1. A GYÓGYSZER NEVE
TREVICTA175mg retard szuszpenziós injekció TREVICTA263mg retard szuszpenziós injekció TREVICTA350mg retard szuszpenziós injekció TREVICTA525mg retard szuszpenziós injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
175mg retardszuszpenziós injekció
273mg paliperidon-palmitátot tartalmaz0,88mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 175mg paliperidonnak felel meg.
263mg retardszuszpenziós injekció
410mg paliperidon-palmitátot tartalmaz1,32mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 263mg paliperidonnak felel meg.
350mg retardszuszpenziós injekció
546mg paliperidon-palmitátot tartalmaz1,75mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 350mg paliperidonnak felel meg.
525mg retardszuszpenziós injekció
819mg paliperidon-palmitátot tartalmaz2,63mlszuszpenzióbanelőretöltött fecskendőnként, ami 525mg paliperidonnak felel meg.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retardszuszpenziós injekció. A szuszpenzió fehér vagy törtfehér. A szuszpenzió pH-semleges (kb. pH7,0).
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A TREVICTA3hónaposinjekció olyan felnőtt szkizofrén betegek fenntartó kezelésére javallott, akik az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítménnyel klinikailag stabilak(lásd 5.1.fejezet).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A 3hónapos paliperidon-palmitát injekciós kezelésre olyan betegek esetében lehetváltani, akik (lehetőség szerint négy hónapja vagy még régebb óta) az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítménnyel kezelve megfelelően kezeltek, és nem igényelnek dózismódosítást.
A TREVICTAkezelést az1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítmény következő dózisának tervezett időpontjában (±7nap)javasolt elkezdeni.A TREVICTAdózisa a megelőző 1hónapos
paliperidon-palmitát injekciós készítmény dózisától függ, melynek meghatározása 3,5-szeres szorzóval történik az alábbi táblázat szerint.
TREVICTAdózisokaz 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítménnyel megfelelően
kezeltbetegek számára
Amennyiben az1hónapospaliperidon- A TREVICTAkezdő dózisa
palmitát injekciós készítmény utolsó dózisa
| 50mg | 175mg |
| 75mg | 263mg |
| 100mg | 350mg |
| 150mg | 525mg |
Az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítmény25mg-os dózisával ekvivalens TREVICTA készítmény nem létezik, és azzal nem is végeztek vizsgálatokat.
A kezdeti TREVICTAdózist követően a TREVICTAkészítményt 3havonta (±2hét) egyszer intramuszkuláris injekció formájában javasolt adni (lásd még a Kimaradt dózisok fejezetet).
Szükség esetén a TREVICTAdózisa3havonta módosítható az egyéni tolerálhatóság és/vagy hatásosság alapján175mg–525mgtartományon belül. A TREVICTAhosszú hatású karakterisztikájának köszönhetően a módosított dózisra adott válasz több hónapig sem minden esetben nyilvánvaló (lásd5.2pont). Amennyiben a beteg továbbra is tüneteket mutat, a klinikai gyakorlat szerint kell folytatni a kezelést.
Átállás egyébantipszichotikusgyógyszerekről Egyéb antipszichotikus gyógyszerekről közvetlenül nem állíthatók át betegek, mivel a 3hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény csak olyan betegeknél kezdhető, akiket1hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel már stabilizáltak.
Átállás TREVICTA-ról egyéb antipszichotikus gyógyszerekre A TREVICTAelhagyásakor annak retardkarakterisztikáját mindenképpen figyelembe kell venni.
Átállás TREVICTA-ról 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós késztíményre A TREVICTA-ról az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítményre történő átállás esetén az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítményta következő TREVICTAdózis tervezett időpontjára javasolt időzíteni: a dózismeghatározása 3,5-szeres osztó alkalmazásával történik a lenti táblázat alapján. Az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítmény alkalmazási előírásában feltüntetett kezdő adagolási séma követése nem szükséges. Az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítmény további dózisait havi rendszerességgel az alkalmazási előírás szerint javasolt adni.
Az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítmény dózisa azon betegek részére, akik
korábban TREVICTAkészítményt használtak
Amennyiben a TREVICTAutolsó dózisa Az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós
készítmény kezdő dózisa 3hónappal később
| 175mg | 50mg |
| 263mg | 75mg |
| 350mg | 100mg |
| 525mg | 150mg |
Átállás TREVICTA-ról szájon át szedhető napi adagolású paliperidon elnyújtott felszabadulású tablettára AmennyibenTREVICTA-ról történik az átállás paliperidon retardtablettára,a paliperidon retard tabletta napi adagolása 3hónappal az utolsó TREVICTAdózis után kezdhető el, illetve a paliperidon retardtabletta adása a lenti táblázat alapján folytatható. A korábban különböző dózisúTREVICTA készítménnyel stabilizált betegek hasonló paliperidon expozíciót érhetnek el paliperidon retardtabletta kezelés során, a következő táblázatban részletezett dózisátváltási séma szerint.
Paliperidon retardtabletta dózisai azon betegek részére, akik korábban TREVICTA*
kezelésben részesültek
Az utolsó TREVICTAdózis óta eltelt hetek száma
UtolsóTREVICTA 12.héttől a18.hétig 19.héttől a24.hétig
A25.héttől
dózis (0.hét) (a 18.hetet is (a 24.hetet is
kezdődően
beleértve) beleértve)
A paliperidon elnyújtott felszabadulású tablettanapidózisa
| 175mg | 3mg | 3mg | 3mg |
| 263mg | 3mg | 3mg | 6mg |
| 350mg | 3mg | 6mg | 9mg |
| 525mg | 6mg | 9mg | 12mg |
- A naponta egyszer adandópaliperidon retardtablettadózisát minden esetben személyreszabottan kell meghatározni,
figyelembe kell venni az átállás okait, akorábbi paliperidon kezelésre adott választ, a pszichotikus tünetek súlyosságát, és/vagy a mellékhatások előfordulási esélyét.
Kimaradt dózisok
Adagolási ablak A TREVICTAinjekció adása 3havonta történjen. A TREVICTAdózis kimaradásának elkerülése céljából a betegek az injekciót a3hónaposidőpontot 2héttel megelőzően vagy 2héttel azt követőenis megkaphatják.
Kimaradt dózisok
Amennyiben kimaradt egy dózis és az utolsó Teendő
injekció óta eltelt idő
>3½–4hónap Az injekciót haladéktalanulbe kell adni, és ezt követően folytatható az injekció normál 3havi ciklusa. 4–9hónap Ismételt kezdőadagolási séma alkalmazása javasolt a lenti táblázat szerint. >9hónap Az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítmény ismételt kezdő adagolási sémája javasolt a termék alkalmazási előírása szerint. A TREVICTAadása azt követően folytatható, miután a beteg már lehetőség szerint legalább 4hónapja vagy még tartósabban megfelelően kezelt1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítménnyel.
A TREVICTA4-9hónapos kihagyását követően ajánlott ismételt kezdő adagolási séma
Az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós Ezt követően javasolt
készítmény ajánlott dózisa két részletben egy TREVICTAkezelés
Amennyiben az a
hét különbséggel (a deltoid izomba) (a deltoid vagy a
utolsó TREVICTA
glutealis izomba)
dózis
1.nap 8.nap 1hónappal a 8.nap
után
| 175mg | 50mg | 50mg | 175mg |
| 263mg | 75mg | 75mg | 263mg |
| 350mg | 100mg | 100mg | 350mg |
| 525mg | 100mg | 100mg | 525mg |
a Lásd még az injekciós tű testtömeg függő kiválasztását a deltoid izomba adott injekcióknál az Információ orvosok vagy egészségügyi szakemberekrészérecímű részben.
Különlegesbetegcsoportok
Idősek 65éves kor felett a hatásosság és a biztonságosság nem bizonyított.
A TREVICTAépvesefunkciójú, idős betegek számára javasolt dózisai általában megegyeznek az ép vesefunkciójú, fiatalabb felnőtt betegek dózisaival. Ugyanakkor, mivel az idős betegek veseműködése csökkenhet, dózismódosítás lehet indokolt (lásd lent a „Vesekárosodás"című részben a vesekárosodásban szenvedő betegek számára javasolt dózisokat).
Vesekárosodás A TREVICTA-t nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont). Az enyhe vesekárosodásban (50≤kreatinin-clearance<80ml/perc) szenvedő betegeknéldózismódosítás szükséges, illetve a TREVICTA készítményre való átállás előtt a beteget1hónapospaliperidonpalmitát injekciós készítménnyel kell stabilizálni.
A TREVICTAközepesen súlyosvagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance<50ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott.
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a TREVICTA-t. Az orális paliperidonnal kapcsolatos tapasztalatok alapján az enyhe vagy közepesen súlyosmájkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükségesdózismódosítás. Mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgáltáka paliperidont, az ilyen betegek kezelésekor óvatosság ajánlott(lásd5.2.fejezet).
Gyermekekés serdülők A TREVICTAbiztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
A TREVICTAkizárólag intramuszkulárisanadható. Semmilyen más beadási mód nem megengedett. Minden injekciót csak képzett egészségügyi szakemberés csak teljes dózisbanadhat be, egyszeri injekció formájában. Lassan, mélyen adeltoid vagy glutealisizomba kell fecskendezni.Az injekció beadási helyén kialakuló diszkomfortesetén megfontolandó a gluteális izomról a deltoid izomra (illetve fordítva) történő áttérés (lásd 4.8 pont).
A TREVICTAbeadásához kizárólag a TREVICTAcsomaghoz mellékelt vékony falú tű használható. Az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós csomagban található vagy más kereskedelni forgalomban kapható tűket tilos a TREVICTAbeadásához felhasználni (lásd még Információ orvosok vagy egészségügyi szakemberekrészérecímű részt).
A beadás előtt az előretöltött fecskendőtvizuálisan meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e idegen
anyagot ésnemmutat-e elszíneződést.A szuszpenzió egyenletes elkeveredése érdekében fontos,
hogy a fecskendőt csúcsával felfelé erőteljesenés laza csuklóval legalább 15másodpercig rázzuk.
A felrázás után 5percen belül be kell adni a TREVICTAkészítményt. Amennyiben az injekció
beadásáig több, mint 5perc telikel, rázzuk felújra erőteljesenlegalább 15másodpercig a gyógyszer ismételt szuszpendálásáig. (Lásd még Információ orvosok vagy egészségügyi szakemberek részére című részt).
Deltoid izomba történő beadás A TREVICTAdeltoid izomba történő beadásához javasolt tűméretet abeteg testtömegehatározza meg. A 90kg vagy a feletti testtömegűbetegek számára a22G×1½"(0,72mm×38,1mm) tűméret javasolt. A 90kg alatti testtömegűbetegek számára a22G×1" (0,72mm×25,4mm)tűméret javasolt.
A készítményt a deltoid izom közepébe kell adni. Az injekciókdeltoid izomba történő beadását akét deltaizom között váltogatni kell.
Gluteális izomba történő beadás A TREVICTAgluteális izomba történő beadásáhozjavasolt tűméreta22G×1½"(0,72mm×38,1mm), a beteg testtömegétől függetlenül. Az injekciót a gluteális terület felső külső negyedébe kell beadni. A gluteális izomba történő injekciók beadását a két gluteális izom között váltogatni kell.
Inkomplettfelhasználás A TREVICTAinkomplett felhasználásnak elkerülése érdekében az előretöltött fecskendőt a beadás előtti 5percben erőteljesen, legalább 15másodpercig fel kell rázni, hogy a szuszpenzió egyenletesen elkeveredjen (Lásd még Információ orvosok vagy egészségügyi szakemberekrészérecímű részt).
Amennyiben mégis előfordul, hogy a készítmény inkomplett módonkerült felhasználásra, a fecskendőben maradt dózist nem szabad ismét injektálni, illetve egy másik dózist sem szabad adni, mivel a ténylegesen felhasznált dózis aránya nehezen megbecsülhető. A beteg szoros megfigyelésre szorul, és a 3hónaposTREVICTAinjekció következő tervezett időpontjáig a szakma szabályai szerint kell ellátni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, a riszperidonnal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Alkalmazás akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotban lévő betegeknél
A TREVICTAnem alkalmazható akutanagitált vagy olyan súlyos pszichotikus állapotok kezelésére, amikor a tünetek azonnali enyhítése szükséges.
QT-távolság
Elővigyázatosság szükséges, ha a paliperidont olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív-és érrendszeri betegségben szenvednek, vagy a családi kórtörténetükben QT-szakasz-megnyúlás fordult elő, továbbá, ha egyidejűleg más, feltételezetten QT-szakasz-megnyúlást okozó gyógyszereket is használnak.
Neuroleptikus malignus szindróma
Neuroleptikus malignus szindrómát (NMS) –melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, vegetatív instabilitás, öntudatzavar és emelkedett szérum kreatin-foszfokinázszint –jelentettek paliperidon alkalmazása esetén. További klinikai jelek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha a betegnél NMS-re utaló panaszok vagy tünetek jelentkeznek, a paliperidon adását meg kell szakítani. Figyelembe kell venni a TREVICTAhosszú hatású karakterisztikáját.
Tardív dyskinesia/extrapiramidális tünetek
A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív dyskinesia indukciójával. Ha a tardív dyskinesia-ra utaló panaszok vagy tünetekjelentkeznek, valamennyi antipszichotikum, köztük a paliperidon adásának megszakítása is megfontolandó.Figyelembe kell venni a TREVICTAhosszú hatásúkarakterisztikáját.
Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik pszichostimulánst (pl. metilfenidát)és paliperidont kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A stimuláns-kezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5pont).
Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis
Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis előfordulásátjelentették paliperidon mellett. A kezelés első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetébenklinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszám vagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, és a fehérvérsejtszám egyéb oki tényezők nélküli,klinikailag jelentős csökkenéseelső jelénél meg kell fontolni a TREVICTAabbahagyását. A klinikailag szignifikáns neutropeniaban szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell láz vagy a fertőzés egyéb tünetei vagy jeleinek előfordulása irányában, és azonnal kezelni kell, ha ilyen jelek vagy tünetek lépnek fel. A súlyos neutropeniaban szenvedő 9 (abszolút neutrofilszám <110 /l) betegeknél a TREVICTA-t abba kell hagyni, és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőrizni kell.Figyelembe kell venni a TREVICTAhosszú hatásúkarakterisztikáját.
Túlérzékenységi reakciók
Még olyan betegeknélis előfordulhat túlérzékenységi reakció, akik korábban tolerálták a szájon át adott riszperidont vagya szájon át adott paliperidont(lásd 4.8pont).
Hyperglykaemiaés diabetes mellitus
Paliperidon-kezelés során hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról ésa már meglévő diabetes súlyosbodásáról számoltak be, ideértve a diabeteses kómát és a ketoacidózist.Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően.ATREVICTA-valkezelt betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteit (mint polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint a diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a glükóz-kontroll.
Súlygyarapodás
TREVICTAalkalmazásakor jelentős testtömeg-gyarapodást figyeltek meg. A testtömeget rendszeresen ellenőrízni kell.
Alkalmazás prolaktin-függőtumoros betegségben szenvedő betegeknél
Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtosztódást humán emlő daganatokban. Bár a klinikai és epidemiológiai tanulmányok eddig nem mutattak egyértelmű összefüggést azantipszichotikumok alkalmazásával, a releváns kórtörténettel rendelkező betegeknél óvatosság ajánlott. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél a már meglévő daganatok vélhetően prolaktin-függőek.
Orthostaticus hypotonia
A paliperidon alfa-adrenerg blokkoló aktivitása miatt néhány betegnél orthostaticus hypotoniát válthat ki.A TREVICTA-val foglalkozó klinikai tanulmányokbanorthostaticus hypotoniával kapcsolatos mellékhatás a betegek 0,3%-ában fordult elő. A TREVICTAkörültekintéssel alkalmazandó azon betegeknél, akik ismert cardiovascularis betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus vagy ischaemia, ingerületvezetési zavarok), cerebrovascularis betegségben vagy olyan állapotokban szenvednek, amelyek a beteget hypotoniára teszik hajlamossá (pl. dehidráció és hypovolaemia).
Görcsrohamok
A TREVICTA-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsök fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, amelyek potenciálisan csökkentika görcsküszöböt.
Vesekárosodás
Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidonplazmakoncentrációja emelkedett. Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance>50ml/perc–<80ml/perc) szenvedő betegeknél dózismódosítás szükséges, illetve a TREVICTAkészítményre való átállás előtt a beteget 1hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel kell stabilizálni. A TREVICTAmérsékeltvagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance<50ml/perc) szenvedő betegek számára nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2pont).
Májkárosodás
Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh Cstádium) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknél paliperidont alkalmaznak.
Demenciában szenvedő idős betegek
A TREVICTA-t nem vizsgálták demenciában szenvedő, idős betegeken. A TREVICTAnem ajánlott demenciában szenvedő idős betegeknél, mivel az összmortalitás és a cerebrovascularis mellékhatások kockázata emelkedett.
Az alábbi,riszperidonról gyűjtött tapasztalatok érvényesnek tekinthetők a paliperidonra is.
Összmortalitás Más atípusos antipszichotikummal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal és kvetiapinnal kezelt, demenciában szenvedő, idős betegek 17kontrolláltklinikai vizsgálatának metaanalízise során a mortalitás placebóhoz viszonyított, megnövekedett kockázatát tapasztalták. A riszperidonnal kezeltek körében a mortalitás 4% volt, míg a placebóval kezelteknél 3,1%.
Cerebrovascularis mellékhatások Atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal kezelt, demenciában szenvedő betegcsoport randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a cerebrovascularis mellékhatások kockázatának kb. 3-szoros növekedését figyelték meg. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert.
Parkinson-kór és Lewy-testes demencia
A TREVICTAfelírásakor az orvosoknak a Parkinson-kórban vagy a Lewy-testes demenciában (DLB) szenvedő betegeknélmérlegelniük kell a kockázatokat az előnyökkel szemben, mivel mindkét csoportban a neuroleptikus malignus szindróma fokozott kockázatával, valamint az antipszichotikumokkal szembeni fokozott érzékenységgel kell számolni. Az extrapiramidális tüneteken túlenneka megnövekedett érzékenységnek amegnyilvánulási formája lehet a zavartság, a tompultság és a gyakori elesésekkel járó testtartási instabilitás.
Priapismus
Beszámoltak arról, hogy az alfa-adrenerg-blokkoló hatású antipszichotikumok (beleértve a paliperidont is) priapismust okozhatnak. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kérjenek sürgősségi orvosi ellátást, ha a priapismus 4órán belül nem múlik el.
A testhőmérséklet szabályozása
Az antipszichotikumoknak tulajdonítják, hogy megzavarják a szervezet maghőmérséklet-csökkentő képességét. Megfelelő óvatosság ajánlott, ha a TREVICTA-t olyan betegeknek írják fel, akiknél előfordulnak olyan állapotok, amelyek hozzájárulhatnak a test maghőmérsékletének emelkedéséhez, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőexpozíció, antikolinerg aktivitással rendelkező gyógyszerek egyidejű szedése vagy dehidráltság.
Vénás thromboembólia
Antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor vénás thromboembólia (VTE) eseteiről számoltak be. Mivel az antipszichotikummal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, a TREVICTA-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.
Antiemetikus hatás
Paliperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben előfordul emberben, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat, mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat.
Alkalmazás
Ügyelni kell rá, hogy a TREVICTAinjekciót véletlenül se adjuk érbe.
Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS)
Katarakta-műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg α1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkelkezelt betegeknél, ilyenpéldául a TREVICTA(lásd 4.8pont).
Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépőszemészeti szövődmények kockázatát. A műtétet megelőzően tájékoztatni kell a szemsebészta jelenleg vagy korábban szedett α1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A katarakta műtét előtt megszakított α1-blokkoló kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelnikell.
Segédanyagok
A készítménykevesebb,mint 1mmol nátriumot (23mg) tartalmazadagonként,azazgyakorlatilag „nátriummentes".
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Óvatosság ajánlott, ha a TREVICTA-t olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről ismert, hogy a QT-távolság megnyúlását okozzák, mint pl. az I.A osztályba tartozó antiarrhythmiásszerek(pl. kinidin, dizopiramid), a III.osztályba sorolt antiarrhythmiásszerek(pl. amiodaron, szotalol), néhány antihisztamin, néhány antibiotikum (pl. a fluorokinolonok), más egyéb antipszichotikum és maláriaellenes készítmények (pl. meflokvin). Ez a lista csak tájékoztató jellegű és nem tekinthető teljesnek.
A TREVICTApotenciális hatása más gyógyszerekre
A paliperidon várhatóan nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat olyan gyógyszerekkel, amelyeket a citokróm P450izoenzimek metabolizálnak.
A paliperidon elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt (lásd 4.8pont) a TREVICTA-t más, központi idegrendszerre ható készítményekkel pl. anxiolyticumokkal, a legtöbb antipszichotikummal, hypnoticumokkal, ópiátokkal,stb. vagy alkohollal együtt óvatosan kell alkalmazni.
A paliperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopaminagonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek ítélik, különösen végstádiumúParkinson-kórban, minden egyes gyógyszer legalacsonyabb hatásos dózisát kell elrendelni.
Potenciális ortosztatikus hypotoniát okozó (lásd 4.4pont) hatása miatt additív hatás figyelhető meg, ha a TREVICTA-t más, ilyen hatású gyógyszerekkel, pl. egyéb antipszichotikumokkal, triciklusos antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák.
Óvatosság ajánlott, ha a paliperidont más, olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy csökkentik a görcsküszöböt (pl. fenotiazinok vagy butirofenonok, triciklusos antidepresszánsok vagy szelektív szerotonin-visszavétel-gátlók (SSRI), tramadol, meflokvin stb.).
A retard, orális paliperidon tabletta egyensúlyi állapotban (12mg naponta egyszer) történő egyidejű alkalmazása a retarddivalproex-nátrium tablettával (500mg-2000mg naponta egyszer) nem gyakorolt hatást a valproát dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára.
A TREVICTAés a lítium közötti interakciótnem vizsgálták, mindazonáltal farmakokinetikai interakció előfordulása nem valószínű.
Más gyógyszerek potenciális hatása a TREVICTA-ra
Invitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a CYP2D6és a CYP3A4minimálisan részt vehetnek a paliperidon metabolizmusában, de sem invitro, sem invivo nincsenek arra utaló jelek, hogy ezek az izoenzimek jelentős szerepet játszanak a paliperidon metabolizmusában. Az orális paliperidon paroxetinnel, mint hatékony CYP2D6-gátlóval történő egyidejű alkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős hatást a paliperidon farmakokinetikájára.
A retard, orális paliperidon tabletta napi egyszeri és 200mg karbamazepin napi kétszeri egyidejű alkalmazása kb. 37%-kal csökkentette a paliperidon átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax-és AUC-értékét. Ezt a csökkenést jelentős mértékben a paliperidon renalis clearance-ének 35%-os növekedése okozta, valószínűleg a renális P-glikoprotein karbamazepin általi indukciójának eredményeként. A változatlan formában a vizeletben ürülő hatóanyag mennyiségének kismértékű csökkenése arra utal, hogy a paliperidon CYP metabolizmusát vagy biohasznosulását kis mértékben érintette a karbamazepin egyidejű alkalmazása. A paliperidon plazma koncentrációinak nagyobb mértékű csökkenése magasabb dózisú karbamazepin szedésekor fordulhat elő. Karbamazepin-kezelés megkezdésekor a TREVICTAdózisát újra kell értékelni, és szükség szerint emelni kell. És fordítva: karbamazepin kezelés abbahagyásakor a TREVICTAdózisát újra kell értékelni, és szükség szerint csökkenteni kell.Figyelembe kell venni a TREVICTAhosszú hatásúkarakterisztikáját.
Az egyszeri dózisban alkalmazott retard, orális paliperidon tabletta 12mg-jának retarddivalproexnátrium tablettával való egyidejű alkalmazása (két 500mg-os tabletta egyszer naponta) vélhetően a növekvő orális felszívódás eredményeként kb. 50%-kal növelte a paliperidon Cmax-és AUC-értékét. Mivel szisztémás clearance-re gyakorolt hatástnem figyeltek meg, a retarddivalproex-nátrium tabletta és a TREVICTAintramuszkulárisinjekció között klinikailag jelentős interakció nem várható. Ezt az interakciót TREVICTA-val nem vizsgálták.
A TREVICTAriszperidonnal vagy orális paliperidonnal történő egyidejű alkalmazása
Mivel a paliperidon a riszperidon főaktív metabolitja, elővigyázatosság szükséges,amikor a TREVICTA-ttartósan riszperidonnal vagy orális paliperidonnal huzamosabb ideig együttadják. A TREVICTAmás antipszichotikummal történő együttadására vonatkozó gyógyszerbiztonsági adatok korlátozottak.
A TREVICTApszichostimulánsokkal történő egyidejűalkalmazása
A pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és a paliperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat paliperidon tekintetében. Állatokon végzett kísérletekben az intramuszkulárisanadagolt paliperidon-palmitátnak és az orálisan beadott paliperidonnak nem volt teratogén hatása, de a reproduktív toxicitás más típusait megfigyelték (lásd 5.3pont). Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében paliperidonnak voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, fokozott izomtónus, csökkent izomtónus, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani.A TREVICTA nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve ha feltétlenül szükséges.
Mivel egyetlen TREVICTAdózis után még 18hónapig kimutatható apaliperidon a plazmában, figyelembe kell venni a TREVICTAhosszú hatásúkarakterisztikáját, ugyanis a TREVICTA-val történőanyaiexpozíció a terhesség előtt és a terhesség alatt az újszülöttben kialakuló mellékhatásokhozvezethet.
Szoptatás
A paliperidon oly mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van a szoptatott csecsemőre, ha a szoptató nőnél terápiás dózisokat alkalmaznak. Mivel egyetlen TREVICTAadását követően még 18hónapig kimutatható a paliperidon a plazmában, figyelembe kell venni a TREVICTAhosszúhatású karakterisztikáját, ugyanis a szoptatott csecsemő akkor is expozíciós kockázatnaklehet kitéve, ha a TREVICTAkezelés jóval a szoptatás előtt zajlott. A TREVICTAnem alkalmazható a szoptatás alatt.
Termékenység
A preklinikai vizsgálatokbannem figyeltek megreleváns hatásokat.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A paliperidon a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások, pl. szedáció, álmosság, syncope, homályos látás miatt kis vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8pont). Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a TREVICTAiránti egyéni érzékenységük megállapításáigne vezessenek járművet vagy ne kezeljenek gépeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A TREVICTA-val folytatott két kettős vak, kontrollált klinikai vizsgálatban a leggyakrabban jelentett, a betegek ≥5%-ban előforduló reaciók a következők voltak: súlynövekedés, felső légúti fertőzés, szorongás, fejfájás, insomniaésreakció az injekció beadásihelyén.
Mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az alábbiakban található a palideridonnal összefüggésbenjelentett összesmellékhatás, a paliperidonpalmitát klinikai vizsgálataiból számított gyakorisági kategóriák szerint.A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10);gyakori (≥1/100-<1/10);nem gyakori (≥1/1000-<1/100);ritka (≥1/10000-<1/1000);nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert(a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszeri Gyógyszer okozta mellékhatás
kategória Gyakoriság
Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem
gyakori ismert
Fertőző felső légúti pneumonia, bronchitis, szemfertőzés, betegségek és fertőzés, húgyúti légúti fertőzés, sinusitis, acarodermatitis fertőzés, influenza cystitis, fülfertőzés,
parazitafertőzése
tonsillitis,
k
onychomycosis, cellulitis, subcutan fekély Vérképzőszervi csökkent neutropenia, agranulocyt és fehétvérsejtszám, thrombocytopenia, osis anaemia emelkedett
nyirokrendszeri
eosinophilszám
betegségek és
tünetek
Immunrendszeri túlérzékenység anaphylaxiá
betegségek és s reakció
tünetek
Endokrin hyperprolactinaemi elégtelen antidiuretikus b betegségek és a hormonkiválasztás, glukóz jelenléte a
tünetek
vizeletben d Anyagcsere- és hyperglykaemia, diabetes mellitus , diabeteses ketoacidosis, vízmérgezé táplálkozási súlynövekedés, hyperinsulinaemia, hypoglykaemia, s súlycsökkenés, étvágynövekedés, polydipsia
betegségek és
étvágycsökkenés anorexia, emelkedett
tünetek
plazma triglicerid-szint, emelkedett plazma koleszterinszint e Pszichiátriai insomnia agitatio, depressio, alvászavarok, mánia, catatonia, alvással kórképek szorongás csökkent libido, zavartság, összefüggő idegesség, rémálom somnambulismus, evési zavar tompultság, anorgasmia c Idegrendszeri Parkinsonismus , tardív dyskinesia, neuroleptikus malignus diabeteses c , betegségek és akathisia , syncope, szindróma, cerebralis coma szedáció/ pszichomotoros ischaemia
tünetek
somnolentia, hiperaktivitás, nem reagál az c dystonia , poszturális szédülés, ingerekre, szédülés, figyelemzavar, eszméletvesztés, c dyskinesia , dysarthria, dysgeusia, csökkent tudatszint, e tremor, fejfájás hypaesthesia, convulsio , paraesthesia egyensúlyzavar, koordinációs zavar, fej remegése e Szembetegségek homályos látás, glaucoma, floppy iris és szemészeti conjunctivitis, száraz szemmozgási szindróma szem rendellenesség, (intraoperat
tünetek
szemgolyó-forgás, ív) photophobia, fokozott könnyezés, szem hyperaemia A fül és az vertigo, tinnitus, egyensúly- fülfájdalom
érzékelő szerv
betegségei és
tünetei
Szívbetegségek tachycardia atrioventricularis blokk, pitvarfibrilláció, sinus vezetési zavar, QT- arrhytmia szakasz-megnyúlással járó EKG, poszturalis orthostaticus tachycardia szindróma, bradycardia, rendellenes EKG, palpitatio
Érbetegségek és hypertonia hypotonia, ortosztatikus tüdőembólia, vénás ischaemia tünetek hypotonia thrombosis, kipirulás Légzőrendszeri, köhögés, dyspnoe, alvási apnoe szindróma, hyperventil mellkasi és orrdugulás pharyngolaryngealis pulmonalis pangás, atio, fájdalom, epistaxis légutak pangása, aspirációs
mediastinalis
szörtyzörej, sípoló pneumonia,
betegségek és
légzés dysphonia
tünetek
Emésztőrendszer hasi fájdalom, hasi diszkomfort, pancreatitis, bél- ileus i betegségek és hányás, hányinger, gastroenteritis, elzáródás, constipatio, dysphagia, nyelvduzzanat, széklet
tünetek
diarrhoea, szájszárazság, inkontinencia, dyspepsia, fogfájás flatulencia faecaloma, cheilitis Máj- és emelkedett emelkedett gamma- icterus epebetegségek, transzamináz-szint glutamiltranszferázszint, emelkedett
illetve tünetek
májenzimértékek A bőr és a bőr urticaria, pruritus, gyógyszer okozta Stevens– alatti szövet bőrkiütés, alopecia, bőrkiütés, Johnsonekcéma, száraz bőr, hyperkeratosis, szindróma/t
betegségei és
erythema, acne seborrhoeás dermatitis, oxicus
tünetei
korpásodás epidermalis necrolysis, angiooede ma, bőrelszínez ődés A csont-és csont-és emelkedett plazma rhabdomyolysis, ízületi rendellenes izomrendszer, izomrendszeri kreatin- duzzanat testtartás fájdalom, foszfokináz-szint,
valamint a
hátfájdalom, izomgörcsök, ízületi
kötőszövet
arthralgia merevség,
betegségei és
izomgyengeség
tünetei
Vese- és húgyúti vizelet-inkontinencia, vizeletretenció betegségek és pollakisuria, dysuria
tünetek
A terhesség, a újszülöttkor
gyermekágyi és a i
gyógyszerel
perinatális
vonási
időszak alatt
tünetegyütt
jelentkező
es (lásd
betegségek és
4.6pont)
tünetek
A nemi amenorrhoea erectilis dysfunctio, priapismus,emlőszervekkel és az ejakuláció zavara, diszkomfort, emlők e menstruáció zavara , vérbősége, emlő
emlőkkel
gynaecomastia, megnagyobbodása,
kapcsolatos
galactorrhoea,szexuális hüvelyváladékozás
betegségek és
dysfunctio,
tünetek
emlőfájdalom e Általános pyrexia, asthenia, arcödéma, oedema , hypothermia, csökkent tünetek, az fáradtság, reakció emelkedett hidegrázás, szomjúság, testhőmérsé az injekció beadási testhőmérséklet, gyógyszermegvonási klet,
alkalmazás
helyén rendellenes járás, szindróma, tályog az nekrózis az
helyén fellépő
mellkasi fájdalom, injekció beadási helyén, injekció
reakciók
| mellkasi diszkomfort, | cellulitis az injekció | beadási |
| rossz közérzet, | beadási helyén, cysta az | helyén, |
| induratio | injekcióbeadási helyén, | fekély az |
haematoma az injekció injekció beadási helyén beadási helyén
Sérülés, elesés
mérgezés és a
beavatkozással
kapcsolatos
szövődmények
a Ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága „nem ismert” minősítésű, mert nem a paliperidon-palmitáttal végzett klinikai vizsgálatokban kerültek megfigyelésre. Vagy a forgalombahozatalt követően szerzett spontán jelentésekből származnak és a gyakoriság nem állapítható meg, vagy a riszperidon (bármelyik formája), illetve az oralis paliperidon klinikai vizsgálati adataiból és/vagy a forgalmazás megkezdését követő jelentésekből származnak. b Lásd alább: „hyperprolactinaemia”. c Lásd alább: „extrapiramidális tünetek”. d Placebokontrollos vizsgálatokban az 1hónapos paliperidon-palmitátinjekciós készítménnyelkezelt betegek 0,32%-ánál számoltak be diabetes mellitusról szemben a placebocsoport 0,39%-os arányával. Az összes klinikai vizsgálatból származó össz-incidencia 0,65% volt az összes 1hónapos paliperidon-palmitátinjekciós készítménnyel kezelt betegnél. e
Az álmatlanság tartalmazza: elalvási és átalvási probléma; convulsio tartalmazza: grand mal convulsio;azoedema
tartalmazza:generalizált oedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema, amenstruáció zavara tartalmazza: megkésett menstruáció, rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea.
A riszperidon-gyógyszerformákkal megfigyelt mellékhatások
A paliperidon a riszperidon aktiv metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve az orális és az injekciós formát) mellékhatásprofilja vonatkozik egymásra.
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása
Anaphylaxiás reakció Forgalombahozatalt követő tapasztalatok alapján ritkán anaphylaxiás reakciót jelentettek az 1hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménybeadását követőenolyan betegeknél, akik korábban jól tolerálták a szájon át szedett riszperidont vagy szájon át szedett paliperidont (lásd 4.4pont).
Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók A TREVICTA-val végzett klinikai vizsgálatokban a résztvevők 5,3%-ánál léptek fel mellékhatások az injekció beadási helyén. Ezen események egyike sem volt súlyos és nem indokolta a kezelés abbahagyását. A vizsgálói jelentések szerint induratio, vörösség, és duzzanat egyáltalán nem vagy enyhe formában volt jellemző az értékelések ≥95%-ában. A vizsgálati alanyok értékelése alapján az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom a vizuális analóg skálánenyhevolt és intenzitásaaz idő múlásával csökkent.
Extrapiramidális tünetek (EPS) A TREVICTA-val végzettklinikai vizsgálatokban akathisia, dyskinesia, dystonia, parkinsonismus, és tremor a résztvevők 3,9%, 0,8%, 0,9%, 3,6% és 1,4%-ában lépett felsorrendben.
Az extrapiramidális tünetek (EPS) a következő meghatározások összesített elemzését foglalja magában: parkinsonismus (tartalmazza: extrapiramidális zavarok, extrapiramidális tünetek, on-off jelenség, Parkinson-betegség, parkinsonoskrízis, fokozott nyálelválasztás, musculoskeletalis merevség, parkinsonismus, nyáladzás, fogaskerék tünet, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszülés, akinesia, tarkókötöttség, izommerevség, parkinsonos járás, kóros glabella-reflex, parkinsonos nyugalmi remegés), akathisia (tartalmazza: akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és nyugtalan láb szindróma), dyskinesia (dsykinesia, chorea, mozgászavar, izomrángás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia (tartalmazza: dystonia, cervicalis spazmus, emprosthotonus, oculogyrias krízis, oromandibularis dystonia, az arcizmok merevsége, tetánia, hipertonia, torticollis, akaratlan izomösszehúzódások, izom kontraktúra, blepharospasmus, oculogyria, a nyelv paralízise, faciális spazmus, laryngospasmus, myotonia, opisthotonus, oropharyngealis spasmus, pleurothotonus, nyelvgörcs és szájzár) és tremor.
Súlygyarapodás A hosszú távú, randomizált gyógyszermegvonási (withdrawal)vizsgálatban a TREVICTA-val kezelt betegek10%-a, míg a placebocsoport1%-aszámolt be a testtömeg szokatlan, azaz 7%-os gyarapodásáról akettősvak kiindulási állapottól a kettősvak végpontig. Ezzel szemben, a TREVICTAcsoportban a résztvevők 1%-ánál és a placebó csoportban résztvevők 8%-ánál a testtömeg szokatlan(≥7%)csökkenéséről számoltak be a kettősvak kiindulási állapottól a kettősvak végpontig. A kettősvak kiindulási állapotés a kettősvak végpont között eltelt időszakban a testtömeg átlagosan +0,94kg-ot változott a TREVICTAés -1,28kg-ot a placebocsoportban.
Hyperprolactinaemia A hosszú távú kettősvak, randomizált gyógyszermegvonásos (withdrawal) vizsgálatban a prolaktin szintek referencia érték (>13,13ng/ml férfiaknál és>26,72ng/ml nőknél) fölé emelkedését nagyobb arányban tapasztalták a TREVICTAcsoportban férfiakés nők esetében a placebocsoporthoz képest (sorrendben 9% vs. 3% és 5% vs. 1%). A TREVICTAcsoportban a kettősvak kiindulási állapottól a kettősvak végpontig tartó időszakban a férfiaknál átlagosan +2,90ng/ml(vs. -10,26ng/mla placebocsoportban) illetve a nőknél +7,48ng/ml(vs. -32.93ng/mla placebocsoportban) volt az átlagos változás. A TREVICTAcsoportba tartozó egyik nőbeteg (2,4%)mellékhatásként amenorrheat tapasztalt, míga placebocsoportban nem figyeltek meg potenciálisan a prolaktinnal összefüggésbe hozható mellékhatást a nők körében. Potenciálisan a prolaktinnal összefüggésbe hozható mellékhatásokat a férfiaknál egyik csoportban sem jelentettek.
A gyógyszer osztályára jellemző hatások
QT-szakasz megnyúlás, kamrai arrhythmiák (kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia), hirtelen bekövetkező, megmagyarázhatatlan halál, szívmegállás és torsade de pointes előfordulhatnak az antipszichotikumok alkalmazásakor.
Vénás thromboembolia eseteit, köztüktüdőembóliaés mélyvénás trombóziseseteket jelentettek az antipszichotikumok alkalmazásakor(a gyakoriságnem ismert).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy bármilyenfeltételezett mellékhatást jelentsenek az országos regiszter számára az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
A várható jelek és tünetek, mint pl. álmosság és szedáció, tachycardia és hypotonia, QT-szakasz megnyúlás és extrapiramidális tünetekáltalában a paliperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából származnak. Orális paliperidonnal túladagolt betegeknél torsade de pointes és kamrafibrilláció fellépéséről számoltak be. Akut túladagolás esetén többféle gyógyszer oki szerepére is gondolni kell.
Kezelés
A túladagolás kezelésének megtervezésekor és a gyógyulás során figyelembe kell venni a gyógyszer hosszú hatásúkarakterisztikáját ésa paliperidon hosszú eliminációs felezési idejét. A paliperidonnak nincs specifikus antidotuma. Általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell, és azt fenntartani megfelelő oxigénellátás és lélegeztetés mellett.
Az esetlegesen előforduló arrhythmiák miatt azonnal el kell kezdeni a cardiovascularis monitorozást, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást is. A hypotoniát és a keringés összeomlását megfelelő beavatkozásokkal, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A beteget felépüléséig szoros megfigyelés és monitorozás alatt kell tartani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport:Psycholepticumok, egyéb antipsychoticumok, ATC-kód: N05AX13
A TREVICTAa (+)-és a (–)-paliperidon racém keverékét tartalmazza.
Hatásmechanizmus
A paliperidon a monoamin hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5HT2és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa-1adrenerg receptorokat is, és kisebb mértékben a H1-hisztaminerg és alfa-2adrenerg receptorokat. A (+)-és (-)-paliperidon enantiomerek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg hasonló.
A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Ugyan a paliperidon erős D2-antagonista, amelyről feltételezik, hogy enyhíti a szkizofréniatüneteit, kisebb mértékben okoz catalepsiát, és kevésbé csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináns központi szerotonin antagonista hatás csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okoz.
Klinikai hatásosság
A szkizofrénia fenntartó kezelése kapcsán,egy hosszú távú randomizált gyógyszermegvonásos (withdrawal) kettősvak, placebokontrollált vizsgálat, illetve egy hosszú távú, kettősvak, aktívkontrollos, non-inferiority (egyenértékűséget alátámasztó) vizsgálatkeretein belül vizsgálták a TREVICTAhatásosságát 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítménnyellegalább négy hónapja megfelelően kezeltalanyokon, akiknél az utolsó két dózis erőssége megegyezett. Mindkét vizsgálatelsődleges végpontját a relapszus képezte.
A hosszútávú randomizált gyógyszermegvonásos (withdrawal)vizsgálatban 506felnőtt személy vett részt, akik megfeleltek a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak, és beválogatásra kerültek a nyílt, tranzíciós fázisba, illetve akiket a deltoid vagy a glutealis izomba adott (50-150mg) 1hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény módosíthatódózisaival kezeltek 17héten keresztül (dózismódosításra az5.és9.héten került sor). Ezt követően a nyílt, stabilizációs fázisban összesen 379személy kapott egy dózis TREVICTAkészítményt a deltoid vagy a glutealis izomba (a dózis a legutolsó 1hónapospaliperidon-palmitát dózisának 3,5–szerese volt). A 12hetes stabilizációs fázis végén klinikailag stabilnak véleményezett személyeket 1:1 arányban véletlenszerűen a TREVICTA vagy a placebocsoportba válogatták a változó időtartamú kettősvak fázisban (a TREVICTAdózisa megegyezett a stabilizációs fázisban utoljára kapott dózissal;ez a dózis változatlan maradt a teljes kettősvak fázisban). Ebben az időszakban 305,tünetei alapján stabil személytválogattak véletlenszerűen a TREVICTAkezelést folytató (n=160) vagy a placebocsoportba (n=145), a relapszus, a korai megvonásbekövetkeztéigvagy a vizsgálat befejezéséig. A vizsgálat befejezésre került az előre tervezett időközi analízis alapján, amit akkor végeztek, amikor 238beteg randomizálásra került, és 42relapszus eseményt figyeltek meg.
A végső analízis alapján (N=305), a placebocsoport 42betegénél (29,0%) és a TREVICTA-csoport 14betegénél (8,8%) tapasztaltak relapszus eseményt a kettősvak fázis alatt. A relatív hazárd3,81volt (95%-os CI: 2,08, 6,99), ami a TREVICTA mellett a relapszus kockázat placebóhoz viszonyított, 74%-os csökkenését jelzi. A relapszusig eltelt idő terápiás csoportonkénti Kaplan-Meiergörbéjétaz 1.ábra mutatja. A relapszusig eltelt időben a TREVICTA-nak kedvező, szignifikáns különbség (p<0,0001) volt a két terápiás csoport között. A placebocsoport esetén a relapszusig eltelt idő (medián érték 395nap) szignifikánsan rövidebb volt, mint a TREVICTA-csoport esetén (a relapszust elért betegek alacsony százalékaránya miatt a medián értéket nem lehetett megbecsülni [8,8%]).
1.ábra: A relapszus bekövekeztéigeltelt idő Kaplan-Meiergörbéje–Végső analízis
A non-inferiority (egyenértékűséget alátámasztó) vizsgálatban 1429akutanbeteg személyt (kiindulási Pozitív és Negatív Szindróma Skála [PANSS]teljes pontszám: 85,7) vontak bea nyílt fázisba, akik megfeleltek a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak, és 17héten keresztül kezeltek 1hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítménnyel. Dózismódosításra (úgymint50mg, 75mg, 100mgvagy 150mg) az5.és 9. héten esedékes injekcióknál nyílt lehetőség, az injekció beadási helyéül a deltoid vagy a glutealis izmot lehetett választani. A14.és17.héten a randomizációs feltételeknek megfelelő 1016személyt 1:1arányban véletlenszerűen két kezelési csoportba sorolták, az egyik csoportban a résztvevőkhavonta kaptak 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítményt 48hónapon keresztül, a másik csoportban TREVICTAkészítményre álltak át, melynek dózisa a 9.és a 13.héten adott 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítmény dózisának 3,5-szerese volt. A vak elrendezés megőrzése érdekében a résztvevők háromhavonta TREVICTAkészítményt kaptak, míg a többi hónapokban placebo injekciós készítményt. A vizsgálatelsődleges hatékonysági végpontja azon személyek aránya volt, akik a 48hetes kettősvak fázis végén nem kerültek relapszusba a 48hetes becsült Kaplan-Meier görbe alapján (TREVICTA: 91,2%, 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítmény: 90.0%). A relapszuson átesett személyek alacsony százalékos aránya miatt egyik csoportnál sem lehetett megbecsülni arelapszus bekövetkeztéig eltelt idő mediánját. A kezelési csoportok közötti különbség (95%-os CI) 1,2% (-2.7%, 5.1%)volt, mely megfelelt a non-inferiority (egyenértékűséget alátámasztó) vizsgálatokban megszabott -10%-os határnak. Ezáltal, a TREVICTA kezelési csoport egyenértékűsége az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítménnyel alátámasztottnak bizonyult. A nyílt stabilizációs fázisban megfigyelt funkciójavulás, melyet a Személyes és Szociális Funkcionális Skála (Personal and Social Performance, PSP) segítségével értékeltek, tartós maradt a kettősvak fázisban is mindkét kezelési csoportban.
2.ábra: A relapszus bekövetkeztéig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéjea TREVICTAés az 1hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény összehasonlítására
Mindkét vizsgálatban a hatásossági eredmények minden alcsoportban (nem-, életkor-, és rasszbeli hovatartozás szerint) megegyeztek.
Gyermekekés serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TREVICTAvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szkizofréniában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás és eloszlás
A 3hónapospaliperidon-palmitát rendkívül gyenge vízoldékonysága miatt az intramuszkuláris injekció beadását követően csak lassan oldódik fel, mielőtt paliperidonná hidrolizálódna,és felszívódna a szisztémás keringésbe. A hatóanyag felszabadulása már az 1.napon megkezdődik, és 18hónapon áttart.
Az ebben a fejezetben szereplő adatok populáció alapú farmakokinetikai elemzésen alapulnak. Egyszeri intramuszkulárisTREVICTAdózis beadását követően, a paliperidon plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedik, majd a 30-33napos Tmaxmedián értéknél éri ela maximális plazmakoncentrációt. A deltoid izomba beadott 175–525mg dózisú TREVICTAinjekciót követően átlagosan 11-12%-kal magasabb Cmaxértéket figyeltek meg agluteális izomba beadott injekcióhoz képest. A TREVICTAfelszabadulási profilja és adagolásisémája hosszantartó terápiás koncentrációkat eredményez. A TREVICTAadagolását követően a teljes paliperidon-expozíció a 175-525mg-os tartományban dózisfüggő volt, és megközelítőleg dózisfüggő a Cmaxérték tekintetében. Az átlagos egyensúlyi állapot csúcs-minimális koncentráció arány egy TREVICTA dózisesetén a gluteális adagolást követően 1,6, míg a deltoid izomba történő adagolás után 1,7volt.
A racém paliperidon plazmafehérje-kötődése 74%-os.
A TREVICTAalkalmazását követően a (+)-és a (–)-paliperidon enantiomerek egymásba alakulnak át, megközelítőleg AUC(+):AUC(–)= 1,7-1,8arányt érnek el.
Biotranszformáció és elimináció
14 Egy vizsgálatban,egy héttel az azonnali hatóanyag-leadású orális C-paliperidon egyszeri 1mg-os dózisának alkalmazását követően, a dózis59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon nem kizárólag a májban metabolizálódik. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%-a volt kimutatható a vizeletben és 11%-a a székletben. Négy metabolikus utat azonosítottak invivo, közülük egyiken sem bomlik le a dózis több mint 10%-a:dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálódás és benzizoxazol-hasadás. Habár az invitrovizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6és CYP3A4izoenzimeknek szerepe lehet a paliperidon lebontásában, invivovizsgálatok szerint nincs jelentős szerepük a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint az orális paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearance-ében az extenzív és a lassú CYP2D6metabolizálók között. Humán máj mikroszómánvégzettinvitrovizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450izoenzimeken (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és a CYP3A5) metabolizálódó gyógyszerek lebomlását.
Invitrovizsgálatok rámutattak, hogy a paliperidon a P-glikoprotein szubsztrátja,és nagy koncentrációknál a P-glikoprotein gyenge inhibitora. Invivoadatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség is ismeretlen.
Populációs farmakokinetikai elemzések szerint175–525mg dózistartományban adott TREVICTA injekciót követőena paliperidonlátszólagos féléletidejének mediánja deltoid izomba adott injekciók esetében 84-95nap között, glutealis izomba adott injekciók esetében 118-139nap között mozog.
A hosszúhatású 3hónapospaliperidon-palmitát injekció és az egyébpaliperidon készítmények összehasonlítása
Amíg az 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítményt havonta kelladagolni, addig a TREVICTA-t úgy tervezték, hogy 3hónapon át biztosítsa a megfelelő paliperidon szintet. Amennyiben a TREVICTAbeadott dózisa 3,5-szerese a megfelelő 1hónapospaliperidon-palmitát injekciós készítmény dózisának (lásd4.2.fejezet) a paliperidon expozíció hasonló lesz az 1hónapos paliperidon-palmitát injekciós készítmény havonként adagolt megfelelő dózisainál illetvea naponta egyszer adagolt retardpaliperidon tabletta megfelelő dózisainál mért expozícióhoz. A TREVICTA expozíciós tartományát magában foglalja aretardpaliperidon tabletta jóváhagyott dóziserősségeinek expozíciós tartománya.
Májkárosodás
A paliperidon nem metabolizálódik jelentősmértékbena májban. Habár a TREVICTA-t nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegekkörében, enyhe vagy közepesen súlyosmájkárosodás esetén dózismódosítás nem szükséges. Egy szájon át szedett paliperidonal foglalkozó tanulmányban közepesen súlyosmájkárosodásban (Child-Pugh Bstádium) szenvedő betegekesetébena szabad paliperidon plazmakoncentrációk hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. A paliperidont súlyos májkárosodásbanszenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Vesekárosodás
ATREVICTA-t nem vizsgálták átfogóan vesekárosodásban szenvedő betegeken. Az egyszeri orális dózisú paliperidon 3mg-os retardtablettájának kinetikáját különböző vesefunkcióval rendelkező betegeken vizsgálták. A paliperidon eliminációja csökken a becsült kreatinin-clearance csökkenésével. A paliperidon teljes clearence-e átlagosan 32%-kal csökkent az enyhe (kreatininclearance=50-<80ml/perc), 64%-kal a közepesensúlyos(kreatinin-clearance=30-<50ml/perc), és 71%-kal a súlyos (kreatinin-clearance=10-<30ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ez az egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve1,5, 2,6, illetve 4,8-szeres átlagos növekedésnek (AUCinf) felel megaz expozíció tekintetében.
Idősek
A populációs farmakokinetikai vizsgálatok nem bizonyítottak életkorral összefüggésbe hozható farmakokinetikai különbségeket.
Testtömeg Index (BMI) /testtömeg
Alacsonyabb Cmaxértékeket figyeltek megtúlsúlyosvagy elhízott személyeknél. A TREVICTA látszólagos egyensúlyi állapotában aminimális koncentrációkhasonlóak voltak a normál súlyú, a túlsúlyos és az elhízott személyekkörében.
Rassz
A populációs farmakokinetikai elemzés nem talált rasszbeli hovatartozással kapcsolatos különbségeket.
Nem
A populációs farmakokinetikai elemzés nem talált különbségeket a férfiak és nők között.
Dohányzási szokások
Humán májenzimekkel végzett invitrovizsgálatok alapján a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2nek, ezért a dohányzásnak várhatóan nincs hatása a paliperidon farmakokinetikájára. A TREVICTA esetében nem vizsgálták a dohányzás hatását a paliperidon farmakokinetikájára. A szájon át adható retardpaliperidon tablettával végzett populációs farmakokinetikai analízis során nyert adatok a dohányzóknál valamivel alacsonyabb paliperidon-expozíciót mutattak, mint a nem dohányzók esetében. Mindamellett nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége van.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Intramuszkulárisan alkalmazottpaliperidon-palmitáttal (az 1hónaposkészítmény) és szájon át adott paliperidonnal patkányon és kutyán végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok főként farmakológiai hatásokat mutattak, mint pl. a szedáció és az emlőmirigyekben és a genitáliákban mutatkozó prolaktinfüggő hatások. A paliperidon-palmitáttal kezelt állatoknál az intramuszkuláris injekció beadási helyén gyulladásos reakciót figyeltek meg. Időnként tályogképződést tapasztaltak.
Orális riszperidonnal –amely patkányban és emberben nagymértékben paliperidonná alakul – patkányon végzett reprodukciós vizsgálatok során az utódok születési súlyában és túlélésében nem kívánt hatásokat észleltek. Vemhes patkányokon a legmagasabb dózisban (160mg/ttkg/nap) alkalmazott, intramuszkulárisanbeadott paliperidon-palmitát hatására sem figyeltek meg embriotoxicitást vagy malformációt, amely dózis az embernél maximálisan javasolt 525mg-os dózis mellett tapasztaltexpozíciós szint2,2-szeresének felel meg. Más dopaminantagonisták, ha vemhes állatoknál alkalmazták, negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére.
A paliperidon-palmitát és a paliperidon nem voltak genotoxikusak. A riszperidon patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálataisorán(egéren) a hipofízis adenoma, (patkányon) a pancreas szigetsejt adenoma és (mindkét fajnál)az emlőmirigy adenoma gyakoribbá válását figyelték meg. Az intramuszkulárisan beadott paliperidon-palmitát karcinogén potenciálját patkányon állapították meg. Nőstény patkányokban statisztikailag szignifikáns módon gyakoribbá váltaz emlőmirigy-adenoma a 10, 30és 60mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor. Hím patkányoknál statisztikailag szignifikáns növekedést állapítottak meg az emlőmirigy-adenoma és -karcinóma esetében 30és 60mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor, amely értékek az embernél maximálisan javasolt 525mg-os dózis expozíciós szint 0,6-, illetve 1,2-szeresének felelnek meg. Ezek a daganatok a tartós D2-receptor antagonizmussal és a hyperprolactinaemiávalhozhatók összefüggésbe. A rágcsálók ezen daganatos elváltozásainak relevanciája az emberi kockázat szempontjából nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Poliszorbát 20 Polietilén-glikol 4000 Citromsav-monohidrát Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer más gyógyszerekkel nem keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszernem igényel speciális tárolási körülményeket.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
175mg 0,88ml-es szuszpenzió előretöltött fecskendőben(ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, végütközővelés védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1½" (0,72mm×38,1mm)vékonyfalú biztonságiinjekciós tű, és 22G×1" (0,72mm×25,4mm) vékonyfalú biztonságiinjekciós tűvel.
263mg 1,32ml-es szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, végütközővel és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1½" (0,72mm×38,1mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tű, és 22G×1" (0,72mm×25,4mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tűvel.
350mg 1,75ml-es szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, végütközővel és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1½" (0,72mm×38,1mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tű, és 22G×1" (0,72mm×25,4mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tűvel.
525mg 2,63ml-es szuszpenzió előretöltött fecskendőben (ciklikus olefin-kopolimer) dugattyúval, végütközővel és védőkupakkal (bromobutil-gumi), 22G×1½" (0,72mm×38,1mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tű, és 22G×1" (0,72mm×25,4mm) vékonyfalú biztonsági injekciós tűvel.
Kiszerelések: A csomagolás 1előretöltött fecskendőt és 2tűt tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladék anyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.
A TREVICTA alkalmazásáról és használatáról szóló részletes leírás a betegtájékoztatóban található (lásd Információ orvosok vagy egészségügyi szakemberekrészérecímű részt).
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen–Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340Beerse Belgium
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/14/971/007 EU/1/14/971/008 EU/1/14/971/009 EU/1/14/971/010
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma:2014. december 5. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eutalálható.