Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg dolutegravirt (nátrium-só formájában), 600 mg abakavirt (szulfát formájában) és 300 mg lamivudint tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Bíborszínű, mindkét oldalán domború, ovális, kb. 22×11 mm-es, egyik oldalán mélynyomású „572 Trı” jelzéssel ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Triumeq 1-es típusú humán immunhiányvírussal (HIV-1) fertőzött, legalább 25 kg-os testtömegű felnőttek, serdülők és gyermekek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az abakavir-tartalmú készítményekkel történő kezelés megkezdése előtt valamennyi HIV-fertőzött betegnél szűrést kell végezni a HLA-B*5701 allélre, a rasszbeli hovatartozástól függetlenül (lásd 4.4 pont). Az abakavir nem alkalmazható olyan betegeknél, akikről ismert, hogy a HLA-B*5701 allél hordozói.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elrendelnie. Adagolás Felnőttek, serdülők és gyermekek (legalább 25 kg-os testtömeg esetén) A Triumeq ajánlott dózisa naponta egyszer egy tabletta. A Triumeq filmtabletta nem adható 25 kg-nál kisebb testtömegű felnőtteknek, serdülőknek vagy gyermekeknek, mivel fix dózisú tabletta, és dóziscsökkentésre nincs mód. A legalább 3 hónapos korú, és legalább 6 kg-os, de 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél a Triumeq diszpergálódó tablettát kell alkalmazni. Arra az esetre, ha az egyik hatóanyag adagolásának leállítása vagy dózisának módosítása szükséges, a dolutegravirt, az abakavirt és a lamivudint külön-külön tartalmazó készítmények állnak rendelkezésre. Ezekben az esetekben az orvosnak át kell tanulmányoznia e gyógyszerek saját alkalmazási előírását. Külön dolutegravir-dózis (filmtabletta vagy diszpergálódó tabletta) alkalmazandó azokban az esetekben, ha dózismódosításra van szükség gyógyszerkölcsönhatás miatt, például rifampicin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű, etravirin (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül), efavirenz, nevirapin vagy tipranavir/ritonavir (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Diszpergálódó tabletta A Triumeq diszpergálódó tabletta gyógyszerformában is elérhető a legalább 3 hónapos és legalább 6 kg-os de 25 kg-nál kisebb testtömegű betegek számára. A dolutegravir biohasznosulása filmtablettából és diszpergálódó tablettából eltérő, ezért a két gyógyszerforma egymással közvetlenül nem helyettesíthető (lásd 5.2 pont). Kihagyott dózisok Ha a beteg elmulasztotta bevenni a Triumeq egy dózisát, akkor be kell vennie, amilyen hamar lehetséges, feltéve, hogy a következő dózis bevétele nem 4 órán belül esedékes. Ha a következő dózis 4 órán belül esedékes, a betegnek nem kell bevennie a kihagyott dózist, hanem egyszerűen csak folytatnia kell a szokásos adagolási rendet. Különleges betegcsoportok Idősek A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Nincs bizonyíték arra, hogy az idős betegek más dózist igényelnének, mint a fiatalabb felnőttek (lásd 5.2 pont). Ebben a korcsoportban különös gondossággal ajánlott eljárni a korral összefüggő változások miatt, mint például a vesefunkció beszűkülése és a hematológiai paraméterek megváltozása. Vesekárosodás A Triumeq alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance <30 ml/perc (lásd 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. A lamivudin-expozíció azonban szignifikánsan megnő azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance nem éri el az 50 ml/perc értéket (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, ezért a Triumeq ezeknél a betegeknél nem ajánlott, kivéve ha alkalmazása feltétlenül indokolt. Enyhe májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5–6) szenvedő betegeknél szoros megfigyelés szükséges, beleértve az abakavir plazmaszintjének monitorozását, amennyiben ez megoldható (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Triumeq biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb vagy 6 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Triumeq étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Olyan szűk terápiás tartományú gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, amelyek a szerves kation transzporter (OCT) 2 szubsztrátjai, beleértve többek között a fampridint (ami dalfampridin néven is ismert, lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók (lásd 4.8 pont) Mind az abakavir, mind a dolutegravir alkalmazása túlérzékenységi reakciók kockázatával jár (lásd 4.8 pont), amelyek egyes jellemzői hasonlóak, mint pl. a láz és/vagy a bőrkiütés, több szerv érintettségére utaló tünetekkel társulva. Klinikailag nem lehetséges megállapítani, hogy a Triumeq esetében kialakult túlérzékenységi reakciót az abakavir vagy a dolutegravir okozza-e. Túlérzékenységi reakciókat gyakrabban figyeltek meg abakavirral, amelyek némelyike életveszélyes volt, és ritka esetekben halált okozott, amennyiben nem kezelték őket megfelelően. Az abakavirral szembeni túlérzékenységi reakció előfordulási kockázata jelentősen magasabb a HLA-B*5701 allélt hordozó betegeknél. Azonban abakavirral szembeni túlérzékenységi reakció olyan betegeknél is előfordult, akik nem hordozzák ezt az allélt. Emiatt az alábbiakat mindig be kell tartani:

A kezelés megkezdése előtt minden esetben meg kell határozni a HLA-B*5701-státuszt.

Triumeq-kezelést sosem szabad kezdeni pozitív HLA-B*5701-státuszú betegnél, illetve olyan

negatív HLA-B*5701 státuszú betegeknél sem, akiknél a korábbi abakavir tartalmú terápia során abakavirral szembeni túlérzékenységi reakció gyanúja állt fenn.

Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, még a HLA-B*5701 allél hiánya esetén is

haladéktalanul abba kell hagyni a Triumeq alkalmazását. Túlérzékenységi reakciók kialakulását

követően, a Triumeq szedésének abbahagyását illető késlekedés életveszélyes reakciókhoz vezethet. A klinikai állapotot – beleértve a máj-aminotranszferázokat és a bilirubin-szintet is – monitorozni kell.

A Triumeq-kezelés túlérzékenységi reakció gyanúja miatti leállítása után a Triumeq-et vagy más

abakavir- vagy dolutegravir-tartalmú gyógyszert soha nem szabad újraadni.

Abakavir-tartalmú készítmény abakavir túlérzékenységi reakció gyanúját követő újbóli adása a

tünetek azonnali, órákon belüli visszatérésével járhat. A visszatérő tünetek általában sokkal súlyosabbak, mint az első alkalommal jelentkezők, és akár életveszélyes hypotensio és halál is előfordulhat.

Az abakavir- és dolutegravir-kezelés újrakezdésének elkerülése érdekében fel kell szólítani azokat

a betegeket, akiknél túlérzékenységi reakció lépett fel, hogy a megmaradt Triumeq tablettákat semmisítsék meg. A túlérzékenységi reakciók klinikai leírása A dolutegravirral kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentettek túlérzékenységi reakciókat a klinikai vizsgálatokban, amelyek jellemző tünetei közé tartozott a bőrkiütés, a szisztémás tünetek és néha szervi diszfunkciók, beleértve a súlyos májreakciókat. Az abakavir túlérzékenységi reakció jellemzőit alaposan megismerték a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő követéses vizsgálatok során. A tünetek rendszerint az abakavir kezelés megkezdését követő első hat hétben alakultak ki (a megjelenésükig terjedő időtartam medián értéke

11 nap), bár ezek a reakciók bármikor előfordulhatnak a terápia során.

Csaknem minden, abakavirral szembeni túlérzékenységi reakció során előfordul láz és/vagy bőrkiütés. Az abakavirral szembeni túlérzékenységi reakció részeként megfigyelt további jelek és tünetek részletes leírása a 4.8 pontban található („Egyes kiválasztott mellékhatások leírása”), beleértve a légzőszervi és emésztőrendszeri tüneteket. Fontos tudni, hogy ezek a tünetek a

túlérzékenységi reakció légúti megbetegedésként (pneumonia, bronchitis, pharyngitis) vagy

gastroenteritisként történő téves diagnózisához is vezethetnek. A túlérzékenységi reakció tünetei

a kezelés folytatása esetén súlyosbodnak, és életet veszélyeztetőek is lehetnek. A tünetek az abakavir alkalmazásának abbahagyását követően rendszerint megszűnnek.

Ritkán hasonló reakciókat észleltek az abakavir-kezelés újrakezdését követő néhány órán belül olyan betegeknél is, akik előzőleg nem túlérzékenységi okok miatt, hanem egyéb okokból hagyták abba az abakavir szedését (lásd 4.8 pont, Egyes kiválasztott mellékhatások leírása). Az abakavir kezelés újrakezdését ilyen esetekben olyan intézményekben kell végezni, amelyekben szabadon rendelkezésre áll a megfelelő orvosi segítség. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipidek és a testtömeg esetén egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Májbetegség A Triumeq biztonságosságát és hatásosságát még nem igazolták olyan betegek esetében, akiknek valamilyen jelentős májbetegsége van. A Triumeq ellenjavallott közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél előzetesen már kialakult májműködési zavar, beleértve a krónikus aktív hepatitist, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés során, és ezért őket a szokásos módon ellenőrizni kell. Ha az ilyen betegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy leállítását. Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű mellékhatások kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni. A Triumeq lamivudint tartalmaz, ami hatásos a hepatitis B ellen. Az abakavirnak és a dolutegravirnak nincs ilyen hatása. A lamivudin-monoterápiát általában nem tekintik a hepatitis B megfelelő kezelésének, mert magas a hepatitis B-rezisztencia kialakulásának kockázata. Ha Triumeq-et alkalmaznak hepatitis B-vel is fertőzött betegnél, emiatt általában további antivirális gyógyszer is szükséges. Figyelembe kell venni a kezelési irányelveket. Ha a Triumeq-kezelést hepatitis B-vel is fertőzött betegeknél leállítják, ajánlatos mind a májfunkciós értékek, mind a HBV-replikáció markerek időszakonkénti ellenőrzése, mivel a lamivudin megvonása a hepatitis akut exacerbatióját okozhatja. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a Cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia (amit gyakran PCP-nek neveznek). Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint ezek kialakulási időpontja változó, és akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. Az immunreaktivációs szindrómával összhangban a májfunkciós értékek emelkedését figyelték meg

egyes hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a dolutegravir-kezelés kezdetén. Hepatitis B és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél ajánlott a májfunkciós értékek rendszeres ellenőrzése (lásd e pontban fentebb a „Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek” részt és a 4.8 pontot). Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid-analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be olyan HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozidanalóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a reakciók gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői kezdetű neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, kóros magatartás). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket a lehetőségeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek a lehetséges mellékhatások nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Cardiovascularis események Habár az abakavirral végzett klinikai és megfigyeléses vizsgálatokból származó adatok ellentmondásos eredményeket mutatnak, több vizsgálat is arra utal, hogy az abakavirral kezelt betegeknél megnő a cardiovascularis események (különösen a myocardialis infarctus) kockázata. Ezért Triumeq rendelése esetén törekedni szükséges minden befolyásolható kockázati tényező (pl. dohányzás, magas vérnyomás, hyperlipidaemia) minimalizálására. Ezen túlmenően, a magas cardiovascularis kockázatú betegek kezelésekor az abakavir-tartalmú kezelést kiváltó alternatív kezelési lehetőségeket is mérlegelni kell. Osteonecrosis Bár etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok, biszfoszfonátok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket jelentettek különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesülő betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Triumeq, illetve bármely más antiretrovirális terápia nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és a szervezetükben a kezelés ellenére kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket a HIV-hez kapcsolódó betegségek kezelésében jártas orvosoknak kell gondos klinikai megfigyelés alatt tartani. Alkalmazása közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél Azoknál a Triumeq-et kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/perc között volt, 1,6–3,3-szor magasabb lamivudin-expozíció (AUC) fordulhat elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e ≥ 50 ml/perc. A biztonságosságra vonatkozóan nincsenek olyan randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó adatok, amelyekben a Triumeq-et és az egyes hatóanyagokat olyan betegeknél hasonlították össze, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/perc között volt, és akik módosított lamivudin-dózist kaptak. A lamivudin eredeti regisztrációs vizsgálataiban, amikor zidovudinnal kombinálva alkalmazták, a magasabb lamivudin-expozíciókhoz magasabb arányú hematológiai toxicitás (neutropenia és anaemia) társult, azonban a kezelés neutropenia vagy anaemia

miatti megszakítása mind a két esetben < 1% volt. Egyéb lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatások (például emésztőrendszeri és májbetegségek) is előfordulhatnak. Azoknál a Triumeq-et kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e tartósan 30 és 49 ml/perc között van, ellenőrizni kell a lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, különösen a hematológiai toxicitásokat. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neutropenia vagy anaemia esetén a lamivudin dózisának módosítása javasolt, a lamivudin alkalmazási előírásában foglaltak szerint, ami a Triumeq-kel nem érhető el. A Triumeq alkalmazását fel kell függeszteni, és a kezelési séma kialakításához az egyes hatóanyagokat külön-külön kell alkalmazni. Gyógyszerrezisztencia A Triumeq alkalmazása nem ajánlott integrázgátlókkal szemben rezisztens betegeknél. Ennek az az oka, hogy a dolutegravir ajánlott dózisa az integrázgátlókkal szemben rezisztens felnőtt betegeknél naponta kétszer 50 mg, és nem áll rendelkezésre elegendő adat dolutegravir adagolására vonatkozó ajánláshoz integrázgátlókkal szemben rezisztens serdülők, gyermekek és csecsemők esetén. Gyógyszerkölcsönhatások A dolutegravir ajánlott dózisa rifampicinnel, karbamazepinnel, oxkarbazepinnel, fenitoinnal, fenobarbitállal, közönséges orbáncfűvel, etravirinnel (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül), efavirenzzel, nevirapinnal vagy tipranavir/ritonavir-kombinációval történő együttes alkalmazás esetén naponta kétszer 50 mg (lásd 4.5 pont). A Triumeq nem adható együttesen polivalens kationt tartalmazó antacidokkal. A Triumeq-et 2 órával e gyógyszerek bevétele előtt, vagy 6 órával azok után kell bevenni (lásd 4.5 pont). Étkezés közben a Triumeq és a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrend-kiegészítő vagy multivitamin készítmények egyidejűleg bevehetők. Ha a Triumeq éhgyomorra kerül bevételre, a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrendkiegészítő vagy multivitamin-készítményeket 2 órával a Triumeq bevétele után vagy 6 órával előtte javasolt bevenni (lásd 4.5 pont). A dolutegravir növeli a metformin koncentrációját. A dolutegravir és a metformin egyidejű alkalmazásának megkezdésekor és befejezésekor a glykaemiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelni kell a metformin adagjának csökkentését (lásd 4.5 pont). A metformin a vesén át ürül, így a dolutegravirral való egyidejű alkalmazás esetén fontos a vesefunkció rendszeres ellenőrzése. Ez a kombináció fokozhatja a tejsavas acidosis kockázatát közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (3a stádiumú, 45–59 ml/perc kreatinin clearance-ű [CrCl]) betegeknél, így óvatosság ajánlott. Nyomatékosan javasolt mérlegelni a metformin dózisának csökkentését. A lamivudin kladribinnal való kombinációja nem ajánlott (lásd 4.5 pont). A Triumeq nem szedhető dolutegravirt, abakavirt, lamivudint vagy emtricitabint tartalmazó egyéb gyógyszerekkel, kivéve ha gyógyszerkölcsönhatás miatt a dolutegravír dózisának módosítására van szükség (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A Triumeq kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a dolutegravir, az abakavir és a lamivudin farmakokinetikájára A dolutegravir főként az uridin-difoszfát-glukuronozil-transzferáz (UGT) 1A1 által katalizált metabolizmus útján ürül. A dolutegravir egyúttal az UGT1A3, az UGT1A9, a CYP3A4, a Pgp és az emlőrák-rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein – BCRP) szubsztrátja is. Emiatt a Triumeq egyidejű adása más, UGT1A1-, UGT1A3-, UGT1A9-, CYP3A4- és/vagy Pgp-gátló gyógyszerekkel növelheti a dolutegravir plazmakoncentrációját. Az ezeket az enzimeket vagy transzportereket indukáló gyógyszerek csökkenthetik a dolutegravir plazmakoncentrációját és terápiás hatását (lásd 1. táblázat). A dolutegravir abszorpcióját egyes antacidok/savlekötő gyógyszerek csökkentik (lásd 1. táblázat). Az abakavirt az UGT (UGT2B7) és az alkohol-dehidrogenáz metabolizálja. Az UGT-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin és fenition) vagy inhibitorok (pl. valproátsav) vagy az alkohol-dehidrogenáz révén eliminálódó vegyületek együttes alkalmazása módosíthatja az abakavir expozícióját. A lamivudin a vesén keresztül ürül. A lamivudin vizeletbe történő aktív renális szekréciója az OCT2-n, valamint a multidrug- és toxinextrúziós transzporteren (MATE1 és MATE2-K) keresztül zajlik. Kimutatták, hogy a trimetoprim (ezeknek a gyógyszertranszportereknek a gátlója) növeli a lamivudin plazmakoncentrációját, azonban ez a növekedés nem volt klinikailag jelentős (lásd

táblázat). A dolutegravir egy OCT2- és MATE1-inhibitor; azonban a keresztvizsgálat alapján a

lamivudin-koncentrációk hasonlóak voltak, akár alkalmaztak egyidejűleg dolutegravirt, akár nem, ami azt jelzi, hogy a dolutegravirnak nincs in vivo hatása a lamivudin expozícióra. A lamivudin az OCT1 hepaticus uptake transzporternek is szubsztrátja. Mivel a máj útján történő elimináció csekély szerepet játszik a lamivudin clearance-ében, nem valószínű, hogy az OCT1-gátlás útján történő gyógyszerkölcsönhatások klinikailag jelentősek lennének. Bár az abakavir és a lamivudin in vitro egyaránt a BCRP és a Pgp szubsztrátja, az abakavir és a lamivudin magas abszolút biohasznosulása miatt (lásd 5.2 pont) ezen efflux transzporterek gátlása nem valószínű, hogy klinikailag jelentős hatást gyakorol az abakavir, illetve a lamivudin koncentrációira. A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vivo a dolutegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, ami a CYP3A4-aktivitás tesztvegyülete. Az in vivo és/vagy in vitro adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek valamelyik jelentősebb enzim vagy transzporter (mint például a CYP3A4, CYP2C9 és Pgp) szubsztrátjai (további információért lásd az 5.2 pontot). In vitro a dolutegravir gátolja az OCT2 és MATE1 renális transzportereket. In vivo a kreatininclearance 10–14%-os (a szekréciós frakció OCT2- és MATE1-transzport függő) csökkenését figyelték meg betegeknél. In vivo a dolutegravir fokozhatja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása függ az OCT2-től és/vagy a MATE1-től (pl. fampridin [dalfampridin néven is ismert], metformin) (lásd 1. táblázat). A dolutegravir in vitro gátolta a renalis felvevő szerves anion transzportereket (OAT1 és OAT3). Az OAT-szubsztrát tenofovir in vivo farmakokinetikájára gyakorolt hatás hiánya alapján nem valószínű az OAT1 in vivo gátlása. Az OAT3 gátlását nem tanulmányozták in vivo. A dolutegravir megnövelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása az OAT3-tól függ. In vitro az abakavir a CYP1A1-re kifejtett gátló képességet mutat, illetve korlátozott mértékben gátolja a CYP3A4 által közvetített metabolizmust. Az abakavir gátolta a MATE1-et, aminek klinikai jelentősége nem ismert. In vitro a lamivudin gátolta az OCT1-et és az OCT2-t, aminek klinikai jelentősége nem ismert.

Egyes kiválasztott antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel fennálló igazolt és elméletileg várható kölcsönhatások az 1. táblázatban kerülnek felsorolásra. Kölcsönhatás-táblázat A dolutegravir, abakavir, lamivudin és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásai az

táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé

„↔”, a koncentráció vs. idő görbe alatti területé „AUC”, a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé „Cmax”, míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé „C”). A táblázat nem tekinthető teljesnek, de a vizsgált gyógyszercsoportokra reprezentatív.

táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások

Gyógyszerek terápiás Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó

területek szerinti A változás mértani ajánlások

felsorolásban középértéke (%)

Antiretrovirális gyógyszerek

Nem nukleozid reverz transzkriptázgátlók (NNRTI-k) Etravirin (hatásfokozóval Dolutegravir  A hatásfokozóval kiegészített kiegészített proteázgátlók AUC  71% proteázgátlók nélkül adott etravirin nélkül) / dolutegravir csökkentette a dolutegravir Cmax  52% plazmakoncentrációját. A dolutegravir Cτ  88% ajánlott dózisa hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül adott Etravirin  etravirin egyidejű alkalmazása esetén (UGT1A1 és CYP3A naponta kétszer 50 mg. Mivel a enzimek indukciója) Triumeq fix dózisú tabletta, a hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül adott etravirin egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont). Lopinavir + ritonavir + etravirin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. / dolutegravir AUC  11% Cmax  7% Cτ  28% Lopinavir  Ritonavir  Etravirin  Darunavir + ritonavir + etravirin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. / dolutegravir AUC  25% Cmax  12% C  36% Darunavir  Ritonavir  Etravirin 

Efavirenz/dolutegravir Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisa AUC  57% efavirenzzel történő együttadás esetén naponta kétszer 50 mg. Mivel a Cmax  39% Triumeq fix dózisú tabletta, az Cτ  75% efavirenz egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő Efavirenz  (korábbi 50 mg-os dolutegravir tablettát kell kontrollok) szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (UGT1A1 és CYP3A (ehhez a dózismódosításhoz enzimek indukciója) rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont). Nevirapin/dolutegravir Dolutegravir  A nevirapin együttes alkalmazása

(Nem vizsgálták; az	enzimindukció révén csökkentheti a
indukció következtében	dolutegravir plazmakoncentrációját, de
hasonló expozíció-	ezt nem tanulmányozták. A nevirapin
csökkenés várható, mint	hatása a dolutegravir-expozícióra
amit az efavirenzzel	valószínűleg hasonló vagy kisebb,
figyeltek meg.)	mint az efavirenzé. A dolutegravir

ajánlott adagja nevirapinnal való együttadás esetén naponta kétszer 50 mg. Mivel a Triumeq fix dózisú tabletta, a nevirapin egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir készítmény, lásd 4.2 pont). Rilpivirin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  12% Cmax  13% Cτ  22% Rilpivirin  Nukleozid típusú reverz transzkriptázgátlók Tenofovir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges, ha a AUC  1% Triumeq-et nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal együtt adják. Cmax  3% Cτ  8% Tenofovir  Emtricitabin, didanozin, A kölcsönhatást nem A Triumeq kombinációban történő sztavudin, zidovudin vizsgálták alkalmazása emtricitabint tartalmazó gyógyszerekkel nem ajánlott, mivel mind a lamivudin (a Triumeq-ben), mind pedig az emtricitabin citidinanalógok (azaz intracelluláris interakciók kockázata áll fenn [lásd 4.4 pont]).

Proteázgátlók Atazanavir/ dolutegravir Dolutegravir Dózismódosítás nem szükséges. AUC  91% Cmax  50% Cτ  180% Atazanavir  (korábbi kontrollok) (UGT1A1 és CYP3A enzimek gátlása) Atazanavir+ritonavir/ Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. dolutegravir AUC  62% Cmax  34% Cτ  121% Atazanavir  Ritonavir  Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott adagja dolutegravir AUC  59% tipranavir/ritonavir-kombinációval való együttes alkalmazás esetén Cmax  47% naponta kétszer 50 mg. Mivel a Cτ  76% Triumeq fix dózisú tabletta, a tipranavir/ritonavir-kombináció Tipranavir  egyidejű alkalmazásának időtartama Ritonavir  alatt egy kiegészítő 50 mg-os (UGT1A1 és CYP3A dolutegravir tablettát kell szedni, kb. enzimek indukciója) 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont). Fozamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir  A fozamprenavir/ritonavir-kombináció dolutegravir AUC  35% csökkenti a dolutegravir koncentrációját; kevés adat áll Cmax  24% rendelkezésre, de a III. fázisú Cτ  49% vizsgálatok nem mutattak csökkent hatásosságot. Dózismódosítás nem Fozamprenavir  szükséges. Ritonavir  (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. dolutegravir AUC  4% Cmax  0% C24  6% Lopinavir  Ritonavir  Lopinavir+ritonavir/ Abakavir abakavir AUC  32%

Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. dolutegravir AUC  22% Cmax  11% C24  38% Darunavir  Ritonavir  (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója)

Egyéb antivirális gyógyszerek

Daklatazvir/dolutegravir Dolutegravir  A daklatazvir nem változtatta meg a AUC  33% dolutegravir plazmakoncentrációját Cm  29% klinikailag jelentős mértékben. A ax C  45% dolutegravir nem változtatta meg a Daklatazvir  daklatazvir plazmakoncentrációját. Dózismódosítás nem szükséges.

Fertőzés elleni gyógyszerek

Trimetoprim/ szulfametoxazol Interakciós vizsgálatokat Nem szükséges a Triumeq (ko-trimoxazol)/ abakavir nem végeztek. dózismódosítása, kivéve, ha a betegnek vesekárosodása van (lásd 4.2 pont). Trimetoprim/ szulfametoxazol Lamivudin: (ko-trimoxazol)/ lamivudin AUC  43% (160 mg/800 mg naponta Cm  7% ax egyszer 5 napig/ 300 mg egyszeri dózis) Trimetoprim: AUC  Szulfametoxazol: AUC  (szerves kation transzporter gátlás)

Antimycobacteriális gyógyszerek

Rifampicin/dolutegravir Dolutegravir  A dolutegravir dózisa rifampicinnel AUC  54% való együttes alkalmazás esetén naponta kétszer 50 mg. Mivel a Cmax  43% Triumeq fix dózisú tabletta, a Cτ  72% rifampicin egyidejű alkalmazásának (UGT1A1 és CYP3A időtartama alatt egy kiegészítő enzimek indukciója) 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont). Rifabutin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  5% Cmax  16% Cτ  30% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója)

Antikonvulzív szerek

Karbamazepin/dolutegravir Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisa AUC  49% karbamazepinnel történő együttes Cm  33% alkalmazás esetén naponta kétszer ax C  73% 50 mg. Mivel a Triumeq fix dózisú tabletta, a karbamazepin egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont).

Fenobarbitál/dolutegravir	Dolutegravir 	A dolutegravir ajánlott dózisa naponta
Fenitoin/dolutegravir	(Nem vizsgálták;	kétszer 50 mg e metabolikus
Oxkarbazepin/dolutegravir	csökkenés várható az	induktorok együttes alkalmazása

UGT1A1 és a CYP3A	esetén. Mivel a Triumeq fix dózisú
enzimindukció miatt, a	tabletta, e metabolikus induktorok
karbamazepinnél	egyidejű alkalmazásának időtartama
megfigyelthez hasonló	alatt egy kiegészítő 50 mg-os
csökkenés várható.)	dolutegravir tablettát kell szedni, kb.

12 órával a Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont).

Antihisztaminok (hisztamin H2-receptorantagonisták)

Ranitidin Interakciós vizsgálatokat Dózismódosítás nem szükséges. nem végeztek. Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem valószínű. Cimetidin Interakciós vizsgálatokat Dózismódosítás nem szükséges. nem végeztek. Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem valószínű.

Citotoxikumok

Kladribin/lamivudin Interakciós vizsgálatokat A Triumeq és a kladribin együttes nem végeztek. alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). A lamivudin in vitro gátolja a kladribin intracelluláris foszforilációját, ami klinikai körülmények között történő együttadásuk esetén a kladribin hatásvesztésének esetleges kockázatához vezet. Egyes klinikai megfigyelések szintén alátámasztják a lamivudin és a kladribin esetleges kölcsönhatását.

Opioidok

Metadon/abakavir Abakavir: A betegek többségénél nem valószínű, (40–90 mg naponta egyszer AUC  hogy a metadon dózisát módosítani 14 napig/ 600 mg egyszeri C  35% kell. Esetenként szükség lehet a max dózis, majd 600 mg naponta metadon dózisának ismételt kétszer 14 napig) Metadon: beállítására. CL/F  22%

Retinoidok

Retinoid-vegyületek Interakciós vizsgálatokat Nincs elegendő adat ahhoz, hogy (pl. izotretinoin) nem végeztek. dózismódosítási ajánlást lehessen tenni. Interakció lehetséges, mert van közös eliminációs út az alkohol-dehidrogenáz révén (abakavir összetevő).

Egyéb gyógyszerek

Alkohol Etanol/dolutegravir Interakciós vizsgálatokat Dózismódosítás nem szükséges. Etanol/lamivudin nem végeztek. (alkoholdehidrogenázgátlás) Etanol/abakavir Abakavir: (0,7 g/ttkg egyszeri AUC  41% dózis/600 mg egyszeri dózis) Etanol: AUC  Szorbit Szorbit-oldat (3,2 g, 10,2 g, 300 mg lamivudin Amikor csak lehetséges, elkerülendő a 13,4 g)/lamivudin belsőleges oldat egyszeri Triumeq hosszabb időtartamú egyidejű dózis alkalmazása szorbitot vagy egyéb, ozmotikus hatású polialkoholt vagy Lamivudin: monoszacharid cukoralkoholt (pl. xilit, AUC  14%, 32%, 36% mannit, laktit, maltit) tartalmazó C  28%, 52%, 55% gyógyszerekkel. Amennyiben a max hosszabb ideig tartó egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, mérlegelendő a HIV-1-vírusterhelés gyakoribb monitorozása. Káliumcsatorna-blokkolók Fampridin (dalfampridin néven Fampridin  A dolutegravirral történő egyidejű is ismert)/dolutegravir alkalmazás potenciálisan görcsrohamokat okozhat az OCT2transzporter gátlása miatt megemelkedő fampridinplazmakoncentráció következtében; az egyidejű alkalmazást nem vizsgálták. A fampridin Triumeq-kel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Savlekötők és étrendkiegészítők Magnézium-/alumínium- Dolutegravir  A magnézium-/alumínium-tartalmú tartalmú savlekötők/ AUC  74% savlekötők a Triumeq-től időben jól dolutegravir elkülönítve szedendők (legalább Cmax  72% 2 órával a Triumeq bevétele után vagy legalább 6 órával az előtt). (Komplexképzés a polivalens kationokkal) Kalciumpótló készítmények/ Dolutegravir  - Étkezés közben bevehetők dolutegravir AUC  39% egyidejűleg a Triumeq és a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó Cmax  37% étrendkiegészítő vagy multivitamin- C24  39% készítmények. (Komplexképzés a

Ha a Triumeq éhgyomorra kerül

polivalens kationokkal) bevételre, az ilyen készítményeket Vaspótló készítmények/ Dolutegravir  legalább 2 órával a Triumeq bevétele dolutegravir AUC  54% után vagy legalább 6 órával az előtt Cmax  57% javasolt bevenni. C24  56% (Komplex-képzés a A hivatkozott dolutegravirpolivalens kationokkal) expozíciócsökkenéseket a dolutegravir Multivitaminok (kalcium-, vas- Dolutegravir  és e készítmények éhgyomorra történő és magnézium-tartalmúak) AUC  33% bevételekor figyelték meg. Teli /dolutegravir Cmax  35% gyomor esetén a kalcium vagy C24  32% vaspótlókkal történt egyidejű bevétel esetén az expozíció változását a táplálékhatás módosította, ennek hatására az expozíció hasonló volt, mint a dolutegravir éhgyomorra történő bevételekor. Kortikoszteroidok Prednizon Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  11% Cmax  6% Cτ  17% Antidiabetikumok Metformin/dolutegravir Metformin  A glikémiás kontroll fenntartása

Dolutegravir 	érdekében mérlegelendő a metformin
Ha naponta egyszer	dózisának módosítása a dolutegravirral
50 mg dolutegravirral	történő együttes alkalmazás kezdetén

Gyógynövénykészítmények Közönséges orbáncfű/ Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisa dolutegravir (Nem vizsgálták; orbáncfűvel történő együttes

csökkenés várható az	alkalmazás esetén naponta kétszer
UGT1A1- és a CYP3A-	50 mg. Mivel a Triumeq fix dózisú
enzimindukció miatt; a	tabletta, az orbáncfű egyidejű
karbamazepinnél	alkalmazásának időtartama alatt egy
megfigyelthez hasonló	kiegészítő 50 mg-os dolutegravir
csökkenés várható.)	tablettát kell szedni, kb. 12 órával a

Triumeq után (ehhez a dózismódosításhoz rendelkezésre áll különálló dolutegravir-készítmény, lásd 4.2 pont). Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE) és A dolutegravir hatása: A dolutegravir nem gyakorolt norgesztromin (NGMN)/ EE  farmakodinámiás hatást a luteinizáló dolutegravir AUC  3% hormonra (LH), a folliculusstimuláló hormonra (FSH) és a progeszteronra. Cmax  1% Nem szükséges az orális fogamzásgátlók dózismódosítása A dolutegravir hatása: Triumeq-kel való együttes alkalmazás NGMN  esetén. AUC  2% Cmax  11% Vérnyomáscsökkentők Riociguat/abakavir Riociguat  Szükség lehet a riociguat dózisának

In vitro az abakavir	csökkentésére, figyelembe kell venni a
gátolja a CYP1A1-et. A	riociguat alkalmazási előírásában
korábban egészséges	szereplő dózisajánlásokat.

vizsgálati alanyoknál észlelt riociguat-AUC(0-∞) értékekhez képest a riociguat egyszeri dózisának (0,5 mg) Triumeq-et szedő HIVbetegeknek történő egyidejű beadása hozzávetőleg háromszor magasabb riociguat- AUC(0-∞)-értéket eredményezett. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Triumeq klinikailag indokolt esetben alkalmazható terhesség alatt. A dolutegavir terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. Az abakavir terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. A lamivudin terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. Ennek a hármas kombinációnak terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Két nagy, Botswanában (Tsepamo) és Szváziföldön végzett, terhességi kimenetelekre vonatkozó surveillance vizsgálatból származó adatok (több mint 14 000 terhességi kimenetel), valamint egyéb források sem utalnak, a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatának növekedésére a dolutegravirexpozíciót követően. A velőcsőzáródási rendellenesség az átlag populációbam 1000 élveszületésből 0,5–1 esetben fordul elő (0,05–0,1%). A Tsepamo-vizsgálat adatai nem mutatnak szignifikáns különbséget a velőcsőzáródási rendellenességek prevalenciájában (0,11%) a fogantatáskor dolutegravir-kezelésben részesült (több mint 9400 expozíció), a fogantatáskor dolutegravirt nem tartalmazó antiretrovirális kezelésben részesült (0,11%), és a nem HIV-fertőzött (0,07%) anyák csecsemői között. A Szváziföldön végzett vizsgálat adatai szerint a velőcsőzáródási rendellenességek prevalenciája (0,08%) azonos volt a fogantatáskor dolutegravir-kezelésben részesült (több mint 4800 expozíció), és a nem HIV-fertőzött (0,08%) anyák csecsemői között. Az antiretrovirális kezelés terhességi regiszter (APR) több mint 1000 olyan terhességre vonatkozó adatai, ahol az első trimeszterben dolutegravirt alkalmaztak, több mint 1000 olyan terhességre vonatkozó adatai, ahol az első trimeszterben abacavirt alkalmaztak és több mint 1000 olyan terhességre vonatkozó adatai, ahol az első trimeszterben lamivudint alkalmaztak nem utalnak a súlyos fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára, az általános populációhoz vagy a HIV-fertőzött nőkhöz képest. A dolutegravir + rilpivirin+abacavir kombináció terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek APR adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Az állatokon végzett, dolutegravirra vonatkozó reproduktív toxikológiai vizsgálatok során nem állapítottak meg káros fejlődési kimeneteleket, ideértve a velőcsőzáródási rendellenességet is (lásd az 5.3. pont). A dolutegravir embernél átjut a placentán. HIV-fertőzött terhes nőknél a dolutegravir-koncentráció medián értéke kb. 1,3-szer magasabb volt a köldökzsinórban, mint az anyai a perifériás plazmában. Kimutatták, hogy embereknél az abakavir és/vagy metabolitjai, valamint a lamivudin átjut a placentán. Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dolutegravir újszülöttekre gyakorolt hatásairól. Az állatokkal abakavirral végzett vizsgálatok patkányokon a fejlődő embrióra és magzatra toxicitást mutott, nyulakban azonban nem. A lamivudinnal állatokon végzett vizsgálatok a korai embrionális elhullás növekedését mutatták nyulakban, patkányokban azonban nem (lásd 5.3 pont).

Az abakavir és a lamivudin gátolhatják a sejtek DNS-replikációját, és az abakavir állatkísérletekben karcinogén hatást mutatott (lásd 5.3 pont). Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Mitokondriális diszfunkció A nukleozid- és nukleotid-analógok in vitro és in vivo bizonyítottan különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális diszfunkcióról olyan HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid-analóg-expozíciónak voltak kitéve (lásd 4.4 pont). Szoptatás A dolutegravir kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe (az anyatejben és az anyai plazmában mért dolutegravir-koncentráció aránya (medián érték) 0,033). Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dolutegravir újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatásáról. Az abakavir és metabolitjai kiválasztódnak a szoptató patkányok tejébe. Az abakavir az emberi anyatejbe szintén kiválasztódik. Több mint 200, HIV-fertőzés miatt kezelt anya/gyermek pár vizsgálata alapján a lamivudin szérumkoncentrációja a HIV miatt kezelt anyák szoptatott csecsemőiben nagyon alacsony (az anyai szérumkoncentráció kevesebb mint 4%-a), és folyamatosan csökken, így amikor a csecsemők elérik a 24 hetes kort, már nem kimutatható. Nem állnak rendelkezésre adatok az abakavir és a lamivudin három hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében történő biztonságos alkalmazásáról. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a dolutegravir, az abakavir vagy a lamivudin férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a dolutegravirnak, az abakavirnak vagy a lamivudinnal nincs hatása a hímek és a nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Triumeq nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy szédülést jelentettek a dolutegravir alkalmazása során. A beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során szem előtt kell tartani a beteg klinikai állapotát és aTriumeq mellékhatásprofilját.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Az egyes betegeknél megfigyelt, a dolutegravir- és abakavir/lamivudin-kezeléssel összefüggő legsúlyosabb mellékhatás a túlérzékenységi reakció volt, ami a bőrkiütést és súlyos, májat érintő mellékhatásokat foglalt magába (lásd 4.4 pont és az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása részt ebben a pontban). A mellékhatások táblázatos felsorolása Azok a klinikai vizsgálatokból és forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatokból származó mellékhatások, melyek kapcsolatban vannak a Triumeq összetevőivel, a 2. táblázatban kerülnek felsorolásra, szervrendszerek, szervek és abszolút gyakoriság szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 –  1/10), nem gyakori ( 1/1000 –  1/100), ritka ( 1/10 000 –  1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat: A dolutegravir+abakavir/lamivudin-kombinációval kapcsolatos mellékhatások táblázatos

felsorolása II.b fázistól III.b fázisig terjedő klinikai vizsgálatok vagy a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok adatainak összesített analízise alapján, továbbá mellékhatások a dolutegravir, az abakavir és a lamivudin egyéb antiretrovirális szerekkel együtt végzett klinikai vizsgálatai és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján.

Gyakoriság Mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

1 1 1 Nem gyakori: neutropenia , anaemia , thrombocytopenia

1 Nagyon ritka: tiszta vörösvértest-aplasia

2 Nem ismert sideroblastos anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: túlérzékenység (lásd 4.4 pont)

Nem gyakori: immunreaktivációs szindróma (lásd 4.4 pont)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

1 Gyakori: anorexia

Nem gyakori: hypertriglyceridaemia, hyperglykaemia

1 Nagyon ritka: tejsavas acidosis

Pszichiátriai kórképek:

Nagyon gyakori: insomnia

1 Gyakori: szokatlan álmok, depresszió, szorongás , rémálmok, alvászavar

Nem gyakori öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet (különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel), pánikroham

Ritka: befejezett öngyilkosság (különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel)

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: fejfájás

1 Gyakori: szédülés, álmosság, levertség

1 1 Nagyon ritka: perifériás neuropathia , paraesthesia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

1 1 Gyakori: köhögés , orrtünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: hányinger, hasmenés

Gyakori: hányás, flatulencia, hasi fájdalom, fájdalom a has felső részében, hasi distensio, hasi diszkomfortérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség, dyspepsia

1 Ritka: pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Gyakori glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) és/vagy glutamátoxálacetát-transzamináz- (GOT) szint emelkedése

Nem gyakori: hepatitis

1 3 Ritka: akut májelégtelenség , emelkedett bilirubinszint

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

1 Gyakori: bőrkiütés, pruritus, alopecia

1 1 Nagyon ritka: erythema multiforme , Stevens–Johnson-szindróma , toxicus 1 epidermalis necrolysis

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

1 1 1 Gyakori: arthralgia , izomelváltozások (beleértve a myalgiát is )

1 Ritka: rhabdomyolysis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Nagyon gyakori: fáradtság

1 1 Gyakori: asthenia, láz , rossz közérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Gyakori: a CPK-szint emelkedése, a GPT/GOT-szint emelkedése, testtömeg-növekedés

1 Ritka: az amilázszint emelkedése

1 Ezt a mellékhatást a más antiretrovirális szerekkel együtt alkalmazott dolutegravirral, abakavirral vagy lamivudinnal végzett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalukat követően szerzett tapasztalatok során észlelték, vagy a Triumeq forgalomba hozatala után szerzett tapasztalatok során.

2 Dolutegravirt tartalmazó kezelésben részesült betegeknél reverzibilis sideroblastos anaemiát jelentettek. A dolutegravir szerepe ezekben az esetekben nem egyértelmű.

Triumeq-kezelést késlekedés nélkül abba kell hagyni, ha klinikai alapon nem zárható ki a túlérzékenységi reakció megléte, és a kezelés nem kezdhető újra sem Triumeq-kel, sem abakavirt vagy dolutegravirt tartalmazó egyéb készítménnyel. Kérjük, további részletekért olvassa el a 4.4 pontot a beteg Triumeq-kel kapcsolatos gyanított túlérzékenységi reakció esetén történő kezelésére vonatkozóan. Dolutegravirral szembeni túlérzékenység A tünetek közé tartozik a bőrkiütés, szisztémás tünetek és néha szervi diszfunkciók, beleértve a súlyos májreakciókat. Abakavirral szembeni túlérzékenység A túlérzékenységi reakció okozta jelek és tünetek alább olvashatók. Ezeket vagy klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során észlelték. Azon tünetek, amelyek a túlérzékenységi tüneteket mutató betegek legalább 10%-ánál jelentkeztek, vastag betűkkel szedettek. Majdnem minden betegnek, akinél túlérzékenységi reakciók alakulnak ki, láza és/vagy bőrkiütése van (általában maculopapularis vagy urticariás) a tünetegyüttes részeként, bár a reakciók előfordultak kiütés és láz nélkül is. A további főbb tünetek közé tartoznak az emésztőrendszeri, légzőszervi vagy általános tünetek, mint pl. a levertség és a rossz közérzet. Bőr Bőrkiütés (általában maculopapulás vagy urticariás).

Emésztőrendszer Hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, a

szájnyálkahártya kifekélyesedése. Légzőrendszer Dyspnoe, köhögés, torokfájás, felnőttkori respiratiós distress szindróma, légzési elégtelenség. Vegyes tünetek Láz, levertség, rossz közérzet, oedema, lymphadenopathia, hypotensio, conjunctivitis, anaphylaxia. Neurológiai/pszichiátriai Fejfájás, paraesthesia. Hematológiai Lymphopenia. Máj/hasnyálmirigy Májfunkciós értékek emelkedése, hepatitis, májelégtelenség. Váz- és izomrendszeri Myalgia, ritkán myolysis, arthralgia, kreatin-foszfokinázszint emelkedése. Urológiai Kreatininszint-emelkedés, veseelégtelenség. Az ezzel a túlérzékenységi reakcióval kapcsolatos tünetek a kezelés folytatásával romlanak és életet veszélyeztetőek, illetve ritka esetekben halálos kimenetelűek is lehetnek. Az abakavir újbóli adása túlérzékenységi reakciót követően a tünetek azonnali, órákon belüli visszatérésével jár. A visszatérő túlérzékenységi reakció általában súlyosabb, mint első megjelenésekor, továbbá életveszélyes vérnyomáseséssel és halállal is járhat. Hasonló reakciók nem gyakran előfordultak az abakavir-kezelés újraindítása után olyan betegeknél is, akiknél a túlérzékenységnek csak egy főbb tünete (lásd fent) fordult elő az abakavir-kezelés leállítása előtt, és csak nagyon ritkán jelentkeztek olyan betegeknél, akiknél a kezelést előzetes túlérzékenységi reakciók előfordulása nélkül indították újra (pl. korábban az abakavirt tolerálónak tekintett betegek). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben A dolutegravir-kezelés első heteiben előfordult a szérum-kreatininszint emelkedése, ami 96 héten át stabil maradt. A SINGLE vizsgálatban 96 héttel a kezelés kezdete után a kiindulási értékhez képest 12,6 mikromol/l átlagos változást figyeltek meg. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak, mivel nem utalnak a glomerulus filtrációs ráta változására. Főként izommunkával összefüggésben tünetmentes kreatin-foszfokinázszint- (CPK) emelkedést is megfigyeltek a dolutegravir kezelés során. Hepatitis B- vagy C-társfertőzés A dolutegravirral végzett III. fázisú vizsgálatokba bevonhatók voltak hepatitis B- és/vagy Ctársfertőzésben szenvedő betegek, feltéve, hogy kiindulási máj biokémiai vizsgálati eredményeik nem haladták meg a normálérték felső határának (ULN) 5-szörösét. Összességében a hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegek biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B- vagy Ctársfertőzésben nem szenvedőknél megfigyeltéhez, bár a GOT- és a GPT-rendellenességek aránya minden kezelési csoportban magasabb volt a hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedők alcsoportjában. Gyermekek és serdülők Az IMPAACT 2019 vizsgálatból származó adatok alapján, amelyben 57 (12 évesnél fiatalabb és legalább 6 kg testtömegű) HIV-1-fertőzött gyermek az ajánlott dózisban kapott Triumeq filmtablettát vagy diszpergálódó tablettát, nem azonosítottak további biztonságossági aggályokat azokon túl, amiket a felnőtt populációban észleltek. A csecsemők, gyermekek és serdülők kezelésére egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazott dolutegravirre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak további biztonságossági aggályokat azokon túl, amelyeket a felnőtt populációban észleltek. A monokomponensű abakavir és lamivudin készítményeket külön-külön, valamint kettős nukleozid kezelésként, antiretrovirális terápiával kombinációban vizsgálták ART-naiv és ART-kezelésben már részesült HIV-fertőzött gyermekeknél (az abakavir és a lamivudin három hónaposnál fiatalabb csecsemőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre). Nem figyeltek meg további mellékhatástípusokat azokon felül, amelyek a felnőtt népességre jellemzőek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A felsorolt mellékhatásokon kívül nem lehetett kimutatni specifikus tüneteket vagy jeleket a dolutegravir, az abakavir vagy a lamivudin akut túladagolását követően. A túladagolás további kezelését a klinikai indokoltság, illetve az országos toxikológiai központ ajánlása alapján kell végezni, ahol ilyen rendelkezésre áll. A Triumeq túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfelelő, rendszeres ellenőrzés mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni. Mivel a lamivudin dializálható, ezért túladagolás esetén folyamatos hemodialízist kell alkalmazni, bár erre vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. Nem ismeretes, hogy az abakavir eltávolítható-e peritonealis vagy hemodialízissel. Mivel a dolutegravir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Systemás vírusellenes szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk. ATCkód: J05AR13 Hatásmechanizmus A dolutegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovírus-dezoxiribonukleinsav- (DNS) integráció száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIV replikációs ciklusában. Az abakavir és a lamivudin a HIV-1 és a HIV-2 erős és szelektív inhibitorai. Az abakavirt és a lamivudint is intracelluláris kinázok sora metabolizálja, amelynek eredményeként 5’-trifoszfát (TP) származékok keletkeznek, amelyek meghosszabbodott intracelluláris felezési idejű aktív metabolitok, és lehetővé teszik a napi egyszeri adagolást (lásd 5.2 pont). A lamivudin-TP (citidin-analóg) és a karbovir-TP (az abakavir aktív trifoszfát formája, egy guanozin-analóg) a HIV reverz transzkriptáz (RT) szubsztrátjai és kompetitív inhibitorai. Fő antivirális hatásukat azonban a monofoszfát formának a vírus DNS-láncába történő beépülésével fejtik ki, ami lánclezárást eredményez. Az abakavir- és a lamivudin-trifoszfát lényegesen kisebb affinitást mutat a gazdasejt DNS-polimerázaihoz. Farmakodinámiás hatások In vitro antivirális aktivitás A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin egyaránt gátolja a HIV laboratóriumi törzseinek és klinikai izolátumainak a replikációját számos sejttípusban, így transzformált T sejtvonalakban, monocyta/macrophag-vonalakban, valamint aktivált perifériás vér mononukleáris sejtek (PBMC) és monocyta/macrophagok primer kultúráiban. A vírusreplikáció 50%-os gátlásának eléréséhez (IC50 – a maximális hatás felének eléréséhez szükséges koncentráció) szükséges hatóanyag-koncentráció a vírus illetve a gazdasejt típusa szerint változott. A dolutegravir IC50-értéke perifériás vér mononukleáris sejtek (peripheral blood mononuclear cell, PBMC) felhasználásával 0,5 nM volt különböző laboratóriumi törzsekben, MT-4 sejtek alkalmazásával 0,7–2 nM között mozgott. Hasonló IC50 értékeket észleltek klinikai izolátumokban, jelentős különbségek nélkül az egyes altípusokban; egy A, B, C, D, E, F és G kládot, valamint O-csoportot tartalmazó, 24 HIV-1 izolátum panelben az IC50 átlagérték 0,2 nM (tartomány: 0,02-2,14) volt. Az IC50 átlagérték 3 HIV-2 izolátum esetében 0,18 nM (tartomány: 0,09–0,61) volt.

A laboratóriumi HIV-1IIIB és HIV-1HXB2 törzsekkel szembeni átlagos IC50-érték 1,4–5,8 M volt az abakavir esetében. A laboratóriumi HIV-1 törzsekkel szembeni medián vagy átlagos IC50-érték 0,007– 2,3 M volt a lamivudin esetében. A laboratóriumi HIV-2- (LAV2 és EHO) törzsekkel szembeni átlagos EC50-érték 1,57–7,5 M volt az abakavir, és 0,16–0,51 M volt a lamivudin esetében. Az abakavir esetében az IC50-érték a HIV-1 csoport M altípusaival (A-G) szemben 0,002–1,179 M, az O-csoporttal szemben 0,022–1,21 M és a HIV-2-izolátumokkal szemben 0,024–0,49 M volt. A lamivudin esetében az IC50-érték a HIV-1-altípusokkal (A-G) szemben 0,001–0,170 M, az O-csoporttal szemben 0,030–0,160 M és a HIV-2-izolátumokkal szemben 0,002–0,120 M volt a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. Harminchét afrikai és ázsiai kezeletlen betegből származó HIV-1-izolátumok (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n = 12; és C altípus vagy CRF_AC, n=13) érzékenyek voltak az abakavirra (< 2,5-szeres IC50 változás), és a lamivudinra (< 3,0-szoros IC50 változás), kivéve két CRF02_AG izolátumot, ahol a változás 2,9-szeres és 3,4-szeres volt az abakavir esetében. Antivirális kezelésben még nem részesült betegekből származó O-csoport izolátumok a lamivudin aktivitási vizsgálatban nagyon érzékenynek bizonyultak. Az abakavir és a lamivudin kombinációja antivirális hatást mutatott sejtkultúrában nem B altípusú izolátumokkal és HIV-2-izolátumokkal szemben, az antivirális hatás megegyezett a B altípusú izolátumokkal szemben észlelttel. Vírusellenes aktivitás más vírusellenes szerekkel kombinációban Nem észleltek in vitro antagonista hatásokat a dolutegravir és más antiretrovirális szer (sztavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir és raltegravir) esetében. Ezen felül a ribavirinnek sem volt észlelhető hatása a dolutegravir aktivitására. Az abakavir antivirális aktivitását sejtkultúrában nem antagonizálta a kombinációban alkalmazott nukleozid reverz transzkriptázgátló (NRTI) didanozin, emtricitabin, lamivudin, sztavudin, tenofovir, zalcitabin vagy zidovudin, valamint a nem-nukleozid reverz transzkriptázgátló (NNRTI) nevirapin, illetve a proteázgátló (PI) amprenavir. Nem észleltek in vitro antagonista hatásokat a lamivudin és más antiretrovirális szer esetében (vizsgált hatóanyagok: abakavir, didanozin, nevirapin, zalcitabin és zidovudin). A humán szérum hatása 100%-os humán szérumban a dolutegravir esetében az átlagos fehérje aktivitás változásának mértéke 75-szörös volt, amely 0,064 mikrogramm/ml IC90 értéket eredményezett. In vitro plazmafehérjekötődési vizsgálatok azt mutatják, hogy az abakavir terápiás koncentrációkban csak alacsony, illetve közepes (kb. 49%-os) mértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. A lamivudin a terápiás tartományban lineáris farmakokinetikájú és plazmafehérje-kötődése alacsony (kevesebb mint 36%). Rezisztencia In vitro rezisztencia (dolutegravir) In vitro passzázs-sorozatot alkalmaztak a rezisztencia kialakulásának tanulmányozására. Amikor HIVIII laboratóriumi törzseket használtak passzázsra 112 napon keresztül, a szelektálódott mutációk lassan jelentek meg, szubsztitúciókkal az S153Y és F pozíciókban. Ezek a mutációk nem szelektálódtak ki dolutegravirral kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban. NL432 törzset használva E92Q (3-szoros változás) és G193E (3-szoros változás) mutációk szelektálódtak ki. Ezek a mutációk előzetesen kialakult raltegravir elleni rezisztenciával rendelkező, dolutegravirral kezelt betegekben szelektálódtak ki (másodlagos mutációként besorolva a dolutegravirra). További szelekciós kísérletekben, amelyekben B-altípusba tartozó klinikai izolátumokat használtak, R263K mutációt észleltek mind az öt izolátumban (a 20. héttől kezdve). A C (n=2) és A/G (n=2) izolátumok esetében az R263K integráz szubsztitúció egy izolátumban, míg a G118R két izolátumban

szelektálódott ki. R263K szubsztitúciót jelentettek két ART-kezelésben már részesült, de INI-vel még nem kezelt betegnél (B- és C-alcsoport) a klinikai programban, de ennek nem volt hatása in vitro a dolutegravir iránti érzékenységre. A G118R csökkenti a dolutegravir iránti érzékenységet a helyspecifikus (10-szeres változás) mutánsokban, de nem észlelték a III. fázisú programban dolutegravirt szedő betegeknél. A raltegravir/elvitegravir primer mutációk (Q148H/RK, N155H, Y143R/H/C, E92Q és T661) egyedi mutációként nem befolyásolják dolutegravirral szembeni in vitro érzékenységet. Amikor integrázgátlóval összefüggő másodlagos mutációként besorolt mutációkat (a raltegravir/elvitegravir kombinációra) adtak ezekhez a primer mutációkhoz (kivéve a Q148-at) helyspecifikus mutánsokkal végzett kísérletekben, a dolutegravir iránti érzékenység továbbra is változatlan, vagy a vad típusokhoz közeli szinten maradt. A Q148-mutáns vírusok esetében a dolutegravir esetében növekvő változás észlelhető, amint a másodlagos mutációk száma emelkedik. A Q148-alapú mutációkra (H/R/K) gyakorolt hatás szintén összhangban volt a helyspecifikus mutánsokkal in vitro végzett passzázs kísérletekkel. Az NL432-alapú, N155H, illetve E92Q helyspecifikus mutánsokkal végzett passzázssorozatban nem tapasztaltak további szelekciót a rezisztenciára (a változás mértéke változatlan, kb. 1-szeres). Ezzel szemben, Q148H (1-szeres változás) mutációt hordozó mutánsokkal kezdve különféle, a raltegravirhoz köthető másodlagos mutációk halmozódtak fel, ennek következtében több mint 10-szeres változás fölé emelkedő értékekkel. Klinikailag releváns fenotípus határértéket (változás mértéke vs. vad típusú vírus) nem határoztak meg; a genotípusos rezisztencia jobb előrejelzője volt a kimenetelnek. Előzetes raltegravir-kezelésben részesült betegekből származó 705, raltegravirral szemben rezisztens izolátumnál elemezték a dolutegravirral szembeni érzékenységet. A dolutegravir FC értéke kevesebb, mint 10 volt (˂ 10-szeres változás) a 705 klinikai izolátum 94%-ánál. In vivo rezisztencia (dolutegravir) II.b és III. fázisú vizsgálatokban korábban nem kezelt, dolutegravirt + 2 NRTI-t kapó betegeknél nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szemben (n=876, 48–96 hetes követési idő). Előzetesen sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoporttal nem kezelt betegeknél (SAILING vizsgálat) integrázgátló szubsztitúciókat figyeltek meg 354 dolutegravir és egy, a vizsgálatban résztvevő orvos által választott alapterápia kombinációjával kezelt betegből 4 esetben (48 hetes követési idő). E négy esetből két betegnél alakult ki egy különleges R263K integráz szubsztitúció 1,93-szoros maximális változás értékkel, egy betegnél figyeltek meg V151V/I integráz szubsztitúciót 0,92-szoros maximális változás értékkel, továbbá egy betegnek voltak korábbról fennálló integráz mutációi, akiről azt feltételezték, hogy korábban már részesült integráz-kezelésben vagy transzmisszió útján integrázgátlóra rezisztens vírussal fertőződött meg. Az R263K mutáció in vitro is kiszelektálódott (lásd fent). In vitro és in vivo rezisztencia (abakavir és lamivudin) Abakavirra rezisztens HIV-1-izolátumok szelektálódtak ki in vitro és in vivo, amelyek az RT kodon régió (M184V, K65R, L74V és Y115 kodonok) specifikus genotípusos változásaival vannak kapcsolatban. Az in vitro abakavir-szelekció során először az M184V mutáció szelektálódott ki, és az IC50 kétszeres emelkedését eredményezte, az abakavir 4,5-szeres változás klinikai határértéke alatt. A gyógyszer emelkedő koncentrációkban történő további adásának eredménye a 65R/184V és 74V/184V kétszeres RT mutációk, illetve a 74V/115Y/184V háromszoros RT-mutáció kiválogatódása volt. Két mutáció 7–8-szoros változást okozott az abakavir iránti érzékenységben, és az érzékenység több mint 8-szoros változásához három mutáció kombinációjára volt szükség. A lamivudinnal szembeni HIV-1-rezisztencia kialakulásakor egy M184I vagy M184V aminosavcsere történik a virális RT aktív helyének közelében. Ez a variáns mind in vitro, mind HIV-1 fertőzött, lamivudint tartalmazó antiretrovirális terápiával kezelt betegeknél megjelenik. Az M184V mutánsok érzékenysége jelentősen csökken a lamivudinnal szemben, és in vitro csökkent vírus-replikációs kapacitást mutatnak. Az M184V kb. kétszeres abakavir-rezisztencia emelkedéssel hozható összefüggésbe, de nem jár klinikai abakavir-rezisztenciával.

Az abakavirra rezisztens izolátumok a lamivudinra is csökkent érzékenységet mutathatnak. Az abakavir/lamivudin kombináció csökkent érzékenységet mutatott M184V/I szubsztitúcióval társuló vagy anélkül jelentkező K65R szubszitúciókra, valamint L74V + M184V/I szubsztitúciót hordozó vírusokra. Nem valószínű keresztrezisztencia a dolutegravir, az abakavir vagy a lamivudin, továbbá a más gyógyszercsoportokból (pl. PI-k, NNRTI-k) származó antiretrovirális hatóanyagok között. Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás Nem tapasztaltak a QTc-szakaszra gyakorolt releváns hatásokat a klinikai dózist kb. háromszorosan meghaladó dolutegravir-dózisoknál. Nem végeztek hasonló vizsgálatokat sem abakavirral, sem lamivudinnal. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Triumeq hatásossága HIV-fertőzött, előzetes kezelésben nem részesült betegeknél több vizsgálat adatain alapul. Az elemzések magukban foglalták két randomizált, nemzetközi, kettős vak, aktív-kontrollos vizsgálat, a SINGLE (ING114467) és a SPRING-2 (ING113086), a nemzetközi, nyílt elrendezésű, aktív-kontrollos FLAMINGO (ING114915) és a randomizált, nyílt elrendezésű, aktív-kontrollos, multicentrumos, non-inferioritási vizsgálat (ARIA (ING117172) adatait. A STRIIVING (201147) randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrumos, non-inferioritási, átállítási vizsgálat olyan, virológiailag szupprimált betegeket vizsgált, akiknek a kórtörténetében nem volt semmilyen típusú, dokumentált rezisztencia. A SINGLE vizsgálatban 833 beteget kezeltek naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtablettával plusz fix dózisú abakavir–lamivudin-kombinációval (DTG + ABC/3TC), vagy fix dózisú efavirenz– tenofovir–emtricitabin- (EFV/TDF/FTC) kombinációval. A kiindulási szakaszban a betegek medián életkora 35 év volt, közülük a nőbetegek aránya 16%, a nem fehérbőrűeké 32% volt, hepatitis Bés/vagy C-társfertőzésben 7%-uk szenvedett és 4%-uk tartozott a CDC C osztályba. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. A 48 hetes eredményeket (köztük a kiindulási legfontosabb kovariánsokra lebontott adatokkal) a

táblázat mutatja.

táblázat: A SINGLE vizsgálatban végzett randomizált kezelés virológiai kimenetelei a 48. héten

(Snapshot algoritmus)

48. hét

DTG 50 mg + ABC/3TC EFV/TDF/FTC

naponta egyszer naponta egyszer

N=414 N=419

HIV-1-RNS <50 kópia/ml 88% 81%

* Kezelési különbség 7,4% (95%-os CI: 2,5–12,3%) †

Virológiai válasz hiánya 5% 6%

Nincs virológiai adat a 48.

7% 13%

héten

Okok A vizsgálat abbahagyása/a vizsgálati gyógyszer szedésének abbahagyása 2% 10% mellékhatás vagy elhalálozás ‡ miatt A vizsgálat abbahagyása/a 5% 3% vizsgálati gyógyszer

szedésének abbahagyása más § ok miatt Hiányzó adat ebben az időpontban, de a 0 <1% vizsgálatban továbbra is részt vesz HIV-1-RNS <50 kópia/ml kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban

Kiindulási plazma

n / N (%) n / N (%)

vírusterhelés (kópia/ml)

100 000 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%) >100 000 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)

Kiindulási CD4+ szám

(sejt/mm )

<200 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%) 200 – <350 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%) 350 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)

Nem

Férfi 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%) Nő 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%)

Rassz

Fehérbőrű 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%) Afrikai amerikai/ afrikai 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%) származású/ egyéb

Életkor (év)

<50 319 / 361 (88%) 302 / 375 (81%) 50 45 / 53 (85%) 36 / 44 (82%)

A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.

† Olyan betegeket foglal magában, akik a 48. hét előtt a hatás hiánya miatt abbahagyták a kezelést, továbbá, akiknél a vírusszám 50 kópia volt a 48. héten. ‡ Olyan betegeket foglal magában, akik mellékhatás, elhalálozás miatt hagyták abba a vizsgálatot bármely időpontban az 1. naptól a 48. heti analízisig, ha ez nem eredményezett virológiai adatot a kezelés során az analízis időtartama alatt. § Olyan okokat tartalmaz, mint pl. a hozzájárulás visszavonása, a kapcsolat megszakadása a követéses szakaszban, elköltözés, a protokoll megsértése. Megjegyzés: ABC/3TC = 600 mg abakavir, 300 mg lamivudin Kivexa/Epzicom fix kombináció (FDC) formájában. EFV/TDF/FTC = 600 mg efavirenz, 245 mg tenofovir-dizoproxil, 200 mg emtricitabin Atripla FDC formájában.

EFV/TDF/FTC-karon megfigyelt (63%). A két kezelés eredményessége között 8,3% (2,0, 14,6) volt a különbség. A SPRING-2 vizsgálatban 822 beteget kezeltek vagy naponta egyszer adott 50 mg-os dolutegravir filmtablettával, vagy naponta kétszer adott 400 mg raltegravirral (vak elrendezésben), mindkettőt fix dózisú ABC/3TC (kb. 40%), illetve TDF/FTC (kb. 60%) rezsimmel, nyílt elrendezésben alkalmazva. A kiindulási demográfiai értékeket és a kimeneteleket az alábbi 4. táblázat ismerteti. A dolutegravir nem volt rosszabb, mint a raltegravir, beleértve azokat a betegeket is, akik alapkezelésként abakavir/lamivudin kombinációt szedtek.

táblázat: A SPRING-2 vizsgálat demográfiai jellemzői és a randomizált kezelés virológiai

kimenetelei (snapshot algoritmus)

DTG 50 mg RAL 400 mg

naponta naponta

egyszer kétszer

+ 2 NRTI + 2 NRTI

N=411 N=411

Demográfiai jellemzők

Medián életkor (év) 37 35

Nő	15%	14%
Nem fehérbőrű	16%	14%
Hepatitis B és/vagy C	13%	11%
CDC C-osztály	2%	2%
ABC/3TC alapkezelés	41%	40%

48. heti hatásossági eredmények

HIV-1-RNS <50 kópia/ml 88% 85%

2,5% (95%-os CI: –2,2%;

Kezelési különbség 7,1%) † Virológiai válasz hiánya 5% 8% Nincs virológiai adat a 48. héten 7% 7% Okok A vizsgálat abbahagyása/a vizsgálati gyógyszer szedésének ‡ 2% 1% abbahagyása mellékhatás vagy elhalálozás miatt A vizsgálat abbahagyása/a vizsgálati gyógyszer szedésének § 5% 6% abbahagyása más ok miatt HIV-1-RNS <50 kópia/ml az ABC/3TC kezelést kapóknál 86% 87%

96. heti hatásossági eredmények

HIV-1-RNS <50 kópia/ml 81% 76%

4,5% (95%-os CI: –1,1%;

Kezelési különbség 10,0%) HIV-1-RNS <50 kópia/ml az ABC/3TC-kezelést kapóknál 74% 76%

A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.

† Olyan betegeket foglal magában, akik a 48. hét előtt a hatás hiánya miatt abbahagyták a kezelést, továbbá, akiknél a vírusszám 50 kópia volt a 48. héten. ‡ Olyan betegeket foglal magában, akik mellékhatás, halálozás miatt hagyták abba a vizsgálatot bármely időpontban az 1. naptól a 48. heti analízisig, ha ez nem eredményezett virológiai adatot a kezelés során az analízis időtartama során. § Olyan okokat tartalmaz, mint pl. a protokoll megsértése és a hozzájárulás visszavonása. Megjegyzés: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir. A FLAMINGO vizsgálatban 485 beteget kezeltek vagy naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtablettával vagy naponta egyszer 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir- (DRV/r) kombinációval, mindkettőt ABC/3TC-val (kb. 33%) vagy TDF/FTC-vel (kb. 67%). Az összes kezelést nyílt elrendezés szerint végezték. A fő demográfiai jellemzőket és kimeneteleket lejjebb az 5. táblázat összegzi.

táblázat: A FLAMINGO vizsgálat demográfiai jellemzői és a randomizált kezelés virológiai 48. heti

kimenetelei (snapshot algoritmus)

DTG 50 mg DRV+RTV

naponta 800 mg +

egyszer 100 mg

+ 2 NRTI naponta

egyszer

N=242 +2 NRTI

N=242

Demográfiai jellemzők

Medián életkor (év) 34 34

Nő	13%	17%
Nem fehér	28%	27%
Hepatitis B és/vagy C	11%	8%
CDC C-osztály	4%	2%
ABC/3TC alapkezelés	33%	33%

48. heti hatásossági eredmények

HIV-1-RNS <50 kópia/ml 90% 83% * Kezelési különbség 7,1% (95%-os CI: 0,9–13,2%) † Virológiai válasz hiánya 6% 7% Nincs virológiai adat a 48. héten 4% 10% Okok A vizsgálat abbahagyása/a vizsgálati gyógyszer szedésének ‡ 1% 4% abbahagyása mellékhatás vagy elhalálozás miatt A vizsgálat abbahagyása/a vizsgálati gyógyszer szedésének § 2% 5% abbahagyása más ok miatt Hiányzó adat ebben az időpontban, de a vizsgálatban <1% 2% továbbra is részt vesz HIV-1-RNS <50 kópia/ml az ABC/3TC-kezelést kapóknál 90% 85% ** A vírusszuppresszióig terjedő medián időtartam 28 nap 85 nap

A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva, p=0,025.

† Olyan betegeket foglal magában, akik a 48. hét előtt a hatásvesztés miatt abbahagyták a kezelést, továbbá, akiknél a vírusszám 50 kópia volt a 48. héten. ‡ Olyan betegeket foglal magában, akik mellékhatás, halálozás miatt hagyták abba a vizsgálatot bármely időpontban az 1. naptól a 48. heti analízisig, ha ez nem eredményezett virológiai adatot a kezelés során az analízis időtartama során. § Olyan okokat tartalmaz, mint pl. a hozzájárulás visszavonása, a kapcsolat megszakadása a követéses szakaszban, és a protokoll megsértése. ** p<0,001. Megjegyzés: DRV+RTV = darunavir+ritonavir, DTG = dolutegravir. A 96. héten a vírusszuppresszió a dolutegravir-csoportban (80%) jobb volt, mint a DRV/r csoportban (68%) (korrigált kezelési különbség [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95%-os CI: [4,7 – 20,2]). A 96. héten a válaszadási arány 82% volt a DTG+ABC/3TC, illetve 75% a DRV/r+ABC/3TC esetében. Az ARIA (ING117172) randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrumos, párhuzamos csoportú, non-inferioritási vizsgálatban 499, HIV-1-fertőzött, antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt nőt randomizáltak 1:1 arányban, és vagy 50 mg/600 mg/300 mg DTG/ABC/3TC filmtabletta fix dózisú kombinációt (FDC), vagy 300 mg atazanavir+100 mg ritonavir+245 mg/200 mg tenofovir dizoproxil/emtricitabint (ATV+RTV+TDF/FTC FDC) kaptak, mindegyik kombinációt naponta egyszer.

táblázat: Az ARIA vizsgálat demográfiai jellemzői és a randomizált kezelés 48. heti virológiai

eredményei (snapshot algoritmus)

DTG/ABC/3TC ATV+RTV+TDF/FTC

FDC FDC

N=248 N=247

Demográfiai jellemzők

Medián életkor (év) 37 37 Nő 100% 100%

Nem fehérbőrű	54%	57%
Hepatitis B és/vagy C	6%	9%
CDC C osztály	4%	4%

48. heti hatásossági eredmények

HIV-1-RNS <50 kópia/ml 82% 71% Kezelési különbség 10,5 (3,1%-tól 17,8%-ig) [p=0,005]. Virológiai válasz hiánya 6% 14% Okok Az 50 kópia/ml alatti küszöbértéknél nem 2% 6% kisebb értékek a vizsgált időpontban A vizsgálat abbahagyása hatástalanság miatt 2% <1% A vizsgálat abbahagyása más ok miatt, de nem 3% 7% köszöb alatti értékekkel Nincs virológiai adat 12% 15%

Abbahagyás mellékhatás vagy elhalálozás miatt	4%	7%
Abbahagyás más ok miatt	6%	6%
Hiányzó adat ebben az időpontban, de a	2%	2%

vizsgálatban továbbra is részt vesz HIV-1 – 1. típusú human immunodeficiencia vírus DTG/ABC/3TC FDC – abakavir/dolutegravir/lamivudin fix dózisú kombináció ATV+RTV+TDF/FTC FDC – atazanavir plusz ritonavir plusz tenofovir-dizoproxil/emtricitabin fix dózisú kombináció A STRIIVING (201147) egy 48 hetes, randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrumos, non-inferioritási vizsgálat volt, amely olyan betegeket vizsgált, akiknél nem történt korábban sikertelen kezelés, és nem dokumentáltak semmilyen típusú rezisztenciát. A virológiailag szupprimált (HIV-1-RNS <50 kópia/ml), véletlenszerűen (1:1) besorolt betegeknél vagy folytatták az addigi antiretrovirális kezelést (2 NRTI + PI, NNRTI vagy INI egyike), vagy átváltottak a naponta egyszer alkalmazott ABC/DTG/3TC FDC filmtablettára (korai gyógyszerváltás). A hepatitis B társfertőzés az egyik fő kizárási ok volt. A betegek zömmel fehér (66%) vagy fekete bőrű (28%) férfiak (87%) voltak. A fő átviteli út homoszexuális (73%) vagy heteroszexuális (29%) érintkezés volt. A szerológiailag HCV-pozitívak aránya 7% volt. Az első antiretrovirális kezelés megkezdése óta eltelt idő átlagosan 4,5 év volt.

táblázat: A STRIIVING vizsgálatban végzett randomizált kezelés eredményei (snapshot algoritmus)

Vizsgálati kimenetelek (plazma-HIV-1-RNS <50 kópia/ml) a 24. és 48. héten – Snapshot analízis (ITT-E

populáció)

ABC/DTG/3TC Addigi ART Korai Késői

FDC gyógyszerváltás gyógyszerváltás

N=275 N=278 ABC/DTG/3TC ABC/DTG/3TC

n (%) n (%) FDC FDC

N=275 N=244

n (%) n (%)

Kimeneteli időpont 1. nap – 24. hét 1. nap – 24. hét 1. nap – 48. hét 24. hét – 48. hét

Virológiai siker 85% 88% 83% 92%

Virológiai kudarc 1% 1% <1% 1%

Okok A küszöbértéknél nem 1% 1% <1% 1% kisebb értékek a vizsgált időpontban

Nincs virológiai adat 14% 10% 17% 7%

Abbahagyás 4% 0% 4% 2% mellékhatás vagy elhalálozás miatt Abbahagyás más ok 9% 10% 12% 3% miatt Hiányzó adat ebben az 1% <1% 2% 2% időpontban, de a vizsgálatban továbbra is részt vesz ABC/DTG/3TC FDC=abakavir/dolutegravir/lamivudin fix dózisú kombináció; ART=antiretrovirális terápia; HIV-1=1-es típusú humán immunhiány vírus; ITT-E=intent-to-treat exposed A virológiai szuppresszió (HIV-1 RNS <50 kópia/ml) a 24. héten statisztikailag nem volt rosszabb az ABC/DTG/3TC FDC csoportban (85%), mint az addigi antiretrovirális kezelést kapó csoportban (88%). Az arány és a 95%-os CI [ABC/DTG/3TC vs addigi antiretrovirális kezelés] korrigált különbsége 3,4% volt; 95%-os CI: [–9,1; 2,4]. 24 hét után az összes fennmaradó vizsgálati alanynál váltottak ABC/DTG/3TC FDC-re (késői gyógyszerváltás). Hasonló szintű vírus-szuppresszió maradt fenn a 48. héten mind a korai, mind a késői átváltási csoportnál. De novo rezisztencia olyan betegeknél, akiknél a SINGLE, a SPRING-2 és a FLAMINGO vizsgálatban terápiás kudarcot észleltek De novo rezisztenciát nem észleltek sem az integráz osztályra, sem az NRTI osztályra egyetlen olyan betegnél sem, akiket a három említett vizsgálatban dolutegravirral + abakavir/lamivudin kombinációval kezeltek. A komparátorok esetében tipikus rezisztenciát figyeltek meg a TDF/FTC/EFV-vel (SINGLE: hat NNRTI-vel kapcsolatos rezisztencia és egy major NRTI-rezisztencia) és a 2 NRTI + raltegravir kombinációval (SPRING-2; négy major NRTI-rezisztencia és egy raltegravir rezisztencia), míg egyetlen de novo rezisztenciát sem észleltek a 2 NRTI + DRV/RTV kombinációval (FLAMINGO). Gyermekek és serdülők Egy 48 hetes, multicentrumos, nyílt elrendezésű, I/II. fázisú, dóziskereső vizsgálatban (IMPAACT P1093/ING112578) a dolutegravir farmakokinetikai paramétereit, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát értékelték egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva, kezelésben még nem részesült vagy korábban már kezelt, integrázgátló kezelésben még nem részesült, ≥ 4 hetes és < 18 éves HIV-1-fertőzött alanyok bevonásával. Az alanyokat élektor szerint osztották csoportokba: a 12 – <18 éves betegeket az I. kohorszba, míg a 6 – <12 éves betegeket a

IIA. kohorszba sorolták. A két kohorszban a testtömeg és az életkor alapján meghatározott ajánlott dózissal kezelt alanyok 67%-a (16/24) ért el 50 kópia/ml-nél alacsonyabb HIV-1-RNS-értéket a

hétre (Snapshot-algoritmus).

A DTG/ABC/3TC fix dózisú kombinációt tartalmazó filmtablettát és diszpergálódó tablettát egy nyílt elrendezésű, multicentrumos klinikai vizsgálatban (IMPAACT 2019) előzetes kezelésben nem részesült vagy korábban már már kezelt, 12 évesnél fiatalabb, legalább 6 kg-os, de 40 kg-osnál kisebb testtömegű HIV-1-fertőzött alanyok bevonásával értékelték. A 48. heti hatásossági elemzéseket 57 olyan beteg adataiból végezték, akiknek a testtömege legalább 6 kg volt, és a testtömegük alapján ajánlott dózist és gyógyszerformát kapták. Összességében a legalább 6 kg testtömegű alanyok 79%-a (45/57), illetve 95%-a (54/57) ért el 50 kópia/ml-nél, illetve 200 kópia/ml-nél alacsonyabb HIV-1- RNS-értéket a 48. hétre (Snapshot-algoritmus). A naponta egyszer, egy harmadik antiretroviális gyógyszerrel együtt alkalmazott abakavirt és lamivudint, egy randomizált, multicentrumos vizsgálatban (ARROW) előzetes kezelésben nem részesült HIV-1-fertőzött betegek bevonásával értékelték. A napi egyszeri adagolásra randomizált betegek (n=331) és akiknek a testtömege legalább 25 kg volt, 600 mg abakavirt és 300 mg lamivudint kaptak, vagy monokomponensű gyógyszerekben vagy fix dózisú kombinációban. A 96. héten a naponta egyszer, egy harmadik antiretroviális gyógyszerrek együtt alkalmazott abakavirt és lamivudint kapó betegek 69%-ánál volt a HIV-1-RNS-értéke 80 kópia/ml alatt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Triumeq filmtablettáról kimutatták, hogy bioekvivalens a külön alkalmazott dolutegravir monokomponensű filmtablettával és abakavir/lamivudin fix dózisú kombinált tablettával (ABC/3TC FDC). Ezt egy egyszeri dózisos, 2 karos keresztezett (éhomi) bioekvivalencia-vizsgálatban igazolták a Triumeq-kel és 1×50 mg dolutegravir tablettával, plusz 1 × 600 mg abakavir/300 mg lamivudin tablettával, egészséges önkénteseknél (n=66). A diszpergálódó tablettában alkalmazott abakavir és lamivudin relatív biohasznosulása hasonló a filmtablettáéhoz. A diszpergálódó tablettában alkalmazott dolutegravir relatív biohasznosulása kb. 1,7-szer magasabb, mint a filmtablettában alkalmazotté. Ezért a Triumeq filmtabletta és a Triumeq diszpergálódó tabletta egymással közvetlenül nem felcserélhető (lásd 4.2 pont). A dolutegravir, a lamivudin és az abakavir farmakokinetikai tulajdonságai az alábbiakban olvashatók. Felszívódás A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin gyorsan felszívódnak a per os bevételt követően. A dolutegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg. A per os abakavir és lamivudin abszolút biohasznosulása felnőtteknél 83%, illetve 80–85%. A maximális szérumkoncentráció kialakulásához átlagosan szükséges idő (tmax) a dolutegravir esetében kb. 2-3 óra (a bevételt követően, tabletta gyógyszerforma esetén), az abakavir esetében 1,5 óra, míg a lamivudin esetében 1,0 óra. A dolutegravir expozíció általában hasonló volt az egészséges személyek és a HIV-1-fertőzöttek esetében. HIV-1-fertőzött felnőtteknél naponta egyszer adott 50 mg dolutegravir filmtabletta bevételét követően a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) farmakokinetikai paraméterek (mértani átlag [%CV]) populáció farmakokinetikai analízisekben az alábbiak voltak: AUC(0-24)=53,6 (27) mikrogramm×óra/ml, Cmax=3,67 (20) mikrogramm/ml és Cmin=1,11 (46) mikrogramm/ml. Abakavir egyszeri 600 mg-os dózisának bevételét követően a Cmax átlagértéke (CV) 4,26 mikrogramm/ml (28%), az AUC átlagértéke (CV) 11,95 mikrogramm×óra/ml (21%). A napi egyszeri 300 mg lamivudin 7 napon át tartó ismételt adagolását követően a Cmax dinamikus egyensúlyi állapotú átlagértéke (CV) 2,04 mikrogramm/ml (26%), míg az AUC24 átlagértéke (CV) 8,87 mikrogramm×óra/ml (21%) volt. A magas zsírtartalmú étel Triumeq filmtablettára gyakorolt hatását az egyszeri dózisú, 2 karú keresztezett bioekvivalencia-vizsgálat alanyainak egyik alcsoportjában (n=12) értékelték. A

dolutegravir plazma-Cmax- és AUC-értéke a Triumeq filmtabletta magas zsírtartalmú étel fogyasztásával egyidejűleg történő bevétele esetén az éhomi állapothoz képest 37%-kal, illetve 48%-kal volt magasabb. Abakavir esetén a Cmax csökkenése 23%-os volt, míg az AUC változatlan maradt. A lamivudin-expozíció hasonló volt étkezés esetén és éhgyomorra. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a Triumeq filmtabletta bevehető étkezéssel egyidejűleg vagy étkezések között is. Eloszlás A dolutegravir látszólagos megoszlási térfogatát (a szuszpenzió gyógyszerforma per os alkalmazását követően, Vd/F) 12,5 literre becsülik. Abakavirral és lamivudinnal végzett intravénás vizsgálatok azt mutatták, hogy a megoszlási térfogat átlagértéke 0,8, illetve 1,3 l/kg. In vitro adatok alapján a dolutegravir nagymértékben (>99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. A dolutegravir plazmafehérje-kötődése független a dolutegravir-koncentrációtól. A hatóanyagból származó teljes radioaktivitás vér-plazma koncentráció aránya 0,441–0,535, amely a radioaktivitás minimális mértékű kötődését mutatja a vér sejtes elemeihez. A dolutegravir fehérjéhez nem kötött frakciója a plazmában emelkedett értéket mutat alacsony szérum albuminszint (<35 g/l) esetén, amint azt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél észlelték. A plazmafehérje-kötődésre irányuló in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az abakavir terápiás koncentrációkban csak kis vagy közepes mértékben (kb. 49%) kötődik az emberi plazmafehérjékhez. A lamivudin farmakokinetikája a terápiás dózistartományban lineáris, és in vitro a plazmafehérjékhez korlátozott mértékben kötődik (< 36%). A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Tizenhárom, korábban nem kezelt, stabil dolutegravir+abakavir/lamivudin terápiát kapó betegnél a dolutegravir koncentrációja a CSF-ben 18 ng/ml volt (összevethető a fehérjéhez nem kötött plazmakoncentrációval és magasabb, mint az IC50). Abakavirral végzett vizsgálatokban a CSF/plazma AUC arány 30 és 44% között volt. A megfigyelt csúcskoncentráció értékek naponta kétszer 600 mg abakavir adása esetén 9-szer nagyobbak, mint az abakavir 0,08 mikrogramm/ml-es, illetve 0,26 mikroM-os IC50 értékei. A lamivudin átlagos CSF/szérum koncentráció aránya 2–4 órával a per os bevételt követően kb. 12% volt. A lamivudin központi idegrendszerbe történő penetrációjának valós mértéke és annak összefüggése a klinikai hatásokkal nem ismert. A dolutegravir megjelenik a női és a férfi nemi szervekben. A cervicovaginalis folyadékban, a méhnyak és a hüvely szövetében az AUC a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaérték 6–10%-át éri el. Az AUC az ondóban 7%-a, a végbélszövetben pedig 17%-a volt a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaértéknek. Biotranszformáció A dolutegravir elsődlegesen az UGT1A1-en metabolizálódik, a CYP3A enzim csekély közreműködésével (humán tömeg–egyensúly-vizsgálatban a teljes beadott dózis 9,7%-a). A dolutegravir a fő keringő vegyület a plazmában; a változatlan hatóanyag renalis eliminációja csekély (a dózis <1%-a). A teljes per os dózis 53%-a választódik ki változatlan formában a széklettel. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy csak részben származik-e a fel nem szívódott hatóanyagból, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A teljes per os dózis 32%-a választódik ki a vizelettel, amelyben megtalálható a dolutegravir éter-glükuronidja (a teljes dózis 18,9%-a), az N-dealkilezett metabolit (a teljes dózis 3,6%-a) és a benzil-szénatom oxidációja útján keletkező metabolit (a teljes dózis 3,0%-a). Az abakavirt elsősorban a máj bontja le, az alkalmazott dózis kb. 2%-át a vese választja ki, változatlan formában. A metabolizmus emberben elsődlegesen az alkohol-dehidrogenáz és a glükuronid-képződés révén történik, ennek során 5’-karboxilsav, illetve 5’-glükuronid képződik, amelyek az alkalmazott dózisnak mintegy 66%-át teszik ki. Ezek a metabolitok a vizelettel ürülnek. A lamivudin eliminációjában a metabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik. A lamivudin

túlnyomórészt a veséken keresztül, változatlan formában ürül. A metabolikus gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége a kismértékű májmetabolizmus (5–10%) miatt kicsi. Gyógyszerkölcsönhatások In vitro a dolutegravir a (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A citokróm P450 enzimeken, az (UGT)1A1-en, illetve UGT2B7-en, illetve a Pgp-transzportereken, BCRP-en, BSEP-en, szerves anion-transzportáló polipeptid 1B1-en (OATP1B1), OATP1B3-on, OCT1-en, MATE2-K-n, multidrug-rezisztencia asszociált fehérje 2-n (MRP2) vagy MRP4-en nem mutatott közvetlen hatást, vagy gyenge gátló hatást (IC50>50 mikroM) mutatott. In vitro a dolutegravir nem indukálta a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, illetve a CYP3A4-et. Ezen adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek a jelentősebb enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai (lásd 4.5 pont). In vitro, a dolutegravir nem volt szubsztrátja a humán OATP1B1-nek, OATP1B3-nek és OCT1-nek. In vitro az abakavir nem gátolta és nem indukálta a CYP-enzimeket (kivéve a CYP1A1-t és CYP3A4 [korlátozott képesség], lásd 4.5 pont) és nem, vagy csak gyengén gátolta az OATP1B1-et, OAT1B3-at, OCT1-et, OCT2-t, BCRP-t és Pgp-t, illetve a MATE2-K-t. Következésképpen nem várható, hogy az abakavir befolyásolja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek a szubsztrátjai. Az abakavirt a CYP enzimek nem metabolizálják jelentős mértékben. In vitro az abakavir nem szubsztrátja az OATP1B1-nek, OATP1B3-nak, OCT1-nek, OCT2-nek, OAT1-nek, MATE1-nek, MATE2-K-nak, MRP2-nek vagy MRP4-nek, így azok a gyógyszerek, amelyek ezeket a transzportereket modulálják, várhatóan nem befolyásolják az abakavir plazmakoncentrációját. In vitro a lamivudin nem gátolta és nem indukálta a CYP-enzimeket (pl. a CYP3A4-et, a CYP2C9-et vagy a CYP2D6-ot), és nem, vagy csak gyengén gátolta az OATP1B1-et, OAT1B3-at, OCT3-at, BCRP-t, Pgp-t, MATE1-et, illetve a MATE2-K-t. Következésképpen nem várható, hogy a lamivudin befolyásolja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek a szubsztrátjai. A lamivudint a CYP-enzimek nem metabolizálják jelentős mértékben. Elimináció A dolutegravir terminális felezési ideje kb. 14 óra. A látszólagos per os clearance (CL/F) értéke populáció-farmakokinetikai analízis alapján HIV-fertőzött betegeknél kb. 1 l/óra. Az abakavir átlagos felezési ideje kb. 1,5 óra. Az intracelluláris aktív karbovirtrifoszfát (TP)származék terminális féléletidejének mértani átlaga dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban 20,6 óra. Az abakavir többszöri orális adagolása során napi kétszer 300 mg dózisban nincs szignifikáns abakavir kumuláció. Az abakavir eliminációja májmetabolizmus útján történik, majd a metabolitok elsősorban a vizelettel választódnak ki. A metabolitok és a változatlan abakavir együttesen a bevitt abakavir-dózisnak mintegy 83%-át teszik ki a vizeletben. A maradék a széklettel távozik. A lamivudin esetében 18–19 órás eliminációs felezési időt észleltek. A napi egyszer 300 mg lamivudint szedő betegeknél a lamivudin-TP intracelluláris terminális féléletideje 16–19 óra volt. Az átlagos szisztémás lamivudin clearance kb. 0,32 l/óra/ttkg, döntően renális clearance-szel (> 70%), a szerves kationtranszport rendszeren keresztül. Vesekárosodott betegeken végzett vizsgálatok szerint a veseműködés zavara befolyásolja a lamivudin eliminációját. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 30 ml/perc, csökkenteni kell a dózist (lásd 4.2 pont).

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Egy randomizált, dóziskereső vizsgálatban (ING111521) dolutegravir-monoterápiával kezelt HIV-1fertőzött betegeknél gyors és dózisfüggő antivirális aktivitást igazoltak; a HIV-1-RNS átlagos csökkenése 2,5 log10 volt a 11. napon, 50 mg-os dózisnál. Ez az antivirális terápiás válasz az 50 mg-os dózist szedő csoportban az utolsó dózis bevétele után 3–4 napig fennmaradt. Intracelluláris farmakokinetika A karbovir-TP terminális intracelluláris felezési idejének geometriai középértéke dinamikus egyensúlyi állapotban 20,6 óra volt, az abakavir plazmában mért felezési idejének geometriai középértékéhez képest, ami ebben a vizsgálatban 2,6 óra volt. A lamivudin-TP terminális intracelluláris felezési ideje 16–19 órára nőtt, ami alátámasztja az ABC és 3TC napi egyszeri adagolását. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A dolutegravirról, az abakavirról és a lamivudinról külön-külön állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. A dolutegravirt elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy vizsgálatban egyszeri 50 mg dolutegravirt adtak 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B stádium) betegnek és 8, tulajdonságaikban hasonló egészséges kontroll-személynek. Míg a dolutegravir plazma összkoncentráció hasonló volt, a plazmafehérjéhez nem kötött dolutegravir-expozícióban 1,5–2-szeres emelkedést figyeltek meg közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél az egészséges kontrollszemélyekhez képest. Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tekintik szükségesnek a dózis módosítását. A súlyos májkárosodásnak a dolutegravir farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem tanulmányozták. Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja. Az abakavir farmakokinetikáját enyhe májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh-pontérték 5–6) betegeken vizsgálták, akik egyetlen 600 mg-os dózist kaptak. Az eredmények az abakavir AUC-érték 1,89-szoros 1,32; 2,70, míg az eliminációs felezési idő 1,58-szoros 1,22; 2,04 átlagos emelkedését mutatták. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél nem adható dóziscsökkentési ajánlás az abakavir expozíció jelentős variabilitása miatt. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek adatai alapján a lamivudin farmakokinetikáját a májműködés zavara nem befolyásolja szignifikánsan. Az abakavir adatai alapján a Triumeq alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos, illetve súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodás A dolutegravirról, az abakavirról és a lamivudinról külön-külön állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. A változatlan hatóanyag renalis clearance-e kis jelentőségű eliminációs utat képvisel a dolutegravir esetében. Egy vizsgálatban a dolutegravir farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken (kreatinin-clearance <30 ml/perc) tanulmányozták, és egészséges kontrollszemélyekhez hasonlították. Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance <30 ml/perc) és a meghatározott jellemzőkkel rendelkező egészséges önkéntesek között. A dolutegravirt nem vizsgálták dializált betegeknél, bár nem várhatók különbségek az expozícióban. Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja, és kb. 2%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. Az abakavir farmakokinetikája a végstádiumú vesebetegségben szenvedőkben hasonló a normális vesefunkciójú betegekéhez.

Lamivudinnal végzett vizsgálatok szerint a plazmakoncentráció (AUC) emelkedik a veseműködési zavarban szenvedő betegekben, a csökkent clearance miatt. A lamivudin adatai alapján a Triumeq alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke kisebb, mint 30 ml/perc. Idősek A dolutegravir populáció-farmakokinetikai analízise HIV-1-fertőzött felnőttek adatait felhasználva azt mutatta, hogy az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a dolutegravir expozícióra. Dolutegravirral, abakavirral és lamivudinnal kapcsolatos farmakokinetikai adatok >65 éves betegeknél korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A dolutegravir filmtabletta és a diszpergálódó tabletta farmakokinetikáját ≥ 4 hetes és < 18 éves életkor közötti HIV-1-fertőzött csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél, két folyamatban lévő klinikai vizsgálatban értékelték (IMPAACT P1093/ING112578 és ODYSSEY/201296). A dolutegravir átlagos AUC0-24- és C24-értéke HIV-1-fertőzött, legalább 6 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt ahhoz, amit a felnőtteknél napi egyszer 50 mg vagy napi kétszer 50 mg alkalmazása után mértek. Az átlagos Cmax magasabb gyermeknél és serdülőknél, de ez a növekedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek, mivel a biztonságossági profilok hasonlóak gyermekek és serdülők, valamint felnőtt betegek esetén. A Triumeq filmtabletta és a diszpergálódó tabletta farmakokinetikáját kezelésben még nem részesült vagy korábban már kezelt, < 12 éves HIV-1-fertőzött gyermekeknél értékelték egy klinikai vizsgálatban (IMPAACT 2019). A Triumeq filmtablettának és a diszpergálódó tablettának a legalább 6 kg-os, de 40 kg-nál kisebb testtömegű HIV-1-fertőzött gyermekeknek ajánlott dózisainál a dolutegravir, az abakavir és a lamivudin átlagos AUC0-24-, C24- és Cmax-értékei azokon az expozíciós tartományokon belül voltak, amiket az egyes összetevők felnőtteknél és gyermekeknél ajánlott dózisainál figyeltek meg. Rendelkezésre állnak olyan farmakokinetikai adatok, amelyeket az abakavir és a lamivudin belsőleges oldat, illetve tabletta gyógyszerformájával, ajánlott adagolási rend szerint kezelt gyermekeknél és serdülőknél mértek. A farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak a felnőtteknél mértekhez. A populációs farmakokinetikai model és szimuláció szerint a 6 – <25 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott dózisoknál az abakavir és a lamivudin becsült expozíciói (AUC0-24) a Triumeq diszpergálódó tabletta esetén az egyes összetevők várt expozíciótartományaiban vannak. A gyógyszermetabolizáló enzimek polimorfizmusa Nincs bizonyíték arra, hogy a gyógyszer-metabolizáló enzimek gyakori polimorfizmusai klinikailag jelentős mértékben változtatnák meg a dolutegravir farmakokinetikáját. Egy meta-analízisben, amelyben klinikai vizsgálatokban egészséges személyektől gyűjtött farmakogenomikai mintákat használtak fel, az UGT1A1 genotípusú (n=7), dolutegravirt lassan metabolizáló személyeknél a dolutegravir clearance értéke 32%-kal volt alacsonyabb, AUC-értéke pedig 46%-kal magasabb, mint a normális metabolizmussal kapcsolatos UGT1A1 genotípusú személyeknél (n=41). Nem A II.b és III. fázisú felnőtt vizsgálatok összesített farmakokinetikai adatait használó populációfarmakokinetikai analízisek nem mutatták ki a nemi hovatartozás klinikailag releváns hatását a dolutegravir expozíciójára. Nincs bizonyíték arra, hogy a nem farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt hatása miatt dózismódosítás lenne szükséges a dolutegravirnál, az abakavirnál vagy a lamivudinnál.

Rassz A II.b és III. fázisú felnőtt vizsgálatok összesített farmakokinetikai adatait használó populációfarmakokinetikai analízisek nem mutatták ki a rassz klinikailag releváns hatását a dolutegravir expozíciójára. A per os dolutegravir egyszeri dózisának farmakokinetikai tulajdonságai japán személyeknél hasonlónak mutatkoztak a nyugati (USA) személyeknél megfigyelt paraméterekhez. Nincs bizonyíték arra, hogy a rassz farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt hatása miatt dózismódosítás lenne szükséges a dolutegravirnál, abakavirnál vagy lamivudinnál. Hepatitis B- vagy C-társfertőzés Populáció-farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a hepatitis C-nek nincs klinikailag releváns hatása a dolutegravir expozícióra. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a hepatitis B társfertőzésben szenvedő betegekről (lásd 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem állnak rendelkezésre adatok a dolutegravir, abakavir és lamivudin kombinációjának állatokra gyakorolt hatásáról, kivéve egy negatív in vivo patkány mikronukleusz tesztet, amely az abakavir és lamivudin kombinációjának hatását vizsgálta. Mutagenitás és karcinogenitás A dolutegravir nem volt mutagén vagy klasztogén baktériumokban és emlős sejttenyészetekben in vitro vizsgálatokban, valamint egy in vivo emlősmikronukleusz-vizsgálatban. Bakteriális teszteken sem az abakavir, sem a lamivudin nem volt mutagén, de összhangban más nukleozid-analógokkal, gátolják a sejt DNS-replikációját in vitro emlős tesztekben, így egér lymphoma tesztben. Egy abakavir és lamivudin kombinációval végzett in vivo patkány mikronukleusz teszt eredményei negatívak voltak. A lamivudinnak nem volt genotoxikus hatása az in vivo vizsgálatokban. Csekély a lehetősége annak, hogy az abakavir magas vizsgálati koncentrációkban akár in vitro, akár in vivo kromoszómakárosodást okozzon. A dolutegravir-, abakavir- és lamivudin-kombináció karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A dolutegravir egéren és patkányon végzett hosszú időtartamú vizsgálatokban nem volt karcinogén. Patkányokon és egereken végzett hosszú időtartamú per os karcinogenitási vizsgálatokban a lamivudin nem mutatott karcinogén potenciált. Karcinogenitási vizsgálatokban per os adva abakavirt egereknek és patkányoknak, mind a malignus, mind a nem malignus tumorok incidenciája növekedett. Malignus tumorok előfordultak mindkét faj hím állataiban a preputialis mirigyben és a nőstények clitoris mirigyében, patkányoknál a hímek pajzsmirigyében és a nőstények májában, húgyhólyagjában, nyirokcsomóiban és subcutisában. E tumorok többségét a legnagyobb abakavir-dózisok, egereknél 330 mg/ttkg/nap, míg patkányoknál 600 mg/ttkg/nap adása esetén észlelték. Kivételt képezett a preputialis mirigytumor, amely egerekben 110 mg/ttkg dózisnál jelentkezett. A hatással nem rendelkező dózisszinten (no effect level) a szisztémás expozíció egerekben és patkányokban a humán terápia során kialakuló szisztémás expozíció háromszorosának, illetve hétszeresének felelt meg. Jóllehet ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert, ezek az adatok arra utalnak, hogy a klinikai haszon nagyobb, mint a karcinogenitás potenciális kockázata. Toxicitás ismételt adagolás esetén A dolutegravir nagy dózisaival végzett tartós napi kezelés hatását ismételt adagolásos per os toxicitási vizsgálatokban patkányokon (26 hétig terjedő időtartamban) és majmokon (38 hétig terjedő időtartamban) tanulmányozták. A dolutegravir primer hatása a gastrointestinalis intolerancia vagy irritáció volt patkányokban és majmokban olyan dózisoknál, amelyek az AUC alapján számítva az 50 mg-os humán klinikai expozíció patkányokban kb. 38-szorosát, míg majmokban 1,5-szeresét tették

ki. Mivel a gastrointestinalis (GI) intoleranciát a hatóanyag helyi alkalmazásának tulajdonítják, a 2 mg/kg vagy a mg/m mértékegység a megfelelő biztonságossági jellemző e toxicitás jellemzésére. A GI-intolerancia majmoknál a humán mg/ttkg ekvivalens dózis 30-szorosánál (50 kg-os testtömegű 2 emberhez viszonyítva) és az 50 mg-os klinikai napi összdózisra számított humán mg/m ekvivalens dózis 11-szeresénél fordult elő. A toxikológiai vizsgálatok során az abakavir kezelés megnövelte a máj tömegét patkányokban és majmokban. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Nincsenek klinikai vizsgálatokból szerzett bizonyítékok az abakavir hepatotoxikus hatásáról. Ezen felül, az abakavir metabolizmusának autoindukcióját, illetve más, a máj útján metabolizálódó gyógyszerek metabolizmusának indukcióját emberben nem észlelték. Abakavirt két évig adva, egereken és patkányokon enyhe myocardialis degenerációt észleltek. A szisztémás expozíció 7–21-szerese volt a várható humán szisztémás expozíciónak. E megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert. Reprodukciós toxikológia Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a dolutegravir, az abakavir és a lamivudin átjut a placentán. A dolutegravir vemhes patkányoknak legfeljebb 1000 mg/ttkg napi dózisokban, a gestatio 6–

napján történő per os adagolása nem idézett elő anyai toxicitást, fejlődési toxicitást vagy

teratogenitást (az AUC alapján az 50 mg humán klinikai expozíció 50-szerese, abakavirral és lamivudinnal kombinációban történő alkalmazás esetén). A dolutegravir vemhes nyulaknak legfeljebb 1000 mg/ttkg napi dózisokban, a gestatio 6–18. napján történő per os adagolása nem idézett elő fejlődési toxicitást vagy teratogenitást (az AUC alapján az 50 mg-os humán klinikai expozíció 0,74-szerese, abakavirral és lamivudinnal kombinációban történő alkalmazás esetén). Nyulakban anyai toxicitást (csökkent táplálékfelvételt, a székletürítés/vizeletürítés hiányát vagy csekély voltát, gyenge testtömeg-gyarapodást) figyeltek meg 1000 mg/ttkg dózisnál (az AUC alapján az 50 mg-os humán klinikai expozíció 0,74-szerese, abakavirral és lamivudinnal kombinációban történő alkalmazás esetén). A lamivudin az állatkísérletekben nem volt teratogén, de nyulakban viszonylag alacsony, a humán expozícióhoz hasonló szisztémás expozícióknál a korai embrionális halálozás növekedését tapasztalták. Hasonló hatás patkányokban még nagyon magas szisztémás expozíciónál sem volt tapasztalható. Az abakavir toxikus hatást mutatott a fejlődő embrióra és foetusra patkányokban, de nyulakban nem. A következőket észlelték: csökkent foetalis testtömeg, foetalis oedema, továbbá a csontváz eltérések/rendellenességek előfordulásának növekedése, korai intrauterin elhalás és halvaszülés. Az embrio-foetalis toxicitás miatt az abakavir teratogén potenciáljára vonatkozóan nem vonhatók le következtetések. Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a dolutegravir, az abakavir és a lamivudin nem befolyásolta sem a hímek, sem a nőstények termékenységét.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: mannit (E421) mikrokristályos cellulóz povidon (K29/32) karboximetil-keményítő-nátrium magnézium-sztearát Tabletta bevonat: polivinil-alkohol, részlegesen hidrolizált titán-dioxid makrogol talkum fekete vas-oxid vörös vas-oxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. A nedvszívót nem szabad eltávolítani. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén gyermekbiztos csavaros kupakkal és polietilén bevonatú indukciós hőforrasztott zárófóliával lezárt, fehér HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály. 30 filmtabletta és nedvszívó tartályonként. Többszörös csomagolás: 90 db (3 db csomag × 30 db filmtabletta) filmtabletta. Minden 30 filmtablettát tartalmazó csomagolás tartalmaz nedvszívót. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/14/940/001 EU/1/14/940/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. szeptember 1. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. június 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Triumeq 5 mg/60 mg/30 mg diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg dolutegravirt (nátrium-só formájában), 60 mg abakavirt (szulfát formájában) és 30 mg lamivudint tartalmaz diszpergálódó tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta. Sárga, mindkét oldalán domború, kapszula alakú, kb. 14×7 mm-es, egyik oldalán mélynyomású „SV WTU” jelzéssel ellátott diszpergálódó tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Triumeq 1-es típusú humán immunhiányvírussal (HIV-1) fertőzött, legalább 3 hónapos és legalább 6 ttkg-os, de 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az abakavir-tartalmú készítményekkel történő kezelés megkezdése előtt valamennyi HIV-fertőzött betegnél szűrést kell végezni a HLA-B*5701 allélre, a rasszbeli hovatartozástól függetlenül (lásd 4.4 pont). Az abakavir nem alkalmazható olyan betegeknél, akikről ismert, hogy a HLA-B*5701 allél hordozói.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elrendelnie. Adagolás Gyermekek (legalább 3 hónapos korú, és legalább 6 kg-os, de kevesebb mint 25 kg-os testtömegű) A Triumeq diszpergálódó tabletta ajánlott dózisát a testtömeg alapján kell meghatározni (lásd

táblázat).

1. táblázat A diszpergálódó tabletta ajánlott dózisa legalább 3 hónapos korú, és legalább

6 kg-os, de 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek számára

Testtömeg (kg) Napi dózis Tabletták száma

6 és <10 között Naponta egyszer 15 mg DTG, Három 180 mg ABC, 90 mg 3TC 10 és <14 között Naponta egyszer 20 mg DTG, Négy 240 mg ABC, 120 mg 3TC 14 és <20 között Naponta egyszer 25 mg DTG, Öt 300 mg ABC, 150 mg 3TC

20 és <25 között Naponta egyszer 30 mg DTG, Hat 360 mg ABC, 180 mg 3TC DTG= dolutegravir, ABC= abakavir, 3TC= lamivudin. Gyermekek (legalább 3 hónapos korú, és legalább 6 kg-os, de 25 kg-nál kisebb testtömegű), akik egyidejűleg valamilyen erős enziminduktort is kapnak A dolutegravir ajánlott dózisát módosítani kell, ha a Triumeq diszpergálódó tablettát a következők valamelyikével egyidejűleg alkalmazzák: etravirin (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül), efavirenz, nevirapin, rifampicin, tipranavir/ritonavir, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál, illetve közönséges orbáncfű (lásd 2. táblázat).

2. táblázat A diszpergálódó tabletta ajánlott dózisa legalább 3 hónapos és legalább 6 kg-os,

de 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek számára, akik valamilyen erős

enziminduktort is kapnak egyidejűleg

Testtömeg (kg) Napi dózis Tabletták száma

6 és <10 között Naponta egyszer 15 mg DTG, Három 180 mg ABC, 90 mg 3TC

ÉS	ÉS
plusz egy dózis dolutegravir	lásd a dolutegravir diszpergálódó
diszpergálódó tabletta	tabletta kísérőiratát.

kb. 12 órával a Triumeq után.* 10 és <14 között Naponta egyszer 20 mg DTG, Négy 240 mg ABC, 120 mg 3TC

ÉS	ÉS
plusz egy 20 mg-os dózisú	lásd a dolutegravir diszpergálódó
dolutegravir diszpergálódó	tabletta kísérőiratát.

tabletta kb. 12 órával a Triumeq után.* 14 és <20 között Naponta egyszer 25 mg DTG, Öt 300 mg ABC, 150 mg 3TC

ÉS	ÉS
Plusz egy 25 mg-os dózisú	Lásd a dolutegravir diszpergálódó
dolutegravir diszpergálódó	tabletta kísérőiratát.

tabletta kb. 12 órával a Triumeq után.*

VAGY

Plusz egy 40 mg-os dózisú	VAGY
dolutegravir filmtabletta	Lásd a dolutegravir filmtabletta
kb. 12 órával a Triumeq után.*	kísérőiratát.

20 és <25 között Naponta egyszer 30 mg DTG, Hat 360 mg ABC, 180 mg 3TC

ÉS	ÉS
Plusz egy 30 mg-os dózisú	Lásd a dolutegravir diszpergálódó
dolutegravir diszpergálódó	tabletta kísérőiratát.

tabletta kb. 12 órával a Triumeq után.*

VAGY

Plusz egy 50 mg-os dózisú	VAGY
dolutegravir filmtabletta	Lásd a dolutegravir filmtabletta
kb. 12 órával a Triumeq után.*	kísérőiratát.

Ezekben az esetekben az orvosnak át kell tanulmányoznia a dolutegravir saját alkalmazási előírását.

Arra az esetre, ha az egyik hatóanyag adagolásának leállítása vagy dózisának módosítása szükséges, a dolutegravirt, az abakavirt és a lamivudint külön-külön tartalmazó készítmények állnak rendelkezésre. Ezekben az esetekben az orvosnak át kell tanulmányoznia e gyógyszerek saját alkalmazási előírását. Külön dolutegravir-dózis (filmtabletta vagy diszpergálódó tabletta) alkalmazandó azokban az esetekben, ha dózismódosításra van szükség gyógyszerkölcsönhatás miatt, például rifampicin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű, etravirin (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül), efavirenz, nevirapin vagy tipranavir/ritonavir (lásd 2. táblázat és 4.5 pont). Filmtabletta A Triumeq filmtabletta gyógyszerformában is elérhető a legalább 25 kg-os testtömegű betegek számára. A dolutegravir biohasznosulása filmtablettából és diszpergálódó tablettából eltérő, ezért a két gyógyszerforma egymással közvetlenül nem helyettesíthető (lásd 5.2 pont). Kihagyott dózisok Ha a beteg elmulasztotta bevenni a Triumeq egy dózisát, akkor be kell vennie, amilyen hamar lehetséges, feltéve, hogy a következő dózis bevétele nem 4 órán belül esedékes. Ha a következő dózis 4 órán belül esedékes, a betegnek nem kell bevennie a kihagyott dózist, hanem egyszerűen csak folytatnia kell a szokásos adagolási rendet. Különleges betegcsoportok Idősek A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Nincs bizonyíték arra, hogy az idős betegek más dózist igényelnének, mint a fiatalabb felnőttek (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem áll rendelkezésre adat a lamivudin vesekárosodásban szenvedő, 25 kg-os testtömegűnél kisebb gyermekeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért a Triumeq nem javasolt olyan serdülőknél és gyermekeknél, akik testtömege eléri a 6 kg-ot, de kisebb 25 kg-nál, és a kreatinin-clearance-értékük <50 ml/perc (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, ezért a Triumeq ezeknél a betegeknél nem ajánlott, kivéve ha alkalmazása feltétlenül indokolt. Enyhe májkárosodásban (Child– Pugh pontszám 5–6) szenvedő betegeknél szoros megfigyelés szükséges, beleértve az abakavir plazmaszintjének monitorozását, amennyiben ez megoldható (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Triumeq biztonságosságát és hatásosságát 3 hónaposnál fiatalabb vagy 6 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Triumeq étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont). A Triumeq diszpergálódó tablettát ivóvízben kell feloldani. Bevétel előtt a tablettá(ka)t teljesen fel kell oldani 20 ml ivóvízben (4, 5 vagy 6 tabletta szedése esetén) vagy 15 ml ivóvízben (3 tabletta szedése esetén) a mellékelt adagolópohárban. A tablettákat nem szabad szétrágni, szétvágni vagy porrá törni. A gyógyszert az elkészítéstől (feloldástól) számított 30 percen belül be kell venni. Ha több mint 30 perc telt el, az elkészített dózist ki kell önteni, és újat kell készíteni (lásd 6.6 pont, valamint „Útmutató lépésről lépésre”). Azoknál a gyermekeknél, akik nem képesek inni a mellékelt adagolópohárból, megfelelő méretű fecskendő is használható.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A kezelés megkezdése előtt minden esetben meg kell határozni a HLA-B*5701-státuszt.

Triumeq-kezelést sosem szabad kezdeni pozitív HLA-B*5701-státuszú betegnél, illetve olyan

negatív HLA-B*5701-státuszú betegnél sem, akinél a korábbi abakavir tartalmú terápia során abakavirral szembeni túlérzékenységi reakció gyanúja állt fenn.

Amennyiben túlérzékenységi reakció gyanúja áll fenn, még a HLA-B*5701 allél hiánya esetén is

haladéktalanul abba kell hagyni a Triumeq alkalmazását. Túlérzékenységi reakció kialakulását

követően a Triumeq szedésének abbahagyását illető késlekedés életveszélyes reakcióhoz vezethet. A klinikai állapotot – beleértve a máj-aminotranszferázokat és a bilirubin-szintet is – monitorozni kell.

A Triumeq-kezelés túlérzékenységi reakció gyanúja miatti leállítása után a Triumeq-et vagy más

abakavir- vagy dolutegravir-tartalmú gyógyszert soha nem szabad újraadni.

Abakavir-tartalmú készítmény abakavir túlérzékenységi reakció gyanúját követő újbóli adása a

előfordulhat.

Az abakavir- és dolutegravir-kezelés újrakezdésének elkerülése érdekében fel kell szólítani azokat

a betegeket, akiknél túlérzékenységi reakció lépett fel, hogy a megmaradt Triumeq tablettákat semmisítsék meg. A túlérzékenységi reakciók klinikai leírása A dolutegravirral kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál jelentettek túlérzékenységi reakciókat a klinikai vizsgálatokban, amelyek jellemző tünetei közé tartozott a bőrkiütés, a szisztémás tünetek és néha szervi diszfunkciók, beleértve a súlyos májreakciókat. Az abakavir túlérzékenységi reakció jellemzőit alaposan megismerték a klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő követéses vizsgálatok során. A tünetek rendszerint az abakavir-kezelés megkezdését követő első hat hétben alakultak ki (a megjelenésükig terjedő időtartam medián értéke

11 nap), bár ezek a reakciók bármikor előfordulhatnak a terápia során.

túlérzékenységi reakció légúti megbetegedésként (pneumonia, bronchitis, pharyngitis) vagy

gastroenteritisként történő téves diagnózisához is vezethetnek. A túlérzékenységi reakció tünetei

a kezelés folytatása esetén súlyosbodnak, és életet veszélyeztetőek is lehetnek. A tünetek az abakavir alkalmazásának abbahagyását követően rendszerint megszűnnek. Ritkán hasonló reakciókat észleltek az abakavir-kezelés újrakezdését követő néhány órán belül olyan betegeknél is, akik előzőleg nem túlérzékenységi okok miatt, hanem egyéb okokból hagyták abba az abakavir szedését (lásd 4.8 pont, Egyes kiválasztott mellékhatások leírása). Az abakavir kezelés újrakezdését ilyen esetekben olyan intézményekben kell végezni, amelyekben szabadon rendelkezésre áll a megfelelő orvosi segítség. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipidek és a testtömeg esetén egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Májbetegség A Triumeq biztonságosságát és hatásosságát még nem igazolták olyan betegek esetében, akiknek valamilyen jelentős májbetegsége van. A Triumeq ellenjavallott közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél előzetesen már kialakult májműködési zavar, beleértve a krónikus aktív hepatitist, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés során, és ezért őket a szokásos módon ellenőrizni kell. Ha az ilyen betegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy leállítását. Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű mellékhatások kockázata. A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni.

A Triumeq lamivudint tartalmaz, ami hatásos a hepatitis B ellen. Az abakavirnak és a dolutegravirnak nincs ilyen hatása. A lamivudin-monoterápiát általában nem tekintik a hepatitis B megfelelő kezelésének, mert magas a hepatitis B-rezisztencia kialakulásának kockázata. Ha Triumeq-et alkalmaznak hepatitis B-vel is fertőzött betegnél, emiatt általában további antivirális gyógyszer is szükséges. Figyelembe kell venni a kezelési irányelveket. Ha a Triumeq-kezelést hepatitis B-vel is fertőzött betegeknél leállítják, ajánlatos mind a májfunkciós értékek, mind a HBV-replikáció markereinek időszakonkénti ellenőrzése, mivel a lamivudin megvonása a hepatitis akut exacerbatióját okozhatja. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a Cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia (amit gyakran PCP-nek neveznek). Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint ezek kialakulási időpontja változó, és akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. Az immunreaktivációs szindrómával összhangban a májfunkciós értékek emelkedését figyelték meg egyes hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél a dolutegravir-kezelés kezdetén. Hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegeknél ajánlott a májfunkciós értékek rendszeres ellenőrzése (lásd e pontban fentebb a „Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek” részt és a 4.8 pontot). Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid-analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be olyan HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozidanalóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a reakciók gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői kezdetű neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, kóros magatartás). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket a lehetőségeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek a lehetséges mellékhatások nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Cardiovascularis események Habár az abakavirral végzett klinikai és megfigyeléses vizsgálatokból származó adatok ellentmondásos eredményeket mutatnak, több vizsgálat is arra utal, hogy az abakavirral kezelt betegeknél megnő a cardiovascularis események (különösen a myocardialis infarctus) kockázata. Ezért Triumeq rendelése esetén törekedni szükséges minden befolyásolható kockázati tényező (pl. dohányzás, magas vérnyomás, hyperlipidaemia) minimalizálására. Ezen túlmenően, a magas cardiovascularis kockázatú betegek kezelésekor az abakavir-tartalmú kezelést kiváltó alternatív kezelési lehetőségeket is mérlegelni kell.

Osteonecrosis Bár etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok, biszfoszfonátok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket jelentettek különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesülő betegek esetében. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a Triumeq, illetve bármely más antiretrovirális terápia nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és a szervezetükben a kezelés ellenére kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket a HIV-hez kapcsolódó betegségek kezelésében jártas orvosoknak kell gondos klinikai megfigyelés alatt tartani. Gyógyszerrezisztencia A Triumeq alkalmazása nem ajánlott integrázgátlókkal szemben rezisztens betegeknél, mert nem áll rendelkezésre elegendő adat a dolutegravir adagolására vonatkozó ajánláshoz integrázgátlókkal szemben rezisztens serdülők, gyermekek és csecsemők esetén. Gyógyszerkölcsönhatások A dolutegravir ajánlott dózisát rifampicinnel, karbamazepinnel, oxkarbazepinnel, fenitoinnal, fenobarbitállal, közönséges orbáncfűvel, etravirinnel (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül), efavirenzzel, nevirapinnal vagy tipranavir/ritonavir-kombinációval történő együttes alkalmazás esetén módosítani kell (lásd 4.5 pont). A Triumeq nem adható együttesen polivalens kationt tartalmazó antacidokkal. A Triumeq-et 2 órával e gyógyszerek bevétele előtt, vagy 6 órával azok után kell bevenni (lásd 4.5 pont). Étkezés közben a Triumeq és a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrend-kiegészítő vagy multivitamin-készítmények egyidejűleg bevehetők. Ha a Triumeq éhgyomorra kerül bevételre, a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó étrendkiegészítő vagy multivitamin-készítményeket 2 órával a Triumeq bevétele után vagy 6 órával előtte javasolt bevenni (lásd 4.5 pont). A dolutegravir növeli a metformin koncentrációját. A dolutegravir és a metformin egyidejű alkalmazásának megkezdésekor és befejezésekor a glykaemiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelni kell a metformin dózisának csökkentését (lásd 4.5 pont). A metformin a vesén át ürül, így a dolutegravirral való egyidejű alkalmazás esetén fontos a vesefunkció rendszeres ellenőrzése. Ez a kombináció fokozhatja a tejsavas acidosis kockázatát közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (3a stádiumú, 45–59 ml/perc kreatinin-clearance-ű [CrCl]) betegeknél, így óvatosság ajánlott. Nyomatékosan javasolt mérlegelni a metformin dózisának csökkentését. A lamivudin kladribinnal való kombinációja nem ajánlott (lásd 4.5 pont). A Triumeq nem szedhető dolutegravirt, abakavirt, lamivudint vagy emtricitabint tartalmazó egyéb gyógyszerekkel, kivéve ha gyógyszerkölcsönhatás miatt a dolutegravír dózisának módosítására van szükség (lásd 4.5 pont). Segédanyagok A Triumeq kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Triumeq dolutegravirt, abakavirt és lamivudint tartalmaz, ezért minden, ezekre a hatóanyagokra külön-külön leírt kölcsönhatás a Triumeq-re is vonatkozik. Nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás a dolutegravir, az abakavir és a lamivudin között. Más gyógyszerek hatása a dolutegravir, az abakavir és a lamivudin farmakokinetikájára A dolutegravir főként az uridin-difoszfát-glukuronozil-transzferáz (UGT) 1A1 által katalizált metabolizmus útján ürül. A dolutegravir egyúttal az UGT1A3, az UGT1A9, a CYP3A4, a Pgp és az emlőrák-rezisztenciafehérje (breast cancer resistance protein – BCRP) szubsztrátja is. Emiatt a Triumeq egyidejű adása más, UGT1A1-, UGT1A3-, UGT1A9-, CYP3A4- és/vagy Pgp-gátló gyógyszerekkel növelheti a dolutegravir plazmakoncentrációját. Az ezeket az enzimeket vagy transzportereket indukáló gyógyszerek csökkenthetik a dolutegravir plazmakoncentrációját és terápiás hatását (lásd 3. táblázat). A dolutegravir abszorpcióját egyes antacidok/savlekötő gyógyszerek csökkentik (lásd 3. táblázat). Az abakavirt az UGT (UGT2B7) és az alkohol-dehidrogenáz metabolizálja. Az UGT-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin és fenition) vagy -inhibitorok (pl. valproátsav) vagy az alkohol-dehidrogenáz révén eliminálódó vegyületek együttes alkalmazása módosíthatja az abakavir expozícióját. A lamivudin a vesén keresztül ürül. A lamivudin vizeletbe történő aktív renális szekréciója az OCT2-n, valamint a multidrug és toxin extrúziós transzporteren (MATE1 és MATE2-K) keresztül zajlik. Kimutatták, hogy a trimetoprim (ezeknek a gyógyszertranszportereknek a gátlója) növeli a lamivudin plazmakoncentrációját, azonban ez a növekedés nem volt klinikailag jelentős (lásd

táblázat). A dolutegravir egy OCT2- és MATE1-inhibitor; azonban a keresztvizsgálat alapján a

lamivudin-koncentrációk hasonlóak voltak, akár alkalmaztak egyidejűleg dolutegravirt, akár nem, ami azt jelzi, hogy a dolutegravirnak nincs in vivo hatása a lamivudin-expozícióra. A lamivudin az OCT1 hepaticus uptake transzporternek is szubsztrátja. Mivel a máj útján történő elimináció csekély szerepet játszik a lamivudin clearance-ében, nem valószínű, hogy az OCT1-gátlás útján történő gyógyszerkölcsönhatások klinikailag jelentősek lennének. Bár az abakavir és a lamivudin in vitro egyaránt a BCRP és a Pgp szubsztrátja, az abakavir és a lamivudin magas abszolút biohasznosulása miatt (lásd 5.2 pont) ezen efflux transzporterek gátlása nem valószínű, hogy klinikailag jelentős hatást gyakorol az abakavir, illetve a lamivudin koncentrációira. A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vivo a dolutegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, ami a CYP3A4-aktivitás egy tesztvegyülete. Az in vivo és/vagy in vitro adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek valamelyik jelentősebb enzim vagy transzporter (mint például a CYP3A4, CYP2C9 és Pgp) szubsztrátjai (további információért lásd az 5.2 pontot). In vitro a dolutegravir gátolja az OCT2 és MATE1 renális transzportereket. In vivo a kreatininclearance 10–14%-os (a szekréciós frakció OCT2- és MATE1-transzport függő) csökkenését figyelték meg betegeknél. In vivo a dolutegravir fokozhatja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása függ az OCT2-től és/vagy a MATE1-től (pl. fampridin [dalfampridin néven is ismert], metformin) (lásd 3. táblázat). A dolutegravir in vitro gátolta a renalis felvevő szerves anion transzportereket (OAT1 és OAT3). Az OAT-szubsztrát tenofovir in vivo farmakokinetikájára gyakorolt hatás hiánya alapján nem valószínű az OAT1 in vivo gátlása. Az OAT3 gátlását nem tanulmányozták in vivo. A dolutegravir megnövelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása az OAT3-tól függ.

In vitro az abakavir a CYP1A1-re kifejtett gátló képességet mutat, illetve korlátozott mértékben gátolja a CYP3A4 által közvetített metabolizmust. Az abakavir gátolta a MATE1-et, aminek klinikai jelentősége nem ismert. In vitro a lamivudin gátolta az OCT1-et és az OCT2-t, aminek klinikai jelentősége nem ismert. Egyes kiválasztott antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel fennálló igazolt és elméletileg várható kölcsönhatások a 3. táblázatban kerülnek felsorolásra. Kölcsönhatás-táblázat A dolutegravir, abakavir, lamivudin és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásai a

táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé

táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások

Gyógyszerek terápiás Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó

területek szerinti A változás mértani ajánlások

felsorolásban középértéke (%)

Antiretrovirális gyógyszerek

Nem nukleozid reverz transzkriptázgátlók (NNRTI-k) Etravirin (hatásfokozóval Dolutegravir  A hatásfokozóval kiegészített kiegészített proteázgátlók AUC  71% proteázgátlók nélkül adott etravirin nélkül) / dolutegravir C  52% csökkentette a dolutegravir max plazmakoncentrációját. A dolutegravir Cτ  88% ajánlott dózisát módosítani kell a hatásfokozóval kiegészített Etravirin  proteázgátlók nélkül adott etravirin (UGT1A1 és CYP3A egyidejű alkalmazása esetén. enzimek indukciója) A dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat a 2. táblázat tartalmazza (lásd 4.2 pont). Lopinavir + ritonavir + etravirin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. / dolutegravir AUC  11% Cmax  7% Cτ  28% Lopinavir  Ritonavir  Etravirin  Darunavir + ritonavir + etravirin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. / dolutegravir AUC  25% Cmax  12% C  36% Darunavir  Ritonavir  Etravirin 

Efavirenz/dolutegravir Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisát AUC  57% módosítani kell efavirenzzel történő együttadás esetén. Cmax  39% Cτ  75% A dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat a 2. táblázat tartalmazza Efavirenz  (korábbi (lásd 4.2 pont). kontrollok) (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Nevirapin/dolutegravir Dolutegravir  A nevirapin együttes alkalmazása

(Nem vizsgálták; az	enzimindukció révén csökkentheti a
indukció következtében	dolutegravir plazmakoncentrációját, de
hasonló expozíció-	ezt nem tanulmányozták. A nevirapin
csökkenés várható, mint	hatása a dolutegravir-expozícióra
amit az efavirenzzel	valószínűleg hasonló vagy kisebb,
figyeltek meg.)	mint az efavirenzé. A dolutegravir

ajánlott dózisát módosítani kell nevirapinnal való együttadás esetén. A dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat a 2. táblázat tartalmazza (lásd 4.2 pont). Rilpivirin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  12% Cmax  13% Cτ  22% Rilpivirin  Nukleozid típusú reverz transzkriptázgátlók Tenofovir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges, ha a AUC  1% Triumeq-et nukleozid reverz transzkriptázgátlókkal együtt adják. Cmax  3% Cτ  8% Tenofovir  Emtricitabin, didanozin, A kölcsönhatást nem A Triumeq kombinációban történő sztavudin, zidovudin vizsgálták alkalmazása emtricitabint tartalmazó gyógyszerekkel nem ajánlott, mivel mind a lamivudin (a Triumeq-ben), mind pedig az emtricitabin citidinanalógok (azaz intracelluláris interakciók kockázata áll fenn [lásd 4.4 pont]). Proteázgátlók Atazanavir/ dolutegravir Dolutegravir Dózismódosítás nem szükséges. AUC  91% Cmax  50% Cτ  180% Atazanavir  (korábbi kontrollok) (UGT1A1 és CYP3A enzimek gátlása)

Atazanavir+ritonavir/ Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. dolutegravir AUC  62% Cmax  34% Cτ  121% Atazanavir  Ritonavir  Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisát dolutegravir AUC  59% módosítani kell tipranavir/ritonavirkombinációval való együttes Cmax  47% alkalmazás esetén. Cτ  76% A dózismódosításra vonatkozó Tipranavir  ajánlásokat a 2. táblázat tartalmazza Ritonavir  (lásd 4.2 pont). (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Fozamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir  A fozamprenavir/ritonavir-kombináció dolutegravir AUC  35% csökkenti a dolutegravir koncentrációját; kevés adat áll Cmax  24% rendelkezésre, de a III. fázisú Cτ  49% vizsgálatok nem mutattak csökkent hatásosságot. Dózismódosítás nem Fozamprenavir  szükséges. Ritonavir  (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. dolutegravir AUC  4% Cmax  0% C24  6% Lopinavir  Ritonavir  Lopinavir+ritonavir/ Abakavir abakavir AUC  32% Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. dolutegravir AUC  22% Cmax  11% C24  38% Darunavir  Ritonavir  (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója)

Egyéb antivirális gyógyszerek

Fertőzés elleni gyógyszerek

Antimycobacterialis gyógyszerek

Rifampicin/dolutegravir Dolutegravir  A dolutegravir dózisát módosítani kell AUC  54% rifampicinnel való együttes alkalmazás esetén. Cmax  43% Cτ  72% A dózismódosításra vonatkozó (UGT1A1 és CYP3A ajánlásokat a 2. táblázat tartalmazza enzimek indukciója) (lásd 4.2 pont). Rifabutin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  5% Cmax  16% Cτ  30% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója)

Antikonvulzív szerek

Karbamazepin/dolutegravir Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisát AUC  49% módosítani kell karbamazepinnel Cm  33% történő együttes alkalmazás esetén. ax C  73% A dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat a 2. táblázat tartalmazza (lásd 4.2 pont).

Fenobarbitál/dolutegravir	Dolutegravir 	A dolutegravir ajánlott dózisát
Fenitoin/dolutegravir	(Nem vizsgálták;	módosítani kell ezekkel a metabolikus
Oxkarbazepin/dolutegravir	csökkenés várható az	induktorokkal történő együttes

UGT1A1- és a CYP3A- alkalmazás esetén. enzimindukció miatt, a

karbamazepinnél	A dózismódosításra vonatkozó
megfigyelthez hasonló	ajánlásokat a 2. táblázat tartalmazza
csökkenés várható.)	(lásd 4.2 pont).

Antihisztaminok (hisztamin H2-receptorantagonisták)

Ranitidin Interakciós vizsgálatokat Dózismódosítás nem szükséges. nem végeztek. Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem valószínű.

Cimetidin Interakciós vizsgálatokat Dózismódosítás nem szükséges. nem végeztek. Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem valószínű.

Citotoxikumok

Opioidok

Retinoidok

Egyéb gyógyszerek

Alkohol Etanol/dolutegravir Interakciós vizsgálatokat Dózismódosítás nem szükséges. Etanol/lamivudin nem végeztek. (alkohol-dehidrogenázgátlás) Etanol/abakavir Abakavir: (0,7 g/ttkg egyszeri AUC  41% dózis/600 mg egyszeri dózis) Etanol: AUC 

Szorbit Szorbit-oldat (3,2 g, 10,2 g, 300 mg lamivudin Amikor csak lehetséges, elkerülendő a 13,4 g)/lamivudin belsőleges oldat egyszeri Triumeq hosszabb időtartamú egyidejű dózis alkalmazása szorbitot vagy egyéb, ozmotikus hatású polialkoholt vagy Lamivudin: monoszacharid cukoralkoholt (pl. xilit, AUC  14%, 32%, 36% mannit, laktit, maltit) tartalmazó C  28%, 52%, 55% gyógyszerekkel. Amennyiben a max hosszabb ideig tartó egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, mérlegelendő a HIV-1-vírusterhelés gyakoribb monitorozása. Káliumcsatorna-blokkolók Fampridin (dalfampridin néven Fampridin  A dolutegravirral történő egyidejű is ismert)/dolutegravir alkalmazás potenciálisan görcsrohamokat okozhat az OCT2transzporter gátlása miatt megemelkedő fampridinplazmakoncentráció következtében; az egyidejű alkalmazást nem vizsgálták. A fampridin Triumeq-kel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Savlekötők és étrendkiegészítők Magnézium-/alumínium- Dolutegravir  A magnézium-/alumínium-tartalmú tartalmú savlekötők/ AUC  74% savlekötők a Triumeq-től időben jól dolutegravir elkülönítve szedendők (legalább Cmax  72% 2 órával a Triumeq bevétele után vagy legalább 6 órával az előtt). (Komplex-képzés a polivalens kationokkal) Kalciumpótló készítmények/ Dolutegravir  - Étkezés közben bevehetők dolutegravir AUC  39% egyidejűleg a Triumeq és a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó Cmax  37% étrendkiegészítő vagy multivitamin- C24  39% készítmények. (Komplexképzés a

Ha a Triumeq éhgyomorra kerül

polivalens kationokkal) bevételre, az ilyen készítményeket Vaspótló készítmények/ Dolutegravir  legalább 2 órával a Triumeq bevétele dolutegravir AUC  54% után vagy legalább 6 órával az előtt Cmax  57% javasolt bevenni. C24  56% (Komplex-képzés a A hivatkozott dolutegravirpolivalens kationokkal) expozíciócsökkenéseket a dolutegravir Multivitaminok (kalcium-, vas- Dolutegravir  és e készítmények éhgyomorra történő és magnézium-tartalmúak) AUC  33% bevételekor figyelték meg. Teli /dolutegravir Cmax  35% gyomor esetén a kalcium- vagy C24  32% vaspótlókkal történt egyidejű bevétel esetén az expozíció változását a táplálékhatás módosította, ennek hatására az expozíció hasonló volt, mint a dolutegravir éhgyomorra történő bevételekor.

Kortikoszteroidok Prednizon Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  11% Cmax  6% Cτ  17% Antidiabetikumok Metformin/dolutegravir Metformin  A glikémiás kontroll fenntartása

Dolutegravir 	érdekében mérlegelendő a metformin
Ha naponta egyszer	dózisának módosítása a dolutegravirral
50 mg dolutegravirral	történő együttes alkalmazás kezdetén

és abbahagyásakor. Közepesen súlyos együtt alkalmazzák: vesekárosodásban szenvedő Metformin betegeknél mérlegelni kell a AUC  79% metformin dózisának csökkentését a Cmax  66% dolutegravirral történő egyidejű Ha naponta kétszer 50 mg alkalmazás esetén, a tejsavas acidosis dolutegravirral együtt kockázatának a metforminalkalmazzák: koncentráció emelkedése miatti Metformin fokozódása miatt (lásd 4.4 pont). AUC  145% Cmax  111% Gyógynövénykészítmények Közönséges orbáncfű/ Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisát dolutegravir (Nem vizsgálták; módosítani kell orbáncfűvel történő csökkenés várható az együttes alkalmazás esetén. UGT1A1- és a CYP3A-

enzimindukció miatt; a	A dózismódosításra vonatkozó
karbamazepinnél	ajánlásokat a 2. táblázat tartalmazza
megfigyelthez hasonló	(lásd 4.2 pont).

csökkenés várható.) Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE) és A dolutegravir hatása: A dolutegravir nem gyakorolt norgesztromin (NGMN)/ EE  farmakodinámiás hatást a luteinizáló dolutegravir AUC  3% hormonra (LH), a folliculusstimuláló C  1% hormonra (FSH) és a progeszteronra. max Nem szükséges az orális fogamzásgátlók dózismódosítása A dolutegravir hatása: Triumeq-kel való együttes alkalmazás NGMN  esetén. AUC  2% Cmax  11%

Vérnyomáscsökkentők Riociguat/abakavir Riociguat  Szükség lehet a riociguat dózisának

In vitro az abakavir	csökkentésére, figyelembe kell venni a
gátolja a CYP1A1-et. A	riociguat alkalmazási előírásában
korábban egészséges	szereplő dózisajánlásokat.

vizsgálati alanyoknál észlelt riociguat-AUC(0-∞)értékekhez képest a riociguat egyszeri dózisának (0,5 mg) Triumeq-et szedő HIVbetegeknek történő egyidejű beadása hozzávetőleg háromszor magasabb riociguat- AUC(0-∞)-értéket eredményezett. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A Triumeq alkalmazása előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a velőcsőzáródási rendellenesség esetleges kockázatáról a dolutegravir (a Triumeq egyik összetevője, lásd lentebb) vonatkozásában, beleértve a hatékony fogamzásgátlás megfontolását. Ha egy nő terhességet tervez, a Triumeq-kezelés folytatásának előnyeit és kockázatait meg kell beszélni a beteggel. Terhesség A Triumeq klinikailag indokolt esetben alkalmazható terhesség alatt. A dolutegavir terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. Az abakavir terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. A lamivudin terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. Nincs, vagy korlátozott mennyiségű adat (kevesebb mint 300 terhesség kimenetele) áll rendelkezésre ennek a hármas kombinációnak a terhesség alatti alkalmazására vonatkozóan. Két nagy, Botswanában (Tsepamo) és Szváziföldön végzett, terhességi kimenetelekre vonatkozó surveillance vizsgálatból származó adatok (több mint 14 000 terhességi kimenetel), valamint egyéb források sem utalnak, a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatának növekedésére a dolutegravirexpozíciót követően. A velőcsőzáródási rendellenesség az átlag populációbam 1000 élveszületésből 0,5–1 esetben fordul elő (0,05–0,1%).

A Tsepamo-vizsgálat adatai nem mutatnak szignifikáns különbséget a velőcsőzáródási rendellenességek prevalenciájában (0,11%) a fogantatáskor dolutegravir-kezelésben részesült (több mint 9400 expozíció), a fogantatáskor dolutegravirt nem tartalmazó antiretrovirális kezelésben részesült (0,11%), és a nem HIV-fertőzött (0,07%) anyák csecsemői között. A Szváziföldön végzett vizsgálat adatai szerint a velőcsőzáródási rendellenességek prevalenciája (0,08%) azonos volt a fogantatáskor dolutegravir-kezelésben részesült (több mint 4800 expozíció), és a nem HIV-fertőzött (0,08%) anyák csecsemői között. Az antiretrovirális kezelés terhességi regiszter (APR) több mint 1000 olyan terhességre vonatkozó adatai, ahol az első trimeszterben dolutegravirt alkalmaztak, több mint 1000 olyan terhességre vonatkozó adatai, ahol az első trimeszterben abacavirt alkalmaztak és több mint 1000 olyan terhességre vonatkozó adatai, ahol az első trimeszterben lamivudint alkalmaztak nem utalnak a súlyos fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára, az általános populációhoz vagy a HIV-fertőzött nőkhöz képest. A dolutegravir + rilpivirin+abacavir kombináció terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek APR adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Az állatokon végzett, dolutegravirra vonatkozó reproduktív toxikológiai vizsgálatok során nem állapítottak meg káros fejlődési kimeneteleket, ideértve a velőcsőzáródási rendellenességet is (lásd 5.3. pont). A dolutegravir embernél átjut a placentán. HIV-fertőzött terhes nőknél a dolutegravir-koncentráció medián értéke kb. 1,3-szer magasabb volt a köldökzsinórban, mint az anyai a perifériás plazmában. Kimutatták, hogy embereknél az abakavir és/vagy metabolitjai, valamint a lamivudin átjut a placentán. Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dolutegravir újszülöttekre gyakorolt hatásairól. Az állatokkal abakavirral végzett vizsgálatok patkányokon a fejlődő embrióra és magzatra toxicitást mutott, nyulakban azonban nem. A lamivudinnal állatokon végzett vizsgálatok a korai embrionális elhullás növekedését mutatták nyulakban, patkányokban azonban nem (lásd 5.3 pont). Az abakavir és a lamivudin gátolhatják a sejtek DNS-replikációját, és az abakavir állatkísérletekben karcinogén hatást mutatott (lásd 5.3 pont). Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Mitokondriális diszfunkció A nukleozid- és nukleotid-analógok in vitro és in vivo bizonyítottan különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális diszfunkcióról olyan HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid-analóg-expozíciónak voltak kitéve (lásd 4.4 pont). Szoptatás A dolutegravir kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe (az anyatejben és az anyai plazmában mért dolutegravir-koncentráció aránya (medián érték) 0,033). Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dolutegravir újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatásáról. Az abakavir és metabolitjai kiválasztódnak a szoptató patkányok tejébe. Az abakavir az emberi anyatejbe szintén kiválasztódik. Több mint 200, HIV-fertőzés miatt kezelt anya/gyermek-pár vizsgálata alapján a lamivudin szérumkoncentrációja a HIV miatt kezelt anyák szoptatott csecsemőiben nagyon alacsony (az anyai szérumkoncentráció kevesebb mint 4%-a), és folyamatosan csökken, így amikor a csecsemők elérik a 24 hetes kort, már nem kimutatható. Nem állnak rendelkezésre adatok az abakavir és a lamivudin három hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében történő biztonságos alkalmazásáról.

A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a dolutegravir, az abakavir vagy a lamivudin férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a dolutegravirnak, az abakavirnak vagy a lamivudinnal nincs hatása a hímek és a nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé, amelyeket kapcsolatba hoztak a dolutegravirral és az abakavirral/lamivudinnal, a hányinger (12%), az insomnia (7%), a szédülés (6%) és a fejfájás (6%) tartozott. Az alábbi táblázatban felsorolt reakciók közül számos gyakran előfordul (hányinger, hányás, hasmenés, láz, levertség, bőrkiütés) abakavirra túlérzékeny betegeknél. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél e tünetek bármelyike jelentkezik, gondosan ki kell vizsgálni e túlérzékenység fennállását (lásd 4.4 pont). Nagyon ritkán erythema multiformét, Stevens–Johnson-szindrómát vagy toxicus epidermalis necrolysist jelentettek olyan esetekben, amikor az abakavir-túlérzékenység nem volt kizárható. Ilyenkor az abakavir-tartalmú gyógyszer adását véglegesen le kell állítani. Az egyes betegeknél megfigyelt, a dolutegravir- és abakavir/lamivudin-kezeléssel összefüggő legsúlyosabb mellékhatás a túlérzékenységi reakció volt, ami bőrkiütést és súlyos, májat érintő mellékhatásokat foglalt magába (lásd 4.4 pont és az Egyes kiválasztott mellékhatások leírása részt ebben a pontban). A mellékhatások táblázatos felsorolása Azok a klinikai vizsgálatokból és forgalomba hozatal után szerzett tapasztalatokból származó mellékhatások, melyek kapcsolatban vannak a Triumeq összetevőivel, a 4. táblázatban kerülnek felsorolásra, szervrendszerek, szervek és abszolút gyakoriság szerint. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori ( 1/10), gyakori ( 1/100 –  1/10), nem gyakori ( 1/1000 –  1/100), ritka ( 1/10 000 –  1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat: A dolutegravir+abakavir/lamivudin-kombinációval kapcsolatos mellékhatások táblázatos

Gyakoriság Mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

1 1 1 Nem gyakori: neutropenia , anaemia , thrombocytopenia

1 Nagyon ritka: tiszta vörösvértest-aplasia

2 Nem ismert sideroblastos anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Gyakori: túlérzékenység (lásd 4.4 pont)

Nem gyakori: immunreaktivációs szindróma (lásd 4.4 pont)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

1 Gyakori: anorexia

Nem gyakori: hypertriglyceridaemia, hyperglykaemia

1 Nagyon ritka: tejsavas acidosis

Pszichiátriai kórképek:

Nagyon gyakori: insomnia

1 Gyakori: szokatlan álmok, depresszió, szorongás , rémálmok, alvászavar

Nem gyakori öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkossági kísérlet (különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel), pánikroham

Ritka: befejezett öngyilkosság (különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel)

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: fejfájás

1 Gyakori: szédülés, álmosság, levertség

1 1 Nagyon ritka: perifériás neuropathia , paraesthesia

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:

1 1 Gyakori: köhögés , orrtünetek

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori: hányinger, hasmenés

Gyakori: hányás, flatulencia, hasi fájdalom, fájdalom a has felső részében, hasi distensio, hasi diszkomfortérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség, dyspepsia

1 Ritka: pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Gyakori glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT) és/vagy glutamátoxálacetát-transzamináz- (GOT) szint emelkedése

Nem gyakori: hepatitis

1 3 Ritka: akut májelégtelenség , emelkedett bilirubinszint

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

1 Gyakori: bőrkiütés, pruritus, alopecia

1 1 Nagyon ritka: erythema multiforme , Stevens–Johnson-szindróma , toxicus 1 epidermalis necrolysis

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

1 1 1 Gyakori: arthralgia , izomelváltozások (beleértve a myalgiát is )

1 Ritka: rhabdomyolysis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Nagyon gyakori: fáradtság

1 1 Gyakori: asthenia, láz , rossz közérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Gyakori: a CPK-szint emelkedése, a GPT/GOT-szint emelkedése, testtömeg-növekedés

1 Ritka: az amilázszint emelkedése

2 Dolutegravirt tartalmazó kezelésben részesült betegeknél reverzibilis sideroblastos anaemiát jelentettek. A dolutegravir szerepe ezekben az esetekben nem egyértelmű.

3 Emelkedett transzamináz-szintekkel társulva. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenységi reakciók Az abakavir és a dolutegravir alkalmazása egyaránt túlérzékenységi reakciók kockázatával jár, amelyeket abakavirral gyakrabban figyeltek meg. Az e két hatóanyaggal kapcsolatban megfigyelt túlérzékenységi reakciók (a leírásukat lásd lent) rendelkeznek közös jellemzőkkel, mint pl. a láz és/vagy a bőrkiütés, egyéb tünetekkel, amelyek több szerv érintettségét jelzik. A túlérzékenységi reakciók mind az abakavir, mind a dolutegravir esetében jellemzően 10–14 nap múlva lépnek fel, bár az abakavirral kapcsolatos reakciók a kezelés bármely időszakában előfordulhatnak. A Triumeq-kezelést késlekedés nélkül abba kell hagyni, ha klinikai alapon nem zárható ki a túlérzékenységi reakció megléte, és a kezelés nem kezdhető újra sem Triumeq-kel, sem abakavirt vagy dolutegravirt tartalmazó egyéb készítménnyel. Kérjük, további részletekért olvassa el a 4.4 pontot a beteg Triumeq-kel kapcsolatos gyanított túlérzékenységi reakció esetén történő kezelésére vonatkozóan. Dolutegravirral szembeni túlérzékenység A tünetek közé tartozik a bőrkiütés, szisztémás tünetek és néha szervi diszfunkciók, beleértve a súlyos májreakciókat. Abakavirral szembeni túlérzékenység A túlérzékenységi reakció okozta jelek és tünetek alább olvashatók. Ezeket vagy klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során észlelték. Azon tünetek, amelyek a túlérzékenységi tüneteket mutató betegek legalább 10%-ánál jelentkeztek, vastag betűkkel szedettek. Majdnem minden betegnek, akinél túlérzékenységi reakciók alakulnak ki, láza és/vagy bőrkiütése van (általában maculopapularis vagy urticariás) a tünetegyüttes részeként, bár a reakciók előfordultak kiütés és láz nélkül is. A további főbb tünetek közé tartoznak az emésztőrendszeri, légzőszervi vagy általános tünetek, mint pl. a levertség és a rossz közérzet. Bőr Bőrkiütés (általában maculopapulás vagy urticariás).

Emésztőrendszer Hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, a

szájnyálkahártya kifekélyesedése.

Légzőrendszer Dyspnoe, köhögés, torokfájás, felnőttkori respiratiós distress szindróma, légzési elégtelenség. Vegyes tünetek Láz, levertség, rossz közérzet, oedema, lymphadenopathia, hypotensio, conjunctivitis, anaphylaxia. Neurológiai/pszichiátriai Fejfájás, paraesthesia. Hematológiai Lymphopenia. Máj/hasnyálmirigy Májfunkciós értékek emelkedése, hepatitis, májelégtelenség. Váz- és izomrendszeri Myalgia, ritkán myolysis, arthralgia, kreatin-foszfokinázszint emelkedése. Urológiai Kreatininszint-emelkedés, veseelégtelenség. Az ezzel a túlérzékenységi reakcióval kapcsolatos tünetek a kezelés folytatásával romlanak és életet veszélyeztetőek, illetve ritka esetekben halálos kimenetelűek is lehetnek. Az abakavir újbóli adása túlérzékenységi reakciót követően a tünetek azonnali, órákon belüli visszatérésével jár. A visszatérő túlérzékenységi reakció általában súlyosabb, mint első megjelenésekor, továbbá életveszélyes vérnyomáseséssel és halállal is járhat. Hasonló reakciók nem gyakran előfordultak az abakavir-kezelés újraindítása után olyan betegeknél is, akiknél a túlérzékenységnek csak egy főbb tünete (lásd fent) fordult elő az abakavir-kezelés leállítása előtt, és csak nagyon ritkán jelentkeztek olyan betegeknél, akiknél a kezelést előzetes túlérzékenységi reakciók előfordulása nélkül indították újra (pl. korábban az abakavirt tolerálónak tekintett betegek). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Változások a laboratóriumi biokémiai paraméterekben A dolutegravir-kezelés első heteiben előfordult a szérum-kreatininszint emelkedése, ami 96 héten át stabil maradt. A SINGLE vizsgálatban 96 héttel a kezelés kezdete után a kiindulási értékhez képest 12,6 mikromol/l átlagos változást figyeltek meg. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak, mivel nem utalnak a glomerulus filtrációs ráta változására. Főként izommunkával összefüggésben tünetmentes kreatin-foszfokinázszint- (CPK) emelkedést is megfigyeltek a dolutegravir kezelés során. Hepatitis B- vagy C-társfertőzés A dolutegravirral végzett III. fázisú vizsgálatokba bevonhatók voltak hepatitis B- és/vagy Ctársfertőzésben szenvedő betegek, feltéve, hogy kiindulási máj biokémiai vizsgálati eredményeik nem

haladták meg a normálérték felső határának (ULN) 5-szörösét. Összességében a hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedő betegek biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B- vagy Ctársfertőzésben nem szenvedőknél megfigyeltéhez, bár a GOT- és a GPT-rendellenességek aránya minden kezelési csoportban magasabb volt a hepatitis B- és/vagy C-társfertőzésben szenvedők alcsoportjában. Gyermekek és serdülők Az IMPAACT 2019 vizsgálatból származó adatok alapján, amelyben 57 (12 évesnél fiatalabb és legalább 6 kg testtömegű) HIV-1-fertőzött gyermek az ajánlott dózisban kapott Triumeq filmtablettát vagy diszpergálódó tablettát, nem azonosítottak további biztonságossági aggályokat azokon túl, amiket a felnőtt populációban észleltek. A csecsemők, gyermekek és serdülők kezelésére egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazott dolutegravirre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak további biztonságossági aggályokat azokon túl , amelyeket a felnőtt populációban észleltek. A monokomponensű abakavir és lamivudin készítményeket külön-külön, valamint kettős nukleozid kezelésként, antiretrovirális terápiával kombinációban vizsgálták ART-naiv és ART-kezelésben már részesült HIV-fertőzött gyermekeknél (az abakavir és a lamivudin három hónaposnál fiatalabb csecsemőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre). Nem figyeltek meg további mellékhatástípusokat azokon felül, amelyek a felnőtt népességre jellemzőek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk. ATCkód: J05AR13

Hatásmechanizmus A dolutegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja, és akadályozza a retrovírus-dezoxiribonukleinsav- (DNS) integráció száltranszfer lépését, ami nélkülözhetetlen a HIV replikációs ciklusában. Az abakavir és a lamivudin a HIV-1 és a HIV-2 erős és szelektív inhibitorai. Az abakavirt és a lamivudint is intracelluláris kinázok sora metabolizálja, amelynek eredményeként 5’-trifoszfát (TP) származékok keletkeznek, amelyek meghosszabbodott intracelluláris felezési idejű aktív metabolitok, és lehetővé teszik a napi egyszeri adagolást (lásd 5.2 pont). A lamivudin-TP (citidin-analóg) és a karbovir-TP (az abakavir aktív trifoszfát formája, egy guanozin-analóg) a HIV reverz transzkriptáz (RT) szubsztrátjai és kompetitív inhibitorai. Fő antivirális hatásukat azonban a monofoszfát formának a vírus DNS-láncába történő beépülésével fejtik ki, ami lánclezárást eredményez. Az abakavir- és a lamivudin-trifoszfát lényegesen kisebb affinitást mutat a gazdasejt DNS-polimerázaihoz. Farmakodinámiás hatások In vitro antivirális aktivitás A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin egyaránt gátolja a HIV laboratóriumi törzseinek és klinikai izolátumainak a replikációját számos sejt-típusban, így transzformált T sejtvonalakban, monocyta/macrophag vonalakban, valamint aktivált perifériás vér mononukleáris sejtek (PBMC) és monocyta/macrophagok primer kultúráiban. A vírusreplikáció 50%-os gátlásának eléréséhez (IC50 – a maximális hatás felének eléréséhez szükséges koncentráció) szükséges hatóanyag-koncentráció a vírus illetve a gazdasejt típusa szerint változott. A dolutegravir IC50-értéke perifériás vér mononukleáris sejtek (peripheral blood mononuclear cell, PBMC) felhasználásával 0,5 nM volt különböző laboratóriumi törzsekben, MT-4 sejtek alkalmazásával 0,7–2 nM között mozgott. Hasonló IC50 értékeket észleltek klinikai izolátumokban, jelentős különbségek nélkül az egyes altípusokban; egy A, B, C, D, E, F és G kládot, valamint O-csoportot tartalmazó, 24 HIV-1 izolátum panelben az IC50 átlagérték 0,2 nM (tartomány: 0,02-2,14) volt. Az IC50 átlagérték 3 HIV-2 izolátum esetében 0,18 nM (tartomány: 0,09–0,61) volt. A laboratóriumi HIV-1IIIB és HIV-1HXB2 törzsekkel szembeni átlagos IC50-érték 1,4–5,8 M volt az abakavir esetében. A laboratóriumi HIV-1 törzsekkel szembeni medián vagy átlagos IC50-érték 0,007– 2,3 M volt a lamivudin esetében. A laboratóriumi HIV-2- (LAV2 és EHO) törzsekkel szembeni átlagos EC50-érték 1,57–7,5 M volt az abakavir, és 0,16–0,51 M volt a lamivudin esetében. Az abakavir esetében az IC50-érték a HIV-1 csoport M altípusaival (A-G) szemben 0,002–1,179 M, az O-csoporttal szemben 0,022–1,21 M és a HIV-2-izolátumokkal szemben 0,024–0,49 M volt. A lamivudin esetében az IC50-érték a HIV-1-altípusokkal (A-G) szemben 0,001–0,170 M, az O-csoporttal szemben 0,030–0,160 M és a HIV-2-izolátumokkal szemben 0,002–0,120 M volt a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. Harminchét afrikai és ázsiai kezeletlen betegből származó HIV-1-izolátumok (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; és C altípus vagy CRF_AC, n = 13) érzékenyek voltak az abakavirra (< 2,5-szeres IC50 változás), és a lamivudinra (< 3,0-szoros IC50 változás), kivéve két CRF02_AG izolátumot, ahol a változás 2,9-szeres és 3,4-szeres volt az abakavir esetében. Antivirális kezelésben még nem részesült betegekből származó O-csoport izolátumok a lamivudin aktivitási vizsgálatban nagyon érzékenynek bizonyultak. Az abakavir és a lamivudin kombinációja antivirális hatást mutatott sejtkultúrában nem B altípusú izolátumokkal és HIV-2-izolátumokkal szemben, az antivirális hatás megegyezett a B altípusú izolátumokkal szemben észlelttel.

Vírusellenes aktivitás más vírusellenes szerekkel kombinációban Nem észleltek in vitro antagonista hatásokat a dolutegravir és más antiretrovirális szer (sztavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir és raltegravir) esetében. Ezen felül a ribavirinnek sem volt észlelhető hatása a dolutegravir aktivitására. Az abakavir antivirális aktivitását sejtkultúrában nem antagonizálta a kombinációban alkalmazott nukleozid reverz transzkriptázgátló (NRTI) didanozin, emtricitabin, lamivudin, sztavudin, tenofovir, zalcitabin vagy zidovudin, valamint a nem-nukleozid reverz transzkriptázgátló (NNRTI) nevirapin, illetve a proteázgátló (PI) amprenavir. Nem észleltek in vitro antagonista hatásokat a lamivudin és más antiretrovirális szer esetében (vizsgált hatóanyagok: abakavir, didanozin, nevirapin, zalcitabin és zidovudin). A humán szérum hatása 100%-os humán szérumban a dolutegravir esetében az átlagos fehérje aktivitás változásának mértéke 75-szörös volt, amely 0,064 mikrogramm/ml IC90 értéket eredményezett. In vitro plazmafehérjekötődési vizsgálatok azt mutatják, hogy az abakavir terápiás koncentrációkban csak alacsony, illetve közepes (kb. 49%-os) mértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez. A lamivudin a terápiás tartományban lineáris farmakokinetikájú és plazmafehérje-kötődése alacsony (kevesebb mint 36%). Rezisztencia In vitro rezisztencia (dolutegravir) In vitro passzázs-sorozatot alkalmaztak a rezisztencia kialakulásának tanulmányozására. Amikor HIVIII laboratóriumi törzseket használtak passzázsra 112 napon keresztül, a szelektálódott mutációk lassan jelentek meg, szubsztitúciókkal az S153Y és F pozíciókban. Ezek a mutációk nem szelektálódtak ki dolutegravirral kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban. NL432 törzset használva E92Q (3-szoros változás) és G193E (3-szoros változás) mutációk szelektálódtak ki. Ezek a mutációk előzetesen kialakult raltegravir elleni rezisztenciával rendelkező, dolutegravirral kezelt betegekben szelektálódtak ki (másodlagos mutációként besorolva a dolutegravirra). További szelekciós kísérletekben, amelyekben B-altípusba tartozó klinikai izolátumokat használtak, R263K mutációt észleltek mind az öt izolátumban (a 20. héttől kezdve). A C (n=2) és A/G (n=2) izolátumok esetében az R263K integráz szubsztitúció egy izolátumban, míg a G118R két izolátumban szelektálódott ki. R263K szubsztitúciót jelentettek két ART-kezelésben már részesült, de INI-vel még nem kezelt betegnél (B- és C-alcsoport) a klinikai programban, de ennek nem volt hatása in vitro a dolutegravir iránti érzékenységre. A G118R csökkenti a dolutegravir iránti érzékenységet a helyspecifikus (10-szeres változás) mutánsokban, de nem észlelték a III. fázisú programban dolutegravirt szedő betegeknél. A raltegravir/elvitegravir primer mutációk (Q148H/RK, N155H, Y143R/H/C, E92Q és T661) egyedi mutációként nem befolyásolják dolutegravirral szembeni in vitro érzékenységet. Amikor integrázgátlóval összefüggő másodlagos mutációként besorolt mutációkat (a raltegravir/elvitegravir kombinációra) adtak ezekhez a primer mutációkhoz (kivéve a Q148-at) helyspecifikus mutánsokkal végzett kísérletekben, a dolutegravir iránti érzékenység továbbra is változatlan, vagy a vad típusokhoz közeli szinten maradt. A Q148-mutáns vírusok esetében a dolutegravir esetében növekvő változás észlelhető, amint a másodlagos mutációk száma emelkedik. A Q148-alapú mutációkra (H/R/K) gyakorolt hatás szintén összhangban volt a helyspecifikus mutánsokkal in vitro végzett passzázs kísérletekkel. Az NL432-alapú, N155H, illetve E92Q helyspecifikus mutánsokkal végzett passzázssorozatban nem tapasztaltak további szelekciót a rezisztenciára (a változás mértéke változatlan, kb. 1-szeres). Ezzel szemben, Q148H (1-szeres változás) mutációt hordozó mutánsokkal kezdve különféle, a raltegravirhoz köthető másodlagos mutációk halmozódtak fel, ennek következtében több mint 10-szeres változás fölé emelkedő értékekkel. Klinikailag releváns fenotípus határértéket (változás mértéke vs. vad típusú vírus) nem határoztak meg; a genotípusos rezisztencia jobb előrejelzője volt a kimenetelnek.

Előzetes raltegravir-kezelésben részesült betegekből származó 705, raltegravirral szemben rezisztens izolátumnál elemezték a dolutegravirral szembeni érzékenységet. A dolutegravir FC értéke kevesebb, mint 10 volt (˂ 10-szeres változás) a 705 klinikai izolátum 94%-ánál. In vivo rezisztencia (dolutegravir) II.b és III. fázisú vizsgálatokban korábban nem kezelt, dolutegravirt + 2 NRTI-t kapó betegeknél nem észlelték rezisztencia kialakulását az integráz gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szemben (n=876, 48–96 hetes követési idő). Előzetesen sikertelen terápián átesett, de integrázgátló csoporttal nem kezelt betegeknél (SAILING vizsgálat) integrázgátló szubsztitúciókat figyeltek meg 354 dolutegravir és egy, a vizsgálatban résztvevő orvos által választott alapterápia kombinációjával kezelt betegből 4 esetben (48 hetes követési idő). E négy esetből két betegnél alakult ki egy különleges R263K integráz szubsztitúció 1,93-szoros maximális változás értékkel, egy betegnél figyeltek meg V151V/I integráz szubsztitúciót 0,92-szoros maximális változás értékkel, továbbá egy betegnek voltak korábbról fennálló integráz mutációi, akiről azt feltételezték, hogy korábban már részesült integráz-kezelésben vagy transzmisszió útján integrázgátlóra rezisztens vírussal fertőződött meg. Az R263K mutáció in vitro is kiszelektálódott (lásd fent). In vitro és in vivo rezisztencia (abakavir és lamivudin) Abakavirra rezisztens HIV-1-izolátumok szelektálódtak ki in vitro és in vivo, amelyek az RT kodon régió (M184V, K65R, L74V és Y115 kodonok) specifikus genotípusos változásaival vannak kapcsolatban. Az in vitro abakavir-szelekció során először az M184V mutáció szelektálódott ki, és az IC50 kétszeres emelkedését eredményezte, az abakavir 4,5-szeres változás klinikai határértéke alatt. A gyógyszer emelkedő koncentrációkban történő további adásának eredménye a 65R/184V és 74V/184V kétszeres RT mutációk, illetve a 74V/115Y/184V háromszoros RT-mutáció kiválogatódása volt. Két mutáció 7–8-szoros változást okozott az abakavir iránti érzékenységben, és az érzékenység több mint 8-szoros változásához három mutáció kombinációjára volt szükség. A lamivudinnal szembeni HIV-1-rezisztencia kialakulásakor egy M184I vagy M184V aminosavcsere történik a virális RT aktív helyének közelében. Ez a variáns mind in vitro, mind HIV-1 fertőzött, lamivudint tartalmazó antiretrovirális terápiával kezelt betegeknél megjelenik. Az M184V mutánsok érzékenysége jelentősen csökken a lamivudinnal szemben, és in vitro csökkent vírus-replikációs kapacitást mutatnak. Az M184V kb. kétszeres abakavir-rezisztencia emelkedéssel hozható összefüggésbe, de nem jár klinikai abakavir-rezisztenciával. Az abakavirra rezisztens izolátumok a lamivudinra is csökkent érzékenységet mutathatnak. Az abakavir/lamivudin kombináció csökkent érzékenységet mutatott M184V/I szubsztitúcióval társuló vagy anélkül jelentkező K65R szubszitúciókra, valamint L74V + M184V/I szubsztitúciót hordozó vírusokra. Nem valószínű keresztrezisztencia a dolutegravir, az abakavir vagy a lamivudin, továbbá a más gyógyszercsoportokból (pl. PI-k, NNRTI-k) származó antiretrovirális hatóanyagok között. Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás Nem tapasztaltak a QTc-szakaszra gyakorolt releváns hatásokat a klinikai dózist kb. háromszorosan meghaladó dolutegravir-dózisoknál. Nem végeztek hasonló vizsgálatokat sem abakavirral, sem lamivudinnal. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Triumeq hatásossága HIV-fertőzött, előzetes kezelésben nem részesült betegeknél több vizsgálat adatain alapul. Az elemzések magukban foglalták két randomizált, nemzetközi, kettős vak, aktív-kontrollos vizsgálat, a SINGLE (ING114467) és a SPRING-2 (ING113086), a nemzetközi, nyílt

elrendezésű, aktív-kontrollos FLAMINGO (ING114915) és a randomizált, nyílt elrendezésű, aktív-kontrollos, multicentrumos, non-inferioritási vizsgálat (ARIA (ING117172) adatait. A STRIIVING (201147) randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, multicentrumos, non-inferioritási, átállítási vizsgálat olyan, virológiailag szupprimált betegeket vizsgált, akiknek a kórtörténetében nem volt semmilyen típusú, dokumentált rezisztencia. A SINGLE vizsgálatban 833 beteget kezeltek naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtablettával plusz fix dózisú abakavir–lamivudin-kombinációval (DTG + ABC/3TC), vagy fix dózisú efavirenz– tenofovir–emtricitabin- (EFV/TDF/FTC) kombinációval. A kiindulási szakaszban a betegek medián életkora 35 év volt, közülük a nőbetegek aránya 16%, a nem fehérbőrűeké 32% volt, hepatitis Bés/vagy C-társfertőzésben 7%-uk szenvedett és 4%-uk tartozott a CDC C osztályba. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a kezelési csoportok között. A 48 hetes eredményeket (köztük a kiindulási legfontosabb kovariánsokra lebontott adatokkal) az

táblázat mutatja.

táblázat: A SINGLE vizsgálatban végzett randomizált kezelés virológiai kimenetelei a 48. héten

(Snapshot algoritmus)

48. hét

DTG 50 mg + ABC/3TC EFV/TDF/FTC

naponta egyszer naponta egyszer

N=414 N=419

HIV-1-RNS <50 kópia/ml 88% 81%

* Kezelési különbség 7,4% (95%-os CI: 2,5–12,3%) †

Virológiai válasz hiánya 5% 6%

Nincs virológiai adat a 48.

7% 13%

héten

Okok A vizsgálat abbahagyása/a vizsgálati gyógyszer szedésének abbahagyása 2% 10% mellékhatás vagy elhalálozás ‡ miatt A vizsgálat abbahagyása/a vizsgálati gyógyszer 5% 3% szedésének abbahagyása más § ok miatt Hiányzó adat ebben az időpontban, de a 0 <1% vizsgálatban továbbra is részt vesz HIV-1-RNS <50 kópia/ml kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban

Kiindulási plazma

n / N (%) n / N (%)

vírusterhelés (kópia/ml)

100 000 253 / 280 (90%) 238 / 288 (83%) >100 000 111 / 134 (83%) 100 / 131 (76%)

Kiindulási CD4+ szám

(sejt/mm )

<200 45 / 57 (79%) 48 / 62 (77%) 200 – <350 143 / 163 (88%) 126 / 159 (79%) 350 176 / 194 (91%) 164 / 198 (83%)

Nem

Férfi 307 / 347 (88%) 291 / 356 (82%) Nő 57 / 67 (85%) 47 / 63 (75%)

Rassz

Fehérbőrű 255 / 284 (90%) 238 /285 (84%) Afrikai amerikai/ afrikai 109 / 130 (84%) 99 / 133 (74%) származású/ egyéb

Életkor (év)

<50 319 / 361 (88%) 302 / 375 (81%) 50 45 / 53 (85%) 36 / 44 (82%)

A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.

A 48. heti primer analízisben a virológiai szuppressziót mutató betegek aránya a dolutegravir + ABC/3TC-karban nagyobb volt, mint az EFV/TDF/FTC-karban (p=0,003). Ugyanilyen kezelési különbséget figyeltek meg a kiindulási HIV-RNS-szint (< vagy > 100 000 kópia/ml) szerint csoportosított betegeknél is. A vírusszuppresszió kialakulásáig eltelt időtartam medián értéke rövidebb volt az ABC/3TC+DTG-karban (28 vs 84 nap, p<0,0001). A CD4+ T-sejtszám változásának korrigált 3 3 átlagértéke a kiindulási értéktől 267 sejt/mm versus 208 sejt/mm volt (p<0,001). Mind a vírusszuppresszióig eltelt időtartam és a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változások analízise prespecifikált és multiplicitásra korrigált volt. A 96. héten a válasz 80% vs. 72% volt. A végpontban megfigyelt különbség statisztikailag szignifikáns maradt (p=0,006). A DTG+ABC/3TC-re adott statisztikailag nagyobb válaszok az EFV/TDF/FTC-karban a kezeléseket a mellékhatások miatt abbahagyók magasabb aránya miatt alakultak ki, függetlenül a vírusterhelési szintektől. Általában véve a 96. héten észlelt kezelési különbségek relevánsak mind a nagy, mind az alacsony vírusterhelésű betegekre. A SINGLE vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszának 144. hetében a vírusszuppresszió továbbra is fennállt, a dolutegravir+ABC/3TC kar eredménye (71%) jobb volt, mint az EFV/TDF/FTC-karon megfigyelt (63%). A két kezelés eredményessége között 8,3% (2,0, 14,6) volt a különbség. A SPRING-2 vizsgálatban 822 beteget kezeltek vagy naponta egyszer adott 50 mg-os dolutegravir filmtablettával, vagy naponta kétszer adott 400 mg raltegravirral (vak elrendezésben), mindkettőt fix dózisú ABC/3TC (kb. 40%), illetve TDF/FTC (kb. 60%) rezsimmel, nyílt elrendezésben alkalmazva. A kiindulási demográfiai értékeket és a kimeneteleket az alábbi 6. táblázat ismerteti. A dolutegravir nem volt rosszabb, mint a raltegravir, beleértve azokat a betegeket is, akik alapkezelésként abakavir/lamivudin kombinációt szedtek.

táblázat: A SPRING-2 vizsgálat demográfiai jellemzői és a randomizált kezelés virológiai

kimenetelei (snapshot algoritmus)

DTG 50 mg RAL 400 mg

naponta naponta

egyszer kétszer

+ 2 NRTI + 2 NRTI

N=411 N=411

Demográfiai jellemzők

Medián életkor (év) 37 35

Nő	15%	14%
Nem fehérbőrű	16%	14%
Hepatitis B és/vagy C	13%	11%
CDC C-osztály	2%	2%
ABC/3TC alapkezelés	41%	40%

48. heti hatásossági eredmények

HIV-1-RNS <50 kópia/ml 88% 85%

2,5% (95%-os CI: –2,2%;

Kezelési különbség 7,1%) † Virológiai válasz hiánya 5% 8% Nincs virológiai adat a 48. héten 7% 7% Okok A vizsgálat abbahagyása/vizsgálati gyógyszer szedésének ‡ 2% 1% abbahagyása mellékhatás vagy elhalálozás miatt A vizsgálat abbahagyása/vizsgálati gyógyszer szedésének § 5% 6% abbahagyása más ok miatt HIV-1-RNS <50 kópia/ml az ABC/3TC kezelést kapóknál 86% 87%

96. heti hatásossági eredmények

HIV-1-RNS <50 kópia/ml 81% 76%

4,5% (95%-os CI: –1,1%;

Kezelési különbség 10,0%) HIV-1-RNS <50 kópia/ml az ABC/3TC-kezelést kapóknál 74% 76%

A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva.

† Olyan betegeket foglal magában, akik a 48. hét előtt a hatás hiánya miatt abbahagyták a kezelést, továbbá, akiknél a vírusszám 50 kópia volt a 48. héten. ‡ Olyan betegeket foglal magában, akik mellékhatás, halálozás miatt hagyták abba a vizsgálatot bármely időpontban az 1. naptól a 48. heti analízisig, ha ez nem eredményezett virológiai adatot a kezelés során az analízis időtartama során. § Olyan okokat tartalmaz, mint pl. a protokoll megsértése és a hozzájárulás visszavonása. Megjegyzés: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir. A FLAMINGO vizsgálatban 485 beteget kezeltek vagy naponta egyszer 50 mg-os dolutegravir filmtablettával vagy naponta egyszer 800 mg/100 mg darunavir/ritonavir- (DRV/r) kombinációval, mindkettőt ABC/3TC-val (kb. 33%) vagy TDF/FTC-vel (kb. 67%). Az összes kezelést nyílt elrendezés szerint végezték. A fő demográfiai jellemzőket és kimeneteleket lejjebb a 7. táblázat összegzi.

táblázat: A FLAMINGO vizsgálat demográfiai jellemzői és a randomizált kezelés virológiai 48. heti

kimenetelei (snapshot algoritmus)

DTG 50 mg DRV+RTV

naponta 800 mg +

egyszer 100 mg

+ 2 NRTI naponta

egyszer

N=242 +2 NRTI

N=242

Demográfiai jellemzők

Medián életkor (év) 34 34

Nő	13%	17%
Nem fehér	28%	27%
Hepatitis B és/vagy C	11%	8%
CDC C-osztály	4%	2%
ABC/3TC alapkezelés	33%	33%

48. heti hatásossági eredmények

HIV-1-RNS <50 kópia/ml 90% 83% * Kezelési különbség 7,1% (95%-os CI: 0,9–13,2%) † Virológiai válasz hiánya 6% 7% Nincs virológiai adat a 48. héten 4% 10% Okok A vizsgálat abbahagyása/vizsgálati gyógyszer szedésének ‡ 1% 4% abbahagyása mellékhatás vagy elhalálozás miatt A vizsgálat abbahagyása/vizsgálati gyógyszer szedésének § 2% 5% abbahagyása más ok miatt Hiányzó adat ebben az időpontban, de a vizsgálatban <1% 2% továbbra is részt vesz HIV-1-RNS <50 kópia/ml az ABC/3TC-kezelést kapóknál 90% 85% ** A vírusszuppresszióig terjedő medián időtartam 28 nap 85 nap

A kiindulási stratifikációs tényezőkkel korrigálva, p=0,025.

táblázat: Az ARIA vizsgálat demográfiai jellemzői és a randomizált kezelés 48. heti virológiai

eredményei (snapshot algoritmus)

DTG/ABC/3TC ATV+RTV+TDF/FTC

FDC FDC

N=248 N=247

Demográfiai jellemzők

Medián életkor (év) 37 37 Nő 100% 100%

Nem fehér bőrű	54%	57%
Hepatitis B és/vagy C	6%	9%
CDC C osztály	4%	4%

48. heti hatásossági eredmények

Abbahagyás mellékhatás vagy elhalálozás miatt	4%	7%
Abbahagyás más ok miatt	6%	6%
Hiányzó adat ebben az időpontban, de a	2%	2%

táblázat: A STRIIVING vizsgálatban végzett randomizált kezelés eredményei (snapshot algoritmus)

Vizsgálati kimenetelek (plazma-HIV-1-RNS <50 kópia/ml) a 24. és 48. héten – Snapshot analízis (ITT-E

populáció)

ABC/DTG/3TC Addigi ART Korai Késői

FDC gyógyszerváltás gyógyszerváltás

N=275 N=278 ABC/DTG/3TC ABC/DTG/3TC

n (%) n (%) FDC FDC

N=275 N=244

n (%) n (%)

Kimeneteli időpont 1. nap – 24. hét 1. nap – 24. hét 1. nap – 48. hét 24. hét – 48. hét

Virológiai siker 85% 88% 83% 92%

Virológiai kudarc 1% 1% <1% 1%

Okok A küszöbértéknél nem 1% 1% <1% 1% kisebb értékek a vizsgált időpontban

Nincs virológiai adat 14% 10% 17% 7%

hétre (Snapshot-algoritmus).

A DTG/ABC/3TC fix dózisú kombinációt tartalmazó filmtablettát és diszpergálódó tablettát egy nyílt elrendezésű, multicentrumos klinikai vizsgálatban (IMPAACT 2019) előzetes kezelésben nem részesült vagy korábban már kezelt, 12 évesnél fiatalabb, legalább 6 kg-os, de 40 kg-osnál kisebb testtömegű HIV-1-fertőzött alanyok bevonásával értékelték. A 48. heti hatásossági elemzéseket 57 olyan beteg adataiból végezték, akiknek a testtömege legalább 6 kg volt, és a testtömegük alapján ajánlott dózist és gyógyszerformát kapták. Összességében a legalább 6 kg testtömegű alanyok 79%-a (45/57), illetve 95%-a(54/57) ért el 50 kópia/ml-nél, illetve 200 kópia/ml-nél alacsonyabb HIV-1- RNS-értéket a 48. hétre (Snapshot-algoritmus). A naponta egyszer, egy harmadik antiretroviális gyógyszerrel együtt alkalmazott abakavirt és lamivudint, egy randomizált, multicentrumos vizsgálatban (ARROW) előzetes kezelésben nem részesült HIV-1-fertőzött betegek bevonásával értékelték. A napi egyszeri adagolásra randomizált betegek (n = 331) és akiknek a testtömege legalább 25 kg volt, 600 mg abakavirt és 300 mg lamivudint kaptak, vagy monokomponensű gyógyszerekben vagy fix dózisú kombinációban. A

héten a naponta egyszer, egy harmadik antiretroviális gyógyszerrek együtt alkalmazott abakavirt és

lamivudint kapó betegek 69%-ánál volt a HIV-1-RNS-értéke 80 kópia/ml alatt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Triumeq filmtablettáról kimutatták, hogy bioekvivalens a külön alkalmazott dolutegravir monokomponensű filmtablettával és abakavir/lamivudin fix dózisú kombinált tablettával (ABC/3TC FDC). Ezt egy egyszeri dózisos, 2 karos keresztezett (éhomi) bioekvivalencia vizsgálatban igazolták a Triumeq-kel és 1 × 50 mg dolutegravir tablettával, plusz 1 × 600 mg abakavir/300 mg lamivudin tablettával, egészséges önkénteseknél (n=66). A diszpergálódó tablettában alkalmazott abakavir és lamivudin relatív biohasznosulása hasonló a filmtablettáéhoz. A diszpergálódó tablettában alkalmazott dolutegravir relatív biohasznosulása kb. 1,7-szer magasabb, mint a filmtablettában alkalmazotté. Ezért a Triumeq filmtabletta és a Triumeq diszpergálódó tabletta egymással közvetlenül nem felcserélhető (lásd 4.2 pont). A dolutegravir, a lamivudin és az abakavir farmakokinetikai tulajdonságai az alábbiakban olvashatók. Felszívódás A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin gyorsan felszívódnak a per os bevételt követően. A dolutegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg. A per os abakavir és lamivudin abszolút biohasznosulása felnőtteknél 83%, illetve 80–85%. A maximális szérumkoncentráció kialakulásához átlagosan szükséges idő (tmax) a dolutegravir esetében kb. 2-3 óra (a bevételt követően, tabletta gyógyszerforma esetén), az abakavir esetében 1,5 óra, míg a lamivudin esetében 1,0 óra. A dolutegravir expozíció általában hasonló volt az egészséges személyek és a HIV-1-fertőzöttek esetében. HIV-1-fertőzött felnőtteknél naponta egyszer adott 50 mg dolutegravir filmtabletta bevételét követően a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) farmakokinetikai paraméterek (mértani átlag [%CV]) populáció farmakokinetikai analízisekben az alábbiak voltak: AUC(0-24)=53,6 (27) mikrogramm×óra/ml, Cmax=3,67 (20) mikrogramm/ml és Cmin=1,11 (46) mikrogramm/ml. Abakavir egyszeri 600 mg-os dózisának bevételét követően a Cmax átlagértéke (CV) 4,26 mikrogramm/ml (28%), az AUC átlagértéke (CV) 11,95 mikrogramm×óra/ml (21%). A napi egyszeri 300 mg lamivudin 7 napon át tartó ismételt adagolását követően a Cmax dinamikus egyensúlyi állapotú átlagértéke (CV) 2,04 mikrogramm/ml (26%), míg az AUC24 átlagértéke (CV) 8,87 mikrogramm×óra/ml (21%) volt. A magas zsírtartalmú étel Triumeq diszpergálódó tablettára gyakorolt hatását egy egyszeri dózisú, 2 karú keresztezett bioekvivalencia-vizsgálatban értékelték. A Triumeq diszpergálódó tabletta magas

zsírtartalmú étellel együtt történő bevétele esetén a dolutegravir plazma-Cmax-értéke 29%-kal, az abakaviré 55%-kal és a lamivudiné 36%-kal csökkent. Az AUC-t egyik összetevőnél sem befolyásolta az étel. Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a Triumeq diszpergálódó tabletta bevehető étkezéssel egyidejűleg vagy étkezések között is. Eloszlás A dolutegravir látszólagos megoszlási térfogatát (a szuszpenzió gyógyszerforma per os alkalmazását követően, Vd/F) 12,5 literre becsülik. Abakavirral és lamivudinnal végzett intravénás vizsgálatok azt mutatták, hogy a megoszlási térfogat átlagértéke 0,8, illetve 1,3 l/kg. In vitro adatok alapján a dolutegravir nagymértékben (>99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. A dolutegravir plazmafehérje-kötődése független a dolutegravir-koncentrációtól. A hatóanyagból származó teljes radioaktivitás vér-plazma koncentráció aránya 0,441–0,535, amely a radioaktivitás minimális mértékű kötődését mutatja a vér sejtes elemeihez. A dolutegravir fehérjéhez nem kötött frakciója a plazmában emelkedett értéket mutat alacsony szérum albuminszint (<35 g/l) esetén, amint azt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél észlelték. A plazmafehérje-kötődésre irányuló in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az abakavir terápiás koncentrációkban csak kis vagy közepes mértékben (kb. 49%) kötődik az emberi plazmafehérjékhez. A lamivudin farmakokinetikája a terápiás dózistartományban lineáris, és in vitro a plazmafehérjékhez korlátozott mértékben kötődik (< 36%). A dolutegravir, az abakavir és a lamivudin bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Tizenhárom, korábban nem kezelt, stabil dolutegravir+abakavir/lamivudin terápiát kapó betegnél a dolutegravir koncentrációja a CSF-ben 18 ng/ml volt (összevethető a fehérjéhez nem kötött plazmakoncentrációval és magasabb, mint az IC50). Abakavirral végzett vizsgálatokban a CSF/plazma AUC arány 30 és 44% között volt. A megfigyelt csúcskoncentráció értékek naponta kétszer 600 mg abakavir adása esetén 9-szer nagyobbak, mint az abakavir 0,08 mikrogramm/ml-es, illetve 0,26 mikroM-os IC50 értékei. A lamivudin átlagos CSF/szérum koncentráció aránya 2–4 órával a per os bevételt követően kb. 12% volt. A lamivudin központi idegrendszerbe történő penetrációjának valós mértéke és annak összefüggése a klinikai hatásokkal nem ismert. A dolutegravir megjelenik a női és a férfi nemi szervekben. A cervicovaginalis folyadékban, a méhnyak és a hüvely szövetében az AUC a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaérték 6–10%-át éri el. Az AUC az ondóban 7%-a, a végbélszövetben pedig 17%-a volt a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaértéknek. Biotranszformáció A dolutegravir elsődlegesen az UGT1A1-en metabolizálódik, a CYP3A enzim csekély közreműködésével (humán tömeg-egyensúly vizsgálatban a teljes beadott dózis 9,7%-a). A dolutegravir a fő keringő vegyület a plazmában; a változatlan hatóanyag renalis eliminációja csekély (a dózis <1%-a). A teljes per os dózis 53%-a választódik ki változatlan formában a széklettel. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy csak részben származik-e a fel nem szívódott hatóanyagból, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A teljes per os dózis 32%-a választódik ki a vizelettel, amelyben megtalálható a dolutegravir éter-glükuronidja (a teljes dózis 18,9%-a), az N-dealkilezett metabolit (a teljes dózis 3,6%-a) és a benzil-szénatom oxidációja útján keletkező metabolit (a teljes dózis 3,0%-a). Az abakavirt elsősorban a máj bontja le, az alkalmazott dózis kb. 2%-át a vese választja ki, változatlan formában. A metabolizmus emberben elsődlegesen az alkohol-dehidrogenáz és a glükuronid-képződés révén történik, ennek során 5’-karboxilsav, illetve 5’-glükuronid képződik, amelyek az alkalmazott dózisnak mintegy 66%-át teszik ki. Ezek a metabolitok a vizelettel ürülnek. A lamivudin eliminációjában a metabolizmus csak mérsékelt szerepet játszik. A lamivudin túlnyomórészt a veséken keresztül, változatlan formában ürül. A metabolikus

gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége a kismértékű májmetabolizmus (5–10%) miatt kicsi. Gyógyszerkölcsönhatások In vitro a dolutegravir a (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A citokróm P450 enzimeken, az (UGT)1A1-en, illetve UGT2B7-en, illetve a Pgp-transzportereken, BCRP-en, BSEP-en, szerves anion-transzportáló polipeptid 1B1-en (OATP1B1), OATP1B3-on, OCT1-en, MATE2-K-n, multidrug-rezisztencia asszociált fehérje 2-n (MRP2) vagy MRP4-en nem mutatott közvetlen hatást, vagy gyenge gátló hatást (IC50>50 mikroM) mutatott. In vitro a dolutegravir nem indukálta a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, illetve a CYP3A4-et. Ezen adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek a jelentősebb enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai (lásd 4.5 pont). In vitro, a dolutegravir nem volt szubsztrátja a humán OATP1B1-nek, OATP1B3-nek és OCT1-nek. In vitro az abakavir nem gátolta és nem indukálta a CYP-enzimeket (kivéve a CYP1A1-t és CYP3A4 [korlátozott képesség], lásd 4.5 pont) és nem, vagy csak gyengén gátolta az OATP1B1-et, OAT1B3-at, OCT1-et, OCT2-t, BCRP-t és Pgp-t, illetve a MATE2-K-t. Következésképpen nem várható, hogy az abakavir befolyásolja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek a szubsztrátjai. Az abakavirt a CYP enzimek nem metabolizálják jelentős mértékben. In vitro az abakavir nem szubsztrátja az OATP1B1-nek, OATP1B3-nak, OCT1-nek, OCT2-nek, OAT1-nek, MATE1-nek, MATE2-K-nak, MRP2-nek vagy MRP4-nek, így azok a gyógyszerek, amelyek ezeket a transzportereket modulálják, várhatóan nem befolyásolják az abakavir plazmakoncentrációját. In vitro a lamivudin nem gátolta és nem indukálta a CYP-enzimeket (pl. a CYP3A4-et, a CYP2C9-et vagy a CYP2D6-ot), és nem, vagy csak gyengén gátolta az OATP1B1-et, OAT1B3-at, OCT3-at, BCRP-t, Pgp-t, MATE1-et, illetve a MATE2-K-t. Következésképpen nem várható, hogy a lamivudin befolyásolja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek a szubsztrátjai. A lamivudint a CYP-enzimek nem metabolizálják jelentős mértékben. Elimináció A dolutegravir terminális felezési ideje kb. 14 óra. A látszólagos per os clearance (CL/F) értéke populáció-farmakokinetikai analízis alapján HIV-fertőzött betegeknél kb. 1 l/óra. Az abakavir átlagos felezési ideje kb. 1,5 óra. Az intracelluláris aktív karbovirtrifoszfát (TP)származék terminális féléletidejének mértani átlaga dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban 20,6 óra. Az abakavir többszöri orális adagolása során napi kétszer 300 mg dózisban nincs szignifikáns abakavir kumuláció. Az abakavir eliminációja májmetabolizmus útján történik, majd a metabolitok elsősorban a vizelettel választódnak ki. A metabolitok és a változatlan abakavir együttesen a bevitt abakavir-dózisnak mintegy 83%-át teszik ki a vizeletben. A maradék a széklettel távozik. A lamivudin esetében 18–19 órás eliminációs felezési időt észleltek. A napi egyszer 300 mg lamivudint szedő betegeknél a lamivudin-TP intracelluláris terminális féléletideje 16–19 óra volt. Az átlagos szisztémás lamivudin clearance kb. 0,32 -/óra/ttkg, döntően renális clearance-szel (> 70%), a szerves kationtranszport rendszeren keresztül. Vesekárosodott betegeken végzett vizsgálatok szerint a veseműködés zavara befolyásolja a lamivudin eliminációját. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 30 ml/perc, csökkenteni kell a dózist (lásd 4.2 pont).

Lamivudinnal végzett vizsgálatok szerint a plazmakoncentráció (AUC) emelkedik a veseműködési zavarban szenvedő betegekben, a csökkent clearance miatt. A lamivudin adatai alapján a Triumeq diszpergálódó tabletta alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke kisebb, mint 50 ml/perc (lásd 4.2 pont). Idősek A dolutegravir populáció-farmakokinetikai analízise HIV-1-fertőzött felnőttek adatait felhasználva azt mutatta, hogy az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a dolutegravir expozícióra. Dolutegravirral, abakavirral és lamivudinnal kapcsolatos farmakokinetikai adatok >65 éves betegeknél korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A dolutegravir filmtabletta és a diszpergálódó tabletta HIV-1-fertőzött csecsemőknél, gyermekeknél és serdülőknél (≥4 hetes és <18 éves életkor között) tapasztalt farmakokinetikáját két jelenleg zajló klinikai vizsgálatban értékelték (IMPAACT P1093/ING112578 és ODYSSEY/201296). HIV-1-fertőzött, legalább 6 kg testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél a dolutegravir átlagos AUC0-24- és C24-értéke hasonló volt ahhoz, amit felnőtteknél mértek napi egyszer 50 mg vagy napi kétszer 50 mg alkalmazása után. Az átlagos Cmax magasabb gyermeknél és serdülőknél, de ez a növekedés nem tekinthető klinikailag jelentősnek, mivel a biztonságossági profilok hasonlóak gyermekek és serdülők, valamint felnőtt betegek esetén. A Triumeq filmtabletta és a diszpergálódó tabletta farmakokinetikáját, kezelésben még nem részesült vagy korábban már kezelt, < 12 éves HIV-1-fertőzött gyermekeknél értékelték egy klinikai vizsgálatban (IMPAACT 2019). A Triumeq filmtablettának és a diszpergálódó tablettának a legalább 6 kg-os, de 40 kg-nál kisebb testtömegű HIV-1-fertőzött gyermekeknek ajánlott dózisainál a dolutegravir, az abakavir és a lamivudin átlagos AUC0-24-, C24- és Cmax-értékei azokon az expozíciós tartományokon belül voltak, amiket az egyes összetevők felnőtteknél és gyermekeknél ajánlott dózisainál figyeltek meg. Rendelkezésre állnak olyan farmakokinetikai adatok, amelyeket az abakavir és a lamivudin belsőleges oldat, illetve tabletta gyógyszerformájával, ajánlott adagolási rend szerint kezelt gyermekeknél és serdülőknél mértek. A farmakokinetikai paraméterek hasonlóak voltak a felnőtteknél mértekhez. A populációs farmakokinetikai model és szimuláció szerint a 6 – <25 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél az ajánlott dózisoknál az abakavir és a lamivudin becsült expozíciói (AUC0-24) a Triumeq diszpergálódó tabletta esetén az egyes összetevők várt expozíciótartományaiban vannak. A gyógyszermetabolizáló enzimek polimorfizmusa Nincs bizonyíték arra, hogy a gyógyszer-metabolizáló enzimek gyakori polimorfizmusai klinikailag jelentős mértékben változtatnák meg a dolutegravir farmakokinetikáját. Egy meta-analízisben, amelyben klinikai vizsgálatokban egészséges személyektől gyűjtött farmakogenomikai mintákat használtak fel, az UGT1A1 genotípusú (n=7), dolutegravirt lassan metabolizáló személyeknél a dolutegravir clearance értéke 32%-kal volt alacsonyabb, AUC-értéke pedig 46%-kal magasabb, mint a normális metabolizmussal kapcsolatos UGT1A1 genotípusú személyeknél (n=41). Nem A II.b és III. fázisú felnőtt vizsgálatok összesített farmakokinetikai adatait használó populációfarmakokinetikai analízisek nem mutatták ki a nemi hovatartozás klinikailag releváns hatását a dolutegravir expozíciójára. Nincs bizonyíték arra, hogy a nem farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt hatása miatt dózismódosítás lenne szükséges a dolutegravirnál, az abakavirnál vagy a lamivudinnál.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

napján történő per os adagolása nem idézett elő anyai toxicitást, fejlődési toxicitást vagy

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: aceszulfám-kálium krosszpovidon mannit (E421) mikrokristályos cellulóz povidon szilicifikált mikrokristályos cellulóz (mikrokristályos cellulóz, vízmentes kolloid szilícium-dioxid) nátrium-keményítő-glikolát nátrium-sztearil-fumarát eperaroma szukralóz Tabletta bevonat: sárga vas-oxid (E172) makrogol polivinil-alkohol, részlegesen hidrolizált talkum titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva. A nedvszívót nem szabad eltávolítani. A nedvszívót nem szabad lenyelni. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén gyermekbiztos csavaros kupakkal és polietilén bevonatú indukciós hőforrasztott zárófóliával lezárt, fehér, átlátszatlan HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály. 90 diszpergálódó tabletta és egy nedvszívó tartályonként. A csomagolás tartalmaz egy a 15 ml és 40 ml közötti tartományban 5 ml-enkénti jelöléssel ellátott műanyag mérőpoharat is.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A diszpergálódó tablettát ivóvízben kell diszpergálni. Bevétel előtt a tablettá(ka)t teljesen el kell oszlatni 20 ml ivóvízben (4, 5 vagy 6 tabletta szedése esetén) vagy 15 ml ivóvízben (3 tabletta szedése esetén) a mellékelt adagolópohárban, és az elkészítés után 30 percen belül be kell venni (lásd 4.2 pont, valamint „Útmutató lépésről lépésre”). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/14/940/003

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. szeptember 1. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. június 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.