Trobalt 100 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Eredeti dokumentum (EMA)

Trobalt 50 mg filmtabletta

50 mg retigabin filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

t

n

3. GYÓGYSZERFORMA ű

z

F s

ilmtabletta. g

e

Bíborszínű, kerek, 5,6 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „RTG 50” jelzéssel. m

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK é

4.1 Terápiás javallatok e

g

Trobalt gyógyszerrezisztens epilepsziában szenvedő, 18 éves ées idősebb betegek másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohalmi ainak kiegészítő kezelésére javallott, olyan esetekben, amikor más, megfelelő gyógyszerekkel vaaló kombinációk elégtelennek bizonyultak vagy nem voltak tolerálhatóak. t

a

z

4.2 Adagolás és alkalmazás o

Adagolás a

A Trobalt dózisát a beteg egyéni válaszrmeakciójától függően kell beállítani, a hatásosság és a tolerabilitás legmegfelelőbb egyensúlloyának elérése céljából.

a

A legnagyobb napi kezdő összrdgózis 300 mg (100 mg naponta háromszor). Ezt követően a teljes napi adag hetente legfeljebb 150f omg-mal növelhető, az adott beteg válaszreakciójától és tolerabilitásától függően. A hatásos fenntra rtó adag várhatóan 600 mg/nap és 1200 mg/nap között van.

e

A legnagyobb teljesz fenntartó adag 1200 mg/nap. A napi 1200 mg-nál nagyobb adagok biztonságosságát

é s

s hatásosságát ynem igazolták.

g

Ha a betegeók egy vagy több dózist nem vettek be, ajánlott, hogy vegyenek be egyetlen adagot, amint eszükbe jyut.

g

A kAihagyott adag bevételét követően legalább 3 órának el kell telnie a következő dózis bevételéig, majd

Idősek (65 évesek és idősebbek)

Vesekárosodás

s

H g

e

z

A s

g

y

A g

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szembetegségek és szemészeti tünetek Pigmentváltozásokat (elszíneződést) jelentettek a szem szöveteiben, a retinát is beleértve, a retigabinnal végzett hosszú időtartamú klinikai vizsgálatokban, néha, de nem minden esetben a bőrön, az ajkakon, illetve a körmökön jelentkező pigmentváltozásokkal együtt (lásd az alábbi bekezdést és a 4.8 pontot). A retigabin alkalmazásának abbahagyását követően egyes betegeknél a retina pigmentáció reverzibilitását

jelentették. Ezen észlelések hosszútávú prognózisa jelenleg nem ismert, de a jelentések némelyikében a pigmentváltozásokhoz látáskárosodás társult. Ezen felül – többnyire optikai koherencia tomográfiás (OCT) módszerrel – azonosították a macula

szemészeti kivizsgálást kell végezni, beleértve a látásélesség vizsgálatát, a réslámpás vizsgálatot, a szemfenék fotográfiás vizsgálatát pupillatágítással, és a macularis OCT vizsgálatot. Ha a retina t

s

A g

m

v e

g

s

E y

g

Zavart állapotot, pszichotikus zavarokat és hallucinációkat jelentettek retigabinnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Ezek a hatások általában a kezelés első 8 hetében fordultak elő, és gyakran vezettek az érintett betegeknél a kezelés abbahagyásához. Ajánlott, hogy a betegek tájékoztatást kapjanak ezeknek a lehetséges hatásoknak a kockázatáról. Öngyilkossági kockázat Antiepilepsziás gyógyszerekkel többféle javallatban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és magatartást jelentettek. Antiepileptikumok randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatainak metaanalízise

az öngyilkossági gondolatok és magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok a retigabin esetében nem zárják ki a fokozott kockázat lehetőségét.

Idősek (65 évesek és idősebbek)

z

e

t

o

a

specifikus klinikai gyógyszerkölcsaönhatás vizsgálatokat, azok támogatják az in vitro adatokat.

s

E y

g

klinikailag jelentős hatása a retigabin clearance-ére. Mindazonáltal, a kisebb fázis II vizsgálatokban korlátozott számú betegtől származó dinamikus egyensúlyi állapotú adatok azt jelzik, hogy

a fenitoin 35%-kal csökkentheti a retigabin szisztémás expozícióját,
a karbamazepin 33%-kal csökkentheti a retigabin szisztémás expozícióját.

Kölcsönhatás digoxinnal

In vitro vizsgálatokból származó adatok azt mutatták, hogy a retigabin N-acetil metabolitja (NAMR) a koncentrációtól függően gátolta a digoxin P-glükoprotein által közvetített transzportját Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat alapján a retigabin terápiás dózisa (600-1200 mg/nap) a

Kölcsönhatás anesztetikumokkal A Trobalt fokozhatja az egyes anesztetikumok (pl. tiopentál-nátrium) által kiváltott anesztézia t időtartamát (lásd 5.1 pont). n

Kölcsönhatás alkohollal z

s

E g

til-alkohol (1,0 g/ttkg) együttadása retigabinnal (200 mg) egészséges önkénteseknél a láetás homályosságának fokozódását eredményezte. Ajánlott, hogy a betegek tájékoztatást kmapjanak a látásra gyakorolt lehetséges hatásokról, amennyiben a Trobalt-ot alkohollal együtt szedik.

e

Orális fogamzásgátlók é

A retigabin legfeljebb napi 750 mg-ig terjedő dózisai esetén nem észlelteék a retigabinnak az orális fogamzásgátló tabletták ösztrogén (etinil-ösztradiol) vagy progesztoggén (noretindron) összetevőjének

f n

armakokinetikájára gyakorolt, klinikailag jelentős hatását. Ezen efelül az alacsony dózisú kombinált orális fogamzásgátlónak nem volt klinikailag jelentős hatása al ir etigabin farmakokinetikájára.

a

4 t

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás a

z

Terhesség o

Az antiepileptikumok alkalmazásával kapcsolatos általános kockázatok A fogamzóképes nőket szakorvosi tanácsadbásban kell részesíteni. Ha a beteg terhességet tervez, az antiepileptikum-kezelés szükségességét mfelül kell vizsgálni. Az antiepileptikum-kezelés hirtelen abbahagyását kerülni kell, mert ez átltoöréses görcsrohamokhoz vezethet, amelyek az anyára és a magzatra nézve egyaránt súlyos köavetkezményekkel járhatnak.

Antiepileptikumokkal kezeflto anyák gyermekeinél kétszer-háromszor nagyobb a veleszülett fejődési rendellenességek kockázra ta, a teljes populációban várható, kb. 3%-os incidenciához képest. A leggyakrabban jelentetet rendellenességek az ajakhasadék, a cardiovascularis malformatiók és a velőcső rendellenességek. Tözbbféle antiepileptikummal végzett kezelés esetén nagyobb a congenitalis

m s

alformatiók koyckázata, ezért amikor csak lehetséges, monoterápiát kell alkalmazni.

g

A Trobalt aólkalmazásával kapcsolatos kockázatok Terhes nőykön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a retigabin tekintetében. Az állatkísérletek

s g

orán nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében, mert az ezekben a vAizsgálatokban elért plazmaszintek alacsonyabbak voltak, mint az ajánlott adagolás mellett emberekben kialakuló szintek (lásd 5.3 pont). Egy patkányokon végzett, fejlődésre vonatkozó vizsgálatban, amikor az anyaállatokat retigabinnal kezelték a vemhesség alatt, késést figyeltek meg az utódok akusztikus ingerre adott válaszreakciójának kifejlődésében (lásd 5.3 pont). Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismeretes. A Trobalt alkalmazása nem javallt a terhesség alatt, és olyan fogamzóképes nők esetén, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás

Nem ismert, hogy a retigabin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek a retigabin és/vagy metabolitjai kiválasztódását igazolták az anyatejbe. A Trobalt alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást folytatják/függesztik fel, vagy folytatják/megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás

amelyek az ajánlott dózisok mellett embereknél kialakultak (lásd 5.3 pont). A retigabin humán termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. t

n

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességűekre

z

K s

ontrollos klinikai vizsgálatokban, különösen a dózisbeállítás során, mellékhatásokat, pl. sgzédülést, álmosságot, diplopiát és homályos látást jelentettek (lásd 4.8 pont). Ajánlott, hogy a beteegek tájékoztatást kapjanak az ilyen mellékhatások kockázatáról a kezelés kezdetén és ez t mkövetően minden titrálási lépésnél, továbbá ajánlott azt tanácsolni nekik, hogy ne vezessenek, illetvee ne kezeljenek gépeket, amíg meg nem állapították, hogy a Trobalt hogyan hat rájuk. ly

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások d

e

A biztonságossági profil összefoglalása g

n

H e

árom multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrloillos vizsgálat összesített biztonságossági adatai szerint a mellékhatások intenzitása általában enyhe tvagy közepesen súlyos volt, és azokat leggyakrabban a kezelés első 8 hetében jelentették. Nyilavánvaló dózisfüggés állt fenn a szédülés, az álmosság, a zavart állapot, az aphasia, a kóros koordinzációs készség, a tremor, az egyensúlyzavar, a memóriazavar, a járási rendellenesség, a homályos olátás és a székrekedés esetében.

A jelentések szerint a leggyakrabban a kezeléas abbahagyásához vezető mellékhatások a szédülés, az álmosság, a fáradtságérzet és a zavart állapobt voltak.

m

A mellékhatások táblázatos felsorolálsoa

a

A mellékhatások osztályozása ragz alábbi megállapodás szerint történt:

Nagyon gyakori: ≥ 1/1r0 Gyakori: ≥ 1e/100 – < 1/10

N z

em gyakori: s≥ 1/1000 – < 1/100 Ritka: y ≥ 1/10 000 – < 1/1000 Nagyon ritka:g < 1/10 000

A y

z eg yges gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek meAgadásra.

Pszichotikus kórképek

n

F g

r

y

figyelték meg,

adagoknál és több

Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása t

n

Vizeletürítési rendellenességekkel (köztük vizeletretencióval) kapcsolatos mellékhatásokat jelenteűttek

a z

z összesített biztonságossági adatállományban a retigabinnal kezelt betegek 5%-ánál (lásd 4.s4 pont). A mellékhatások többsége a kezelés első 8 hete alatt jelentkezett, és nem mutatkozott egyérteglmű öszefüggés a dózissal. e

m

A retigabinnal kezelt betegekre vonatkozó összesített adatállományban zavart állaepotot a betegek 9%-ánál, hallucinációt a betegek 2%-ánál, pszichotikus zavarokat pedig a beteglyek 1%-ánál jelentettek (lásd 4.4 pont). A mellékhatások többsége a kezelés első 8 hete alatt jelentkeézett, és egyértelmű dózisfüggés csak a zavart állapot esetében állt fenn. d A klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél megfigyelt nemkívánatoes esemény adatok

b g

etegévenkénti expozícióra vonatkoztatva 3,6%-os köröm-, ajak-, bnőr- és/vagy nyálkahártya elszíneződési rátát mutattak. Az események kumulatív incidenc iáeja 1 évnél kb. 1%, 2 évnél 1,8%, 3 évnél 4,4%, 4 évnél 10,2% és 5 évnél 16,7%. li

A klinikai vizsgálatokban résztvevő olyan betegeknél, aakiket retigabinnal kezeltek és akiknél bőr és/vagy szemészeti vizsgálatot végeztek, kb. 30-40%-zos arányban észleltek köröm-, ajak-, bőr és/vagy nyálkahártya-, illetve retinán kívüli ocularis pigmenotációt. A klinikai vizsgálatokban résztvevő olyan

b h

etegeknél, akiket retigabinnal kezeltek és akikn él bőr és/vagy szemészeti vizsgálatot végeztek, kb. 15-30%-ban észleltek retina-pigmentációt. Ezaen felül szerzett vitelliform-típusú maculopathia eseteket

é b

szleltek mind a klinikai vizsgálatokban, mind pedig a spontán mellékhatás-jelentésekben.

m

A lo

z idős betegekkel szerzett adatok azt mutatják, hogy az idősek körében nagyobb valószínűséggel következhetnek be bizonyos közpoanti idegrendszeri események, beleértve a somnolentiát, amnesiát,

k g

oordinációs zavart, vertigót, tremort, egyensúlyzavart, memóriakárosodást és járási rendellenességet is.

F

eltételezett mellékhatásrok bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos

e z

szköze annak, hosgy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. gfüggelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4 y

.9 Tgúladagolás

TA

ünetek és panaszok A retigabin túladagolásával korlátozott a tapasztalat. A klinikai vizsgálatok során 2500 mg/nap mennyiségnél nagyobb retigabin túladagolásokat jelentettek. A terápiás dózisoknál tapasztalt mellékhatásokon felül a retigabin túladagolás tünetei közé az izgatottság, az agresszív magatartás és az irritabilitás tartozott. Maradandó károsodást nem jelentettek. Egy önkénteseken végzett vizsgálatban szívritmuszavar (szívmegállás/asystole, illetve kamrai tachycardia) fordult elő két személynél egyetlen 900 mg-os retigabin dózis bevételét követően 3 órán

Túladagolás esetén ajánlott, hogy a beteg a klinikai állapotnak megfelelő szupportív kezelésben részesüljön, beleértve az elektrokardiográfiás (EKG) monitorozást. A további kezeléseket a helyi

t

s

F g

m

e

a

z

r

Patkányokban a retigaebin a tiopentál-nátrium által kiváltott alvás időtartamát kb. 4 percről 53 percre, míg a propofol által zkiváltott alvás időtartamát kb. 8 percről 12 percre növelte. Nem volt hatása a

h s

alotán, illetve ay metohexitál-nátrium által kiváltott alvás időtartamára. A retigabin fokozhatja az egyes anesztetikumogk (pl. tiopentál-nátrium) által előidézett anesztézia időtartamát.

y

g

A

A kiegészítő retigabin-kezelés klinikai hatásossága parciális görcsrohamokban Három multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek összesen 1239 felnőtt betegen a retigabin kiegészítő kezelés hatásosságának értékelésére másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban. Az összes beválogatott betegnek olyan görcsrohamai kellett, hogy legyenek, amelyeket 1 – 3 egyidejűleg alkalmazott antiepileptikum nem kontrollált megfelelően, és a betegek több mint 75%-a kettő vagy több antiepileptikumot szedett egyidejűleg. Mindegyik vizsgálatban a betegek epilepsziájának átlagos fennállása 22 év volt, míg a görcsgyakoriság kiindulási medián értéke 28 nap alatt 8 és 12 között változott. A betegeket vagy a placebo-csoportba, vagy a naponta 600, 900, illetve 1200 mg retigabinnal kezelt csoportba randomizálták (lásd 1. táblázat). Egy 8-hetes kiindulási időszakban a betegeknek ≥ 4 parciális görcsrohamon kellett átesniük 28 nap alatt. A betegek nem lehettek ≥ 21 napon át görcsmentesek. A t fenntartó kezelési fázis időtartama 8 vagy 12 hét volt. n

A z

z elsődleges hatásossági végpontok az alábbiak voltak: s

a 28-napos teljes parciális görcsgyakoriság százalékos változása a vizsgálat megkezdgésétől a

kettős-vak fázisig (a titrálási és a fenntartó kezelési időszak együttesen), mindhároem vizsgálatban,

a reszponderek aránya (definíció szerint azoknak a betegeknek a százalékos a rámnya, akiknél a

28-napos teljes parciális görcsgyakoriság ≥ 50%-kal csökkent) a kiindulástóel a fenntartó kezelés fázisáig (csak a 301. és a 302. sz. vizsgálat). ly

A retigabin kiegészítő kezelés három klinikai vizsgálatban hatásos volt feldnőttek parciális görcsrohamaiban (1. táblázat). A retigabin 600 mg/nap dózisnál (egy vizesgálat), 900 mg/nap dózisnál

( g

két vizsgálat) és 1200 mg/nap dózisnál (két vizsgálat) statisztikailang szignifikánsan hatásosabb volt, mint a placebo. e

A vizsgálatokat nem arra tervezték, hogy konkrét antiepiletpatikum kombinációkat értékeljenek. Következésképpen, a retigabin hatásosságát és biztonságaosságát nem mutatták ki egyértelmű módon, amikor olyan antiepileptikumokkal (köztük levetiraceztammal) alkalmazták egyidejűleg, amelyeket a klinikai vizsgálatokban kevésbé gyakran használtako bázisterápiaként.

táblázat: Összefoglaló a 28 napos teljes paarciális görcsroham gyakoriság és a reszponder arány

zázalékos változásairól

m

V lo

izsgálat Placebo Retigabin

(n = a kettős-vak fázis populációgja; 600 900 1200 n = a fenntartó kezelés fázisánrak populációja) mg/nap mg/nap mg/nap

2

sz. vizsgálat (n = 39r6; n = 303)

A teljes parciális görcsegyakoriság (medián) %-os -13% -23% -29%* -35%*

v z

áltozása s Reszponder arányy (másodlagos végpont) 26% 28% 41% 41%*

g

3 ó

01. sz. vyizsgálat (n = 305; n = 256)

A telj egs parciális görcsgyakoriság (medián) %-os -18% ~ ~ -44%* válAtozása Reszponder arány 23% ~ ~ 56%*

302. sz. vizsgálat (n = 538; n = 471)

A teljes parciális görcsgyakoriság (medián) %-os -16% -28%* -40%* ~ változása Reszponder arány 19% 39%* 47%* ~

Statisztikailag szignifikáns, p ≤ 0,05

~ Nem vizsgált dózis

A három placebo-kontrollos vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztéseiben a hatásosság a legalább 12 hónapos értékelési időtartamon át fennmaradt (365 beteg). Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség 0 – 2 év alatti gyermekeknél eltekint a Trobalt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Lennox-Gastaut szindróma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a 2 – 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél a Lennox-Gastaut szindróma, valamint a 0 – 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél a parciális görcsrohamok indikációban halasztást engedélyez a Trobalt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd t 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). n

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok z

s

g

Felszívódás e

m

Mind egyszeri, mind ismételt per os alkalmazást követően a retigabin gyorsan, általá ban 0,5 és 2 óra

k e

özötti tmax-értékkel szívódik fel. A retigabin abszolút per os biohasznosulása alzy intravénás dózishoz képest kb. 60%. é

A retigabin nagy zsírtartalmú étellel történő egyidejű alkalmazása összességében nem eredményezett változást a retigabin felszívódásának mértékében, azonban a táplálékkgal egyidejűleg alkalmazott

r n

etigabin csökkentette a Cmax interindividuális variabilitását (23%e) az éhomi alkalmazáshoz képest (41%), és a C (38%-os) emelkedéséhez vezetett. Nem várhat ó, hogy a szokásos klinikai körülmények max li között a táplálék Cmax-ra gyakorolt hatása klinikailag releváans legyen. Ezért a Trobalt étellel együtt vagy

a t

nélkül egyaránt bevehető. a

z

Eloszlás o

A retigabin 0,1 – 2 µg/ml-es koncentráció-tartaományban kb. 80%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A retigabin dinamikus egyensúlyi állapotban mbért megoszlási térfogata intravénás adagolást követően 2 – 3 l/kg. m

Biotranszformáció a

A retigabin az emberi szervfeozetben jelentős mértékben metabolizálódik. A retigabin dózisának jelentős

r

észe inaktív N-glükuronridokká alakul. A retigabin egy N-acetil metabolittá (NAMR) is átalakul, amely ezt követően szintén gelükuronizálódik. Az NAMR antiepilepikus aktivitással rendelkezik, de

á z

llatkísérletes görcssmodellekben kevésbé hatásos, mint a retigabin.

y

Nincs bizonyígték a retigabin vagy az NAMR citokróm P450 enzimeken történő hepatikus oxidatív

m ó

etabolizymusára. Ezért nem valószínű, hogy a citokróm P450 enzim inhibitoraival vagy induktoraival történ őg együttadás befolyásolja a retigabin vagy az NAMR farmakokinetikáját.

A

Emberi máj mikroszomákon végzett in vitro vizsgálatok során a retigabin csekély vagy semmilyen potenciált sem mutatott a fő citokróm P450 izoenzimek (köztük a CYP1A2, a CYP2A6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6, a CYP2E1 és a CYP3A4/5) gátlására. Ezen felül a retigabin és az NAMR humán primer hepatocitákban nem indukálta sem a CYP1A2, sem pedig a CYP3A4/5 enzimet. Ezért nem valószínű, hogy a retigabin gátló vagy induktor mechanizmusokon keresztül befolyásolja a fő citokróm P450 izoenzim szubsztrátok farmakokinetikáját.

Elimináció A retigabin eliminációja a májban történő metabolizáció és a vesén át végbemenő kiürülés kombinációjaként zajlik. A dózis összesen kb. 84%-át nyerték ki a vizeletből, beleértve az N-acetil metabolitot (18%), az eredeti hatóanyag és az N-acetil metabolit N-glükuronidjait (24%) vagy az eredeti hatóanyagot (36%). A retigabinnak csak a 14%-a ürült a széklettel. A retigabin plazma felezési ideje kb. 6 – 10 óra. A retigabin teljes clearance-e a plazmából, intravénás adagolást követően jellemzően 0,4 – 0,6 l/óra/kg. Linearitás A retigabin farmakokinetikája lényegében lineáris egészséges önkénteseknél egyszeri 25 – 600 mg-os t dózisok esetén és epilepsziás betegeknél legfeljebb 1200 mg napi dózisig, és az ismételt adagolást n

k ű

övetően nem tapasztaltak nem várt akkumulációt. z

s

Különleges betegcsoportok g

e

Vesekárosodás m Egy egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a retigabin AUC-értéke az egészséges eönkéntesekhez képest enyhe vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance 50 – 80 lmyl/perc) kb. 30%-kal, míg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő önkéntesekdnél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) kb. 100%-kal nőtt. A Trobalt dózisának módosítása ajánloett közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, de enyhe vesekárosodgásban szenvedőknél dózismódosítás nem javallt (lásd 4.2 pont). n

e

E li

gy egészséges önkénteseken és végstádiumú vesebeteg önakénteseken egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a retigabin AUC-értéke az egészséges önkénteseknél mérthez képest kb. 100%-kal volt magasabb. a

z

o

Egy krónikus hemodialízisben részesülő, végstá dhiumú vesebetegségben szenvedőkkel (n = 8) végzett második, egyszeri adagolásos vizsgálatban a raetigabin egyetlen dózisának (100 mg) beadása után kb. 4 órával megkezdett dialízis a dialízis kezdebtétől a végéig a retigabin plazma-koncentrációjának középértékben 52%-os csökkenését eredményezte. A dialízis során a plazmakoncentráció százalékban kifejezett csökkenése 34%-60% közölotti tartományban mozgott, egy beteget kivéve, ahol a csökkenés 17%-os volt. a

Májkárosodás fo Egy egyszeri dózissal vérg zett vizsgálatban enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh pontszáme 5-6) nem tapasztaltak jelentős hatást a retigabin AUC-értékére. A retigabin AUC-értéke az egsészséges önkéntesekhez képest kb. 50%-kal emelekedett közepesen súlyos májkárosodásbayn szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh pontszám 7-9), és kb. 100%-kal súlyos májkárosodásgban szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh pontszám > 9),. A Trobalt dózis módosítása ajánlott közóepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

y

T g

esttömeg

EA

gy populációs farmakokinetikai elemzésben a retigabin clearance-e a testfelszín növekedésével emelkedett. Azonban ezt az emelkedést nem tekintik klinikailag jelentősnek, és mivel a retigabin a beteg egyéni válaszreakciójának és tolerabilitásának megfelelően kerül titrálásra, a testtömeg alapján nincs szükség dózismódosításra. Idősek (65 évesek és idősebbek) Egy egyszeri dózissal végzett vizsgálatban egészséges idős (66 – 82 éves) önkénteseknél a retigabin egészséges fiatal felnőtt önkéntesekhez képest lassabban eliminálódott, ami (kb. 40 – 50%-kal) magasabb AUC-értéket és hosszabb (30%-kal) terminális felezési időt eredményezett (lásd 4.2 pont).

Nem Egy egyszeri dózissal végzett vizsgálatban fiatal felnőtt önkénteseknél kimutatták, hogy a retigabin Cmax-értéke nők esetében kb. 65%-kal volt magasabb, mint férfiaknál, míg idős (66 – 82 éves) önkénteseknél a retigabin Cmax nőknél kb 75%-kal volt magasabb a férfiakhoz képest. Amikor a Cmax-értéket a testtömegre normalizálták, a fenti értékek fiatal nőknél 30%-kal, idős nőknél pedig 40%-kal voltak magasabbak, mint a férfiaknál. Mindazonáltal, nem volt egyértelmű nemi különbség a testtömegre normalizált clearance-ben, és mivel a retigabin a beteg egyéni válaszreakciójának és tolerabilitásának megfelelően kerül titrálásra, a nem alapján nincs szükség dózismódosításra. Rassz Egy, több egészséges önkénteseken végzett vizsgálatot magában foglaló post hoc elemzés a fehér rasszba tartozó egészséges önkéntesekhez képest a retigabin clearance-ének 20%-os csökkenését t mutatta a feketebőrű egészséges önkénteseknél. Mindazonáltal, ezt a hatást nem tekintik klinikailagn

j ű

elentősnek, ezért nem javasolt a Trobalt dózisának módosítása. z

s

Gyermekek és serdülők g

A e

retigabin farmakokinetikáját 12 év alatti gyermekeknél nem vizsgálták.

m

Egy nyílt elrendezésű, ismételt adagos farmakokinetikai, biztonságossági és toleraebilitási vizsgálatban, amelyben 5 parciális görcsrohamokban szenvedő, 12-18 éves beteg vett részt, mlyegállapították, hogy a retigabin farmakokinetikája serdülőknél összhangban volt a felnőttkori farmaékokinetikával. Azonban a

r d

etigabin hatásosságát és biztonságosságát serdülőknél nem vizsgálták. e

g

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei n

e

A li

z ismételt dózissal végzett toxicitási vizsgálatokban hasznaált maximális adagok nagyságát a retigabin fokozott farmakológiai hatásai (köztük ataxia, hypokinesist és tremor) korlátozták. A kimutatható hatással nem járó hatóanyagszinteknél az állatok expozíaciója ezekben a vizsgálatokban általában

a z

lacsonyabb volt, mint amit embereknél az ajánlott oklinikai dózisok mellett érnek el.

Kutyákon végzett vizsgálatokban az epehólyaag distensióját észlelték, de nem volt igazolható cholestasis vagy epehólyag diszfunkcióra utaló egyéb jbel, és az ürített epe térfogata is változatlan maradt. Kutyáknál az epehólyag distensiója a mmáj focalis kompresszióját eredményezte. Nem észleltek epehólyag diszfunkcióra utaló kliniklaoi jeleket.

a

A genotoxicitási illetve a karcirngogenitási vizsgálatokból származó nemklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmafzoásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

r

Reproduktív toxikológeia

z

A s

retigabinnak nyem volt hatása a termékenységre, illetve az általános reproduktív teljesítményre.

g

Patkányoknóál a retigabin és/vagy metabolitjai átjutottak a placentán, és olyan szöveti koncentrációkat

é y

rtek egl, amelyek hasonlóak voltak az anyaállatokban és a magzatokban. VeAmhes állatoknak az organogenesis időszakában retigabint adagolva, nem volt teratogenitásra utaló bizonyíték. Patkányokon végzett peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokban a vemhesség alatti adagolást követően összefüggést állapítottak meg a retigabin és a perinatális mortalitás fokozódása között. Ezen felül késést figyeltek meg az akusztikus hangingerekre adott válaszreakció kifejlődésében. Ezeket a jelenségeket olyan expozíciós szinteknél észlelték, amelyek alacsonyabbak voltak a klinikailag javasolt dózisokkal elérhetőknél, és amelyeket maternális toxicitás kísért (beleértve az ataxiát, hypokinesist, tremort és csökkent testtömeg-gyarapodást). A maternális toxicitás akadályozta magasabb dózisok anyaállatoknak való adását, és ezáltal a humán terápia alatti biztonsági tartomány meghatározását.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Filmbevonat t

n

50 mg tabletta: ű Polivinil-alkohol z

T s

itán-dioxid (E171) g Talkum (E553b) e Indigokármin alumínium lakk (E132) m Kármin (E120)

L e

ecitin (szója) ly Xantán gumi é

6.2 Inkompatibilitások e

g

N n

em értelmezhető. e

6.3 Felhasználhatósági időtartam a

t

3 a

év. z

o

6.4 Különleges tárolási előírások h

a

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tároblást.

m

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelloése

a

50 mg tabletta: rg Nem átlátszó PVC-PVDC-faloumínium fólia buborékcsomagolás. 21 vagy 84 filmtablettát tartalmazó csomagolások. r

e

Nem feltétlenül minzdegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

s

6 y

.6 A megsgemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincseneyk különleges előírások.

g

A

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Glaxo Group Limited 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/681/001, EU/1/11/681/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011 március 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 14.

t

n

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ű

z

s

A g

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapjáen (http://www.ema.europa.eu/) található. m

e

g

n

e

a

z

o

a

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

Trobalt 100 mg filmtabletta

100 mg retigabin filmtablettánként.

n

s

F g

m

Zöld, kerek, 7,1 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „RTG 100” jelzéssel.

e

n

A e

agy nem voltak tolerálhatóak. z

o

a

m

z

A s

e g

A

Idősek (65 évesek és idősebbek)

65 éves és idősebb betegek esetében. Idősebb betegeknél ajánlott a Trobalt kezdő- és fenntartó

dózisának csökkentése. A kezdő összdózis 150 mg/nap, és a titrálási időszakban a napi összdózis az adott beteg válaszreakciójától és tolerabilitásától függően legfeljebb hetente 150 mg-mal emelhető. Napi

Vesekárosodás

s

H g

e

z

A s

g

y

A g

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

jelentették. Ezen észlelések hosszútávú prognózisa jelenleg nem ismert, de a jelentések némelyikében a pigmentváltozások látáskárosodással társultak. Ezen felül - többnyire optikai koherencia tomográfiás (OCT) módszerrel - azonosították a macula

s

A g

m

v e

g

s

E y

g

az öngyilkossági gondolatok és viselkedés kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok a retigabin esetében nem zárják ki a fokozott kockázat lehetőségét.

Idősek (65 évesek és idősebbek)

z

e

t

o

a

s

E y

g

a fenitoin 35%-kal csökkentheti a retigabin szisztémás expozícióját,
a karbamazepin 33%-kal csökkentheti a retigabin szisztémás expozícióját.

Kölcsönhatás anesztetikumokkal t

n

A Trobalt fokozhatja az egyes anesztetikumok (pl. tiopentál-nátrium) által kiváltott anesztézia ű időtartamát (lásd 5.1 pont). z

s

K g

ölcsönhatás alkohollal e

m

Etilalkohol (1,0 g/ttkg) együttadása retigabinnal (200 mg) egészséges önkénteseknél a látás omályosságának fokozódását eredményezte. Ajánlott, hogy a betegek tájékozltaytást kapjanak a látásra gyakorolt lehetséges hatásokról, amennyiben a Trobalt-ot alkohollal együtt sézedik.

Orális fogamzásgátlók e

g

retigabin legfeljebb napi 750 mg-ig terjedő dózisai esetén neme észlelték a retigabinnak az orális fogamzásgátló tabletták ösztrogén (etinil-ösztradiol) vagy prolgie sztogén (noretindron) összetevőjének farmakokinetikájára gyakorolt, klinikailag jelentős hatását. aEzen felül az alacsony dózisú kombinált orális fogamzásgátlónak nem volt klinikailag jelentős hatátsa a retigabin farmakokinetikájára.

a

z

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás o

Terhesség a

Az antiepileptikumok alkalmazásával kampcsolatos általános kockázatok A fogamzóképes nőket szakorvosi talnoácsadásban kell részesíteni Ha a beteg terhességet tervez, az antiepileptikum-kezelés szükségesaségét felül kell vizsgálni. Az antiepileptikum-kezelés hirtelen abbahagyását kerülni kell, merrt gez áttöréses görcsrohamokhoz vezethet, amelyek az anyára és a magzatra nézve egyaránt súfloyos következményekkel járhatnak.

r

Antiepileptikumokkal ekezelt anyák gyermekeinél kétszer-háromszor nagyobb a veleszülett fejődési rendellenességek kozckázata, a teljes populációban várható, kb. 3%-os incidenciához képest. A

l s

eggyakrabban jyelentett rendellenességek az ajakhasadék, a cardiovascularis malformatiók és a velőcső rendellenességek. Többféle antiepileptikummal végzett kezelés esetén nagyobb a congenitalis malformatiók kockázata, ezért amikor csak lehetséges, monoterápiát kell alkalmazni.

y

A g

Trobalt alkalmazásával kapcsolatos kockázatok TerAhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a retigabin tekintetében. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében, mert az ezekben a vizsgálatokban elért plazmaszintek alacsonyabbak voltak, mint az ajánlott adagolás mellett emberekben kialakuló szintek (lásd 5.3 pont). Egy patkányokon végzett, fejlődésre vonatkozó vizsgálatban, amikor az anyaállatokat retigabinnal kezelték a vemhesség alatt, késést figyeltek meg az utódok akusztikus ingerre adott válaszreakciójának kifejlődésében (lásd 5.3 pont). Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismeretes. A Trobalt alkalmazása nem javallt a terhesség alatt, és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás Nem ismert, hogy a retigabin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek a retigabin és/vagy metabolitjai kiválasztódását igazolták az anyatejbe. A Trobalt alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást folytatják/függesztik fel, vagy folytatják/megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás

amelyek az ajánlott dózisok mellett embereknél kialakultak (lásd 5.3 pont). t

n

A retigabin humán termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. ű

z

4 s

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges kégpességekre

e

Kontrollos klinikai vizsgálatokban, különösen a dózisbeállítás során, mellékhatásoka tm, pl. szédülést, álmosságot, diplopiát és homályos látást jelentettek (lásd 4.8 pont). Ajánlott, hogye a betegek tájékoztatást kapjanak az ilyen mellékhatások kockázatáról a kezelés kezdetén léys ezt követően minden titrálási lépésnél, továbbá ajánlott azt tanácsolni nekik, hogy ne vezessenek, éilletve ne kezeljenek gépeket, amíg meg nem állapították, hogy a Trobalt hogyan hat rájuk. d

e

4 g

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások n

e

A biztonságossági profil összefoglalása li

Három multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placeboa-kontrollos vizsgálat összesített biztonságossági adatai szerint a mellékhatások intenzitása általában enzyhe vagy közepesen súlyos volt, és azokat leggyakrabban a kezelés első 8 hetében jelentették. oNyilvánvaló dózisfüggés állt fenn a szédülés, az álmosság, a zavart állapot, az aphasia, a kóros k ohordinációs készség, a tremor, az egyensúlyzavar, a memóriazavar, a járási rendellenesség, a homáalyos látás és a székrekedés esetében.

A jelentések szerint a leggyakrabban a kmezelés abbahagyásához vezető mellékhatások a szédülés, az álmosság, a fáradtságérzet és a zavarlto állapot voltak.

a

A g

mellékhatások táblázatos felrsorolása

A mellékhatások osztályro zása az alábbi megállapodás szerint történt:

e

Nagyon gyakori: ≥z 1/10

G s

yakori: y ≥ 1/100 – < 1/10 Nem gyakori:g ≥ 1/1000 – < 1/100

R ó

itka: y ≥ 1/10 000 – < 1/1000 Nagyo ng ritka: < 1/10 000

A

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Pszichiátriai Zavart állapot kórképek Pszichotikus kórképek

n

F g

Járási rendelle nesség

i o

r

y

figyelték meg,

Egyes, kiválasztott mellékhatások leírása t

n

Vizeletürítési rendellenességekkel (köztük vizeletretencióval) kapcsolatos mellékhatásokat jelenteűttek

a z

m

A retigabinnal kezelt betegekre vonatkozó összesített adatállományban zavart állaepotot a betegek 9%-ánál, hallucinációt a betegek 2%-ánál, pszichotikus rendellenességeket pedliyg a betegek 1%-ánál jelentettek (lásd 4.4 pont). A mellékhatások többsége a kezelés első 8 hete aléatt jelentkezett, és egyértelmű dózisfüggés csak a zavart állapot esetében állt fenn. d

e

A g

klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél megfigyelt nemkívnánatos esemény adatok betegévenkénti expozícióra vonatkoztatva 3,6%-os köröm-, ajak -e, bőr- és/vagy nyálkahártya elszíneződési rátát mutattak. Az események kumulatív incidenlciiája 1 évnél kb. 1%, 2 évnél 1,8%, 3 évnél 4,4%, 4 évnél 10,2% és 5 évnél 16,7%. ta

a

A klinikai vizsgálatokban résztvevő olyan betegeknél,z akiket retigabinnal kezeltek és akiknél bőr és/vagy szemészeti vizsgálatot végeztek, kb. 30-40%o-os arányban észleltek köröm-, ajak-, bőr és/vagy

n h

yálkahártya-, illetve retinán kívüli ocularis pigmentációt. A klinikai vizsgálatokban résztvevő olyan betegeknél, akiket retigabinnal kezeltek és akiaknél bőr és/vagy szemészeti vizsgálatot végeztek, kb.

1 b

5-30%-ban észleltek retina-pigmentációt. Ezen felül szerzett vitelliform-típusú maculopathia eseteket észleltek mind a klinikai vizsgálatokbanm, mind pedig a spontán mellékhatás-jelentésekben.

Az idős betegekkel szerzett adatoka azt mutatják, hogy az idősek körében nagyobb valószínűséggel

k g

övetkezhetnek be bizonyos körzponti idegrendszeri események, beleértve a somnolentiát, amnesiát, koordinációs zavart, vertigófto, tremort, egyensúlyzavart, memóriakárosodást és járási rendellenességet is.

r

Feltételezett mellékhateások bejelentése

A z

gyógyszer engesdélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hyogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az Vó. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

y

g

4.9A Túladagolás

A retigabin túladagolásával korlátozott a tapasztalat. A klinikai vizsgálatok során 2500 mg/nap mennyiségnél nagyobb retigabin túladagolásokat jelentettek. A terápiás dózisoknál tapasztalt mellékhatásokon felül a retigabin túladagolás tünetei közé az izgatottság, az agresszív magatartás és az irritabilitás tartozott. Maradandó károsodást nem jelentettek. Egy önkénteseken végzett vizsgálatban szívritmuszavar (szívmegállás/asystole, illetve kamrai tachycardia) fordult elő két személynél egyetlen 900 mg-os retigabin dózis bevételét követően 3 órán

t

s

F g

m

e

a

z

r

h s

y

g

A

A kiegészítő retigabin-kezelés klinikai hatásossága parciális görcsrohamokban Három multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek összesen 1239 felnőtt betegen a retigabin kiegészítő kezelés hatásosságának értékelésére másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban. Az összes beválogatott betegnek olyan görcsrohamai kellett, hogy legyenek, amelyeket 1 – 3 egyidejűleg alkalmazott antiepileptikum nem kontrollált megfelelően, és a betegek több mint 75%-a kettő vagy több antiepileptikumot szedett egyidejűleg. Mindegyik vizsgálatban a betegek epilepsziájának átlagos fennállása 22 év volt, míg a görcsgyakoriság kiindulási medián értéke 28 nap alatt 8 és 12 között változott. A betegeket vagy a placebo-csoportba, vagy a naponta 600, 900, illetve 1200 mg retigabinnal kezelt csoportba randomizálták (lásd 1. táblázat). Egy 8 hetes kiindulási időszakban a betegeknek ≥ 4 parciális görcsrohamon kellett átesniük 28 nap alatt. A betegek nem lehettek ≥ 21 napon át görcsmentesek. A t fenntartó kezelési fázis időtartama 8 vagy 12 hét volt. n

A z

z elsődleges hatásossági végpontok az alábbiak voltak: s

a 28-napos teljes parciális görcsgyakoriság százalékos változása a vizsgálat megkezdgésétől a

kettős-vak fázisig (a titrálási és a fenntartó kezelési időszak együttesen), mindhároem vizsgálatban,

a reszponderek aránya (definíció szerint azoknak a betegeknek a százalékos a rámnya, akiknél a

28-napos teljes parciális görcsgyakoriság ≥ 50%-kal csökkent) a kiindulástóel a fenntartó kezelés fázisáig (csak a 301. és a 302. sz. vizsgálat). ly

( g

két vizsgálat) és 1200 mg/nap dózisnál (két vizsgálat) statisztikailang szignifikánsan hatásosabb volt, mint a placebo. e

táblázat: Összefoglaló a 28-napos teljes paarciális görcsroham gyakoriság és a reszponder arány

zázalékos változásairól

m

V lo

izsgálat Placebo Retigabin

(n = a kettős-vak fázis populációgja; 600 900 1200 n = a fenntartó kezelés fázisánrak populációja) mg/nap mg/nap mg/nap

2

sz. vizsgálat (n = 39r6; n = 303)

A teljes parciális görcsegyakoriság (medián) %-os -13% -23% -29%* -35%*

v z

áltozása s Reszponder arányy (másodlagos végpont) 26% 28% 41% 41%*

g

3 ó

01. sz. vyizsgálat (n = 305; n = 256)

A telj egs parciális görcsgyakoriság (medián) %-os -18% ~ ~ -44%* válAtozása Reszponder arány 23% ~ ~ 56%*

302. sz. vizsgálat (n = 538; n = 471)

A teljes parciális görcsgyakoriság (medián) %-os -16% -28%* -40%* ~ változása Reszponder arány 19% 39%* 47%* ~

Statisztikailag szignifikáns, p ≤ 0,05

~ Nem vizsgált dózis

A három placebo-kontrollos vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztéseiben a hatásosság a legalább 12 hónapos értékelési időtartamon át fennmaradt (365 beteg). Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség 0 – 2 év alatti gyermekeknél eltekint a Trobalt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Lennox-Gastaut szindróma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a 2 – 18 év alatti életkorú gyermekeknél a Lennox-Gastaut szindróma, valamint a 0 – 18 év alatti életkorú gyermekeknél a parciális görcsrohamok indikációban halasztást engedélyez a Trobalt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, t gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). n

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok z

s

g

Felszívódás e

m

Mind egyszeri, mind ismételt per os alkalmazást követően a retigabin gyorsan, általá ban 0,5 és 2 óra

k e

özötti tmax-értékkel szívódik fel. A retigabin abszolút per os biohasznosulása alzy intravénás dózishoz képest kb. 60%. é

r n

a t

nélkül egyaránt bevehető. a

z

Eloszlás o

A retigabin 0,1 – 2 µg/ml koncentráció-tartomaányban kb. 80%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. A retigabin dinamikus egyensúlyi állapotban mbért megoszlási térfogata intravénás adagolást követően 2 – 3 l/kg. m

Biotranszformáció a

A retigabin az emberi szervfeozetben jelentős mértékben metabolizálódik. A retigabin dózisának jelentős

r

á z

llatkísérletes görcssmodellekben kevésbé hatásos, mint a retigabin.

y

Nincs bizonyígték a retigabin vagy az NAMR citokróm P450 enzimeken történő hepatikus oxidatív

m ó

etabolizymusára. Ezért nem valószínű, hogy a citokróm P450 enzim inhibitoraival vagy induktoraival történ őg együttadás befolyásolja a retigabin vagy az NAMR farmakokinetikáját.

A

A retigabin eliminációja a májban történő metabolizáció és a vesén át végbemenő kiürülés kombinációjaként zajlik. A dózis összesen kb. 84%-át nyerték ki a vizeletből, beleértve az N-acetil metabolitot (18%), az eredeti hatóanyag és az N-acetil metabolit N-glükuronidjait (24%), vagy az eredeti hatóanyagot (36%). A retigabinnak csak a 14%-a ürült a széklettel. A retigabin plazma felezési ideje kb. 6 – 10 óra. A retigabin teljes clearance-e a plazmából, intravénás adagolást követően jellemzően 0,4 – 0,6 l/óra/kg. Linearitás A retigabin farmakokinetikája lényegében lineáris egészséges önkénteseknél egyszeri 25 – 600 mg-os dózisok esetén és epilepsziás betegeknél legfeljebb 1200 mg napi dózisig, és az ismételt adagolást követően nem tapasztaltak nem várt akkumulációt. t

n

K ű

ülönleges betegcsoportok z

s

Vesekárosodás g

E e

gy egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a retigabin AUC-értéke az egészséges önkéntesekhez képest enyhe vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance 50 – 80 ml/pe rmc) kb. 30%-kal, míg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) kb. 100%-kal nőtt. A Trobalt dózisának módosítása ajánlott közelpyesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, de enyhe vesekárosodásban sézenvedőknél

d d

ózismódosítás nem javallt (lásd 4.2 pont). e

g

Egy egészséges önkénteseken és végstádiumú vesebeteg önkéntesenken egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a retigabin AUC-értéke az egészséges önkéntesekn éel mérthez képest kb. 100%-kal volt

m li

agasabb. a Egy krónikus hemodialízisben részesülő, végstádiumú vestebetegségben szenvedőkkel (n = 8) végzett második, egyszeri adagolásos vizsgálatban a retigabin eagyetlen dózisának (100 mg) beadása után kb.

4 z

órával megkezdett dialízis a dialízis kezdetétől a voégéig a retigabin plazma-koncentrációjának középértékben 52%-os csökkenését eredményez teh. A dialízis során a plazmakoncentráció százalékban kifejezett csökkenése 34%-60% közötti tartomaányban mozgott, egy beteget kivéve, ahol a csökkenés 17%-os volt. b

m

Májkárosodás lo Egy egyszeri dózissazettl vé vizsgaálatban enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh pontszám 5-6) nem tapasztaltark gjelentős hatást a retigabin AUC-értékére. A retigabin AUC-értéke az egészséges önkéntesekhez fkoépest kb. 50%-kal emelekedett közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő önkénteseknél r(C hild-Pugh pontszám 7-9), és kb. 100%-kal súlyos májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child-ePugh pontszám > 9),. A Trobalt dózis módosítása ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodászban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

s

y

Testtömeg g Egy populáóciós farmakokinetikai elemzésben a retigabin clearance-e a testfelszín növekedésével melkegdett. Azonban ezt az emelkedést nem tekintik klinikailag jelentősnek, és mivel a retigabin a beteg egyén i válaszreakciójának és tolerabilitásának megfelelően kerül titrálásra, a testtömeg alapján nincs

s A

zükség dózismódosításra. Idősek(65 évesek és idősebbek) Egy egyszeri dózissal végzett vizsgálatban egészséges idős (66 – 82 éves) önkénteseknél a retigabin egészséges fiatal felnőtt önkéntesekhez képest lassabban eliminálódott, ami (kb. 40 – 50%-kal) magasabb AUC-értéket és hosszabb (30%-kal) terminális felezési időt eredményezett (lásd 4.2 pont). Nem Egy egyszeri dózissal végzett vizsgálatban fiatal felnőtt önkénteseknél kimutatták, hogy a retigabin Cmax-értéke nők esetében kb. 65%-kal volt magasabb, mint férfiaknál, míg idős (66 – 82 éves) önkénteseknél a retigabin Cmax nőknél kb 75%-kal volt magasabb a férfiakhoz képest. Amikor a

Cmax-értéket a testtömegre normalizálták, a fenti értékek fiatal nőknél 30%-kal, idős nőknél pedig 40%-kal voltak magasabbak, mint a férfiaknál. Mindazonáltal, nem volt egyértelmű nemi különbség a testtömegre normalizált clearance-ben, és mivel a retigabin a beteg egyéni válaszreakciójának és tolerabilitásának megfelelően kerül titrálásra, a nem alapján nincs szükség dózismódosításra. Rassz Egy, több egészséges önkénteseken végzett vizsgálatot magában foglaló post hoc elemzés a fehér rasszba tartozó egészséges önkéntesekhez képest a retigabin clearance-ének 20%-os csökkenését mutatta a feketebőrű egészséges önkénteseknél. Mindazonáltal, ezt a hatást nem tekintik klinikailag jelentősnek, ezért nem javasolt a Trobalt dózisának módosítása. Gyermekek és serdülők t A retigabin farmakokinetikáját 12 év alatti gyermekeknél nem vizsgálták. n

E z

gy nyílt elrendezésű, ismételt adagos farmakokinetikai, biztonságossági és tolerabilitási vizsgálatban, amelyben 5 parciális görcsrohamokban szenvedő, 12-18 éves beteg vett részt, megállapítotgták, hogy a

r e

etigabin farmakokinetikája serdülőknél összhangban volt a felnőttkori farmakokinetikával. Azonban a retigabin hatásosságát és biztonságosságát serdülőknél nem vizsgálták. m

e

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei ly

Az ismételt dózissal végzetttoxicitási vizsgálatokban használt maximális addagok nagyságát a retigabin

f e

okozott farmakológiai hatásai (köztük ataxia, hypokinesia és tremor)g korlátozták. A kimutatható hatással nem járó hatóanyagszinteknél az állatok expozíciója ezen vnizsgálatokban általában alacsonyabb volt, mint amit embereknél az ajánlott klinikai dózisok mellett é renek el.

K a

utyákon végzett vizsgálatokban az epehólyag tágulatát éstzlelték, de nem volt igazolható cholestasis vagy epehólyag diszfunkcióra utaló egyéb jel, és az üríteatt epeváladék térfogata is változatlan maradt.

K z

utyákban az epehólyag tágulata a máj focalis komopresszióját eredményezte. Nem észleltek epehólyag diszfunkcióra utaló klinikai jeleket. h

a

A genotoxicitási, illetve a karcinogenitási vbizsgálatokból származó nemklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor hummán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Reproduktív toxikológia a

A retigabinnak nem volt haftáosa a termékenységre, illetve az általános reproduktív teljesítményre.

r

Patkányoknál a retigabein és/vagy metabolitjai átjutottak a placentán, és olyan szöveti koncentrációkat értek el, amelyek hazsonlóak voltak az anyaállatokban és a magzatokban.

s

V y

emhes állatogknak az organogenesis időszakában retigabint adagolva, nem volt teratogenitásra utaló bizonyíték.ó Patkányokon végzett peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokban a vemhesség alatti

a y

dagolágst követően összefüggést állapítottak meg a retigabin és a perinatális mortalitás fokozódása között . Ezen felül késést figyeltek meg az akusztikus hangingerekre adott válaszreakció kifejlődésében. EzeAket a jelenségeket olyan expozíciós szinteknél észlelték, amelyek alacsonyabbak voltak a klinikailag javasolt dózisokkal elérhetőknél, és amelyeket maternális toxicitás kísért (beleértve az ataxiát, hypokinesiát, tremort és csökkent testtömeg-gyarapodást). A maternális toxicitás akadályozta magasabb dózisok anyaállatoknak való adását, és ezáltal a biztonsági tartomány meghatározását a humán terápia vonatkozásában.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Filmbevonat t

n

100 mg tabletta: ű Polivinil-alkohol z

T s

itán-dioxid (E171) g Talkum (E553b) e Indigokármin alumínium lakk (E132) m Sárga vas-oxid (E172)

L e

ecitin (szója) ly Xantán gumi é

6.2 Inkompatibilitások e

g

N n

em értelmezhető. e

6.3 Felhasználhatósági időtartam a

t

3 a

év. z

o

6.4 Különleges tárolási előírások h

a

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tároblást.

m

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelloése

a

100 mg tabletta: rg Nem átlátszó PVC-PVDC-faloumínium buborékfólia. 21 vagy 84 filmtablettát tartalmazó csomagolások.

r

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

z

6 s

.6 A megsemymisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

g

Nincsenek ókülönleges előírások.

y

g

7. AA FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Glaxo Group Limited 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS Nagy-Britannia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/681/004, EU/1/11/681/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011 március 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 14.

t

n

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ű

z

s

A g

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapjeán (http://www.ema.europa.eu/) található. m

e

g

n

e

a

z

o

a

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

Trobalt 200 mg filmtabletta

200 mg retigabin filmtablettánként.

n

s

F g

m

Sárga, hosszúkás alakú, 7,1 mm x 14 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „RTG-200” jelzéssel.

e

n

A e

Trobalt gyógyszerrezisztens epilepsziában szenvedő, 18 évelis és idősebb betegekmásodlagos

agy nem voltak tolerálhatóak bizonyultak. z

o

a

m

z

A s

e g

A

Idősek (65 évesek és idősebbek)

Vesekárosodás

s

H g

e

z

A s

g

y

A g

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

jelentették. Ezen észlelések hosszútávú prognózisa jelenleg nem ismert, de a jelentések némelyikében a pigmentváltozásokhoz látáskárosodás társult. Ezen felül - többnyire optikai koherencia tomográfiás (OCT) módszerrel - azonosították a macula

szemészeti kivizsgálást kell végezni, beleértve a látásélesség vizsgálatát, a réslámpás vizsgálatot, a szemfenék fotográfiásvizsgálatát pupillatágítással, és a macularis OCT vizsgálatot. Ha a retina t

s

A g

m

v e

g

s

E y

g

Idősek (65 évesek és idősebbek)

z

e

A retigabinról kimutatták, hogy befolyásolja mind a szérum-, mind pegdig a vizeletbilirubin klinikai

t

o

a

s

E y

g

a fenitoin 35%-kal csökkentheti a retigabin szisztémás expozícióját,
a karbamazepin 33%-kal csökkentheti a retigabin szisztémás expozícióját.

Kölcsönhatás anesztetikumokkal t

n

A Trobalt fokozhatja az egyes anesztetikumok (pl. tiopentál-nátrium) által kiváltott anesztézia ű időtartamát (lásd 5.1 pont). z

s

K g

ölcsönhatás alkohollal e

m

Orális fogamzásgátlók e

g

a

z

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás o

Terhesség a

r

l s

y

A g

amelyek az ajánlott dózisok mellett embereknél kialakultak (lásd 5.3 pont). t

n

A retigabin humán termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. ű

z

4 s

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges kégpességekre

e

4 g

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások n

e

A biztonságossági profil összefoglalása li

A jelentések szerint a leggyakrabban a kmezelés abbahagyásához vezető mellékhatások a szédülés, az álmosság, a fáradtságérzet és a zavarlto állapot voltak.

a

A g

mellékhatások táblázatos felrsorolása

A mellékhatások osztályro zása az alábbi megállapodás szerint történt:

e

Nagyon gyakori: ≥z 1/10

G s

yakori: y ≥ 1/100 – < 1/10 Nem gyakori:g ≥ 1/1000 – < 1/100

R ó

itka: y ≥ 1/10 000 – < 1/1000 Nagyo ng ritka: < 1/10 000

A

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Pszichotikus állapot

n

F g

r

y

t

e

g

z

s/vagy szemészeti vizsgálatot végeztek, kb. 30- 40%-os arányban észleltek köröm-, ajak-, bőr és/vagy

szleltek mind a klinikai vizsgálatokban, mind pedig a spontán mellékhatás-jelentésekben.

a

A g

z idős betegekkel szerzett adartok azt mutatják, hogy az idősek körében nagyobb valószínűséggel

ordinációs zavart, vertigrót, tremort, egyensúlyzavart, memóriakárosodást és járási rendellenességet is. e

A gyógyszer engyedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annakg, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészséógügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság

r y

észéreg az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4A

.9 Túladagolás

Egy önkénteseken végzett vizsgálatban szívritmuszavar (szívmegállás/asystole, illetve kamrai tachycardia) fordult elő két személynél egyetlen 900 mg-os retigabin dózis bevételét követően 3 órán

A hemodialízisről kimutatták, hogy kb. 50%-kal csökkenti a retigabin és az NAMR t plazmakoncentrációját. n

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK z

s

g

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok e

m

Farmakoterápiás csoport: antiepilepticumok, egyéb antiepilepticumok, ATC kód: N0 3AX21.

e

Hatásmechanizmus é

A káliumcsatornák az idegsejtekben található feszültségfüggő ioncsatorenák egyik csoportját alkotják, és a neuronális aktivitás fontos meghatározói. In vitro vizsgálatok azt jelgzik, hogy a retigabin elsősorban a

n n

euronális káliumcsatornák (KCNQ2 [Kv7.2] és KCNQ3 [Kv7.3e]) megnyitása révén fejti ki hatását. Ez stabilizálja a nyugalmi membránpotenciált, és kontrollálja a nleiu ronok küszöbérték alatti elektromos ingerelhetőségét, ezáltal megelőzi az epileptiform akciós poatenciál kialakulását. Több humán örökletes betegség, köztük az epilepszia hátterében a KCNQ csatornták mutációi (KCNQ2 és 3) húzódnak meg. A

r a

etigabin káliumcsatornákra gyakorolt hatásmechanizmzusa jól dokumentált, azonban még nincsenek teljesen feltárva más olyan mechanizmusok, amelyeok révén a retigabin antiepilepsziás hatást fejthet ki.

Többféle görcsmodellben a retigabin emelte a maximális eletrosokk, a pentiléntetrazol, a pikrotoxin és az N-metil-D-aszpartát (NMDA) által kiválbtott görcsindukció küszöbértékét. A retigabin ugyancsak gátló tulajdonságot mutatott többféle kinmdling modellben, pl. a „fully kindled state” modellben, és egyes esetekben a kindling kifejlődése alattl.o Ezen felül a retigabin hatásos volt status epilepticus görcsök megelőzésében kobalttal előidézetat epileptogén laesiós rágcsálókban, továbbá a tonusos extensor görcsök megelőzésében genetirkagilag hajlamos egerekben. Azonban e modellek relevanciája a humán epilepszia vonatkozásában fisomeretlen.

r

Farmakodinámiás hatáesok

z

P s

atkányokban ay retigabin a tiopentál-nátrium által kiváltott alvás időtartamát kb. 4 percről 53 percre, míg a propofogl által kiváltott alvás időtartamát kb. 8 percről 12 percre növelte. Nem volt hatása a halotán, illeótve a metohexitál-nátrium által kiváltott alvás időtartamára. A retigabin fokozhatja az egyes anesztetikyumok (pl. tiopentál-nátrium) által előidézett anesztézia időtartamát.

g

A kAiegészítő retigabin-kezelés klinikai hatásossága parciális görcsrohamokban Három multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek összesen 1239 felnőtt betegen a retigabin kiegészítő kezelés hatásosságának értékelésére másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban. Az összes beválogatott betegnek olyan görcsrohamai kellett, hogy legyenek, amelyeket 1 – 3 egyidejűleg alkalmazott antiepileptikum nem kontrollált megfelelően, és a betegek több mint 75%-a kettő vagy több antiepileptikumot szedett egyidejűleg. Mindegyik vizsgálatban a betegek epilepsziájának átlagos fennállása 22 év volt, míg a görcsgyakoriság kiindulási medián értéke 28 nap alatt 8 és 12 között változott. A betegeket vagy a placebo-csoportba, vagy a naponta 600, 900, illetve 1200 mg retigabinnal kezelt csoportba randomizálták (lásd 1. táblázat). Egy 8 hetes kiindulási időszakban a betegeknek ≥ 4 parciális

görcsrohamon kellett átesniük 28 nap alatt. A betegek nem lehettek ≥ 21 napon át görcsmentesek. A fenntartó kezelési fázis időtartama 8 vagy 12 hét volt. Az elsődleges hatásossági végpontok az alábbiak voltak:

a 28-napos teljes parciális görcsgyakoriság százalékos változása a vizsgálat megkezdésétől a

kettős-vak fázisig (a titrálási és a fenntartó kezelési időszak együttesen), mindhárom vizsgálatban,

a reszponderek aránya (definíció szerint azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a

28-napos teljes parciális görcsgyakoriság ≥ 50%-kal csökkent) a kiindulástól a fenntartó kezelés fázisáig (csak a 301. és a 302. sz. vizsgálat). A retigabin kiegészítő kezelés három klinikai vizsgálatban hatásos volt felnőttek parciális görcsrohamaiban (1. táblázat). A retigabin 600 mg/nap dózisnál (egy vizsgálat), 900 mg/nap dózisnál t (két vizsgálat) és 1200 mg/nap dózisnál (két vizsgálat) statisztikailag szignifikánsan hatásosabb voltn, mint a placebo. ű

z

A s

vizsgálatokat nem arra tervezték, hogy konkrét antiepileptikum kombinációkat értékeljengek. Következésképpen, a retigabin hatásosságát és biztonságosságát nem mutatták ki egyértelmű módon, amikor olyan antiepileptikumokkal (köztük levetiracetammal) alkalmazták egyidejű lemg, amelyeket a klinikai vizsgálatokban kevésbé gyakran használtak bázisterápiáként. e

táblázat: Összefoglaló a 28-napos teljes parciális görcsroham gyakoriságé és a reszponder arány

százalékos változásairól d

e

V g

izsgálat Placebo n Retigabin

(n = a kettős-vak fázis populációja; e 600 900 1200

n

= a fenntartó kezelés fázisának populációja) li mg/nap mg/nap mg/nap

205. sz. vizsgálat (n = 396; n = 303) a A teljes parciális görcsgyakoriság (medián) %-os z -13% -23% -29%* -35%* változása o

R h

eszponder arány (másodlagos végpont) 26% 28% 41% 41%*

a

3 b

01. sz. vizsgálat (n = 305; n = 256)

A teljes parciális görcsgyakoriság (medimán) %-os -18% ~ ~ -44%*

v lo

áltozása a Reszponder arány g 23% ~ ~ 56%*

r

3 o

sz. vizsgálat (n = 538 ;f n = 471)

A teljes parciális görcsgyrakoriság (medián) %-os -16% -28%* -40%* ~ változása e

R z

eszponder aránys 19% 39%* 47%* ~

Statisztikayilag szignifikáns, p ≤ 0,05

~ g

Nemó vizsgált dózis

y

A hár ogm placebo-kontrollos vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztéseiben a hatásosság a legalább 12 Ahónapos értékelési időtartamon át fennmaradt (365 beteg). Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség 0 – 2 év alatti gyermekeknél eltekint a Trobalt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Lennox-Gastaut szindróma indikációban ( lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a 2 – 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél a Lennox-Gastaut szindróma, valamint a 0 – 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél a parciális görcsrohamok indikációban

halasztást engedélyez a Trobalt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Mind egyszeri, mind ismételt per os alkalmazást követően a retigabin gyorsan, általában 0,5 és 2 óra közötti tmax-értékkel szívódik fel. A retigabin abszolút per os biohasznosulása az intravénás dózishoz képest kb. 60%. A retigabin nagy zsírtartalmú étellel történő egyidejű alkalmazása összességében nem eredményezett t változást a retigabin felszívódásának mértékében, azonban a táplálékkal egyidejűleg alkalmazott n retigabin csökkentette a Cmax interindividuális variabilitását (23%) az éhomi alkalmazáshoz képesűt (41%), és a C (38%-os) emelkedéséhez vezetett. Nem várható, hogy a szokásos klinikai körüzlmények max s között a táplálék Cmax-ra gyakorolt hatása klinikailag releváns legyen. Ezért a Trobalt étellegl együtt vagy anélkül egyaránt bevehető. e

m

E

loszlás e

A retigabin 0,1 – 2 µg/ml koncentráció-tartományban kb. 80%-ban kötődik aé plazmafehérjékhez. A retigabin dinamikus egyensúlyi állapotban mért megoszlási térfogata intradvénás adagolást követően 2 – 3 l/kg. e

g

B n

iotranszformáció e

A retigabin az emberi szervezetben jelentős mértékben mettabolizálódik. A retigabin dózisának jelentős része inaktív N-glükuronidokká alakul. A retigabin egy aN-acetil metabolittá (NAMR) is átalakul, amely ezt követően szintén glükuronizálódik. Az NAMR antziepilepikus aktivitással rendelkezik, de

á o

llatkísérletes görcsmodellekben kevésbé hatásosh, mint a retigabin.

N a

incs bizonyíték a retigabin vagy az NAMRb citokróm P450 enzimeken történő hepatikus oxidatív metabolizmusára. Ezért nem valószínű, mhogy a citokróm P450 enzim inhibitoraival vagy induktoraival történő együttadás befolyásolja a retigoabin vagy az NAMR farmakokinetikáját.

l

E a

mberi máj mikroszomákon véggzett in vitro vizsgálatok során a retigabin csekély vagy semmilyen potenciált sem mutatott a fő citrokróm P450 izoenzimek (köztük a CYP1A2, a CYP2A6, a CYP2C8, a

C fo

YP2C9, a CYP2C19, a C YP2D6, a CYP2E1 és a CYP3A4/5) gátlására. Ezen felül a retigabin és az NAMR humán primer herpatocitákban nem indukálta sem a CYP1A2, sem pedig a CYP3A4/5 enzimet.

E e

zért nem valószínűz, hogy a retigabin gátló vagy induktor mechanizmusokon keresztül befolyásolja a fő citokróm P450 izosenzim szubsztrátok farmakokinetikáját.

y

E g

limináció ó

y

A reti ggabin eliminációja a májban történő metabolizáció és a vesén át végbemenő kiürülés komAbinációjaként zajlik. A dózis összesen kb. 84%-át nyerték ki a vizeletből, beleértve az N-acetil metabolitot (18%), az eredeti hatóanyag és az N-acetil metabolit N-glükuronidjait (24%), vagy az eredeti hatóanyagot (36%). A retigabinnak csak a 14%-a ürült a széklettel. A retigabin plazma felezési ideje kb. 6 – 10 óra. A retigabin teljes clearance-e a plazmából, intravénás adagolást követően jellemzően 0,4 – 0,6 l/óra/kg.

Linearitás A retigabin farmakokinetikája lényegében lineáris egészséges önkénteseknél egyszeri 25 – 600 mg-os dózisok esetén és epilepsziás betegeknél legfeljebb 1200 mg napi dózisig, és az ismételt adagolást követően nem tapasztaltak nem várt akkumulációt. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a retigabin AUC-értéke az egészséges önkéntesekhez képest enyhe vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance 50 – 80 ml/perc) kb. 30%-kal, míg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin clearance t < 50 ml/perc) kb. 100%-kal nőtt. A Trobalt dózisának módosítása ajánlott közepesen súlyos, illetve n

s ű

úlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, de enyhe vesekárosodásban szenvedőknél z dózismódosítás nem javallt (lásd 4.2 pont). s

g

E e

gy egészséges önkénteseken és végstádiumú vesebeteg önkénteseken egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a retigabin AUC-értéke az egészséges önkénteseknél mérthez képest kb .m 100%-kal volt magasabb. e

Egy krónikus hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenévedőkkel (n = 8) végzett

m d

ásodik, egyszeri adagolásos vizsgálatban a retigabin egyetlen dózisánaek (100 mg) beadása után kb. 4 órával megkezdett dialízis a dialízis kezdetétől a végéig a retigabin gplazma-koncentrációjának középértékben 52%-os csökkenését eredményezte. A dialízis soránn a plazmakoncentráció százalékban kifejezett csökkenése 34%-60% közötti tartományban mozgotti, egy beteget kivéve, ahol a csökkenés 17%-os volt. l

Májkárosodás a

E z

gy egyszeri dózissal végzett vizsgálatban enyhe moájkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh pontszám 5-6) nem tapasztaltak jel enhtős hatást a retigabin AUC-értékére. A retigabin AUC-értéke az egészséges önkéntesekhez képaest kb. 50%-kal emelekedett közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (bChild-Pugh pontszám 7-9), és kb. 100%-kal súlyos májkárosodásban szenvedő önkénteseknmél (Child-Pugh pontszám > 9),. A Trobalt dózis módosítása ajánlott közepesen súlyos vagy súlyolso májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

a

Testtömeg rg Egy populációs farmakokinfeotikai elemzésben a retigabin clearance-e a testfelszín növekedésével emelkedett. Azonban eztr a z emelkedést nem tekintik klinikailag jelentősnek, és mivel a retigabin a beteg egyéni válaszreakciójáenak és tolerabilitásának megfelelően kerül titrálásra, a testtömeg alapján nincs szükség dózismódoszításra.

s

y

Idősek (65 évegsek és idősebbek) Egy egyszeóri dózissal végzett vizsgálatban egészséges idős (66 – 82 éves) önkénteseknél a retigabin gészségges fiatal felnőtt önkéntesekhez képest lassabban eliminálódott, ami (kb. 40 – 50%-kal) magas abb AUC-értéket és hosszabb (30%-kal) terminális felezési időt eredményezett (lásd 4.2 pont).

A

Rassz Egy, több egészséges önkénteseken végzett vizsgálatot magában foglaló post hoc elemzés a fehér rasszba tartozó egészséges önkéntesekhez képest a retigabin clearance-ének 20%-os csökkenését mutatta a feketebőrű egészséges önkénteseknél. Mindazonáltal, ezt a hatást nem tekintik klinikailag jelentősnek, ezért nem javasolt a Trobalt dózisának módosítása. Gyermekek és serdülők A retigabin farmakokinetikáját 12 év alatti gyermekeknél nem vizsgálták. Egy nyílt elrendezésű, ismételt adagos farmakokinetikai, biztonságossági és tolerabilitási vizsgálatban, amelyben 5 parciális görcsrohamokban szenvedő, 12-18 éves beteg vett részt, megállapították, hogy a retigabin farmakokinetikája serdülőknél összhangban volt a felnőttkori farmakokinetikával. Azonban at retigabin hatásosságát és biztonságosságát serdülőknél nem vizsgálták. n

5 z

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei s

g

Az ismételt dózissal végzett toxicitási vizsgálatokban használt maximális adagok nagysáegát a retigabin fokozott farmakológiai hatásai (köztük ataxia, hypokinesis és tremor) korlátozták. A kmimutatható hatással nem járó hatóanyagszinteknél az állatok expozíciója ezekben a vizsgálatoekban általában alacsonyabb volt, mint amit embereknél az ajánlott klinikai dózisok mellett érnleyk el.

Kutyákon végzett vizsgálatokban az epehólyag distensióját észlelték, de ndem volt igazolható cholestasis

v e

agy epehólyag diszfunkcióra utaló egyéb jel, és az ürített epe térfogagta is változatlan maradt. Kutyáknál az epehólyag distensiója a máj focalis kompresszióját ernedményezte. Nem észleltek epehólyag diszfunkcióra utaló klinikai jeleket. e

A a

genotoxicitási illetve a karcinogenitási vizsgálatokból sztármazó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán voanatkozásban különleges kockázat nem várható.

z

R o

eproduktív toxikológia h

a

A retigabinnak nem volt hatása a termékenybségre, illetve az általános reproduktív teljesítményre.

m

Patkányoknál a retigabin és/vagy meltoabolitjai átjutottak a placentán, és olyan szöveti koncentrációkat értek el, amelyek hasonlóak voltaka az anyaállatokban és a magzatokban.

Vemhes állatoknak az orgafnogenesis időszakában retigabint adagolva, nem volt teratogenitásra utaló bizonyíték. Patkányokonr v égzett peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokban a vemhesség alatti adagolást követően öseszefüggést állapítottak meg a retigabin és a perinatális mortalitás fokozódása között. Ezen felül kézsést figyeltek meg az akusztikus hangingerekre adott válaszreakció kifejlődésében.

E s

zeket a jelenséygeket olyan expozíciós szinteknél észlelték, amelyek alacsonyabbak voltak a klinikailag javasolt dózisgokkal elérhetőknél, és amelyeket maternális toxicitás kísért (beleértve az ataxiát, hypokinesisót, tremort és csökkent testtömeg-gyarapodást). A maternális toxicitás akadályozta magasabb

d y

ózisokg anyaállatoknak való adását, és ezáltal a humán terápia alatti biztonsági tartomány megha tározását.

A

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz Magnézium-sztearát

Mikrokristályos cellulóz Filmbevonat 200 mg tabletta: Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) Sárga vas-oxid (E172) Lecitin (szója) Xantán gumi

t

6.2 Inkompatibilitások n

Nem értelmezhető. z

s

g

6.3 Felhasználhatósági időtartam e

m

3 év.

e

6.4 Különleges tárolási előírások é

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. e

g

6 n

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése e

200 mg tabletta: a Nem átlátszó PVC-PVDC-alumínium fólia buborékcsomatgolás. 84 filmtablettát tartalmazó csomagolás;

1 a

68 (2 x 84) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolázs.

o

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kere shkedelmi forgalomba.

a

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó külöbnleges óvintézkedések

m

Nincsenek különleges előírások. lo

a

7. A FORGALOMBAf HoOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

r

Glaxo Group Limited e 980 Great West Roazd,

B s

rentford, y Middlesex, g TW8 9GS ó

N y

agy-Bgritannia

A

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/681/007, EU/1/11/681/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011 március 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

t

n

z

s

g

e

m

e

g

n

e

a

z

o

a

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

Trobalt 300 mg filmtabletta

300 mg retigabin filmtablettánként.

n

s

F g

m

Zöld, hosszúkás alakú, 7,1 mm x 16 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „RTG-300” j elzéssel.

e

n

A e

agy nem voltak tolerálhatóak . z

o

a

m

z

A s

e g

A

Idősek (65 évesek és idősebbek)

Vesekárosodás

s

H g

e

z

A s

g

y

A g

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szembetegségek és szemészeti tünetek Pigmentváltozásokat (elszíneződést) jelentettek szem szöveteiben, a retinát is beleértve, a retigabinnal végzett hosszú időtartamú klinikai vizsgálatokban, néha, de nem minden esetben a bőrön, az ajkakon, illetve a körmökön jelentkező pigmentváltozásokkal együtt (lásd az alábbi bekezdést és a 4.8 pontot). A retigabin alkalmazásának abbahagyását követően egyes betegeknél a retina pigmentáció reverzibilitását jelentették. Ezen észlelések hosszútávú prognózisa jelenleg nem ismert, de a jelentések némelyikében a pigmentváltozásokhoz látáskárosodás társult. Ezen felül - többnyire optikai koherencia tomográfiás (OCT) módszerrel - azonosították a macula rendellenesség egy különálló formáját is a vitelliform maculopathia jellemzőivel (lásd 4.8 pont). A t vitelliform maculopathia progressziós rátája és hatása a retina és macula funkcióra, valamint a látásrna nem ismeretes. Látási rendellenességeket (a látótér beszűkülése, a centrális szenzitivitás csökkenéűse és csökkent látásélesség) jelentettek. z

s

A g

kezelés kezdeti időpontjában és azt követően legalább 6 havonta minden betegnél részeletes szemészeti kivizsgálást kell végezni, beleértve a látásélesség vizsgálatát, a réslámpás mvizsgálatot, a szemfenék fotográfiás vizsgálatát pupillatágítással, és a macularis OCT vizsgálatot. Ha a retina

p e

igmentációjának megváltozását, vitelliform maculopathiát, vagy látásváltozáslty észlelnek, a Trobalt-kezelés csak az előny-kockázat arány gondos újraértékelését követőeén folytatható. A kezelés folytatása esetén a beteget szorosabb ellenőrzés alatt kell tartani. d

e

A bőr betegségei és tünetei g

n

P e

igmentváltozásokat (elszíneződést) jelentettek a bőrön, az ajlkiakon, illetve a körmökön a retigabinnal végzett hosszú időtartamú klinikai vizsgálatokban, néha, dea nem minden esetben a szem szöveteiben jelentkező pigmentváltozásokkal együtt (lásd az előző bektezdést és a 4.8 pontot). Azoknál a betegeknél,

a a

kiknél ilyen elváltozások alakulnak ki, a Trobalt-kezzelés csak az előny-kockázat arány gondos újraértékelését követően folytatható. o

Vizeletretenció a

Vizeletretenciót, dysuriát és a vizeletürímtés megkezdésének nehézségét jelentették retigabinnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, álltoalában a kezelés első 8 hete során (lásd 4.8 pont). A Trobalt óvatosan alkalmazandó vizeletreteanció kockázatának fennállása esetén és ajánlott, hogy a betegek tájékoztatást kapjanak ezeknekr ag lehetséges hatásoknak a kockázatáról.

QT-intervallum r

e

Egy egészséges alanzyokon végzett szív elektrofiziológiás vizsgálatban kimutatták, hogy az 1200 mg/nap

d s

ózisig emelt reytigabin QT-megnyúlást okozott. Az individuális korrigált QT-intervallum (QtcI) legfeljebb 6,7g ms-os (a 95%-os egyoldalas CI felső határértéke 12,6 ms) átlagos emelkedését figyelték meg az adaógolást követő 3 órán belül. Óvatosan kell eljárni, ha a Trobalt-ot a QT-intervallumot ismerten megnöveylő gyógyszerekkel együtt rendelik, valamint ismerten megnyúlt QT-intervallummal

r g

endelkezők, pangásos szívelégtelenségben, kamrai hypertrophiában, hypokalaemiában vagy hypAomagnesaemiában szenvedők, továbbá a kezelést 65 éves és idősebb életkorban megkezdő betegek esetében. Ezeknél a betegeknél a Trobalt-kezelés megkezdése előtt elektrokardiográfiás (EKG) vizsgálat ajánlott, és azoknál, akik > 440 ms kiindulási korrigált QT-intervallummal rendelkeznek, a fenntartó dózis elérésekor EKG vizsgálatot kell végezni. Pszichiátriai kórképek Zavart állapotot, pszichotikus zavarokat és hallucinációkat jelentettek retigabinnal végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Ezek a hatások általában a kezelés első 8 hetében fordultak elő,

és gyakran vezettek az érintett betegeknél a kezelés abbahagyásához. Ajánlott, hogy a betegek tájékoztatást kapjanak ezeknek a lehetséges hatásoknak a kockázatáról. Öngyilkossági kockázat Antiepilepsziás gyógyszerekkel többféle javallatban kezelt betegeknél öngyilkossági gondolatokat és magatartást jelentettek. Antiepileptikumok randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatainak metaanalízise az öngyilkossági gondolatok és magatartás kismértékben emelkedett kockázatát mutatta ki. Ezen kockázat mechanizmusa nem ismert, és a rendelkezésre álló adatok a retigabin esetében nem zárják ki a fokozott kockázat lehetőségét. Ennek következtében a betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és t magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegeket (és gondviselőiket) n figyelmeztetni kell arra, hogy kérjenek orvosi tanácsot, ha öngyilkossági gondolatok vagy magataűrtás jelei lépnek fel. z

s

I g

dősek (65 évesek és idősebbek) e

m

Az idős betegeknél fokozottabb lehet a központi idegrendszeri események, a vizeletr etenció és a

p e

itvarfibrilláció kockázata. A Trobalt-ot ebben a populációban óvatosan kell allkyalmazni, és csökkentett kezdő, illetve fenntartó dózis ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont). é

Megvonási görcsrohamok e

g

rebound görcsrohamok lehetőségének minimalizálása érdekébeen a Trobalt szedését is fokozatosan kell leállítani. A Trobalt adagjának legalább 3 hét alatt történől ic sökkentése ajánlott, kivéve, ha a kezelés hirtelen leállítását biztonságossági szempontok igénylik (lásad 4.2 pont).

t

L a

aboratóriumi vizsgálatok z

o

A retigabinról kimutatták, hogy befolyásolja min hd a szérum-, mind pedig a vizeletbilirubin klinikai laboratóriumi meghatározását, ami hamis emealkedett értékeket eredményezhet.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egmyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnaőttek körében végeztek.

Egyéb antiepileptikumok fo

r

Az in vitro adatok alacesony potenciált jeleztek az egyéb antiepileptikumokkal való kölcsönhatás vonatkozásában (lászd 5.2 pont). Ezért a gyógyszerinterakciós potenciált klinikai vizsgálatok összesített

e s

lemzése alapjány értékelték, és bár az eredményeket nem tekintik olyan megalapozottnak mint a specifikus klingikai gyógyszer-kölcsönhatás vizsgálatokat, azok támogatják az in vitro adatokat.

Ezen összyesített adatok alapján a retigabin nem volt klinikailag jelentős hatással az alábbi

a g

ntiepileptikumok plazma maradék koncentrációjára:

A karbamazepin, klobazám, klonazepám, gabapentin, lamotrigin, levetiracetám, oxkarbazepin,

fenobarbitál, fenitoin, pregabalin, topiramát, valproát, zoniszamid. Ezen kívül, az összesített adatok alapján az alábbi antiepileptikumok nem voltak klinikailag jelentős hatással a retigabin farmakokinetikájára:

lamotrigin, levetiracetám, oxkarbazepin, topiramát, valproát.

Ez az elemzés azt is kimutatta, hogy az induktoroknak (fenitoin, karmabazepin és fenobarbitál) nem volt klinikailag jelentős hatása a retigabin clearance-ére.

Mindazonáltal, a kisebb fázis II vizsgálatokban korlátozott számú betegtől származó dinamikus egyensúlyi állapotú adatok azt jelzik, hogy

a fenitoin 35%-kal csökkentheti a retigabin szisztémás expozícióját,
a karbamazepin 33%-kal csökkentheti a retigabin szisztémás expozícióját.

Kölcsönhatás digoxinnal In vitro vizsgálatokból származó adatok azt mutatták, hogy a retigabin N-acetil metabolitja (NAMR) a koncentrációtól függően gátolta a digoxin P-glükoprotein által közvetített transzportját. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat alapján a retigabin terápiás dózisa (600-1200 mg/nap) a digoxin egyszeri orális dózisát követően csak kismértékű (8-18%-os) növekedést eredményezett a t digoxin AUC értékében. Úgy tűnik, a növekedés nem függött a retigabin dózisától, és nem volt n klinikailag releváns. Nem volt jelentős változás a digoxin Cmax értékében. A digoxin dózisának ű módosítására nincs szükség. z

s

K g

ölcsönhatás anesztetikumokkal e

m

A Trobalt fokozhatja az egyes anesztetikumok (pl. tiopentál-nátrium) által kiváltott a nesztézia

i e

dőtartamát (lásd 5.1 pont). ly

Kölcsönhatás alkohollal d

e

Etilalkohol (1,0 g/ttkg) együttadása retigabinnal (200 mg) egészségesg önkénteseknél a látás

h n

omályosságának fokozódását eredményezte. Ajánlott, hogy a beetegek tájékoztatást kapjanak a látásra gyakorolt lehetséges hatásokról, amennyiben a Trobalt-ot alkolhi ollal együtt szedik.

a

Orális fogamzásgátlók t

a

z

A retigabin legfeljebb napi 750 mg-ig terjedő dózisoai esetén nem észlelték a retigabinnak az orális fogamzásgátló tabletták ösztrogén (etinil-ösztrad ihol) vagy progesztogén (noretindron) összetevőjének farmakokinetikájára gyakorolt, klinikailag jeleantős hatását. Ezen felül az alacsony dózisú kombinált orális fogamzásgátlónak nem volt klinikailabg jelentős hatása a retigabin farmakokinetikájára.

m

4.6 Termékenység, terhesség éas szoptatás

Terhesség fo

r

Az antiepileptikumok aelkalmazásával kapcsolatos általános kockázatok A fogamzóképes nőzket szakorvosi tanácsadásban kell részesíteni Ha a beteg terhességet tervez, az

a s

ntiepileptikum-ykezelés szükségességét felül kell vizsgálni. Az antiepileptikum-kezelés hirtelen abbahagyásátg kerülni kell, mert ez áttöréses görcsrohamokhoz vezethet, amelyek az anyára és a magzatra néózve egyaránt súlyos következményekkel járhatnak.

y

A g

ntiepileptikumokkal kezelt anyák gyermekeinél kétszer-háromszor nagyobb a veleszülett fejődési renAdellenességek kockázata, a teljes populációban várható, kb. 3%-os incidenciához képest. A leggyakrabban jelentett rendellenességek az ajakhasadék, a cardiovascularis malformatiók és a velőcső rendellenességek. Többféle antiepileptikummal végzett kezelés esetén nagyobb a congenitalis malformatiók kockázata, ezért amikor csak lehetséges, monoterápiát kell alkalmazni. A Trobalt alkalmazásával kapcsolatos kockázatok Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a retigabin tekintetében. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében, mert az ezekben a vizsgálatokban elért plazmaszintek alacsonyabbak voltak, mint az ajánlott adagolás mellett emberekben kialakuló szintek (lásd 5.3 pont). Egy patkányokon végzett, fejlődésre vonatkozó vizsgálatban, amikor az anyaállatokat retigabinnal kezelték a vemhesség alatt, késést figyeltek meg az

utódok akusztikus ingerre adott válaszreakciójának kifejlődésében (lásd 5.3 pont). Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismeretes. A Trobalt alkalmazása nem javallt a terhesség alatt, és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a retigabin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatkísérletek a retigabin és/vagy metabolitjai kiválasztódását igazolták az anyatejbe. A Trobalt alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást folytatják/függesztik fel, vagy folytatják/megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a Trobalt-terápia előnyét a nőre nézve. t

n

Termékenység ű

z

s

Állatkísérletekben nem voltak a retigabin-kezeléssel összefüggő, a termékenységre hatásokg. Mindazonáltal, az ezekben a vizsgálatokban elért plazmaszintek alacsonyabbak voltak azeoknál, mint amelyek az ajánlott dózisok mellett embereknél kialakultak (lásd 5.3 pont). m

e

A retigabin humán termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. ly

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhdez szükséges képességekre

e

K g

ontrollos klinikai vizsgálatokban, különösen a dózisbeállítás soránn, mellékhatásokat, pl. szédülést, álmosságot, diplopiát és homályos látást jelentettek (lásd 4.8 po net). Ajánlott, hogy a betegek tájékoztatást kapjanak az ilyen mellékhatások kockázatáról a kliezelés kezdetén és ezt követően minden titrálási lépésnél, továbbá ajánlott azt tanácsolni nekik, hogtya ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket, amíg meg nem állapították, hogy a Trobalt hogayan hat rájuk.

z

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások o

A biztonságossági profil összefoglalása a

Három multicentrikus, randomizált, kettmős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat összesített biztonságossági

a o

datai szerint a mellékhatások intenzlitása általában enyhe vagy közepesen súlyos volt, és azokat leggyakrabban a kezelés első 8 hetaében jelentették. Nyilvánvaló dózisfüggés állt fenn a szédülés, az

á g

lmosság, a zavart állapot, az arphasia, a kóros koordinációs készség, a tremor, az egyensúlyzavar, a memóriazavar, a járási rendfeollenesség, a homályos látás és a székrekedés esetében.

r

A jelentések szerint a leggyakrabban a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások a szédülés, az álmosság, a fáradtsázgérzet és a zavart állapot voltak.

s

y

A mellékhatásgok táblázatos felsorolása

A y

mellgékhatások osztályozása az alábbi megállapodás szerint történt:

NA

agyon gyakori: ≥ 1/10

Gyakori:	≥ 1/100 – < 1/10
Nem gyakori:	≥ 1/1000 – < 1/100
Ritka:	≥ 1/10 000 – < 1/1000
Nagyon ritka:	< 1/10 000

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Pszichotikus állapot

n

F g

r

y

t

e

g

z

s/vagy szemészeti vizsgálatot végeztek, kb. 30- 40%-os arányban észleltek köröm-, ajak-, bőr és/vagy

szleltek mind a klinikai vizsgálatokban, mind pedig a spontán mellékhatás-jelentésekben.

a

A g

z idős betegekkel szerzett adratok azt mutatják, hogy az idősek körében nagyobb valószínűséggel

oordinációs zavart, vertrigót, tremort, egyensúlyzavart, memóriakárosodást és járási rendellenességet is.

e

r y

észéreg az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4A

.9 Túladagolás

t

s

F g

m

e

a

z

Patkányokban a retigabinr a tiopentál-nátrium által kiváltott alvás időtartamát kb. 4 percről 53 percre, míg a propofol által kieváltott alvás időtartamát kb. 8 percről 12 percre növelte. Nem volt hatása a halotán, illetve a meztohexitál-nátrium által kiváltott alvás időtartamára. A retigabin fokozhatja az egyes

a s

nesztetikumok y(pl. tiopentál-nátrium) által előidézett anesztézia időtartamát.

g

A kiegészítóő retigabin-kezelés klinikai hatásossága parciális görcsrohamokban

y

H g

árom multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek összesen 123A9 felnőtt betegen a retigabin kiegészítő kezelés hatásosságának értékelésére másodlagos generalizációval járó vagy anélkül fellépő parciális görcsrohamokban. Az összes beválogatott betegnek olyan görcsrohamai kellett, hogy legyenek, amelyeket 1 – 3 egyidejűleg alkalmazott antiepileptikum nem kontrollált megfelelően, és a betegek több mint 75%-a kettő vagy több antiepileptikumot szedett egyidejűleg. Mindegyik vizsgálatban a betegek epilepsziájának átlagos fennállása 22 év volt, míg a görcsgyakoriság kiindulási medián értéke 28 nap alatt 8 és 12 között változott. A betegeket vagy a placebo-csoportba, vagy a naponta 600, 900, illetve 1200 mg retigabinnal kezelt csoportba randomizálták (lásd 1. táblázat). Egy 8 hetes kiindulási időszakban a betegeknek ≥ 4 parciális görcsrohamon kellett átesniük 28 nap alatt. A betegek nem lehettek ≥ 21 napon át görcsmentesek. A fenntartó kezelési fázis időtartama 8 vagy 12 hét volt.

Az elsődleges hatásossági végpontok az alábbiak voltak:

a 28-napos teljes parciális görcsgyakoriság százalékos változása a vizsgálat megkezdésétől a

kettős-vak fázisig (a titrálási és a fenntartó kezelési időszak együttesen), mindhárom vizsgálatban,

a reszponderek aránya (definíció szerint azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a

28-napos teljes parciális görcsgyakoriság ≥ 50%-kal csökkent) a kiindulástól a fenntartó kezelés fázisáig (csak a 301. és a 302. sz. vizsgálat). A retigabin kiegészítő kezelés három klinikai vizsgálatban hatásos volt felnőttek parciális görcsrohamaiban (1. táblázat). A retigabin 600 mg/nap dózisnál (egy vizsgálat), 900 mg/nap dózisnál (két vizsgálat) és 1200 mg/nap dózisnál (két vizsgálat) statisztikailag szignifikánsan hatásosabb volt, mint a placebo.

t

A vizsgálatokat nem arra tervezték, hogy konkrét antiepileptikum kombinációkat értékeljenek. n Következésképpen, a retigabin hatásosságát és biztonságosságát nem mutatták ki egyértelmű módűon, amikor olyan antiepileptikumokkal (köztük levetiracetammal) alkalmazták egyidejűleg, amelyezket a

k s

linikai vizsgálatokban kevésbé gyakran használtak bázisterápiáként. g

e

táblázat: Összefoglaló a 28-napos teljes parciális görcsroham gyakoriság és a reszmponder arány

s

zázalékos változásairól e

Vizsgálat Placebo é Retigabin

(n = a kettős-vak fázis populációja; 6d00 900 1200 n = a fenntartó kezelés fázisának populációja) meg/nap mg/nap mg/nap

g

2 n

sz. vizsgálat (n = 396; n = 303) e

A

teljes parciális görcsgyakoriság (medián) %-os -13l%i -23% -29%* -35%* változása ta Reszponder arány (másodlagos végpont) a 26% 28% 41% 41%*

z

301. sz. vizsgálat (n = 305; n = 256) o

A h

teljes parciális görcsgyakoriság (medián) %-os -18% ~ ~ -44%* változása a

R b

eszponder arány 23% ~ ~ 56%*

m

3 lo

02. sz. vizsgálat (n = 538; n = 47a1)

A teljes parciális görcsgyakoriságg (medián) %-os -16% -28%* -40%* ~ változása r

R o

eszponder arány f 19% 39%* 47%* ~

Statisztikailag szigrnifikáns, p ≤ 0,05

~ Nem vizsgált dóezis

z

s

A három placebyo-kontrollos vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztéseiben a hatásosság a legalább 12 hónapos érgtékelési időtartamon át fennmaradt (365 beteg).

y

Gyerm gekek

A

Az Európai Gyógyszerügynökség 0 – 2 év alatti gyermekeknél eltekint a Trobalt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Lennox-Gastaut szindróma indikációban (lásd a 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a 2 – 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél a Lennox-Gastaut szindróma, valamint a 0 – 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél a parciális görcsrohamok indikációban halasztást engedélyez a Trobalt vizsgálati eredményei benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Mind egyszeri, mind ismételt per os alkalmazást követően a retigabin gyorsan, általában 0,5 és 2 óra közötti tmax-értékkel szívódik fel. A retigabin abszolút per os biohasznosulása az intravénás dózishoz képest kb. 60%. A retigabin nagy zsírtartalmú étellel történő egyidejű alkalmazása összességében nem eredményezett változást a retigabin felszívódásának mértékében, azonban a táplálékkal egyidejűleg alkalmazott retigabin csökkentette a Cmax interindividuális variabilitását (23%) az éhomi alkalmazáshoz képest (41%), és a Cmax (38%-os) emelkedéséhez vezetett. Nem várható, hogy a szokásos klinikai körülmények között a táplálék Cmax-ra gyakorolt hatása klinikailag releváns legyen. Ezért a Trobalt étellel együtt vagy anélkül egyaránt bevehető. t

n

Eloszlás ű

z

A s

retigabin 0,1 – 2 µg/ml koncentráció-tartományban kb. 80%-ban kötődik a plazmafehérjégkhez. A retigabin dinamikus egyensúlyi állapotban mért megoszlási térfogata intravénás adagoláset követően 2 – 3 l/kg. m

e

Biotranszformáció ly

A retigabin az emberi szervezetben jelentős mértékben metabolizálódik. Ad retigabin dózisának jelentős része inaktív N-glükuronidokká alakul. A retigabin egy N-acetil metaboelittá (NAMR) is átalakul, amely

e g

zt követően szintén glükuronizálódik. Az NAMR antiepilepikus akntivitással rendelkezik, de állatkísérletes görcsmodellekben kevésbé hatásos, mint a retigab ien.

Nincs bizonyíték a retigabin vagy az NAMR citokróm P45t0a enzimeken történő hepatikus oxidatív metabolizmusára. Ezért nem valószínű, hogy a citokróma P450 enzim inhibitoraival vagy induktoraival történő együttadás befolyásolja a retigabin vagy az NAzMR farmakokinetikáját.

o

E h

mberi máj mikroszomákon végzett in vitro vaizsgálatok során a retigabin csekély vagy semmilyen potenciált sem mutatott a fő citokróm P450b izoenzimek (köztük a CYP1A2, a CYP2A6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, a CYP2D6, a CYmP2E1 és a CYP3A4/5) gátlására. Ezen felül a retigabin és az NAMR humán primer hepatocitákbalno nem indukálta sem a CYP1A2, sem pedig a CYP3A4/5 enzimet. Ezért nem valószínű, hogy a retigaabin gátló vagy induktor mechanizmusokon keresztül befolyásolja a fő citokróm P450 izoenzim szubsrzgtrátok farmakokinetikáját.

o

Elimináció f

r

A e

retigabin eliminácziója a májban történő metabolizáció és a vesén át végbemenő kiürülés kombinációjakénts zajlik. A dózis összesen kb. 84%-át nyerték ki a vizeletből, beleértve az N-acetil

m y

etabolitot (1g8%), az eredeti hatóanyag és az N-acetil metabolit N-glükuronidjait (24%), vagy az eredeti hatóanyagot (36%). A retigabinnak csak a 14%-a ürült a széklettel. A retigabin plazma felezési ideje kb. y6 – 10 óra. A retigabin teljes clearance-e a plazmából, intravénás adagolást követően

j g

ellem zően 0,4 – 0,6 l/óra/kg.

A

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a retigabin AUC-értéke az egészséges önkéntesekhez képest enyhe vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance 50 – 80 ml/perc) kb. 30%-kal, míg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) kb. 100%-kal nőtt. A Trobalt dózisának módosítása ajánlott közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, de enyhe vesekárosodásban szenvedőknél dózismódosítás nem javallt (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkénteseken és végstádiumú vesebeteg önkénteseken egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a retigabin AUC-értéke az egészséges önkénteseknél mérthez képest kb. 100%-kal volt t magasabb. n

E z

gy krónikus hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedőkkel (n = 8)s végzett második, egyszeri adagolásos vizsgálatban a retigabin egyetlen dózisának (100 mg) beadásga után kb.

4 e

órával megkezdett dialízis a dialízis kezdetétől a végéig a retigabin plazma-koncentrációjának középértékben 52%-os csökkenését eredményezte. A dialízis során a plazmakoncen trmáció százalékban kifejezett csökkenése 34%-60% közötti tartományban mozgott, egy beteget kivéve, ahol a csökkenés 17%-os volt. ly

M d

ájkárosodás e Egy egyszeri dózissal végzett vizsgálatban enyhe májkárosodásban szgenvedő önkénteseknél (Child-Pugh pontszám 5-6) nem tapasztaltak jelentős hatást a retiganbin AUC-értékére. A retigabin AUC-értéke az egészséges önkéntesekhez képest kb. 50%-kal e meelekedett közepesen súlyos

m li

ájkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh ponatszám 7-9), és kb. 100%-kal súlyos májkárosodásban szenvedő önkénteseknél (Child-Pugh potntszám > 9),. A Trobalt dózis módosítása ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásbana szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).

z

o

Testtömeg h Egy populációs farmakokinetikai elemzésben a retigabin clearance-e a testfelszín növekedésével emelkedett. Azonban ezt az emelkedést nembtekintik klinikailag jelentősnek, és mivel a retigabin a beteg egyéni válaszreakciójának és tolerabilitámsának megfelelően kerül titrálásra, a testtömeg alapján nincs szükség dózismódosításra. lo

a

Idősek (65 évesek és idősebbekr)g Egy egyszeri dózissal végzfeott vizsgálatban egészséges idős (66 – 82 éves) önkénteseknél a retigabin egészséges fiatal felnőtt rö nkéntesekhez képest lassabban eliminálódott, ami (kb. 40 – 50%-kal) magasabb AUC-értéket és hosszabb (30%-kal) terminális felezési időt eredményezett (lásd 4.2 pont).

z

N s

em y Egy egyszeri gdózissal végzett vizsgálatban fiatal felnőtt önkénteseknél kimutatták, hogy a retigabin Cm -értékeó nők esetében kb. 65%-kal volt magasabb, mint férfiaknál, míg idős (66 – 82 éves) ax y önkéntgeseknél a retigabin Cmax nőknél kb 75%-kal volt magasabb a férfiakhoz képest. Amikor a C -é rtéket a testtömegre normalizálták, a fenti értékek fiatal nőknél 30%-kal, idős nőknél pedig mAax 40%-kal voltak magasabbak, mint a férfiaknál. Mindazonáltal, nem volt egyértelmű nemi különbség a testtömegre normalizált clearance-ben, és mivel a retigabin a beteg egyéni válaszreakciójának és tolerabilitásának megfelelően kerül titrálásra, a nem alapján nincs szükség dózismódosításra. Rassz Egy, több egészséges önkénteseken végzett vizsgálatot magában foglaló post hoc elemzés a fehér rasszba tartozó egészséges önkéntesekhez képest a retigabin clearance-ének 20%-os csökkenését mutatta a feketebőrű egészséges önkénteseknél. Mindazonáltal, ezt a hatást nem tekintik klinikailag jelentősnek, ezért nem javasolt a Trobalt dózisának módosítása.

Gyermekek és serdülők A retigabin farmakokinetikáját 12 év alatti gyermekeknél nem vizsgálták. Egy nyílt elrendezésű, ismételt adagos farmakokinetikai, biztonságossági és tolerabilitási vizsgálatban, amelyben 5 parciális görcsrohamokban szenvedő, 12-18 éves beteg vett részt, megállapították, hogy a retigabin farmakokinetikája serdülőknél összhangban volt a felnőttkori farmakokinetikával. Azonban a retigabin hatásosságát és biztonságosságát serdülőknél nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt dózissal végzett toxicitási vizsgálatokban használt maximális adagok nagyságát a retigabin fokozott farmakológiai hatásai (köztük ataxia, hypokinesis és tremor) korlátozták. A kimutatható t hatással nem járó hatóanyagszinteknél az állatok expozíciója ezekben a vizsgálatokban általában n alacsonyabb volt, mint amit embereknél az ajánlott klinikai dózisok mellett érnek el. ű

z

s

Kutyákon végzett vizsgálatokban az epehólyag distensióját észlelték, de nem volt igazolhatgó cholestasis vagy epehólyag diszfunkcióra utaló egyéb jel, és az ürített epe térfogata is változatlan maeradt. Kutyáknál az epehólyag distensiója a máj focalis kompresszióját eredményezte. Nem m észleltek epehólyag diszfunkcióra utaló klinikai jeleket. e

A genotoxicitási illetve a karcinogenitási vizsgálatokból származó nemklinikéai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockdázat nem várható.

e

R g

eproduktív toxikológia n

e

A i

retigabinnak nem volt hatása a termékenységre, illetve az általános reproduktív teljesítményre.

Patkányoknál a retigabin és/vagy metabolitjai átjutottak a placentán, és olyan szöveti koncentrációkat

é z

rtek el, amelyek hasonlóak voltak az anyaállatokbaon és a magzatokban.

Vemhes állatoknak az organogenesis időszakáaban retigabint adagolva, nem volt teratogenitásra utaló bizonyíték. Patkányokon végzett peri- és pobstnatalis fejlődési vizsgálatokban a vemhesség alatti adagolást követően összefüggést állapítomttak meg a retigabin és a perinatális mortalitás fokozódása között. Ezen felül késést figyeltek mleog az akusztikus hangingerekre adott válaszreakció kifejlődésében. Ezeket a jelenségeket olyan expozaíciós szinteknél észlelték, amelyek alacsonyabbak voltak a klinikailag javasolt dózisokkal elérhetőknérlg, és amelyeket maternális toxicitás kísért (beleértve az ataxiát, hypokinesist, tremort és csökokent testtömeg-gyarapodást). A maternális toxicitás akadályozta magasabb

d f

ózisok anyaállatoknak vra ló adását, és ezáltal a humán terápia alatti biztonsági tartomány meghatározását. e

z

s

6 y

. GYÓGgYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segyédanyagok felsorolása

g

TabAlettamag Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Filmbevonat 300 mg tabletta: Polivinil-alkohol

Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) Indigokármin alumínium lakk (E132) Sárga vas-oxid (E172) Lecitin (szója) Xantán gumi

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam t

n

3 év. ű

z

6 s

.4 Különleges tárolási előírások g

e

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. m

6 e

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése ly

300 mg tabletta: d Nem átlátszó PVC-PVDC-alumínium fólia buborékcsomagolás. 84 filmetablettát tartalmazó csomagolás; 168 (2 x 84) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás. g

n

N e

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forglailomba.

a

6 t

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvinatézkedések

z

Nincsenek különleges előírások. o

a

7. A FORGALOMBA HOZATALI EbNGEDÉLY JOGOSULTJA

m

Glaxo Group Limited lo 980 Great West Road, a Brentford, rg Middlesex, fo TW8 9GS r Nagy-Britannia e

z

s

y

8. A FORgGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

E y

U/1/1g1/681/009, EU/1/11/681/010

A

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011 március 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. január 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

t

n

z

s

g

e

m

e

g

n

e

a

z

o

a

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

Trobalt 400 mg filmtabletta

400 mg retigabin filmtablettánként.

n

s

F g

m

Bíborszínű, hosszúkás alakú, 8,1 mm x 18 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „RTG- 400” jelzéssel.

e

n

A e

agy nem voltak tolerálhatóak. z

o

a

m

z

A s

e g

A

Idősek (65 évesek és idősebbek)

Vesekárosodás

s

H g

e

r

A Trobalt-ot szájon át ekell szedni. A tablettát naponta három részre elosztva kell bevenni. A tablettákat egészben kell lenyelzni, és nem szabad szétrágni, összetörni vagy kettétörni.

s

A y

Trobalt étkgezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).

4 y

.3 Egllenjavallatok

A kAészítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szembetegségek és szemészeti tünetek Pigmentváltozásokat (elszíneződést) jelentettek szem szöveteiben a retinát is beleértve a retagabinnal végzett hosszú időtartamú klinikai vizsgálatokban, néha, de nem minden esetben a bőrön, az ajkakon, illetve a körmökön jelentkező pigmentváltozásokkal együtt (lásd az alábbi bekezdést és a 4.8 pontot). A retigabin alkalmazásának abbahagyását követően egyes betegeknél a retina pigmentáció reverzibilitását

szemészeti kivizsgálást kell végezni beleértve a látásélesség vizsgálatát, a réslámpás vizsgálatot, a szemfenék fotográfiás vizsgálatát pupillatágítással, és a macularis OCT vizsgálatot.. Ha a retina t pigmentációjának megváltozását, vitelliform maculopathiát, vagy látássváltozást észlelnek, a n

s

A g

m

v e

g

s

E y

g

Idősek (65 évesek és idősebbek)

z

e

t

o

a

s

E y

g

a fenitoin 35%-kal csökkentheti a retigabin szisztémás expozícióját,
a karbamazepin 33%-kal csökkentheti a retigabin szisztémás expozícióját.

Kölcsönhatás digoxinnal

In vitro vizsgálatokból származó adatok azt mutatták, hogy a retigabin N-acetil metabolitja (NAMR) a koncentrációtól függően gátolta a digoxin P-glükoprotein által közvetített transzportját. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat alapján a retigabin terápiás dózisa (600-1200 mg/nap) a

Kölcsönhatás anesztetikumokkal A Trobalt fokozhatja az egyes anesztetikumok (pl. tiopentál-nátrium) által kiváltott anesztézia t időtartamát (lásd 5.1 pont). n

Kölcsönhatás alkohollal z

s

E g

tilalkohol (1,0 g/ttkg) együttadása retigabinnal (200 mg) egészséges önkénteseknél a láetás homályosságának fokozódását eredményezte. Ajánlott, hogy a betegek tájékoztatást kmapjanak a látásra gyakorolt lehetséges hatásokról, amennyiben a Trobalt-ot alkohollal együtt szedik.

e

Orális fogamzásgátlók é

f n

a

4 t

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás a

z

Terhesség o

Az antiepileptikumok alkalmazásával kapcsolatos általános kockázatok A fogamzóképes nőket szakorvosi tanácsadbásban kell részesíteni Ha a beteg terhességet tervez, az antiepileptikum-kezelés szükségességét mfelül kell vizsgálni. Az antiepileptikum-kezelés hirtelen abbahagyását kerülni kell, mert ez átltoöréses görcsrohamokhoz vezethet, amelyek az anyára és a magzatra nézve egyaránt súlyos köavetkezményekkel járhatnak.

m s

alformatiók koyckázata, ezért amikor csak lehetséges, monoterápiát kell alkalmazni.

g

A Trobalt aólkalmazásával kapcsolatos kockázatok Terhes nőykön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a retigabin tekintetében. Az állatkísérletek

s g

orán nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében, mert az ezekben a vAizsgálatokban elért plazmaszintek alacsonyabbak voltak, mint az ajánlott adagolás mellett emberekben kialakuló szintek (lásd 5.3 pont). Egy patkányokon végzett, fejlődésre vonatkozó vizsgálatban, amikor az anyaállatokat retigabinnal kezelték a vemhesség alatt, késést figyeltek meg az utódok akusztikus ingerre adott válaszreakciójának kifejlődésében (lásd 5.3 pont). Ennek a megfigyelésnek a klinikai jelentősége nem ismeretes. A Trobalt alkalmazása nem javallt a terhesség alatt, és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás

amelyek az ajánlott dózisok mellett embereknél kialakultak (lásd 5.3 pont). A retigabin humán termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. t

n

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességűekre

z

K s

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások d

e

A biztonságossági profil összefoglalása g

n

H e

A jelentések szerint a leggyakrabban a kezeléas abbahagyásához vezető mellékhatások a szédülés, az álmosság, a fáradtságérzet és a zavart állapobt voltak.

m

A mellékhatások táblázatos felsorolálsoa

a

A mellékhatások osztályozása ragz alábbi megállapodás szerint történt:

Nagyon gyakori: ≥ 1/1r0 Gyakori: ≥ 1e/100 – < 1/10

N z

em gyakori: s≥ 1/1000 – < 1/100 Ritka: y ≥ 1/10 000 – < 1/1000 Nagyon ritka:g < 1/10 000

A y

z eg yges gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek meAgadásra.

Pszichotikus kórképek

n

F g

r

y

t

e

g

z

s/vagy szemészeti vizsgálatot végeztek, kb. 30-40%-os arányban észleltek köröm-, ajak-, bőr és/vagy

szleltek mind a klinikai vizsgálatokban, mind pedig a spontán mellékhatás-jelentésekben.

a

A g

z idős betegekkel szerzett adratok azt mutatják, hogy az idősek körében nagyobb valószínűséggel

oordinációs zavart, vertrigót, tremort, egyensúlyzavart, memóriakárosodást és járási rendellenességet is.

e

y

A gyógyszer egngedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annóak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

A y

z eg égszségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság résAzére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A hemodialízisről kimutatták, hogy kb. 50%-kal csökkenti a retigabin és az NAMR t plazmakoncentrációját. n

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK z

s

g

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok e

m

Farmakoterápiás csoport: antiepilepticumok, egyéb antiepilepticumok, ATC kód: N0 3AX21.

e

Hatásmechanizmus é

n n

r a

r

Farmakodinámiás hatáesok

z

P s

atkányokban ay retigabin a tiopentál-nátrium által kiváltott alvás időtartamát kb. 4 percről 53 percre, míg a propofogl által kiváltott alvás időtartamát kb. 8 percről 12 percre növelte. Nem volt hatása a halotán, illeótve a metohexitál-nátrium által kiváltott alvás időtartamára. A retigabinfokozhatja az egyes anesztetikyumok (pl. tiopentál-nátrium) által előidézett anesztézia időtartamát.

g

a 28-napos teljes parciális görcsgyakoriság százalékos változása a vizsgálat megkezdésétől a

kettős-vak fázisig (a titrálási és a fenntartó kezelési időszak együttesen), mindhárom vizsgálatban,

a reszponderek aránya (definíció szerint azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a

z

A s

táblázat: Összefoglaló a 28-napos teljes parciális görcsroham gyakoriságé és a reszponder arány

százalékos változásairól d

e

V g

izsgálat Placebo n Retigabin

(n = a kettős-vak fázis populációja; e 600 900 1200

n

= a fenntartó kezelés fázisának populációja) li mg/nap mg/nap mg/nap

205. sz. vizsgálat (n = 396; n = 303) a A teljes parciális görcsgyakoriság (medián) %-os z -13% -23% -29%* -35%* változása o

R h

eszponder arány (másodlagos végpont) 26% 28% 41% 41%*

a

3 b

01. sz. vizsgálat (n = 305; n = 256)

A teljes parciális görcsgyakoriság (medimán) %-os -18% ~ ~ -44%*

v lo

áltozása a Reszponder arány g 23% ~ ~ 56%*

r

3 o

sz. vizsgálat (n = 538 ;f n = 471)

A teljes parciális görcsgyrakoriság (medián) %-os -16% -28%* -40%* ~ változása e

R z

eszponder aránys 19% 39%* 47%* ~

Statisztikayilag szignifikáns, p ≤ 0,05

~ g

Nemó vizsgált dózis

y

A hár ogm placebo-kontrollos vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztéseiben a hatásosság a legalább 12 Ahónapos értékelési időtartamon át fennmaradt (365 beteg). Gyermekek Az Európai Gyógyszerügynökség 0 – 2 év alatti gyermekeknél eltekint a Trobalt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Lennox-Gastaut szindróma indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a 2 – 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél a Lennox-Gastaut szindróma, valamint a 0 – 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél a parciális görcsrohamok indikációban

halasztást engedélyez a Trobalt vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

m

E

loszlás e

g

B n

iotranszformáció e

á o

llatkísérletes görcsmodellekben kevésbé hatásosh, mint a retigabin.

N a

l

E a

C fo

YP2C9, a CYP2C19, a C YP2D6, a CYP2E1 és a CYP3A4/5) gátlására. Ezen felül a retigabin és az NAMR humán primer herpatocitákban nem indukálta sem a CYP1A2, sem pedig a CYP3A4/5 enzimet.

E e

zért nem valószínűz, hogy a retigabin gátló vagy induktor mechanizmusokon keresztül befolyásolja a fő citokróm P450 izosenzim szubsztrátok farmakokinetikáját.

y

E g

limináció ó

y

Linearitás A retigabin farmakokinetikája lényegében lineáris egészséges önkénteseknél egyszeri 25 – 600 mg-os dózisok esetén és epilepsziás betegeknél legfeljebb 1200 mg napi dózisig, és az ismételt adagolást követően nem tapasztaltak nem várt akkumulációt. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Egy egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a retigabin AUC-értéke az egészséges önkéntesekhez képest enyhe vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance 50 – 80 ml/perc) kb. 30%-kal, míg közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance t < 50 ml/perc) kb. 100%-kal nőtt. A Trobalt dózisának módosítása ajánlott közepesen súlyos, illetve n

s ű

úlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, de enyhe vesekárosodásban szenvedőknél z dózismódosítás nem javallt (lásd 4.2 pont). s

g

E e

Egy krónikus hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenévedőkkel (n = 8) végzett

m d

Májkárosodás a

E z

a

s

y

A

Egy, több egészséges önkénteseken végzett vizsgálatot magában foglaló post hoc elemzés a fehér rasszba tartozó egészséges önkéntesekhez képest a retigabin clearance-ének 20%-os csökkenését mutatta a feketebőrű egészséges önkénteseknél. Mindazonáltal, ezt a hatást nem tekintik klinikailag jelentősnek, ezért nem javasolt a Trobalt dózisának módosítása. Gyermekek és serdülők A retigabin farmakokinetikáját 12 év alatti gyermekeknél nem vizsgálták. Egy nyílt elrendezésű, ismételt adagos farmakokinetikai, biztonságossági és tolerabilitási vizsgálatban, amelyben 5 parciális görcsrohamokban szenvedő, 12-18 éves beteg vett részt, megállapították, hogy a retigabin farmakokinetikája serdülőknél összhangban volt a felnőttkori farmakokinetikával. Azonban a retigabin hatásosságát és biztonságosságát serdülőknél nem vizsgálták. t

n

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei ű

z

s

Az ismételt dózissal végzett toxicitási vizsgálatokban használt maximális adagok nagyságágt a retigabin fokozott farmakológiai hatásai (köztük ataxia, hypokinesis és tremor) korlátozták. A kimeutatható hatással nem járó hatóanyagszinteknél az állatok expozíciója ezekben a vizsgálatokb amn általában alacsonyabb volt, mint amit embereknél az ajánlott klinikai dózisok mellett érnek el.

Kutyákon végzett vizsgálatokban az epehólyag distensióját észlelték, de nemé volt igazolható cholestasis vagy epehólyag diszfunkcióra utaló egyéb jel, és az ürített epe térfogata isd változatlan maradt.

K e

utyáknál az epehólyag distensiója a máj focalis kompresszióját eredgményezte. Nem észleltek epehólyag diszfunkcióra utaló klinikai jeleket. n

e

A li

genotoxicitási illetve a karcinogenitási vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt

i a

gazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

a

R z

eproduktív toxikológia o

A retigabinnak nem volt hatása a termékenyséagre, illetve az általános reproduktív teljesítményre.

Patkányoknál a retigabin és/vagy metabmolitjai átjutottak a placentán, és olyan szöveti koncentrációkat értek el, amelyek hasonlóak voltak alzo anyaállatokban és a magzatokban.

a

Vemhes állatoknak az organogregnesis időszakában retigabint adagolva, nem volt teratogenitásra utaló bizonyíték. Patkányokon véfgozett peri- és postnatalis fejlődési vizsgálatokban a vemhesség alatti adagolást követően összerf üggést állapítottak meg a retigabin és a perinatális mortalitás fokozódása között. Ezen felül késéest figyeltek meg az akusztikus hangingerekre adott válaszreakció kifejlődésében. Ezeket a jelenségekezt olyan expozíciós szinteknél észlelték, amelyek alacsonyabbak voltak a klinikailag

j s

avasolt dózisokykal elérhetőknél, és amelyeket maternális toxicitás kísért (beleértve az ataxiát, hypokinesist, gtremort és csökkent testtömeg-gyarapodást). A maternális toxicitás akadályozta magasabb dózisok anyóaállatoknak való adását, és ezáltal a humán terápia alatti biztonsági tartomány

m y

eghatgározását.

A

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium Hipromellóz Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz

Filmbevonat 400 mg tabletta: Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Talkum (E553b) Indigokármin alumínium lakk (E132) Kármin (E120) Lecitin (szója) Xantán gumi

t

6.2 Inkompatibilitások n

Nem értelmezhető. z

s

g

6.3 Felhasználhatósági időtartam e

m

3 év.

e

6.4 Különleges tárolási előírások é

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. e

g

6 n

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése e

400 mg tabletta: a Nem átlátszó PVC-PVDC-alumínium fólia buborékcsomatgolás. 84 filmtablettát tartalmazó csomagolás;

1 a

68 (2 x 84) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolázs.

o

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kere shkedelmi forgalomba.

a

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó külöbnleges óvintézkedések

m

Nincsenek különleges előírások. lo

a

7. A FORGALOMBAf HoOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

r

Glaxo Group Limited e 980 Great West Roazd,

B s

rentford, y Middlesex, g TW8 9GS ó

N y

agy-Bgritannia

A

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/681/011, EU/1/11/681/012

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. január 14.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: .

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

t

n

z

s

g

e

m

e

g

n

e

a

z

o

a

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.