 0,7%-a és a placeboinjekciók 0,3%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal.264hét alatt a guszelkumab-injekcióknak 0,4%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. Az injekció beadási helyén fellépő reakciókfokozatukattekintve általában enyhe –közepes erősségűek voltak; egyik sem számított súlyosmellékhatásnak,és egy vezetett a guszelkumab abbahagyásához.

Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban 24héten keresztül az injekció beadási helyén fellépő 1 vagy több reakcióról beszámoló betegek száma alacsony volt, és kissé magasabb volt a guszelkumab-csoportokban, mint a placebocsoportban: 5 (1,3%) beteg a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban, 4 (1,1%) beteg a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 1 (0,3%) beteg a placebocsoportban. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokból egy beteg hagyta abba a guszelkumabot az injekció beadási helyén fellépő reakció miatt a placebokontrollos időszak alatt. Egy éven keresztül az 1 vagy több, az injekció beadási helyén fellépő reakciókról beszámoló betegek aránya 1,6% volt a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 2,4% volt a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban. Összességében az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt, az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal járó injekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észlelthez.

A colitis ulcerosa fenntartó kezelésénekIII.fázisú, 44héten át tartó klinikai vizsgálatában azoknak a betegeknek az aránya, akiknél1 vagy több, guszelkumabra adott, injekció helyén észlelt reakcióról számoltak be, 7,9% volt (az injekciók 2,5%-a) a 4hetente 200mg subcutan guszelkumabot kapó csoportban (a 200mg guszelkumabot két, 100mg-os injekcióban adták a colitis ulcerosa fenntartó kezelésénekIII.fázisú klinikai vizsgálatában), és nem volt injekció helyén észlelt reakció a 8hetente 100mg subcutan guszelkumabot kapó csoportban. A legtöbb, injekció helyén észlelt reakció enyhe volt, és egy sem volt súlyos.

A Crohn-betegségben végzett II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban a 48.hétig,azoknak a betegeknek az aránya, akik 1vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a guszelkumabbal kapcsolatban, 4,1% volt(az injekciók 0,8%-a) a 200mg guszelkumab intravénás indukciót kapók terápiás csoportjában, amit 4hetente 200mg subcutan guszelkumab követett, és 1,4% volt (az injekciók 0,6%-a) a 200mg guszelkumab intravénás indukciót kapó betegeknél, amit 8hetente 100mg subcutan guszelkumab követett. Általánosságban az injekció beadási helyén fellépő reakciók enyhék voltak, és egy sem volt súlyos.

Egy Crohn-betegségben végzett III.fázisú klinikai vizsgálatban a 48.hétig,azoknak a betegeknek az aránya, akik 1vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a

guszelkumabbal kapcsolatban, 7% volt (az injekciók 1,3%-a) abban a terápiás csoportban, amelyben a betegek 400mg subcutan indukciót kaptak, amit4hetente 200mg subcutan guszelkumab követett, és 4,3% volt (az injekciók 0,7%-a) abban a csoportban, amelyben a betegek 400mg guszelkumabot kaptak subcutan indukcióban, amit 8hetente 100mg subcutan guszelkumab követett. A legtöbb, az injekció beadásihelyén fellépőreakcióenyhe volt, és egy sem volt súlyos.

Immunogenitás A guszelkumab immunogenitását egy szenzitív és gyógyszertoleráns immunoassay-vel értékelték.

Az összesített II.fázisúés III.fázisú, psoriasisos és arthritis psoriaticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok analízisében a guszelkumabbal kezelt betegek 5%-ánál (n=145) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 52hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 8%-nak (n=12) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a 0,4%-át teszi ki. Az összesített III.fázisúvizsgálatok analízisében guszelkumabbal kezelt, psoriasisosbetegekkörülbelül 15%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 264hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 5%-nak voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt beteg 0,76%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek kialakulása nem jártalacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

A III.fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt, psoriasisos gyermekek és serdülők 18%-ánál (n=21) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 44hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, egyikükneksem voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak minősíthetők.A guszelkumab elleni antitestek nem voltak hatássalsem a farmakokinetikára, sem a klinikai hatásosságra, sem pedigaz injekció beadási helyén kialakuló reakciók fellépésére. Azonban a guszelkumab elleni antitestekre pozitív betegek száma túl alacsony ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni a guszelkumab hatásosságára és biztonságosságára vonatkozóan.

A colitis ulcerosában szenvedő, intravénás indukcióval, majd subcutan fenntartó adagolási rend szerint kezeltbetegeknél végzett II.és III.fázisú vizsgálatok összesített analíziseiben a guszelkumabbal legfeljebb 56hétig kezelt betegek megközelítőleg 12%-ánál (n=58) gyógyszerellenes antitestek alakultak ki. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 16%-uknak (n=9) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a2%-át teszi ki. Egy,colitis ulcerosában szenvedő betegekkel végzett III.fázisú klinikai vizsgálat analízisében,a 24.kezelési héttel bezárólag, ahol a betegeket subcutan indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 9%-ánál(n=24) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, 13%-uknál (n=3) léptek fel neutralizálónak minősülő antitestek, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 1%-ának felel meg. A gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

A Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48héten át végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatok analíziseiben, ahol a betegeket intravénás indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 5%-ánál (n=30) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 7%-nak (n=2) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek0,3%-át teszi ki. Egy Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48héten át végzett III.fázisú klinikai vizsgálat analízisében, ahol a betegeket subcutanindukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 9%-ánál (n=24) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Ezek közül a betegek közül 13%-nak (n=3) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 1%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

Gyermekek és serdülők

Plakkos psoriasis A guszelkumab biztonságosságát egy placebo-és aktív kontrollos, III.fázisú klinikai vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos plakkospsoriasisban szenvedő gyermek-és serdülőkorú betegeknél. Ebben a klinikai vizsgálatban 52hétig terjedően értékelték a biztonságosságot 120, 6. és betöltött 18.életévközötti beteg esetében. A 45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós tollal vagy 100mg-os előretöltött fecskendővel subcutan beadottguszelkumab biztonságossági profilja a 6. és betöltött 18.életévközötti betegeknél konzisztens volt a felnőtt plakkos psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal (lásd 4.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A guszelkumabot intravénásan legfeljebb 1200mg-os dózisban, valamint subcutan legfeljebb 400mg-osdózisban, egyszeri adagolás mellett alkalmazták egy vizit alkalmával a klinikai vizsgálatok során, úgy hogy dóziskorlátozó toxicitás nem lépett fel.Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jel vagy tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód:L04AC16.

Hatásmechanizmus

A guszelkumab egy humán IgG1λ monoklonális antitest (mAb), ami az antigénkötő helyennagy specificitással és affinitással, szelektív módon kötődik az interleukin 23(IL-23) proteinhez. Az IL-23 egy citokin, amiszerepet játszik a gyulladásos reakciókban és az immunválaszban. A guszelkumab blokkolja az IL-23 receptorához való kötődését, ezáltal gátolja a sejten belüli IL-23-dependens jelátviteli folyamatokat és a proinflammatorikus citokinek felszabadulását.

Az IL-23szintje a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrébenemelkedett.A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az IL-23-szint a vastagbél szöveteibenemelkedett. Invitromodellekben kimutatták, hogy a guszelkumab azáltal gátolja az IL-23 biológiai aktivitását, hogy blokkolja a sejtfelszíni IL-23-receptorral való kölcsönhatását, megszakítja az IL-23 által mediált szignalizációt, aktivációt és citokinkaszkádot. A guszelkumab plakkos psoriasisban,arthritis psoriaticában,colitis ulcerosában és Crohn-betegségben a klinikai hatását az IL-23 citokin útvonal blokkolásán keresztül fejti ki.

Kimutatták, hogy psoriasisban,colitis ulcerosában és Crohn-betegségbenaz IL-23 legfőbb forrásai a gyulladt szövetekben lévő, Fc-gamma receptor–1-et (CD64) expresszáló myeloid sejtek. Igazolták, hogy a guszelkumab invitroblokkolja az IL-23-at, és kötődik a CD64-hez. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a guszelkumab a gyulladás celluláris forrásánál képes neutralizálni az IL-23-at.

Farmakodinámiás hatások

Egy I.fázisúvizsgálatban a guszelkumab-kezelés az IL-23/Th17 útvonal gének és a psoriasis-asszociált génexpressziós profilok csökkent expresszióját eredményezte, amint azt a kiindulási eredményekhez képest a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrlézióinak biopsziáiból nyert mRNS analízisei mutatták a 12.héten. Ugyanebben azI.fázisúvizsgálatban a guszelkumab-kezelés a psoriasis hisztológiaieredményeinek javulását is eredményeztea 12.héten, beleértve az epidermis vastagságának és a T-sejt sűrűségnek a csökkenését is. Emellett a II.fázisúés III.fázisú, plakkos psoriasisban végzettvizsgálatokban a szérum IL-17A, IL-17F és IL-22 szintjének placebóhoz viszonyított csökkenését észlelték a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Ezek az eredmények konzisztensek a guszelkumab-kezelés mellett plakkos psoriasis esetén megfigyelt kedvező klinikai hatással.

Az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a III.fázisú vizsgálatokban a vizsgálat megkezdésekor az akut fázis fehérje C-reaktív protein szérumszintje, a szérum amyloid A és IL-6, valamint a Th17 effektor citokin IL-17A, IL-17F és IL-22 szérumszintje emelkedett volt. A guszelkumab a kezelés elkezdését követő 4héten belül csökkentette ezeknek a fehérjéknek a szintjét. A guszelkumab a 24.hétre a kiindulási értékhez, valamint a placebóhoz képest is tovább csökkentette ezeknek a proteineknek a szintjét.

A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségbenszenvedő betegeknél a guszelkumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis kalprotektincsökkenéséhez vezetett az indukció 12.hetére, ami aztán a fenntartó kezelés egyéve alatt is fennmaradt. Az IL-17A, az IL-22 és az IFNγ protein szérumszintjei már a 4.héten csökkentek, és a csökkenés folytatódott a 12hetes indukció ideje alatt is. A guszelkumab a vastagbélnyálkahártya-biopsziák IL-17A-, IL-22-és IFNγ-RNS-szintjeit szintén csökkentette a 12.hétre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Plakkos psoriasisfelnőtteknél A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kettősvak, aktívkontrollos, III.fázisúvizsgálatban értékelték olyan, közepesen súlyosvagysúlyos plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél, akik fototerápiára vagy szisztémás kezelésre vártak.

VOYAGE1és VOYAGE2vizsgálat Két vizsgálat (VOYAGE1és VOYAGE2) értékelte a guszelkumab placebóhoz és adalimumabhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát 1829felnőtt betegnél. A guszelkumabra randomizált betegek (N=825) 100mg-ot kaptak a 0. és a 4.héten, és azt követően 8hetenként 48héten keresztül (VOYAGE1) és 20héten keresztül (VOYAGE2). Az adalimumabra randomizált betegek (N=582) 80mg-ot kaptak a 0. és 40mg-ot az 1.héten, és azt követően 2hetenként 40mg-ot 48.héten keresztül (VOYAGE1) és 23héten keresztül (VOYAGE2). Mindkét vizsgálatban a placebóra randomizált betegek (N=422) 100mg-ot kaptak a 16. és a 20.héten, és 8hetenként azt követően. A VOYAGE1 vizsgálatban minden beteg, beleértve azokat is, akiket a 0.héten adalimumabra randomizáltak, az 52.héten nyílt elrendezésben 8hetente adott guszelkumabot kezdett kapni. A VOYAGE2 vizsgálatban azok, a 0.héten guszelkumabra randomizált betegek, akik Psoriasis Area and Severity Index (PASI–psoriasisos terület és súlyossági index) 90reszponderek voltak a 28.héten, ismét randomizálásra kerültek, és vagy folytatták a 8hetenkénti guszelkumab-kezelést, vagy placebót kaptak (megvonásos kezelés). Azoknál abetegeknél, akiknél leállították, újrakezdték a guszelkumab alkalmazását (az ismételt kezelés időpontjában, 4héttel később, majd azt követően 8hetente adagolva), amikor a 28. heti PASI-javulás legalább 50%-os csökkenését tapasztalták náluk. Azok a 0.héten adalimumabra randomizáltbetegek, akik PASI90 non-reszponderek voltak, a 28. és a 32.héten, majd azt követően 8hetente guszelkumabot kaptak. A VOYAGE2vizsgálatban mindenbeteg a 76.héten nyílt elrendezésben 8hetente adott guszelkumabot kezdett kapni.

A betegség kiindulási jellemzői konzisztensek voltak a VOYAGE1és 2vizsgálat vizsgálati populációjában, sorrendben az érintett testfelszín (body surface area–BSA) mediánértéke 22% és 24% volt, a kiindulási PASI-pontszám mediánja mindkét vizsgálatban 19 volt, a kiindulási

bőrgyógyászati életminőségi index(dermatology quality of life index–DLQI) mediánpontszáma 14és 14,5volt, a kiindulási, vizsgálatot végző általi globális értékelés pontszáma (Investigator Global Assessment–IGA) a betegek 25%-ánál és 23%-ánál volt súlyos, és a betegek 19%-ánál és 18%-ánál szerepelt az anamnézisben arthritis psoriatica.

A VOYAGE1és 2vizsgálat összes betege közül sorrendben 32% és 29% nem kapott korábban se konvencionális szisztémás kezelést, se biológiai terápiát, 54% és 57% kapott korábban fototerápiát, és 62% és 64% kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést. Mindkét vizsgálatban a betegek 21%-a kapott korábbanbiológiai terápiát, közülük 11% kapott legalább egy tumornecrosis faktor alfa (TNFα)-ellenes szert, és körülbelül 10%-uk kapott egy IL-12-/IL-23-ellenes szert.

A guszelkumab hatásosságát a teljes bőrbetegségre, a regionális betegségre (hajas fejbőr, kéz és láb és köröm), valamint az életminőségre és a betegek által jelentett eredményekre vonatkozóan értékelték. A VOYAGE1és 2vizsgálat elsődleges összetett végpontja a 16.héten a placebóhoz képest „tiszta” vagy „minimális” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA0/1) és PASI90 választ elérő betegek aránya volt(lásd 3.táblázat).

Teljes bőrbetegség A guszelkumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhozés adalimumabhozviszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 16.héten, és az adalimumabhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 24. és 48.héten. Az elsődleges és a jelentősebb másodlagos vizsgálati végpontokra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi, 3.táblázat mutatja.

3.táblázat: A VOYAGE1 és VOYAGE2 vizsgálatokban észlelt klinikai válaszreakció

összefoglalása

A betegek száma (%) VOYAGE1 VOYAGE2 placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumab adalimumab (N=174) (N=329) (N=334) (N=248) (N=496) (N=248)

16.hét

a b a b PASI75 10 (5,7) 300 (91,2) 244 (73,1) 20 (8,1) 428 (86,3) 170 (68,5) c b c b PASI90 5 (2,9) 241 (73,3) 166 (49,7) 6 (2,4) 347 (70,0) 116 (46,8) a d a d PASI100 1 (0,6) 123 (37,4) 57 (17,1) 2 (0,8) 169 (34,1) 51 (20,6) c b c b IGA0/1 12 (6,9) 280 (85,1) 220 (65,9) 21 (8,5) 417 (84,1) 168 (67,7) a d a d IGA0 2 (1,1) 157 (47,7) 88 (26,3) 2 (0,8) 215 (43,3) 71 (28,6)

24.hét

e e PASI75 - 300 (91,2) 241 (72,2) - 442 (89,1) 176 (71,0) b b PASI90 - 264 (80,2) 177 (53,0) - 373 (75,2) 136 (54,8) e e PASI100 - 146 (44,4) 83 (24,9) - 219 (44,2) 66 (26,6) b b IGA0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7) - 414 (83,5) 161 (64,9) b b IGA0 - 173 (52,6) 98 (29,3) - 257 (51,8) 78 (31,5)

48.hét

e PASI75 - 289 (87,8) 209 (62,6) - - b PASI90 - 251 (76,3) 160 (47,9) - - e PASI100 - 156 (47,4) 78 (23,4) - - b IGA0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4) - - b IGA0 - 166 (50,5) 86 (25,7) - - a p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlítása esetén. b p<0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén. c p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, az elsődleges összetett végpontok esetén. d a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek. e p<0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlítása esetén.

A válaszreakció időbeni alakulása A guszelkumab gyors hatáskezdetet mutatott,és a placebóhoz viszonyítva a PASIszignifikánsan nagyobb százalékos javulását eredményezte már a 2.héten (p<0,001). A PASI90 választ elérő betegek százalékaránya a 8.héttől számszerűen magasabb volt a guszelkumab, mint az adalimumab

esetén, és a különbség a maximumát megközelítőleg a 20.héten érte el (VOYAGE1és 2vizsgálat) és 48.héten keresztül fennmaradt (VOYAGE1vizsgálat)(lásd 1.ábra).

1.ábra: A PASI90 választ elért betegek százalékos aránya 48hétsorán,

kontrollvizsgálatonként (a 0.héten randomizált betegek), a VOYAGE1

vizsgálatban

A VOYAGE1 vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik folyamatos guszelkumab-kezelést kaptak, a PASI90 válaszarányfennmaradt az 52.héttől a 252.hétig. Azoknál a betegeknél, akiket adalimumabra randomizáltak a 0.héten,és az 52.héten átváltottak guszelkumabra, a PASI90 válasz aránya emelkedett az 52.héttől a 76.hétig,és aztán fennmaradt a 252.hétig (lásd 2.ábra).

2.ábra: A PASI90 választ elért betegek százalékos aránya a VOYAGE1vizsgálatnyílt

fázisában

A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát az életkorra, a nemre, a rasszra, a testtömegre, a plakkok lokalizációjára, a PASIkiindulási súlyosságára, az egyidejűleg fennállóarthritis psoriaticára és a korábbi, biológiai terápiával végzett kezelésre való tekintet nélkül igazolták. A guszelkumab hatásos volt a korábban konvencionális szisztémás kezelést nem kapott, a korábban biológiai terápiát nem kapott és a korábban biológiai terápiát kapott betegeknél.

A VOYAGE2vizsgálatban a fenntartó guszelkumab-kezelést kapó betegek 88,6%-a volt PASI90 reszponder a 48.héten, szemben azoknak a betegeknek a 36,8%-ával, akiknél a 28.héten abbahagyták a kezelést (p<0,001). A PASI90 válasz megszűnését már 4héttel a guszelkumab-kezelés abbahagyása után észlelték, a PASI90 válasz megszűnéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 15hétvolt.Azok közül abetegek közül, akiknél leállították a kezelést, majd később újrakezdték a guszelkumab alkalmazását, 80%-nál visszatért a PASI90 válasz, amikor azta kezelés újrakezdése után 20héttel értékelték.

A VOYAGE2vizsgálatban aközül a 112, adalimumabra randomizált beteg közül, aki nem ért el PASI90 választ a 28.héten, 66% ért el PASI90 választ 20hetes és 76% a 44hetes guszelkumab-kezelés után. Továbbá, a VOYAGE2vizsgálatban a 95, guszelkumabra randomizált beteg közül, aki a 28. héten nem ért el PASI90 választ, 36% és 41% arányban értek el PASI90 választ a további 20,illetve 44hetes guszelkumab-kezelés mellett. Nem észltek új biztonságossági problémát azoknál a betegeknél, akiket adalimumabról guszelkumabra állítottak át.

Regionális betegség A VOYAGE1és 2vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegeknél a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan javult a 16.héten a hajas fejbőr, kéz és láb valamint a köröm psoriasisa (sorrendben a Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA –vizsgálatot végző általi, skalp-specifikus globális értékelés], Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA –a kezek és/vagy lábak orvos általi globális értékelése], Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA –a körmök orvos általi globális értékelése] és a Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI –körömpsoriasis súlyossági index] segítségével értékelve) (p<0,001, 4.táblázat). A guszelkumab adalimumabhoz viszonyított szuperioritását igazolták a hajas fejbőr és a kéz és láb pikkelysömöre esetén a 24.héten (VOYAGE1 és 2vizsgálat) és a 48.héten (VOYAGE1vizsgálat) (p≤0,001), kivéve a kéz és láb pikkelysömöre esetén a 24.héten (VOYAGE 2vizsgálat) és a 48.héten (VOYAGE 1vizsgálat) (p<0,05).

4.táblázat: A VOYAGE1 és VOYAGE2 vizsgálatokban észlelt, a regionális betegség

válaszreakcióinak összefoglalása

VOYAGE1 VOYAGE2 placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumab adalimumab

a

ss-IGA (N) 145 277 286 202 408 194 b ss-IGA 0/1 , n (%) c d c d 16.hét 21 (14,5) 231 (83,4) 201 (70,3) 22 (10,9) 329 (80,6) 130 (67,0)

a

hf-PGA (N) 43 90 95 63 114 56 b hf-PGA 0/1 , n (%) e d e d 16.hét 6 (14,0) 66 (73,3) 53 (55,8) 9 (14,3) 88 (77,2) 40 (71,4)

a

f-PGA (N) 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) e d e d 16.hét 14 (15,9) 68 (39,1) 88 (50,9) 18 (14,6) 128 (52,0) 74 (59,7)

a

NAPSI (N) 99 194 191 140 280 140 Százalékos javulás, átlag (SD) e d e d 16.hét -0,9 (57,9) 34,4 (42,4) 38,0 (53,9) 1,8(53,8) 39,6 (45,6) 46,9 (48,1) a Csak olyan betegek, akiknél a kiindulási ss-IGA-, f-PGA-, hf-PGA-pontszám≥2, vagy a kiindulásiNAPSI-pontszám>0. b Csak olyan betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésétől az ss-IGA- és/vagy a hf-PGA≥2 fokozatú javulását érték el. c p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén. d a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek. e p<0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlítása esetén.

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség / A betegek által jelentett eredmények A VOYAGE1és 2vizsgálatban a bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index–DLQI) segítségével mért, az egészségi állapottal összefüggő életminőség és a betegek által jelentett, psoriasis okozta jelek (viszketés, fájdalom, égő érzés, szúró fájdalom és bőrfeszesség) és tünetek (bőrszárazság, berepedezés, pikkelyes hámlás, a felhám lemezes leválása, bőrpír és vérzés), amelyeket a psoriasis okozta jelek és tüneteknaplóval (Psoriasis Symptoms and Signs Diary–PSSD) mértek, szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg a guszelkumabot kapó betegeknél a 16.héten, mint a placebót kapó betegeknél (5.táblázat). A betegek által jelentett eredmények javulására utaló jelek 24héten (VOYAGE1és 2vizsgálat) és 48héten (VOYAGE1vizsgálat) át fennmaradtak.A VOYAGE1vizsgálatban a folyamatos guszelkumab-kezelést kapóbetegeknél ez a javulás fennmaradt a nyít vizsgálati fázisban a 252.hétig(6.táblázat).

5.táblázat: A VOYAGE1 és VOYAGE2 vizsgálatokban a 16.héten a betegek által

jelentett eredmények összefoglalása

VOYAGE1 VOYAGE2 placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumabadalimumab DLQI, a betegek 170 322 328 248 495 247 kiindulásipontszáma A kiindulási értékhez viszonyított változás, átlag (szórás) 16.hét c –2,6 b c b –0,6 (6,4) –11,2 (7,2) –9,3 (7,8) –11,3 (6,8) –9,7 (6,8) (6,9)

PSSD tünetpontszám,

betegek, akiknek a 129 248 273 198 410 200 kiindulásipontszáma >0 Tünetpontszám=0, n (%) a b a b 16.hét 1 (0,8) 67 (27,0) 45 (16,5) 0 112 (27,3) 30 (15,0)

PSSD jelpontszám,

betegek, akiknek a 129 248 274 198 411 201 kiindulásipontszáma >0 Jelpontszám=0, n (%) a b a b 16.hét 0 50 (20,2) 32 (11,7) 0 86 (20,9) 21 (10,4) a p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlítása esetén. b a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek. c p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén.

6.táblázat: A VOYAGE1 vizsgálat nyílt fázisában a betegek által jelentett eredmények

összefoglalása

guszelkumab adalimumab-guszelkumab

1. hét 156.hét 252.hét 76. hét 156.hét 252.hét

DLQIpontszám >1 a 445 420 374 264 255 235 kiindulásnál, n 337 308 272 198 190 174 Betegek, akiknéla DLQI 0/1 (75,7%) (73,3%) (72,7%) (75,0%) (74,5%) (74,0%)

PSSD tünetpontszám,

betegek, akiknek a 347 327 297 227 218 200 kiindulásipontszáma>0 136 130 126 99 96 96 Tünetpontszám=0, n (%) (39,2%) (39,8%) (42,4%) (43,6%) (44,0%) (48,0%)

PSSD jelpontszám,

betegek, akiknek a 347 327 297 228 219 201 kiindulási pontszáma >0 102 94 98 71 69 76 Jelpontszám=0, n (%) (29,4%) (28,7%) (33,0%) (31,1%) (31,5%) (37,8%)

A VOYAGE2vizsgálatban a placebót kapókhoz viszonyítva a guszelkumabbal kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest szignifikánsan nagyobb mértékben javult az egészségi állapottal összefüggő életminőség, a szorongás és a depresszió, valamint a munkaképesség korlátozottságát mutató mérőszám a 16.héten, amit sorrendben az egészségi állapot felmérésésre szolgáló, 36 elemből álló rövidített kérdőívvel (36-item Short Form –SF-36), a kórházi szorongás és depresszió skálával (Hospital Anxiety and Depression Scale–HADS), valamint a munkaképsség korlátozottságát mutató kérdőívvel (Work Limitations Questionnaire–WLQ) mértek. Az SF-36, HADS és WLQ javulása 48héten keresztül és a vizsgálat nyílt fázisában 252héten keresztül egyaránt fennmaradt a 28.héten fenntartó kezelésre randomizált betegeknél.

NAVIGATE A NAVIGATEvizsgálat a guszelkumab hatásosságát értékelte az olyan betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak az usztekinumabra a 16.héten (vagyis azoknál, akik nem értek el „tiszta” vagy „minimális” válaszreakciót, ami a definíció szerint a≥2 IGA-pontszám). Minden beteg (N=871) nyílt elrendezésben usztekinumabot kapott (45mg≤100kg és 90mg>100kg) a 0. és a 4.héten. A 16.héten 268, IGA≥2pontszámú beteget randomizálta vagy folyamatos, 12hetenkénti usztekinumab-kezelésre (N=133), vagy a 16. és 20.héten adott guszelkumab-kezelés elkezdésére (N=135), amit 8hetenkénti adása követett. A randomizált betegek kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a VOYAGE1és 2vizsgálatban megfigyeltekhez.

A randomizáció után az elsődleges végpont azoknak a randomizációt követő, a 12. és 24.hetek közötti kontrollvizsgálatoknak a száma volt, ahol a betegek 0/1-es IGA-pontszámot és≥2 fokozatú javulást értek el. A betegeket négyhetente vizsgálták, összesen négy kontrollvizsgálat alkalmával. A randomizáció időpontjában az usztekinumabra nem megfelelően reagáló betegek között a hatásosság szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg a guszelkumab-kezelésre átállított betegeknél, mint az usztekinumab-kezelést folytatóknál. A randomizációt követő 12. és 24.hétközött a guszelkumabbal kezelt betegek kétszer olyan gyakran értek el 0/1-es IGA-pontszámot és≥2fokozatú javulást, mint az usztekinumabot kapó betegek (sorrendben átlag 1,5, illetve 0,7kontrollvizsgálat, p<0,001). Ezenkívül 12héttel a randomizáció után a guszelkumabbal kezelt betegek nagyobb aránya ért el 0/1-es IGA-pontszámot és≥2 fokozatú javulást (sorrendben 31,1%, illetve 14,3%, p=0,001) és PASI90 választ (sorrendben 48%, illetve 23%, p<0,001), mint usztekinumabbal kezelt beteg. A guszelkumabbal és usztekinumabbal kezelt betegek között a válaszadási arányokban megmutatkozó különbségek már 4héttel a randomizáció után észlelhetők voltak (sorrendben 11,1% és 9,0%), és a maximumot 24héttel a randomizáció után érték el (lásd 3.ábra). Nem észleltek új biztonságossági problémát azoknál a betegeknél, akiket usztekinumabról guszelkumabra állítottak át.

3.ábra: „Tiszta” (0) vagy „minimális” (1) IGA-pontszámot és legalább 2fokozatú

IGA-pontszám javulást a 0.hétről a 24.hétig elérő betegek százalékos aránya a

randomizáció után, kontrollvizsgálatok szerint, a NAVIGATEvizsgálatban

ECLIPSE A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vakvizsgálatban szekukinumabhoz viszonyítva is vizsgálták. A betegeket guszelkumabra (N=534; 100mg a 0., 4.héten, és azt követően 8hetente) vagy szekukinumabra randomizálták (N=514; 300mg a 0., 1., 2., 3. és 4.héten, és azt követően 4hetente). Az utolsó adag mindkét terápiás csoportban a 44.héten volt.

Akiindulási betegség jellemzőimegegyeztek egy közepesen súlyos és súlyos plakkos psoriasisban szenvedő populációéval, a medián BSA 20%, a medián PASI-érték 18, és az IGA-érték súlyos volt a betegek 24%-ánál.

Az elsődleges végpontként a 48.héten értékelt PASI 90válasz jobb voltguszelkumab, mint a szekukinumab kezelés mellett (84,5% versus70,0%, p<0,001). Az összehasonlító PASI válaszadási arányokat a 7.táblázat mutatja be.

7.táblázat: PASI válaszadási arányok az ECLIPSE vizsgálatban

A betegek száma (%) guszelkumab (N=534) szekukinumab (N=514)

Elsődleges végpont

a PASI90 válasz a 48.héten 451 (84,5%) 360 (70,0%)

Major másodlagos végpontok

PASI75 válasz mind a 12.héten, b 452 (84,6%) 412 (80,2%) mind a 48.héten c PASI75 válasz a 12.héten 477 (89,3%) 471 (91,6%) c PASI90 válasz a 12.héten 369 (69,1%) 391 (76,1%) c PASI100 válasz a 48.héten 311 (58,2%) 249 (48,4%) a p<0,001 a szuperioritás esetén b p<0,001 a non-inferioritás esetén, p=0,062 a szuperioritás esetén c formális statisztikai vizsgálatot nem végeztek

A 48hét alatt észlelt guszelkumab és szekukinumab PASI90 válaszadási arányokat a 4.ábra mutatja be.

4.ábra: A PASI90 választ elért betegek százalékos aránya 48hét során, kontrollvizsgálatok

szerint (a 0.héten randomizált betegek), az ECLIPSEvizsgálatban

Arthritis psoriatica (PsA) A guszelkumabról kimutatták, hogy aktív arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeknél javítja a jeleketés tüneteket, a fizikális funkciót és az egészségi állapottal összefüggő életminőséget, és csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának az arányát.

DISCOVER1 és DISCOVER2 Két randomizált, kettősvak, placebokontrollos, III.fázisú vizsgálat (DISCOVER1 és DISCOVER2) értékelte a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát, a szokásos szintetikus (cs)DMARD-, az apremilaszt vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) kezelés ellenére is aktív arthritis psoriaticában szenvedő, felnőttbetegeknél (≥3 duzzadt és≥3 érzékeny ízület, és a C-reaktív fehérje(CRP)szintje≥0,3mg/dl a DISCOVER1, és≥5duzzadt és ≥5érzékeny ízület, és a CRP-szint≥0,6mg/dl a DISCOVER2vizsgálatban). Az ezekben a vizsgálatokban résztvevő betegeknél az arthritis psoriatica klasszifikációs kritériumai (Classification criteria for Psoriatic Arthritis–CASPAR) alapján a PsA diagnózisát 4éve állították fel (medián időtartam). Az arthritis psoriatica különböző altípusaiba tartozó beteget vontak be mindkét vizsgálatba, beleértve a rheumatoid csomók nélküli, arthritis polyarticularisban (40%), perifériás arthritisszel kísért spondylitisben (30%), aszimmetrikus perifériás arthritisben (23%), disztális interphalangealis érintettséggel járó (7%), valamint arthritis mutilansban (1%) szenvedő betegeket is. A vizsgálat megkezdésekor a betegek több mint 65%-ának volt enthesitise, és több mint 42%-ának dactylitise, és a betegek több mint 75%-ánál volt a testfelszín(BSA) ≥3%-án psoriaticus bőrérintettség. A DISCOVER1vizsgálat 381 és a DISCOVER2vizsgálat739olyan beteget értékelt, akik 100mg guszelkumab-kezelést kaptak a 0. és a 4.héten, amit 8hetenkénti vagy 4hetenkénti 100mgguszelkumabvagy placebo adása követett. A 24.héten az addigplacebót kapó betegek mindkét vizsgálatban 4hetente 100mg guszelkumabot kaptak keresztezett elrendezésben. Mindkét vizsgálatban megközelítőleg a betegek 58%-a folytatta a stabil dózisú metotrexát-kezelést (≤25mg/hét).

Mindkét vizsgálatban a betegek több mint 90%-a alkalmazott korábban szokásos szintetikus DMARD-ot. A DISCOVER1vizsgálatban a betegek 31%-a kapott korábban anti-TNFα-kezelést. A DISCOVER2vizsgálatban egyetlen beteg sem kapott biológiai terápiát.

Jelekés tünetek A guszelkumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 24.héten. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya volt, akik a 24.héten elérték az American College of Rheumatology(ACR) 20-válaszreakciót. A legfontosabb hatásossági eredményeket a 8.táblázat mutatja.

8.táblázat: Klinikai válaszreakció a DISCOVER1 és DISCOVER2 vizsgálatban

DISCOVER1 DISCOVER2 placebo 100mg 100mg placebo 100mg 100mg (N=126) guszelkumab guszelkumab (N=246) guszelkumab guszelkumab 8hetente 4hetente 8hetente 4hetente (N=127) (N=128) (N=248) (N=245)

ACR20 válasz

b b g c 16.hét 25,4% 52,0% 60,2% 33,7% 55,2% 55,9% Placebotól 26,7 34,8 21,5 22,2 való eltérés - - (15,3; 38,1) (23,5; 46.0) (13,1; 30,0) (13,7; 30,7) (95%-os CI) a a a a 24.hét 22,2% 52,0% 59,4% 32,9% 64,1% 63,7% Placebotól 29,8 37,1 31,2 30,8 való eltérés - - (18,6; 41,1) (26,1; 48,2) (22,9; 39,5) (22,4; 39,1) (95%-os CI)

ACR50 válasz

d c g c 16.hét 12,7% 22,8% 26,6% 9,3% 28,6% 20,8% Placebotól 10,2 13,9 19,3 11,5 való eltérés - - (1,0; 19,3) (4,4; 23,4) (12,6; 25,9) (5,2; 17,7) (95%-os CI) b b g c 24.hét 8,7% 29,9% 35,9% 14,2% 31,5% 33,1% Placebotól 21,4 27,2 17,2 18,8 való eltérés - - (12,1, 30,7) (17,6; 36,8) (10,0; 24,4) (11,5; 26,1) (95%-os CI)

ACR70 válasz

d b g c 24.hét 5,6% 11,8% 20,3% 4,1% 18,5% 13,1% Placebotól 6,4 14,8 14,5 9,0 való eltérés - - (-0,3; 13,1) (6,9; 22,7) (9,1; 19,9) (4,1; 13,8) (95%-os CI)

i

A DAS28 (CRP) LS átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől számítva

b b b b 24.hét -0,70 -1,43 -1,61 -0,97 -1,59 -1,62 Placebotól -0,73 -0,91 -0,61 -0,65 való eltérés - - (-0,98; -0,48) (-1,16; -0,66) (-0,80, -0,43) (-0,83; -0,47) (95%-os CI)

Minimális betegségaktivitás (MDA)

f e e e 24.hét 11,1% 22,8% 30,5% 6,1% 25,0% 18,8% Placebotól 11,9 19,3 18,9 12,7 való eltérés - - (2,9; 20,9) (9,7; 28,9) (12,8; 25,0) (7,0; 18,4) (95%-os CI)

Betegek, akiknél a testfelszín≥3%-a érintett, és az IGA≥2

N=78 N=82 N=89 N=183 N=176 N=184 h

IGA válaszreakció

b b b b 24.hét 15,4% 57,3% 75,3% 19,1% 70,5% 68,5% Placebotól 42,0 60,0 50,9 49,8 való eltérés - - (28,9; 55,1) (48,3; 71,8) (42,2; 59,7) (41,2; 58,4) (95%-os CI)

PASI90 válasz

e e e e 16.hét 10,3% 45,1% 52,8% 8,2% 55,1% 53,8% Placebotól 34,9 42,6 46,6 45,6 való eltérés - - (22,2; 47,6) (30,5; 54,8) (38,4; 54,8) (37,6; 53,6) (95%-os CI)

e e e e 24.hét 11,5% 50,0% 62,9% 9,8% 68,8% 60,9% Placebotól 38,6 51,7 58,6 51,3 való eltérés - - (25,8; 51,4) (39,7; 63,7) (50,6;66,6) (43,2; 59,3) (95%-os CI) a p<0,001 (elsődleges végpont) b p<0,001 (fő másodlagos végpont) c p<0,006 (fő másodlagos végpont) d statisztikailag nem szignifikáns p=0,086 (fő másodlagos végpont) e nominális p<0,001 f nominális p=0,012 g a hierarchikus vizsgálati folyamat alatt formálisan nem vizsgálták, nominális p<0,001 (fő másodlagos végpont) h meghatározása szerint IGA 0 (tiszta) vagy 1 (minimális) válaszreakció és a vizsgálat megkezdésétől az IGA psoriasispontszám≥2. fokozatú csökkenése i LSmean change = legkisebb négyzetes becslés átlagában bekövetkezett változás

A klinikai válaszreakció, az ACR20/50/70-nel, a DAS28-cal (CRP), az MDA-val, az IGA-val és a PASI90 válaszadási aránnyal mérve 52hétig fennmaradt a DISCOVER1 és DISCOVER2 vizsgálatban (lásd 9.táblázat).

9.táblázat: Klinikai válaszreakció a DISCOVER1 és DISCOVER2 vizsgálatban az

a

52.héten

DISCOVER1 DISCOVER2 guszelkumab guszelkumab guszelkumab guszelkumab 100mg q8w 100mg q4w 100mg q8w 100mg q4w

ACR20

b N 112 124 234 228 % Válaszreakció 67,9% 75,8% 79,1% 75,9%

ACR50

b N 113 124 234 228 % Válaszreakció 43,4% 55,6% 51,3% 49,1%

ACR70

b N 114 124 234 228 % Válaszreakció 28,9% 29,8% 29,5% 28,1%

A DAS28 (CRP) vizsgálat megkezdésétől számított változása

c N 112 123 234 227 Átlag (SD) –2,03 (1,250) –1,99 (1,062) –2,08 (1,121) –2,11 (1,128)

MDA

b N 112 124 234 228 % Válaszreakció 33,9% 40,3% 32,9% 36,8%

Betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a BSA ≥3% és az IGA ≥2

IGA válaszreakció

b N 75 88 170 173 % Válaszreakció 69,3% 83,0% 77,1% 84,4%

PASI 90

b N 75 88 170 173 % Válaszreakció 66,7% 76,1% 77,1% 81,5% a A 24.hét után nem volt placebokar. b Értékelhető betegek, megfigyelt válaszadási státusszal. c A betegeknél a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás volt megfigyelhető.

A klinikai válaszreakció, az ACR20/50/70-nel, a DAS28-cal (CRP), az MDA-val, az IGA-val és a PASI90 válaszadási aránnyal mérve akár 100hétig fennmaradt a DISCOVER2 vizsgálatban (lásd 10.táblázat).

a

10.táblázat: Klinikai válaszreakció a DISCOVER2 vizsgálatban a 100.héten

guszelkumab guszelkumab 100mg q8w 100mg q4w

ACR20

b N 223 219 % Válaszreakció 82,1% 84,9%

ACR50

b N 224 220 % Válaszreakció 60,7% 62,3%

ACR70

b N 224 220 % Válaszreakció 39,3% 38,6%

A DAS28 (CRP) változása a vizsgálat megkezdésétől számítva

c N 223 219 Átlag (SD) –2,37 (1,215) –2,36 (1,120)

MDA

b N 224 220 % Válaszreakció 44,6% 42,7%

Betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a BSA≥3% és az IGA≥2

IGA-válaszreakció

b N 165 170 % Válaszreakció 76,4% 82,4%

PASI90

b N 164 170 % Válaszreakció 75,0% 80,0% a A 24.hét után nem volt placebokar. b Értékelhető betegek, megfigyelt válaszadási státusszal. c A betegeknél a vizsgálat megkezdésétől változás volt megfigyelhető.

A válaszreakció időbeni alakulása A DISCOVER2vizsgálatban már a 4.héten nagyobb mértékű ACR20-választ észleltek mindkét guszelkumab-csoportban, mint a placebo esetén, és a kezelések közti különbség az idő múlásával folyamatosan nőtt, 24héten keresztül (5.ábra).

5.ábra: Kontrollvizsgálatonkénti ACR20-válasz 24hét során, a DISCOVER2vizsgálatban

A DISCOVER2vizsgálatban a 24.héten folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél az ACR20 válasz a 24.héttől az 52.hétigfennmaradt (lásd 6.ábra).Az 52.héten folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél az ACR20 válasz az 52.héttől a 100.hétig fennmaradt (lásd 7.ábra).

6.ábra: Kontrollvizsgálatonkénti ACR20 7.ábra: Kontrollvizsgálatonkénti ACR20

válasz, a 24.héttől az 52.hétig, a válasz, az 52.héttől a 100.hétig. a

DISCOVER2 vizsgálatban DISCOVER2 vizsgálatban

A guszelkumab-csoportokban megfigyelt válasz hasonló volt, tekintet nélkül a szokásos szintetikus DMARD egyidejű alkalmazására, beleértve a metotrexátot is (DISCOVER1 és 2). Ezenkívül az életkornak, a nemnek, rassznak, testtömegnek és a szokásos szintetikus DMARD korábbi alkalmazásának (DISCOVER1 és 2), valamint az anti-TNFα korábbi alkalmazásának (DISCOVER1) a vizsgálata ezekben az alcsoportokban nem azonosított a guszelkumabra adott válaszreakciókban mutatkozó különbséget.

A DISCOVER1 és 2 vizsgálatokban az ACR-pontszámok összes összetevőjében javulás mutatkozott, beleértve a fájdalom beteg általi értékelését is. A 24.héten mindkét vizsgálatban a módosított PsA-válasz kritériumokat (PsARC) elérő betegek arányaszerintiválaszreakció magasabb volt a guszelkumab-csoportokban, mint a placebo esetén. A PsACR válaszok fennmaradtaka 24.héttől a 52.hétig a DISCOVER1 vizsgálatbanés a 100.héten a DISCOVER2 vizsgálatban.

A dactylitist és az enthesitist a DISCOVER1 és 2 vizsgálatokból származó, összesített adatok alapján értékelték. A 24.héten azok közül a betegek közül, akiknek a vizsgálat megkezdésekor dactylitise volt, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél megszűnt a dactylitis, nagyobb volt a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban (59,4%, nominális p<0,001) és a 4hetenkénti csoportban (63,5%, p=0,006), mint a placebo esetén (42,2%). A 24.héten azok közül a betegek közül, akiknek a vizsgálat megkezdésekor enthesitise volt, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél megszűnt az enthesitis, nagyobb volt a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban (49,6%, nominális p<0,001) és a 4hetenkénti csoportban (44,9%, p=0,006), minta placebo esetén (29,4%).Az 52.héten dactylitis megszűnésével (81,2% a 8hetenkénti csoportban és 80,4% a 4hetenkénti csoportban) és az enthesitis megszűnésével (62,7% a 8hetenkénti csoportban és 60,9% a 4hetenkénti csoportban) bíró betegek aránya fennmaradt.A DISCOVER2 vizsgálatban a vizsgálat megkezdésekor dactylitisben és enthesitisisben szenvedő betegeknél a 100.hétigfennmaradt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél megszűnt a dactylitis (91,1% a 8hetenkénti csoportban és 82,9% a 4hetenkénti csoportban) és akiknél megszűnt az enthesitis (77,5% a 8hetenkénti csoportban és 67,7% a 4hetenkénti csoportban).

A DISCOVER1 és 2vizsgálatokban azok a guszelkumabbal kezelt betegek, akiknél elsőként perifériás arthritisszel kísért spondylitis jelentkezett, a vizsgálat megkezdésétől fogva a 24.héten a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index(BASDAI) nagyobb mértékű javulását mutatták, mint a placebo mellett. A BASDAI javulásafennmaradta 24.héttől a 52.hétig a DISCOVER1 vizsgálatban és a 100.héten a DISCOVER2 vizsgálatban.

Radiológiai válasz A DISCOVER2vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását radiológiailag mérték, és a vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított van der Heijde–Sharp-(vdH-S)pontszámban

bekövetkezett átlagos változásban fejezték ki. A 24.héten a 4hetenkénti guszelkumab-csoport statisztikailag szignifikánsan kevesebb radiológiai progressziót mutatott, és a 8hetenkénti guszelkumab-csoport számszerűen kevesebb progressziót mutatott, mint a placebocsoport (11.táblázat). A 4hetenkénti guszelkumab adagolási rend mellett megfigyelt, a radiológiai progresszió gátlására gyakorolt kedvező hatás (azaz a vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított van der Heijde-Sharppontszámban bekövetkezett kisebb átlagos változás a 4hetenkénti csoportban, szemben a placebóval) a leginkább kifejezett azoknál a betegeknél volt, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egyaránt magas volt a C-reaktív proteinszint, és nagy számú ízületet érintett az erosio.

11.táblázat: A teljes, módosított vdH-Spontszámban a vizsgálat megkezdésétől

bekövetkezett változás a 24.héten, a DISCOVER2 vizsgálatban

N A vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított

vdH-Spontszám legkisebb négyzetes becslés átlagában

c d

a 24.héten bekövetkezett változás (95%-os CI )

placebo 246 0,95 (0,61;1,29) guszelkumab 100mg 248 a 0,52 (0,18;0,86) 8hetente guszelkumab 100mg 245 b 0,29 (-0,05;0,63) 4hetente a statisztikailag nem szignifikáns p=0,068 (fő másodlagos végpont) b p=0,006 (fő másodlagos végpont) c legkisebb négyzetes becslés átlagában bekövetkezett változás=LSmean change d CI=konfidenciaintervallum

Az 52.héten és a 100.héten a vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított van der Heijde-Sharppontszámban bekövetkezett átlagos változás a 8hetenkénti és a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban hasonló volt. (12.táblázat).

12.táblázat: A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás a teljes, módosított

vdH-Spontszámban az 52.héten és a 100.héten, a DISCOVER2 vizsgálatban

a

N A vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított

vdH-S pontszámban bekövetkezett átlagos

b

változás (SD )

52.hét

guszelkumab 100mg q8w 235 0,97 (3,623) guszelkumab 100mg q8w 229 1,07 (3,843)

100.hét

guszelkumab 100mg q8w 216 1,50 (4,393) guszelkumab 100mg q8w 211 1,68 (7,018) a Értékelhető betegek, akiknél a specifikus időszak alatt változás volt észlelhető b SD(standard deviation)= szórás Megjegyzés: a 24.hét után nincs placebocsoport

A fizikális funkció és az egészségi állapottal összefüggő életminőség A DISCOVER1 és 2vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegek az egészségi állapot felmérésére szolgáló kérdőív –mozgáskorlátozottsági index (Health Assessment Questionnaire-Disability Index– HAQ-DI) segítségével vizsgálva a fizikális funkciók szignifikáns javulását mutatták (p<0,001) a placebóhoz képesta 24. héten. A HAQ-DI-ben bekövetkezett javulás fennmaradta 24.héttől a 52.hétig a DISCOVER1 vizsgálatban és a 100.héten a DISCOVER2 vizsgálatban.

A kiindulási értékhez viszonyítva az SF-36 fizikális komponens összefoglalópontszámban (SF-36 Physical Component Summary score–PCS) bekövetkezett, szignifikánsan nagyobb mértékű javulást figyeltek meg a 24.héten a guszelkumabbal kezelt betegeknél a DISCOVER1vizsgálatban (p<0,001 mindkét dóziscsoport esetén) és a DISCOVER2vizsgálatban (p=0,006 a 4hetenkénti csoport esetén), mint a placebo mellett. A 24.héten a vizsgálat megkezdésétől számítva a krónikus betegség kezelésének funkcionális értékelése –fáradtság domén (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue –FACIT-F)pontszám nagyobb mértékű emelkedését figyelték meg mindkét

vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegeknél, mint a placebo esetén. A DISCOVER2 vizsgálatban a bőrgyógyászati életminőségi indexszel (Dermatology Life Quality Index–DLQI) mért, egészségi állapottal összefüggő életminőségben bekövetkezett nagyobb mértékű javulást figyeltek meg a 24.héten a guszelkumabbal kezelt betegeknél, mint a placebo esetén. Az SF-36 PCS-ben, a FACIT-F-ben és DLQI pontszámokban bekövetkezett javulás fennmaradta 24.héttől a 52.hétig a DISCOVER1 vizsgálatban és a 100.héten a DISCOVER2 vizsgálatban.

Colitis ulcerosa A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három, III.fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (QUASAR intravénás indukciós vizsgálat,QUASAR fenntartó kezeléssel végzett vizsgálat, ASTRO subcutan indukciós vizsgálat) olyan közepesen súlyos vagy súlyos, aktívcolitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak a kortikoszteroidokra, a konvencionális immunmodulátorokra (AZA, 6-merkaptopurin [6-MP]), a biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab),egy Janus-kináz-(JAK-)inhibitorraés/vagy szfingozin-1-foszfátreceptor-modulátorokra (S1PRM), amelyek csak az ASTRO vizsgálat tekintetében értelmezhetőek, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre. Emellett a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, II.b fázisú, az indukciósdózist kereső vizsgálatban értékelték (azindukciósdózis tartományátmeghatározó QUASAR vizsgálat), amelybe hasonló, colitis ulcerosában szenvedő betegpopulációt vontak be, mint a III.fázisú indukciós vizsgálatba.

A betegségaktivitásta módosított Mayo-pontszámmal (modified Mayo score–mMS), egy 3komponensű Mayo-pontszámmal (0–9) mérték, ami a következő alpontszámok összességéből állt (minden egyes alpontszám 0és 3 közé esett): székletürítési gyakoriság alpontszám (stool frequency subscore–SFS), rectalis vérzés alpontszám (rectal bleeding subscore–RBS) és a központilag értékelt endoszkópia vizsgálati eredményének alpontszáma (endoscopy subscore–ES). A közepesen súlyos vagysúlyos, aktív colitis ulcerosa mMS pontszámát5 és 9 közöttinek határozták meg, az RBS ≥1, és az ES=2 (jelentős erythema, hiányzó vascularis mintázat, nyálkahártya-sérülékenységés/vagy erosiókhatározzák meg) vagy az ES=3 volt (spontán vérzés és kifekélyesedéshatározza meg).

Indukciós vizsgálat(induction study–IS): QUASARIS A QUASARIS indukciós vizsgálatban a betegeket 3:2 arányban randomizálták vagy 200mg guszelkumabra vagy placebóra, amit intravénás infúzióban adtak a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten. Összesen 701beteg eredményeit értékelték. A vizsgálat megkezdésekor a medián mMS7 volt, a betegek 35,5%-ánál a kiindulási mMS5–6 volt, 64,5%-uknál pedig az mMS7–9 volt, továbbáa betegek 67,9%-ánál a kiindulási ES3 volt. A medián életkor 39év volt (tartomány: 18–79év), 43,1%-uk volt nő, 72,5%-uk volt fehér bőrű, 21,4%-uk ázsiai és 1%-uk fekete bőrű.

A bevont betegeknél megengedett volt az orális aminoszalicilátok, MTX, 6-MP, AZA és/vagy peros kortikoszteroidok stabil dózisainak az alkalmazása. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 72,5%-a kapott aminoszalicilátokat, a betegek 20,8%-a kapott immunmodulátorokat (MTX, 6-MP vagy AZA), és a betegek 43,1%-a kapott kortikoszteroidokat. Az egyidejűleg alkalmazott biológiai terápiák és JAK-inhibitorok nem voltak megengedettek.

Összesen a betegek 49,1%-ánál legalább egy biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitorkorábban már sikertelennek bizonyult. Ezenbetegek 87,5%-ánál korábban sikertelen volt egy TNF-blokkoló, 54,1%-ánál a vedolizumab és 18%-ánál egy JAK-inhibitor, míg47,4%-uknál sikertelen volt 2 vagy több ezek közül a kezelések közül. Összesen a betegek 48,4%-anem kapott korábban biológiai terápiát és JAK-inhibitort, míg2,6%-uk kapott biológiai terápiát vagy JAK-inhibitort, amivel a kezelés nem volt sikertelen.

Az elsődleges végpont a 12.héten mutatott, az mMS szerint definiáltklinikai remisszió volt. A 12.héten a másodlagos végpontok közé tartozott a tünetiremisszió, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai válaszreakció, a hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás, a fáradékonyságra vonatkozóválaszreakció és az IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire)szerinti remisszió (13.táblázat).

A betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt klinikai remisszióban a 12.héten a guszelkumabbal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban.

13.táblázat: A hatásossági végpontokat a 12.héten elérőbetegek aránya, a QUASARIS

vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Kezelések közti

% 200mg, intravénás különbség

a

indukció (95%-os CI)

%

b

Klinikai remisszió

c Teljes populáció 8% (N=280) 23% (N=421) 15% (10%;20%) Biológiai terápiábanés 12% (N=137) 32% (N=202) 20% (12%; 28%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesültbeteg Korábbi, sikertelen 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 14%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

f

Tünetiremisszió

c Teljes populáció 21% (N=280) 50% (N=421) 29% (23%;36%) Biológiai terápiábanés 26% (N=137) 60% (N=202) 34% (24%; 44%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesültbeteg Korábbi, sikertelen 14% (N=136) 38% (N=208) 24% (16%; 33%) biológiaiterápiaés/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

g

Endoszkópos gyógyulás

c Teljes populáció 11% (N=280) 27% (N=421) 16% (10%;21%) Biológiai terápiábanés 17% (N=137) 38% (N=202) 21% (12%; 30%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesültbeteg Korábbi, sikertelen 5% (N=136) 15% (N=208) 10% (4%; 16%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

h

Klinikai válaszreakció

c Teljes populáció 28% (N=280) 62% (N=421) 34% (27%;41%) Biológiai terápiábanés 35% (N=137) 71% (N=202) 36% (26%; 46%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesültbeteg Korábbi, sikertelen 20% (N=136) 51% (N=208) 32% (22%; 41%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

i

Hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás

c Teljes populáció 8% (N=280) 24% (N=421) 16% (11%;21%) Biológiai terápiábanés 11% (N=137) 33% (N=202) 22% (13%; 30%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesültbeteg Korábbi, sikertelen 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 15%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

j

Fáradékonyságra vonatkozóválaszreakció

c Teljes populáció 21% (N=280) 41% (N=421) 20% (13%;26%) Biológiai terápiábanés 29% (N=137) 42% (N=202) 12% (2%; 23%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesültbeteg Korábbi, sikertelen 13% (N=136) 38% (N=208) 25% (17%; 34%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

k

IBDQ remisszió

c Teljes populáció 30% (N=280) 51% (N=421) 22% (15%;29%) Biológiai terápiábanés 34% (N=137) 62% (N=202) 28% (18%; 38%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesültbeteg Korábbi, sikertelen 24% (N=136) 39% (N=208) 15% (5%; 25%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés a Intravénás indukcióként 200mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten. b A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenységnélkül. c p<0,001, a kezelések közti különbségre korrigálva (95%-os CI), a Cochran–Mantel–Haenszel-féle módszer alapján(a stratifikációs tényezőkre korrigálva: biológiai terápiára és/vagy JAK-inhibitor-kezelésre vonatkozósikertelenségi státusz, és kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása a vizsgálat megkezdésekor). d További 7beteg a placebocsoportban és 11beteg a guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát vagy JAK-inhibitort, ésezeknem voltaksikertelenek. e Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazottbiológiai terápiára(TNF-blokkolók, vedolizumab) és/vagy egy Janus– kináz-(JAK-)inhibitorraadottinadekvát válaszreakciót, az ezekre adottválaszreakció megszűnését,ésaz ezekkelszembeni intoleranciát. f A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukcióskiindulási értékhez képest;a rectalis vérzés alpontszám 0. g Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenységenélkül. h A módosított Mayo-pontszám indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥30%-os és ≥2pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszámvagy≥1ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. i A hisztológiai gyógyulás [neutrophil infiltratio a crypták <5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint] és az endoszkópos gyógyulás kombinációja, a fenti meghatározás szerint. j A fáradékonyságota 7.a számú rövidített PROMIS-Fatigue kérdőívvel mérték. A fáradékonyságra vonatkozóválaszreakciót a kiindulási értékhez viszonyított ≥7pontos javulásként határozták meg, ami klinikailag jelentősnek tekinthető. k A gyulladásos bélbetegség kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) szerinti összpontszám ≥170.

A QUASARIS és azindukciós dózistartománytmeghatározó QUASAR vizsgálatba szintén bevontak 48 olyan beteget, akiknek a kiindulási mMSpontszáma4 volt, amin belülaz ES2 vagy 3 volt és az RBS≥1. Azoknál abetegeknél, akiknél a kiindulási mMs=4volt, a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásossága, amit a 12.heti klinikai remisszióval, klinikai válaszreakcióval és az endoszkópos gyógyulással mértek, hasonlóvolt a közepesen súlyosvagysúlyos aktív colitis ulcerosában szenvedők teljespopulációjáéval.

Rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok A guszelkumabbal kezelt betegeknél a rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok csökkenését figyelték meg már a 2.héten, és ezek tovább csökkenteka 12.hétig.

Fenntartó kezeléssel (maintenance study –MS) végzett vizsgálat: QUASARMS A QUASARMS 568, olyan beteget értékelt, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai válaszreakciót értek el a 12.héten, vagy a QUASARIS vagy azindukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban. A QUASARMS-ben ezeket a betegeket úgy randomizálták, hogy subcutan fenntartó kezelési protokollkéntvagy 8hetenként 100mg guszelkumabotvagy 4hetenként 200mg guszelkumabotvagy placebót kaptak, 44héten keresztül.

Az elsődleges végpont a 44.héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A 44.héten a másodlagos végpontok közé tartozott többek közötta tünetiremisszió, az endoszkópos gyógyulás, a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió, a hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás, a fáradékonyságra vonatkozóválaszreakció és az IBDQ szerinti remisszió (14.táblázat).

A betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt klinikai remisszióban a 44.héten mindkét, guszelkumabbal kezelt csoportban, mint a placebo esetén.

14.táblázat: A hatásossági végpontokat a 44.héten elérőbetegek aránya, a QUASARMS

vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Guszelkumab Kezelések közti különbség

% 100mg q8w 200mg q4w (95%-os CI)

subcutan subcutan Guszelkumab Guszelkumab

a b

injekció injekció 100mg 200mg

% %

c

Klinikai remisszió

d Teljes populáció 19% 45% (N=188) 50% (N=190) 25% 30% e e (N=190) (16%; 34%) (21%; 38%) Biológiai terápiában 26% 50% (N=105) 58% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 24% 29% kezelésben még (12%; 36%) (17%; 41%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) biológiai terápia 30% 32% és/vagy (19%; 42%) (21%; 44%) JAK-inhibitorg kezelés

h

Tünetiremisszió

d Teljes populáció 37% 70% (N=188) 69% (N=190) 32% 31% e e (N=190) (23%; 41%) (21%; 40%) Biológiai terápiában 46% 74% (N=105) 76% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 28% 28% kezelésben még (15%; 40%) (15%; 41%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 24% (N=75) 65%(N=77) 60% (N=88) biológiai terápia 39% 37% és/vagy (26%; 52%) (23%; 50%) JAK-inhibitorg kezelés

i

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió

d Teljes populáció 18% 45% (N=188) 49% (N=190) 26% 29% e e (N=190) (17%; 34%) (20%; 38%) Biológiai terápiában 26% 50% (N=105) 56% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 24% 27% kezelésben még (12%; 36%) (14%; 39%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 7% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) biológiai terápia 32% 34% és/vagy (21%; 43%) (23%; 45%) JAK-inhibitorg kezelés

j

Endoszkópos gyógyulás

d Teljes populáció 19% 49% (N=188) 52% (N=190) 30% 31% e e (N=190) (21%; 38%) (22%; 40%) Biológiai terápiában 26% 53% (N=105) 59% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 27% 30% kezelésben még (15%; 40%) (18%; 42%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 45% (N=77) 42% (N=88) biológiai terápia 36% 35% és/vagy (24%; 48%) (23%; 46%) JAK-inhibitorg kezelés

k

Hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás

d Teljes populáció 17% 44% (N=188) 48% (N=190) 26% 30% e e (N=190) (17%; 34%) (21%; 38%) Biológiai terápiában 23% 50% (N=105) 56% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 26% 30% kezelésben még (14%; 38%) (17%; 42%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 38% (N=77) 39% (N=88) biológiai terápia 28% 31% és/vagy (16%; 39%) (20%; 43%) JAK-inhibitorg kezelés

l

Klinikai válaszreakció

d Teljes populáció 43% 78% (N=188) 75% (N=190) 34% 31% e e (N=190) (25%; 43%) (21%; 40%) Biológiai terápiában 54% 83% (N=105) 81% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 29% 26% kezelésben még (17%; 41%) (14%; 39%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 28% (N=75) 70% (N=77) 67% (N=88) biológiai terápia 41% 39% és/vagy (27%; 54%) (26%; 53%) JAK-inhibitorg kezelés

Fenntartottklinikai remisszió a 44.héten azoknál a betegeknél, akik klinikai remissziót értek el

12héttel az indukció után

q Teljes populáció 34% (N=59) 61% (N=66) 72% (N=69) 26% 38% m e (9%; 43%) (23%; 54%) Biológiai terápiában 34% (N=41) 65% (N=43) 79% (N=48) és JAK-inhibitor- 31% 45% kezelésben még (9%; 51%) (25%; 62%) r nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 27% (N=15) 60% (N=20) 56% (N=18) biológiai terápia 33% 29% és/vagy (-1%; 62%) (-6%; 59%) JAK-inhibitorg kezelés

n

Endoszkópos normalizálódás

d Teljes populáció 15% 35% (N=188) 34% (N=190) 18% 17% e e (N=190) (10%; 27%) (9%; 25%) Biológiai terápiában 20% 38% (N=105) 42% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 17% 17% kezelésben még (6%; 29%) (6%; 29%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 31% (N=77) 24% (N=88) biológiai terápia 21% 16% és/vagy (10%; 33%) (6%; 26%) JAK-inhibitorg kezelés

o

Fáradékonyságra vonatkozóválaszreakció

d Teljes populáció 29% 51% (N=188) 43% (N=190) 20% 13% e m (N=190) (11%; 29%) (3%; 22%) Biológiai terápiában 36% 51% (N=105) 53% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 15% 16% kezelésben még (2%; 28%) (3%; 29%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 19% (N=75) 47% (N=77) 32% (N=88) biológiai terápia 27% 13% és/vagy (13%; 40%) (1%; 26%) JAK-inhibitorg kezelés

p

IBDQ szerinti remisszió

d Teljes populáció 37% 64% (N=188) 64% (N=190) 26% 26% e e (N=190) (17%; 36%) (16%; 35%) Biológiai terápiában 49% 68% (N=105) 74% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 19% 24% kezelésben még (6%; 32%) (11%; 37%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 19% (N=75) 58% (N=77) 53% (N=88) biológiai terápia 38% 35% és/vagy (26%; 50%) (23%; 48%) JAK-inhibitorg kezelés a 100mg guszelkumab, subcutan injekció formájában, 8hetenként, az indukciós kezelési protokollt követően. b 200mg guszelkumab, subcutan injekció formájában, 4hetenként, az indukciós kezelési protokollt követően. c A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1,és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenységnélkül. d Olyan betegek, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai válaszreakciót értek el a 12.héten, vagy a QUASAR indukciós vizsgálatban vagy azindukciós dózistartománytmeghatározó QUASAR vizsgálatban. e p<0,001, akezelések közti különbségre korrigálva(95%-os CI), a randomizációs stratifikációs tényezőkre korrigáltCochran– Mantel–Haenszel-féle módszer alapján. f További 7beteg a placebocsoportban, 6beteg a 100mg guszelkumabot kapó csoportban és 6beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban részesültkorábban biológiai terápiábanvagy kapott JAK-inhibitort, de ezeknem voltaksikertelenek. g Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazottbiológiai terápiára(TNF-blokkolók, vedolizumab) és/vagy egy Janus– kináz-(JAK-)inhibitorraadottinadekvát válaszreakciót, az ezekre adottválaszreakció megszűnését,ésaz ezekkelszembeni intoleranciát. h A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukcióskiindulási értékhez képest;a rectalis vérzés alpontszám 0. i Nem igényel semmilyen kortikoszteroid-kezelést legalább 8héttel a 44.hét előtt, és a 44.héten megfelel a klinikai remisszió kritériumainak is. j Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenységenélkül. k A hisztológiai gyógyulás [neutrophil infiltratio a crypták <5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint] és az endoszkópos gyógyulás kombinációja, a fenti meghatározás szerint. l A módosított Mayo-pontszám indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥30%-os és ≥2pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy≥1ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. m p<0,01, a kezelések közti különbségrekorrigálva(95%-os CI), a randomizációs stratifikációs tényezőkre korrigált Cochran– Mantel–Haenszel-féle módszer alapján. n Az endoszkópos alpontszám 0. o A fáradékonyságota 7.aszámú rövidítettPROMIS-Fatigue kérdőívvel mérték.A fáradékonyságra vonatkozóválaszreakciótaz indukcióskiindulási értékhez viszonyított ≥7pontos javulásként határozták meg, ami klinikailag jelentősnek tekinthető. p A gyulladásos bélbetegség kérdőív szerinti összpontszám ≥170. q Olyan betegek, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai remissziót értek el a 12.héten, vagy a QUASAR indukciós vizsgálatban,vagy azindukciós dózistartománytmeghatározó QUASAR vizsgálatban. r További 3beteg a placebocsoportban, 3beteg a 100mg guszelkumabot kapó csoportban és 3beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban részesültkorábban biológiai terápiábanvagy kapott JAK-inhibitort, ésezeknem voltaksikertelenek.

A QUASARIS és QUASARMS vizsgálatokban következetesen igazolták a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát,függetlenül az életkortól, nemtől, rassztól, testtömegtől és a korábbi biológiai terápiával vagy JAK-inhibitorralvégzett kezeléstől.

A QUASARMS vizsgálatban az indukciós adagolás befejezése után is jelentős gyulladásban szenvedő betegeknél további kedvező hatást észleltek a 4hetente alkalmazott, 200mg subcutan guszelkumabkezelésmellett, összehasonlítvaa 8hetente alkalmazott 100mg subcutan adagolással. Akétféle guszelkumab-dózist kapó csoportközött >15%-os,klinikailag jelentős számbelikülönbségeket figyeltek mega 44.hétena következő végpontokra vonatkozóanazoknál a betegeknél, akiknek a CRP-szintje >3mg/l volt az indukciós adagolás befejezése után: klinikai remisszió (200mg q4w: 48%, illetve 100mg q8w: 30%), a klinikai remisszió fenntartása(200mg q4w: 88%, illetve 100mg q8w: 50%), a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió (200mg q4w: 46%, illetve 100mg q8w: 30%), endoszkópos gyógyulás (200mg q4w: 52%, illetve 100mg q8w: 35%), valaminthisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás (200mg q4w: 46%, illetve 100mg q8w: 29%).

A QUASARMS vizsgálatba 31 olyan beteget vontak be, akiknek az indukciós kiindulási mMS pontszáma4volt, amin belülaz ES 2 vagy 3 volt és az RBS≥1, és akik klinikai válaszreakciót értek el 12héttel a guszelkumab intravénás adása után a QUASARIS vagy azindukciós dózistartományt

meghatározó QUASAR vizsgálatban. Ezeknél a betegeknél a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásossága, amit a 44.heti klinikai remisszióval, klinikai válaszreakcióval és az endoszkópos gyógyulással mértek, hasonló volt a teljes populációéval.

Tüneti remisszió az idő függvényében A QUASARMS vizsgálatban a tüneti remisszió, amit 0-s vagy 1-es, az indukciós kiindulási értéket meg nem haladó székletürítési gyakoriság alpontszámmal, és 0-s rectalis vérzés alpontszámmal definiáltak, fennmaradt 44héten keresztül mindkét guszelkumab kezelési csoportban, miközben a placebocsoportban csökkenést figyeltek meg (8.ábra):

8.ábra: A tüneti remisszióban lévő betegek aránya a 44hét során, a QUASARMS

vizsgálatban

A guszelkumab kiterjesztett kezelésre reagálók a 24.héten Azok a guszelkumabbal kezelt betegek, akik nem mutattak klinikai válaszreakciót az indukció 12.hetében, 200mg subcutan guszelkumabot kaptak a 12., a 16. és a 20.héten. A QUASARIS vizsgálatban 120, olyan guszelkumabbal kezelt beteg közül, aki nem mutatott klinikai válaszreakciót az indukció 12.hetében, 66(55%) beteg ért el klinikai válaszreakciót a 24.héten. A 24.héten guszelkumabra reagáló betegek beléptek a QUASARMS vizsgálatba, és 4hetenként 200mg guszelkumabot kaptak subcutan. A QUASARMS vizsgálat 44.hetében 123beteg közül 83-nál (67%) maradt fenn a klinikai válaszreakció, és a 123beteg közül 37(30%) ért el klinikai remissziót.

A hatásosság visszanyerése a guszelkumabra adott válasz elvesztése után Tizenkilenc olyan, 8hetente 100mg subcutan guszelkumabot kapó beteg esetében, akiknél a válaszreakció elsődleges elvesztését tapasztalták (10%) a QUASARMS vizsgálat 8. és 32.hete között, vak elrendezésben, 4hetente 200mg subcutan guszelkumabot kaptak, és ezek közül a betegek közül 11(58%) ért el tüneti válaszreakciót, míg 5beteg(26%) ért el tüneti remissziót 12hét után.

Hisztológiai és endoszkópos vizsgálatok A hisztológiai remisszió meghatározása szerint a Geboes hisztológiai pontszám ≤2 B.0 (a neutrophilek hiánya a mucosában [mind a lamina propriában, mind az epitheliumban], nincs crypta

destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint). A QUASARIS vizsgálatban hisztológiairemissziót a guszelkumabbal kezelt betegek 40%-a ért el a 12.héten, míg a betegek 19%-a a placebocsoportban. A QUASARMS vizsgálatban hisztológiairemissziót a 8hetente 100mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 59%-a,a 4hetente 200mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 61%-a, míg a placebocsoportbana betegek 27%-aért el a 44.héten.

A nyálkahártya endoszkópos képéneknormalizálódása definíciószerint:ES=0. AQUASARIS vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegek 15%-a, míg a placebocsoportban a betegek 5%-a ért el endoszkópos normalizálódást a 12.héten.

Kompozit hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-eredmények A8hetente 100mg vagy 4hetente 200mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek nagyobb aránybanértekelegyüttes tünetiremissziót, endoszkópos normalizálódást, hisztológiairemissziót és 250mg/kg-ot meg nem haladófaecalis kalprotektinszintet, mint azok, akikplacebót kaptak (sorrendben 22% és 28%, illetve 9%).

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség A QUASARIS vizsgálat 12.hetében a guszelkumabot kapó betegeknél–a placebóhoz képest –a vizsgálat megkezdésétől számítva nagyobb mértékű és klinikailag jelentős javulást mutattak a gyulladásos bélbetegségnél(inflammatory bowel disease–IBD)specifikus életminőségtekintetében, amit az IBDQ összpontszámávalés az IBDQ minden részterületének(bélrendszeri tünetek, beleértve a hasi fájdalmatésa sürgető székelési ingert, szisztémás funkció, érzelmi funkció és szociális funkció) pontszámával mértek. Ezek a javulások a guszelkumabbal kezelt betegeknél a 44.hétigfennmaradtak a QUASARMS vizsgálatban.

A colitis ulcerosával összefüggő hospitalizációk A QUASARIS vizsgálat 12.hetéiga guszelkumab-csoportban abetegek kisebb arányban kerültek kórházba colitis ulcerosa miatt (1,9%, 8/421), mint a placebocsoportban(5,4%, 15/280).

ASTRO Az ASTRO vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 0., a 4. és a 8.héten adott 400mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 8hetente 100mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy a 0., a 4. és a 8.héten adott400mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 4hetente 200mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy placebóra.

Összesen 418beteg eredményeit értékelték. A betegek medián életkora 40év volt (tartomány: 18– 80év), 38,8% volt nő;és 64,6% volt fehér bőrűként, 28,9% ázsiaiként és 3,1% fekete bőrűként azonosított.

A bevont betegeknél megengedett volt az orális aminoszalicilátok, immunmodulátorok (AZA, 6-MP, MTX) és/vagy peroskortikoszteroidok (legfeljebb napi 20mg prednizon vagyazzal egyenértékű szer) stabil dózisainak az alkalmazása. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 77,3%-a kapott aminoszalicilátokat, a betegek 20,1% kapott immunmodulátorokat és a betegek 32,8%-a kapott kortikoszteroidokat. Az egyidejűleg alkalmazott biológiai terápiák, JAK-inhibitorok vagy S1PRM hatóanyagok nem voltak megengedettek. A betegek összesen 40,2%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy biológiai terápiával, JAK-inhibitorral és/vagy S1PRM-mel, 58,1%-uk nem kapott korábban biológiai, JAK-inhibitor-, illetve S1PRM-terápiát, és 1,7%-uk kapott korábban biológiai, JAK-inhibitor-, illetve S1PRM-terápiát, ami nem volt sikertelen.

Az ASTRO vizsgálatban az elsődleges végpont a 12.héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A 12.héten a másodlagos végpontok közé tartozott a tüneti remisszió, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai válaszreakció és a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás (lásd 15.táblázat). A 24.héten a másodlagos végpontok közé tartozott a klinikai remisszió és az endoszkópos gyógyulás (lásd 16.táblázat).

15.táblázat: A hatásossági végpontokat a 12.héten elérő betegek aránya az ASTRO vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Kezelések közti

% 400mg különbség a

a

Subcutan indukció placebóval

% összehasonlítva

b

(95%-os CI)

c

Klinikai remisszió

e Teljes populáció 6% (N=139) 28% (N=279) 21% (15%;28%) Biológiai terápiában, JAK- 9% (N=79) 36% (N=164) 27% (18%;37%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 4% (N=56) 16% (N=112) 12% (3%;20%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

d

Tüneti remisszió

e Teljes populáció 21% (N=139) 51% (N=279) 30% (22%;39%) Biológiai terápiában, JAK- 25% (N=79) 59% (N=164) 34% (22%;46%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 14% (N=56) 41% (N=112) 26% (13%;39%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

h

Endoszkópos gyógyulás

e Teljes populáció 13% (N=139) 37% (N=279) 24% (17%;32%) Biológiai terápiában, JAK- 18% (N=79) 46% (N=164) 28% (17%, 40%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 7% (N=56) 24% (N=112) 16% (6%;26%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

i

Klinikai válaszreakció

e Teljes populáció 35% (N=139) 66% (N=279) 31% (22%;40%) Biológiai terápiában, JAK- 42% (N=79) 71% (N=164) 30% (17%;43%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 25% (N=56) 57% (N=112) 31% (17%;45%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

i

Hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás

e Teljes populáció 11% (N=139) 30% (N=279) 20% (12%;27%) Biológiai terápiában, JAK- 14% (N=79) 38% (N=164) 25% (14%;35%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 7% (N=56) 19% (N=112) 11% (1%;20%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés a Subcutan indukcióként 400mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten b A kezelések közti korrigált különbség és a CI-k értéke a gyakori kockázati különbségen alapult, amelyet a rétegek Mantel–Haenszelféle súlyozásával és a variancia Sato-féle becslőfüggvényével állapítottak meg. A stratifikációhoz alkalmazott változók a következők voltak: korábban alkalmazott biológiai terápia, JAK-inhibitor és/vagy S1PRM sikertelensége (volt vagy nem), és a kiindulási endoszkópos Mayo-alpontszám (közepes [2] vagy súlyos [3]). c A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedetta kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül d A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukciós kiindulási értékhez képest; valamint arectalis vérzés alpontszáma 0 e p<0,001 f További 4beteg a placebocsoportban és 3beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban kapott korábban biológiai terápiát, JAK-inhibitort vagy S1PRM-et, és ezek nem voltak sikertelenek g Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), JAK-inhibitorra és/vagy S1PRM-re adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát h Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül i A módosított Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított ≥30%-os és ≥2pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy ≥1ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1

j Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül, valamint a Geboes-pontszám ≤3,1 (neutrophil infiltratio a crypták <5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a besorolási rendszer szerint)

16.táblázat: A hatásossági végpontokat a 24.héten elérőbetegek aránya az ASTRO vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Guszelkumab Kezelések közti különbség a

% 400mg sc. 400mg sc. placebóval összehasonlítva

c

indukció→ indukció→ (95%-os CI)

100mg q8w 200mg q4w Guszelkumab Guszelkumab

Subcutan Subcutan 100mg 200mg

a b

injekció injekció

% %

d

Klinikai remisszió

Teljes populáció 9% 35% (N=139) 36% (N=140) 26% 27% e e (N=139) (17%; 35%) (18%;36%) Biológiai 13% 49% (N=81) 43% (N=83) 37% 31% terápiában, JAK- (N=79) (24%;50%) (18%;44%) inhibitor- és S1PRMkezelésben még f nem részesült Korábbi, 5% (N=56) 16% (N=57) 27% (N=55) 10% 21% sikertelen (-1%;21%) (9%;34%) biológiai terápia, JAK-inhibitorés/vagy S1PRMg kezelés

h

Endoszkópos gyógyulás

Teljes populáció 12% 40% (N=139) 45% (N=140) 28% 33% e e (N=139) (18%; 38%) (23%;42%) Biológiai 18% 54% (N=81) 52% (N=83) 37% 34% terápiában, JAK- (N=79) (23%;51%) (21%;48%) inhibitor- és S1PRMkezelésben még f nem részesült Korábbi, 5% (N=56) 19% (N=57) 36% (N=55) 13% 30% sikertelen (1%;25%) (17%;44%) biológiai terápia, JAK-inhibitorés/vagy S1PRMg kezelés a Subcutan indukcióként 400mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten, a továbbiakban pedig 100mg guszelkumab sc. fenntartó kezelés 8hetenként b Subcutan indukcióként 400mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten, a továbbiakban pedig 200mg guszelkumab sc. fenntartó kezelés 4hetenként c A kezelések közti korrigált különbség és a CI-k értéke a gyakori kockázati különbségen alapult, amelyet a rétegek Mantel–Haenszelféle súlyozásával és a variancia Sato-féle becslőfüggvényével állapítottak meg. A stratifikációhoz alkalmazott változók a következők voltak: korábban alkalmazott biológiai terápia,JAK-inhibitor és/vagy S1PRM sikertelensége (volt vagy nem), és a kiindulási endoszkópiás Mayo-alpontszám (közepes [2] vagy súlyos [3]). d A székletürítési gyakoriság alpontszám0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül e p<0,001 f További 4beteg a placebocsoportban, 1beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban és 2beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban kapott korábban biológiai terápiát, JAK-inhibitort vagy S1PRM-et, és ezek nem voltak sikertelenek g Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), JAK-inhibitorra és/vagy S1PRM-re adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát h Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül

Tüneti remisszió az időfüggvényében Az ASTRO vizsgálatban nagyobb arányban észleltek tüneti remissziót a guszelkumabot kapó kezelési csoportban, mint a placebocsoportban (a tüneti remisszió meghatározása: aszékletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, valamint a rectalis vérzés megfigyelt alpontszáma 0 a 12.hétig) (9.ábra):

9.ábra: A tüneti remisszióban lévő betegek aránya a 12hét során, az ASTRO vizsgálatban

Rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok A guszelkumabbal kezelt betegeknél a rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok

Hisztológiai és endoszkópos vizsgálatok

4hetenként, míg ugyanennekaránya 4% volt a placebocsoportban.

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

Crohn-betegség

inadekvát válaszreakciót adtak bármelyikperosadott kortikoszteroidra, a konvencionális immunmodulátorokra (AZA, 6-MP, MTX) és/vagy a biológiai terápiára (TNF-blokkolók vagy vedolizumab) vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre: két,

multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat

megközelítőleg 6mg/ttkg usztekinumab intravénás indukció a 0.héten, amit fenntartó kezelésként

Összesen 1021beteget értékeltek a GALAXI2 (n=508) és GALAXI3 (n=513) vizsgálatban. A

A GALAXI3 vizsgálatban a betegek 51,9%-ánál volt korábban sikertelen a kezeléslegalább egy

A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálat társprimerés főmásodlagos végpontjainakeredményeit –a placebóéval összehasonlítva –a 17.táblázat (12.hét) és a 18.táblázat (48.hét) mutatja be. A 48.héten a fő másodlagos végpontok usztekinumabhoz hasonlított eredményeit a 19. és 20.táblázat mutatja be.

17.táblázat: A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 12.héten a társprimerés fő

másodlagos hatásossági végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab,

illetve a placebo esetén

GALAXI2 GALAXI3

Placebo Guszelkumab, Placebo Guszelkumab,

% intravénás % intravénás

a a

indukció indukció

% %

Társprimerhatásossági végpontok

b

Klinikai remisszió a 12.héten

i i Teljes populáció 22% (N=76) 47% (N=289) 15% (N=72) 47% (N=293) Biológiai terápiában 18% (N=34) 50%(N=121) 15% (N=27) 50% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 23% (N=39) 45% (N=150) 15% (N=39) 47% (N=150) d biológiai terápia

e

Endoszkópos válaszreakció a 12.héten

i i Teljes populáció 11% (N=76) 38% (N=289) 14% (N=72) 36% (N=293) Biológiaiterápiában 15% (N=34) 51% (N=121) 22% (N=27) 41% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 5% (N=39) 27% (N=150) 8% (N=39) 31% (N=150) d biológiai terápia

Főmásodlagos hatásossági végpontok

f

PRO-2 remisszió a 12.héten

i i Teljes populáció 21% (N=76) 43% (N=289) 14% (N=72) 42% (N=293) Biológiai terápiában 24% (N=34) 43% (N=121) 15% (N=27) 47% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 13% (N=39) 41% (N=150) 13% (N=39) 39% (N=150) d biológiai terápia

g

Fáradékonyságválaszreakció a 12.héten

j i Teljes populáció 29% (N=76) 45% (N=289) 18% (N=72) 43% (N=293) Biológiai terápiában 32% (N=34) 48% (N=121) 19% (N=27) 46% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 26% (N=39) 41% (N=150) 18% (N=39) 43% (N=150) d biológiai terápia

e

Endoszkópos remisszió a 12.héten

Teljes populáció 1% (N=76) 15% (N=289) 8% (N=72) 16% (N=293) Biológiai terápiában 3% (N=34) 22% (N=121) 19% (N=27) 25% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 0% (N=39) 9% (N=150) 0% (N=39) 9% (N=150) d biológiai terápia a 200mg guszelkumab intravénás indukció a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten –Ebben az oszlopban kétguszelkumab terápiás csoportot vontak össze, mivel a betegek ugyanazt az intravénás indukciós adagolási rendet kapták a 12.hét előtt. b Aklinikai remisszió ameghatározás szerint:CDAI-pontszám <150. c További 9beteg a placebocsoportban és 38beteg a 200mg intravénás guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen. d Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók vagy vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén. e Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: SES-CD-pontszám ≥50%-osjavulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤2. f APRO-2 remisszió a meghatározás szerint: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám 3 vagy annál alacsonyabb, és az AP vagy SF kiindulási értékéhez képest nincs romlás. g Afáradékonyságválaszreakció a meghatározás szerint: a PROMIS Fatigue Short Form 7akérdőív szerinti, legalább 7pontos javulás. h Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: aSES-CD-pontszám ≤2. i p <0,001 j p <0,05

18.táblázat: A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 48.héten a főmásodlagos

hatásossági végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumabesetén,

összehasonlítva a placebóval

GALAXI2 GALAXI3

a b a b

injekció injekció injekció injekció

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a 48.héten

e e e e populáció (N=76) (N=143) (N=146) (N=72) (N=143) (N=150)

Endoszkópos válaszreakció a 48.héten

e e e e populáció (N=76) (N=143) (N=146) (N=72) (N=143) (N=150) a

követett, legfeljebb 48héten keresztül. b

követett, legfeljebb 48héten keresztül. c Akortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a meghatározás szerint: CDAI-pontszám <150 a 48.héten, és a betegek nemkapnak kortikoszteroidokat a 48.héten. d Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥50%-osjavulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤2. e p <0,001 f

19.táblázat: A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 48.héten a főmásodlagos hatásossági

végpontokat elérőbetegekaránya a guszelkumabesetén, összehasonlítvaaz

usztekinumabbal

GALAXI2 GALAXI3

a b a b

injekció injekció injekció injekció

d

Klinikai remisszió a 48.héten és endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

Endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

f

Endoszkópos remisszió a 48.héten

k populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

g

Klinikai remisszió a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

i

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

j

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150) a

b

legfeljebb 48héten keresztül. c

legfeljebb 48héten keresztül. d A klinikai remisszió és az endoszkópos válaszreakció kombinációja, az alábbi meghatározásszerint. e

f Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤2. g Aklinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám <150. h

i

j APRO-2 remisszió a meghatározás szerint:az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám

k p <0,05 l

20.táblázat: Az összesített GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 48.héten a hatásossági

végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumabesetén,összehasonlítvaaz

usztekinumabbal

c

a b

d

Klinikai remisszió a 48.héten és endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia

g

Endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia

e

Endoszkópos remisszió a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia

i

Klinikai remisszió a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia a

legfeljebb 48héten keresztül. b

követett, legfeljebb 48héten keresztül. c

követett, legfeljebb 48héten keresztül. d A klinikai remisszió és az endoszkópos válaszreakció kombinációja, az alábbi meghatározásszerint. e

guszelkumab-csoportban és 17beteg a 8hetente 100mg-otsubcutan kapó guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen. f Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók, vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén. g Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥50%-osjavulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤2. h Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤2. i Aklinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám <150.

4hetente alkalmazott, 200mg subcutan guszelkumab-kezelésmellett, összehasonlítvaa 8hetente

lévő betegek arányát a 48hét alatt,a 10.ábra mutatja be.

10.ábra: Az összesített GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban klinikai remisszióban lévő

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

guszelkumabbal kezelt csoportban az IBDQ összpontszámmal mért, gyulladásos bélbetegségnél(IBD) specifikus életminőségtekintetében, mint a placebo esetén. A javulás 48héten keresztül fennmaradt

A III.fázisú GRAVITI vizsgálatban az aktív, közepesen súlyosvagysúlyos fokú Crohn-betegség

400mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 8hetente 100mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy a 0., a 4. és a 8.héten adott 400mg guszelkumab subcutan indukcióra,

azonosított.

összehasonlításáta 12.héten,a 21.táblázat mutatja be.

21.táblázat: A GRAVITIvizsgálatban a 12.héten a társprimerés a főmásodlagos

hatásossági végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumabesetén,

összehasonlítvaa placebóval

a

Társprimerhatásossági végpontok

b

Klinikai remisszió a 12.héten

c

d részesült e

f

Endoszkópos válaszreakció a 12.héten

c

d részesült e

g

c

d részesült e

h

PRO-2 remisszió a 12.héten

c

d részesült e

a 400mg guszelkumabsubcutan a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten b

c p <0,001 d További 8 beteg a placebocsoportban és 17 beteg a subcutan 400mg guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen. e Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók, vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén. f

g

h

szignifikánsan nagyobb aránya ért el klinikai remissziót, szemben a placebóvalkezelt betegekkel (sorrendben 60,9% és 58,3%vs.21,4%, a p-érték mindkét esetben <0,001). A 400mg subcutan

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség A GRAVITIvizsgálatban a 12.héten és a 24héten az IBDQ összpontszámmal mért, IBD-nél

Gyermekek és serdülők

engedélyez a guszelkumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően arthritis psoriaticában, colitis ulcerosábanés Crohn-betegségben(lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél A guszelkumab biztonságosságát és hatásosságátegy multicentrikus, randomizált, kontrollként placebót és aktív biológiai összehasonlító készítményt alkalmazó vizsgálatban (PROTOSTAR) értékelték 120 olyan,6. és betöltött 18.életév közötti, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermek-és serdülőkorúbeteg esetében, akik fototerápiára vagy szisztémás terápiára alkalmasak voltak, de esetükben a fototerápia és/vagy a topikális terápiák nem biztosítottak megfelelő betegségkontrollt. A PROTOSTAR vizsgálat két részből állt. Az 1.rész egy 16hetes randomizált, kontrollként placebót és aktív biológiai összehasonlító készítményt alkalmazó időszakból állt, amit egy kontrollt nem alkalmazó időszak követett az 52.hétig, amelyben a guszelkumab-kezelést vagy abbahagyták majd újra kezdték, vagy először kezdték el azt alkalmazni. A 2.rész egy nyílt elrendezésű guszelkumab karból állt, amely az 52.hétig tartott.

A beválasztott betegek IGA-pontszáma ≥3 volt a teljes betegség súlyosságát mérő 5pontos skálán, a PASI értéke ≥12, a minimum érintett BSA ≥10% volt, és az alábbiak közül legalább egynek megfeleltek: 1) nagyon vastag laesiók, 2) az arc, a nemi szervek vagy a kéz/láb klinikailag releváns érintettsége, 3) PASI ≥20, 4) BSA >20%, vagy5) IGA=4. A guttált, erythrodermás vagy pustularis psoriasisban szenvedő alanyokat kizárták.

Az 1.részben 92 olyan, a6. és betöltött 18.életév közöttibeteget randomizáltak, akik a 0., 4. és 12.héten subcutan injekcióban kaptak vagy guszelkumabot (N=41) vagy placebót (N=25), vagy hetente aktív biológiai komparátort (N=26). A 2.részben további 28 olyan, a12. és a betöltött 18.életév közötti gyermek-ésserdülőkorú beteget vontak be a vizsgálatba, akik a 0. és 4.héten, majd azt követően 8hetente kaptak guszelkumabot subcutan injekcióban. A guszelkumab-csoportban a 70kg alatti testtömegű betegek 1,3mg/ttkg-ot kaptak a 45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós tollal, a 70kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek pedig 100mg-ot kaptak előretöltött fecskendővel.

Az elsődleges társvégpontok a következők voltak: a PASI75 választ elérő betegek aránya, valamint a „tiszta” vagy „minimális” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0/1) elérő betegek aránya a 16.héten. A másodlagos végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 90választ, „tiszta” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0), PASI100 választ értek el a 16.héten.

A klinikai vizsgálat kontrollos részében részt vevő 92beteg esetében a kiindulási demográfiai jellemzők általában összehasonlíthatóak voltak a kezelési csoportok között. Összességében,több mint 55% férfi volt, 85% fehér bőrű, az átlagos testtömeg körülbelül 57,3kg, az átlagos életkor pedig 12,9év volt úgy, hogy a betegek 33%-a volt 12év alatti.

Abetegség kiindulási jellemzői általánosságban összevethetők voltak a kezelési csoportokban: a BSA kiindulási mediánértéke 20% volt, a PASI-pontszám kiindulási mediánja körülbelül 17 volt, a kiindulási IGA-pontszám a betegek 20%-ánál (placebo) és 24%-ánál (guszelkumab) minősült súlyosnak, és a betegek 3,3%-ánál szerepelt az anamnézisben arthritis psoriatica.

Teljes bőrbetegség A guszelkumab-kezelés hatására szignifikánsan javult a betegségaktivitás mértéke a placebóhoz viszonyítva a 16.hétre. A vizsgálati végpontokra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi, 22.táblázat mutatja.

22.táblázat: A PROTOSTAR vizsgálat 16.hetében mért végpontok összefoglalása

Placebo Guszelkumab

(N=25) (N=41) p-érték

IGA-pontszám 0 (tiszta) vagy 4 (16,0%) 27 (65,9%) <0,001 1 (minimális), N (%)

IGA-pontszám 0 (tiszta), N (%)	1 (4,0%)	16 (39,0%)	0,004
PASI75 válasz, N(%)	5 (20,0%)	31 (75,6%)	<0,001
PASI90 válasz, N(%)	4 (16,0%)	23 (56,1%)	0,003

PASI100 válasz, N(%) 0 14 (34,1%) 0,002 A CDLQI változása a kiindulási értékhez képest, LSMean –1,88 (–3,81; 0,05) –7,28 (–8,87; –5,68) <0,001 a (95%-os CI) CDLQI: Gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexe (Children’s Dermatology Life Quality Index) a LS(least square) Mean: legkisebb négyzetes becslésátlaga

A PROTOSTAR vizsgálat 1.részében szereplő 16hetes placebokontrollos időszak után kivonták a kezelésbőlazokat a guszelkumab-kezelésben részesülő betegeket, akik a 16.héten elérték a PASI90-et. A PASI90 válasz megszűnését már 12héttel a guszelkumab-kezelés abbahagyása után észlelték, a PASI90 válasz megszűnéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 24hét volt. A 16.hétre a PASI90 választ el nem érő, guszelkumab-kezelésben részesült betegek közül a további 32hétig folytatólagosan guszelkumab-kezelést kapó betegek 72,2%-a adott PASI75 választ az 52.héten, 61,1%-uk pedig PASI90 választ ért el az 52.héten.

Azok közül a 0.héten placebóra randomizált betegek közül, akik a 16.héten nem érték el a PASI90 választ, és átálltak a guszelkumab-kezelésre, 95,0%-uk érte el a PASI75, illetve 65,0%-uk a PASI90 választ az 52.héten.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egyszeri 100mg-os subcutan injekció egészséges vizsgálati alanyoknak történt adása után a guszelkumab 8,09±3,68µg/ml-es (±SD) maximális szérumkoncentrációt (Cmax) ért el az adagolást követően megközelítőleg 5,5nappal.Becslések szerint a guszelkumab abszolút biohasznosulásaegy egyszeri 100mg-os subcutan injekció beadása után megközelítőleg 49% voltegészséges vizsgálati alanyoknál.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a guszelkumab a 20.hétre érte ela dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt, 100mg guszelkumab 0., 4., majd azt követően minden 8.héten történő subcutan beadását követően. A dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos (±SD) szérum guszelkumab völgykoncentráció két III. fázisúvizsgálatban a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 1,15±0,73µg/ml és 1,23±0,84µg/ml volt. A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságai az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél hasonlóak voltak a psoriasisos betegeknél észleltekhez. 100mg guszelkumab a 0., 4., majd azt követően minden 8.héten történő, subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja szintén megközelítőleg 1,2mikrogramm/ml volt. 100mg guszelkumab 4hetenkénti subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja megközelítőleg 3,8µg/ml volt.

A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak a colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A javasolt intravénás indukciós adagolási rend szerint a 0., a

1. és a 8.héten alkalmazott 200mg guszelkumabbeadása után a guszelkumab átlagos szérum-

csúcskoncentrációjaa 8.héten 68,27µg/ml volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, és 70,5µg/ml a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

A javasolt, 0., 4. és 8.héten adott 400mg-os guszelkumab subcutan indukciós adagolási rend után a guszelkumabátlagos szérum csúcskoncentrációját a 8.héten 28,8µg/ml-re becsültéka colitis ulcerosás betegeknél, valamint 27,7µg/ml-re becsülték a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A javasolt indukciós adagolási rend után a teljes szisztémás expozíció (AUC) hasonló volt a subcutan és az intravénás indukciót követően.

Colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú szérum-völgykoncentrációja a 8hetenként 100mg guszelkumabbal végzett subcutan fenntartó adagolást követően megközelítőleg 1,4µg/ml, a 4hetenként 200mg guszelkumabbal végzett subcutan fenntartó adagolást követően pedig megközelítőleg 10,7µg/ml volt.

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a 8hetenként 100mg guszelkumab fenntartó subcutan adagolása után az átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú szérum guszelkumab völgykoncentráció 1,2µg/ml, míg a4hetenként 200mg guszelkumab fenntartó subcutan adagolása után 10,1µg/ml volt.

Eloszlás

Egészséges vizsgálati alanyoknak történő egyszeri intravénás adás után a terminális fázis alatti átlagos eloszlási térfogat (Vz) megközelítőleg a 7és10liter közötti tartományba esett a vizsgálatokban.

Biotranszformáció

A guszelkumabpontos metabolizálódási útvonalát nem határozták meg. Mint humán IgG monoklonális antitest, a guszelkumab a katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-kkel azonos módon, várhatóan kis peptidekké és aminosavakká degradálódik.

Elimináció

Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,288–0,479l/nap tartományba esett a vizsgálatokban. A guszelkumab átlagos felezési ideje (T1/2) megközelítőleg 17napvoltegészséges vizsgálati alanyoknál, és körülbelül 15–18nap plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a vizsgálatokban, és körülbelül 17nap a colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők, az AZA, a 6-MP,a perosadott kortikoszteroidok és a szokásos szintetikus DMARD-ok, mint például az MTXegyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab clearance-ét.

Linearitás/nonlinearitás

A guszelkumab szisztémás expozíciója (Cmaxés AUC) a 10–300mgegyszeri subcutan injekciók adása után egészséges vizsgálati alanyoknál vagy plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett.A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségbenszenvedő betegeknél a guszelkumab szérumkoncentrációia dózissal megközelítőleg arányosak voltak az intravénás alkalmazást követően.

Gyermekek és serdülők

A közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő,45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós tollal vagy 100mg-os előretöltött fecskendővel subcutan beadott,guszelkumabbal kezelt 6.és betöltött 18.életév közöttigyermek-és serdülőkorú betegeknél (lásd 4.2pont) a guszelkumab a

20.hétre érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú szérum-völgykoncentrációt, amely a felnőtteknél megfigyelt tartományon belül volt.

A javasolt adagolási rend a felnőttekéhez hasonló, előre jelzett guszelkumab-expozíciót eredményez a szérumban a plakkos psoriasisban szenvedő gyermek-és serdülőkorú betegek teljestesttömegtartományában.

Idősek

Idős betegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, plakkos psoriasisban szenvedő, 1384beteg közül összesen 70 volt 65éves vagy idősebb, és 4beteg volt 75éves vagy idősebb.A III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumab expozíciónak kitett, arthritis psoriaticában szenvedő, 746beteg közül összesen 38beteg volt 65éves vagy idősebb, és nem volt 75éves vagy idősebb beteg.A II./III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, colitis ulcerosában szenvedő 859beteg közül összesen 52beteg volt 65éves vagy idősebb, és 9beteg volt 75éves vagy idősebb.A III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, Crohn-betegségben szenvedő, 1009beteg közül összesen 39beteg volt 65éves vagy idősebb, és 5beteg volt 75éves vagy idősebb.

Aplakkos psoriasisban,arthritis psoriaticában,colitis ulcerosában ésCrohn-betegségbenszenvedő betegekpopulációs farmakokinetikai analíziseazt mutatta, hogy a legalább 65éves betegeknél nem volt a becsült CL/F-ben észlelhető, nyilvánvaló változás a 65évnél fiatalabb betegekhez képest,ami arra utal, hogy az idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Nem végeztek specifikus vizsgálatot a vese-vagy májkárosodásnak a guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásameghatározására. Az intakt guszelkumabnak, ami egy IgG típusú monoklonális antitest, renalis eliminációja várhatóan alacsony, és csekély jelentőségű. Ehhez hasonlóan, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az IgG típusú monoklonális antitest guszelkumab clearance-ét, ami főként intracellularis katabolizmuson keresztül eliminálódik.A populációs farmakokinetikai analízisek alapján a kreatinin-clearance vagy a májfunkció nem gyakorolt jelentős hatást a guszelkumab clearance-ére.

Testtömeg

A guszelkumab clearance-e és eloszlási térfogata a testtömegnövekedésévelegyütt növekszik, ugyanakkor a megfigyelt klinikai vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a dózis testtömeg szerinti módosítása nem indokolt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, pre-és posztnatális fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származónem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Közönséges makákókkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a guszelkumab intravénás és subcutan alkalmazási módozatok mellett jól tolerálható volt. A majmoknak adott hetenkénti 50mg/kg-os subcutan dózis olyan expozíciós (AUC) értékeket eredményezett, amelyek legalább 23-szorosan meghaladták az intravénásan adott 200mg-os dózist követő maximális klinikai expozíciót. Ezenkívül a közönséges makákókkalvégzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban vagy egy célzott cardiovascularis farmakológiai biztonságossági vizsgálatban nem észleltek káros immuntoxicitási vagy cardiovascularis farmakológiai biztonságossági hatásokat.

Nem észleltek preneoplasticus elváltozásokat a legfeljebb 24hétig kezelt állatok kórszövettani vizsgálatakor, vagy a 12hetes regenerációs időszak után, amely alatt a hatóanyag kimutatható volt a szérumban.

A guszelkumabbal mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

A 28.posztnatális napon a guszelkumab nem volt kimutatható a közönséges makákókanyatejében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát80(E433) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőa dobozban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1ml oldat, brómbutil gumidugóval, rögzített tűvel és tűvédőkupakkalellátott, automatikustűvédővel felszerelt, előretöltött üvegfecskendőben. A Tremfya 1db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban, valamint 2db előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban(2db egyszeres kiszerelésű csomag)kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Tremfyainjekció beadása előtt, az előretöltött fecskendőneka hűtőszekrényből történő kivétele után, azt a dobozon belül hagyva, 30percet várnikell, hogy az előretöltött fecskendő szobahőmérsékletűre melegedjen. Az előretöltött fecskendőt nem szabad felrázni!

Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött fecskendő vizuális ellenőrzése. Az oldatnak tisztának, színtelennek vagy enyhén sárgának kell lennie, és néhány fehér vagy átlátszó, kisméretűrészecskét tartalmazhat. A Tremfyanem alkalmazható, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött, vagy nagyméretű részecskéket tartalmaz.

Minden egyes csomagolásban megtalálható egy,„Az alkalmazásra vonatkozóutasítások” című tájékoztató, ami részletesen leírja az előretöltött fecskendőelőkészítését és alkalmazását.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1234/001 1előretöltött fecskendő EU/1/17/1234/004 2előretöltött fecskendő

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 10. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2022. július15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Tremfya 100mg OnePressoldatos injekció előretöltött injekciós tollban Tremfya 100mg PushPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Tremfya 100mg OnePressoldatos injekció előretöltött injekciós tollban

100mg guszelkumabot tartalmaz 1milliliter oldatban,előretöltött injekciós tollanként.

Tremfya 100mg PushPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

100mg guszelkumabot tartalmaz 1milliliter oldatban,előretöltött injekciós tollanként.

A guszelkumab teljes egészében humán immunglobulin G1lambda (IgG1λ) monoklonális antitest (mAb), amit kínaihörcsög-petefészek-(Chinese Hamster Ovary–CHO) sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő.

Ismert hatású segédanyag(ok)

Ez a gyógyszer 0,5mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött injekciós tollanként, ami 0,5mg/ml-nek felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció)

Az oldat tiszta, színtelen vagy világossárga, és néhány fehér vagy átlátszó, kisméretűrészecskét tartalmazhat,pH-jának célértéke 5,8 és ozmolaritása megközelítőleg 367,5mOsm/l.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Plakkos psoriasisfelnőtteknél

A Tremfya a közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél szisztémás kezelés szükséges.

Arthritis psoriatica

A Tremfya monoterápiában vagy metotrexáttal (MTX) kombinálva az aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akiknél a korábbi, a betegség lefolyását módosító reumaellenes szerekkel (DMARD) végzett kezelésre adott válaszreakció inadekvát volt, vagy akik arra intoleránsak voltak (lásd 5.1pont).

Colitis ulcerosa

A Tremfya olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Crohn-betegség

A Tremfya olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ez a gyógyszer az olyanbetegségek diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete alatt alkalmazandó, amelyekben alkalmazása javallott.

Adagolás

Plakkos psoriasis Javasolt dózisa 100mg subcutan injekció a 0. és a 4.héten, amit egy 8hetente (q8w) adott fenntartó dózis követ.

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kellazoknál a betegeknél, akik 16hetes kezelés után nem mutattak válaszreakciót.

Arthritis psoriatica Javasolt dózisa 100mg subcutan injekció a 0. és a 4.héten, amit 8hetente adott fenntartó dózis követ. Azoknál a betegeknél, akiknél a klinikai megítélés szerint nagy az ízületi károsodás kockázata, 4hetente (q4w) 100mg-os adagolási rend mérlegelhető (lásd 5.1pont).

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kellazoknál a betegeknél, akik 24hetes kezelés után nem mutattak válaszreakciót.

Colitis ulcerosa Az alábbi két indukciós adagolási rend valamelyikejavasolt:  200mg, intravénás infúzióban adva a 0., a 4. és a 8.héten.Lásd a Tremfya 200mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírását. vagy  400mg, subcutan injekcióban adva (két, egymást követő, 200mg-os injekcióként adva) a 0.,a4. és a 8.héten.Lásd a Tremfya 200mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

Az indukciós adagolási rend befejezése után, a 16.héten kezdődő, javasolt fenntartó dózis 100mg, subcutan injekcióban 8hetenként (q8w) adva. Azoknál a betegeknél, akik a klinikai megítélés szerint nem mutatnak adekvát, kedvező terápiás választ az indukciós kezelésre, választható opció a 12.héten kezdett, majd ezt követően 4hetenként, 200mg-os subcutan injekcióban adott fenntartó dózis (lásd 5.1pont).A 200mg-os dózisra vonatkozóan lásd a Tremfya 200mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

A guszelkumab-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a guszelkumab-kezelésre, a kortikoszteroidok adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kellazoknál a betegeknél, akik esetében 24hetes kezelés után nem mutatható ki kedvező terápiás hatás.

Crohn-betegség Az alábbi két indukciós adagolási rend valamelyike javasolt:  200mg, intravénás infúzióban adva a 0., a 4. és a 8.héten.Lásd a Tremfya 200mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírását. vagy

 400mg, subcutan injekcióban adva (két, egymást követő, 200mg-os injekcióként adva) a 0.,a4. és a 8.héten.Lásd a Tremfya 200mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

Az indukciós adagolásirend befejezése után, a 16.héten kezdődő, javasolt fenntartó dózis 100mg, subcutan injekcióban 8hetenként (q8w) adva. Azoknál a betegeknél, akik a klinikai megítélés szerint nem mutatnak adekvát, kedvező terápiás választ az indukciós kezelésre, választható opció a 12.héten kezdett, majd ezt követően 4hetenként, 200mg-os subcutan injekcióban adott fenntartó adagolási rend (lásd 5.1pont).A 200mg-os dózisra vonatkozóan lásd a Tremfya 200mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

A guszelkumab-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a guszelkumab-kezelésre, a kortikoszteroidok adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kellazoknál a betegeknél, akik esetében 24hetes kezelés után nem mutatható ki kedvező terápiás hatás.

Kimaradt dózis Ha egy dózis kimarad, akkor az adagot a lehető leghamarabb be kell adni. Ezt követően az adagolást az eredetileg tervezett időpontban kell folytatni.

Különleges betegcsoportok

Idősek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a 65éves vagy annál idősebb betegek esetében, és nagyon korlátozott mennyiségű az információ a 75éves vagy annál idősebb betegekkel kapcsolatban (lásd 5.2pont).

Vese-vagy májkárosodás A Tremfya-t ezekben a betegpopulációkban specifikusan nem vizsgálták. Általában ezeknek az állapotoknak várhatóan nincs jelentős hatása a monoklonálisantitestek farmakokinetikai tulajdonságaira, ezért a dózis módosítása nem szükséges. A guszelkumab eliminációjára vonatkozó további információkat lásd az 5.2pontban.

Gyermekek és serdülők A Tremfya biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb, colitis ulcerosában, Crohnbetegségben és arthritis psoriaticában szenvedő betegek, valamint 6évesnél fiatalabb, psoriasisban szenvedő betegekesetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.A Tremfya 100mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban készítmény alkalmazása 18évesnélfiatalabb gyermekeknél nem javasolt, mivel a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan nem áll rendelkezésre elegendő adat. A többi gyógyszerformával kapcsolatban jelenleg rendelkezésre álló adatokat a 4.8, 5.1 és 5.2 pont ismerteti.

Az alkalmazás módja

Kizárólag subcutan alkalmazható. Az injekció beadási helyei közé tartozik a hasfal, a comb, valamint a felkar hátsó felszíne. A Tremfya-t nem szabad olyan területekre beadni, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös, indurált, megvastagodott vagy hámlik. Ha lehetséges, kerülni kell az injekció psoriasisos bőrterületekre történő beadását.

A subcutan injekciózási technikát érintő megfelelő oktatás után a beteg beadhatja magának a Tremfya injekciót, ha az orvos döntése szerint ez kivitelezhető. Ugyanakkor az orvosnak gondoskodnia kell a betegek megfelelő orvosi kontrollvizsgálatáról. A betegfigyelmét fel kell hívni arra, hogy az oldat teljes mennyiségét a dobozban található, az „Alkalmazásra vonatkozó utasítok” című leírás szerint adja be.

A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység.

Klinikailag fontos, aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Fertőzések

A guszelkumab növelheti a fertőzés kockázatát. A kezelést semmilyen, klinikailag fontos, aktív fertőzésben szenvedő betegnél nem szabad elkezdeni, amíg a fertőzés meg nem szűnik vagy adekvát módon kezelésre nem kerül.

A guszelkumabbal kezelt betegekfigyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha klinikailag fontos krónikus vagy akut fertőzés okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ha a betegnél egy klinikailag jelentős vagy súlyos fertőzés alakul ki, vagy az nem reagál a standard kezelésre, akkor a beteget szorosan monitorozni kell, és a kezelést abba kell hagyni, amíg a fertőzés meg nem szűnik.

A tuberculosis-fertőzéskezelés előtti vizsgálata

A kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a tuberculosis-fertőzés (TBC) meglétét. A guszelkumabot kapó betegeknél a kezelés alatt és után gondosan monitorozni kell az aktív TBC-re utaló jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdése előtt a TBC-ellenes kezelés is mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében látens vagy aktív TBC szerepel, és akiknél az adekvát kezelés nem bizonyítható.

Túlérzékenység

A forgalombahozatalt követően beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról, beleértve az anaphylaxiát (lásd 4.8pont). Néhány súlyos túlérzékenységi reakció több nappal a guszelkumabkezelés után jelent meg, beleértve az urticariával és a dyspnoéval járó eseteket is. Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, akkor a guszelkumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

A hepatikus transzaminázok szintjének emelkedése

Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a májenzimszintek emelkedésének megnövekedett előfordulási gyakoriságát figyelték meg a 4hetente guszelkumabbal kezelt betegeknél, szemben a 8hetente guszelkumabbal vagy placebóval kezelt betegekkel (lásd 4.8pont).

Amikor arthritis psoriaticában a guszelkumab 4hetenkénti adását rendelik, akkor a kiindulási állapotban és ezután a betegek rutinellátása szerint a májenzimek értékelése javasolt. Ha a glutamátpiruvát-transzamináz (GPT = alanin-amino-transzferáz/ALAT) vagy a glutamát-oxálacetáttranszamináz (GOT = aszpartát-amino-transzferáz/ASAT) aktivitásának emelkedését észlelik, és gyógyszer indukálta májkárosodás feltételezhető, akkor a kezelést átmenetileg meg kell szakítani, amíg ez a diagnózis kizárásra nem kerül.

Immunizáció

A kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell minden, az aktuális immunizációs irányelvek szerint szükséges immunizáció elvégzését. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad alkalmazni a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Az élő vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltásokra adott válaszreakcióval kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.

Élő vírusokat vagy élő baktériumokat tartalmazó védőoltások beadása előtt a kezelést az utolsó adag után legalább 12hétig ki kell hagyni, és a kezelés legkorábban a vakcináció után 2héttel folytatható. A gyógyszert felíró orvosoknak el kell olvasniuk az adott vakcina alkalmazási előírásában az immunszuppresszív szerek vakcinációt követő, egyidejű alkalmazására vonatkozó, kiegészítő információt és útmutatást.

Ismert hatású segédanyagok

Poliszorbát80-tartalom Ez a gyógyszer 0,5mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött injekciós tollanként, ami 0,5mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kölcsönhatás a CYP450-szubsztrátokkal

Egy közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett I.fázisú vizsgálatban a midazolám, S-warfarin, omeprazol, dextrometorfán és koffein szisztémás expozíciójában (Cmaxés AUCinf) az egyszeri adag guszelkumab adása után bekövetkező változások nem voltak klinikailag jelentősek, ami azt mutatja, hogy a guszelkumab és a különböző CYP-enzimek (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP1A2) szubsztrátjai közötti kölcsönhatás nem valószínű. Nem szükséges a dózismódosítása, amikor a guszelkumabot CYP450-szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazzák.

Egyidejű immunszuppresszív kezelés vagy fototerápia

A psoriasisban végzett vizsgálatokbanaz immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai gyógyszerekkel vagy fototerápiával kombinált guszelkumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték. Az arthritis psoriaticában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy a metotrexát egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab biztonságosságát vagy hatásosságát.

A colitis ulcerosában és Crohn-betegségbenszenvedőknél végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunmodulátorok (pl. azatioprin [AZA], 6-merkaptopurin [6-MP]) vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab biztonságosságát vagy hatásosságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 12hétig a kezelést követően.

Terhesség

A guszelkumab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3pont). A Tremfya alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a guszelkumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe a születés utáni első néhány napban és hamarosan alacsony koncentrációra csökken; következésképpen az anyatejjel táplált újszülöttre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a Tremfya-kezeléstől –figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. A guszelkumab állati anyatejbe (közönséges makákó) történő excretiójára vonatkozó információkat lásd az 5.3pontban.

Termékenység

A guszelkumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás tekintetében (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tremfya nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásoljaa gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatás a légúti fertőzés volt (a colitis ulcerosás betegeknél végzett vizsgálatokbana betegek megközelítőleg 8%-ánál, a Crohn-betegségben szenvedőknél végzett vizsgálatokban a betegek 11%-ánál és a psoriasisban és az arthritis psoriaticában érintetteknél végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 15%-ánál).

A Tremfya-val kezelt betegeknél az átfogó biztonságossági profil hasonló volt a psoriasisban, az arthritis psoriaticában, a colitis ulcerosában és a Crohn-betegségben szenvedő betegek esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1.táblázat mutatja a psoriasisban, arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó mellékhatásokat. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriái és gyakoriság szerint kerülnek megadásra, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

1.táblázat: A mellékhatások felsorolása

Szervrendszeri kategóriák	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és	Nagyon gyakori	Légúti fertőzések
parazitafertőzések	Nem gyakori	Herpes simplex fertőzés

Nem gyakori Tinea fertőzések Nem gyakori Gastroenteritis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység Ritka Anaphylaxia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hasmenés tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Gyakori Bőrkiütés és tünetei Nem gyakori Urticaria

A csont-és izomrendszer, valamint a Gyakori Arthralgia kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Az injekció beadási helyén fellépő helyén fellépő reakciók reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori Emelkedetttranszamináz-aktivitás eredményei Nem gyakori Csökkent neutrophilszám

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Emelkedett transzamináz-aktivitás Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt a transzaminázok (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást, a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, hypertransaminasaemiát is) emelkedett aktivitásáról, mint mellékhatásról gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (8,6% a 4hetenkénti 100mg subcutan csoportban és 8,3% a 8hetenkénti 100mg subcutan csoportban), mint a placebocsoportban (4,6%). Egy éven keresztül az emelkedett transzamináz-aktivitásról (lásd fent), mint mellékhatásról a betegek 12,9%-ánál számoltak be a 4hetenkénti csoportban, és a betegek 11,7%-ánál a 8hetenkénti csoportban.

Laboratóriumi vizsgálatok alapján a legtöbb transzaminázszint-emelkedés (GPT és GOT) a normálérték felső határának (ULN) ≤3-szorosa volt. A normálérték felső határának >3-szorosa és≤5-szöröse közé, valamint a normálérték felső határának>5-szöröse fölé történő emelkedés gyakorisága alacsony volt, ami gyakrabban alakult ki a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban, mint a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban (2.táblázat). Súlyosság és terápiás csoport szerint hasonló gyakorisági mintázatot figyeltek meg a 2éves III.fázisú arthritis psoriatica klinikai vizsgálat végéig.

2.táblázat: A transzamináz-aktivitás emelkedéssel bíró betegek gyakorisága a vizsgálat

megkezdése után, két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai

vizsgálatban

a b

24héten keresztül 1éven keresztül

Placebo guszelkumab guszelkumab guszelkumab guszelkumab c N=370 100mg q8w 100mg q4w 100mg q8w 100mg q4w c c c c N=373 N=371 N=373 N=371

GPT

>1 ≤3xULN	30,0%	28,2%	35,0%	33,5%	41,2%
>3 ≤5xULN	1,4%	1,1%	2,7%	1,6%	4,6%
>5xULN	0,8%	0,8%	1,1%	1,1%	1,1%

GOT

>1 ≤3xULN	20,0%	18,8%	21,6%	22,8%	27,8%
>3 ≤5xULN	0,5%	1,6%	1,6%	2,9%	3,8%
>5xULN	1,1%	0,5%	1,6%	0,5%	1,6%

a placebokontrollos időszak b a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizált, majd keresztezett elrendezésben guszelkumabot kapó betegeket nem tartalmaz c azoknak a betegeknek a száma, akiknél a vizsgálat megkezdése után legalább egy specifikus laboratóriumi vizsgálat történt az adott időszakon belül

A psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban 1év alatt a transzaminázszint (GPT és GOT) emelkedésének gyakorisága a 8hetenkénti guszelkumab-dózis esetén hasonló volt ahhoz, amit a 8hetenkénti guszelkumab-dózis mellett az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. Öt éven keresztül a transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága nem növekedett a guszelkumab-kezelés éveinek számával. A legtöbb transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának ≤3-szorosa volt.

A legtöbb esetben a transzaminázok emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos indukciós periódusban (0–12.hét) emelkedett transzamináz-aktivitásról (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzaminázaktivitást és a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket is), mint mellékhatásról gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (a betegek 1,7%-ánál), mint a placebocsoportban (a betegek 0,6%-ánál). A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egyévig tartó jelentési időszakban emelkedett transzaminázaktivitásról (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást és a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket is), mint mellékhatásról a 4hetente 200mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 3,4%-ánál és a 8hetente 100mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportbana betegek 4,1%-ánál számoltak be, szemben a placebocsoport 2,4%-ával.

A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatok laboratóriumi vizsgálatai alapján a GPT-vagy a GOT-aktivitások emelkedésének gyakorisága alacsonyabb volt, mint amit az arthritis psoriaticában végzett III.fázisú klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos periódusban (12.hét) a GPT-(a betegek <1%-ánál) és a GOT-(abetegek <1%-ánál) aktivitására vonatkozó normálérték felső határa 3-szorosának megfelelő vagy azt meghaladó emelkedéséről (ULN≥3×) számoltak be a guszelkumabbal kezelt betegeknél. A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egyévig tartó jelentési időszakban a GPT-és/vagy a GOT-aktivitására vonatkozó normálérték felső határának 3-szorosával megegyező vagy azt meghaladó emelkedéséről (ULN≥3×) a 4hetente200mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 2,7%-ánál és a 8hetente 100mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 2,6%-ánál számoltak be, szemben a placebocsoport 1,9%-ával. A legtöbb esetben a transzaminázok aktivitásának emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Csökkent neutrophilszám Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásról gyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (0,9%), mint a placebocsoportban (0%). Egy éven keresztül a csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásról a guszelkumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál számoltak be. A legtöbb esetben a vér csökkent neutrophilszáma enyhe és átmeneti jellegű volt, nem járt fertőzéssel, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Gastroenteritis Két III.fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt, a gastroenteritis gyakrabban fordult elő a guszelkumabbal kezelt csoportban (1,1%), mint a placebocsoportban (0,7%). A 264hét alatt az összes guszelkumabbal kezelt beteg 5,8%-a jelentett gastroenteritist. A gastroenteritis mellékhatások nem voltak súlyosak, és 264hét alatt nemvezettek a guszelkumab abbahagyásához. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt gastroenteritis arányok hasonlóak voltak a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észleltekhez.

Az injekció beadási helyén fellépő reakciók A két, 48hetes III.fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban a guszelkumab-injekciók 0,7%-a és a placeboinjekciók 0,3%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. 264hét alatt a guszelkumab-injekcióknak 0,4%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók fokozatukat tekintve általában enyhe –közepes erősségűek voltak; egyik sem számított súlyos mellékhatásnak, és egy vezetett a guszelkumab abbahagyásához.

Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban 24héten keresztül az injekció beadási helyén fellépő 1 vagy több reakcióról beszámoló betegek száma alacsony volt, és kissé magasabb volt a guszelkumab-csoportokban, mint a placebocsoportban: 5 (1,3%) beteg a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban, 4 (1,1%) beteg a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 1 (0,3%) beteg a placebocsoportban. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokból egy beteg hagyta abba a

guszelkumabot az injekció beadási helyén fellépő reakció miatt a placebokontrollos időszak alatt. Egy éven keresztül az 1 vagy több, az injekció beadási helyén fellépő reakciókról beszámoló betegek aránya 1,6% volt a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 2,4% volt a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban. Összességében az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt, az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal járó injekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észlelthez.

A colitis ulcerosa fenntartó kezelésének III.fázisú, 44héten át tartó klinikai vizsgálatában azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 1 vagy több, guszelkumabra adott, injekció helyén észlelt reakcióról számoltak be, 7,9% volt (az injekciók 2,5%-a) a 4hetente 200mg subcutan guszelkumabot kapó csoportban (a 200mg guszelkumabot két, 100mg-os injekcióban adták a colitis ulcerosa fenntartó kezelésének III.fázisú klinikai vizsgálatában), és nem volt injekció helyén észlelt reakció a 8hetente 100mg subcutan guszelkumabot kapó csoportban. A legtöbb, injekció helyén észlelt reakció enyhe volt, és egy sem volt súlyos.

A Crohn-betegségben végzett II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban a 48.hétig,azoknak a betegeknek az aránya, akik 1vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a guszelkumabbal kapcsolatban, 4,1% volt (az injekciók 0,8%-a) a 200mg guszelkumab intravénás indukciót kapók terápiás csoportjában, amit 4hetente 200mg subcutan guszelkumab követett, és 1,4% volt (az injekciók 0,6%-a) a 200mg guszelkumab intravénás indukciót kapó betegeknél, amit 8hetente 100mg subcutan guszelkumab követett. Általánosságban az injekció beadási helyén fellépő reakciók enyhék voltak, és egy sem volt súlyos.

Egy Crohn-betegségben végzett III.fázisú klinikai vizsgálatban a 48.hétig, azoknak a betegeknek az aránya, akik 1vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a guszelkumabbal kapcsolatban, 7% volt (az injekciók 1,3%-a) abban a terápiás csoportban, amelyben a betegek 400mg subcutan indukciót kaptak, amit 4hetente 200mg subcutan guszelkumab követett, és 4,3% volt (az injekciók 0,7%-a) abban a csoportban, amelyben a betegek 400mg guszelkumabot kaptak subcutan indukcióban, amit 8hetente 100mg subcutan guszelkumab követett. A legtöbb, az injekció beadási helyén fellépő reakció enyhe volt, és egy sem volt súlyos.

Immunogenitás A guszelkumab immunogenitását egy szenzitív és gyógyszertoleráns immunoassay-vel értékelték.

Az összesített II.fázisú és III.fázisú, psoriasisos és arthritis psoriaticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok analízisében a guszelkumabbal kezelt betegek 5%-ánál (n=145) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 52hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 8%-nak (n=12) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a 0,4%-át teszi ki. Az összesített III.fázisú vizsgálatok analízisében guszelkumabbal kezelt, psoriasisos betegek körülbelül 15%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 264hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 5%-nak voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt beteg 0,76%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek kialakulása nem járt alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

A colitis ulcerosában szenvedő, intravénás indukcióval, majd subcutan fenntartó adagolási rend szerint kezeltbetegeknél végzett II.és III.fázisú vizsgálatok összesített analíziseiben a guszelkumabbal legfeljebb 56hétig kezelt betegek megközelítőleg 12%-ánál (n=58) gyógyszerellenes antitestek alakultak ki. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenesantitestek alakultak ki, körülbelül 16%-uknak (n=9) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a2%-át teszi ki. Egy,colitis ulcerosában szenvedő betegekkel végzett III.fázisú klinikai vizsgálat analízisében,a 24.kezelési héttel bezárólag, ahol a betegeket subcutan indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 9%-ánál (n=24) alakultak ki gyógyszerellenesantitestek. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, 13%-uknál (n=3) léptek fel neutralizálónak minősülő antitestek, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 1%-ának felel meg. A

gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

A Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48héten át végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatok analíziseiben, ahol a betegeket intravénás indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 5%-ánál (n=30) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 7%-nak (n=2) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 0,3%-át teszi ki. Egy Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48héten át végzett III.fázisú klinikai vizsgálat analízisében, ahol a betegeket subcutan indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 9%-ánál (n=24) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Ezek közül a betegek közül 13%-nak (n=3) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 1%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

Gyermekek és serdülők

Plakkos psoriasis A guszelkumab biztonságosságát egy placebo-és aktív kontrollos, III.fázisú klinikai vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermek-és serdülőkorú betegeknél. Ebben a klinikai vizsgálatban 52hétig terjedően értékelték a biztonságosságot 120, 6. és betöltött 18.életévközötti beteg esetében. A 45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós tollal vagy 100mg-os előretöltött fecskendővel subcutan beadottguszelkumab biztonságossági profilja a 6. és betöltött 18.életévközötti betegeknél konzisztens volt a felnőtt plakkos psoriasisos betegeknél jelentett biztonságossági profillal (lásd 4.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A guszelkumabot intravénásan legfeljebb 1200mg-os dózisban, valamint subcutan legfeljebb 400mg-os dózisban, egyszeri adagolás mellett alkalmazták egy vizit alkalmával a klinikai vizsgálatok során, úgy hogy dóziskorlátozó toxicitás nem lépett fel.Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jel vagy tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelésazonnali elkezdése szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC16.

Hatásmechanizmus

A guszelkumab egy humán IgG1λ monoklonális antitest (mAb), ami az antigénkötő helyen nagy specificitással és affinitással, szelektív módon kötődik az interleukin 23(IL-23) proteinhez. Az IL-23 egy citokin, ami szerepet játszik a gyulladásos reakciókban és az immunválaszban. A guszelkumab blokkoljaaz IL-23 receptorához való kötődését, ezáltal gátolja a sejten belüli IL-23-dependens jelátviteli folyamatokat és a proinflammatorikus citokinek felszabadulását.

Az IL-23 szintje a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrében emelkedett. A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az IL-23-szint a vastagbél szöveteiben emelkedett. Invitromodellekben kimutatták, hogy a guszelkumab azáltal gátolja az IL-23 biológiai aktivitását, hogy blokkolja a sejtfelszíni IL-23-receptorral való kölcsönhatását, megszakítja az IL-23 által mediált szignalizációt, aktivációt és citokinkaszkádot. A guszelkumab plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben a klinikai hatását az IL-23 citokin útvonal blokkolásán keresztül fejti ki.

Kimutatták, hogy psoriasisban, colitis ulcerosában és Crohn-betegségbenaz IL-23 legfőbb forrásai a gyulladt szövetekben lévő, Fc-gamma receptor–1-et (CD64) expresszáló myeloid sejtek. Igazolták, hogy a guszelkumab invitroblokkolja az IL-23-at, és kötődik a CD64-hez. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a guszelkumab a gyulladás celluláris forrásánál képes neutralizálni az IL-23-at.

Farmakodinámiás hatások

Egy I.fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés az IL-23/Th17 útvonal gének és a psoriasis-asszociált génexpressziós profilok csökkent expresszióját eredményezte, amint azt a kiindulási eredményekhez képest a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrlézióinak biopsziáiból nyert mRNS analízisei mutatták a 12.héten. Ugyanebben az I.fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés a psoriasis hisztológiai eredményeinek javulását is eredményezte a 12.héten, beleértve az epidermis vastagságának és a T-sejt sűrűségnek a csökkenését is. Emellett a II.fázisú és III.fázisú, plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban a szérum IL-17A, IL-17F és IL-22 szintjének placebóhoz viszonyított csökkenését észlelték a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Ezek az eredmények konzisztensek a guszelkumab-kezelés mellett plakkos psoriasis esetén megfigyelt kedvező klinikai hatással.

Az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a III.fázisú vizsgálatokban a vizsgálat megkezdésekor az akut fázis fehérje C-reaktív protein szérumszintje, a szérum amyloid A és IL-6, valamint a Th17 effektor citokin IL-17A, IL-17F és IL-22 szérumszintje emelkedett volt. A guszelkumab a kezelés elkezdését követő 4héten belül csökkentette ezeknek a fehérjéknek a szintjét. A guszelkumab a 24.hétre a kiindulási értékhez, valamint a placebóhoz képest is tovább csökkentetteezeknek a proteineknek a szintjét.

A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségbenszenvedő betegeknél a guszelkumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis kalprotektin csökkenéséhez vezetett az indukció 12.hetére, ami aztán a fenntartó kezelés egy éve alatt is fennmaradt. Az IL-17A, az IL-22 és az IFNγ protein szérumszintjei már a 4.héten csökkentek, és a csökkenés folytatódott a 12hetes indukció ideje alatt is. A guszelkumab a vastagbélnyálkahártya-biopsziák IL-17A-, IL-22-és IFNγ-RNS-szintjeit szintén csökkentette a 12.hétre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Plakkos psoriasis A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, III.fázisú vizsgálatban értékeltékolyan, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknél, akik fototerápiára vagy szisztémás kezelésre vártak.

VOYAGE1 és VOYAGE2 vizsgálat Két vizsgálat (VOYAGE1 és VOYAGE2) értékelte a guszelkumab placebóhoz és adalimumabhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát 1829felnőtt betegnél. A guszelkumabra randomizált betegek (N=825) 100mg-ot kaptak a 0. és a 4.héten, és azt követően 8hetenként 48héten keresztül (VOYAGE1) és 20héten keresztül (VOYAGE2). Az adalimumabra randomizált betegek (N=582) 80mg-ot kaptak a 0. és 40mg-ot az 1.héten, és azt követően 2hetenként 40mg-ot 48.héten keresztül (VOYAGE1) és 23héten keresztül (VOYAGE2). Mindkét vizsgálatban a placebóra randomizált betegek (N=422) 100mg-ot kaptak a 16. és a 20.héten, és 8hetenként azt követően. A VOYAGE1 vizsgálatban minden beteg, beleértve azokat is, akiket a 0.héten adalimumabra randomizáltak, az

52.héten nyílt elrendezésben 8hetente adott guszelkumabot kezdett kapni. A VOYAGE2 vizsgálatban azok, a 0.héten guszelkumabra randomizált betegek, akik Psoriasis Area and Severity Index (PASI–psoriasisos terület és súlyossági index) 90reszponderek voltak a 28.héten, ismét randomizálásra kerültek, és vagy folytatták a 8hetenkénti guszelkumab-kezelést, vagy placebót kaptak (megvonásos kezelés). Azoknál abetegeknél, akiknél leállították, újrakezdték a guszelkumab alkalmazását (az ismételt kezelés időpontjában, 4héttel később, majd azt követően 8hetente adagolva), amikor a 28. heti PASI-javulás legalább 50%-os csökkenését tapasztalták náluk. Azok a 0.héten adalimumabra randomizáltbetegek, akik PASI90 non-reszponderek voltak, a 28. és a 32.héten, majd azt követően 8hetente guszelkumabot kaptak. A VOYAGE2 vizsgálatban mindenbetega 76.héten nyílt elrendezésben 8hetente adott guszelkumabot kezdett kapni.

A betegség kiindulási jellemzői konzisztensek voltak a VOYAGE1 és 2 vizsgálat vizsgálati populációjában, sorrendben az érintett testfelszín (body surface area–BSA) mediánértéke 22% és 24% volt, a kiindulási PASI-pontszám mediánja mindkét vizsgálatban 19 volt, a kiindulási bőrgyógyászati életminőségi index (dermatology quality of life index–DLQI) mediánpontszáma 14és 14,5volt, a kiindulási, vizsgálatot végző általi globális értékelés pontszáma (Investigator Global Assessment–IGA) a betegek 25%-ánál és 23%-ánál volt súlyos, és a betegek 19%-ánál és 18%-ánál szerepelt az anamnézisben arthritis psoriatica.

A VOYAGE1 és 2 vizsgálat összes betege közül sorrendben 32% és 29% nem kapott korábban se konvencionális szisztémás kezelést, se biológiai terápiát, 54% és 57% kapott korábban fototerápiát, és 62% és 64% kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést. Mindkét vizsgálatban a betegek 21%-a kapott korábban biológiai terápiát, közülük 11% kapott legalább egy tumornecrosis faktor alfa (TNFα)-ellenes szert, és körülbelül 10%-uk kapott egy IL-12-/IL-23-ellenes szert.

A guszelkumab hatásosságát a teljes bőrbetegségre, a regionális betegségre (hajas fejbőr, kéz és láb és köröm), valamint az életminőségre és a betegek által jelentett eredményekre vonatkozóan értékelték. A VOYAGE1 és 2 vizsgálat elsődleges összetett végpontja a 16.héten a placebóhoz képest „tiszta” vagy „minimális” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA0/1) és PASI90 választ elérő betegek aránya volt (lásd 3.táblázat).

Teljes bőrbetegség A guszelkumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhoz és adalimumabhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 16.héten, és az adalimumabhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 24. és 48.héten. Az elsődleges és a jelentősebb másodlagos vizsgálati végpontokra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi, 3.táblázat mutatja.

3.táblázat: A VOYAGE1 és VOYAGE2 vizsgálatokban észlelt klinikai válaszreakció

összefoglalása

A betegek száma (%) VOYAGE1 VOYAGE2 placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumab adalimumab (N=174) (N=329) (N=334) (N=248) (N=496) (N=248)

16.hét

a b a b PASI75 10 (5,7) 300 (91,2) 244 (73,1) 20 (8,1) 428 (86,3) 170 (68,5) c b c b PASI90 5 (2,9) 241 (73,3) 166 (49,7) 6 (2,4) 347 (70,0) 116 (46,8) a d a d PASI100 1 (0,6) 123 (37,4) 57 (17,1) 2 (0,8) 169 (34,1) 51 (20,6) c b c b IGA0/1 12 (6,9) 280 (85,1) 220 (65,9) 21 (8,5) 417 (84,1) 168 (67,7) a d a d IGA0 2 (1,1) 157 (47,7) 88 (26,3) 2 (0,8) 215 (43,3) 71 (28,6)

24.hét

e e PASI75 - 300 (91,2) 241 (72,2) - 442 (89,1) 176 (71,0) b b PASI90 - 264 (80,2) 177 (53,0) - 373 (75,2) 136 (54,8) e e PASI100 - 146 (44,4) 83 (24,9) - 219 (44,2) 66 (26,6) b b IGA0/1 - 277 (84,2) 206 (61,7) - 414 (83,5) 161 (64,9) b b IGA0 - 173 (52,6) 98 (29,3) - 257 (51,8) 78 (31,5)

48.hét

e PASI75 - 289 (87,8) 209 (62,6) - - -

b PASI90 - 251 (76,3) 160 (47,9) - - e PASI100 - 156 (47,4) 78 (23,4) - - b IGA0/1 - 265 (80,5) 185 (55,4) - - b IGA0 - 166 (50,5) 86 (25,7) - - a p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlítása esetén. b p<0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén. c p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, az elsődleges összetett végpontok esetén. d a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek. e p<0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlítása esetén.

A válaszreakció időbeni alakulása A guszelkumab gyors hatáskezdetet mutatott, és a placebóhoz viszonyítva a PASIszignifikánsan nagyobb százalékos javulását eredményezte már a 2.héten (p<0,001). A PASI90 választ elérő betegek százalékaránya a 8.héttől számszerűen magasabb volt a guszelkumab, mint az adalimumab esetén, és a különbség a maximumát megközelítőleg a 20.héten érte el (VOYAGE1 és 2 vizsgálat) és 48.héten keresztül fennmaradt (VOYAGE1 vizsgálat) (lásd 1.ábra).

1.ábra: A PASI90 választ elért betegek százalékos aránya 48hét során,

kontrollvizsgálatonként (a 0.héten randomizált betegek), a VOYAGE1

vizsgálatban

A VOYAGE1 vizsgálatban azoknál a betegeknél, akik folyamatos guszelkumab-kezelést kaptak, a PASI90 válaszarány fennmaradt az 52.héttől a 252.hétig. Azoknál a betegeknél, akiket adalimumabra randomizáltak a 0.héten, és az 52.héten átváltottak guszelkumabra, a PASI90 válasz aránya emelkedett az 52.héttől a 76.hétig, és aztán fennmaradt a 252.hétig (lásd 2.ábra).

2.ábra: A PASI90 választ elért betegek százalékos aránya a VOYAGE1 vizsgálat nyílt

fázisában

A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát az életkorra, a nemre, a rasszra, a testtömegre, a plakkok lokalizációjára, a PASIkiindulási súlyosságára, az egyidejűleg fennálló arthritis psoriaticára és a korábbi, biológiai terápiával végzett kezelésre való tekintet nélkül igazolták. A guszelkumab hatásos volt a korábban konvencionális szisztémás kezelést nem kapott, a korábban biológiai terápiát nem kapott és a korábban biológiai terápiát kapott betegeknél.

A VOYAGE2 vizsgálatban a fenntartó guszelkumab-kezelést kapó betegek 88,6%-a volt PASI90 reszponder a 48.héten, szemben azoknak a betegeknek a 36,8%-ával, akiknél a 28.héten abbahagyták a kezelést (p<0,001). A PASI90 válasz megszűnését már 4héttel a guszelkumab-kezelés abbahagyása után észlelték, a PASI90 válasz megszűnéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 15hét volt. Azok közül abetegek közül, akiknél leállították a kezelést, majd később újrakezdték a guszelkumab alkalmazását, 80%-nál visszatért a PASI90 válasz, amikor azt a kezelés újrakezdése után 20héttel értékelték.

A VOYAGE2 vizsgálatban aközül a 112, adalimumabra randomizált beteg közül, aki nem ért el PASI90 választ a 28.héten, 66% ért el PASI90 választ 20hetes és 76% a 44hetes guszelkumab-kezelés után. Továbbá, a VOYAGE2 vizsgálatban a 95, guszelkumabra randomizált beteg közül, aki a 28. héten nem ért el PASI90 választ, 36% és 41% arányban értekel PASI90 választ a további 20, illetve 44hetes guszelkumab-kezelés mellett. Nem észltek új biztonságossági problémát azoknál a betegeknél, akiket adalimumabról guszelkumabra állítottak át.

Regionális betegség A VOYAGE1 és 2 vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegeknél a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan javult a 16.héten a hajas fejbőr, kéz és láb valamint a köröm psoriasisa (sorrendben a Scalp-specific Investigator Global Assessment [ss-IGA –vizsgálatot végző általi, skalp-specifikus globális értékelés], Physician’s Global Assessment of Hands and/or Feet [hf-PGA –a kezek és/vagy lábak orvos általi globális értékelése], Fingernail Physician’s Global Assessment [f-PGA –a körmök orvos általi globális értékelése] és a Nail Psoriasis Severity Index [NAPSI –körömpsoriasis súlyossági index] segítségével értékelve) (p<0,001, 4.táblázat). A guszelkumab adalimumabhoz viszonyított szuperioritását igazolták a hajas fejbőr és a kéz és láb pikkelysömöre esetén a 24.héten (VOYAGE1 és 2 vizsgálat) és a 48.héten (VOYAGE1 vizsgálat) (p≤0,001), kivéve a kéz és láb pikkelysömöre esetén a 24.héten (VOYAGE 2 vizsgálat) és a 48.héten (VOYAGE 1 vizsgálat) (p<0,05).

4.táblázat: A VOYAGE1 és VOYAGE2 vizsgálatokban észlelt, a regionális betegség

válaszreakcióinak összefoglalása

VOYAGE1 VOYAGE2 placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumab adalimumab

a

ss-IGA (N) 145 277 286 202 408 194 b ss-IGA 0/1 , n (%) c d c d 16.hét 21 (14,5) 231 (83,4) 201 (70,3) 22 (10,9) 329 (80,6) 130 (67,0)

a

hf-PGA (N) 43 90 95 63 114 56 b hf-PGA 0/1 , n (%) e d e d 16.hét 6 (14,0) 66 (73,3) 53 (55,8) 9 (14,3) 88 (77,2) 40 (71,4)

a

f-PGA (N) 88 174 173 123 246 124 f-PGA 0/1, n (%) e d e d 16.hét 14 (15,9) 68 (39,1) 88 (50,9) 18 (14,6) 128 (52,0) 74 (59,7)

a

NAPSI (N) 99 194 191 140 280 140 Százalékos javulás, átlag (SD) e d e d 16.hét -0,9 (57,9) 34,4 (42,4) 38,0 (53,9) 1,8 (53,8) 39,6 (45,6) 46,9 (48,1) a Csak olyan betegek, akiknél a kiindulási ss-IGA-, f-PGA-, hf-PGA-pontszám≥2, vagy a kiindulásiNAPSI-pontszám>0. b Csak olyan betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésétől az ss-IGA- és/vagy a hf-PGA≥2 fokozatú javulását érték el. c p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén. d a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek. e p<0,001 a guszelkumab és az adalimumab összehasonlítása esetén.

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség / A betegek által jelentett eredmények A VOYAGE1 és 2 vizsgálatban a bőrgyógyászati életminőségi index (Dermatology Life Quality Index–DLQI) segítségével mért, az egészségi állapottal összefüggő életminőség és a betegek által jelentett, psoriasis okozta jelek (viszketés, fájdalom, égő érzés, szúró fájdalom és bőrfeszesség) és tünetek (bőrszárazság, berepedezés, pikkelyes hámlás, a felhám lemezes leválása, bőrpír és vérzés), amelyeket a psoriasis okozta jelek és tünetek naplóval (Psoriasis Symptoms and Signs Diary–PSSD) mértek, szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg a guszelkumabot kapó betegeknél a 16.héten, mint a placebót kapó betegeknél (5.táblázat). A betegek által jelentett eredmények javulására utaló jelek 24héten (VOYAGE1 és 2 vizsgálat) és 48héten (VOYAGE1 vizsgálat) át fennmaradtak. A VOYAGE1 vizsgálatban a folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél ez a javulás fennmaradt a nyít vizsgálati fázisban a 252.hétig (6.táblázat).

5.táblázat: A VOYAGE1 és VOYAGE2 vizsgálatokban a 16.héten a betegek által

jelentett eredmények összefoglalása

VOYAGE1 VOYAGE2 placebo guszelkumab adalimumab placebo guszelkumabadalimumab DLQI, a betegek 170 322 328 248 495 247 kiindulásipontszáma A kiindulási értékhez viszonyított változás, átlag (szórás) 16.hét c –2,6 b c b –0,6 (6,4) –11,2 (7,2) –9,3 (7,8) –11,3 (6,8) –9,7 (6,8) (6,9)

PSSD tünetpontszám,

betegek, akiknek a 129 248 273 198 410 200 kiindulásipontszáma >0 Tünetpontszám=0, n (%) a b a b 16.hét 1 (0,8) 67 (27,0) 45 (16,5) 0 112 (27,3) 30 (15,0)

PSSD jelpontszám,

betegek, akiknek a 129 248 274 198 411 201 kiindulásipontszáma >0 Jelpontszám=0, n (%) a b a b 16.hét 0 50 (20,2) 32 (11,7) 0 86 (20,9) 21 (10,4)

a p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlítása esetén. b a guszelkumab és az adalimumab között összehasonlítást nem végeztek. c p<0,001 a guszelkumab és a placebo összehasonlításakor, a főbb másodlagos végpontok esetén.

6.táblázat: A VOYAGE1 vizsgálat nyílt fázisában a betegek által jelentett eredmények

összefoglalása

guszelkumab adalimumab-guszelkumab

1. hét 156.hét 252.hét 76. hét 156.hét 252.hét

DLQIpontszám >1 a 445 420 374 264 255 235 kiindulásnál, n 337 308 272 198 190 174 Betegek, akiknél a DLQI 0/1 (75,7%) (73,3%) (72,7%) (75,0%) (74,5%) (74,0%)

PSSD tünetpontszám,

betegek, akiknek a 347 327 297 227 218 200 kiindulásipontszáma>0 136 130 126 99 96 96 Tünetpontszám=0, n (%) (39,2%) (39,8%) (42,4%) (43,6%) (44,0%) (48,0%)

PSSD jelpontszám,

betegek, akiknek a 347 327 297 228 219 201 kiindulási pontszáma >0 102 94 98 71 69 76 Jelpontszám=0, n (%) (29,4%) (28,7%) (33,0%) (31,1%) (31,5%) (37,8%)

A VOYAGE2 vizsgálatban a placebót kapókhoz viszonyítva a guszelkumabbal kezelt betegeknél a kiindulási értékhez képest szignifikánsan nagyobb mértékben javult az egészségi állapottal összefüggő életminőség, a szorongás és a depresszió, valamint a munkaképesség korlátozottságát mutató mérőszám a 16.héten, amit sorrendben az egészségi állapot felmérésésre szolgáló, 36 elemből álló rövidített kérdőívvel (36-item Short Form –SF-36), a kórházi szorongás és depresszió skálával (HospitalAnxiety and Depression Scale–HADS), valamint a munkaképsség korlátozottságát mutató kérdőívvel (Work Limitations Questionnaire–WLQ) mértek. Az SF-36, HADS és WLQ javulása 48héten keresztül és a vizsgálat nyílt fázisában 252héten keresztül egyaránt fennmaradt a 28.héten fenntartó kezelésre randomizált betegeknél.

NAVIGATE A NAVIGATE vizsgálat a guszelkumab hatásosságát értékelte az olyan betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak az usztekinumabra a 16.héten (vagyis azoknál, akik nem értek el „tiszta” vagy „minimális” válaszreakciót, ami a definíció szerint a≥2 IGA-pontszám). Minden beteg (N=871) nyílt elrendezésben usztekinumabot kapott (45mg≤100kg és 90mg>100kg) a 0. és a 4.héten. A 16.héten 268, IGA≥2pontszámú beteget randomizálta vagy folyamatos, 12hetenkénti usztekinumab-kezelésre (N=133), vagy a 16. és 20.héten adott guszelkumab-kezelés elkezdésére (N=135), amit 8hetenkénti adása követett. A randomizált betegek kiindulási jellemzői hasonlóak voltak a VOYAGE1 és 2 vizsgálatban megfigyeltekhez.

A randomizáció után az elsődleges végpont azoknak a randomizációt követő, a 12. és 24.hetek közötti kontrollvizsgálatoknak a száma volt, ahol a betegek 0/1-es IGA-pontszámot és≥2 fokozatú javulást értek el. A betegeket négyhetente vizsgálták, összesen négy kontrollvizsgálat alkalmával. A randomizáció időpontjában az usztekinumabra nem megfelelően reagáló betegek között a hatásosság szignifikánsan nagyobb mértékű javulását figyelték meg a guszelkumab-kezelésre átállított betegeknél, mint az usztekinumab-kezelést folytatóknál. A randomizációt követő 12. és 24.hét között a guszelkumabbal kezelt betegek kétszer olyan gyakran értek el 0/1-es IGA-pontszámot és≥2fokozatú javulást, mint az usztekinumabot kapó betegek (sorrendben átlag 1,5, illetve 0,7kontrollvizsgálat, p<0,001). Ezenkívül 12héttel a randomizáció után a guszelkumabbal kezelt betegek nagyobb aránya ért el 0/1-es IGA-pontszámot és≥2 fokozatú javulást (sorrendben 31,1%, illetve 14,3%, p=0,001) és PASI90 választ (sorrendben 48%, illetve 23%, p<0,001), mint usztekinumabbal kezelt beteg. A guszelkumabbal és usztekinumabbal kezelt betegek között a válaszadási arányokban megmutatkozó különbségek már 4héttel a randomizáció után észlelhetők voltak (sorrendben 11,1% és 9,0%), és a maximumot 24héttel a randomizáció után érték el (lásd

3.ábra). Nem észleltek új biztonságossági problémát azoknál a betegeknél, akiket usztekinumabról guszelkumabra állítottak át.

3.ábra: „Tiszta” (0) vagy „minimális” (1) IGA-pontszámot és legalább 2fokozatú

IGA-pontszám javulást a 0.hétről a 24.hétig elérő betegek százalékos aránya a

randomizáció után, kontrollvizsgálatok szerint, a NAVIGATE vizsgálatban

ECLIPSE A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak vizsgálatban szekukinumabhoz viszonyítva is vizsgálták. A betegeket guszelkumabra (N=534; 100mg a 0., 4.héten, és azt követően 8hetente) vagy szekukinumabra randomizálták (N=514; 300mg a 0., 1., 2., 3. és 4.héten, és azt követően 4hetente). Azutolsó adag mindkét terápiás csoportban a 44.héten volt.

A kiindulási betegség jellemzői megegyeztek egy közepesen súlyos és súlyos plakkos psoriasisban szenvedő populációéval, a medián BSA 20%, a medián PASI-érték 18, és az IGA-érték súlyos volt a betegek 24%-ánál.

Az elsődleges végpontként a 48.héten értékelt PASI 90válasz jobb volt guszelkumab, mint a szekukinumab kezelés mellett (84,5% versus70,0%, p<0,001). Az összehasonlító PASI válaszadási arányokat a 7.táblázat mutatja be.

7.táblázat: PASI válaszadási arányok az ECLIPSE vizsgálatban

A betegek száma (%) guszelkumab (N=534) szekukinumab (N=514)

Elsődleges végpont

a PASI90 válasz a 48.héten 451 (84,5%) 360 (70,0%)

Major másodlagos végpontok

PASI75 válasz mind a 12.héten, b 452 (84,6%) 412 (80,2%) mind a 48.héten c PASI75 válasz a 12.héten 477 (89,3%) 471 (91,6%) c PASI90 válasz a 12.héten 369 (69,1%) 391 (76,1%) c PASI100 válasz a 48.héten 311 (58,2%) 249 (48,4%) a p<0,001 a szuperioritás esetén b p<0,001 a non-inferioritás esetén, p=0,062 a szuperioritás esetén c formális statisztikai vizsgálatot nem végeztek

A 48hét alatt észlelt guszelkumab és szekukinumab PASI90 válaszadási arányokat a 4.ábra mutatja be.

4.ábra: A PASI90 választ elért betegek százalékos aránya 48hét során, kontrollvizsgálatok

szerint (a 0.héten randomizált betegek), az ECLIPSE vizsgálatban

Arthritis psoriatica (PsA) A guszelkumabról kimutatták, hogy aktív arthritis psoriaticában szenvedő felnőtt betegeknél javítja a jeleket és tüneteket, a fizikális funkciót és az egészségi állapottal összefüggő életminőséget, és csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának az arányát.

DISCOVER1 és DISCOVER2 Két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III.fázisú vizsgálat (DISCOVER1 és DISCOVER2) értékelte a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásosságát és biztonságosságát, a szokásos szintetikus (cs)DMARD-, az apremilaszt vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) kezelés ellenére is aktív arthritis psoriaticában szenvedő, felnőtt betegeknél (≥3 duzzadt és ≥3 érzékeny ízület, és a C-reaktív fehérje (CRP) szintje ≥0,3mg/dl a DISCOVER1, és ≥5duzzadt és ≥5érzékeny ízület, és a CRP-szint ≥0,6mg/dl a DISCOVER2 vizsgálatban). Az ezekben a vizsgálatokban résztvevő betegeknél az arthritis psoriatica klasszifikációs kritériumai (Classification criteria for Psoriatic Arthritis–CASPAR) alapján a PsA diagnózisát 4éve állították fel (medián időtartam). Az arthritis psoriatica különböző altípusaiba tartozó beteget vontak be mindkét vizsgálatba, beleértve a rheumatoid csomók nélküli, arthritis polyarticularisban (40%), perifériás arthritisszel kísért spondylitisben (30%), aszimmetrikus perifériás arthritisben (23%), disztális interphalangealis érintettséggel járó (7%), valamint arthritis mutilansban (1%) szenvedő betegeket is. A vizsgálat megkezdésekor a betegek több mint 65%-ának volt enthesitise, és több mint 42%-ának dactylitise, és a betegek több mint 75%-ánál volt a testfelszín (BSA) ≥3%-án psoriaticus bőrérintettség. A DISCOVER1 vizsgálat 381 és a DISCOVER2 vizsgálat 739olyan beteget értékelt, akik 100mg guszelkumab-kezelést kaptak a 0. és a 4.héten, amit 8hetenkénti vagy 4hetenkénti 100mg guszelkumab vagy placebo adása követett. A 24.héten az addig placebót kapó betegek mindkét vizsgálatban 4hetente 100mg guszelkumabot kaptak keresztezett elrendezésben. Mindkét vizsgálatban megközelítőleg a betegek 58%-a folytatta a stabil dózisú metotrexát-kezelést (≤25mg/hét).

Mindkét vizsgálatban a betegek több mint 90%-a alkalmazott korábban szokásos szintetikus DMARD-ot. A DISCOVER1 vizsgálatban a betegek 31%-a kapott korábban anti-TNFα-kezelést. A DISCOVER2 vizsgálatban egyetlen beteg sem kapott biológiai terápiát.

Jelek és tünetek A guszelkumab-kezelés a betegségaktivitás mértékének placebóhoz viszonyított, szignifikáns javulását eredményezte a 24.héten. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban azoknak a betegeknek a százalékaránya volt, akik a 24.héten elérték az American College of Rheumatology(ACR) 20-válaszreakciót. A legfontosabb hatásossági eredményeket a 8.táblázat mutatja.

8.táblázat: Klinikai válaszreakció a DISCOVER1 és DISCOVER2 vizsgálatban

DISCOVER1 DISCOVER2 placebo 100mg 100mg placebo 100mg 100mg (N=126) guszelkumab guszelkumab (N=246) guszelkumab guszelkumab 8hetente 4hetente 8hetente 4hetente (N=127) (N=128) (N=248) (N=245)

ACR20 válasz

b b g c 16.hét 25,4% 52,0% 60,2% 33,7% 55,2% 55,9% Placebotól 26,7 34,8 21,5 22,2 való eltérés - - (15,3; 38,1) (23,5; 46.0) (13,1; 30,0) (13,7; 30,7) (95%-os CI) a a a a 24.hét 22,2% 52,0% 59,4% 32,9% 64,1% 63,7% Placebotól 29,8 37,1 31,2 30,8 való eltérés - - (18,6; 41,1) (26,1; 48,2) (22,9; 39,5) (22,4; 39,1) (95%-os CI)

ACR50 válasz

d c g c 16.hét 12,7% 22,8% 26,6% 9,3% 28,6% 20,8% Placebotól 10,2 13,9 19,3 11,5 való eltérés - - (1,0; 19,3) (4,4; 23,4) (12,6; 25,9) (5,2; 17,7) (95%-os CI) b b g c 24.hét 8,7% 29,9% 35,9% 14,2% 31,5% 33,1% Placebotól 21,4 27,2 17,2 18,8 való eltérés - - (12,1, 30,7) (17,6; 36,8) (10,0; 24,4) (11,5; 26,1) (95%-os CI)

ACR70 válasz

d b g c 24.hét 5,6% 11,8% 20,3% 4,1% 18,5% 13,1% Placebotól 6,4 14,8 14,5 9,0 való eltérés - - (-0,3; 13,1) (6,9; 22,7) (9,1; 19,9) (4,1; 13,8) (95%-os CI)

i

A DAS28 (CRP) LS átlagos változása a vizsgálat megkezdésétől számítva

b b b b 24.hét -0,70 -1,43 -1,61 -0,97 -1,59 -1,62 Placebotól -0,73 -0,91 -0,61 -0,65 való eltérés - - (-0,98; -0,48) (-1,16; -0,66) (-0,80, -0,43) (-0,83; -0,47) (95%-os CI)

Minimális betegségaktivitás (MDA)

f e e e 24.hét 11,1% 22,8% 30,5% 6,1% 25,0% 18,8% Placebotól 11,9 19,3 18,9 12,7 való eltérés - - (2,9; 20,9) (9,7; 28,9) (12,8; 25,0) (7,0; 18,4) (95%-os CI)

Betegek, akiknél a testfelszín≥3%-a érintett, és az IGA≥2

N=78 N=82 N=89 N=183 N=176 N=184 h

IGA válaszreakció

b b b b 24.hét 15,4% 57,3% 75,3% 19,1% 70,5% 68,5% Placebotól 42,0 60,0 50,9 49,8 való eltérés - - (28,9; 55,1) (48,3; 71,8) (42,2; 59,7) (41,2; 58,4) (95%-os CI)

PASI90 válasz

e e e e 16.hét 10,3% 45,1% 52,8% 8,2% 55,1% 53,8% Placebotól 34,9 42,6 46,6 45,6 való eltérés - - (22,2; 47,6) (30,5; 54,8) (38,4; 54,8) (37,6; 53,6) (95%-os CI) e e e e 24.hét 11,5% 50,0% 62,9% 9,8% 68,8% 60,9% Placebotól 38,6 51,7 58,6 51,3 való eltérés - - (25,8; 51,4) (39,7; 63,7) (50,6; 66,6) (43,2; 59,3) (95%-os CI) a p<0,001 (elsődleges végpont) b p<0,001 (fő másodlagos végpont) c p<0,006 (fő másodlagos végpont) d statisztikailag nem szignifikáns p=0,086 (fő másodlagos végpont) e nominális p<0,001 f nominális p=0,012 g a hierarchikus vizsgálati folyamat alatt formálisan nem vizsgálták, nominális p<0,001 (fő másodlagos végpont) h meghatározása szerint IGA 0 (tiszta) vagy 1 (minimális) válaszreakció és a vizsgálat megkezdésétől az IGA psoriasispontszám≥2. fokozatú csökkenése i LSmean change = legkisebb négyzetes becslés átlagában bekövetkezett változás

A klinikai válaszreakció, az ACR20/50/70-nel, a DAS28-cal (CRP), az MDA-val, az IGA-val és a PASI90 válaszadási aránnyal mérve 52hétig fennmaradt a DISCOVER1 és DISCOVER2 vizsgálatban (lásd 9.táblázat).

9.táblázat: Klinikai válaszreakció a DISCOVER1 és DISCOVER2 vizsgálatban az

a

52.héten

DISCOVER1 DISCOVER2 guszelkumab guszelkumab guszelkumab guszelkumab 100mg q8w 100mg q4w 100mg q8w 100mg q4w

ACR20

b N 112 124 234 228 % Válaszreakció 67,9% 75,8% 79,1% 75,9%

ACR50

b N 113 124 234 228 % Válaszreakció 43,4% 55,6% 51,3% 49,1%

ACR70

b N 114 124 234 228 % Válaszreakció 28,9% 29,8% 29,5% 28,1%

A DAS28 (CRP)vizsgálat megkezdésétől számított változása

c N 112 123 234 227 Átlag (SD) –2,03 (1,250) –1,99 (1,062) –2,08 (1,121) –2,11 (1,128)

MDA

b N 112 124 234 228 % Válaszreakció 33,9% 40,3% 32,9% 36,8%

Betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a BSA ≥3% ésaz IGA ≥2

IGA válaszreakció

b N 75 88 170 173 % Válaszreakció 69,3% 83,0% 77,1% 84,4%

PASI 90

b N 75 88 170 173 % Válaszreakció 66,7% 76,1% 77,1% 81,5% a A 24.hét után nem volt placebokar. b Értékelhető betegek, megfigyelt válaszadási státusszal. c A betegeknél a vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás volt megfigyelhető.

A klinikai válaszreakció, az ACR20/50/70-nel, a DAS28-cal (CRP), az MDA-val, az IGA-val és a PASI90 válaszadási aránnyal mérve akár 100hétig fennmaradt a DISCOVER2 vizsgálatban (lásd 10.táblázat).

a

10.táblázat: Klinikai válaszreakció a DISCOVER2 vizsgálatban a 100.héten

guszelkumab guszelkumab 100mg q8w 100mg q4w

ACR20

b N 223 219 % Válaszreakció 82,1% 84,9%

ACR50

b N 224 220 % Válaszreakció 60,7% 62,3%

ACR70

b N 224 220 % Válaszreakció 39,3% 38,6%

A DAS28 (CRP) változása a vizsgálat megkezdésétől számítva

c N 223 219 Átlag (SD) –2,37 (1,215) –2,36 (1,120)

MDA

b N 224 220 % Válaszreakció 44,6% 42,7%

Betegek, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a BSA≥3% és az IGA≥2

IGA-válaszreakció

b N 165 170 % Válaszreakció 76,4% 82,4%

PASI90

b N 164 170 % Válaszreakció 75,0% 80,0% a A 24.hét után nem volt placebokar. b Értékelhető betegek, megfigyelt válaszadási státusszal. c A betegeknél a vizsgálatmegkezdésétől változás volt megfigyelhető.

A válaszreakció időbeni alakulása A DISCOVER2 vizsgálatban már a 4.héten nagyobb mértékű ACR20-választ észleltek mindkét guszelkumab-csoportban, mint a placebo esetén, és a kezelések közti különbség az idő múlásával folyamatosan nőtt, 24héten keresztül (5.ábra).

5.ábra: Kontrollvizsgálatonkénti ACR20-válasz 24hét során, a DISCOVER2 vizsgálatban

A DISCOVER2 vizsgálatban a 24.héten folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél az ACR20 válasz a 24.héttől az 52.hétig fennmaradt (lásd 6.ábra). Az 52.héten folyamatos guszelkumab-kezelést kapó betegeknél az ACR20 válasz az 52.héttől a 100.hétig fennmaradt (lásd 7.ábra).

6.ábra: Kontrollvizsgálatonkénti ACR20 7.ábra: Kontrollvizsgálatonkénti ACR20

válasz, a 24.héttől az 52.hétig, a válasz, az 52.héttől a 100.hétig. a

DISCOVER2 vizsgálatban DISCOVER2 vizsgálatban

A guszelkumab-csoportokban megfigyelt válasz hasonló volt, tekintet nélkül a szokásos szintetikus DMARD egyidejű alkalmazására, beleértve a metotrexátot is (DISCOVER1 és 2). Ezenkívül az életkornak, a nemnek, rassznak, testtömegnek és a szokásos szintetikus DMARD korábbi alkalmazásának (DISCOVER1 és 2), valamint az anti-TNFα korábbi alkalmazásának (DISCOVER1) a vizsgálata ezekben az alcsoportokban nem azonosított a guszelkumabra adott válaszreakciókban mutatkozó különbséget.

A DISCOVER1 és 2 vizsgálatokban az ACR-pontszámok összes összetevőjében javulás mutatkozott, beleértve a fájdalom beteg általi értékelését is. A 24.héten mindkét vizsgálatban a módosított PsA-válasz kritériumokat (PsARC) elérő betegek aránya szerinti válaszreakció magasabb volt a guszelkumab-csoportokban, mint a placebo esetén. A PsACR válaszok fennmaradtak a 24.héttől a 52.hétig a DISCOVER1 vizsgálatban és a 100.héten a DISCOVER2 vizsgálatban.

A dactylitist és az enthesitist a DISCOVER1 és 2 vizsgálatokból származó, összesített adatok alapján értékelték. A 24.héten azok közül a betegek közül, akiknek a vizsgálat megkezdésekor dactylitise

volt, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél megszűnt a dactylitis, nagyobb volt a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban (59,4%, nominális p<0,001) és a 4hetenkénti csoportban (63,5%, p=0,006), mint a placebo esetén (42,2%). A 24.héten azok közül a betegek közül, akiknek a vizsgálat megkezdésekor enthesitise volt, azoknak a betegeknek az aránya, akiknél megszűnt az enthesitis, nagyobb volt a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban (49,6%, nominális p<0,001) és a 4hetenkénti csoportban (44,9%, p=0,006), mint a placebo esetén (29,4%). Az 52.héten dactylitis megszűnésével (81,2% a 8hetenkénti csoportban és 80,4% a 4hetenkénti csoportban) és az enthesitis megszűnésével (62,7% a 8hetenkénti csoportban és 60,9% a 4hetenkénti csoportban) bíró betegekaránya fennmaradt. A DISCOVER2 vizsgálatban a vizsgálat megkezdésekor dactylitisben és enthesitisisben szenvedő betegeknél a 100.hétig fennmaradt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél megszűnt a dactylitis (91,1% a 8hetenkénti csoportban és 82,9% a 4hetenkénti csoportban) és akiknél megszűnt az enthesitis (77,5% a 8hetenkénti csoportban és 67,7% a 4hetenkénti csoportban).

A DISCOVER1 és 2 vizsgálatokban azok a guszelkumabbal kezelt betegek, akiknél elsőként perifériás arthritisszel kísért spondylitis jelentkezett, a vizsgálat megkezdésétől fogva a 24.héten a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index(BASDAI) nagyobb mértékű javulását mutatták, mint a placebo mellett. A BASDAI javulása fennmaradt a 24.héttől a 52.hétig a DISCOVER1 vizsgálatban és a 100.héten a DISCOVER2 vizsgálatban.

Radiológiai válasz A DISCOVER2 vizsgálatban a strukturális károsodás progressziójának gátlását radiológiailag mérték, és a vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított van der Heijde–Sharp-(vdH-S)pontszámban bekövetkezett átlagos változásban fejezték ki. A 24.héten a 4hetenkénti guszelkumab-csoport statisztikailag szignifikánsan kevesebb radiológiai progressziót mutatott, és a 8hetenkénti guszelkumab-csoport számszerűen kevesebb progressziót mutatott, mint a placebocsoport (11.táblázat). A 4hetenkénti guszelkumab adagolási rend mellett megfigyelt, a radiológiai progresszió gátlására gyakorolt kedvező hatás (azaz a vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított van der Heijde-Sharppontszámban bekövetkezett kisebb átlagos változás a 4hetenkénti csoportban, szemben a placebóval) a leginkább kifejezett azoknál a betegeknél volt, akiknél a vizsgálat megkezdésekor egyaránt magas volt a C-reaktív proteinszint, és nagy számú ízületet érintett az erosio.

11.táblázat: A teljes, módosított vdH-Spontszámban a vizsgálat megkezdésétől

bekövetkezett változás a 24.héten, a DISCOVER2 vizsgálatban

N A vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított

vdH-Spontszám legkisebb négyzetes becslés átlagában

c d

a 24.héten bekövetkezett változás (95%-os CI )

placebo 246 0,95 (0,61; 1,29) guszelkumab 100mg 248 a 0,52 (0,18; 0,86) 8hetente guszelkumab 100mg 245 b 0,29 (-0,05; 0,63) 4hetente a statisztikailag nem szignifikáns p=0,068 (fő másodlagos végpont) b p=0,006 (fő másodlagos végpont) c legkisebb négyzetes becslés átlagában bekövetkezett változás=LSmean change d CI=konfidenciaintervallum

Az 52.héten és a 100.héten a vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított van der Heijde-Sharppontszámban bekövetkezett átlagos változás a 8hetenkénti és a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban hasonló volt. (12.táblázat).

12.táblázat: A vizsgálat megkezdésétől bekövetkezett változás a teljes, módosított

vdH-Spontszámban az 52.héten és a 100.héten, a DISCOVER2 vizsgálatban

a

N A vizsgálat megkezdésétől a teljes, módosított

vdH-S pontszámban bekövetkezett átlagos

b

változás (SD )

52.hét

guszelkumab 100mg 235 0,97 (3,623) q8w guszelkumab 100mg 229 1,07 (3,843) q8w

100.hét

guszelkumab 100mg 216 1,50 (4,393) q8w guszelkumab 100mg 211 1,68 (7,018) q8w a Értékelhető betegek, akiknél a specifikus időszak alatt változás volt észlelhető b SD (standard deviation) = szórás Megjegyzés: a 24.hét után nincs placebocsoport

A fizikális funkció és az egészségi állapottal összefüggő életminőség A DISCOVER1 és 2 vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegek az egészségi állapot felmérésére szolgáló kérdőív –mozgáskorlátozottsági index (Health Assessment Questionnaire-Disability Index– HAQ-DI) segítségével vizsgálva a fizikális funkciók szignifikáns javulását mutatták (p<0,001) a placebóhoz képest a 24. héten. A HAQ-DI-ben bekövetkezett javulás fennmaradt a 24.héttől a 52.hétig a DISCOVER1 vizsgálatban és a 100.héten a DISCOVER2 vizsgálatban.

A kiindulási értékhez viszonyítva az SF-36 fizikális komponens összefoglaló pontszámban (SF-36 Physical Component Summary score –PCS) bekövetkezett, szignifikánsan nagyobb mértékű javulást figyeltek meg a 24.héten a guszelkumabbal kezelt betegeknél a DISCOVER1 vizsgálatban (p<0,001 mindkét dóziscsoport esetén) és a DISCOVER2 vizsgálatban (p=0,006 a 4hetenkénti csoport esetén), mint a placebo mellett. A 24.héten a vizsgálat megkezdésétől számítva a krónikus betegség kezelésének funkcionális értékelése–fáradtság domén (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue –FACIT-F)pontszám nagyobb mértékű emelkedését figyelték meg mindkét vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegeknél, mint a placebo esetén. A DISCOVER2 vizsgálatban a bőrgyógyászati életminőségi indexszel (Dermatology Life Quality Index–DLQI) mért, egészségi állapottal összefüggő életminőségben bekövetkezett nagyobb mértékű javulást figyeltek meg a 24.héten a guszelkumabbal kezelt betegeknél, mint a placebo esetén. Az SF-36 PCS-ben, a FACIT-F-ben és DLQI pontszámokban bekövetkezett javulás fennmaradt a 24.héttől a 52.hétig a DISCOVER1 vizsgálatban és a 100.héten a DISCOVER2 vizsgálatban.

Colitis ulcerosa A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három, III.fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (QUASAR intravénás indukciós vizsgálat, QUASAR fenntartó kezeléssel végzett vizsgálat, ASTRO subcutan indukciós vizsgálat) olyan közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak a kortikoszteroidokra, a konvencionális immunmodulátorokra (AZA, 6-merkaptopurin [6-MP]), a biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), egy Janus-kináz-(JAK-) inhibitorra és/vagy szfingozin-1-foszfátreceptor-modulátorokra (S1PRM), amelyek csak az ASTRO vizsgálat tekintetében értelmezhetőek, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre. Emellett a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságátegy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, II.b fázisú, az indukciós dózist kereső vizsgálatban értékelték (az indukciós dózis tartományát meghatározó QUASAR vizsgálat), amelybe hasonló, colitis ulcerosában szenvedő betegpopulációt vontak be, mint a III.fázisú indukciós vizsgálatba.

A betegségaktivitást a módosított Mayo-pontszámmal (modified Mayo score –mMS), egy 3komponensű Mayo-pontszámmal (0–9) mérték, ami a következő alpontszámok összességéből állt (minden egyes alpontszám 0 és 3 közé esett):székletürítési gyakoriság alpontszám (stool frequency

subscore–SFS), rectalis vérzés alpontszám (rectal bleeding subscore–RBS) és a központilag értékelt endoszkópia vizsgálati eredményének alpontszáma (endoscopy subscore–ES). A közepesen súlyos vagysúlyos, aktív colitis ulcerosa mMS pontszámát 5 és 9 közöttinek határozták meg, az RBS ≥1, és az ES=2 (jelentős erythema, hiányzó vascularis mintázat, nyálkahártya-sérülékenységés/vagy erosiók határozzák meg) vagy az ES=3 volt (spontán vérzés és kifekélyesedés határozza meg).

Indukciós vizsgálat (induction study–IS): QUASARIS A QUASARIS indukciós vizsgálatban a betegeket 3:2 arányban randomizálták vagy 200mg guszelkumabra vagy placebóra, amit intravénás infúzióban adtak a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten. Összesen 701beteg eredményeit értékelték. A vizsgálat megkezdésekor a medián mMS7 volt, a betegek 35,5%-ánál a kiindulási mMS5–6 volt, 64,5%-uknál pedig az mMS7–9 volt, továbbá a betegek 67,9%-ánál a kiindulási ES3 volt. A medián életkor39év volt (tartomány: 18–79év), 43,1%-uk volt nő, 72,5%-uk volt fehér bőrű, 21,4%-uk ázsiai és 1%-uk fekete bőrű.

A bevont betegeknél megengedett volt az orális aminoszalicilátok, MTX, 6-MP, AZA és/vagy peros kortikoszteroidok stabil dózisainak az alkalmazása. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 72,5%-a kapott aminoszalicilátokat, a betegek 20,8%-a kapott immunmodulátorokat (MTX, 6-MP vagy AZA), és a betegek 43,1%-a kapott kortikoszteroidokat. Az egyidejűleg alkalmazott biológiai terápiák és JAK-inhibitorok nem voltak megengedettek.

Összesen a betegek 49,1%-ánál legalább egy biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitor korábban már sikertelennek bizonyult. Ezen betegek 87,5%-ánál korábban sikertelen volt egy TNF-blokkoló, 54,1%-ánál a vedolizumab és 18%-ánál egy JAK-inhibitor, míg 47,4%-uknál sikertelen volt 2 vagy több ezek közül a kezelések közül. Összesen a betegek 48,4%-a nem kapott korábban biológiai terápiát és JAK-inhibitort, míg 2,6%-uk kapott biológiai terápiát vagy JAK-inhibitort, amivel a kezelés nem volt sikertelen.

Az elsődleges végpont a 12.héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A 12.héten a másodlagos végpontok közé tartozott a tüneti remisszió, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai válaszreakció, a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás, a fáradékonyságra vonatkozó válaszreakció és az IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) szerinti remisszió (13.táblázat).

A betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt klinikai remisszióban a 12.héten a guszelkumabbal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban.

13.táblázat: A hatásossági végpontokat a 12.héten elérőbetegek aránya, a QUASARIS

vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Kezelések közti

% 200mg, intravénás különbség

a

indukció (95%-os CI)

%

b

Klinikai remisszió

c Teljes populáció 8% (N=280) 23% (N=421) 15% (10%; 20%) Biológiai terápiában és 12% (N=137) 32% (N=202) 20% (12%; 28%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 14%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

f

Tüneti remisszió

c Teljes populáció 21% (N=280) 50% (N=421) 29% (23%; 36%) Biológiai terápiában és 26% (N=137) 60% (N=202) 34% (24%; 44%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 14% (N=136) 38% (N=208) 24% (16%; 33%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

g

Endoszkópos gyógyulás

c Teljes populáció 11% (N=280) 27% (N=421) 16% (10%; 21%) Biológiai terápiában és 17% (N=137) 38% (N=202) 21% (12%; 30%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 5% (N=136) 15% (N=208) 10% (4%; 16%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

h

Klinikai válaszreakció

c Teljes populáció 28% (N=280) 62% (N=421) 34% (27%; 41%) Biológiai terápiában és 35% (N=137) 71% (N=202) 36% (26%; 46%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 20% (N=136) 51% (N=208) 32% (22%; 41%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

i

Hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás

c Teljes populáció 8% (N=280) 24% (N=421) 16% (11%; 21%) Biológiai terápiában és 11% (N=137) 33% (N=202) 22% (13%; 30%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 15%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

j

Fáradékonyságra vonatkozó válaszreakció

c Teljes populáció 21% (N=280) 41% (N=421) 20% (13%; 26%) Biológiai terápiában és 29% (N=137) 42% (N=202) 12% (2%; 23%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 13% (N=136) 38% (N=208) 25% (17%; 34%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

k

IBDQ remisszió

c Teljes populáció 30% (N=280) 51% (N=421) 22% (15%; 29%) Biológiai terápiában és 34% (N=137) 62% (N=202) 28% (18%; 38%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 24% (N=136) 39% (N=208) 15% (5%; 25%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés a Intravénás indukcióként 200mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten. b A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenységnélkül. c p<0,001, a kezelések közti különbségre korrigálva (95%-os CI), a Cochran–Mantel–Haenszel-féle módszer alapján (a stratifikációs tényezőkre korrigálva: biológiai terápiára és/vagy JAK-inhibitor-kezelésre vonatkozó sikertelenségi státusz, és kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása a vizsgálat megkezdésekor). d További 7beteg a placebocsoportban és 11beteg a guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát vagy JAK-inhibitort, és ezek nem voltak sikertelenek. e Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab) és/vagy egy Janus– kináz-(JAK-) inhibitorra adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát. f A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukcióskiindulási értékhez képest; a rectalis vérzés alpontszám 0. g Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenységenélkül. h A módosított Mayo-pontszám indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥30%-os és ≥2pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy ≥1ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. i A hisztológiai gyógyulás [neutrophil infiltratio a crypták <5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint] és az endoszkópos gyógyulás kombinációja, a fenti meghatározás szerint. j A fáradékonyságot a 7.a számú rövidített PROMIS-Fatigue kérdőívvel mérték. A fáradékonyságra vonatkozó válaszreakciót a kiindulási értékhez viszonyított ≥7pontos javulásként határozták meg, ami klinikailag jelentősnek tekinthető. k A gyulladásos bélbetegség kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) szerinti összpontszám ≥170.

A QUASARIS és az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatba szintén bevontak 48 olyan beteget, akiknek a kiindulási mMS pontszáma 4 volt, amin belül az ES2 vagy 3 volt és az

RBS≥1. Azoknál a betegeknél, akiknél akiindulási mMs=4 volt, a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásossága, amit a 12.heti klinikai remisszióval, klinikai válaszreakcióval és az endoszkópos gyógyulással mértek, hasonló volt a közepesen súlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedők teljes populációjáéval.

Rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok A guszelkumabbal kezelt betegeknél a rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok csökkenését figyelték meg már a 2.héten, és ezek tovább csökkentek a 12.hétig.

Fenntartó kezeléssel (maintenance study –MS) végzett vizsgálat: QUASARMS A QUASARMS 568, olyan beteget értékelt, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai válaszreakciót értek el a 12.héten, vagy a QUASARIS vagy az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban. A QUASARMS-ben ezeket a betegeket úgy randomizálták, hogy subcutan fenntartó kezelési protokollként vagy 8hetenként 100mg guszelkumabot vagy 4hetenként 200mg guszelkumabot vagy placebót kaptak, 44hétenkeresztül.

Az elsődleges végpont a 44.héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A 44.héten a másodlagos végpontok közé tartozott többek között a tüneti remisszió, az endoszkópos gyógyulás, a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió, a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás, a fáradékonyságra vonatkozó válaszreakció és az IBDQ szerinti remisszió (14.táblázat).

A betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt klinikai remisszióban a 44.héten mindkét, guszelkumabbal kezelt csoportban, mint a placebo esetén.

14.táblázat: A hatásossági végpontokat a 44.héten elérőbetegek aránya, a QUASARMS

vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Guszelkumab Kezelések közti különbség

% 100mg q8w 200mg q4w (95%-os CI)

subcutan subcutan Guszelkumab Guszelkumab

a b

injekció injekció 100mg 200mg

% %

c

Klinikai remisszió

d Teljes populáció 19% 45% (N=188) 50% (N=190) 25% 30% e e (N=190) (16%; 34%) (21%; 38%) Biológiai terápiában 26% 50% (N=105) 58% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 24% 29% kezelésben még (12%; 36%) (17%; 41%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) biológiai terápia 30% 32% és/vagy (19%; 42%) (21%; 44%) JAK-inhibitorg kezelés

h

Tüneti remisszió

d Teljes populáció 37% 70% (N=188) 69% (N=190) 32% 31% e e (N=190) (23%; 41%) (21%; 40%) Biológiai terápiában 46% 74% (N=105) 76% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 28% 28% kezelésben még (15%; 40%) (15%; 41%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 24% (N=75) 65% (N=77) 60% (N=88) biológiai terápia 39% 37% és/vagy (26%; 52%) (23%; 50%) JAK-inhibitorg kezelés

i

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió

d Teljes populáció 18% 45% (N=188) 49% (N=190) 26% 29% e e (N=190) (17%; 34%) (20%; 38%)

Biológiai terápiában 26% 50% (N=105) 56% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 24% 27% kezelésben még (12%; 36%) (14%; 39%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 7% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) biológiai terápia 32% 34% és/vagy (21%; 43%) (23%; 45%) JAK-inhibitorg kezelés

j

Endoszkópos gyógyulás

d Teljes populáció 19% 49% (N=188) 52% (N=190) 30% 31% e e (N=190) (21%; 38%) (22%; 40%) Biológiai terápiában 26% 53% (N=105) 59% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 27% 30% kezelésben még (15%; 40%) (18%; 42%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 45% (N=77) 42% (N=88) biológiai terápia 36% 35% és/vagy (24%; 48%) (23%; 46%) JAK-inhibitorg kezelés

k

Hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás

d Teljes populáció 17% 44% (N=188) 48% (N=190) 26% 30% e e (N=190) (17%; 34%) (21%; 38%) Biológiai terápiában 23% 50% (N=105) 56% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 26% 30% kezelésben még (14%; 38%) (17%; 42%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 38% (N=77) 39% (N=88) biológiai terápia 28% 31% és/vagy (16%; 39%) (20%; 43%) JAK-inhibitorg kezelés

l

Klinikai válaszreakció

d Teljes populáció 43% 78% (N=188) 75% (N=190) 34% 31% e e (N=190) (25%; 43%) (21%; 40%) Biológiai terápiában 54% 83% (N=105) 81% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 29% 26% kezelésben még (17%; 41%) (14%; 39%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 28% (N=75) 70% (N=77) 67% (N=88) biológiai terápia 41% 39% és/vagy (27%; 54%) (26%; 53%) JAK-inhibitorg kezelés

Fenntartott klinikai remisszió a 44.héten azoknál a betegeknél, akik klinikai remissziót értek el

12héttel az indukció után

q Teljes populáció 34% (N=59) 61% (N=66) 72% (N=69) 26% 38% m e (9%; 43%) (23%; 54%) Biológiai terápiában 34% (N=41) 65% (N=43) 79% (N=48) és JAK-inhibitor- 31% 45% kezelésben még (9%; 51%) (25%; 62%) r nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 27% (N=15) 60% (N=20) 56% (N=18) biológiai terápia 33% 29% és/vagy (-1%; 62%) (-6%; 59%) JAK-inhibitorg kezelés

n

Endoszkópos normalizálódás

d Teljes populáció 15% 35% (N=188) 34% (N=190) 18% 17% e e (N=190) (10%; 27%) (9%; 25%)

Biológiai terápiában 20% 38% (N=105) 42% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 17% 17% kezelésben még (6%; 29%) (6%; 29%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 31% (N=77) 24% (N=88) biológiai terápia 21% 16% és/vagy (10%; 33%) (6%; 26%) JAK-inhibitorg kezelés

o

Fáradékonyságra vonatkozó válaszreakció

d Teljes populáció 29% 51% (N=188) 43% (N=190) 20% 13% e m (N=190) (11%; 29%) (3%; 22%) Biológiai terápiában 36% 51% (N=105) 53% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 15% 16% kezelésben még (2%; 28%) (3%; 29%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 19% (N=75) 47% (N=77) 32% (N=88) biológiai terápia 27% 13% és/vagy (13%; 40%) (1%; 26%) JAK-inhibitorg kezelés

p

IBDQ szerinti remisszió

d Teljes populáció 37% 64% (N=188) 64% (N=190) 26% 26% e e (N=190) (17%; 36%) (16%; 35%) Biológiai terápiában 49% 68% (N=105) 74% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 19% 24% kezelésben még (6%; 32%) (11%; 37%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 19% (N=75) 58% (N=77) 53% (N=88) biológiai terápia 38% 35% és/vagy (26%; 50%) (23%; 48%) JAK-inhibitorg kezelés

a 100mg guszelkumab, subcutan injekció formájában, 8hetenként, az indukciós kezelési protokollt követően. b 200mg guszelkumab, subcutan injekció formájában, 4hetenként, az indukciós kezelési protokollt követően. c A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenységnélkül. d Olyan betegek, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai válaszreakciót értek el a 12.héten, vagy a QUASAR indukciós vizsgálatban vagy az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban. e p<0,001, a kezelések közti különbségre korrigálva (95%-os CI), a randomizációs stratifikációs tényezőkre korrigált Cochran– Mantel–Haenszel-féle módszer alapján. f További 7beteg a placebocsoportban, 6beteg a 100mg guszelkumabot kapó csoportban és 6beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban részesült korábban biológiai terápiában vagy kapott JAK-inhibitort, de ezek nem voltak sikertelenek. g Beleértve acolitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab) és/vagy egy Janus– kináz-(JAK-) inhibitorra adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát. h A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukciós kiindulási értékhez képest; a rectalis vérzés alpontszám 0. i Nem igényel semmilyen kortikoszteroid-kezelést legalább 8héttel a 44.hét előtt, és a 44.héten megfelel a klinikai remisszió kritériumainak is. j Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenységenélkül. k A hisztológiai gyógyulás [neutrophil infiltratio a crypták <5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint] és az endoszkópos gyógyulás kombinációja, a fenti meghatározás szerint. l A módosított Mayo-pontszám indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥30%-os és ≥2pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy ≥1ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. m p<0,01, a kezelések közti különbségre korrigálva (95%-os CI), a randomizációs stratifikációs tényezőkre korrigált Cochran– Mantel–Haenszel-féle módszer alapján. n Az endoszkópos alpontszám 0. o A fáradékonyságot a 7.a számú rövidített PROMIS-Fatigue kérdőívvel mérték.A fáradékonyságra vonatkozó válaszreakciót az indukcióskiindulási értékhez viszonyított ≥7pontos javulásként határozták meg, ami klinikailag jelentősnek tekinthető. p A gyulladásos bélbetegség kérdőív szerinti összpontszám ≥170. q Olyan betegek, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai remissziót értek el a 12.héten, vagy a QUASAR indukciós vizsgálatban, vagy az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban. r További 3beteg a placebocsoportban, 3beteg a 100mg guszelkumabot kapó csoportban és 3beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban részesült korábban biológiai terápiában vagy kapott JAK-inhibitort, és ezek nem voltak sikertelenek.

A QUASARIS és QUASARMS vizsgálatokban következetesen igazolták a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát, függetlenül az életkortól, nemtől, rassztól, testtömegtől és a korábbi biológiai terápiával vagy JAK-inhibitorral végzett kezeléstől.

A QUASARMS vizsgálatban az indukciós adagolás befejezése után is jelentős gyulladásban szenvedő betegeknél további kedvező hatást észleltek a 4hetente alkalmazott, 200mg subcutan guszelkumabkezelés mellett, összehasonlítva a 8hetente alkalmazott 100mg subcutan adagolással. A kétféle guszelkumab-dózist kapó csoport között >15%-os, klinikailag jelentős számbeli különbségeket figyeltek meg a 44.hétena következő végpontokra vonatkozóan azoknál a betegeknél, akikneka CRP-szintje >3mg/l volt az indukciós adagolás befejezése után: klinikai remisszió (200mg q4w: 48%, illetve 100mg q8w: 30%), a klinikai remisszió fenntartása (200mg q4w: 88%, illetve 100mg q8w: 50%), a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió (200mg q4w: 46%, illetve 100mg q8w: 30%), endoszkópos gyógyulás (200mg q4w: 52%, illetve 100mg q8w: 35%), valamint hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás (200mg q4w: 46%, illetve 100mg q8w: 29%).

A QUASARMS vizsgálatba 31 olyan beteget vontak be, akiknek az indukciós kiindulási mMS pontszáma 4volt, amin belül az ES 2 vagy 3 volt és az RBS≥1, és akik klinikai válaszreakciót értek el 12héttel a guszelkumab intravénás adása után a QUASARIS vagy az indukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban. Ezeknél a betegeknél a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásossága, amit a 44.heti klinikai remisszióval, klinikai válaszreakcióval és az endoszkópos gyógyulással mértek, hasonló volt a teljes populációéval.

Tüneti remisszió az idő függvényében A QUASARMS vizsgálatban a tüneti remisszió, amit 0-s vagy 1-es, az indukciós kiindulási értéket meg nem haladó székletürítési gyakoriság alpontszámmal, és 0-s rectalis vérzés alpontszámmal definiáltak, fennmaradt 44héten keresztül mindkét guszelkumab kezelési csoportban, miközben a placebocsoportban csökkenést figyeltek meg (8.ábra):

8.ábra: A tüneti remisszióban lévő betegek aránya a 44hét során, a QUASARMS

vizsgálatban

A guszelkumab kiterjesztett kezelésre reagálók a 24.héten Azok a guszelkumabbal kezelt betegek, akik nem mutattak klinikai válaszreakciót az indukció 12.hetében, 200mg subcutan guszelkumabot kaptak a 12., a 16. és a 20.héten. A QUASARIS vizsgálatban 120, olyan guszelkumabbal kezelt beteg közül, aki nem mutatott klinikai válaszreakciót az indukció 12.hetében, 66(55%) beteg ért el klinikai válaszreakciót a 24.héten. A 24.héten guszelkumabra reagáló betegek beléptek a QUASARMS vizsgálatba, és 4hetenként 200mg guszelkumabot kaptak subcutan. A QUASARMS vizsgálat 44.hetében 123beteg közül 83-nál (67%) maradt fenn a klinikai válaszreakció, és a 123beteg közül 37(30%) ért el klinikai remissziót.

A hatásosság visszanyerése a guszelkumabra adott válasz elvesztése után Tizenkilenc olyan, 8hetente 100mg subcutan guszelkumabot kapó beteg esetében, akiknél a válaszreakció elsődleges elvesztését tapasztalták (10%) a QUASARMS vizsgálat 8. és 32.hete között, vak elrendezésben, 4hetente 200mg subcutan guszelkumabot kaptak, és ezek közül a betegek közül 11(58%) ért el tüneti válaszreakciót, míg 5beteg(26%) ért el tüneti remissziót 12hét után.

Hisztológiai és endoszkópos vizsgálatok A hisztológiai remisszió meghatározása szerint a Geboes hisztológiai pontszám ≤2 B.0 (a neutrophilek hiánya a mucosában [mind a lamina propriában, mind az epitheliumban], nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint). A QUASARIS vizsgálatban hisztológiai remissziót a guszelkumabbal kezelt betegek 40%-a ért el a 12.héten, míg a betegek 19%-a a placebocsoportban. A QUASARMS vizsgálatban hisztológiai remissziót a 8hetente 100mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 59%-a, a 4hetente 200mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 61%-a, míg a placebocsoportban a betegek 27%-a ért el a 44.héten.

A nyálkahártya endoszkópos képének normalizálódása definíció szerint: ES=0. A QUASARIS vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegek 15%-a, míg a placebocsoportban a betegek 5%-a ért el endoszkópos normalizálódást a 12.héten.

Kompozit hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-eredmények A 8hetente 100mg vagy 4hetente 200mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek nagyobb arányban értek el együttes tüneti remissziót, endoszkópos normalizálódást, hisztológiai remissziót és 250mg/kg-ot meg nem haladó faecalis kalprotektinszintet, mint azok, akik placebót kaptak (sorrendben 22% és 28%, illetve 9%).

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség A QUASARIS vizsgálat 12.hetében a guszelkumabot kapó betegeknél –a placebóhoz képest –a vizsgálat megkezdésétől számítva nagyobb mértékű és klinikailag jelentős javulást mutattak a gyulladásos bélbetegségnél (inflammatory bowel disease–IBD)specifikus életminőség tekintetében, amit az IBDQ összpontszámával és az IBDQ minden részterületének (bélrendszeri tünetek, beleértve a hasi fájdalmat és a sürgető székelési ingert, szisztémás funkció, érzelmi funkció és szociális funkció) pontszámával mértek. Ezek a javulások a guszelkumabbal kezelt betegeknél a 44.hétig fennmaradtak a QUASARMS vizsgálatban.

A colitis ulcerosával összefüggő hospitalizációk A QUASARIS vizsgálat 12.hetéig a guszelkumab-csoportban a betegek kisebb arányban kerültek kórházba colitis ulcerosa miatt (1,9%, 8/421), mint a placebocsoportban (5,4%, 15/280).

ASTRO Az ASTRO vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 0., a 4. és a 8.héten adott 400mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 8hetente 100mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy a 0., a 4. és a 8.héten adott400mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 4hetente 200mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy placebóra.

Összesen 418beteg eredményeit értékelték. A betegek medián életkora 40év volt (tartomány: 18– 80év), 38,8% volt nő;és 64,6% volt fehér bőrűként, 28,9% ázsiaiként és 3,1% fekete bőrűként azonosított.

A bevont betegeknél megengedett volt az orális aminoszalicilátok, immunmodulátorok (AZA, 6-MP, MTX) és/vagy peroskortikoszteroidok (legfeljebb napi 20mg prednizon vagyazzal egyenértékű szer) stabil dózisainak az alkalmazása. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 77,3%-a kapott aminoszalicilátokat, a betegek 20,1% kapott immunmodulátorokat és a betegek 32,8%-a kapott kortikoszteroidokat. Az egyidejűleg alkalmazott biológiai terápiák, JAK-inhibitorok vagy S1PRM hatóanyagok nem voltak megengedettek. A betegek összesen 40,2%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy biológiai terápiával, JAK-inhibitorral és/vagy S1PRM-mel, 58,1%-uk nem kapott korábban biológiai, JAK-inhibitor-, illetve S1PRM-terápiát, és 1,7%-uk kapott korábban biológiai, JAK-inhibitor-, illetve S1PRM-terápiát, ami nem volt sikertelen.

Az ASTRO vizsgálatban az elsődleges végpont a 12.héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A 12.héten a másodlagos végpontok közé tartozott a tüneti remisszió, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai válaszreakció és a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás (lásd 15.táblázat). A 24.héten a másodlagos végpontok közé tartozott a klinikai remisszió és az endoszkópos gyógyulás (lásd 16.táblázat).

15.táblázat: A hatásossági végpontokat a 12.héten elérő betegek aránya az ASTRO vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Kezelések közti

% 400mg különbség a

a

Subcutan indukció placebóval

% összehasonlítva

b

(95%-os CI)

c

Klinikai remisszió

e Teljes populáció 6% (N=139) 28% (N=279) 21% (15%;28%) Biológiai terápiában, JAK- 9% (N=79) 36% (N=164) 27% (18%;37%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült

Korábbi, sikertelen biológiai 4% (N=56) 16% (N=112) 12% (3%;20%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

d

Tüneti remisszió

e Teljes populáció 21% (N=139) 51% (N=279) 30% (22%;39%) Biológiai terápiában, JAK- 25% (N=79) 59% (N=164) 34% (22%;46%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 14% (N=56) 41% (N=112) 26% (13%;39%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

h

Endoszkópos gyógyulás

e Teljes populáció 13% (N=139) 37% (N=279) 24% (17%;32%) Biológiai terápiában, JAK- 18% (N=79) 46% (N=164) 28% (17%;40%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 7% (N=56) 24% (N=112) 16% (6%;26%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

i

Klinikai válaszreakció

e Teljes populáció 35% (N=139) 66% (N=279) 31% (22%;40%) Biológiai terápiában, JAK- 42% (N=79) 71% (N=164) 30% (17%;43%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 25% (N=56) 57% (N=112) 31% (17%;45%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

i

Hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás

e Teljes populáció 11% (N=139) 30% (N=279) 20% (12%;27%) Biológiai terápiában, JAK- 14% (N=79) 38% (N=164) 25% (14%;35%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nemrészesült Korábbi, sikertelen biológiai 7% (N=56) 19% (N=112) 11% (1%;20%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés a Subcutan indukcióként 400mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten b Akezelések közti korrigált különbség és a CI-k értéke a gyakori kockázati különbségen alapult, amelyet a rétegek Mantel–Haenszelféle súlyozásával és a variancia Sato-féle becslőfüggvényével állapítottak meg. A stratifikációhoz alkalmazott változók a következők voltak: korábban alkalmazott biológiai terápia, JAK-inhibitor és/vagy S1PRM sikertelensége (volt vagy nem), és a kiindulási endoszkópos Mayo-alpontszám (közepes [2] vagy súlyos [3]). c A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül d A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukciós kiindulási értékhez képest; valamint a rectalis vérzés alpontszáma 0 e p<0,001 f További 4beteg a placebocsoportban és 3beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban kapott korábban biológiai terápiát, JAK-inhibitort vagy S1PRM-et, és ezek nem voltak sikertelenek g Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), JAK-inhibitorra és/vagy S1PRM-re adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát h Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül i A módosított Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított ≥30%-os és ≥2pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy ≥1ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1 j Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül, valamint a Geboes-pontszám ≤3,1 (neutrophil infiltratio a crypták <5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiósszövet a besorolási rendszer szerint)

16.táblázat: A hatásossági végpontokat a 24.héten elérőbetegek aránya az ASTRO vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Guszelkumab Kezelések közti különbség a

% 400mg sc. 400mg sc. placebóval összehasonlítva

c

indukció→ indukció→ (95%-os CI)

100mg q8w 200mg q4w Guszelkumab Guszelkumab

Subcutan Subcutan 100mg 200mg

a b

injekció injekció

% %

d

Klinikai remisszió

Teljes populáció 9% 35% (N=139) 36% (N=140) 26% 27% e e (N=139) (17%; 35%) (18%;36%) Biológiai 13% 49% (N=81) 43% (N=83) 37% 31% terápiában, JAK- (N=79) (24%;50%) (18%;44%) inhibitor- és S1PRMkezelésben még f nem részesült Korábbi, 5% (N=56) 16% (N=57) 27% (N=55) 10% 21% sikertelen (-1%;21%) (9%;34%) biológiai terápia, JAK-inhibitorés/vagy S1PRMg kezelés

h

Endoszkópos gyógyulás

Teljes populáció 12% 40% (N=139) 45% (N=140) 28% 33% e e (N=139) (18%; 38%) (23%;42%) Biológiai 18% 54% (N=81) 52% (N=83) 37% 34% terápiában, JAK- (N=79) (23%;51%) (21%;48%) inhibitor- és S1PRMkezelésben még f nem részesült Korábbi, 5% (N=56) 19% (N=57) 36% (N=55) 13% 30% sikertelen (1%;25%) (17%;44%) biológiai terápia, JAK-inhibitorés/vagy S1PRMg kezelés a Subcutan indukcióként 400mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten, a továbbiakban pedig 100mg guszelkumab sc. fenntartó kezelés 8hetenként b Subcutan indukcióként 400mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten, a továbbiakban pedig 200mg guszelkumab sc. fenntartó kezelés 4hetenként c Akezelések közti korrigált különbség és a CI-k értéke a gyakori kockázati különbségen alapult, amelyet a rétegek Mantel–Haenszelféle súlyozásával és a variancia Sato-féle becslőfüggvényével állapítottak meg. A stratifikációhoz alkalmazott változók a következők voltak: korábban alkalmazott biológiai terápia, JAK-inhibitor és/vagy S1PRM sikertelensége (volt vagy nem), és a kiindulási endoszkópiás Mayo-alpontszám (közepes [2] vagy súlyos [3]). d A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül e p<0,001 f További 4beteg a placebocsoportban, 1beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban és 2beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban kapott korábban biológiai terápiát, JAK-inhibitort vagy S1PRM-et, és ezek nem voltak sikertelenek g Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), JAK-inhibitorra és/vagy S1PRM-re adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát h Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül

Tüneti remisszió az idő függvényében Az ASTRO vizsgálatban nagyobb arányban észleltek tüneti remissziót a guszelkumabot kapó kezelési csoportban, mint a placebocsoportban (a tüneti remisszió meghatározása: aszékletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, valamint a rectalis vérzés megfigyelt alpontszáma 0 a 12.hétig) (9.ábra):

9.ábra: A tüneti remisszióban lévő betegek aránya a 12hét során, az ASTRO vizsgálatban

Rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok A guszelkumabbal kezelt betegeknél a rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok

Hisztológiai és endoszkópos vizsgálatok

4hetenként, míg ugyanennek aránya 4% volt a placebocsoportban.

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

Crohn-betegség

olyan aktív, közepesen súlyos vagy súlyos fokú Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél, akik

immunmodulátorokra (AZA, 6-MP, MTX) és/vagy a biológiai terápiára (TNF-blokkolókvagy vedolizumab) vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre: két,

(usztekinumab), párhuzamos csoportú vizsgálat (GALAXI2 és GALAXI3), valamint egy 24hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat

A GALAXI2 és GALAXI3 III.fázisú vizsgálatokban az aktív, közepesen súlyos vagy súlyos fokú Crohn-betegségdefiníciója a Crohn-betegség aktivitási index [Crohn’s Disease Activity Index–

guszelkumab subcutan adása követett, vagy 200mg guszelkumab intravénás indukcióraa 0., a 4. és a

megközelítőleg 6mg/ttkg usztekinumab intravénás indukció a 0.héten, amit fenntartó kezelésként

Összesen 1021beteget értékeltek a GALAXI2 (n=508) és GALAXI3 (n=513) vizsgálatban. A

bőrűként, 21,3%-uk ázsiaiként és 1,5%-uk fekete bőrűként azonosított.

biológiai terápiával(50,3% volt intoleráns legalább 1, korábbi anti-TNFα kezelésre, vagy az sikertelen

A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálat társprimer és fő másodlagos végpontjainak eredményeit –a placebóéval összehasonlítva –a 17.táblázat (12.hét) és a 18.táblázat (48.hét) mutatja be. A 48.héten a fő másodlagos végpontok usztekinumabhoz hasonlított eredményeit a 19. és 20.táblázat mutatja be.

17.táblázat: A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 12.héten a társprimer és fő

másodlagos hatásossági végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab,

illetve a placebo esetén

GALAXI2 GALAXI3

Placebo Guszelkumab, Placebo Guszelkumab,

% intravénás % intravénás

a a

indukció indukció

% %

Társprimer hatásossági végpontok

b

Klinikai remisszió a 12.héten

i i Teljes populáció 22% (N=76) 47% (N=289) 15% (N=72) 47% (N=293) Biológiai terápiában 18% (N=34) 50% (N=121) 15% (N=27) 50% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 23% (N=39) 45% (N=150) 15% (N=39) 47% (N=150) d biológiai terápia

e

Endoszkópos válaszreakció a 12.héten

i i Teljes populáció 11% (N=76) 38% (N=289) 14% (N=72) 36% (N=293) Biológiai terápiában 15% (N=34) 51% (N=121) 22% (N=27) 41% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 5% (N=39) 27% (N=150) 8% (N=39) 31% (N=150) d biológiai terápia

Fő másodlagos hatásossági végpontok

f

PRO-2 remisszió a 12.héten

i i Teljes populáció 21% (N=76) 43% (N=289) 14% (N=72) 42% (N=293) Biológiai terápiában 24% (N=34) 43% (N=121) 15% (N=27) 47% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 13% (N=39) 41% (N=150) 13% (N=39) 39% (N=150) d biológiai terápia

g

Fáradékonyság válaszreakció a 12.héten

j i Teljes populáció 29% (N=76) 45% (N=289) 18% (N=72) 43% (N=293) Biológiai terápiában 32% (N=34) 48% (N=121) 19% (N=27) 46% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 26% (N=39) 41% (N=150) 18% (N=39) 43% (N=150) d biológiai terápia

e

Endoszkópos remisszió a 12.héten

Teljes populáció 1% (N=76) 15% (N=289) 8% (N=72) 16% (N=293) Biológiai terápiában 3% (N=34) 22% (N=121) 19% (N=27) 25% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 0% (N=39) 9% (N=150) 0% (N=39) 9% (N=150) d biológiai terápia a 200mg guszelkumab intravénás indukció a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten –Ebben az oszlopban kétguszelkumab terápiás csoportot vontak össze, mivel a betegek ugyanazt az intravénás indukciós adagolási rendet kapták a 12.hét előtt. b A klinikai remisszió a meghatározás szerint: CDAI-pontszám <150. c További 9beteg a placebocsoportban és 38beteg a 200mg intravénás guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen. d Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók vagy vedolizumab) szembeni intoleranciáta Crohn-betegség esetén. e Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: SES-CD-pontszám ≥50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤2. f A PRO-2 remisszió a meghatározás szerint: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám 3 vagy annál alacsonyabb, és az AP vagy SF kiindulási értékéhez képest nincs romlás. g A fáradékonyság válaszreakció a meghatározás szerint: a PROMIS Fatigue Short Form 7akérdőív szerinti, legalább 7pontos javulás. h Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤2. i p <0,001 j p <0,05

18.táblázat: A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 48.héten a fő másodlagos

hatásossági végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab esetén,

összehasonlítva a placebóval

GALAXI2 GALAXI3

a b a b

injekció injekció injekció injekció

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a 48.héten

e e e e populáció (N=76) (N=143) (N=146) (N=72) (N=143) (N=150)

Endoszkópos válaszreakció a 48.héten

e e e e populáció (N=76) (N=143) (N=146) (N=72) (N=143) (N=150) a

követett, legfeljebb 48héten keresztül. b

követett, legfeljebb 48héten keresztül. c

d Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám≤2. e p <0,001 f

19.táblázat: A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 48.héten a fő másodlagos hatásossági

végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva az

usztekinumabbal

GALAXI2 GALAXI3

a b a b

injekció injekció injekció injekció

d

Klinikai remisszió a 48.héten és endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

Endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

f

Endoszkópos remisszió a 48.héten

k populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

g

Klinikai remisszió a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

i

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

j

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150) a

b

legfeljebb 48héten keresztül. c

legfeljebb 48héten keresztül. d A klinikai remisszió és az endoszkópos válaszreakció kombinációja, az alábbi meghatározás szerint. e Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől

f Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤2. g A klinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám <150. h A kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám <150 a 48.héten, és a betegek nem

i A tartós klinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám <150 az összes vizit ≥80%-ára vonatkozóan, a 12.hét és

j A PRO-2 remisszió a meghatározás szerint: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám

k p <0,05 l

20.táblázat: Az összesített GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 48.héten a hatásossági

végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva az

usztekinumabbal

c

a b

d

Klinikai remisszió a 48.héten és endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia

g

Endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia

e

Endoszkópos remisszió a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia

i

Klinikai remisszió a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia a

legfeljebb 48héten keresztül. b

követett, legfeljebb 48héten keresztül. c

követett, legfeljebb 48héten keresztül. d A klinikai remisszió és az endoszkópos válaszreakció kombinációja, az alábbi meghatározás szerint. e További 14beteg az usztekinumab-csoportban, 21beteg a 4hetente 200mg-ot subcutan kapó guszelkumab-csoportban és 17beteg a 8hetente 100mg-ot subcutan kapó guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen. f Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók, vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén. g Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥50%-os javulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤2. h Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤2. i A klinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám <150.

és biztonságosságát, függetlenül az életkortól, nemtől, rassztól és a testtömegtől.

A GALAXI III.fázisú vizsgálatok összesített szubpopulációs analíziseiben az indukciós adagolás

4hetente alkalmazott, 200mg subcutan guszelkumab-kezelés mellett, összehasonlítva a 8hetente alkalmazott 100mg-os subcutan fenntartó adagolási renddel. Klinikailag jelentős különbséget

>5mg/l volt az indukció befejezése után, a következő végpontok tekintetében: klinikai remisszió a

50,5%); és PRO-2 remisszió a 48.héten (100mg subcutan 8hetente: 51,8%, illetve 200mg subcutan

lévő betegek arányát a 48hét alatt, a 10.ábra mutatja be.

10.ábra: Az összesített GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban klinikai remisszióban lévő

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

guszelkumabbal kezelt csoportban az IBDQ összpontszámmal mért, gyulladásos bélbetegségnél (IBD)

A III.fázisú GRAVITI vizsgálatban az aktív, közepesen súlyos vagy súlyos fokú Crohn-betegség meghatározása a következő volt: a CDAI-pontszám ≥220 és ≤450 és a CD (SES-CD) ≥6 (vagy≥4

A GRAVITI vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 0., a 4. és a 8.héten adott 400mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 8hetente 100mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy a 0., a 4. és a 8.héten adott 400mg guszelkumab subcutan indukcióra,

guszelkumab subcutan indukciós adagolást kapott a 16., a 20. és a 24.héten, amit 8hetente 100mg

58,5%-uk volt férfi, és 66%-uk volt fehér bőrűként, 21,9%-uk ázsiaiként és 2,6%-uk fekete bőrűként azonosított.

A GRAVITI vizsgálatban a betegek 46,4%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy

A társprimer és a fő másodlagos hatásossági végpontok eredményeinek placebóval történő összehasonlítását a 12.héten, a 21.táblázat mutatja be.

21.táblázat: A GRAVITI vizsgálatban a 12.héten a társprimer és a fő másodlagos

hatásossági végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab esetén,

összehasonlítva a placebóval

a

Társprimer hatásossági végpontok

b

Klinikai remisszió a 12.héten

c

d részesült e

f

Endoszkópos válaszreakció a 12.héten

c

d részesült e

g

c

d részesült e

h

PRO-2 remisszió a 12.héten

c

d részesült e

a

b

c p <0,001 d További 8 beteg a placebocsoportban és 17 beteg a subcutan 400mg guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen. e Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók, vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén. f

g

h

betegek 60%-a, míg a 4hetente 200mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 66,1%-a ért el

A 400mg subcutan guszelkumab indukcióval, majd azt követően 8hetente 100mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 44,3%-a, míg a 4hetente 200mg subcutan guszelkumabbal kezelt

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség A GRAVITI vizsgálatban a 12.héten és a 24héten az IBDQ összpontszámmal mért, IBD-nél specifikus életminőség placebóhoz viszonyított, klinikailag jelentős javulását figyelték meg.

Gyermekek és serdülők

engedélyez a guszelkumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben. A 100mg-os előretöltött injekciós tollakat (PushPen és OnePress) nem vizsgálták gyermek-és serdülőkorú betegeknél, ezért számukra ezek alkalmazása nem javasolt(a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat lásd a 4.2pontban).

Plakkos psoriasis gyermekeknél és serdülőknél A guszelkumab biztonságosságát és hatásosságátegy multicentrikus, randomizált, kontrollként placebót és aktív biológiai összehasonlító készítményt alkalmazó vizsgálatban (PROTOSTAR) értékelték 120 olyan,6. és betöltött 18.életév közötti, közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermek-és serdülőkorúbeteg esetében, akik fototerápiára vagy szisztémás terápiára alkalmasak voltak, de esetükben a fototerápia és/vagy a topikális terápiák nem biztosítottak megfelelő betegségkontrollt. A PROTOSTAR vizsgálat két részből állt. Az 1.rész egy 16hetes randomizált, kontrollként placebót és aktív biológiai összehasonlító készítményt alkalmazó időszakból állt, amit egy kontrollt nem alkalmazó időszak követett az 52.hétig, amelyben a guszelkumab-kezelést vagy abbahagyták majd újra kezdték, vagy először kezdték el azt alkalmazni. A 2.rész egy nyílt elrendezésű guszelkumab karból állt, amely az 52.hétig tartott.

A beválasztott betegek IGA-pontszáma ≥3 volt a teljes betegség súlyosságát mérő 5pontos skálán, a PASI értéke ≥12, a minimum érintett BSA ≥10% volt, és az alábbiak közül legalább egynek megfeleltek: 1) nagyon vastag laesiók, 2) az arc, a nemi szervek vagy a kéz/láb klinikailag releváns érintettsége, 3) PASI ≥20, 4) BSA >20%, vagy 5) IGA=4. A guttált, erythrodermás vagy pustularis psoriasisban szenvedő alanyokat kizárták.

Az 1.részben 92 olyan, a6. és betöltött 18.életév közöttibeteget randomizáltak, akik a 0., 4. és 12.héten subcutan injekcióban kaptak vagy guszelkumabot (N=41) vagy placebót (N=25), vagy hetente aktív biológiai komparátort (N=26). A 2.részben további 28 olyan, a12. és a betöltött 18.életév közötti gyermek-ésserdülőkorú beteget vontak be a vizsgálatba, akik a 0. és 4.héten, majd azt követően 8hetente kaptak guszelkumabot subcutan injekcióban. A guszelkumab-csoportban a 70kg alatti testtömegű betegek 1,3mg/ttkg-ot kaptak a 45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós tollal, a 70kg vagy annál nagyobb testtömegű betegek pedig 100mg-ot kaptak előretöltött fecskendővel.

Az elsődleges társvégpontok a következők voltak: a PASI75 választ elérő betegek aránya, valamint a „tiszta” vagy „minimális” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0/1) elérő betegek aránya a 16.héten. A másodlagos végpontok a következők voltak: azon betegek aránya, akik PASI 90választ, „tiszta” bőrtüneteknek megfelelő IGA-pontszámot (IGA 0), PASI100 választ értek el a 16.héten.

A klinikai vizsgálat kontrollos részében részt vevő 92beteg esetében a kiindulási demográfiai jellemzők általában összehasonlíthatóak voltak a kezelési csoportok között. Összességében,több mint 55% férfi volt, 85% fehér bőrű, az átlagos testtömeg körülbelül 57,3kg, az átlagos életkor pedig 12,9év volt úgy, hogy a betegek 33%-a volt 12év alatti.

A betegség kiindulási jellemzői általánosságban összevethetők voltak a kezelési csoportokban: a BSA kiindulási mediánértéke 20% volt, a PASI-pontszám kiindulási mediánja körülbelül 17 volt, a kiindulási IGA-pontszám a betegek 20%-ánál (placebo) és 24%-ánál (guszelkumab) minősült súlyosnak, és a betegek 3,3%-ánál szerepelt az anamnézisben arthritis psoriatica.

Teljes bőrbetegség A guszelkumab-kezelés hatására szignifikánsan javult a betegségaktivitás mértéke a placebóhoz viszonyítva a 16.hétre. A vizsgálati végpontokra vonatkozó legfontosabb hatásossági eredményeket az alábbi, 22.táblázat mutatja.

22.táblázat: A PROTOSTAR vizsgálat 16.hetében mért végpontok összefoglalása

Placebo Guszelkumab

(N=25) (N=41) p-érték

IGA-pontszám 0 (tiszta) vagy 4 (16,0%) 27 (65,9%) <0,001 1 (minimális), N (%)

IGA-pontszám 0 (tiszta), N (%)	1 (4,0%)	16 (39,0%)	0,004
PASI75 válasz, N(%)	5 (20,0%)	31 (75,6%)	<0,001
PASI90 válasz, N(%)	4 (16,0%)	23 (56,1%)	0,003

PASI100 válasz, N(%) 0 14 (34,1%) 0,002 A CDLQI változása a kiindulási értékhez képest, LSMean -1,88 (-3,81; 0,05) -7,28 (-8,87; -5,68) <0,001 a (95%-os CI) CDLQI: Gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexe (Children’s Dermatology Life Quality Index) a LS(least square) Mean: legkisebb négyzetes becslésátlaga

A PROTOSTAR vizsgálat 1.részében szereplő 16hetes placebokontrollos időszak után kivonták a kezelésbőlazokat a guszelkumab-kezelésben részesülő betegeket, akik a 16.héten elérték a PASI90-et. A PASI90 válasz megszűnését már 12héttel a guszelkumab-kezelés abbahagyása után észlelték, a PASI90 válasz megszűnéséig eltelt medián időtartam megközelítőleg 24hét volt. A 16.hétre a PASI90 választ el nem érő, guszelkumab-kezelésben részesült betegek közül a további 32hétig folytatólagosan guszelkumab-kezelést kapó betegek 72,2%-a adott PASI75 választ az 52.héten, 61,1%-uk pedig PASI90 választ ért el az 52.héten.

Azok közül a 0.héten placebóra randomizált betegek közül, akik a 16.héten nem érték el a PASI90 választ, és átálltak a guszelkumab-kezelésre, 95,0%-uk érte el a PASI75, illetve 65,0%-uk a PASI90 választ az 52.héten.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egyszeri 100mg-os subcutan injekció egészséges vizsgálati alanyoknak történt adása után a guszelkumab 8,09±3,68µg/ml-es (±SD) maximális szérumkoncentrációt (Cmax) ért el az adagolást követően megközelítőleg 5,5nappal. Becslések szerint a guszelkumab abszolút biohasznosulása egy egyszeri 100mg-os subcutan injekció beadása után megközelítőleg 49% volt egészséges vizsgálati alanyoknál.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a guszelkumab a 20.hétre érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt, 100mg guszelkumab 0., 4., majd azt követően minden 8.héten történő subcutan beadását követően. A dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos (±SD) szérum guszelkumab völgykoncentráció két III. fázisú vizsgálatban a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 1,15±0,73µg/ml és 1,23±0,84µg/ml volt. A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságai az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél hasonlóak voltak a psoriasisos betegeknél észleltekhez. 100mg guszelkumab a 0., 4., majd azt követően minden 8.héten történő, subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja szintén megközelítőleg 1,2mikrogramm/ml volt. 100mg guszelkumab 4hetenkénti subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja megközelítőleg 3,8µg/ml volt.

A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak a colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A javasolt intravénás indukciós adagolási rend szerint a 0., a

1. és a 8.héten alkalmazott 200mg guszelkumab beadása után a guszelkumab átlagos szérum-

csúcskoncentrációja a 8.héten 68,27µg/ml volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, és 70,5µg/ml a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

A javasolt, 0., 4. és 8.héten adott 400mg-os guszelkumab subcutan indukciós adagolási rend után a guszelkumabátlagos szérum csúcskoncentrációját a 8.héten 28,8µg/ml-re becsülték a colitis ulcerosás betegeknél, valamint 27,7µg/ml-re becsülték a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A javasolt indukciós adagolási rend után a teljes szisztémás expozíció (AUC) hasonló volt a subcutan és az intravénás indukciót követően.

Colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú szérum-völgykoncentrációja a 8hetenként 100mg guszelkumabbal végzett subcutan fenntartó adagolást követően megközelítőleg 1,4µg/ml, a 4hetenként 200mg guszelkumabbal végzett subcutan fenntartó adagolástkövetően pedig megközelítőleg 10,7µg/ml volt.

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a 8hetenként 100mg guszelkumab fenntartó subcutan adagolása után az átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú szérum guszelkumab völgykoncentráció 1,2µg/ml, míg a 4hetenként 200mg guszelkumab fenntartó subcutan adagolása után 10,1µg/ml volt.

Eloszlás

Egészséges vizsgálati alanyoknak történő egyszeri intravénás adás után a terminális fázis alatti átlagos eloszlási térfogat (Vz) megközelítőleg a 7és10liter közötti tartományba esett a vizsgálatokban.

Biotranszformáció

A guszelkumabpontos metabolizálódási útvonalát nem határozták meg. Mint humán IgG monoklonális antitest, a guszelkumab a katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-kkel azonos módon, várhatóankis peptidekké és aminosavakká degradálódik.

Elimináció

Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,288–0,479l/nap tartományba esett a vizsgálatokban. A guszelkumab átlagos felezési ideje (T1/2) megközelítőleg 17nap volt egészséges vizsgálati alanyoknál, és körülbelül 15–18nap plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a vizsgálatokban, és körülbelül 17nap a colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők, az AZA, a 6-MP, a perosadott kortikoszteroidok és a szokásos szintetikus DMARD-ok, mint például az MTX egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab clearance-ét.

Linearitás/nonlinearitás

A guszelkumab szisztémás expozíciója (Cmaxés AUC) a 10–300mg egyszeri subcutan injekciók adása után egészséges vizsgálati alanyoknál vagy plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett. A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségbenszenvedő betegeknél a guszelkumab szérumkoncentrációi a dózissal megközelítőleg arányosak voltak az intravénás alkalmazást követően.

Gyermekek és serdülők

A közepesen súlyos vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő,45mg/0,45ml-es előretöltött injekciós tollal vagy 100mg-os előretöltött fecskendővel subcutan beadott,guszelkumabbal kezelt 6.és betöltött 18.életév közöttigyermek-és serdülőkorú betegeknél (lásd 4.2pont) a guszelkumab a 20.hétre érte el a dinamikus egyensúlyi állapotú szérum-völgykoncentrációt, amely a felnőtteknél megfigyelt tartományon belül volt.

A javasolt adagolási rend a felnőttekéhez hasonló, előre jelzett guszelkumab-expozíciót eredményez a szérumban a plakkos psoriasisban szenvedő gyermek-és serdülőkorú betegek teljestesttömegtartományában.

Idősek

Idős betegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, plakkos psoriasisban szenvedő, 1384beteg közül összesen 70 volt 65éves vagy idősebb, és 4beteg volt 75éves vagy idősebb. A III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumab expozíciónak kitett, arthritis psoriaticában szenvedő, 746beteg közül összesen 38beteg volt 65évesvagy idősebb, és nem volt 75éves vagy idősebb beteg. A II./III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, colitis ulcerosában szenvedő 859beteg közül összesen 52beteg volt 65éves vagy idősebb, és 9beteg volt 75éves vagy idősebb. A III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, Crohn-betegségben szenvedő, 1009beteg közül összesen 39beteg volt 65éves vagy idősebb, és 5beteg volt 75éves vagy idősebb.

A plakkos psoriasisban, arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a legalább 65éves betegeknél nem volt a becsült CL/F-ben észlelhető, nyilvánvaló változás a 65évnél fiatalabb betegekhez képest, ami arra utal, hogy az idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Nem végeztek specifikus vizsgálatot a vese-vagy májkárosodásnak a guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatása meghatározására. Az intakt guszelkumabnak, ami egy IgG típusú monoklonális antitest, renalis eliminációja várhatóan alacsony, és csekély jelentőségű. Ehhez hasonlóan, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az IgG típusú monoklonális antitest guszelkumab clearance-ét, ami főként intracellularis katabolizmuson keresztül eliminálódik. A populációs farmakokinetikai analízisek alapján a kreatinin-clearance vagy a májfunkció nem gyakorolt jelentős hatást a guszelkumab clearance-ére.

Testtömeg

A guszelkumab clearance-e és eloszlási térfogata a testtömeg növekedésével együtt növekszik, ugyanakkor a megfigyelt klinikai vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a dózis testtömeg szerinti módosítása nem indokolt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, pre-és posztnatális fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Közönséges makákókkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a guszelkumab intravénás és subcutan alkalmazási módozatok mellett jól tolerálható volt. A majmoknak adott hetenkénti 50mg/kg-os subcutan dózis olyan expozíciós (AUC) értékeket eredményezett, amelyek legalább 23-szorosan meghaladták az intravénásan adott 200mg-os dózist követő maximális klinikai expozíciót. Ezenkívül a közönséges makákókkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban vagy egy célzott cardiovascularis farmakológiai biztonságossági vizsgálatban nem észleltek káros immuntoxicitási vagy cardiovascularis farmakológiai biztonságosságihatásokat.

Nem észleltek preneoplasticus elváltozásokat a legfeljebb 24hétig kezelt állatok kórszövettani vizsgálatakor, vagy a 12hetes regenerációs időszak után, amely alatt a hatóanyag kimutatható volt a

szérumban.

A guszelkumabbal mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

A 28.posztnatális napon a guszelkumab nem volt kimutatható a közönséges makákók anyatejében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát80 (E433) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tolla dobozban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tremfya 100mg OnePress oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

1ml oldat, brómbutil gumidugót tartalmazó előretöltött üvegfecskendőben, amely egy automatikus tűvédővel ellátott, előretöltött injekciós tollba van szerelve. A Tremfya 1db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolásban, valamint 2db előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolásban(2db egyszeres kiszerelésű csomag) kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Tremfya 100mg PushPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

1ml oldat, brómbutil gumidugót tartalmazó előretöltött üvegfecskendőben, amely egy automatikus tűvédővel ellátott, előretöltött injekciós tollba van szerelve. A Tremfya 1db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolásban, valamint 2db előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolásban (2db egyszeres kiszerelésű csomag) kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Tremfya injekció beadása előtt, a OnePress előretöltött injekciós tollnakvagy a PushPen előretöltött injekciós tollnak a hűtőszekrényből történő kivétele után, azt a dobozon belül hagyva, 30percet várni kell, hogy az előretöltött injekcióstoll szobahőmérsékletűre melegedjen. Az előretöltött injekciós tollakat nem szabad rázni!

Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött injekciós tollak vizuális ellenőrzése. Az oldatnak tisztának, színtelennek vagy enyhén sárgának kell lennie, és néhány fehér vagy átlátszó, kisméretűrészecskét tartalmazhat. A Tremfya nem alkalmazható, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött, vagy nagyméretű részecskéket tartalmaz.

Minden egyes csomagolásban megtalálható egy,„Az alkalmazásra vonatkozó utasítások” című tájékoztató, ami részletesen leírja az előretöltött injekciós toll előkészítését és alkalmazását.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Tremfya 100mg OnePress oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

EU/1/17/1234/002 1előretöltött injekciós toll EU/1/17/1234/003 2előretöltött injekciós toll

Tremfya 100mg PushPen oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

EU/1/17/1234/010 1előretöltött injekciós toll EU/1/17/1234/011 2előretöltött injekciós toll

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 10. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. július 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Tremfya 200mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Tremfya 200mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Tremfya 200mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

200mg guszelkumabot tartalmaz 2milliliter oldatban,előretöltött fecskendőnként.

Tremfya 200mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

200mg guszelkumabot tartalmaz 2milliliter oldatban,előretöltött injekciós tollanként.

A guszelkumab teljes egészében humán immunglobulin G1lambda (IgG1λ) monoklonális antitest (mAb), amit kínaihörcsög-petefészek-(Chinese Hamster Ovary–CHO) sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő.

Ismert hatású segédanyag(ok)

Ez a gyógyszer 1mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött fecskendőnként/előretöltött injekciós tollanként, ami 0,5mg/ml-nek felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Oldatos injekció (injekció)előretöltött injekciós tollban (PushPen)

Az oldat tiszta,színtelen vagy világossárga, és néhány fehér vagy átlátszó, kisméretűrészecskét tartalmazhat,pH-jának célértéke 5,8 és ozmolaritása megközelítőleg 367,5mOsm/l.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Colitis ulcerosa

A Tremfya olyan, közepesen súlyosvagysúlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Crohn-betegség

A Tremfya olyan, közepesen súlyosvagysúlyos, aktív Crohn-betegségbenszenvedő betegek kezelésére javallott, akik inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ez a gyógyszeraz olyan betegségek diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete alatt alkalmazandó, amelyekben alkalmazása javallott.

Adagolás

Colitis ulcerosa Az alábbi két indukciós adagolási rend valamelyikejavasolt:  200mg, intravénás infúzióban adva a 0., a 4. és a 8.héten.Lásd a Tremfya 200mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírását. vagy  400mg, subcutan injekcióban adva (két, egymást követő, 200mg-os injekcióként adva) a 0.,a4. és a 8.héten.

Az indukciós adagolási rend befejezése után, a 16.héten kezdődő, javasolt fenntartó dózis 100mg, subcutan injekcióban 8hetenként (q8w) adva. Azoknál a betegeknél, akik a klinikai megítélés szerint nem mutatnak adekvát, kedvező terápiás választ az indukciós kezelésre, választható opció a 12.héten kezdett, majd ezt követően 4hetenként, 200 mg-os subcutan injekcióban adott fenntartó dózis(lásd 5.1pont).A 100mg-os dózisra vonatkozóanlásd a Tremfya 100mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

A guszelkumab-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a guszelkumab-kezelésre, a kortikoszteroidok adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kellazoknál a betegeknél, akik esetében 24hetes kezelés után nem mutatható kikedvező terápiás hatás.

Crohn-betegség Az alábbi két indukciós adagolási rend valamelyike javasolt:  200mg, intravénás infúzióban adva a 0., a 4. és a 8.héten.Lásd a Tremfya 200mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírását. vagy  400mg, subcutan injekcióban adva (két, egymást követő, 200mg-os injekcióként adva) a 0., a

1. és a 8.héten.

Az indukciós adagolási rend befejezéseután, a 16.héten kezdődő, javasolt fenntartó dózis 100mg, subcutan injekcióban 8hetenként (q8w) adva. Azoknál a betegeknél, akik a klinikai megítélés szerint nem mutatnak adekvát, kedvező terápiás választ az indukciós kezelésre, választható opció a 12.héten kezdett, majd ezt követően 4hetenként, 200mg-os subcutan injekcióban adott fenntartó adagolási rend (lásd 5.1pont).A 100mg-os dózisra vonatkozóan lásd a Tremfya 100mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

A guszelkumab-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a guszelkumab-kezelésre, a kortikoszteroidok adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kellazoknál a betegeknél, akik esetében 24hetes kezelés után nem mutatható ki kedvező terápiás hatás.

Kimaradt dózis

Ha egy dózis kimarad, akkor az adagot a lehető leghamarabb be kell adni. Ezt követően az adagolást az eredetilegtervezett időpontban kell folytatni.

Különleges betegcsoportok

Idősek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a 65éves vagy annál idősebb betegekesetében,

és nagyon korlátozott mennyiségű az információ a 75éves vagy annál idősebb betegekkel kapcsolatban (lásd 5.2pont).

Vese-vagy májkárosodás A Tremfya-t ezekben a betegpopulációkban specifikusan nem vizsgálták. Általában ezeknek az állapotoknak várhatóan nincs jelentős hatása a monoklonális antitestek farmakokinetikai tulajdonságaira, ezért a dózis módosítása nem szükséges.A guszelkumab eliminációjára vonatkozó további információkat lásd az5.2pontban.

Gyermekek és serdülők A Tremfya biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb, colitis ulcerosában és Crohnbetegségben szenvedőgyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Kizárólag subcutan alkalmazható. Az injekció beadási helyei közé tartozik a hasfal, a comb, valamint a felkar hátsó felszíne. A Tremfya-t nem szabad olyan területekre beadni, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös, indurált, megvastagodott vagy hámlik.

A subcutan injekciózási technikát érintőmegfelelő oktatás után a beteg beadhatja magának a Tremfya injekciót, ha azorvos döntése szerint ez kivitelezhető. Ugyanakkor az orvosnak gondoskodnia kell a betegek megfelelő orvosi kontrollvizsgálatáról. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az oldat teljes mennyiségét a dobozban található, „Az alkalmazásra vonatkozó utasítok” című tájékoztató szerint adja be.

A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység.

Klinikailag fontos, aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Fertőzések

A guszelkumab növelheti a fertőzés kockázatát. A kezelést semmilyen, klinikailag fontos, aktív fertőzésben szenvedő betegnél nem szabad elkezdeni, amíg a fertőzés meg nem szűnik vagy adekvát módon kezelésre nem kerül.

A guszelkumabbal kezelt betegekfigyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha klinikailag fontos krónikus vagy akut fertőzés okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ha a betegnél egy klinikailag jelentős vagy súlyos fertőzés alakul ki, vagy az nem reagál a standard kezelésre, akkor a beteget szorosan monitorozni kell, és a kezelést abba kell hagyni, amíg a fertőzés meg nem szűnik.

A tuberculosis-fertőzés kezelés előtti vizsgálata

A kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a tuberculosis-fertőzés (TBC) meglétét. A guszelkumabot kapó betegeknél a kezelés alatt és után gondosan monitorozni kell az aktív TBC-re

utaló jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdése előtt a TBC-ellenes kezelés is mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében látens vagy aktív TBC szerepel, és akiknél az adekvát kezelés nem bizonyítható.

Túlérzékenység

A forgalombahozatalt követően beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról, beleértve az anaphylaxiát (lásd 4.8pont). Néhány súlyos túlérzékenységi reakció több nappal a guszelkumabkezelés után jelent meg, beleértve az urticariával és a dyspnoéval járó eseteket is. Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, akkor a guszelkumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

A hepatikus transzaminázok szintjénekemelkedése

Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a májenzimszintek emelkedésének megnövekedett előfordulási gyakoriságát figyelték meg a 4hetente guszelkumabbal kezelt betegeknél, szemben a 8hetente guszelkumabbal vagy placebóval kezelt betegekkel (lásd 4.8pont).

Amikor arthritis psoriaticában a guszelkumab 4hetenkénti adását rendelik, akkor a kiindulási állapotban és ezután a betegek rutinellátása szerint a májenzimek értékelése javasolt. Ha a glutamátpiruvát-transzamináz (GPT = alanin-amino-transzferáz/ALAT) vagy a glutamát-oxálacetáttranszamináz (GOT = aszpartát-amino-transzferáz/ASAT) aktivitásának emelkedését észlelik, és gyógyszer indukálta májkárosodás feltételezhető, akkor a kezelést átmenetileg meg kell szakítani, amíg ez a diagnózis kizárásra nem kerül.

Immunizáció

A kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell minden, az aktuális immunizációs irányelvek szerint szükséges immunizáció elvégzését. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad alkalmazni a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Az élő vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltásokra adott válaszreakcióval kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.

Élő vírusokat vagy élő baktériumokat tartalmazó védőoltások beadása előtt a kezelést az utolsó adag után legalább 12hétig ki kell hagyni, és a kezelés legkorábban a vakcináció után 2héttel folytatható. A gyógyszert felíró orvosoknak el kell olvasniuk az adott vakcina alkalmazási előírásában az immunszuppresszív szerek vakcinációt követő, egyidejű alkalmazására vonatkozó, kiegészítő információt és útmutatást.

Ismert hatású segédanyagok

Poliszorbát80-tartalom Ez a gyógyszer 1mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz előretöltött fecskendőnként/előretöltött injekciós tollanként, ami 0,5mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kölcsönhatás a CYP450-szubsztrátokkal

Egy közepesen súlyosvagysúlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett I.fázisú vizsgálatban a midazolám, S-warfarin, omeprazol, dextrometorfán és koffein szisztémás expozíciójában (Cmaxés AUCinf) az egyszeri adag guszelkumab adása után bekövetkező változások nem voltak klinikailag jelentősek, ami azt mutatja, hogy a guszelkumab és a különböző CYP-enzimek (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP1A2) szubsztrátjai közötti kölcsönhatás nem valószínű. Nem szükséges a dózis módosítása, amikor a guszelkumabot CYP450-szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazzák.

Egyidejű immunszuppresszív kezelés vagy fototerápia

A psoriasisban végzett vizsgálatokbanaz immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai gyógyszerekkel vagy fototerápiával kombinált guszelkumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték.Az arthritis psoriaticában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy a metotrexátegyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab biztonságosságát vagy hatásosságát.

A colitis ulcerosában és Crohn-betegségbenszenvedőknélvégzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunmodulátorok (pl. azatioprin [AZA], 6-merkaptopurin [6-MP]) vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab biztonságosságát vagy hatásosságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 12hétig a kezelést követően.

Terhesség

A guszelkumab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3pont). A Tremfya alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a guszelkumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe a születés utáni első néhány napban és hamarosan alacsony koncentrációra csökken; következésképpen az anyatejjel táplált újszülöttre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kelldönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a Tremfya-kezeléstől –figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. A guszelkumab állati anyatejbe (közönséges makákó) történő excretiójára vonatkozó információkat lásd az 5.3pontban.

Termékenység

A guszelkumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás tekintetében (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tremfya nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatás a légúti fertőzés volt (a colitis ulcerosás betegeknélvégzett vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 8%-ánál,a Crohn-betegségben szenvedőknél végzett vizsgálatokban a betegek 11%-ánál és a psoriasisban és az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 15%-ánál).

A Tremfya-val kezelt betegeknél az átfogó biztonságossági profil hasonló volt a psoriasisban, az arthritis psoriaticában, a colitis ulcerosában és a Crohn-betegségben szenvedő betegekesetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1.táblázat mutatja a psoriasisban, arthritis psoriaticában,colitis ulcerosában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követően szerzetttapasztalatokból származó mellékhatásokat. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriái és gyakoriság szerint kerülnek megadásra, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

1.táblázat: A mellékhatások felsorolása

Szervrendszeri kategóriák	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és	Nagyon gyakori	Légúti fertőzések
parazitafertőzések	Nem gyakori	Herpes simplex fertőzés

Nem gyakori Tinea fertőzések Nem gyakori Gastroenteritis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység Ritka Anaphylaxia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hasmenés tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei	Gyakori	Bőrkiütés
és tünetei	Nem gyakori	Urticaria
A csont-és izomrendszer, valamint a	Gyakori	Arthralgia

kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Az injekció beadási helyén fellépő helyén fellépő reakciók reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori Emelkedett transzamináz-aktivitás eredményei Nem gyakori Csökkent neutrophilszám

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Emelkedett transzamináz-aktivitás Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt a transzaminázok (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást, a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, hypertransaminasaemiát is) emelkedett aktivitásáról, mint mellékhatásrólgyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (8,6% a 4hetenkénti 100mg subcutancsoportban és 8,3% a 8hetenkénti 100mg subcutancsoportban), mint a placebocsoportban (4,6%). Egy éven keresztül az emelkedett transzamináz-aktivitásról(lásd fent), mint mellékhatásróla betegek 12,9%-ánál számoltak be a 4hetenkénti csoportban, és a betegek 11,7%-ánál a 8hetenkénti csoportban.

Laboratóriumi vizsgálatok alapján a legtöbb transzaminázszint-emelkedés (GPT és GOT) a normálérték felső határának (ULN) ≤3-szorosa volt. A normálérték felső határának >3-szorosa és≤5-szöröse közé, valamint a normálérték felső határának>5-szöröse fölé történő emelkedés gyakorisága alacsony volt, ami gyakrabban alakult ki a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban, mint a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban (2.táblázat). Súlyosság és terápiás csoport szerint hasonló gyakorisági mintázatot figyeltek meg a 2éves III.fázisú arthritis psoriatica klinikai vizsgálat végéig.

2.táblázat: A transzamináz-aktivitás emelkedéssel bíró betegek gyakorisága a vizsgálat

megkezdése után, két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai

vizsgálatban

a b

24héten keresztül 1éven keresztül

Placebo guszelkumab guszelkumab guszelkumab guszelkumab c N=370 100mg q8w 100mg q4w 100mg q8w 100mg q4w c c c c N=373 N=371 N=373 N=371

GPT

>1 ≤3xULN	30,0%	28,2%	35,0%	33,5%	41,2%
>3 ≤5xULN	1,4%	1,1%	2,7%	1,6%	4,6%
>5xULN	0,8%	0,8%	1,1%	1,1%	1,1%

GOT

>1 ≤3xULN	20,0%	18,8%	21,6%	22,8%	27,8%
>3 ≤5xULN	0,5%	1,6%	1,6%	2,9%	3,8%
>5xULN	1,1%	0,5%	1,6%	0,5%	1,6%

a placebokontrollos időszak b a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizált, majd keresztezett elrendezésben guszelkumabot kapó betegeket nem tartalmaz c azoknak a betegeknek a száma, akiknél a vizsgálat megkezdése után legalább egy specifikus laboratóriumi vizsgálat történt az adott időszakon belül

A psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban 1év alatt a transzaminázszint (GPT és GOT) emelkedésének gyakorisága a 8hetenkénti guszelkumab-dózis esetén hasonló volt ahhoz, amit a 8hetenkénti guszelkumab-dózis mellett az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. Öt éven keresztül a transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága nem növekedett a guszelkumab-kezelés éveinek számával. A legtöbb transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának ≤3-szorosa volt.

A legtöbb esetben a transzaminázok emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos indukciós periódusban(0–12.hét) emelkedett transzamináz-aktivitásról(beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzaminázaktivitástés a kórosmájfunkciós vizsgálati eredményeket is), mintmellékhatásrólgyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (a betegek 1,7%-ánál), mint a placebocsoportban (a betegek 0,6%-ánál). A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egyévig tartó jelentési időszakbanemelkedett transzaminázaktivitásról(beleértve az emelkedett GPT-, emelkedettGOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitástés a kórosmájfunkciós vizsgálati eredményeket is), mint mellékhatásróla 4hetente 200mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 3,4%-ánál és a 8hetente 100mg guszelkumabot subcutan kapó terápiás csoportban a betegek 4,1%-ánálszámoltak be, szemben a placebocsoport 2,4%-ával.

A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatok laboratóriumi vizsgálatai alapján a GPT-vagy aGOT-aktivitások emelkedésénekgyakorisága alacsonyabb volt, mint amit az arthritis psoriaticában végzett III.fázisú klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos periódusban (12.hét) a GPT-(a betegek <1%-ánál) és a GOT-(a betegek <1%-ánál) aktivitására vonatkozónormálérték felső határa3-szorosának megfelelő vagy azt meghaladó emelkedéséről (ULN≥3×) számoltak be a guszelkumabbal kezelt betegeknél. A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egyévig tartó jelentési időszakbana GPT-és/vagy a GOT-aktivitására vonatkozó normálérték felső határának 3-szorosával megegyező vagyaztmeghaladó emelkedéséről(ULN≥3×) a 4hetente 200mg guszelkumabotsubcutan kapó terápiás csoportban a betegek 2,7%-ánál és a 8hetente 100mg guszelkumabotsubcutan kapó terápiás csoportban a betegek 2,6%-ánálszámoltak

be, szemben a placebocsoport 1,9%-ával. A legtöbb esetben a transzaminázok aktivitásának emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Csökkent neutrophilszám Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásrólgyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (0,9%), mint a placebocsoportban (0%). Egy éven keresztül a csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásróla guszelkumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál számoltak be. A legtöbb esetben a vér csökkent neutrophilszáma enyhe és átmeneti jellegű volt, nem járt fertőzéssel, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Gastroenteritis Két III.fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt, a gastroenteritis gyakrabban fordult elő a guszelkumabbal kezelt csoportban (1,1%), mint a placebocsoportban (0,7%). A 264hét alatt az összes guszelkumabbal kezelt beteg 5,8%-a jelentett gastroenteritist. A gastroenteritismellékhatások nem voltak súlyosak, és 264hét alatt nem vezettek a guszelkumab abbahagyásához. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt gastroenteritis arányok hasonlóak voltak a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észleltekhez.

Az injekció beadási helyén fellépő reakciók A két, 48hetes III.fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban a guszelkumab-injekciók 0,7%-a és a placeboinjekciók 0,3%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. 264hét alatt a guszelkumab-injekcióknak 0,4%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók fokozatukat tekintve általában enyhe –közepes erősségűek voltak; egyik sem számított súlyos mellékhatásnak, és egy vezetett a guszelkumab abbahagyásához.

Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban 24héten keresztül az injekció beadási helyén fellépő 1 vagy több reakcióról beszámoló betegek száma alacsony volt, és kissé magasabb volt a guszelkumab-csoportokban, mint a placebocsoportban: 5 (1,3%) beteg a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban, 4 (1,1%) beteg a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 1 (0,3%) beteg a placebocsoportban. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokból egy beteg hagyta abba a guszelkumabot az injekció beadási helyén fellépő reakció miatt a placebokontrollos időszak alatt. Egy éven keresztül az 1 vagy több, az injekció beadási helyén fellépő reakciókról beszámoló betegek aránya 1,6%volt a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 2,4% volt a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban. Összességében az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt, az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal járó injekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észlelthez.

A colitis ulcerosa fenntartó kezelésének III.fázisú, 44héten át tartóklinikai vizsgálatában azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 1 vagy több, guszelkumabra adott, injekció helyén észlelt reakcióról számoltak be, 7,9% volt (az injekciók 2,5%-a) a 4hetente 200mg subcutan guszelkumabot kapó csoportban (a 200mg guszelkumabot két, 100mg-os injekcióban adták a colitis ulcerosa fenntartó kezelésénekIII.fázisú klinikai vizsgálatában), és nem volt injekció helyén észlelt reakció a 8hetente 100mg subcutan guszelkumabot kapócsoportban. A legtöbb, injekció helyén észlelt reakció enyhe volt, és egy sem volt súlyos.

A Crohn-betegségben végzett II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban a 48.hétig,azoknak a betegeknek az aránya, akik 1vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a guszelkumabbal kapcsolatban, 4,1% volt(az injekciók 0,8%-a) a 200mg guszelkumab intravénás indukciót kapók terápiás csoportjában, amit 4hetente 200mg subcutan guszelkumab követett, és 1,4%volt (az injekciók 0,6%-a) a 200mg guszelkumab intravénás indukciót kapó betegeknél, amit 8hetente 100mg subcutan guszelkumab követett. Általánosságban az injekció beadási helyén fellépő reakciók enyhék voltak, és egy sem volt súlyos.

Egy Crohn-betegségben végzett III.fázisú klinikai vizsgálatban a 48.hétig,azoknak a betegeknek az aránya, akik 1vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a

guszelkumabbal kapcsolatban, 7% volt (az injekciók 1,3%-a) abban a terápiás csoportban, amelyben a betegek 400mg subcutan indukciót kaptak, amit 4hetente 200mg subcutan guszelkumab követett, és 4,3% volt (az injekciók 0,7%-a) abban a csoportban, amelyben a betegek 400mg guszelkumabot kaptak subcutan indukcióban, amit 8hetente 100mg subcutan guszelkumab követett. A legtöbb, az injekció beadási helyén fellépőreakcióenyhe volt, és egy sem volt súlyos.

Immunogenitás A guszelkumab immunogenitását egy szenzitív és gyógyszertoleráns immunoassay-vel értékelték.

Az összesített II.fázisú és III.fázisú, psoriasisos és arthritis psoriaticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok analízisében a guszelkumabbal kezelt betegek 5%-ánál (n=145) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 52hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 8%-nak (n=12) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a 0,4%-át teszi ki. Az összesített III.fázisú vizsgálatok analízisében guszelkumabbal kezelt, psoriasisos betegek körülbelül 15%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 264hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 5%-nak voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt beteg 0,76%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek kialakulása nem járt alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

A colitis ulcerosában szenvedő, intravénás indukcióval, majd subcutan fenntartó adagolási rend szerint kezeltbetegeknél végzett II.és III.fázisú vizsgálatok összesített analíziseiben a guszelkumabbal legfeljebb 56hétig kezelt betegek megközelítőleg 12%-ánál (n=58) gyógyszerellenes antitestek alakultak ki. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 16%-uknak (n=9) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a2%-át teszi ki. Egy,colitis ulcerosában szenvedő betegekkel végzett III.fázisú klinikai vizsgálat analízisébena 24.kezelési héttel bezárólag, ahol a betegeket subcutan indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 9%-ánál (n=24) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azok közül a betegekközül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, 13%-uknál (n=3) léptek fel neutralizálónak minősülő antitestek, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 1%-ának felel meg. A gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

A Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48héten át végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatok analíziseiben, ahol a betegeket intravénás indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 5%-ánál (n=30) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 7%-nak (n=2) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek0,3%-át teszi ki. Egy Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48héten át végzett III.fázisú klinikai vizsgálat analízisében, ahol a betegeket subcutan indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 9%-ánál (n=24) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Ezek közül a betegek közül 13%-nak (n=3) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 1%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A guszelkumabot intravénásan legfeljebb 1200mg-os dózisban, valamint subcutan legfeljebb 400mg-os dózisban, egyszeri adagolás mellett alkalmazták egy vizit alkalmával a klinikai vizsgálatok során, úgy hogy dóziskorlátozó toxicitás nem lépett fel.Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jel vagy tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelésazonnali elkezdése szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC16.

Hatásmechanizmus

A guszelkumab egy humán IgG1λ monoklonális antitest (mAb), ami az antigénkötő helyennagy specificitással és affinitással,szelektív módon kötődik az interleukin 23(IL-23) proteinhez. Az IL-23 egy citokin, ami szerepet játszik a gyulladásos reakciókban és az immunválaszban. A guszelkumab blokkolja az IL-23 receptorához való kötődését, ezáltal gátolja a sejten belüli IL-23-dependens jelátviteli folyamatokat és a proinflammatorikus citokinek felszabadulását.

Az IL-23szintjea plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrében emelkedett.A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az IL-23-szint a vastagbél szöveteibenemelkedett. Invitromodellekben kimutatták, hogy a guszelkumab azáltal gátolja az IL-23 biológiai aktivitását, hogy blokkolja a sejtfelszíni IL-23-receptorral való kölcsönhatását, megszakítja az IL-23 által mediált szignalizációt, aktivációt és citokinkaszkádot. A guszelkumab plakkos psoriasisban,arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában ésCrohn-betegségbena klinikai hatását az IL-23 citokin útvonal blokkolásán keresztül fejti ki.

Kimutatták, hogy psoriasisban, colitis ulcerosában és Crohn-betegségbenaz IL-23 legfőbb forrásai a gyulladt szövetekben lévő, Fc-gamma receptor–1-et (CD64) expresszáló myeloid sejtek. Igazolták, hogy a guszelkumab invitroblokkolja az IL-23-at, és kötődik a CD64-hez. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a guszelkumab a gyulladás celluláris forrásánál képes neutralizálni az IL-23-at.

Farmakodinámiás hatások

Egy I.fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés az IL-23/Th17 útvonal gének és a psoriasis-asszociált génexpressziós profilok csökkent expresszióját eredményezte, amint azt a kiindulási eredményekhez képest a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrlézióinak biopsziáiból nyert mRNS analízisei mutatták a 12.héten. Ugyanebben az I.fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés a psoriasis hisztológiaieredményeinek javulását is eredményeztea 12.héten, beleértve az epidermis vastagságának és a T-sejt sűrűségnek a csökkenését is. Emellett a II.fázisú és III.fázisú, plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban a szérum IL-17A, IL-17F és IL-22 szintjének placebóhoz viszonyított csökkenését észlelték a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Ezek az eredmények konzisztensek a guszelkumab-kezelés mellett plakkos psoriasis esetén megfigyelt kedvező klinikai hatással.

Az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a III.fázisú vizsgálatokban a vizsgálat megkezdésekor az akut fázis fehérje C-reaktív protein szérumszintje, a szérum amyloid A és IL-6, valamint a Th17 effektor citokin IL-17A, IL-17F és IL-22 szérumszintje emelkedett volt. A guszelkumab a kezelés elkezdését követő 4héten belül csökkentette ezeknek a fehérjéknek a szintjét. A guszelkumab a 24.hétre a kiindulási értékhez, valamint a placebóhoz képest is tovább csökkentette ezeknek a proteineknek a szintjét.

A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségbenszenvedő betegeknél a guszelkumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis kalprotektincsökkenéséhez vezetett az indukció 12.hetére, ami aztán a fenntartó kezelés egyéve alatt is fennmaradt. Az IL-17A, az IL-22 és az IFNγ protein szérumszintjei már a 4.héten csökkentek, és a csökkenés folytatódott a 12hetes indukció ideje alatt is. A guszelkumab a vastagbélnyálkahártya-biopsziák IL-17A-, IL-22-és IFNγ-RNS-szintjeit szintén csökkentette a 12.hétre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Colitis ulcerosa A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három, III.fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (QUASAR intravénásindukciós vizsgálat,QUASAR fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatés ASTRO subcutan indukciós vizsgálat) olyan közepesen súlyos vagysúlyos, aktívcolitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak a kortikoszteroidokra, a konvencionális immunmodulátorokra (AZA, 6-merkaptopurin [6-MP]), a biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab),egy Janus-kináz-(JAK-)inhibitorra, és/vagy szfingozin-1-foszfátreceptor-modulátorokra (S1PRM), amelyek csak az ASTRO vizsgálat tekintetében értelmezhetők,vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre. Emellett a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, II.b fázisú, az indukciós dózist kereső vizsgálatban értékelték (az indukciós dózis tartományátmeghatározó QUASAR vizsgálat), amelybe hasonló, colitis ulcerosában szenvedő betegpopulációt vontak be, mint a III.fázisú indukciós vizsgálatba.

A betegségaktivitást a módosított Mayo-pontszámmal (modified Mayo score –mMS), egy 3komponensű Mayo-pontszámmal (0–9) mérték, ami a következő alpontszámok összességéből állt (minden egyes alpontszám 0és 3 közé esett): székletürítési gyakoriság alpontszám (stool frequency subscore–SFS), rectalis vérzés alpontszám (rectal bleeding subscore–RBS) és a központilag értékelt endoszkópia vizsgálati eredményének alpontszáma (endoscopy subscore–ES). A közepesen súlyos vagysúlyos, aktív colitis ulcerosa mMSpontszámát5 és 9 közöttinek határozták meg, az RBS ≥1, és az ES=2 (jelentős erythema, hiányzó vascularis mintázat, nyálkahártya-sérülékenységés/vagy erosiókhatározzák meg) vagy az ES=3volt(spontán vérzés és kifekélyesedéshatározza meg).

Indukciós vizsgálat(induction study–IS): QUASARIS A QUASARIS indukciós vizsgálatban a betegeket 3:2 arányban randomizálták vagy 200mgguszelkumabra vagy placebóra, amit intravénás infúzióban adtak a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten. Összesen 701betegeredményeitértékelték. A vizsgálat megkezdésekor a medián mMS7 volt, a betegek 35,5%-ánál a kiindulási mMS5–6 volt, 64,5%-uknál pedigaz mMS7–9 volt, továbbá a betegek 67,9%-ánál a kiindulási ES3 volt. A medián életkor 39év volt (tartomány: 18–79év), 43,1%-uk volt nő, 72,5%-uk volt fehér bőrű, 21,4%-uk ázsiai és 1%-uk fekete bőrű.

A bevont betegeknél megengedett volt az orális aminoszalicilátok, MTX, 6-MP, AZA és/vagy peros kortikoszteroidok stabil dózisainak az alkalmazása. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 72,5%-a kapott aminoszalicilátokat, a betegek 20,8%-a kapott immunmodulátorokat (MTX, 6-MP vagy AZA), és a betegek 43,1%-a kapott kortikoszteroidokat. Az egyidejűleg alkalmazott biológiai terápiák és JAK-inhibitorok nem voltak megengedettek.

Összesen a betegek 49,1%-ánál legalább egy biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitorkorábban már sikertelennek bizonyult. Ezen betegek 87,5%-ánál korábban sikertelen volt egy TNF-blokkoló, 54,1%-ánál a vedolizumab és 18%-ánál egy JAK-inhibitor, míg47,4%-uknál sikertelen volt 2 vagy több ezek közül a kezelések közül. Összesen a betegek 48,4%-anem kapott korábban biológiai terápiát és JAK-inhibitort, míg2,6%-uk kapott biológiai terápiát vagy JAK-inhibitort, amivel a kezelés nem volt sikertelen.

Az elsődleges végpont a 12.héten mutatott, az mMS szerint definiáltklinikai remisszió volt. A 12.héten a másodlagos végpontok közé tartozott a tünetiremisszió, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai válaszreakció, a hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás, a fáradékonyságra

vonatkozóválaszreakció és az IBDQ(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire)szerinti remisszió (3. táblázat).

A betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt klinikai remisszióban a 12.héten a guszelkumabbal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban.

3.táblázat: A hatásossági végpontokat a 12.héten elérőbetegek aránya, a QUASARIS

vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Kezelések közti

% 200mg, intravénás különbség

a

indukció (95%-os CI)

%

b

Klinikai remisszió

c Teljes populáció 8% (N=280) 23% (N=421) 15% (10%;20%) Biológiai terápiábanés 12% (N=137) 32% (N=202) 20% (12%; 28%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 14%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

f

Tünetiremisszió

c Teljes populáció 21% (N=280) 50% (N=421) 29% (23%;36%) Biológiai terápiábanés 26% (N=137) 60% (N=202) 34% (24%; 44%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 14% (N=136) 38% (N=208) 24% (16%; 33%) biológiaiterápiaés/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

g

Endoszkópos gyógyulás

c Teljes populáció 11% (N=280) 27% (N=421) 16% (10%;21%) Biológiai terápiábanés 17% (N=137) 38% (N=202) 21% (12%; 30%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 5% (N=136) 15% (N=208) 10% (4%; 16%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

h

Klinikai válaszreakció

c Teljes populáció 28% (N=280) 62% (N=421) 34% (27%;41%) Biológiai terápiábanés 35% (N=137) 71% (N=202) 36% (26%; 46%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 20% (N=136) 51% (N=208) 32% (22%; 41%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

i

Hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás

c Teljes populáció 8% (N=280) 24% (N=421) 16% (11%;21%) Biológiai terápiábanés 11% (N=137) 33% (N=202) 22% (13%; 30%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 15%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

j

Fáradékonyságra vonatkozóválaszreakció

c Teljes populáció 21% (N=280) 41% (N=421) 20% (13%;26%) Biológiai terápiábanés 29% (N=137) 42% (N=202) 12% (2%; 23%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 13% (N=136) 38% (N=208) 25% (17%; 34%) biológiaiterápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

k

IBDQ remisszió

c Teljes populáció 30% (N=280) 51% (N=421) 22% (15%;29%) Biológiai terápiábanés 34% (N=137) 62% (N=202) 28% (18%; 38%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 24% (N=136) 39% (N=208) 15% (5%; 25%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés a Intravénás indukcióként 200mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten. b A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenységnélkül. c p<0,001, a kezelések közti különbségre korrigálva (95%-os CI), a Cochran–Mantel–Haenszel-féle módszer alapján(a stratifikációs tényezőkre korrigálva: biológiai terápiára és/vagy JAK-inhibitor-kezelésre vonatkozósikertelenségi státusz, és kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása a vizsgálat megkezdésekor). d További 7beteg a placebocsoportban és 11beteg a guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát vagy JAK-inhibitort, ésezeknem voltaksikertelenek. e Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazottbiológiai terápiára(TNF-blokkolók, vedolizumab) és/vagy egy Janus– kináz-(JAK-)inhibitorraadottinadekvát válaszreakciót, az ezekre adottválaszreakció megszűnését,ésaz ezekkelszembeni intoleranciát. f A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukcióskiindulási értékhez képest;a rectalis vérzés alpontszám 0. g Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenységenélkül. h A módosított Mayo-pontszám indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥30%-os és ≥2pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszámvagy≥1ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. i A hisztológiai gyógyulás [neutrophil infiltratio a crypták <5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiókvagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint] és az endoszkópos gyógyulás kombinációja, a fenti meghatározás szerint. j A fáradékonyságota 7.a számú rövidített PROMIS-Fatigue kérdőívvel mérték. A fáradékonyságra vonatkozóválaszreakciót a kiindulási értékhez viszonyított ≥7pontos javulásként határozták meg, ami klinikailag jelentősnek tekinthető. k A gyulladásos bélbetegség kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) szerinti összpontszám ≥170.

A QUASARIS és azindukciós dózistartománytmeghatározó QUASAR vizsgálatba szintén bevontak 48 olyan beteget, akiknek a kiindulási mMSpontszáma4 volt, amin belülaz ES2 vagy 3 volt és az RBS≥1. Azoknál abetegeknél, akiknél a kiindulási mMs=4volt, a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásossága, amit a 12.heti klinikai remisszióval, klinikai válaszreakcióval és az endoszkópos gyógyulással mértek, hasonlóvolt a közepesen súlyosvagysúlyos aktív colitis ulcerosában szenvedők teljespopulációjáéval.

Rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok A guszelkumabbal kezelt betegeknél a rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok csökkenését figyelték meg már a 2.héten, és ezek tovább csökkenteka 12.hétig.

Fenntartó kezeléssel (maintenance study –MS) végzett vizsgálat: QUASARMS A QUASARMS 568, olyan beteget értékelt, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai válaszreakciót értek el a 12.héten, vagy a QUASARIS vagy azindukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban. A QUASARMS-ben ezeket a betegeket úgy randomizálták, hogy subcutan fenntartó kezelési protokollkéntvagy 8hetenként 100mg guszelkumabotvagy 4hetenként 200mg guszelkumabotvagy placebót kaptak, 44héten keresztül.

Az elsődleges végpont a 44.hétenmutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A 44.héten a másodlagos végpontok közé tartozott többek közötta tünetiremisszió, az endoszkópos gyógyulás, a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió, a hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás, a fáradékonyságra vonatkozóválaszreakció és az IBDQ szerinti remisszió (4. táblázat).

A betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt klinikai remisszióban a 44.héten mindkét, guszelkumabbal kezelt csoportban, mint aplacebo esetén.

4.táblázat: A hatásossági végpontokat a 44.héten elérőbetegek aránya, a QUASARMS

vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Guszelkumab Kezelések közti különbség

% 100mg q8w 200mg q4w (95%-osCI)

subcutan subcutan Guszelkumab Guszelkumab

a b

injekció injekció 100mg 200mg

% %

c

Klinikai remisszió

d Teljes populáció 19% 45% (N=188) 50% (N=190) 25% 30% e e (N=190) (16%; 34%) (21%; 38%) Biológiai terápiában 26% 50% (N=105) 58% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 24% 29% kezelésben még (12%; 36%) (17%; 41%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) biológiai terápia 30% 32% és/vagy (19%; 42%) (21%; 44%) JAK-inhibitorg kezelés

h

Tünetiremisszió

d Teljes populáció 37% 70% (N=188) 69% (N=190) 32% 31% e e (N=190) (23%; 41%) (21%; 40%) Biológiai terápiában 46% 74% (N=105) 76% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 28% 28% kezelésben még (15%; 40%) (15%; 41%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 24% (N=75) 65% (N=77) 60% (N=88) biológiai terápia 39% 37% és/vagy (26%; 52%) (23%; 50%) JAK-inhibitorg kezelés

i

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió

d Teljes populáció 18% 45% (N=188) 49% (N=190) 26% 29% e e (N=190) (17%; 34%) (20%; 38%) Biológiai terápiában 26% 50% (N=105) 56% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 24% 27% kezelésben még (12%; 36%) (14%; 39%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 7% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) biológiai terápia 32% 34% és/vagy (21%; 43%) (23%; 45%) JAK-inhibitorg kezelés

j

Endoszkópos gyógyulás

d Teljes populáció 19% 49% (N=188) 52% (N=190) 30% 31% e e (N=190) (21%; 38%) (22%; 40%) Biológiai terápiában 26% 53% (N=105) 59% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 27% 30% kezelésben még (15%; 40%) (18%; 42%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 45% (N=77) 42% (N=88) biológiai terápia 36% 35% és/vagy (24%; 48%) (23%; 46%) JAK-inhibitorg kezelés

k

Hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás

d Teljes populáció 17% 44% (N=188) 48% (N=190) 26% 30% e e (N=190) (17%; 34%) (21%; 38%) Biológiai terápiában 23% 50% (N=105) 56% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 26% 30% kezelésben még (14%; 38%) (17%; 42%) f nem részesült beteg

Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 38% (N=77) 39% (N=88) biológiai terápia 28% 31% és/vagy (16%; 39%) (20%; 43%) JAK-inhibitorg kezelés

l

Klinikai válaszreakció

d Teljes populáció 43% 78% (N=188) 75% (N=190) 34% 31% e e (N=190) (25%; 43%) (21%; 40%) Biológiai terápiában 54% 83% (N=105) 81% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 29% 26% kezelésben még (17%; 41%) (14%; 39%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 28% (N=75) 70% (N=77) 67% (N=88) biológiai terápia 41% 39% és/vagy (27%; 54%) (26%; 53%) JAK-inhibitorg kezelés

Fenntartottklinikai remisszió a 44.héten azoknál a betegeknél, akik klinikai remissziót értek el

12héttel az indukció után

q Teljes populáció 34% (N=59) 61% (N=66) 72% (N=69) 26% 38% m e (9%; 43%) (23%; 54%) Biológiai terápiában 34% (N=41) 65% (N=43) 79% (N=48) és JAK-inhibitor- 31% 45% kezelésben még (9%; 51%) (25%; 62%) r nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 27% (N=15) 60% (N=20) 56% (N=18) biológiai terápia 33% 29% és/vagy (-1%; 62%) (-6%; 59%) JAK-inhibitorg kezelés

n

Endoszkópos normalizálódás

d Teljes populáció 15% 35% (N=188) 34% (N=190) 18% 17% e e (N=190) (10%; 27%) (9%; 25%) Biológiai terápiában 20% 38% (N=105) 42% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 17% 17% kezelésben még (6%; 29%) (6%; 29%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 31% (N=77) 24% (N=88) biológiai terápia 21% 16% és/vagy (10%; 33%) (6%; 26%) JAK-inhibitorg kezelés

o

Fáradékonyságra vonatkozóválaszreakció

d Teljes populáció 29% 51% (N=188) 43% (N=190) 20% 13% e m (N=190) (11%; 29%) (3%; 22%) Biológiai terápiában 36% 51% (N=105) 53% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 15% 16% kezelésben még (2%; 28%) (3%; 29%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 19% (N=75) 47% (N=77) 32% (N=88) biológiai terápia 27% 13% és/vagy (13%; 40%) (1%; 26%) JAK-inhibitorg kezelés

p

IBDQ szerinti remisszió

d Teljes populáció 37% 64% (N=188) 64% (N=190) 26% 26% e e (N=190) (17%; 36%) (16%; 35%) Biológiai terápiában 49% 68% (N=105) 74% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 19% 24% kezelésben még (6%; 32%) (11%; 37%) f nem részesült beteg

Korábbi, sikertelen 19% (N=75) 58% (N=77) 53% (N=88) biológiai terápia 38% 35% és/vagy (26%; 50%) (23%; 48%) JAK-inhibitorg kezelés a 100mg guszelkumab, subcutan injekció formájában, 8hetenként, az indukciós kezelési protokollt követően. b 200mg guszelkumab, subcutan injekció formájában, 4hetenként, az indukciós kezelési protokollt követően. c A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1,és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenységnélkül. d Olyan betegek, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai válaszreakciót értek el a 12.héten, vagy a QUASAR indukciós vizsgálatban vagy azindukciós dózistartománytmeghatározó QUASAR vizsgálatban. e p<0,001, akezelések közti különbségre korrigálva(95%-os CI), a randomizációs stratifikációs tényezőkre korrigáltCochran– Mantel–Haenszel-féle módszer alapján. f További 7beteg a placebocsoportban, 6beteg a 100mg guszelkumabot kapó csoportban és 6beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban részesültkorábban biológiai terápiábanvagy kapott JAK-inhibitort, de ezeknem voltaksikertelenek. g Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazottbiológiai terápiára(TNF-blokkolók, vedolizumab) és/vagy egy Janus– kináz-(JAK-)inhibitorraadottinadekvát válaszreakciót, az ezekre adottválaszreakció megszűnését,ésaz ezekkelszembeni intoleranciát. h A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukcióskiindulási értékhez képest;a rectalis vérzés alpontszám 0. i Nem igényel semmilyen kortikoszteroid-kezelést legalább 8héttel a 44.hét előtt, és a 44.héten megfelel a klinikai remisszió kritériumainak is. j Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenységenélkül. k A hisztológiai gyógyulás [neutrophil infiltratio a crypták <5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint] és az endoszkópos gyógyulás kombinációja, a fenti meghatározás szerint. l A módosított Mayo-pontszám indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥30%-os és ≥2pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy≥1ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. m p<0,01, a kezelések közti különbségrekorrigálva(95%-os CI), a randomizációs stratifikációs tényezőkre korrigált Cochran– Mantel–Haenszel-féle módszer alapján. n Az endoszkópos alpontszám 0. o A fáradékonyságota 7.aszámú rövidítettPROMIS-Fatigue kérdőívvel mérték.A fáradékonyságra vonatkozóválaszreakciótaz indukcióskiindulási értékhez viszonyított ≥7pontos javulásként határozták meg, ami klinikailag jelentősnek tekinthető. p A gyulladásos bélbetegség kérdőív szerinti összpontszám ≥170. q Olyan betegek, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai remissziót értek el a 12.héten, vagy a QUASAR indukciós vizsgálatban,vagy azindukciós dózistartománytmeghatározó QUASAR vizsgálatban. r További 3beteg a placebocsoportban, 3beteg a 100mg guszelkumabot kapó csoportban és 3beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban részesültkorábban biológiai terápiábanvagy kapott JAK-inhibitort, ésezeknem voltaksikertelenek.

A QUASARIS és QUASARMS vizsgálatokban következetesen igazolták a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát,függetlenül az életkortól, nemtől, rassztól, testtömegtől és a korábbi biológiai terápiával vagy JAK-inhibitorralvégzett kezeléstől.

A QUASARMS vizsgálatban az indukciós adagolás befejezése után is jelentős gyulladásban szenvedő betegeknél további kedvező hatást észleltek a 4hetente alkalmazott, 200mg subcutan guszelkumabkezelésmellett, összehasonlítvaa 8hetente alkalmazott 100mg subcutan adagolással. Akétféle guszelkumab-dózist kapó csoportközött >15%-os,klinikailag jelentős számbelikülönbségeket figyeltek mega 44.hétena következő végpontokra vonatkozóanazoknál a betegeknél, akiknek a CRP-szintje >3mg/l volt az indukciós adagolás befejezése után: klinikai remisszió (200mg q4w: 48%, illetve 100mg q8w: 30%), a klinikai remisszió fenntartása(200mg q4w: 88%, illetve 100mg q8w: 50%), a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió (200mg q4w: 46%, illetve 100mg q8w: 30%), endoszkópos gyógyulás (200mg q4w: 52%, illetve 100mg q8w: 35%), valaminthisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás (200mg q4w: 46%, illetve 100mg q8w: 29%).

A QUASARMS vizsgálatba 31 olyan beteget vontak be, akiknek az indukciós kiindulási mMS pontszáma4volt, amin belülaz ES 2 vagy 3 volt és az RBS≥1, és akik klinikai válaszreakciót értek el 12héttel a guszelkumab intravénás adása után a QUASARIS vagy azindukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban. Ezeknél abetegeknél a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásossága, amit a 44.hetiklinikai remisszióval, klinikai válaszreakcióval és az endoszkópos gyógyulással mértek, hasonló volt a teljes populációéval.

Tüneti remisszió az idő függvényében A QUASARMS vizsgálatban a tünetiremisszió, amit 0-s vagy 1-es,az indukciós kiindulási értéket meg nem haladószékletürítési gyakoriság alpontszámmal, és 0-srectalis vérzés alpontszámmal

definiáltak, fennmaradt 44héten keresztül mindkét guszelkumab kezelési csoportban, miközben a placebocsoportban csökkenést figyeltek meg (1.ábra):

1.ábra: A tüneti remisszióban lévő betegek aránya a 44hét során, a QUASARMS

vizsgálatban

A guszelkumab kiterjesztett kezelésre reagálók a 24.héten Azok a guszelkumabbal kezelt betegek, akik nem mutattak klinikai válaszreakciót az indukció 12.hetében, 200mg subcutan guszelkumabot kaptak a 12., a 16. és a 20.héten. A QUASARIS vizsgálatban 120, olyan guszelkumabbal kezelt beteg közül, aki nem mutatott klinikai válaszreakciót az indukció 12.hetében, 66(55%) beteg ért el klinikai válaszreakciót a 24.héten. A 24.héten guszelkumabra reagáló betegek beléptek a QUASARMS vizsgálatba, és 4hetenként 200mg guszelkumabot kaptak subcutan. A QUASARMS vizsgálat 44.hetében 123beteg közül 83-nál (67%) maradt fenn a klinikai válaszreakció, és a 123beteg közül 37(30%) ért el klinikai remissziót.

A hatásosság visszanyerése a guszelkumabra adott válasz elvesztése után Tizenkilenc olyan, 8hetente 100mg subcutan guszelkumabot kapó beteg esetében, akiknél a válaszreakció elsődleges elvesztését tapasztalták (10%) a QUASARMS vizsgálat 8. és 32.hete között, vak elrendezésben, 4hetente 200mg subcutan guszelkumabot kaptak, és ezek közül a betegek közül 11(58%) ért el tüneti válaszreakciót, míg 5beteg(26%) ért el tüneti remissziót 12hét után.

Hisztológiai és endoszkópos vizsgálatok A hisztológiai remisszió meghatározása szerint a Geboes hisztológiai pontszám ≤2 B.0 (a neutrophilek hiánya a mucosában [mind a lamina propriában, mind az epitheliumban], nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint). A QUASARIS vizsgálatban hisztológiai remissziót a guszelkumabbal kezelt betegek 40%-a ért el a 12.héten, míg a betegek 19%-a a placebocsoportban. A QUASARMS vizsgálatban hisztológiai remissziót a 8hetente 100mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 59%-a, a 4hetente 200mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 61%-a, míg a placebocsoportban a betegek 27%-a ért el a 44..

A nyálkahártya endoszkópos képéneknormalizálódása definíciószerint: ES=0. AQUASARIS vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegek 15%-a, míg a placebocsoportban a betegek 5%-a ért el endoszkópos normalizálódást a 12.héten.

Kompozit hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-eredmények A8hetente 100mg vagy 4hetente 200mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek nagyobb aránybanértekelegyüttes tünetiremissziót, endoszkópos normalizálódást, hisztológiairemissziót és 250mg/kg-ot meg nem haladófaecalis kalprotektinszintet, mint azok, akikplacebót kaptak (sorrendben 22% és 28%, illetve 9%).

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség A QUASARIS vizsgálat 12.hetében a guszelkumabot kapó betegeknél–a placebóhoz képest –a vizsgálat megkezdésétől számítva nagyobb mértékű és klinikailag jelentős javulást mutattak a gyulladásos bélbetegségnél(inflammatory bowel disease–IBD)specifikus életminőségtekintetében, amit az IBDQ összpontszámával és az IBDQ minden részterületének (bélrendszeri tünetek, beleértve a hasi fájdalmatésa sürgető székelési ingert, szisztémás funkció, érzelmi funkció és szociális funkció) pontszámával mértek. Ezek a javulások a guszelkumabbal kezelt betegeknél a 44.hétigfennmaradtak a QUASARMS vizsgálatban.

A colitis ulcerosával összefüggő hospitalizációk A QUASARIS vizsgálat 12.hetéiga guszelkumab-csoportban abetegek kisebb arányban kerültek kórházba colitis ulcerosa miatt (1,9%, 8/421), mint a placebocsoportban(5,4%, 15/280).

ASTRO Az ASTRO vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 0., a 4. és a 8.héten adott 400mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 8hetente 100mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy a 0., a 4. és a 8.héten adott 400mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartókezelésként 4hetente 200mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy placebóra.

Összesen 418beteg eredményeit értékelték. A betegek medián életkora 40év volt (tartomány: 18– 80év), 38,8% volt nő;és 64,6% volt fehér bőrűként, 28,9% ázsiaiként és 3,1%fekete bőrűként azonosított.

A bevont betegeknél megengedett volt az orális aminoszalicilátok, immunmodulátorok (AZA, 6-MP, MTX) és/vagy peroskortikoszteroidok (legfeljebb napi 20mg prednizon vagy azzal egyenértékű szer) stabil dózisainak az alkalmazása. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 77,3%-a kapott aminoszalicilátokat, a betegek 20,1% kapott immunmodulátorokat és a betegek 32,8%-a kapott kortikoszteroidokat. Az egyidejűleg alkalmazott biológiai terápiák, JAK-inhibitorok vagy S1PRM hatóanyagok nemvoltak megengedettek. A betegek összesen 40,2%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy biológiai terápiával, JAK-inhibitorral és/vagy S1PRM-mel, 58,1%-uk nem kapott korábban biológiai, JAK-inhibitor-, illetve S1PRM-terápiát, és 1,7%-uk kapottkorábban biológiai, JAK-inhibitor-, illetve S1PRM-terápiát, ami nem volt sikertelen.

Az ASTRO vizsgálatban az elsődleges végpont a 12.héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A 12.héten a másodlagos végpontok közé tartozott a tüneti remisszió, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai válaszreakció és a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás (lásd 5.táblázat). A 24.héten a másodlagos végpontok közé tartozott a klinikai remisszió és az endoszkópos gyógyulás (lásd 6.táblázat).

5.táblázat: A hatásossági végpontokat a 12.héten elérő betegek aránya az ASTRO vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Kezelések közti

% 400mg különbség a

a

Subcutan indukció placebóval

% összehasonlítva

b

(95%-os CI)

c

Klinikai remisszió

e Teljes populáció 6% (N=139) 28% (N=139) 21% (15%;28%)

Biológiai terápiában, JAK- 9% (N=79) 36% (N=164) 27% (18%;37%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 4% (N=56) 16% (N=112) 12% (3%;20%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

d

Tüneti remisszió

e Teljes populáció 21% (N=139) 51% (N=279) 30% (22%;39%) Biológiai terápiában, JAK- 25% (N=79) 59% (N=164) 34% (22%;46%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 14% (N=56) 41% (N=112) 26% (13%;39%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

h

Endoszkópos gyógyulás

e Teljes populáció 13% (N=139) 37% (N=279) 24% (17%;32%) Biológiai terápiában, JAK- 18% (N=79) 46% (N=164) 28% (17%;40%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 7% (N=56) 24% (N=112) 16% (6%;26%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

i

Klinikai válaszreakció

e Teljes populáció 35% (N=139) 66% (N=279) 31% (22%;40%) Biológiai terápiában, JAK- 42% (N=79) 71% (N=164) 30% (17%;43%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 25% (N=56) 57% (N=112) 31% (17%;45%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

i

Hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás

e Teljes populáció 11% (N=139) 30% (N=279) 20% (12%;27%) Biológiai terápiában, JAK- 14% (N=79) 38% (N=164) 25% (14%;35%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 7% (N=56) 19% (N=112) 11% (1%;20%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés a Subcutan indukcióként 400mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten b A kezelések közti korrigált különbség és a CI-k értéke a gyakori kockázati különbségen alapult, amelyet a rétegek Mantel–Haenszelféle súlyozásával és a variancia Sato-féle becslőfüggvényével állapítottak meg. A stratifikációhoz alkalmazott változók a következők voltak: korábban alkalmazott biológiaiterápia, JAK-inhibitor és/vagy S1PRM sikertelensége (volt vagy nem), és a kiindulási endoszkópos Mayo-alpontszám (közepes [2] vagy súlyos [3]). c A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül d A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukciós kiindulási értékhez képest; valamint a rectalis vérzés alpontszáma 0 e p<0,001 f További 4beteg a placebocsoportban és 3beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban kapott korábban biológiai terápiát, JAK-inhibitort vagy S1PRMet, és ezek nem voltak sikertelenek g Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), JAK-inhibitorra és/vagy S1PRM-re adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát h Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül i A módosított Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított ≥30%-os és ≥2pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy ≥1ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1 j Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül, valamint a Geboes-pontszám ≤3,1 (neutrophil infiltratio a crypták <5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a besorolási rendszer szerint)

6.táblázat: A hatásossági végpontokat a 24.héten elérőbetegek aránya az ASTRO vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Guszelkumab Kezelések közti különbség a

% 400mg sc. 400mg sc. placebóval összehasonlítva

c

indukció→ indukció→ (95%-os CI)

100mg q8w 200mg q4w Guszelkumab Guszelkumab

Subcutan Subcutan 100mg 200mg

a b

injekció injekció

% %

d

Klinikai remisszió

Teljes populáció 9% 35% (N=139) 36% (N=140) 26% 27% e e (N=139) (17%; 35%) (18%;36%) Biológiai 13% 49% (N=81) 43% (N=83) 37% 31% terápiában, JAK- (N=79) (24%;50%) (18%;44%) inhibitor- és S1PRMkezelésben még f nem részesült Korábbi, 5% (N=56) 16% (N=57) 27% (N=55) 10% 21% sikertelen (-1%;21%) (9%;34%) biológiai terápia, JAK-inhibitorés/vagy S1PRMg kezelés

h

Endoszkópos gyógyulás

Teljespopuláció 12% 40% (N=139) 45% (N=140) 28% 33% e e (N=139) (18%; 38%) (23%;42%) Biológiai 18% 54% (N=81) 52% (N=83) 37% 34% terápiában, JAK- (N=79) (23%;51%) (21%;48%) inhibitor- és S1PRMkezelésben még f nem részesült Korábbi, 5% (N=56) 19% (N=57) 36% (N=55) 13% 30% sikertelen (1%;25%) (17%;44%) biológiai terápia, JAK-inhibitorés/vagy S1PRMg kezelés a Subcutan indukcióként 400mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten, a továbbiakban pedig 100mg guszelkumab sc. fenntartó kezelés 8hetenként b Subcutan indukcióként 400mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten, a továbbiakban pedig 200mg guszelkumab sc. fenntartó kezelés 4hetenként c A kezelések közti korrigált különbség és a CI-k értéke a gyakori kockázati különbségen alapult, amelyet a rétegek Mantel–Haenszelféle súlyozásával és a variancia Sato-féle becslőfüggvényével állapítottak meg. A stratifikációhoz alkalmazott változók a következők voltak: korábban alkalmazott biológiai terápia,JAK-inhibitor és/vagy S1PRM sikertelensége (volt vagy nem), és a kiindulási endoszkópiás Mayo-alpontszám (közepes [2] vagy súlyos [3]). d A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül e p<0,001 f További 4beteg a placebocsoportban, 1beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban és 2beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban kapott korábban biológiai terápiát, JAK-inhibitort vagy S1PRM-et, és ezek nem voltak sikertelenek g Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), JAK-inhibitorra és/vagy S1PRM-re adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát h Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül

Tüneti remisszió az idő függvényében Az ASTRO vizsgálatban nagyobb arányban észleltek tüneti remissziót a guszelkumabot kapó kezelési csoportban, mint a placebocsoportban (a tüneti remisszió meghatározása: aszékletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, valamint a rectalis vérzés megfigyelt alpontszáma 0 a 12.hétig) (2.ábra):

2.ábra: A tüneti remisszióban lévő betegek aránya a 12hét során, az ASTRO vizsgálatban

Rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok A guszelkumabbal kezelt betegeknél a rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok

Hisztológiai és endoszkópos vizsgálatok

8hetenként, míg ugyanennek aránya 4% volt a placebocsoportban.

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

Crohn-betegség

immunmodulátorokra (AZA, 6-MP, MTX) és/vagy a biológiai terápiára (TNF blokkolók vagy vedolizumab), vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre: két,

multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat

megközelítőleg 6mg/kg usztekinumab intravénás indukció a 0.héten, amit fenntartó kezelésként

Összesen 1021 beteget értékeltek a GALAXI2 (n=508) és GALAXI3 (n=513) vizsgálatban. A

A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálat társprimerés főmásodlagos végpontjainak eredményeit –a placebóéval összehasonlítva –a 7.táblázat (12.hét) és a 8.táblázat (48.hét) mutatja be. A 48.héten a fő másodlagos végpontok usztekinumabhoz hasonlított eredményeit a 9.és 10.táblázat mutatja be.

7.táblázat: A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 12.héten a társprimerés fő

másodlagos hatásossági végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab,

illetve a placebo esetén

GALAXI2 GALAXI3

Placebo Guszelkumab, Placebo Guszelkumab,

% intravénás % intravénás

a a

indukció indukció

% %

Társprimerhatásossági végpontok

b

Klinikai remisszió a 12.héten

i i Teljes populáció 22% (N=76) 47% (N=289) 15% (N=72) 47% (N=293) Biológiai terápiában 18% (N=34) 50% (N=121) 15% (N=27) 50% (N=123) c még nem részesült

Korábbi, sikertelen 23% (N=39) 45% (N=150) 15% (N=39) 47% (N=150) d biológiai terápia

e

Endoszkópos válaszreakció a 12.héten

i i Teljes populáció 11% (N=76) 38% (N=289) 14% (N=72) 36% (N=293) Biológiai terápiában 15% (N=34) 51% (N=121) 22% (N=27) 41% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 5% (N=39) 27% (N=150) 8% (N=39) 31% (N=150) d biológiai terápia

Főmásodlagos hatásossági végpontok

f

PRO-2 remisszió a 12.héten

i i Teljes populáció 21% (N=76) 43% (N=289) 14% (N=72) 42% (N=293) Biológiai terápiában 24% (N=34) 43% (N=121) 15% (N=27) 47% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 13% (N=39) 41% (N=150) 13% (N=39) 39% (N=150) d biológiai terápia

g

Fáradékonyságválaszreakció a 12.héten

j i Teljes populáció 29% (N=76) 45% (N=289) 18% (N=72) 43% (N=293) Biológiai terápiában 32% (N=34) 48% (N=121) 19% (N=27) 46% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 26% (N=39) 41% (N=150) 18% (N=39) 43% (N=150) d biológiai terápia

e

Endoszkópos remisszió a 12.héten

Teljes populáció 1% (N=76) 15% (N=289) 8% (N=72) 16% (N=293) Biológiai terápiában 3% (N=34) 22% (N=121) 19% (N=27) 25% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 0% (N=39) 9% (N=150) 0% (N=39) 9% (N=150) d biológiai terápia a 200mg guszelkumab intravénás indukció a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten –Ebben az oszlopban kétguszelkumab terápiás csoportot vontak össze, mivel a betegek ugyanazt az intravénás indukciós adagolási rendet kapták a 12.hét előtt. b Aklinikai remisszió ameghatározás szerint:CDAI-pontszám <150. c További 9beteg a placebocsoportban és 38beteg a 200mg intravénás guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen. d Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók vagy vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén. e Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: SES-CD-pontszám ≥50%-osjavulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤2. f APRO-2 remisszió a meghatározás szerint: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám 3 vagy annál alacsonyabb, és az AP vagy SF kiindulási értékéhez képest nincs romlás. g Afáradékonyságválaszreakció a meghatározás szerint: a PROMIS Fatigue Short Form 7akérdőív szerinti, legalább 7pontos javulás. h Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤2. i p <0,001 j p <0,05

8.táblázat: A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 48.héten a fő másodlagos

hatásossági végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab esetén,

összehasonlítva a placebóval

GALAXI2 GALAXI3

a b a b

injekció injekció injekció injekció

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a 48.héten

e e e e populáció (N=76) (N=143) (N=146) (N=72) (N=143) (N=150)

Endoszkópos válaszreakció a 48.héten

e e e e populáció (N=76) (N=143) (N=146) (N=72) (N=143) (N=150) a

követett, legfeljebb 48héten keresztül. b 200mg guszelkumab intravénásindukció a 0., a 4. és a 8.héten, amit 4hetente 200mg guszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48héten keresztül. c

d Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥50%-osjavulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤2. e p <0,001 f

9.táblázat: A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 48.héten a fő másodlagos hatásossági

végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva az

usztekinumabbal

GALAXI2 GALAXI3

a b a b

injekció injekció injekció injekció

d

Klinikai remisszió a 48.héten és endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

Endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

f

Endoszkópos remisszió a 48.héten

k populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

g

Klinikai remisszió a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

i

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

j

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150) a

b

legfeljebb 48héten keresztül. c

legfeljebb 48héten keresztül. d A klinikai remisszió és az endoszkópos válaszreakció kombinációja, az alábbi meghatározásszerint. e

f Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤2. g Aklinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám <150. h

i

j APRO-2 remisszió a meghatározás szerint: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám

k p <0,05 l

10.táblázat: Az összesített GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 48.héten a hatásossági

végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva az

usztekinumabbal

c

90mg q8w,subcutan q8w subcutan injekció

a b

d

Klinikai remisszió a 48.héten és endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia

g

Endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia

e

Endoszkópos remisszió a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia

i

Klinikai remisszió a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia a

legfeljebb 48héten keresztül. b

követett, legfeljebb 48héten keresztül. c

követett, legfeljebb 48héten keresztül. d A klinikai remisszió és az endoszkópos válaszreakció kombinációja, az alábbi meghatározásszerint. e

guszelkumab-csoportban és 17beteg a 8hetente 100mg-otsubcutankapó guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen. f Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók, vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén. g Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥50%-osjavulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤2. h Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤2. i Aklinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám <150.

4hetente alkalmazott, 200mg subcutan guszelkumab-kezelésmellett, összehasonlítvaa8hetente

lévő betegek arányát a 48hét alatt a 3.ábra mutatja be.

3.ábra: Az összesített GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban klinikai remisszióban lévő

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

guszelkumabbal kezelt csoportban az IBDQ összpontszámmal mért, gyulladásos bélbetegségnél (IBD)

A III.fázisú GRAVITI vizsgálatban az aktív,közepesen súlyosvagysúlyos fokúCrohn-betegség

400mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 8hetente 100mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy a 0., a 4. és a 8.héten adott 400mg guszelkumab subcutan indukcióra,

azonosított.

összehasonlításáta 12.héten,a 11.táblázat mutatja be.

11.táblázat: A GRAVITI vizsgálatban a 12.héten a társprimerés a fő másodlagos

hatásossági végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab esetén,

összehasonlítva a placebóval

a

Társprimerhatásossági végpontok

b

Klinikai remisszió a 12.héten

c

d részesült e

f

Endoszkópos válaszreakció a 12.héten

c

d részesült e

g

c

d részesült e

h

PRO-2 remisszió a 12.héten

c

d részesült e

a

b

c p <0,001 d További 8 beteg a placebocsoportban és 17beteg a subcutan 400mg guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen. e Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiaiterápiával (TNF-blokkolók, vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén. f

g

h

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség A GRAVITIvizsgálatban a 12.héten és a 24.héten az IBDQ összpontszámmal mért, IBD-nél

Gyermekek és serdülők

engedélyez a guszelkumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosábanés Crohn-betegségben(lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egyszeri 100mg-os subcutan injekció egészséges vizsgálati alanyoknak történt adása után a guszelkumab 8,09±3,68µg/ml-es (±SD) maximális szérumkoncentrációt (Cmax) ért el az adagolást követően megközelítőleg 5,5nappal.Becslések szerint a guszelkumab abszolút biohasznosulásaegy egyszeri 100mg-os subcutan injekció beadása után megközelítőleg 49% voltegészséges vizsgálati alanyoknál.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a guszelkumab a 20.hétre érte ela dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt, 100mg guszelkumab 0., 4., majd azt követően minden 8.héten történő subcutan beadását követően. A dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos (±SD) szérum guszelkumab völgykoncentráció két III. fázisú vizsgálatban a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 1,15±0,73µg/ml és 1,23±0,84µg/ml volt. A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságai az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél hasonlóak voltak a psoriasisos betegeknél észleltekhez. 100mg guszelkumab a 0., 4., majd azt követően minden 8.héten történő, subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja szintén megközelítőleg 1,2mikrogramm/ml volt. 100mg guszelkumab 4hetenkénti subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja megközelítőleg 3,8µg/ml volt.

A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságaihasonlóak voltak a colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A javasolt intravénás indukciós adagolási rend szerint a 0., a

1. és a 8.héten alkalmazott 200mg guszelkumab beadása után a guszelkumab átlagos szérum-

csúcskoncentrációjaa8.héten 68,27µg/ml volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, és 70,5µg/ml a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

A javasolt, 0., 4. és 8.héten adott 400mg-os guszelkumab subcutan indukciós adagolási rend után a guszelkumab átlagos szérum csúcskoncentrációját a 8.héten 28,8µg/ml-re becsültéka colitis ulcerosás betegeknél, valamint 27,7µg/ml-re becsülték a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A javasolt indukciós adagolási rend után a teljes szisztémás expozíció (AUC) hasonló volt a subcutan és az intravénás indukciót követően.

Colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú szérum-völgykoncentrációja a 8hetenként 100mg guszelkumabbal végzett subcutan fenntartó adagolást követően megközelítőleg 1,4µg/ml, a 4hetenként 200mg guszelkumabbal végzett subcutan fenntartó adagolást követően pedig megközelítőleg 10,7µg/ml volt.

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a 8hetenként 100mg guszelkumab fenntartó subcutan adagolása után az átlagos,dinamikus egyensúlyi állapotú szérum guszelkumab völgykoncentráció 1,2µg/ml, míg a 4hetenként 200mg guszelkumab fenntartó subcutan adagolása után 10,1µg/ml volt.

Eloszlás

Egészséges vizsgálati alanyoknak történő egyszeri intravénás adás után a terminális fázis alatti átlagos eloszlási térfogat (Vz) megközelítőleg a 7és10liter közötti tartományba esett a vizsgálatokban.

Biotranszformáció

A guszelkumabpontos metabolizálódási útvonalát nem határozták meg. Mint humán IgG monoklonális antitest, a guszelkumab a katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-kkel azonos módon, várhatóan kis peptidekké és aminosavakká degradálódik.

Elimináció

Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,288–0,479l/nap tartományba esett a vizsgálatokban. A guszelkumab átlagos felezési ideje (T1/2) megközelítőleg 17napvolt egészséges vizsgálati alanyoknál, és körülbelül 15–18nap plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a vizsgálatokban, és körülbelül 17nap a colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők, az AZA, a 6-MP,a perosadott kortikoszteroidok és a szokásos szintetikus DMARD-ok, mint például az MTXegyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab clearance-ét.

Linearitás/nonlinearitás

A guszelkumab szisztémás expozíciója (Cmaxés AUC) a 10–300mg egyszeri subcutan injekciók adása után egészséges vizsgálati alanyoknál vagy plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett.A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségbenszenvedő betegeknél a guszelkumab szérumkoncentrációia dózissal megközelítőleg arányosak voltak az intravénás alkalmazást követően.

Gyermekek és serdülők

A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságait colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő gyermek-és serdülőkorúbetegeknél nem vizsgálták.

Idősek

Idős betegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, plakkos psoriasisban szenvedő, 1384beteg közül összesen 70 volt 65éves vagy idősebb, és 4beteg volt 75éves vagy idősebb. A III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumab expozíciónak kitett, arthritis psoriaticában szenvedő, 746beteg közül összesen 38beteg volt 65éves vagy idősebb, és nem volt 75éves vagy idősebb beteg.A II./III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, colitis ulcerosában szenvedő 859beteg közül összesen 52beteg volt 65éves vagy idősebb, és 9beteg volt 75éves vagy idősebb.A III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, Crohn-betegségben szenvedő, 1009beteg közül összesen 39beteg volt 65éves vagy idősebb, és 5beteg volt 75éves vagy idősebb.

A plakkos psoriasisban,arthritis psoriaticában,colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a legalább 65éves betegeknél nem volt a becsült CL/F-ben észlelhető, nyilvánvaló változás a 65évnél fiatalabb betegekhez képest, ami arra utal, hogy az idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Nem végeztek specifikus vizsgálatot a vese-vagy májkárosodásnak a guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatása meghatározására. Az intakt guszelkumabnak, ami egy IgG típusú monoklonális antitest, renalis eliminációja várhatóan alacsony, és csekély jelentőségű. Ehhez hasonlóan, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az IgG típusú monoklonális antitest guszelkumab clearance-ét, ami főként intracellularis katabolizmuson keresztül eliminálódik.A populációs farmakokinetikai analízisek alapján a kreatinin-clearance vagy a májfunkció nem gyakorolt jelentős hatást a guszelkumab clearance-ére.

Testtömeg

A guszelkumab clearance-e és eloszlási térfogata a testtömegnövekedésévelegyütt növekszik, ugyanakkor a megfigyelt klinikai vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a dózis testtömeg szerinti módosítása nem indokolt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, pre-és posztnatális fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Közönséges makákókkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a guszelkumab intravénás és subcutan alkalmazási módozatok mellett jól tolerálható volt. A majmoknak adott hetenkénti 50mg/kg-os subcutan dózis olyan expozíciós (AUC) értékeket eredményezett, amelyek legalább 23-szorosan meghaladták az intravénásan adott 200mg-os dózist követő maximális klinikai expozíciót. Ezenkívül a közönséges makákókkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban vagy egy célzott cardiovascularis farmakológiai biztonságossági vizsgálatban nem észleltek káros immuntoxicitási vagy cardiovascularis farmakológiai biztonságossági hatásokat.

Nem észleltek preneoplasticus elváltozásokat a legfeljebb 24hétig kezelt állatok kórszövettani vizsgálatakor, vagy a 12hetes regenerációs időszak után, amelyalatt a hatóanyag kimutatható volt a szérumban.

A guszelkumabbal mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

A 28.posztnatális napon a guszelkumab nem volt kimutatható a közönséges makákók anyatejében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát80(E433) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő vagy az előretöltött injekciós toll a dobozban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tremfya 200mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2ml oldat, brómbutil gumidugóval, rögzített tűvel és tűvédő kupakkal ellátott, automatikus tűvédővel felszereltelőretöltött üvegfecskendőben. A Tremfya 1db előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban, valamint 2db előretöltött fecskendőt tartalmazó gyűjtőcsomagolásban(2db egyszeres kiszerelésű csomag)kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

Tremfya200mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2ml oldat, brómbutil gumidugóval ellátottelőretöltött üvegfecskendőben, amely egy automatikus tűvédővel felszerelt előretöltött injekciós tollbavan építve. A Tremfya 1db előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolásban, valamint 2db előretöltött injekciós tollat tartalmazó gyűjtőcsomagolásban(2db egyszeres kiszerelésű csomag) kapható.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Tremfya injekció beadása előtt, az előretöltött fecskendőt vagy az előretöltött injekciós tollat a hűtőszekrényből történő kivétele után, azt a dobozon belül hagyva, 30percet várva hagyni kell, hogy az előretöltött fecskendő vagy az előretöltött injekciós toll szobahőmérsékletűre melegedjen. Az előretöltött fecskendőt vagy az előretöltött injekciós tollat nem szabad rázni!

Az alkalmazás előtt javasolt az előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll vizuális ellenőrzése. Az oldatnak tisztának, színtelennek vagy enyhén sárgának kell lennie, és néhány fehér vagy átlátszó, kisméretűrészecskét tartalmazhat. A Tremfya nem alkalmazható, ha az oldat zavaros vagy elszíneződött, vagy nagyméretű részecskéket tartalmaz.

Minden egyes csomagolásban megtalálható egy,„Az alkalmazásra vonatkozó utasítások” című tájékoztató, ami részletesen leírja az előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll előkészítését és alkalmazását.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Tremfya 200mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

EU/1/17/1234/006 1 előretöltött fecskendő EU/1/17/1234/007 2 előretöltött fecskendő

Tremfya 200mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

EU/1/17/1234/008 1 előretöltött injekciós toll EU/1/17/1234/009 2 előretöltött injekciós toll

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 10. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2022. július15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Tremfya 200mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

200mg guszelkumabot tartalmaz 20 milliliter oldatban,injekciós üvegenként (10mg/ml). Hígítás után 0,8mg guszelkumabot tartalmazmilliliterenként.

A guszelkumab teljes egészében humán immunglobulin G1lambda (IgG1λ) monoklonális antitest (mAb), amit kínaihörcsög-petefészek-(Chinese Hamster Ovary–CHO) sejtekben rekombináns DNS-technológiával állítanak elő.

Ismert hatású segédanyag(ok)

Ez a gyógyszer 10mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz injekciós üvegenként, ami 0,5mg/ml-nek felel meg.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz.

Az oldat tiszta,színtelen vagy világossárga, pH-jának célértéke 5,8 és ozmolaritása megközelítőleg 302,7mOsm/l.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Colitis ulcerosa

A Tremfya olyan, közepesen súlyosvagysúlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

Crohn-betegség

A Tremfya olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív Crohn-betegségbenszenvedő betegek kezelésére javallott, akik inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésre vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Ez a gyógyszer az olyan betegségek diagnosztizálásában és kezelésében jártas orvos irányítása és felügyelete alatt alkalmazandó, amelyekben alkalmazása javallott.

A guszelkumab 200mg koncentrátum oldatos infúzióhozcsak indukciós dózisbeadására alkalmazható.

Adagolás

Colitis ulcerosa Az alábbi két indukciós adagolási rend valamelyikejavasolt:  200mg, intravénás infúzióban adva a 0., a 4. és a 8.héten. vagy  400mg, subcutan injekcióban adva (két, egymást követő, 200mg-os injekcióként adva) a 0.,a4. és a 8.héten.Lásd a Tremfya 200mg oldatos injekcióalkalmazási előírását.

Az indukciós adagolási rend befejezése után, a 16.héten kezdődő, javasolt fenntartó dózis 100mg, subcutan injekcióban 8hetenként (q8w) adva. Azoknál a betegeknél, akik a klinikai megítélés szerint nem mutatnak adekvát, kedvező terápiás választ az indukciós kezelésre, választható opció a 12.héten kezdett, majd ezt követően 4hetenként, 200mg-os subcutan injekcióban adott fenntartó dózis(lásd 5.1pont).Lásd a Tremfya 100mg oldatos injekció és 200mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

A guszelkumab-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a guszelkumab-kezelésre, a kortikoszteroidok adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kellazoknál a betegeknél, akik esetében 24hetes kezelés után nem mutatható kikedvező terápiás hatás.

Crohn-betegség Az alábbi két indukciós adagolási rend valamelyike javasolt:  200mg, intravénás infúzióban adva a 0., a 4. és a 8.héten. vagy  400mg, subcutan injekcióban adva (két, egymást követő, 200mg-os injekcióként adva) a 0., a

1. és a 8.héten.Lásd a Tremfya 200mgoldatos injekció alkalmazási előírását.

Az indukciós adagolási rend befejezése után, a 16.héten kezdődő, javasolt fenntartó dózis 100mg, subcutan injekcióban 8hetenként (q8w) adva. Azoknál a betegeknél, akik a klinikai megítélés szerint nem mutatnak adekvát, kedvező terápiás választ az indukciós kezelésre, választható opció a 12.héten kezdett, majd ezt követően 4hetenként, 200mg-os subcutan injekcióban adott fenntartó adagolási rend (lásd 5.1pont).Lásd a Tremfya 100mg oldatos injekció és 200mg oldatos injekció alkalmazási előírását.

A guszelkumab-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak a guszelkumab-kezelésre, a kortikoszteroidok adagja csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően.

A kezelés abbahagyásátmérlegelni kellazoknál a betegeknél, akik esetében 24hetes kezelés után nem mutatható ki kedvező terápiás hatás.

Kimaradt dózis

Ha egy dózis kimarad, akkor az adagot a lehető leghamarabb be kell adni. Ezt követően az adagolást az eredetilegtervezett időpontban kell folytatni.

Különleges betegcsoportok

Idősek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont). Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a 65éves vagy annál idősebb betegekesetében, és nagyon korlátozott mennyiségű az információ a 75éves vagy annál idősebb betegekkel kapcsolatban (lásd 5.2pont).

Vese-vagy májkárosodás A Tremfya-t ezekben a betegpopulációkban specifikusan nem vizsgálták. Általában ezeknek az állapotoknak várhatóan nincs jelentős hatása a monoklonális antitestek farmakokinetikai tulajdonságaira, ezért a dózis módosítása nem szükséges.A guszelkumab eliminációjára vonatkozó további információkat lásd az5.2pontban.

Gyermekek és serdülők A Tremfya biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb, colitis ulcerosában és Crohnbetegségben szenvedőgyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A Tremfya 200mg koncentrátum oldatos infúzióhoz készítmény kizárólag intravénásanalkalmazható, és legalább egy órás időtartam alatt kell beadni. Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalommal használható fel.A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység.

Klinikailag fontos, aktív fertőzések (pl. aktív tuberculosis, lásd 4.4pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Fertőzések

A guszelkumab növelheti a fertőzés kockázatát. A kezelést semmilyen, klinikailag fontos, aktív fertőzésben szenvedő betegnél nem szabad elkezdeni, amíg a fertőzés meg nem szűnik vagy adekvát módon kezelésre nem kerül.

A guszelkumabbal kezelt betegekfigyelmét fel kell hívni arra, hogy kérjenek orvosi segítséget, ha klinikailag fontos krónikus vagy akut fertőzés okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek. Ha a betegnél egy klinikailag jelentős vagy súlyos fertőzés alakul ki, vagy az nem reagál a standard kezelésre, akkor a beteget szorosan monitorozni kell, és a kezelést abba kell hagyni, amíg a fertőzés meg nem szűnik.

A tuberculosis-fertőzéskezelés előtti vizsgálata

A kezelés megkezdése előtt a betegeknél vizsgálni kell a tuberculosis-fertőzés (TBC) meglétét. A guszelkumabot kapó betegeknél a kezelés alatt és után gondosan monitorozni kell az aktív TBC-re utaló jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdése előtt a TBC-ellenes kezelés is mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében látens vagy aktív TBC szerepel, és akiknél az adekvát kezelés nem bizonyítható.

Túlérzékenység

A forgalombahozatalt követően beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról, beleértve az anaphylaxiát (lásd 4.8pont). Néhány súlyos túlérzékenységi reakció több nappal a guszelkumabkezelés után jelent meg, beleértve az urticariával és a dyspnoéval járó eseteket is. Ha súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, akkor a guszelkumab alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

A hepatikus transzaminázok szintjénekemelkedése

Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a májenzimszintek emelkedésének megnövekedett előfordulási gyakoriságát figyelték meg a 4hetente guszelkumabbal kezelt betegeknél, szemben a 8hetente guszelkumabbal vagy placebóval kezelt betegekkel (lásd 4.8pont).

Amikor arthritis psoriaticában a guszelkumab 4hetenkénti adását rendelik, akkor a kiindulási állapotban és ezután a betegek rutinellátása szerint a májenzimek értékelése javasolt. Ha a glutamátpiruvát-transzamináz (GPT = alanin-amino-transzferáz/ALAT) vagy a glutamát-oxálacetáttranszamináz (GOT = aszpartát-amino-transzferáz/ASAT) aktivitásának emelkedését észlelik, és gyógyszer indukálta májkárosodás feltételezhető, akkor a kezelést átmenetileg meg kell szakítani, amíg ez a diagnózis kizárásra nem kerül.

Immunizáció

A kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell minden, az aktuális immunizációs irányelvek szerint szükséges immunizáció elvégzését. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokatnem szabad alkalmazni a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Az élő vagy inaktivált kórokozókat tartalmazó védőoltásokra adott válaszreakcióval kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.

Élő vírusokat vagy élő baktériumokat tartalmazó védőoltások beadásaelőtt a kezelést az utolsó adag után legalább 12hétig ki kell hagyni, és a kezelés legkorábban a vakcináció után 2héttel folytatható. A gyógyszert felíró orvosoknak el kell olvasniuk az adott vakcina alkalmazási előírásában az immunszuppresszív szerek vakcinációt követő, egyidejű alkalmazására vonatkozó, kiegészítő információt és útmutatást.

Ismert hatású segédanyagok

Poliszorbát80-tartalom Ez a gyógyszer 10mg poliszorbát80-at (E433) tartalmaz injekciós üvegenként, ami 0,5mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kölcsönhatás a CYP450-szubsztrátokkal

Egy közepesen súlyosvagysúlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegekkel végzett I.fázisú vizsgálatban a midazolám, S-warfarin, omeprazol, dextrometorfán és koffein szisztémás expozíciójában (Cmaxés AUCinf) az egyszeri adag guszelkumab adása után bekövetkező változások nem voltak klinikailag jelentősek, ami azt mutatja, hogy a guszelkumab és a különböző CYP-enzimek (CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP1A2) szubsztrátjai közötti kölcsönhatás nem valószínű. Nem szükséges a dózis módosítása, amikor a guszelkumabot CYP450-szubsztrátokkal egyidejűleg alkalmazzák.

Egyidejű immunszuppresszív kezelés vagy fototerápia

A psoriasisban végzett vizsgálatokban az immunszuppresszánsokkal, köztük a biológiai gyógyszerekkel vagy fototerápiával kombinált guszelkumab biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték. Az arthritis psoriaticában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy a metotrexát egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab biztonságosságát vagy hatásosságát.

A colitis ulcerosában és Crohn-betegségbenvégzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az

immunmodulátorok (pl. azatioprin [AZA], 6-merkaptopurin [6-MP]) vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab biztonságosságát vagy hatásosságát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők

Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt és legalább 12hétig a kezelést követően.

Terhesség

A guszelkumab terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a vajúdás vagy a posztnatális fejlődés tekintetében (lásd 5.3pont). A Tremfya alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a guszelkumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe a születés utáni első néhány napban és hamarosan alacsony koncentrációra csökken; következésképpen az anyatejjel táplált újszülöttre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. El kelldönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy tartózkodnak a Tremfya-kezeléstől –figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. A guszelkumab állati anyatejbe (közönséges makákó) történő excretiójára vonatkozó információkat lásd az 5.3pontban.

Termékenység

A guszelkumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a fertilitás tekintetében (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tremfya nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatás a légúti fertőzés volt (a colitis ulcerosás betegeknélvégzett vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 8%-ánál,a Crohn-betegségben szenvedőknél végzett vizsgálatokban a betegek 11%-ánál és a psoriasisbanés az arthritis psoriaticában érintetteknél végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 15%-ánál).

A Tremfya-val kezelt betegeknél az átfogó biztonságossági profil hasonló volt a psoriasisban, az arthritis psoriaticában és a colitis ulcerosábanés a Crohn-betegségben szenvedő betegekesetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 1.táblázat mutatja a psoriasisban, arthritis psoriaticában,colitis ulcerosában és Crohn-betegségben végzett klinikai vizsgálatokból, valamint a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó mellékhatásokat. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriái és gyakoriság szerint kerülnek megadásra, az alábbi megegyezés szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható

meg).Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.

1.táblázat: A mellékhatások felsorolása

Szervrendszeri kategóriák	Gyakoriság	Mellékhatások
Fertőző betegségek és	Nagyon gyakori	Légúti fertőzések
parazitafertőzések	Nem gyakori	Herpes simplex fertőzés

Nem gyakori Tinea fertőzések Nemgyakori Gastroenteritis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Túlérzékenység Ritka Anaphylaxia Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hasmenés tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei	Gyakori	Bőrkiütés
és tünetei	Nem gyakori	Urticaria
A csont-és izomrendszer, valamint a	Gyakori	Arthralgia

kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Az injekció beadási helyén fellépő helyén fellépő reakciók reakciók Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok Gyakori Emelkedett transzamináz-aktivitás eredményei Nem gyakori Csökkent neutrophilszám

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Emelkedett transzamináz-aktivitás Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt a transzaminázok (beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást, a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket, hypertransaminasaemiát is) emelkedett aktivitásáról, mint mellékhatásrólgyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (8,6% a 4hetenkénti 100mg subcutancsoportban és 8,3% a 8hetenkénti 100mg subcutancsoportban), mint a placebocsoportban (4,6%). Egy éven keresztül az emelkedett transzamináz-aktivitásról(lásd fent), mint mellékhatásróla betegek 12,9%-ánál számoltak be a 4hetenkénti csoportban, és a betegek 11,7%-ánál a 8hetenkénti csoportban.

Laboratóriumi vizsgálatok alapján a legtöbb transzaminázszint-emelkedés (GPT és GOT) a normálérték felső határának (ULN) ≤3-szorosa volt. A normálérték felső határának >3-szorosa és ≤5-szöröse közé, valamint a normálérték felső határának>5-szöröse fölé történő emelkedés gyakorisága alacsony volt, ami gyakrabban alakult ki a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban, mint a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban (2.táblázat). Súlyosság és terápiás csoport szerint hasonló gyakorisági mintázatot figyeltek meg a 2éves III.fázisú arthritis psoriatica klinikai vizsgálat végéig.

2.táblázat: A transzamináz-aktivitás emelkedéssel bíró betegek gyakorisága a vizsgálat

megkezdése után, két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai

vizsgálatban

a b

24héten keresztül 1éven keresztül

Placebo guszelkumab guszelkumab guszelkumab guszelkumab c N=370 100mg q8w 100mg q4w 100mg q8w 100mg q4w c c c c N=373 N=371 N=373 N=371

GPT

>1 ≤3xULN	30,0%	28,2%	35,0%	33,5%	41,2%
>3 ≤5xULN	1,4%	1,1%	2,7%	1,6%	4,6%
>5xULN	0,8%	0,8%	1,1%	1,1%	1,1%

GOT

>1 ≤3xULN 20,0% 18,8% 21,6% 22,8% 27,8% >3 ≤5xULN 0,5% 1,6% 1,6% 2,9% 3,8%

>5xULN 1,1% 0,5% 1,6% 0,5% 1,6% a placebokontrollos időszak b a vizsgálat megkezdésekor placebóra randomizált, majd keresztezett elrendezésben guszelkumabot kapó betegeket nem tartalmaz c azoknak a betegeknek a száma, akiknél a vizsgálat megkezdése után legalább egy specifikus laboratóriumi vizsgálat történt az adott időszakon belül

A psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban 1év alatt a transzaminázszint (GPT és GOT) emelkedésének gyakorisága a 8hetenkénti guszelkumab-dózis esetén hasonló volt ahhoz, amit a 8hetenkénti guszelkumab-dózis mellett az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. Öt éven keresztül a transzaminázszint-emelkedés előfordulási gyakorisága nem növekedett a guszelkumab-kezelés éveinek számával. A legtöbb transzaminázszint-emelkedés a normálérték felső határának ≤3-szorosa volt.

A legtöbb esetben a transzaminázok emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos indukciós periódusban(0–12.hét) emelkedett transzamináz-aktivitásról(beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzaminázaktivitást és a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket is), mintmellékhatásrólgyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (a betegek 1,7%-ánál), mint a placebocsoportban (a betegek 0,6%-ánál). A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egyévig tartó jelentési időszakbanemelkedett transzaminázaktivitásról(beleértve az emelkedett GPT-, emelkedett GOT-, emelkedett májenzim-aktivitást, az emelkedett transzamináz-aktivitást és a kóros májfunkciós vizsgálati eredményeket is), mint mellékhatásróla 4hetente 200mg guszelkumabot subcutan kapóterápiás csoportban a betegek 3,4%-ánál és a 8hetente 100mg guszelkumabot subcutan kapóterápiás csoportban a betegek 4,1%-ánálszámoltak be, szemben a placebocsoport2,4%-ával.

A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatok laboratóriumi vizsgálatai alapján a GPT-vagy a GOT-aktivitások emelkedésénekgyakorisága alacsonyabb volt, mint amit az arthritis psoriaticában végzett III.fázisú klinikai vizsgálatokban figyeltek meg. ACrohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a placebokontrollos periódusban (12.hét) a GPT-(a betegek <1%-ánál) és a GOT (a betegek <1%-ánál) aktivitására vonatkozónormálérték felső határa3-szorosának megfelelő vagy azt meghaladó emelkedéséről (ULN≥3×) számoltak be a guszelkumabbal kezelt betegeknél.A Crohn-betegségben végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban, a megközelítőleg egyévig tartó jelentési időszakban a GPT-és/vagy a GOT-aktivitására vonatkozó normálérték felső határának3-szorosával megegyező vagy azt meghaladó emelkedéséről (ULN≥3×) a 4hetente 200mg guszelkumabot subcutan kapóterápiás csoportban a betegek 2,7%-ánál és a 8hetente 100mg guszelkumabot subcutan kapóterápiás csoportban a betegek 2,6%-ánálszámoltak be, szemben a placebocsoport 1,9%-ával. A legtöbb esetben a transzaminázok aktivitásának emelkedése átmeneti jellegű volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Csökkent neutrophilszám Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásrólgyakrabban számoltak be a guszelkumabbal kezelt csoportban (0,9%), mint a placebocsoportban (0%). Egy éven keresztül a csökkent neutrophilszámról, mint mellékhatásróla guszelkumabbal kezelt betegek 0,9%-ánálszámoltak be. A legtöbb esetben a vér csökkent neutrophilszáma enyhe és átmeneti jellegű volt, nem járt fertőzéssel, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához.

Gastroenteritis Két III.fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban, a placebokontrollos időszak alatt, a gastroenteritis gyakrabban fordult elő a guszelkumabbal kezelt csoportban (1,1%), mint a placebocsoportban (0,7%). A 264hét alatt az összes guszelkumabbal kezelt beteg 5,8%-a jelentett

gastroenteritist. A gastroenteritismellékhatások nem voltak súlyosak, és 264hét alatt nem vezettek a guszelkumab abbahagyásához. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt gastroenteritis arányok hasonlóak voltak a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észleltekhez.

Az injekció beadási helyén fellépő reakciók A két, 48hetes III.fázisú, psoriasisban végzett klinikai vizsgálatban a guszelkumab-injekciók 0,7%-a és a placeboinjekciók 0,3%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. 264hét alatt a guszelkumab-injekcióknak 0,4%-a járt az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal. Az injekció beadási helyén fellépő reakciók fokozatukat tekintve általában enyhe –közepes erősségűek voltak; egyik sem számított súlyos mellékhatásnak, és egy vezetett a guszelkumab abbahagyásához.

Két III.fázisú, arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatban 24héten keresztül az injekció beadási helyén fellépő 1 vagy több reakcióról beszámoló betegek száma alacsony volt, és kissé magasabb volt a guszelkumab-csoportokban, mint a placebocsoportban: 5 (1,3%) beteg a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban, 4 (1,1%) beteg a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 1 (0,3%) beteg a placebocsoportban. Az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokból egy beteg hagyta abba a guszelkumabot az injekció beadási helyén fellépő reakció miatt a placebokontrollos időszak alatt. Egy éven keresztül az 1 vagy több, az injekció beadási helyén fellépő reakciókról beszámoló betegek aránya 1,6%volt a 8hetenkénti guszelkumab-csoportban, és 2,4% volt a 4hetenkénti guszelkumab-csoportban. Összességében az arthritis psoriaticában végzett klinikai vizsgálatokban a placebokontrollos időszak alatt megfigyelt, az injekció beadási helyén fellépő reakciókkal járó injekciók aránya hasonló volt a psoriasisban végzett klinikai vizsgálatokban észlelthez.

A colitis ulcerosa fenntartó kezelésének III.fázisú, 44héten át tartóklinikai vizsgálatában azoknak a betegeknek az aránya, akiknél 1 vagy több, guszelkumabra adott, injekció helyén észlelt reakcióról számoltak be, 7,9% volt (az injekciók 2,5%-a) a 4hetente 200mg subcutan guszelkumabot kapó csoportban (a 200mg guszelkumabot két, 100mg-os injekcióban adták a colitis ulcerosa fenntartó kezelésénekIII.fázisú klinikai vizsgálatában), és nem volt injekció helyén észlelt reakció a 8hetente 100mg subcutan guszelkumabot kapócsoportban. A legtöbb, injekció helyén észlelt reakció enyhe volt, és egy sem volt súlyos.

A Crohn-betegségben végzett II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatokban a 48.hétig,azoknak a betegeknek az aránya, akik 1vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a guszelkumabbal kapcsolatban, 4,1% volt(az injekciók 0,8%-a) a 200mg guszelkumab intravénás indukciót kapók terápiás csoportjában, amit 4hetente 200mg subcutan guszelkumab követett, és 1,4% volt (az injekciók 0,6%-a) a 200mg guszelkumab intravénás indukciót kapó betegeknél, amit 8hetente 100mg subcutan guszelkumab követett. Általánosságban az injekció beadási helyén fellépő reakciók enyhék voltak, és egy sem volt súlyos.

Egy Crohn-betegségben végzett III.fázisú klinikai vizsgálatban a 48.hétig,azoknak a betegeknek az aránya, akik 1vagy több, az injekció beadási helyén jelentkező reakcióról számoltak be a guszelkumabbal kapcsolatban, 7% volt (az injekciók 1,3%-a) abban a terápiás csoportban, amelyben a betegek 400mg subcutan indukciót kaptak, amit 4hetente 200mg subcutan guszelkumab követett, és 4,3% volt (az injekciók 0,7%-a) abban a csoportban, amelyben a betegek 400mg guszelkumabot kaptak subcutan indukcióban, amit 8hetente 100mg subcutan guszelkumab követett. A legtöbb, az injekció beadási helyén fellépőreakcióenyhe volt, és egy sem volt súlyos.

Immunogenitás A guszelkumab immunogenitását egy szenzitív és gyógyszertoleráns immunoassay-vel értékelték.

Az összesített II.fázisú és III.fázisú, psoriasisos és arthritis psoriaticában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatok analízisében a guszelkumabbal kezelt betegek 5%-ánál (n=145) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 52hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 8%-nak (n=12) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a 0,4%-át teszi ki. Az összesített III.fázisú vizsgálatok analízisében guszelkumabbal kezelt, psoriasisos betegek körülbelül

15%-ánál alakultak ki gyógyszerellenes antitestek a legfeljebb 264hetes kezelés alatt. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 5%-nak voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt beteg 0,76%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitestek kialakulása nem járt alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

A colitis ulcerosában szenvedő, intravénás indukcióval, majd subcutan fenntartó adagolási rend szerint kezeltbetegeknél végzett II.és III.fázisú vizsgálatok összesített analíziseiben a guszelkumabbal legfeljebb 56hétig kezelt betegek megközelítőleg 12%-ánál (n=58) gyógyszerellenes antitestek alakultak ki. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 16%-uknak (n=9) voltak olyan antitestjeik, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami az összes, guszelkumabbal kezelt betegnek a2%-át teszi ki. Egy,colitis ulcerosában szenvedő betegekkel végzett III.fázisú klinikai vizsgálat analízisében,a 24.kezelési héttel bezárólag, ahol a betegeket subcutan indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 9%-ánál (n=24) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, 13%-uknál (n=3) léptek fel neutralizálónak minősülő antitestek, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 1%-ának felel meg. A gyógyszerellenes antitestek nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

A Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48héten át végzett, összesített II.fázisú és III.fázisú klinikai vizsgálatok analíziseiben, ahol a betegeket intravénás indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 5%-ánál (n=30) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Azok közül a betegek közül, akiknél gyógyszerellenes antitestek alakultak ki, körülbelül 7%-nak (n=2) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek0,3%-át teszi ki. Egy Crohn-betegségben szenvedő betegekkel legfeljebb 48héten át végzett III.fázisú klinikai vizsgálat analízisében, ahol a betegeket subcutan indukcióval kezelték, amit subcutan fenntartó adagolási rend követett, a guszelkumabbal kezelt betegek megközelítőleg 9%-ánál (n=24) alakultak ki gyógyszerellenes antitestek. Ezek közül a betegek közül 13%-nak (n=3) voltak olyan antitestjei, amelyek neutralizálónak voltak minősíthetők, ami a guszelkumabbal kezelt betegek 1%-át teszi ki. A gyógyszerellenes antitesteket nem jártak alacsonyabb hatásossággal vagy az injekció beadási helyén kialakuló reakciókkal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A guszelkumabot intravénásan legfeljebb 1200mg-os dózisban, valamint subcutan legfeljebb 400mg-osdózisban, egyszeri adagolás mellett alkalmazták egy vizit alkalmával a klinikai vizsgálatok során, úgy hogy dóziskorlátozó toxicitás nem lépett fel. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jel vagy tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelésazonnali elkezdése szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, interleukin-inhibitorok, ATC-kód: L04AC16.

Hatásmechanizmus

A guszelkumab egy humán IgG1λ monoklonális antitest (mAb), ami az antigénkötő helyennagy specificitással és affinitással,szelektív módon kötődik az interleukin 23(IL-23) proteinhez. Az IL-23 egy citokin, ami szerepet játszik a gyulladásos reakciókban és az immunválaszban. A guszelkumab blokkolja az IL-23 receptorához való kötődését, ezáltal gátolja a sejten belüli IL-23-dependens jelátviteli folyamatokat és a proinflammatorikus citokinek felszabadulását.

Az IL-23szintjea plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrében emelkedett.A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az IL-23-szint a vastagbél szöveteiben emelkedett. Invitromodellekben kimutatták, hogy a guszelkumab azáltal gátolja az IL-23 biológiai aktivitását, hogy blokkolja a sejtfelszíni IL-23-receptorral való kölcsönhatását, megszakítja az IL-23 által mediált szignalizációt, aktivációt és citokinkaszkádot. A guszelkumab plakkos psoriasisban,arthritis psoriaticában,colitis ulcerosában és Crohn-betegségbena klinikai hatását az IL-23 citokin útvonal blokkolásán keresztül fejti ki.

Kimutatták, hogy psoriasisban,colitis ulcerosában és Crohn-betegségbenaz IL-23 legfőbb forrásai a gyulladt szövetekben lévő, Fc-gamma receptor–1-et (CD64) expresszáló myeloid sejtek. Igazolták, hogy a guszelkumab invitroblokkolja az IL-23-at, és kötődik a CD64-hez. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a guszelkumab a gyulladás celluláris forrásánál képes neutralizálni az IL-23-at.

Farmakodinámiás hatások

Egy I.fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés az IL-23/Th17 útvonal gének és a psoriasis-asszociált génexpressziós profilok csökkent expresszióját eredményezte, amint azt a kiindulási eredményekhez képest a plakkos psoriasisban szenvedő betegek bőrlézióinak biopsziáiból nyert mRNS analízisei mutatták a 12.héten. Ugyanebben az I.fázisú vizsgálatban a guszelkumab-kezelés a psoriasis hisztológiaieredményeinek javulását is eredményeztea 12.héten, beleértve az epidermis vastagságának és a T-sejt sűrűségnek a csökkenését is. Emellett a II.fázisú és III.fázisú, plakkos psoriasisban végzett vizsgálatokban a szérum IL-17A, IL-17F és IL-22 szintjének placebóhoz viszonyított csökkenését észlelték a guszelkumabbal kezelt betegeknél. Ezek az eredmények konzisztensek a guszelkumab-kezelés mellett plakkos psoriasis esetén megfigyelt kedvező klinikai hatással.

Az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél a III.fázisú vizsgálatokban a vizsgálat megkezdésekor az akut fázis fehérje C-reaktív protein szérumszintje, a szérum amyloid A és IL-6, valamint a Th17 effektor citokin IL-17A, IL-17F és IL-22 szérumszintje emelkedett volt. A guszelkumab a kezelés elkezdését követő 4héten belül csökkentette ezeknek a fehérjéknek a szintjét. A guszelkumab a 24.hétre a kiindulási értékhez, valamint a placebóhoz képest is tovább csökkentette ezeknek a proteineknek a szintjét.

A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségbenszenvedő betegeknél a guszelkumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis kalprotektincsökkenéséhez vezetett az indukció 12.hetére, ami aztán a fenntartó kezelés egyéve alatt is fennmaradt. Az IL-17A, az IL-22 és az IFNγ protein szérumszintjei már a 4.héten csökkentek, és a csökkenés folytatódott a 12hetes indukció ideje alatt is. A guszelkumab a vastagbélnyálkahártya-biopsziák IL-17A-, IL-22-és IFNγ-RNS-szintjeit szintén csökkentette a 12.hétre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Colitis ulcerosa A guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát három, III.fázisú, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték (QUASAR intravénás indukciós vizsgálat,QUASAR fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatés ASTRO subcutan indukciós vizsgálat) olyan közepesen súlyos vagysúlyos, aktívcolitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél, akik inadekvát válaszreakciót adtak a kortikoszteroidokra, a konvencionális immunmodulátorokra (AZA, 6-merkaptopurin [6-MP]), a biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab),egy Janus-kináz-(JAK-)inhibitorraés/vagy

szfingozin-1-foszfátreceptor-modulátorokra (S1PRM), amelyek csak az ASTRO vizsgálat tekintetében értelmezhetők, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre. Emellett a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, II.b fázisú, az indukciós dózist kereső vizsgálatban értékelték (az indukciós dózis tartományátmeghatározó QUASAR vizsgálat), amelybe hasonló, colitis ulcerosában szenvedő betegpopulációt vontak be, mint a III.fázisú indukciós vizsgálatba.

A betegségaktivitást a módosított Mayo-pontszámmal (modified Mayo score –mMS), egy 3komponensű Mayo-pontszámmal (0–9) mérték, ami a következő alpontszámok összességéből állt (minden egyes alpontszám 0és 3 közé esett): székletürítési gyakoriság alpontszám (stool frequency subscore–SFS), rectalis vérzés alpontszám (rectal bleeding subscore–RBS) és a központilag értékelt endoszkópia vizsgálati eredményének alpontszáma (endoscopy subscore–ES). A közepesen súlyos vagysúlyos, aktív colitis ulcerosa mMSpontszámát5 és 9 közöttinek határozták meg, az RBS ≥1, és az ES=2 (jelentős erythema, hiányzó vascularis mintázat, nyálkahártya-sérülékenységés/vagy erosiókhatározzák meg) vagy az ES=3volt(spontán vérzés és kifekélyesedéshatározza meg).

Indukciós vizsgálat (induction study–IS): QUASARIS A QUASARIS indukciós vizsgálatban a betegeket 3:2 arányban randomizálták vagy 200mg guszelkumabravagy placebóra, amit intravénás infúzióban adtak a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten. Összesen 701betegeredményeitértékelték. A vizsgálat megkezdésekor a medián mMS7 volt, a betegek 35,5%-ánál a kiindulási mMS5–6 volt, 64,5%-uknál pedig az mMS7–9 volt, továbbáa betegek 67,9%-ánál a kiindulási ES3 volt. A medián életkor 39év volt (tartomány: 18–79év), 43,1%-uk volt nő, 72,5%-uk volt fehér bőrű, 21,4%-uk ázsiai és 1%-uk fekete bőrű.

A bevont betegeknél megengedett volt az orális aminoszalicilátok, MTX, 6-MP, AZA és/vagy peros kortikoszteroidok stabil dózisainak az alkalmazása. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 72,5%-a kapott aminoszalicilátokat, a betegek 20,8%-a kapott immunmodulátorokat (MTX, 6-MP vagy AZA), és a betegek 43,1%-a kapott kortikoszteroidokat. Az egyidejűleg alkalmazott biológiai terápiák és JAK-inhibitorok nem voltak megengedettek.

Összesen a betegek 49,1%-ánál legalább egy biológiai terápia és/vagy JAK-inhibitorkorábban már sikertelennek bizonyult. Ezen betegek 87,5%-ánálkorábban sikertelen volt egy TNF-blokkoló, 54,1%-ánál a vedolizumab és 18%-ánál egy JAK-inhibitor, míg47,4%-uknál sikertelen volt 2 vagy több ezek közül a kezelések közül. Összesen a betegek 48,4%-anem kapott korábban biológiai terápiát és JAK-inhibitort, míg2,6%-uk kapott biológiai terápiát vagy JAK-inhibitort, amivel a kezelés nem volt sikertelen.

Az elsődleges végpont a 12.héten mutatott, az mMS szerint definiáltklinikai remisszió volt. A 12.héten a másodlagos végpontok közé tartozott a tünetiremisszió, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai válaszreakció, a hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás, a fáradékonyságra vonatkozóválaszreakció és az IBDQ(Inflammatory Bowel Disease Questionnaire)szerinti remisszió (3. táblázat).

A betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt klinikai remisszióban a 12.héten a guszelkumabbal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban.

3.táblázat: A hatásossági végpontokat a 12.héten elérőbetegek aránya, a QUASARIS

vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Kezelések közti

% 200mg, intravénás különbség

a

indukció (95%-os CI)

%

b

Klinikai remisszió

c Teljes populáció 8% (N=280) 23% (N=421) 15% (10%;20%) Biológiai terápiábanés 12% (N=137) 32%(N=202) 20% (12%; 28%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg

Korábbi, sikertelen 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 14%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

f

Tünetiremisszió

c Teljes populáció 21% (N=280) 50% (N=421) 29% (23%;36%) Biológiai terápiábanés 26% (N=137) 60% (N=202) 34% (24%; 44%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 14% (N=136) 38% (N=208) 24% (16%; 33%) biológiaiterápiaés/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

g

Endoszkópos gyógyulás

c Teljes populáció 11% (N=280) 27% (N=421) 16% (10%;21%) Biológiai terápiábanés 17% (N=137) 38% (N=202) 21% (12%; 30%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 5% (N=136) 15% (N=208) 10% (4%; 16%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

h

Klinikai válaszreakció

c Teljes populáció 28% (N=280) 62% (N=421) 34% (27%;41%) Biológiai terápiábanés 35% (N=137) 71% (N=202) 36% (26%; 46%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 20% (N=136) 51% (N=208) 32% (22%; 41%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

i

Hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás

c Teljes populáció 8% (N=280) 24% (N=421) 16% (11%;21%) Biológiai terápiábanés 11% (N=137) 33% (N=202) 22% (13%; 30%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 4% (N=136) 13% (N=208) 9% (3%; 15%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

j

Fáradékonyságra vonatkozóválaszreakció

c Teljes populáció 21% (N=280) 41% (N=421) 20% (13%;26%) Biológiai terápiábanés 29% (N=137) 42% (N=202) 12% (2%; 23%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 13% (N=136) 38% (N=208) 25% (17%; 34%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

k

IBDQ remisszió

c Teljes populáció 30% (N=280) 51% (N=421) 22% (15%;29%) Biológiai terápiábanés 34% (N=137) 62% (N=202) 28% (18%; 38%) JAK-inhibitor-kezelésben d még nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 24% (N=136) 39% (N=208) 15% (5%; 25%) biológiai terápia és/vagy e JAK-inhibitor-kezelés

a Intravénás indukcióként 200mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten. b A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenységnélkül. c p<0,001, a kezelések közti különbségre korrigálva (95%-os CI), a Cochran–Mantel–Haenszel-féle módszer alapján(a stratifikációs tényezőkre korrigálva: biológiai terápiára és/vagy JAK-inhibitor-kezelésre vonatkozósikertelenségi státusz, és kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása a vizsgálat megkezdésekor). d További 7beteg a placebocsoportban és 11beteg a guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát vagy JAK-inhibitort, ésezeknem voltaksikertelenek. e Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazottbiológiai terápiára(TNF-blokkolók, vedolizumab) és/vagy egy Janus– kináz-(JAK-)inhibitorraadottinadekvát válaszreakciót, az ezekre adottválaszreakció megszűnését,ésaz ezekkelszembeni intoleranciát. f A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukcióskiindulási értékhez képest;a rectalis vérzés alpontszám 0. g Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenységenélkül. h A módosított Mayo-pontszám indukciós kiindulási értékhez viszonyított ≥30%-os és ≥2pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszámvagy≥1ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. i A hisztológiai gyógyulás [neutrophil infiltratio a crypták <5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint] és az endoszkópos gyógyulás kombinációja, a fenti meghatározás szerint. j A fáradékonyságota 7.a számú rövidített PROMIS-Fatigue kérdőívvel mérték. A fáradékonyságra vonatkozóválaszreakciót a kiindulási értékhez viszonyított ≥7pontos javulásként határozták meg, ami klinikailag jelentősnek tekinthető. k A gyulladásos bélbetegség kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) szerinti összpontszám ≥170.

A QUASARIS és azindukciós dózistartománytmeghatározó QUASAR vizsgálatba szintén bevontak 48 olyan beteget, akiknek a kiindulási mMSpontszáma4 volt, amin belülaz ES2 vagy 3 volt és az RBS≥1. Azoknál abetegeknél, akiknél a kiindulási mMs=4volt, a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásossága, amit a 12.heti klinikai remisszióval, klinikai válaszreakcióval és az endoszkópos gyógyulással mértek, hasonlóvolt a közepesen súlyosvagysúlyos aktív colitis ulcerosában szenvedők teljespopulációjáéval.

Rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok A guszelkumabbal kezelt betegeknél a rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok csökkenését figyelték meg már a 2.héten, és ezek tovább csökkenteka 12.hétig.

Fenntartó kezeléssel (maintenance study –MS) végzett vizsgálat: QUASARMS A QUASARMS 568, olyan beteget értékelt, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai válaszreakciót értek el a 12.héten, vagy a QUASARIS vagy azindukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban. A QUASARMS-ben ezeket a betegeket úgy randomizálták, hogy subcutan fenntartó kezelési protokollkéntvagy 8hetenként 100mg guszelkumabotvagy 4hetenként 200mg guszelkumabotvagy placebót kaptak, 44héten keresztül.

Az elsődleges végpont a 44.héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A 44.héten a másodlagos végpontok közé tartozott többek közötta tünetiremisszió, az endoszkópos gyógyulás, a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió, a hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás, a fáradékonyságra vonatkozóválaszreakció és az IBDQ szerinti remisszió (4. táblázat).

A betegek szignifikánsan nagyobb aránya volt klinikai remisszióban a 44.héten mindkét, guszelkumabbal kezelt csoportban, mint a placebo esetén.

4.táblázat: A hatásossági végpontokat a 44.héten elérőbetegek aránya, a QUASARMS

vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Guszelkumab Kezelések közti különbség

% 100mg q8w 200mg q4w (95%-os CI)

subcutan subcutan Guszelkumab Guszelkumab

a b

injekció injekció 100mg 200mg

% %

c

Klinikai remisszió

d Teljes populáció 19% 45% (N=188) 50% (N=190) 25% 30% e e (N=190) (16%; 34%) (21%; 38%)

Biológiai terápiában 26% 50% (N=105) 58% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 24% 29% kezelésben még (12%; 36%) (17%; 41%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) biológiai terápia 30% 32% és/vagy (19%; 42%) (21%; 44%) JAK-inhibitorg kezelés

h

Tünetiremisszió

d Teljes populáció 37% 70% (N=188) 69% (N=190) 32% 31% e e (N=190) (23%; 41%) (21%; 40%) Biológiai terápiában 46% 74% (N=105) 76% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 28% 28% kezelésben még (15%; 40%) (15%; 41%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 24% (N=75) 65% (N=77) 60% (N=88) biológiai terápia 39% 37% és/vagy (26%; 52%) (23%; 50%) JAK-inhibitorg kezelés

i

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió

d Teljes populáció 18% 45% (N=188) 49% (N=190) 26% 29% e e (N=190) (17%; 34%) (20%; 38%) Biológiai terápiában 26% 50% (N=105) 56% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 24% 27% kezelésben még (12%; 36%) (14%; 39%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 7% (N=75) 40% (N=77) 40% (N=88) biológiai terápia 32% 34% és/vagy (21%; 43%) (23%; 45%) JAK-inhibitorg kezelés

j

Endoszkópos gyógyulás

d Teljes populáció 19% 49% (N=188) 52% (N=190) 30% 31% e e (N=190) (21%; 38%) (22%; 40%) Biológiai terápiában 26% 53% (N=105) 59% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 27% 30% kezelésben még (15%; 40%) (18%; 42%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 45% (N=77) 42% (N=88) biológiai terápia 36% 35% és/vagy (24%; 48%) (23%; 46%) JAK-inhibitorg kezelés

k

Hisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás

d Teljes populáció 17% 44% (N=188) 48% (N=190) 26% 30% e e (N=190) (17%; 34%) (21%; 38%) Biológiai terápiában 23% 50% (N=105) 56% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 26% 30% kezelésben még (14%; 38%) (17%; 42%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 38% (N=77) 39% (N=88) biológiai terápia 28% 31% és/vagy (16%; 39%) (20%; 43%) JAK-inhibitorg kezelés

l

Klinikai válaszreakció

d Teljes populáció 43% 78% (N=188) 75% (N=190) 34% 31% e e (N=190) (25%; 43%) (21%; 40%)

Biológiai terápiában 54% 83% (N=105) 81% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 29% 26% kezelésben még (17%; 41%) (14%; 39%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 28% (N=75) 70% (N=77) 67% (N=88) biológiai terápia 41% 39% és/vagy (27%; 54%) (26%; 53%) JAK-inhibitorg kezelés

Fenntartottklinikai remisszió a 44.héten azoknál a betegeknél, akik klinikai remissziót értek el

12héttel az indukció után

q Teljes populáció 34% (N=59) 61% (N=66) 72% (N=69) 26% 38% m e (9%; 43%) (23%; 54%) Biológiai terápiában 34% (N=41) 65% (N=43) 79% (N=48) és JAK-inhibitor- 31% 45% kezelésben még (9%; 51%) (25%; 62%) r nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 27% (N=15) 60% (N=20) 56% (N=18) biológiai terápia 33% 29% és/vagy (-1%; 62%) (-6%; 59%) JAK-inhibitorg kezelés

n

Endoszkópos normalizálódás

d Teljes populáció 15% 35% (N=188) 34% (N=190) 18% 17% e e (N=190) (10%; 27%) (9%; 25%) Biológiai terápiában 20% 38% (N=105) 42% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 17% 17% kezelésben még (6%; 29%) (6%; 29%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 8% (N=75) 31% (N=77) 24% (N=88) biológiai terápia 21% 16% és/vagy (10%; 33%) (6%; 26%) JAK-inhibitorg kezelés

o

Fáradékonyságra vonatkozóválaszreakció

d Teljes populáció 29% 51% (N=188) 43% (N=190) 20% 13% e m (N=190) (11%; 29%) (3%; 22%) Biológiai terápiában 36% 51% (N=105) 53% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 15% 16% kezelésben még (2%; 28%) (3%; 29%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 19% (N=75) 47% (N=77) 32% (N=88) biológiai terápia 27% 13% és/vagy (13%; 40%) (1%; 26%) JAK-inhibitorg kezelés

p

IBDQ szerinti remisszió

d Teljes populáció 37% 64% (N=188) 64% (N=190) 26% 26% e e (N=190) (17%; 36%) (16%; 35%) Biológiai terápiában 49% 68% (N=105) 74% (N=96) és JAK-inhibitor- (N=108) 19% 24% kezelésben még (6%; 32%) (11%; 37%) f nem részesült beteg Korábbi, sikertelen 19% (N=75) 58% (N=77) 53% (N=88) biológiai terápia 38% 35% és/vagy (26%; 50%) (23%; 48%) JAK-inhibitorg kezelés

a 100mg guszelkumab, subcutan injekció formájában, 8hetenként, az indukciós kezelési protokollt követően. b 200mg guszelkumab, subcutan injekció formájában, 4hetenként, az indukciós kezelési protokollt követően. c A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenységnélkül. d Olyan betegek, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai válaszreakciót értek el a 12.héten, vagy a QUASAR indukciós vizsgálatban vagy azindukciós dózistartománytmeghatározó QUASAR vizsgálatban. e p<0,001, akezelések közti különbségre korrigálva(95%-os CI), a randomizációs stratifikációs tényezőkre korrigáltCochran– Mantel–Haenszel-féle módszer alapján. f További 7beteg a placebocsoportban, 6beteg a 100mg guszelkumabot kapó csoportban és 6beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban részesültkorábban biológiai terápiábanvagy kapott JAK-inhibitort, de ezeknem voltaksikertelenek. g Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazottbiológiai terápiára(TNF-blokkolók, vedolizumab) és/vagy egy Janus– kináz-(JAK-)inhibitorraadottinadekvát válaszreakciót, az ezekre adottválaszreakció megszűnését,ésaz ezekkelszembeni intoleranciát. h A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukcióskiindulási értékhez képest;a rectalis vérzés alpontszám 0. i Nem igényel semmilyen kortikoszteroid-kezelést legalább 8héttel a 44.hét előtt, és a 44.héten megfelel a klinikai remisszió kritériumainak is. j Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenységenélkül. k A hisztológiai gyógyulás [neutrophil infiltratio a crypták <5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint] és az endoszkópos gyógyulás kombinációja, a fenti meghatározás szerint. l A módosított Mayo-pontszám indukcióskiindulási értékhez viszonyított ≥30%-os és ≥2pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy≥1ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. m p<0,01, a kezelések közti különbségrekorrigálva(95%-os CI), a randomizációs stratifikációs tényezőkre korrigált Cochran– Mantel–Haenszel-féle módszer alapján. n Az endoszkópos alpontszám 0. o A fáradékonyságota 7.aszámú rövidítettPROMIS-Fatigue kérdőívvel mérték.A fáradékonyságra vonatkozóválaszreakciótaz indukcióskiindulási értékhez viszonyított ≥7pontos javulásként határozták meg, ami klinikailag jelentősnek tekinthető. p A gyulladásos bélbetegség kérdőív szerinti összpontszám ≥170. q Olyan betegek, akik a guszelkumab intravénás alkalmazása után klinikai remissziót értek el a 12.héten, vagy a QUASAR indukciós vizsgálatban,vagy azindukciós dózistartománytmeghatározó QUASAR vizsgálatban. r További 3beteg a placebocsoportban, 3beteg a 100mg guszelkumabot kapó csoportban és 3beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban részesültkorábban biológiai terápiábanvagy kapott JAK-inhibitort, ésezeknem voltaksikertelenek.

A QUASARIS és QUASARMS vizsgálatokban következetesen igazolták a guszelkumab hatásosságát és biztonságosságát,függetlenül az életkortól, nemtől, rassztól, testtömegtől és a korábbi biológiai terápiával vagy JAK-inhibitorralvégzett kezeléstől.

A QUASARMS vizsgálatban az indukciós adagolás befejezése után is jelentős gyulladásban szenvedő betegeknél további kedvező hatást észleltek a 4hetente alkalmazott, 200mg subcutan guszelkumabkezelésmellett, összehasonlítvaa 8hetente alkalmazott 100mg subcutan adagolással. Akétféle guszelkumab-dózist kapó csoportközött >15%-os,klinikailag jelentős számbelikülönbségeket figyeltek mega 44.hétena következő végpontokra vonatkozóanazoknál a betegeknél, akiknek a CRP-szintje >3mg/l volt az indukciós adagolás befejezése után: klinikai remisszió (200mg q4w: 48%, illetve 100mg q8w: 30%), a klinikai remisszió fenntartása(200mg q4w: 88%, illetve 100mg q8w: 50%), a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió (200mg q4w: 46%, illetve 100mg q8w: 30%), endoszkópos gyógyulás (200mg q4w: 52%, illetve 100mg q8w: 35%), valaminthisztológiaiés endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás (200mg q4w: 46%, illetve 100mg q8w: 29%).

A QUASARMS vizsgálatba 31 olyan beteget vontak be, akiknek az indukciós kiindulási mMS pontszáma4volt, amin belülaz ES 2 vagy 3 volt és az RBS≥1, és akik klinikai válaszreakciót értek el 12héttel a guszelkumab intravénás adása után a QUASARIS vagy azindukciós dózistartományt meghatározó QUASAR vizsgálatban. Ezeknél abetegeknél a guszelkumab placebóhoz viszonyított hatásossága, amit a 44.hetiklinikai remisszióval, klinikai válaszreakcióval és az endoszkópos gyógyulással mértek, hasonló volt a teljes populációéval.

Tüneti remisszió az idő függvényében A QUASARMS vizsgálatban a tünetiremisszió, amit 0-s vagy 1-es,az indukciós kiindulási értéket meg nem haladószékletürítési gyakoriság alpontszámmal, és 0-srectalis vérzés alpontszámmal definiáltak, fennmaradt 44héten keresztül mindkét guszelkumab kezelésicsoportban, miközben a placebocsoportban csökkenést figyeltek meg (1.ábra):

1.ábra: A tüneti remisszióban lévő betegek aránya a 44hét során, a QUASARMS

vizsgálatban

A guszelkumab kiterjesztett kezelésre reagálók a 24.héten Azok a guszelkumabbal kezelt betegek, akik nem mutattak klinikai válaszreakciót az indukció 12.hetében, 200mg subcutan guszelkumabot kaptak a 12., a 16. és a 20.héten. A QUASARIS vizsgálatban 120, olyan guszelkumabbal kezelt beteg közül, aki nem mutatott klinikai válaszreakciót az indukció 12.hetében, 66(55%) beteg ért el klinikai válaszreakciót a 24.héten. A 24.héten guszelkumabra reagáló betegek beléptek a QUASARMS vizsgálatba, és 4hetenként 200mg guszelkumabot kaptak subcutan. A QUASARMS vizsgálat 44.hetében 123beteg közül 83-nál (67%) maradt fenn a klinikai válaszreakció, és a 123beteg közül 37(30%) ért el klinikai remissziót.

A hatásosság visszanyerése a guszelkumabra adott válasz elvesztése után Tizenkilenc olyan, 8hetente 100mg subcutan guszelkumabot kapó beteg esetében, akiknél a válaszreakció elsődleges elvesztését tapasztalták (10%) a QUASARMS vizsgálat 8. és 32.hete között, vak elrendezésben, 4hetente 200mg subcutan guszelkumabot kaptak, és ezek közül a betegek közül 11(58%) ért el tüneti válaszreakciót, míg 5beteg(26%) ért el tüneti remissziót 12hét után.

Hisztológiai és endoszkópos vizsgálatok A hisztológiai remisszió meghatározása szerint a Geboes hisztológiai pontszám ≤2 B.0 (a neutrophilek hiánya a mucosában [mind a lamina propriában, mind az epitheliumban], nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a Geboes besorolási rendszer szerint). A QUASARIS vizsgálatban hisztológiai remissziót a guszelkumabbal kezelt betegek 40%-a ért el a 12.héten, míg a betegek 19%-a a placebocsoportban. A QUASARMS vizsgálatban hisztológiai remissziót a 8hetente 100mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 59%-a, a 4hetente 200mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek 61%-a, míg a placebocsoportban a betegek 27%-a ért el a 44..

A nyálkahártya endoszkópos képéneknormalizálódása definíciószerint: ES=0. AQUASARIS vizsgálatban a guszelkumabbal kezelt betegek 15%-a, míg a placebocsoportban a betegek 5%-a ért el endoszkópos normalizálódást a 12.héten.

Kompozit hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-eredmények A8hetente 100mg vagy 4hetente 200mg subcutan guszelkumabbal kezelt betegek nagyobb aránybanértekelegyüttes tünetiremissziót, endoszkópos normalizálódást, hisztológiairemissziót és 250mg/kg-ot meg nem haladófaecalis kalprotektinszintet, mint azok, akikplacebót kaptak (sorrendben 22% és 28%, illetve 9%).

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség A QUASARIS vizsgálat 12.hetében a guszelkumabot kapó betegeknél–a placebóhoz képest –a vizsgálat megkezdésétől számítva nagyobb mértékű és klinikailag jelentős javulást mutattak a gyulladásos bélbetegségnél(inflammatory bowel disease–IBD)specifikus életminőségtekintetében, amit az IBDQ összpontszámával és az IBDQ minden részterületének (bélrendszeri tünetek, beleértve a hasi fájdalmatésa sürgető székelési ingert, szisztémás funkció, érzelmi funkció és szociális funkció) pontszámával mértek. Ezek a javulások a guszelkumabbal kezelt betegeknél a 44.hétigfennmaradtak a QUASARMS vizsgálatban.

A colitis ulcerosával összefüggő hospitalizációk A QUASARIS vizsgálat 12.hetéiga guszelkumab-csoportban abetegek kisebb arányban kerültek kórházba colitis ulcerosa miatt (1,9%, 8/421), mint a placebocsoportban(5,4%, 15/280).

ASTRO Az ASTRO vizsgálatban a betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a 0., a 4. és a 8.héten adott 400mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 8hetente 100mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy a 0., a 4. és a 8.héten adott 400mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 4hetente 200mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy placebóra.

Összesen 418beteg eredményeit értékelték. A betegek medián életkora 40év volt (tartomány: 18– 80év), 38,8% volt nő;és 64,6% volt fehér bőrűként, 28,9% ázsiaiként és 3,1% fekete bőrűként azonosított.

A bevont betegeknél megengedett volt az orális aminoszalicilátok, immunmodulátorok (AZA, 6-MP, MTX) és/vagy peroskortikoszteroidok (legfeljebb napi 20mg prednizon vagy azzal egyenértékű szer) stabil dózisainak az alkalmazása. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 77,3%-a kapott aminoszalicilátokat, a betegek 20,1% kapott immunmodulátorokat és a betegek 32,8%-a kapott kortikoszteroidokat. Az egyidejűleg alkalmazott biológiai terápiák, JAK-inhibitorok vagy S1PRM hatóanyagok nem voltak megengedettek. A betegek összesen 40,2%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy biológiai terápiával, JAK-inhibitorral és/vagy S1PRM-mel, 58,1%-uk nem kapott korábban biológiai, JAK-inhibitor-, illetve S1PRM-terápiát, és 1,7%-uk kapott korábban biológiai, JAK-inhibitor-, illetve S1PRM-terápiát, ami nem volt sikertelen.

Az ASTRO vizsgálatban az elsődleges végpont a 12.héten mutatott, az mMS szerint definiált klinikai remisszió volt. A 12.héten a másodlagos végpontok közé tartozott a tüneti remisszió, az endoszkópos gyógyulás, a klinikai válaszreakció és a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás (lásd 5.táblázat). A24.héten a másodlagos végpontok közé tartozott a klinikai remisszió és az endoszkópos gyógyulás (lásd 6.táblázat).

5.táblázat: A hatásossági végpontokat a 12.héten elérő betegek aránya az ASTRO vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Kezelések közti

% 400mg különbség a

a

Subcutan indukció placebóval

% összehasonlítva

b

(95%-os CI)

c

Klinikai remisszió

e Teljes populáció 6% (N=139) 28% (N=139) 21% (15%;28%)

Biológiai terápiában, JAK- 9% (N=79) 36% (N=164) 27% (18%;37%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 4% (N=56) 16% (N=112) 12% (3%;20%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

d

Tüneti remisszió

e Teljes populáció 21% (N=139) 51% (N=279) 30% (22%;39%) Biológiai terápiában, JAK- 25% (N=79) 59% (N=164) 34% (22%;46%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 14% (N=56) 41% (N=112) 26% (13%;39%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

h

Endoszkópos gyógyulás

e Teljes populáció 13% (N=139) 37% (N=279) 24% (17%;32%) Biológiai terápiában, JAK- 18% (N=79) 46% (N=164) 28% (17%;40%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 7% (N=56) 24% (N=112) 16% (6%;26%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

i

Klinikai válaszreakció

e Teljes populáció 35% (N=139) 66% (N=279) 31% (22%;40%) Biológiai terápiában, JAK- 42% (N=79) 71% (N=164) 30% (17%;43%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 25% (N=56) 57% (N=112) 31% (17%;45%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés

i

Hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás

e Teljes populáció 11% (N=139) 30% (N=279) 20% (12%;27%) Biológiai terápiában,JAK- 14% (N=79) 38% (N=164) 25% (14%;35%) inhibitor-és S1PRM-kezelésben f még nem részesült Korábbi, sikertelen biológiai 7% (N=56) 19% (N=112) 11% (1%;20%) terápia, JAK-inhibitor-és/vagy g S1PRM-kezelés a Subcutan indukcióként 400mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten b A kezelések közti korrigált különbség és a CI-k értéke a gyakori kockázati különbségen alapult, amelyet a rétegek Mantel–Haenszelféle súlyozásával és a variancia Sato-féle becslőfüggvényével állapítottak meg. A stratifikációhoz alkalmazott változók a következők voltak: korábban alkalmazott biológiai terápia, JAK-inhibitor és/vagy S1PRM sikertelensége (volt vagy nem), és a kiindulási endoszkópos Mayo-alpontszám (közepes [2] vagy súlyos [3]). c A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám 0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül d A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett az indukciós kiindulási értékhez képest; valamint a rectalis vérzés alpontszáma 0 e p<0,001 f További 4beteg a placebocsoportban és 3beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban kapott korábban biológiai terápiát, JAK-inhibitort vagy S1PRMet, és ezek nem voltak sikertelenek g Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), JAK-inhibitorra és/vagy S1PRM-re adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát h Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül i A módosított Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított ≥30%-os és ≥2pontos csökkenése, emellett a rectalis vérzés alpontszám vagy ≥1ponttal csökken a kiindulási értékhez képest, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1 j Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül, valamint a Geboes-pontszám ≤3,1 (neutrophil infiltratio a crypták <5%-ában, nincs crypta destructio, és nincsenek erosiók, ulceratiók vagy granulatiós szövet a besorolási rendszer szerint)

6.táblázat: A hatásossági végpontokat a 24.héten elérőbetegek aránya az ASTRO vizsgálatban

Végpont Placebo Guszelkumab Guszelkumab Kezelések közti különbség a

% 400mg sc. 400mg sc. placebóval összehasonlítva

c

indukció→ indukció→ (95%-os CI)

100mg q8w 200mg q4w Guszelkumab Guszelkumab

Subcutan Subcutan 100mg 200mg

a b

injekció injekció

% %

d

Klinikai remisszió

Teljes populáció 9% 35% (N=139) 36% (N=140) 26% 27% e e (N=139) (17%; 35%) (18%;36%) Biológiai 13% 49% (N=81) 43% (N=83) 37% 31% terápiában, JAK- (N=79) (24%;50%) (18%;44%) inhibitor- és S1PRMkezelésben még f nem részesült Korábbi, 5% (N=56) 16% (N=57) 27% (N=55) 10% 21% sikertelen (-1%;21%) (9%;34%) biológiai terápia, JAK-inhibitorés/vagy S1PRMg kezelés

h

Endoszkópos gyógyulás

Teljes populáció 12% 40% (N=139) 45% (N=140) 28% 33% e e (N=139) (18%; 38%) (23%;42%) Biológiai 18% 54% (N=81) 52% (N=83) 37% 34% terápiában, JAK- (N=79) (23%;51%) (21%;48%) inhibitor- és S1PRMkezelésben még f nem részesült Korábbi, 5% (N=56) 19% (N=57) 36% (N=55) 13% 30% sikertelen (1%;25%) (17%;44%) biológiai terápia, JAK-inhibitorés/vagy S1PRMg kezelés a Subcutan indukcióként 400mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten, a továbbiakban pedig 100mg guszelkumab sc. fenntartó kezelés 8hetenként b Subcutan indukcióként 400mg guszelkumab a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten, a továbbiakban pedig 200mg guszelkumab sc. fenntartó kezelés 4hetenként c A kezelések közti korrigált különbség és a CI-k értéke a gyakori kockázati különbségen alapult, amelyet a rétegek Mantel–Haenszelféle súlyozásával és a variancia Sato-féle becslőfüggvényével állapítottak meg. A stratifikációhoz alkalmazott változók a következők voltak: korábban alkalmazott biológiai terápia,JAK-inhibitor és/vagy S1PRM sikertelensége (volt vagy nem), és a kiindulási endoszkópiás Mayo-alpontszám (közepes [2] vagy súlyos [3]). d A székletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, a rectalis vérzés alpontszám0, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, nyálkahártya-sérülékenység nélkül e p<0,001 f További 4beteg a placebocsoportban, 1beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban és 2beteg a 200mg guszelkumabot kapó csoportban kapott korábban biológiai terápiát, JAK-inhibitort vagy S1PRM-et, és ezek nem voltak sikertelenek g Beleértve a colitis ulcerosa kezelése során alkalmazott biológiai terápiára (TNF-blokkolók, vedolizumab), JAK-inhibitorra és/vagy S1PRM-re adott inadekvát válaszreakciót, az ezekre adott válaszreakció megszűnését, és az ezekkel szembeni intoleranciát h Az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1, a nyálkahártya sérülékenysége nélkül

Tüneti remisszió az idő függvényében Az ASTRO vizsgálatban nagyobb arányban észleltek tüneti remissziót a guszelkumabot kapó kezelési csoportban, mint a placebocsoportban (a tüneti remisszió meghatározása: aszékletürítési gyakoriság alpontszám 0 vagy 1, és nem emelkedett a kiindulási értékhez képest, valamint a rectalis vérzés megfigyelt alpontszáma 0 a 12.hétig) (2.ábra):

2.ábra: A tüneti remisszióban lévő betegek aránya a 12hét során, az ASTRO vizsgálatban

Rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok A guszelkumabbal kezelt betegeknél a rectalis vérzés és székletürítési gyakoriság alpontszámok

Hisztológiai és endoszkópos vizsgálatok

8hetenként, míg ugyanennek aránya 4% volt a placebocsoportban.

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

Crohn-betegség

immunmodulátorokra (AZA, 6-MP, MTX) és/vagy a biológiai terápiára (TNF blokkolók vagy vedolizumab), vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre: két,

multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat

CDAI]pontszám ≥220 és ≤450 volt,és a Crohn-betegség esetén az egyszerű endoszkópospontszám

A GALAXI 2 és GALAXI 3vizsgálatokban a betegeket 2:2:2:1 arányban randomizálták 200mg

megközelítőleg 6mg/kg usztekinumab intravénás indukció a 0.héten, amit fenntartó kezelésként

Összesen 1021 beteget értékeltek a GALAXI 2 (n=508) és GALAXI 3 (n=513) vizsgálatban. A

A GALAXI 2 vizsgálatban a betegek 52,8%-ánál volt korábban sikertelen a kezelés legalább egy

A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálat társprimerés főmásodlagos végpontjainak eredményeit –a placebóéval összehasonlítva –a 7.táblázat (12.hét) és a 8.táblázat (48.hét) mutatja be. A 48.héten a fő másodlagos végpontok usztekinumabhoz hasonlított eredményeit a 9.és 10.táblázat mutatja be.

7.táblázat: A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 12.héten a társprimerés fő

másodlagos hatásossági végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab,

illetve a placebo esetén

GALAXI2 GALAXI3

Placebo Guszelkumab, Placebo Guszelkumab,

% intravénás % intravénás

a a

indukció indukció

% %

Társprimerhatásossági végpontok

b

Klinikai remisszió a 12.héten

i i Teljes populáció 22% (N=76) 47% (N=289) 15% (N=72) 47% (N=293) Biológiai terápiában 18% (N=34) 50% (N=121) 15% (N=27) 50% (N=123) c még nem részesült

Korábbi, sikertelen 23% (N=39) 45% (N=150) 15% (N=39) 47% (N=150) d biológiai terápia

e

Endoszkópos válaszreakció a 12.héten

i i Teljes populáció 11% (N=76) 38% (N=289) 14% (N=72) 36% (N=293) Biológiai terápiában 15% (N=34) 51% (N=121) 22% (N=27) 41% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 5% (N=39) 27% (N=150) 8% (N=39) 31% (N=150) d biológiai terápia

Főmásodlagos hatásossági végpontok

f

PRO-2 remisszió a 12.héten

i i Teljes populáció 21% (N=76) 43% (N=289) 14% (N=72) 42% (N=293) Biológiai terápiában 24% (N=34) 43% (N=121) 15% (N=27) 47% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 13% (N=39) 41% (N=150) 13% (N=39) 39% (N=150) d biológiai terápia

g

Fáradékonyságválaszreakció a 12.héten

j i Teljes populáció 29% (N=76) 45% (N=289) 18% (N=72) 43% (N=293) Biológiai terápiában 32% (N=34) 48% (N=121) 19% (N=27) 46% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 26% (N=39) 41% (N=150) 18% (N=39) 43% (N=150) d biológiai terápia

e

Endoszkópos remisszió a 12.héten

Teljes populáció 1% (N=76) 15% (N=289) 8% (N=72) 16% (N=293) Biológiai terápiában 3% (N=34) 22% (N=121) 19% (N=27) 25% (N=123) c még nem részesült Korábbi, sikertelen 0% (N=39) 9% (N=150) 0% (N=39) 9% (N=150) d biológiai terápia a 200mg guszelkumab intravénás indukció a 0.héten, a 4.héten és a 8.héten –Ebben az oszlopban kétguszelkumab terápiás csoportot vontak össze, mivel a betegek ugyanazt az intravénás indukciós adagolási rendet kapták a 12.hét előtt. b Aklinikai remisszió ameghatározás szerint:CDAI-pontszám <150. c További 9beteg a placebocsoportban és 38beteg a 200mg intravénás guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen. d Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók vagy vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén. e Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: SES-CD-pontszám ≥50%-osjavulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤2. f APRO-2 remisszió a meghatározás szerint: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám 3 vagy annál alacsonyabb, és az AP vagy SF kiindulási értékéhez képest nincs romlás. g Afáradékonyságválaszreakció a meghatározás szerint: a PROMIS Fatigue Short Form 7akérdőív szerinti, legalább 7pontos javulás. h Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤2. i p <0,001 j p <0,05

8.táblázat: A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 48.héten a fő másodlagos

hatásossági végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab esetén,

összehasonlítva a placebóval

GALAXI2 GALAXI3

a b a b

injekció injekció injekció injekció

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a 48.héten

e e e e populáció (N=76) (N=143) (N=146) (N=72) (N=143) (N=150)

Endoszkópos válaszreakció a 48.héten

e e e e populáció (N=76) (N=143) (N=146) (N=72) (N=143) (N=150) a

követett, legfeljebb 48héten keresztül. b 200mg guszelkumab intravénás indukció a 0., a 4. és a 8.héten, amit 4hetente 200mgguszelkumab subcutan adása követett, legfeljebb 48héten keresztül. c

d Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥50%-osjavulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤2. e p <0,001 f

9.táblázat: A GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 48.héten a fő másodlagos hatásossági

végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva az

usztekinumabbal

GALAXI2 GALAXI3

a b a b

injekció injekció injekció injekció

d

Klinikai remisszió a 48.héten és endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

Endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

f

Endoszkópos remisszió a 48.héten

k populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

g

Klinikai remisszió a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió a 48.héten

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

i

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150)

j

populáció (N=143) (N=143) (N=146) (N=148) (N=143) (N=150) a

b

legfeljebb 48héten keresztül. c

legfeljebb 48héten keresztül. d A klinikai remisszió és az endoszkópos válaszreakció kombinációja, az alábbi meghatározásszerint. e

f Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤2. g Aklinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám <150. h

i

j APRO-2 remisszió a meghatározás szerint: az AP napi átlagpontszám 1 vagy annál alacsonyabb, az SF napi átlagpontszám

k p <0,05 l

10.táblázat: Az összesített GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban a 48.héten a hatásossági

végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab esetén, összehasonlítva az

usztekinumabbal

c

a b

d

Klinikai remisszió a 48.héten és endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia

g

Endoszkópos válaszreakció a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia

e

Endoszkópos remisszió a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia

i

Klinikai remisszió a 48.héten

populáció

terápiában még e nem részesült

sikertelen biológiai f terápia a 6mg/ttkg usztekinumab intravénás indukció a 0.héten, amit8hetente 90mg usztekinumab subcutan adása követett, legfeljebb 48héten keresztül. b

követett, legfeljebb 48héten keresztül. c

követett, legfeljebb 48héten keresztül. d A klinikai remisszió és az endoszkópos válaszreakció kombinációja, az alábbi meghatározásszerint. e

guszelkumab-csoportban és 17beteg a 8hetente 100mg-otsubcutan kapó guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen. f Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók, vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén. g Az endoszkópos válaszreakció a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≥50%-osjavulása a vizsgálat megkezdésétől kezdve, vagy a SES-CD-pontszám ≤2. h Az endoszkópos remisszió a meghatározás szerint: a SES-CD-pontszám ≤2. i Aklinikai remisszió a meghatározás szerint: a CDAI-pontszám <150.

4hetente alkalmazott, 200mg subcutan guszelkumab-kezelésmellett, összehasonlítvaa 8hetente

lévő betegek arányát a 48hét alatt a 3.ábra mutatja be.

3.ábra: Az összesített GALAXI2 és GALAXI3 vizsgálatban klinikai remisszióban lévő

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség

guszelkumabbal kezelt csoportban az IBDQ összpontszámmal mért, gyulladásos bélbetegségnél(IBD)

A III.fázisú GRAVITI vizsgálatban az aktív,közepesen súlyosvagysúlyos fokú Crohn-betegség

400mg guszelkumab subcutan indukcióra, amit fenntartó kezelésként 8hetente 100mg guszelkumab subcutan adása követett, vagy a 0., a 4. és a 8.héten adott 400mg guszelkumab subcutan indukcióra,

guszelkumab subcutan adásakövetett.

azonosított.

összehasonlításáta 12.héten,a 11.táblázat mutatja be.

11.táblázat: A GRAVITI vizsgálatban a 12.héten a társprimerés a fő másodlagos

hatásossági végpontokat elérőbetegek aránya a guszelkumab esetén,

összehasonlítva a placebóval

a

Társprimerhatásossági végpontok

b

Klinikai remisszió a 12.héten

c

d részesült e

f

Endoszkópos válaszreakció a 12.héten

c

d részesült e

g

c

d részesült e

h

PRO-2 remisszió a 12.héten

c

d részesült e

a

b

c p <0,001 d További 8 beteg a placebocsoportban és 17beteg a subcutan 400mg guszelkumab-csoportban kapott korábban biológiai terápiát, de az nem volt sikertelen. e Beleértve az inadekvát válaszreakciót, a válaszreakció megszűnését vagy a biológiai terápiával (TNF-blokkolók, vedolizumab) szembeni intoleranciát a Crohn-betegség esetén. f

g

h

betegek 51,3%-a ért el endoszkópos remissziót a 48.héten (mindkétesetben a p-érték <0,001, a

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség A GRAVITIvizsgálatban a 12.héten és a 24héten az IBDQ összpontszámmal mért, IBD-nél

Gyermekek és serdülők

engedélyez a guszelkumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosábanés Crohn-betegségben(lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Egyszeri 100mg-os subcutan injekció egészséges vizsgálati alanyoknak történt adása után a guszelkumab 8,09±3,68µg/ml-es (±SD) maximális szérumkoncentrációt (Cmax) ért el az adagolást követően megközelítőleg 5,5nappal.Becslések szerint a guszelkumab abszolút biohasznosulásaegy egyszeri 100mg-os subcutan injekció beadása után megközelítőleg 49% voltegészséges vizsgálati alanyoknál.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a guszelkumab a 20.hétre érte ela dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt, 100mg guszelkumab 0., 4., majd azt követően minden 8.héten történő subcutan beadását követően. A dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos (±SD) szérum guszelkumab völgykoncentráció két III.fázisú vizsgálatban a plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél 1,15±0,73µg/ml és 1,23±0,84µg/ml volt. A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságai az arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél hasonlóak voltak a psoriasisos betegeknél észleltekhez. 100mg guszelkumab a 0., 4., majd azt követően minden 8.héten történő, subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja szintén megközelítőleg 1,2mikrogramm/ml volt. 100mg guszelkumab 4hetenkénti subcutan alkalmazását követően a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú, szérum völgykoncentrációja megközelítőleg 3,8µg/ml volt.

A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak a colitisulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A javasolt intravénás indukciós adagolási rend szerint a 0., a

1. és a 8.héten alkalmazott 200mg guszelkumab beadása után a guszelkumab átlagos szérum-

csúcskoncentrációjaa 8.héten 68,27µg/ml volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, és 70,5µg/ml a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

A javasolt, 0., 4. és 8.héten adott 400mg-os guszelkumab subcutan indukciós adagolási rend után a guszelkumab átlagos szérum csúcskoncentrációját a 8.héten 28,8µg/ml-re becsültéka colitis ulcerosás betegeknél, valamint 27,7µg/ml-re becsülték a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél. A javasolt indukciós adagolási rend után a teljes szisztémás expozíció (AUC) hasonló volt a subcutan és az intravénás indukciót követően.

Colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a guszelkumab átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú szérum-völgykoncentrációja a 8hetenként 100mg guszelkumabbal végzett subcutan fenntartó adagolást követően megközelítőleg 1,4µg/ml, a 4hetenként 200mg guszelkumabbal végzett subcutan fenntartó adagolást követően pedig megközelítőleg 10,7µg/ml volt.

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a 8hetenként 100mg guszelkumab fenntartó subcutan adagolása után az átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotú szérum guszelkumab völgykoncentráció 1,2µg/ml, míg a 4hetenként 200mg guszelkumab fenntartó subcutan adagolása után 10,1µg/ml volt.

Eloszlás

Egészséges vizsgálati alanyoknak történő egyszeri intravénás adás után a terminális fázis alatti átlagos eloszlási térfogat (Vz) megközelítőleg a 7és10liter közötti tartományba esett a vizsgálatokban.

Biotranszformáció

A guszelkumabpontos metabolizálódási útvonalát nem határozták meg. Mint humán IgG monoklonális antitest, a guszelkumab a katabolikus útvonalakon keresztül, az endogén IgG-kkel azonos módon, várhatóan kis peptidekké és aminosavakká degradálódik.

Elimináció

Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri intravénás adagolás után az átlagos szisztémás clearance (CL) 0,288–0,479l/nap tartományba esett a vizsgálatokban. A guszelkumab átlagos felezési ideje (T1/2) megközelítőleg 17napvolt egészséges vizsgálati alanyoknál, és körülbelül 15–18nap plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél a vizsgálatokban, és körülbelül 17nap a colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknél.

A populációs farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a nem szteroid gyulladáscsökkentők, az AZA, a 6-MP, a perosadott kortikoszteroidok és a szokásos szintetikus DMARD-ok, mint például az MTXegyidejűalkalmazása nem befolyásolta a guszelkumab clearance-ét.

Linearitás/nonlinearitás

A guszelkumab szisztémás expozíciója (Cmaxés AUC) a 10–300mg egyszeri subcutan injekciók adása után egészséges vizsgálati alanyoknál vagy plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett.A colitis ulcerosában vagy Crohn-betegségbenszenvedő betegeknél a guszelkumab szérumkoncentrációia dózissal megközelítőleg arányosak voltak az intravénás alkalmazást követően.

Gyermekek és serdülők

A guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságait colitis ulcerosában és Crohn-betegségben szenvedő gyermek-és serdülőkorúbetegeknél nem vizsgálták.

Idősek

Idős betegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat. A III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, plakkos psoriasisban szenvedő, 1384beteg közül összesen 70 volt 65éves vagy idősebb, és 4beteg volt 75éves vagy idősebb. A III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumab expozíciónak kitett, arthritis psoriaticában szenvedő, 746beteg közül összesen 38beteg volt 65éves vagy idősebb, és nem volt 75éves vagy idősebb beteg.A II./III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, colitis ulcerosában szenvedő 859beteg közül összesen 52beteg volt 65éves vagy idősebb, és 9beteg volt 75éves vagy idősebb.A III.fázisú klinikai vizsgálatokban guszelkumabbal kezelt, és a populációs farmakokinetikai analízisbe bevont, Crohn-betegségben szenvedő, 1009beteg közül összesen 39beteg volt 65éves vagy idősebb, és 5beteg volt 75éves vagy idősebb.

A plakkos psoriasisban,arthritis psoriaticában, colitis ulcerosában és Crohn-betegségbenszenvedő betegek populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a legalább 65éves betegeknél nem volt a becsült CL/F-ben észlelhető, nyilvánvaló változás a 65évnél fiatalabb betegekhez képest, ami arra utal, hogy az idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges.

Vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegek

Nem végeztek specifikus vizsgálatot a vese-vagy májkárosodásnak a guszelkumab farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatása meghatározására. Az intakt guszelkumabnak, ami egy IgG típusú monoklonális antitest, renalis eliminációja várhatóan alacsony, és csekély jelentőségű. Ehhez hasonlóan, a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja az IgG típusú monoklonális antitest guszelkumab clearance-ét, ami főként intracellularis katabolizmuson keresztül eliminálódik.A populációs farmakokinetikai analízisek alapján a kreatinin-clearance vagy a májfunkció nem gyakorolt jelentős hatást a guszelkumab clearance-ére.

Testtömeg

A guszelkumab clearance-e és eloszlási térfogata a testtömegnövekedésévelegyütt növekszik, ugyanakkor a megfigyelt klinikai vizsgálati adatok azt mutatják, hogy a dózis testtömeg szerinti módosítása nem indokolt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, pre-és posztnatális fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Közönséges makákókkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a guszelkumab intravénás és subcutan alkalmazási módozatok mellett jól tolerálható volt. A majmoknak adott hetenkénti 50mg/kg-os subcutan dózis olyan expozíciós (AUC) értékeket eredményezett, amelyek legalább 23-szorosan meghaladták az intravénásan adott 200mg-os dózist követő maximális klinikai expozíciót. Ezenkívül a közönséges makákókkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban vagy egy célzott cardiovascularisfarmakológiai biztonságossági vizsgálatban nem észleltek káros immuntoxicitási vagy cardiovascularis farmakológiai biztonságossági hatásokat.

Nem észleltek preneoplasticus elváltozásokat a legfeljebb 24hétig kezelt állatok kórszövettani vizsgálatakor, vagy a 12hetes regenerációs időszak után, amely alatt a hatóanyag kimutatható volt a szérumban.

A guszelkumabbal mutagenitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

A 28.posztnatális napon a guszelkumab nem volt kimutatható a közönséges makákók anyatejében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

EDTA-dinátrium-dihidrát hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát metionin poliszorbát80(E433) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatokhiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A Tremfya kizárólag 0,9%-os (9mg/ml) nátrium-klorid-oldattal hígítható. A Tremfya-t nem szabad egyidejűleg ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más gyógyszerekkel

együtt beadni.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év.

Hígított oldatos infúzió

A hígított infúziós oldat szobahőmérsékleten, legfeljebb 25°C-on, maximum 10órán át tárolható. A szobahőmérsékleten történő tárolás ideje akkor kezdődik, amikor a hígítottoldat elkészült. Az infúzió beadását az infúziós zsákban történő hígítást követő 10órán belül be kell fejezni.

Nem fagyasztható!

Az infúziós oldat fel nem használt részét ki kell dobni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Bontatlan injekciós üveg Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

200mg hatóanyagot tartalmazó, oldatos infúzióhozvaló koncentrátum, butilgumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és polipropilén lepattintható tetővellezárt I-es típusú, átlátszóinjekciós üvegben.

A Tremfya 1dbinjekciós üveget tartalmazó csomagolásban kapható.

6.6 A megsemmisítésrevonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Tremfya intravénás infúzióhoz való oldatot egyegészségügyi szakembernek–aszeptikus technikát alkalmazva–kell hígítaniaéselkészítenie, majdinfúzióban beadnia. Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalommal használható fel.

A beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy a Tremfya nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagynem színeződött-e el. A Tremfya tiszta,színtelen vagy világossárga oldat, amely kisméretű, átlátszórészecskéket tartalmazhat. Ne használja fel, ha a folyadék nagyméretű részecskéket tartalmaz, elszíneződött vagy zavaros.

A hígításra és a beadásra vonatkozó utasítások Adja hozzá aTremfya-t a 250ml-es intravénás infúziós zsákban lévő,0,9%-os nátrium-klorid injekcióhoz az alábbiak szerint: 1. Szívjon ki a 250ml-es infúziós zsákból –a hozzáadandóTremfya térfogatával azonos térfogatú –20ml,0,9%-os nátrium-klorid injekciót, és azt öntse ki. 2. Szívjon fel 20ml Tremfya-t az injekciós üvegből, és a 0,8mg/ml-es végső koncentráció eléréséhez adja hozzáa 250ml-esintravénás infúziós zsákban lévő, 0,9%-os nátrium-klorid injekcióhoz. Óvatosan keverjeössze a hígított oldatot. Dobja kiaz injekciós üveget amaradék oldattal együtt. 3. Az infúzió beadása előtt szemrevételezéssel ellenőrizze, hogy a hígított oldat nem tartalmaz-e szemcsés anyagot, vagy nem színeződött-e el. A hígított oldatot legalább egy órás időtartam alatt adja be. 4. Kizárólag steril, pirogénmentes, alacsony proteinkötő képességű, beépített infúziós filtert (pórusméret 0,2mikrométer) tartalmazó infúziós szereléket használjon.

5. Ne infundálja a Tremfya-t ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más gyógyszerekkel egyidejűleg. 6. Afel nem használt gyógyszert a helyi előírásoknak megfelelően semmisítse meg.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1234/005

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. november 10. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2022. július15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.