Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Trogarzo 200 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2 t

00 mg ibalizumabot tartalmaz injekciós üvegenként (1,33 ml oldatban). n

Az ibalizumabot egér myeloma nem szekretáló (NS0) sejtjeiben állítják elő rekombináns DNSz-

t s

echnológiával. g

e

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. m

3 e

. GYÓGYSZERFORMA ly

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). d

e

T g

iszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga vizes oldant.

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK li

ta

4.1 Terápiás javallatok a

z

A Trogarzo más antiretrovirális gyógyszerrel (gyógoyszerekkel) kombinálva olyan multirezisztens

H h

IV-1 fertőzött felnőttek kezelésére ajánlott, akik részére másként nem lehet szupresszív antivirális

k a

ezelési rendet kialakítani (lásd 5.1 pont). b

m

4.2 Adagolás és alkalmazás o

l

A a

kezelést kizárólag a HIV-fertőgzés kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos kezdheti el.

A fo

dagolás

A e

z ibalizumab ajánloztt adagja egy egyszeri 2000 mg-os telítő adag, amelyet 2 hetente egy 800 mg-os fenntartó adag kövest.

H g

a a kezelőoórvos azt állapítja meg, hogy a vírusterhelés csökkenése szempontjából a kezelésnek nincs további kliynikai előnye, fontolóra kell venni az ibalizumab-kezelés leállítását, lásd 5.1 pont.

g

KihaAgyott adag Ha az ibalizumab fenntartó dózisa (800 mg) a tervezett adagolási naptól számított 3 napig vagy hosszabb ideig elmarad, a lehető leghamarabb egy feltöltő adagot (2000 mg) kell beadni. Azt követően folytatni kell a fenntartó adagolást (800 mg) 2 hetente. Idősek Az ibalizumab biztonságosságát és hatásosságát idősek (65 év fölöttiek) esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők Az ibalizumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra.

A hígított ibalizumab-oldatot egészségügyi szakembernek kell beadnia.

Az ibalizumabot intravénás infúzióban kell beadni. Az ibalizumabot nem szabad intravénás injekció, ill. bólus formájában beadni.

Az első infúzió (telítő adag) alkalmazási időtartamának legalább 30 percnek kell lennie. Amennyiben nem jelentkeztek az infúzióval kapcsolatos mellékhatások, a további infúziók (fenntartó adagok) időtartama legfeljebb 15 percre csökkenthető.

A t

z infúzió beadása után 30 ml injekcióhoz való 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldattal öblítést kenll végezni. ű

z

Az ibalizumab alkalmazása közben és az annak befejezését követő 1 órán keresztül minden sbeteget

m g

egfigyelés alatt kell tartani legalább az első infúzió során. Ha valamilyen reakció lép fel, az infúziót le kell állítani és megfelelő orvosi kezelést kell alkalmazni. Profilaktikus gyógyszeremk alkalmazása nem indokolt minden infúzió előtt. Amennyiben a beteg nem észlel az infúzióval ös szefüggő

m e

ellékhatást, az infúzió utáni megfigyelési idő ezt követően lecsökkenthető 15ly percre.

A é

gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6d pontban.

e

4.3 Ellenjavallatok g

n

A e

készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bárlmiely segédanyagával szembeni túlérzékenység. ta

a

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazászsal kapcsolatos óvintézkedések

N h

yomonkövethetőség

a

A b

biológiai készítmények nyomonkövethmetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelmoűen kell feltüntetni.

l

I a

mmunreconstituciós gyulladásogs syndroma (IRIS)

S fo

úlyos immunhiányban sze nvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia

( r

cART) megkezdésekore a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, amzi súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reaksciót általában a cART megkezdését követő első néhány hét vagy hónap alatt

f y

igyeltek meg. gFőbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacteriuóm-fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Bármilyen

g y

yulladágsos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. A IIb. és III. fázisú klinikai vizsgála tokban a 153 ibalizumabbal kezelt vizsgálati alany közül 2-nél jelentettek IRIS-t (lásd 4.8 pont)A. Ismert hatású segédanyagok Az ibalizumab kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz a 2000 mg-os feltöltő, illetve a 800 mg-os fenntartó adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az ibalizumab hatásmechanizmusa és cél-mediált gyógyszerdiszpozíciója alapján nem várható, hogy az ibalizumabnak farmakokinetikai kölcsönhatása lesz más gyógyszerekkel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők Ajánlott, hogy a fogamzóképes korban lévő nők hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak a kezelés alatt.

Terhesség n

z

Az ibalizumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre informsáció.

g

A e

z állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítémlésének tekintetében (lásd 5.3 pont).

e

I ly

smert, hogy a humán immunglobulinok (IgG) átjutnak a placentáris barrieréen. Az ibalizumab alkalmazása nem javallt terhesség alatt. d

e

Szoptatás g

n

e

Nem ismert, hogy az ibalizumab vagy annak metabolitjai kiválliasztódnak-e az anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG a szülés utáni első napokban kiválasztódik azt anyatejbe, amelynek koncentrációja ezt követően hamarosan alacsonyra csökken; következésképapen ezen rövid időszak alatt a szoptatott csecsemőre nézve fennálló kockázat nem zárható ki, ézs az ibalizumab alkalmazása nem javasolt a

s o

zoptatás alatt. h A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének ealkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők

n b

e szoptassák csecsemőjüket.

m

T lo

ermékenység

a

A g

z ibalizumab hatásáról nem álrl rendelkezésre információ a humán termékenység tekintetében.

4

.7 A készítmény határsai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

e

A z

z ibalizumab kismsértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azy ibalizumab-kezelés során szédülésről, hányingerről és fejfájásról számoltak be (lásd

4 g

.8 pont). Azó ezeket a tüneteket észlelő betegeknek azt kell javasolni, hogy a tünetek enyhüléséig ne vezesseneky gépjárműveket és ne kezeljenek gépeket.

g

4.8 ANemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a bőrkiütés (9,2%), hasmenés (3,9%), szédülés (3,9%), fejfájás (3,9%), hányinger (3,9%), fáradtság (2,0%) és hányás (2,0%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások táblázatos felsorolása az 1. táblázatban található. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – <1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem

állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat Az ibalizumabbal összefüggő mellékhatások táblázatos összefoglalása

Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság*

Immunrendszeri betegségek és hypersensitivitas, immunrekonstitutiós gyulladásos Nem gyakori tünetek szindróma (lásd alább, és a 4.4 pontot)

Idegrendszeri betegségek és	szédülés, fejfájás, paraesthesia	Gyakori
tünetek	tremor	Nem gyakori
Szívbetegségek és a szívvel	kamrai extrasystolék, kóros elektrokardiogram	Nem gyakori

kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek hypertonia, labilis hypertonia, orthostatikus Nem gyakori hypotonia t Emésztőrendszeri betegségek és diarrhoea, hányinger, hányás Gyakori n tünetek szájszárazság Nem gyakorűi

A z

bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés**, dermatitis, bőrszárazság Gyakoris

betegségei és tünetei	papula, pruritus, erythema nodosum	Nem gyakori
Általános tünetek, az	kimerültség	Gyeakori
alkalmazás helyén fellépő	melegségérzés	mNem gyakori

reakciók e Sérülés, mérgezés és a contusio ly Nem gyakori beavatkozással kapcsolatos é szövődmények d

• A gyakoriságot a IIb. fázisú TMB-202 vizsgálatba (n = 113) és a III. fázisú TMB-301e vizsgálatba (n=40) bevont 153

v g

izsgálati alanytól származó 24 heti biztonságossági adatok, valamint a TMB-301n-ből a TMB-311 kiterjesztett vizsgálatba bekerült 27 vizsgálati alany legalább 48 heti biztonságossági adatai alapján sz áemolták ki. **Magába foglalja a „bőrkiütés”, „erythemás bőrkiütés”, „generalizált bőrkliiütés”, „maculosus bőrkiütés”, „maculo-papulosus bőrkiütés”, „viszkető bőrkiütés” és „papulosus exanthema” gyűjtőkifejetzaéseket.

a

Kiválasztott mellékhatások leírása z

K h

iütés a A kiütés gyakori volt. A kiütések általában kborán megjelentek (azaz az ibalizumab első adagját követő 1-3 héten belül), enyhe-közepes intenzitámsúak voltak, és az ibalizumab alkalmazásának folytatása mellett 1-3 héten belül megszűntek. Kloiütés esetén ajánlott a beteg monitorozása, és szükség esetén a tüneti kezelés megkezdése (pl. kortaikoszteroidok és/vagy antihisztamin-készítmények).

A IIb. és III. fázisú klinikai fvoizsgálatokban résztvevő 153 vizsgálati alany közül egy beteg tapasztalt erős (nem súlyos) bőrkiütré st. Ennél a vizsgálati alanynál 8 kiütéses mellékhatás jelentkezett, beleértve 1 maculáris bőrkiütést, e1 generalizált bőrkiütést, és 6, különböző időpontokban jelentkező maculopapulosus bőrkiütést zaz ibalizumab-kezelés során. Nem történt ibalizummabbal kapcsolatos intézkedés

v s

álaszul ezekre ayz eseményekre.

g

Immunreconóstitutiós gyulladásos syndroma (IRIS)

1 y

53 viz sgálati alany közül két betegnél alakult ki immunreconstitutiós gyulladásos syndroma (IRIS; lásd A4.4 pont), mely a multifocalis progresszív leukoencephalopathia (súlyos), illetve a Cryptococcalis bőrfertőzés (súlyos) exacerbációjaként nyilvánult meg. Mindkét vizsgálati alanynál megszakították az ibalizumab-kezelést. Hypersensitivitas 153 vizsgálati alany közül egynél számoltak be hípersensitivitasról (allergiás reakció) a 21. napon (azaz 7 nappal a 2. ibalizumab infúziót követően). Ennek következtében az ibalizumab-kezelést felfüggesztették. Immunogenitás A IIb. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban résztvevő mind a 153 személyt vizsgálták az ibalizumab elleni IgG antitestek jelenlétére a részvételük során. Csak egy vizsgálati alanynál találtak ibalizumab

elleni antitesteket. A vizsgálati alanynál nem jelentkezett a pozitív immunogenitási eredményhez társuló mellékhatás. A vizsgálati alany további 1,5 évig kapott ibalizumab-kezelést, mielőtt nem kimutatható vírusterhelés mellett (<50 kópia/ml) önkéntes alapon le nem állította azt.

Laboratóriumi eltérések

1. fokozatú kreatininszint-emelkedés gyakran előfordult vesebetegségben szenvedő, vagy a

vesebetegség kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél, és/vagy azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik egyidejűleg ismerten nefrotoxikus gyógyszereket szedtek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessent kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat an

h ű

atóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. z

s

4.9 Túladagolás g

e

Az ibalizumab-túladagolás esetén nincs ismert antidotum. Túladagolás esetén a bet emget bármilyen mellékhatás okozta panasz vagy tünet kialakulása miatt ajánlott megfigyelni, és meegfelelő tüneti

k y

ezelésben részesíteni. Szükség esetén standard szupportív intézkedéseket kell alkalmazni, beleértve

a é

z élettani paraméterek monitorozását, valamint a beteg klinikai állapotándak megfigyelését.

5 e

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK g

n

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok e

F ta

armakoterápiás csoport: Szisztémás antivirális szerek, egyéb antivirális szerek. ATC-kód: J05AX23

a

H z

atásmechanizmus o

Az ibalizumab, egy 4. típusú immunglobulin Ga (IgG4) humanizált monoklonális antitest, a CD4 2-es domén vezérelt HIV-1 inhibitor. Az ibalizumbab a CD4 2-es doménjéhez való kötődése, és a HIV-1 vírus részecskék gazdasejtekbe történő bmelépéséhez szükséges kapcsolódás utáni lépések megzavarása, valam+int a sejt-sejt fúzió útján végbemloenő vírusátvitel megakadályozása révén meggátolja, hogy a CD4 T sejtek megfertőződjenek a aHIV-1-gyel.

Az epitóp térképezési vizsgáfloatok azt mutatják, hogy az ibalizumab kötődik egy konformációs epitóphoz, amely elsősorbra n a CD4 receptor extracelluláris részének 2. doménjében található. Ez az epitóp a CD4 felületén eaz 1. doménban lévő, az MHC II. osztályú molekulák CD4 kötéséhez szükséges hellyel szezmben található, és ezért nem zavarja a CD4 mediálta immunfunkciókat.

s

A y

z ibalizumab ga HIV-1 M csoportjának izolátumaival (A, B, C, D, E vagy O altípusok) szemben aktív. Ez aktív a jelóenleg engedélyezett antiretrovirális gyógyszerekkel szemben rezisztens HIV-1 ellen is, valamint anytiretrovirális aktivitást mutat az R5-tropikus, X4-tropikus és kettős tropikus HIV-1 ellen.

g

A fenAotípusos és a genotípusos vizsgálatok eredményei nem tártak fel az ibalizumab és az antiretrovirális gyógyszerek bármely jóváhagyott osztálya közötti keresztrezisztenciára utaló bizonyítékot.

Rezisztencia

Az ibalizumabbal szembeni csökkent érzékenységet, amelyet a maximális százalékos gátlás (Maximum Percent Inhibition, MPI) csökkenése révén határoznak meg, a legtöbb virológiai eredménytelenséget tapasztaló személynél megfigyeltek, amelyhez a HIV-1 burokkódoló szekvenciájában genotípusos változások társulhatnak, ami a potenciális N-kapcsolt glikozilációs helyek (PNGS) elvesztéséhez vezet a gp120 V5 hurokjában. Rezisztencia kialakulása esetén nem várható az ibalizumab releváns fennmaradó hatása. Csökkent ibalizumab-érzékenységet állapítottak

meg azon betegek többségénél, akiknél a pivotális vizsgálatban a 24. hétig virológiai eredménytelenséget tapasztaltak.

Az ibalizummal szembeni érzékenység csökkenése nem módosítja az egyéb jóváhagyott szerekkel szembeni érzékenységet, és nem eredményez CD4-független vírusizolátum szelekciót. Klinikai hatásosság és biztonságosság

TMB-301 vizsgálat A III. fázisú TMB-301 vizsgálat egy egykarú, multicentrikus klinikai vizsgálat volt, amelyet 40, már előzőleg extenzív kezelésben részesült, multirezisztens HIV-1 vírussal rendelkező HIV-fertőzött vizsgálati alanyon végeztek el. Követelmény volt, hogy a vizsgálati alanyok vírusterhelése meghaladja az 1000 kópia/ml-t, és hogy dokumentált legyen náluk a három antiretrovirális gyógyszerosztályból t legalább egy antiretrovirális szerrel szembeni, rezisztencia vizsgálattal kimutatott rezisztencia. Az n

a ű

lanyoknak legalább 6 hónapig tartó antiretrovirális szerekkel történő kezelésben kellett részeszülniük, amely hatástalannak mutatkozik vagy a közelmúltban (azaz az elmúlt 8 hétben) hatástalannask bizonyult. g

e

A vizsgálat három különálló időszakból állt: m

e

• ly

Kontroll időszak (0-tól 6. napig): A vizsgálati alanyokat vagy a jelenlegi sikertelen terápiájuk során monitorozták, vagy nem kaptak kezelést, ha az sikertelen volté és a szűrést megelőző

8 d

héten belül szakították meg a terápiát. Ez egy, a HIV-vírus aleapterhelésének megállapítására szolgáló megfigyelési időszak volt. g

• Funkcionális monoterápiás időszak (7.-től 13. napig): Minnden vizsgálati alany 2000 mg-os

i e

balizumab feltöltő adagot kapott a 7. napon. A hatástlailan antiretrovirális kezelésben részesülő betegek az ibalizumab feltöltő dózisa mellett továbabra is kapták a sikertelen kezelést. Ez az időszak az ibalizumab virológiai aktivitásának metgállapítására szolgált.

• a

Fenntartó időszak (14. naptól a 25. hétig): A kzezelési időszak 14. napján az elsődleges végpontra vonatkozóan értékelték a vírusterohelést, majd ezt követően a háttérkezelést úgy optimalizálták, hogy legalább egy olyan ghyógyszert magába foglaljon, amelyre a vizsgálati alany vírusa érzékeny. Vizsgálati gyógayszer optimális háttérkezelés komponenseként való

a b

lkalmazása megengedett. A 21. naptól kezdődően kéthetente az ibalizumab 800 mg-os fenntartó adagját adták be a 25. mhétig. Ez az időszak arra szolgált, hogy megállapítsák az

i lo

balizumab vírus-supressiójának biztonságosságát és tartósságát, ha azt optimális háttérkezelési renddel komabinációban alkalmazzák.

A TMB-301 vizsgálat alanyfaoinak többsége férfi (85%), fehér bőrű (55%), valamint 23 és 65 év közötti

v r

olt (átlag [SD] életkor: 50,5 [11,0] év). A vizsgálat megkezdésekor a medián [Min - Max] e + vírusterhelés 35 350 3[z304 - 743 000] kópia/ml, a CD4 T-sejtek medián száma pedig 73 [0 ‑ 676] sejt/mms volt. Az alanyok már extenzív kezelésben részesültek: a résztvevők 53%-át 10 vagy több antiretryovirális szerrel kezelték a vizsgálatba való bevonást megelőzően; 98%-ukat

n g

ukleozid revóerz transzkriptáz inhibitorokkal (NRTI), 98%-ukat proteáz inhibitorokkal (PI), 80%-ukat nem nukleoyzid reverz transzkriptáz inhibitorokkal (NNRTI), 78%-ukat integráz szál transzfer inhibito rgokkal (INSTI), 30%-ukat gp41-re ható fúziógátlókkal, 20%-ukat pedig CCR5 ko-receptor antagAonistákkal kezelték.

Az elsődleges hatásossági végpont a „funkcionális monoterápiás időszak” elejétől a végéig a ≥ 0,5 log10 vírusterhelés csökkenést elérő személyek aránya volt a „kontrollidőszak” elejétől a végéig ≥ 0,5 log10 csökkenést elérő alanyok arányához viszonyítva, a fent meghatározottak szerint. Az elsődleges végpontelemzés eredményeit az alábbi 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat A kontroll és funkcionális monoterápiás időszak végén ≥ 0,5 log10 a vírusterhelés-

csökkenést elérő személyek aránya

≥ 0,5 log10-es vírusterhelés csökkenést elérő

alanyok aránya 95%-os CI*

N = 40

Kontrollidőszak vége 1/40 (3%) 0,06%, 13%

Funkcionális monoterápiás 33/40 (83%)** 67%, 93% időszak vége *pontos 95%-os konfidencia intervallum ** A p < 0,0001 a kontroll és a funkcionális monoterápiás időszak végén ≥ 0,5 log10 vírusterhelés csökkenést elérő személyek arányát összehasonlító McNemar teszten alapul.

A vizsgálati alanyok 55%-ának ≥ 1 log1 vírusterhelés csökkenése volt, és a betegek 48%-ának ≥ 2n log 0 + ű 3 10 vírusterhelés csökkenése volt a 25. héten. A CD4 T-sejtek számának 62 sejt/mm -es növekzedését figyelték meg a kiindulási értékről a 25. hétig (Intent to Treat (ITT) elemzés). A 25. hét eredsményeit a 3 g

1. táblázat mutatja. Azok a betegek, akiknél a kiindulási CD4 szám < 50 sejt/mm volt, ekisebb

valószínűségg3el érték el a < 200 HIV-1 RNS kópia/ml (vagy < 50 kópia/ml) értéket,m mint a > 50 sejt/mm -rel rendelkező vizsgálati alanyok.

e

3 ly

. táblázat Virológiai válasz a 25. héten a kiindulási CD4 sejtszám, integéráz inhibitor rezisztencia

*

és az összesített érzékenységi pontszám (Overall Susceptibilidty Score, OSS) alapján a

TMB-301 vizsgálatra vonatkozóan e

g

A < 50 HIV-1 RNS n A < 200 HIV-

kópia/ml-t e 1 RNS kópia/ml-t (n/N)

(n/N) elérő személyek elérő személyek száma

s a

záma t

Virológiai válasz 17/40 (43%a) 20/40 (50%)

3 z

CD4 sejtek száma (sejt/mm ) o < 50 3 /1h7 (18%) 4/17(24%) 50-200 a6/10 (60%) 7/10(70%) > 200 b 8/13(62%) 9/13(69%)

H m

IV-RNS (kópia/ml) o

< l

100 000 a 16/33(48%) 19/33(58%) ≥ 100 000 g 1/7(14%) 1/7 (14%)

R r

ezisztencia fo INSTI rezisztenciávalr 11/27(41%) 12/27(44%) INSTI rezisztencia enélkül 6/13(46%) 8/13(62%)

O z

SS s 0 y 1/5(20%) 1/5(20%)

1 g

ó 5/12 (42%) 6/12 (50%) 2 y 9/18(50%) 11/18(61%) 3 g 1/3(33%) 1/3(33%) A4 1/2(50%) 1/2(50%)

• Az OSS az egyes vizsgálati alanyok optimalizált háttérkezelésében (OBR) szereplő, teljes mértékben aktív gyógyszerek

számát jelzi, mind a jelenlegi, mind a rendelkezésre álló korábban elvégzett rezisztencia vizsgálati eredmények alapján. A gyógyszerérzékenység mind genotípusos, mind fenotípusos vizsgálatok révén történő bizonyítása kötelező volt, amikor a vizsgálat technikailag mindkét módszerrel megvalósítható volt. Például a 2-es OSS azt jelzi, hogy a vizsgált HIV-1 izolátum teljes mértékben érzékeny volt az optimális háttérkezelésben szereplő két gyógyszerre. TNX-355.03 vizsgálat A TNX-355.03 vizsgálat egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, többszöri dózisú, 3 karú biztonságossági és hatásossági vizsgálat volt, amelyet 82, HIV-1 fertőzésben szenvedő alanyon végeztek el, akiknél a magas aktivitású antiretrovirális kezelés az adott pillanatban

sikertelennek mutatkozó vagy korábban sikertelen volt. Minden vizsgálati alany optimális háttérkezelést, valamint a következő kezelések egyikét kapta: váltakozva 15 mg/kg ibalizumab és placebo intravénás (iv.) infúziók, az első 9 adag esetén hetente (a 8. heti vizitig), majd 15 mg/kg ibalizumab iv. infúziók 2 hetente (A kar); 10 mg/kg ibalizumab iv. infúziók, az első 9 adag esetében hetente (a 8. heti vizitig), majd 10 mg/kg ibalizumab iv. infúziók 2 hetente (B kar); vagy hetente egy placebo iv. infúzió az első 9 adag esetében (a 8. heti vizitig), majd placebo iv. infúziók 2 hetente (placebokar). Mindhárom kar betegei részesültek optimalizált háttérkezelésben is. A 16. héten a placebokar azon betegei, akiknél virológiai eredménytelenséget tapasztaltak, lehetőséget kaptak arra, hogy kéthetente 15 mg/kg nyílt ibalizumab-kezelést kapjanak és/vagy egy új optimális háttérkezelésre váltsanak. Az A és B kar azon betegeinek, akiknél virológiai eredménytelenséget tapasztaltak, lehetőségük volt új optimalizált háttérkezelésre váltani. A 2. héten az átlagos vírusterhelés csökkenés 0,87 log10 kópia/ml volt az A karon; 1,15 log10 kópia/mtl a B karon; és 0,38 log kópia/ml a placebokaron (p=0,003 az A karhoz viszonyítva, p<0,001 a n 10 ű B karhoz viszonyítva). z

s

A 16. hétre, azaz a placebokaron lévő betegek 2 hetente beadott 15 mg/kg ibalizumab adaggra és/vagy a

m e

inden beteg számára optimális háttérkezelésre való váltásának lehetősége előtt, az mátlagos vírusterhelés csökkenés 1,07 log10 kópia/ml volt az A karon, 1,33 log10 kópia/ml vo lt a B karon, és 0,26 log1 kópia/ml volt a placebokaron (p=0,002 az A karral összehasonlítva, p<e0,001 a B karral

0 y

összehasonlítva). l

G d

yermekek és serdülők e

g

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy töbnb korosztálynál halasztást

e e

ngedélyez a HIV-1 fertőzés kezelése tekintetében a Trogarzol ivizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászattia alkalmazásra vonatkozó információk).

a

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok z

F h

elszívódás

a

A b

z ajánlott kezelési sémát követően (egy egyszeri 2000 mg-os feltöltő adag, amelyet kéthetenként adott 800 mg-os fenntartó adag követ), amz ibalizumab koncentrációja az első 800 mg-os fenntartó adag

u lo

tán elérte az egyensúlyi szintet, maiközben a legalacsonyabb plazmakoncentráció átlagértéke 30 μg/ml felett volt az adagolási intervallugm alatt. A maximális szérumkoncentráció eléréséhez szükséges medián idő (Tm ) a 2000 mg esretében 1 óra, a 800 mg esetében pedig 10 perc volt. Az ibalizumabot ax o intravénás infúzió formájáb afn adják be. Definíció szerint a biohasznosulása 100%.

E e

loszlás z

s

Az elvégzett popuylációs farmakokinetikai elemzés alapján az ibalizumab megoszlási térfogata

m g

egközelítőlóeg 4,8 l, amely a vaszkuláris térrel összevethető mennyiség.

Biotran sgzformáció

Nem végeztek specifikus anyagcsere-vizsgálatokat, mert az ibalizumab egy fehérje. Az ibalizumab várhatóan kis peptidekre és különálló aminosavakra bomlik le. Elimináció

10 mg/kg, illetve 25 mg/kg ibalizumab egyszeri adagjának alkalmazását követően a clearance 0,5- 0,36 ml/óra/kg, az eliminációs felezési idő pedig sorrendben 37,8, illetve 64,1 óra. Az elimináció koncentrációfüggő és nem lineáris.

Linearitás/nem-linearitás

A monoterápiában alkalmazott ibalizumab a 0,3 – 25 mg/kg dózistartományban nem-lineáris farmakokinetikát mutat. Az ibalizumab alkalmazását követően, a klinikailag releváns 800 mg – 2000 mg dózistartományban, a maximális szérumkoncentráció (Cmax) dózisarányosan növekedett, míg a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a dózisarányosnál nagyobb mértékben növekedett. Az ilyen nem lineáris hatások a clearance-ben gyakoriak a sejtfelszíni molekulákat, mint például a CD4-et célzó monoklonális antitestek esetében. Ez a viselkedés a telítődő (kapacitás-korlátozott) eliminációs kinetikára jellemző.

Különleges betegcsoportok

Populációs farmakokinetikai elemzést végeztek a kiválasztott kovariánsoknak (kor, testtömeg, nemn, + ű kiindulási CD4 sejtszám) az ibalizumab farmakokinetikájára esetlegesen kifejtett hatásainak fzeltárása céljából. Az eredmények arra utalnak, hogy az ibalizumab koncentrációja csökken a testtömseg

n g

övekedésével. A testtömegtartomány nagyon szűk volt a populáció farmakokinetikai meodelljében, és így a testtömeg hatása nem becsülhető meg pontosan. A testtömegeltérés azonban vamlószínűleg nem

b

efolyásolja a virológiai kimenetelt, és nem indokolja a dózis módosítását. e

ly

Vesekárosodás é

Nem végeztek formális vizsgálatot a vesekárosodás ibalizumab farmakeokinetikájára gyakorolt

h g

atásával kapcsolatosan. A vesekárosodás várhatóan nem befolyásnolja az ibalizumab farmakokinetikáját. e

Májkárosodás ta

a

N z

em végeztek formális vizsgálatot a májkárosodás oibalizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatásával kapcsolatosan. A májkárosodás várhat óhan nem befolyásolja az ibalizumab farmakokinetikáját. a

b

Gyermekek és serdülők m

Az ibalizumab farmakokinetikáját naem vizsgálták gyermekekben.

Idősek fo

Az ibalizumab farmakoekinetikai adatai a geriátriai betegekben (65 éves kor felett) korlátozottak (n = 5). Az eredmények hazsonlóak a felnőtt populációban tapasztaltakhoz (legalább 18-65 évesek), azonban

n s

em lehet egyérteylmű következtetéseket levonni.

g

5 y

.3 A gpreklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A A

hagyományos in vitro és in vivo biztonságossági vizsgálatokon alapuló, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Reprodukciós és fejlődési toxicitás

A pre- és postnatális fejlődési vizsgálatokat cynomolgus majmokon végezték. Az ibalizumabot vemhes nőstényeknek adták be 110 mg/ttkg heti adagban a vemhesség 20-22. napjától az ellésig (körülbelül 22 adag/állat). Azért ezt az adagot adták be, mivel ez legalább 10-szerese a 800 mg-os kéthetente alkalmazott dózisra vonatkozó becsült szabad klinikai AUC-nek és Cmax-nak. Az ellést követő 180± 2 napon történő kiértékelés igazolta, hogy az ibalizumabot a vemhes majmok és utódaik

általában jól tolerálták. 110 mg/kg (észlelhető mellékhatást még nem okozó szint; no observed adverse effect level, NOAEL) mellett nem tapasztaltak ibalizumabbal kapcsolatos mellékhatást (maternális, foetális vagy újszülött korban). Habár a kezelt nőstények utódjaiban lévő CD4+ sejtek a kontrollhoz képest a születést követő 14-91. napig átmenetileg szupresszáltak voltak, azonban a utódok immunkompetenciájára vonatkozóan nem jelentkezett további hatás. Ennek a hatásnak a humán terhességre és a szoptatásra vonatkozó jelentősége továbbra is ismeretlen. Ezen vizsgálat feltételei mellett az észlelhető mellékhatást még nem okozó szint (NOAEL) a fejlődésre gyakorolt hatások tekintetében 110 mg/kg volt. Genotoxicitás, karcinogenitási potenciál

Genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

6 n

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK ű

z

6.1 Segédanyagok felsorolása s

g

e

Szacharóz m Nátrium-klorid

P e

oliszorbát 80 ly Hisztidin é Sósav (pH-beállításhoz) d Injekcióhoz való víz e

g

6 n

.2 Inkompatibilitások e

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizátraólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. a

z

6.3 Felhasználhatósági időtartam o

Bontatlan injekciós üveg a

b

5 év m

H a

ígított oldat g

Amennyiben nem adják be afzonnal, a hígított ibalizumab oldat 25 °C alatt legfeljebb 4 óráig, illetve hűtőben (2 °C – 8 °C) legrfeljebb 24 óráig tárolható. Amennyiben le van hűtve, hagyni kell, hogy a hígított ibalizumab oldaet szobahőmérsékleten (20 °C–25 °C) álljon a beadást megelőzően legalább

3 z

0 percig, de legfelsjebb 4 órán keresztül.

6 g

.4 Különóleges tárolási előírások

Hűtve ( 2g °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó.

Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a gyógyszer injekciós üvege a külső dobozban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2 ml-es injekciós üveg (I. típusú boroszilikát üveg) dugóval (butil gumi) és egy rollnizott alumínium kupakkal lezárva.

Egy doboz 2 injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A gyógyszert az alkalmazás előtt vizuálisan meg kell vizsgálni, hogy nem tartalmaz-e szemcséket vagy elszíneződést. A nem hígított ibalizumabot tartalmazó injekciós üvegeket, illetve a hígított ibalizumabot tartalmazó infúziós zsákot ki kell dobni, ha az oldat zavaros, ha határozott elszíneződést mutat, vagy ha abban idegen szemcsés anyag van.

Az ibalizumabot intravénásan (iv.) alkalmazzák, megfelelő számú injekciós üveg 250 ml 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldatban való hígítását követően. A 2000 mg-os feltöltő adag és a

8 t

00 mg-os fenntartó adagok elkészítéséhez szükséges megfelelő mennyiségű injekciós üvegek n számához lásd az alábbi 4. táblázatot. ű

z

4 s

. táblázat Az ajánlott ibalizumab adag és az injekciós üvegek száma alkalmazásongként

I e

balizumab adag Ibalizumab injekciós üvegek

(Teljes leszívandó mennyiség) m

2000 mg-os feltöltő adag 10 injekciós üveg (13,3 mle)

8 ly

00 mg-os fenntartó adag 4injekciós üveg (5,3é2 ml)

Az ibalizumab oldatos infúzióhoz való koncentrátumot egészségügyi szeakembernek kell elkészítenie aszeptikus technikával az alábbiak szerint: g

n

• e

Távolítsa el az injekciós üvegről a lepattintható kupakliot, és törölje le alkoholos törlővel.

• Szúrja be a fecskendő steril tűjét a dugó közepén kearesztül az injekciós üvegbe, és minden

i t

njekciós üvegből szívjon le 1,33 ml-t (MEGJEGaYZÉS: egy kis reziduális mennyiség maradhat az injekciós üvegben, a fel nem használt részt meg kell semmisíteni), és vigye át egy 250 ml-es, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákba. Más intravénás hígítószereket nem szabad az ihbalizumab infúziós oldat elkészítéséhez használni.

• Hígítást követően az ibalizumab oldataot azonnal be kell adni.

• b

A részben használt injekciós üvegeket, vagy az üres ibalizumab injekciós üvegeket, illetve a hígított ibalizumab oldat bármelmy fel nem használt részét az helyi előírások szerint meg kell

s lo

emmisíteni. a

7 g

. A FORGALOMBAHOrZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

T

heratechnologies Europer Limited 4th Floor, 2 Hume Stzreet, Dublin 2, D02 DV24, Írország Tel.: 00800 082508s30 Tel.: +49 (0) 30 3y119 6151 medinfo.eu@thgeratech.com

8. A gFORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1359/001

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 26

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján ( http://www.ema.europa.eu) található.

n

z

s

g

e

m

e

ly

e

g

n

e

ta

a

z

a

b

m

a

e

z

s

g

g