Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Truberzi 75 mg filmtabletta Truberzi 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Truberzi 75 mg filmtabletta 75 mg eluxadolin filmtablettánként.

A

g

Truberzi 100 mg filmtaybletta

1 ó

00 mg eluxadolin filmtagblettánként.

s

z

A segédanyagok teljes listáját leásd a 6.1 pontban.

3 a

. GYÓGYSZERFORMA lo

m

Truberzi 75 mg filmtabletta a

M h

ódosított kapszula alakú, halványsárga-világosboarna színű, körülbelül 7 mm × 17 mm nagyságú filmtabletta, egyik oldalán „FX75“ mélynyomással.z

a

T li

ruberzi 100 mg filmtabletta e Módosított kapszula alakú, rózsaszín-narancsos-barackszínűn, körülbelül 8 mm × 19 mm nagyságú

g

filmtabletta, egyik oldalán „FX100“ mélynyomással. e

é

e

m

4. KLINIKAI JELLEMZŐK e

g

s

4.1 Terápiás javallatok z

n

A Truberzi felnőttek számára javallott hasmenéssel járó irritábilis bél szindróma (IBS-D – irritable bowel syndrome with diarrhoea) kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A kezelést a gastrointestinalis kórképek diagnosztizálásában és gondozásában jártas szakorvosnak kell megkezdenie és felügyelnie. A készítmény ajánlott adagja napi 200 mg (naponta kétszer egy 100 mg-os tabletta). Olyan betegeknél, akik nem tolerálják a napi 200 mg-os adagot (naponta kétszer egy 100 mg-os tabletta) az adag napi 150 mg-ra csökkenthető (naponta kétszer egy 75 mg-os tabletta). Idősek Elvileg az általános dózisajánlások érvényesek a 65 éves vagy idősebb betegek esetében is. Mivel azonban fennáll a nemkívánatos hatások kialakulására való fokozott érzékenység lehetősége,

megfontolható, hogy az eluxadolin-kezelést napi 150 mg adaggal (naponta kétszer egy 75 mg-os tabletta) kezdjék el. Ha ez az adag jól tolerálható, de nem eléggé hatásos, a dózis ezt követően megemelhető napi 200 mg-ra (naponta kétszer egy 100 mg-os tabletta). Lásd 4.4 pont. Vesekárosodás A vesefunkció alapján nem szükséges dózismódosítás (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az eluxadolin biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A kezelés előnyeit és kockázatait a beteg tüneteinek súlyossága függvényében rendszeresen értékelni kell. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.

A A

tablettákat étkezés közben kell bevenni, reggel és este (lásd 5.2 pont).

g

A betegeket figyelmezytetni kell, hogy amennyiben kihagynak egy adagot (4 órás késés), akkor vegyék be a következőt a szokásogs időben, és ne vegyenek be egyszerre 2 adagot a kihagyott adag pótlására.

s

z

4.3 Ellenjavallatok e

• rg

Az eluxadolinnal vagy a készítmény6a.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. lo

• m

Alkoholizmus, alkoholabúzus, alkoholfüggbőség, illetve krónikus vagy akut túlzott alkoholfogyasztás. Az ilyen betegek az akut hasnyálmirigy-gyulladás fokozott kockázatának vannak kitéve (lásd 4.4 pont). o

• z

Az epeutak és/vagy a hasnyálmirigy-vezeték ismerta vagy feltételezett obstrukciója (pl. epekő, tumor,

p ta

eriampullaris duodenum diverticulum) vagy Oddi-sphinlcter betegség vagy diszfunkció. Az ilyen

b i

etegek az Oddi-sphincter spasmus fokozott kockázatánake vannak kitéve (lásd 4.4 pont).

• n

Epehólyag nélküli betegek (például cholecystectomia vagy aggenesis miatt). Az ilyen betegeknél

f e

ennáll súlyos mellékhatások – pancreatitis és/vagy Oddi-sphincdter spasmus – kialakulásának fokozott

k é

ockázata (lásd 4.4 pont). ly

• Erős hatású OATP1B1-gátlókkal (például ciklosporinnal) kezelt beteegek.

m

• Pancreatitis a kórelőzményben, vagy ismert, illetve feltételezett organikues hasnyálmirigy-betegség,

ideértve a hasnyálmirigy vezeték obstrukcióját is. Az ilyen betegek az akut gpancreatitis fokozott

s

kockázatának vannak kitéve (lásd 4.4 pont). z

• n

Májkárosodás (Child-Pugh A-C stádium). Az ilyen betegeknél fennáll az t eluxadolin-plazmakoncentrációk jelentős mértékű megemelkedésének kockázata (lásd 4.4 és 5.2 pont).

• Krónikus vagy súlyos székrekedés, illetve annak következménye a kórelőzményben, vagy ismert,

illetve feltételezett mechanikus gastrointestinalis obstrukció. Az ilyen betegeket a bélelzáródás súlyos szövődményei veszélyeztetik.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pancreatitis Az eluxadolint szedő betegeknél fennáll az Oddi-sphincter spasmusával kísért vagy a nélküli pancreatitis kialakulásának fokozott kockázata (lásd 4.3 pont). Súlyos, kórházi kezeléssel és halállal végződő eseteket jelentettek, elsősorban epehólyag nélküli betegeknél. A Truberzi ellenjavallt az olyan betegeknél, akiknek nincs epehólyagjuk, valamint egyéb, olyan betegségek esetén, amelyek növelik a pancreatitis kialakulásának kockázatát (lásd 4.3 pont). A súlyos pancreatitis jelentett eseteinek többsége az eluxadolin-kezelés megkezdése után egy héten belül alakult ki, illetve néhány betegnél már egy vagy két dózis után tünetek jelentkeztek, ugyanakkor pancreatitis előfordulásáról hosszabb időtartamú kezelés után is beszámoltak.

A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitis okozta jelekről és tünetekről, és ezeket monitorozni is kell (például hasi fájdalom, amely a hátba vagy a vállba is sugározhat, hányinger és hányás). A betegeket utasítani kell, hogy ha az eluxadolin szedése alatt ilyen tünetek alakulnak ki, hagyják abba a gyógyszer szedését, és forduljanak orvoshoz (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az eluxadolin-kezelés ideje alatt tartózkodjanak az alkoholfogyasztástól. Az Oddi-sphincter spasmusa Tekintettel az eluxadolin μ-opioid receptor agonista hatására, fennáll az Oddi-sphincter spasmusának fokozott kockázata, ami akut hasi fájdalommal (például biliaris típusú fájdalommal) járó pancreatitishez vagy májenzim-emelkedéshez vezet az eluxadolint szedő betegeknél, különösen azoknál, akiknek nincs epehólyagjuk (lásd 4.3 és 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően beszámoltak olyan, hospitalizációhoz vezető súlyos mellékhatásokról, ahol Oddi-sphincter spasmus alakult ki pancreatitisszel kísérve vagy a nélkül, elsősorban epehólyag nélküli betegeknél. A jelentésekben szereplő, súlyos Oddi-sphincter spasmussal járó esetek többsége az eluxadolin-kezelés megkezdésétől számított egy héten belül jelentkezett, néhány esetben a tünetek gy vagy két dózis u tán alakultak ki. A Truberzi ellenjavallott olyan betegeknél, akiknek nincs

e g

pehólyagjuk. Az ismeyrt vagy feltételezett Oddi-sphincter-betegségben vagy -diszfunkcióban és/vagy epeúti vagy hasnyálmiriggy-betegségben szenvedő betegek (a kórelőzményben szereplő pancreatitist is ideértve) nem kaphatnak Trusberzi-t (lásd 4.3 pont).

z

A betegeket figyelmeztetni kelel arra, hogy azonnal abba kell hagyniuk a kezelést, és orvoshoz kell fordulniuk, ha Oddi-sphincter spasfomusra utaló tüneteket tapasztalnak, így például a hasi fájdalom akut rosszabbodását (például akut epigastrrgialis vagy epés [azaz a jobb felső kvadránsra lokalizálódó]

a

fájdalmat), amely a hátba vagy a vállba lsougározhat, hányinger és hányás kíséretében vagy anélkül. A Truberzi nem kezdhető el újra olyan betegmeknél, akiknél epeúti obstrukció vagy Oddi-sphincter spasmus alakult ki a Truberzi szedése alatt (láasd 4.3 pont).

o

Székrekedés z

a

Az eluxadolin székrekedést okozhat. Kerülni kell az otlayan gyógyszerekkel való együttes alkalmazást, amelyek szintén székrekedést okozhatnak (lásd 4.5 pont).eFel kell hívni a betegek figyelmét, hogy

a n

mennyiben súlyos székrekedésük alakul ki, akkor abba kell hgagyniuk a Truberzi szedését, és

o e

rvoshoz kell fordulniuk. d Egyéb IBS altípusokban szenvedő betegeknél az eluxadolin szedéése alatt kialakuló székrekedés kockázata ismeretlen, bár fokozott lehet. Körültekintéssel kell eljárni,eha az eluxadolint olyan IBS-ben

m

szenvedő betegeknél alkalmazzák, akiknek a székelési szokásai idővel váletoznak.

g

s

Somnolentia és sedatio z Az eluxadolin szedése alatt fennáll a somnolentia és sedatio kialakulásának fokoznott kockázata (lásd 4.8 pont) az olyan betegeknél, akiknél emelkedett plazmaszint alakul ki, például olyanoknál, akik genetikailag hajlamosak az OATP1B1-transzporter funkciójának gyengeségére. Mivel előfordulhat, hogy genetikai hajlamuk nem ismert, a betegeknél ajánlott monitorozni az olyan mentális és fizikális képességek gyengülését, amelyekre potenciálisan veszélyes tevékenységek végrehajtásához, például gépjárművezetéshez vagy gépek kezeléséhez szükség van (lásd 4.7 és 4.8 pont). Gyógyszerfüggőség és abúzus lehetősége A fizikai-kémiai és biogyógyszerészeti tulajdonságai (nagyon alacsony oralis biohasznosulás) alapján kevéssé várható, hogy az eluxadolin függőséget vagy abúzusra való hajlamot okozna. Különleges betegcsoportok Idősek Általánosságban a klinikai vizsgálatokban a nemkívánatos események fokozott előfordulási gyakoriságáról számoltak be a 65 éves vagy idősebb betegeknél. Mindamellett azoknál a 65 éves vagy idősebb betegeknél, akiket naponta kétszer 75 mg-os adaggal kezeltek, a súlyos nemkívánatos események, illetve a gyógyszer abbahagyásához vezető nemkívánatos események előfordulási aránya alacsonyabb volt, mint a naponta kétszer 100 mg-os adaggal kezeltek körében (lásd 4.8 pont). Így

ebben a betegcsoportban megfontolható a naponta kétszer alkalmazott 75 mg-os adag, de az előny/kockázat arányt rendszeresen értékelni kell tüneteik súlyosságának függvényében (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Az eluxadolin ellenjavallt gyermekeknél és serdülőknél, mivel ebben a betegcsoportban még nem vizsgálták (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, de dialízisben még nem részesülő betegeknél az eluxadolin-expozíció szignifikánsan magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú, egészséges, de minden egyéb tekintetben hasonló tulajdonságú személyeknél. Mindazonáltal nem valószínű, hogy az expozíció ilyen növekedésének klinikai jelentősége lenne (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az eluxadolint tilos alkalmazni a kórelőzményben szereplő, illetve ismert vagy feltételezett májkárosodás esetén (Child-Pugh A-C stádium) (lásd 4.3 pont).

A

g

Az OATP1B1-transzpoyrter funkció variabilitásának plazmaszintekre kifejtett hatása Az OATP1B1-transzportegr funkciójának gyengeségére genetikailag hajlamos betegeknél a készítmény plazmaszintje magasabb, ígys náluk a nemkívánatos események, különösen a gastrointestinalis

z

események, illetve a központi iedegrendszeri hatások gyakoribb előfordulása várható (lásd 5.2 pont).

E rg

pesav-malabsorptio a Az IBS-D-vel diagnosztizált betegek relleováns arányánál az epesav-malabsorptio állhat az IBS-D

o m

kozta tünetek hátterében. Az eluxadolin bizbtonságosságát és hatásosságát az IBS-D-ben szenvedő betegek ezen alcsoportjában még nem vizsgáltaák.

o

4 z

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakcaiók

Székrekedést okozó gyógyszerek e

B n

ár nem mutattak ki közvetlen gyógyszerkölcsönhatásokat, ag loperamid hosszú távú egyidejű

a e

lkalmazása az eluxadolinnal kerülendő, mivel ez fokozhatja a sdzékrekedés kockázatát. El kell kerülni

a é

z eluxadolin egyidejű alkalmazását olyan egyéb gyógyszerekkel isl,y amelyek székrekedést okozhatnak (például antikolinerg szerek, opioidok stb.). e

m

e

OATP1B1-gátlók g

s

Az OATP1B1-gátlók (ciklosporin, gemfibrozil, retrovírus elleni szerek [atazanzavir, lopinavir,

r n

itonavir, szakvinavir, tipranavir], rifampin) eluxadolinnal történő egyidejű alkalmtazása fokozhatja az eluxadolin-expozíciót (lásd 5.2 pont). Az eluxadolin nem alkalmazható egyidejűleg ilyen gyógyszerekkel (lásd 4.3 pont). OATP1B1-szubsztrátok Az eluxadolin a teljes expozíció akár 40%-ával fokozza az egyidejűleg alkalmazott OATP1B1-szubsztrát rozuvasztatin expozícióját (lásd 5.2 pont), amit rendszerint nem tartanak klinikailag relevánsnak. Az érzékenyebb OATP1B1-szubsztrátumoknak számító más sztatinokra (például a szimvasztatinra vagy az atorvasztatinra) kifejtett hatása azonban kifejezettebb lehet. Ezért körültekintően kell eljárni az ilyen gyógyszereket kapó betegeknél, különösen nagy adagok esetén. Más, potenciálisan érintett szubsztrátok közé tartoznak például a zartánok (valzartán, olmezartán). CYP3A-szubsztrátok A CYP3A enzim által metabolizált gyógyszerek szisztémás expozíciója csökkenhet, ha ezeket eluxadolinnal egyidejűleg alkalmazzák. A hatásosság csökkenhet, különösen alacsony dózisú és szűk terápiás indexű gyógyszerek (például alfentanil, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz, takrolimusz) eluxadolinnal való egyidejű alkalmazása esetén.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az eluxadolin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Truberzi alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az eluxadolin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok az eluxadolin kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Truberzi alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Az eluxadolin termékenységre kifejtetett hatásával kapcsolatosan nem állnak rendelkezésre humán

a A

datok. Patkányokná l nem hatott sem a párzásra, sem a fertilitásra, sem pedig a termékenységi

g

indexekre (lásd 5.3 ponyt).

g

4.7 A készítmény hatásasi a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

z

e

Az eluxadolin kismértékben befolfyoásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

k rg

épességeket. a A klinikai vizsgálatok során tapasztalt solomnolentiával és sedatióval járó események miatt

e m

lővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 és 4.5 pbont).

a

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások o

z

a

A ta

biztonságossági profil összefoglalása l

A i

leggyakoribb jelentett mellékhatások (incidencia > 5%) ea következők voltak: székrekedés (a

7 n

5 mg-ot szedő betegek 7%-ánál és a 100 mg-ot szedők 8%-ágnál), hányinger (a 75 mg-ot szedők

8 e

%-ánál és a 100 mg-ot szedők 7%-ánál) és hasi fájdalom (a 75 dmg-ot szedő betegek 6%-ánál és a

1 é

00 mg-ot szedők 7%-ánál). Előfordulhatnak a következő súlyos mleyllékhatások is: pancreatitis (a 75 mg-ot szedő betegek 0,2%-ánál és a 100 mg-ot szedők 0,3%-ánál)e és az Oddi-sphincter spasmusa

m

(a 75 mg-ot szedő betegek 0,2%-ánál és a 100 mg-ot szedők 0,8%-ánál). e

g

s

A mellékhatások táblázatos felsorolása z Klinikai vizsgálatok és spontán jelentések alapján az eluxadolin-kezeléssel kapcsnolatosnak vélt alábbi mellékhatások a MedDRA szerinti szervrendszerenkénti csoportosításban és a következő gyakorisági kategóriák szerint kerülnek bemutatásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – <1/100); ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Nem ismert 6 Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek

Idegrendszeri Szédülés 1 betegségek és tünetek Somnolentia

Emésztő-rendszeri Obstipatio Az Oddi-sphincter 3 betegségek és tünetek Hányinger görcse 2 Abdominalis fájdalom Pancreatitis Hányás Flatulentia

Abdominalis distensio Gastrooesophagealis 4 reflux betegség 5 A bőr és a bőr alatti Kiütés szövet betegségei és tünetei Laboratóriumi és egyéb Emelkedett GPT (ALT) vizsgálatok eredményei Emelkedett GOT (AST) 1 A „somnolentia” kifejezés vonatkozik az aluszékonyságra és a szedációra. 2 Az „abdominalis fájdalom” kifejezés vonatkozik a hasfájásra, az alhasi fájdalomra és a felhasi fájdalomra. 3 Az „Oddi-sphincter görcse” kifejezés a következőkre vonatkozik: pancreatitisként való megnyilvánulás (idetartozik az alkoholos pancreatitis, a pancreatitis és az akut pancreatitis) és a hasi fájdalommal járó májenzimszint-emelkedés (idetartozik a hasi fájdalom, a felhasi fájdalom, a dyspepsia és az Oddi-sphincter működési zavara). 4 A „gastrooesophagealis reflux betegség” kifejezés a következőkre vonatkozik: gastrooesophagealis reflux betegség, dyAspepsia és gastritis. 5 A „kiütés” kifejezé sg a következőkre vonatkozik: dermatitis, allergiás dermatitis, kiütés, generalizált kiütés, maculo-papulosyus kiütés, papulosus kiütés, viszkető kiütés, urticaria és idiopathiás urticaria.

6 ó

A „túlérzékenység” kifegjezés a következőkre vonatkozik: anaphylaxia, angiooedema (pl. duzzadt arc és/vagy torok), dyspnoea, tosrokszorítás, mellkasi fájdalom/szorítás –a forgalomba hozatalt követő

z

i e

dőszakban tett spontán jelentéserk alapján.

f

o

Válogatott mellékhatások leírása a Székrekedés lo

m

A székrekedéses események mintegy 50%-a ba kezelés első 2 hetén belül következik be. Pivotális vizsgálatokban a súlyos székrekedésa aránya a 75 mg-os vagy 100 mg-os eluxadolint kapó betegek körében kevesebb, mint 1% volt, és az eluoxanodinnal összefüggésbe hozható székrekedés nem

z

járt súlyos szövődményekkel. A 75 mg-os eluxadolinat szedő betegek 1%-a, és a 100 mg-ot szedők 2%-a hagyta abba vagy függesztette fel ideiglenesen a kelzelést székrekedés miatt, a placebóval kezelt

i

betegek kevesebb mint 1%-ával szemben. A betegeket figyeelmeztetni kell arra, hogy abba kell

n

hagyniuk a gyógyszer szedését, és orvoshoz kell fordulniuk, hga súlyos székrekedésük alakul ki (lásd

e

4.4 pont). d

é

A e

z Oddi-sphincter spasmusa m Klinikai vizsgálatokban az Oddi-sphincter spasmusával járó események heasi fájdalommal társuló

m g

ájenzimszint-emelkedésként nyilvánultak meg 8 betegnél, 1 betegnél pancrseatitisként, 1 betegnél

p z

edig hasi fájdalommal járó, a normál tartomány felső határértékének 3-szorosáűnál kisebb mértékű

n

lipázszint-emelkedésként. Az Oddi-sphincter spasmusával járó események 80%-a t(8/10) a kezelés első hetében jelentkezett. A Truberzi abbahagyását követően valamennyi esemény megoldódott, és a tünetek jellemzően már másnapra javultak. Oddi-sphincter spasmussal járó valamennyi esemény epehólyag nélküli betegeknél fordult elő. Emiatt az eluxadolin ellenjavallt ebben a betegcsoportban, valamint az olyan betegeknél is, akiknél korábban epeúti problémák fordultak elő (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Az ilyen események előfordulása nem zárható ki az ép epeutakkal rendelkező betegeknél. Pancreatitis Klinikai vizsgálatokban az Oddi-sphincter spasmusától függetlenül kialakuló további pancreatitises esetek előfordulását jelentették. Az 5 jelentett eset közül 3 túlzott mértékű alkoholbevitellel volt kapcsolatos, 1 eset epeúti „sludge”-hoz társult, egy esetben pedig a beteg 2 héttel a tünetek megjelenése előtt abbahagyta az eluxadolin szedését. Az összes hasnyálmiriggyel kapcsolatos eseményt – akár összefüggtek, az Oddi-sphincter spasmusával, akár nem – retrospektív módon enyhének minősítették, ami a szervelégtelenség és a helyi vagy szisztémás szövődmények hiányára utalt. Az eluxadolin abbahagyása után valamennyi hasnyálmiriggyel kapcsolatos esemény rendeződött, és a lipázszint visszatért a normális értékre, az esetek 80%-ában (5-ből 4 esetben) a kezelés megszakítását követő 1 héten belül (lásd 4.4 pont).

Idősek Az eluxadolinnal végzett klinikai vizsgálatokba bevont, hasmenéssel járó irritábilis bélszindrómában (IBS-D-ben) szenvedő, a napi kétszer 75 mg-ot vagy 100 mg-ot szedő csoportokba sorolt 1795 beteg közül 139 (7,7%) legalább 65 éves volt, 15 beteg (0,8%) pedig betöltötte a 75. életévét. Összességében a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága emelkedett volt az idősebb betegcsoportban a 65 évesnél fiatalabb betegekkel összehasonlítva, amely hasonló mértékű volt, mint az összes kezelési csoportban, a placebo csoportot is beleértve. A súlyos nemkívánatos események, gastrointestinalis mellékhatások és a kezelés megszakításához vezető nemkívánatos események előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a 75 mg-os adag esetében szemben a 100 mg-os adaggal. Ezért ebben a betegcsoportban a naponta kétszer alkalmazott 75 mg-os adag alkalmazható. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

A A

z egészségügyi sza kembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság

g

részére az V. függelékyben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

g

4.9 Túladagolás s

z

e

Tünetek fo

A rg

z egyszeres szupraterápiás (legfeljebba 1000 mg-os) per os, és az egyszeres intranasalis (legfeljebb 200 mg-os) eluxadolin-dózisok a nemkívloánatos események magasabb incidenciájával társultak, mint

a m

z egyszeri 100 mg-os adag, különösen, ami ba gastrointestinalis és központi idegrendszeri eseményeket illeti. Az eluxadolin túladagolásaa gyógyszer ismert farmakodinámiás hatásainak túlzott mértékű megnyilvánulása következtében kialakulóo tüneteket eredményezhet.

z

a

K ta

ezelés l

A i

z akut túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés aelatt kell tartani, és szükség szerint

s n

zokványos szupportív kezelésben kell részesíteni. Gyomormgosás és aktív szén alkalmazása

m e

egfontolandó. Tekintettel az eluxadolin opioid receptorokra kidfejtett hatására μ-típusú opioid

a é

ntagonista, például naloxon adása megfontolandó. Figyelembe vévlye a naloxon rövid felezési idejét, ismételt alkalmazására lehet szükség. Naloxon alkalmazása esetén a beetegeknél szorosan monitorozni

m

kell a túladagolási tünetek visszatérését, ami arra utalhat, hogy szükség vaen a naloxon injekció megismétlésére. g

s

z

n

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Bélmozgást csökkentő szerek, ATC kód: A07DA06 Hatásmechanizmus Az eluxadolin egy lokálisan ható, kevert, μ-opioid receptor (μOR) agonista és delta-opioid receptor (δOR) antagonista. Az eluxadolin egyben kappa opioid receptor (κOR) agonista hatást is kifejt. Az eluxadolin kötődési affinitása (Ki) a humán μ-opioid receptorhoz 1,8 nM, a δ-opioid receptorhoz pedig 430 nM. Az eluxadolin kötődési affinitását (Ki) a humán κ-opioid receptorhoz eddig még nem állapították meg, ugyanakkor a tengerimalac kisagyban a κOR-hoz a Ki 55 nM. Állatoknál az eluxadolin kölcsönhatásba lép a bélben található opioid receptorokkal. Az eluxadolin hatásosnak bizonyult a gastrointestinalis tranzit és a székletürítés normalizálása terén néhány stressz által kiváltott vagy gastrointestinalis gyulladás következtében kialakult megváltozott gastrointestinalis működésű állatmodellben. Az eluxadolin oralis biohasznosulása igen alacsony, és a készítmény nem fejt ki észlelhető, a központi idegrendszer által mediált hatást, amikor állatoknál szájon át alkalmazzák

hatásos dózisokban. Az eluxadolin ugyanakkor visszafordította a hyperalgesiás választ egy állatmodellben, amelyben az akut visceralis fájdalmat colitis váltotta ki. Farmakodinámiás hatások Mivel biohasznosulása korlátozott, az eluxadolin farmakodinámiás aktivitása elsősorban a gastrointestinalis traktusra kifejtett lokális hatáson alapul. A szisztémás farmakodinámiás hatások hiányát alátámasztja, hogy egy rekreációs célú opioid felhasználókkal végzett oralis abúzushajlamot tanulmányozó klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a legfeljebb 1000 mg-os oralis adagok nem váltottak ki jelentős pupilla-összehúzódást vagy a gyógyszer iránti szignifikáns kötődést. Egy abúzushajlamot tanulmányozó vizsgálatban, amelyben 100 mg és 200 mg intranasalis eluxadolin dózisokat alkalmaztak, magasabb szisztémás eluxadolin koncentrációkat értek el, ami pupillaátmérőváltozásokat idézett elő, ugyanakkor azonban a gyógyszerrel szembeni ellenérzéssel társult. Hasmenéssel járó irritábilis bél szindrómás betegeknél nem azonosítottak a központi idegrendszer által mediált nemkívánatos eseményekre utaló jeleket. Összességében ezek az eredmények arra utalnak, hogy a betegek nem fognak tapasztalni drogokra jellemző, jelentős központi idegrendszeri hatásokat vagy nemkívánatos eseményeket, ha a gyógyszert a javasolt módon, terápiás adagokban alkalmazzák.

K A

linikai hatásosság és biztonságosság

g

Az eluxadolin hatásossyágát és biztonságosságát az IBS-D-ben szenvedő betegek körében két randomizált, többközpontgú, nemzetközi, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban határozták meg (1. és 2. vizssgálat): Az 1. vizsgálatba (IBS-3001) összesen 1282 beteget, a

z

1. vizsgálatba (IBS-3002) pedieg összesen 1146 beteget vontak be, akik naponta kétszer 75 mg vagy

100 mg Truberzi-t vagy placebót kfoaptak. A betegek átlag életkora 45 év volt (tartomány: 18-80 év; a

b rg

etegek 10%-a betöltötte 65. életévét),a 66%-a nő, 86%-a fehér bőrű, 12%-a fekete bőrű volt, 27%-a pedig a hispán népcsoporthoz tartozott. lo

A m

z összes beteg megfelelt az IBS Római kritbériumok III szerinti besorolásnak, továbbá meg kellett felelniük az alábbi feltételeknek: a

• a randomizációt megelőző héten, a megelőzoő 24 órára jellemző (egy 0-tól 10-ig terjedő skálán

é z

rtékelt) legerősebb hasi fájdalom (WAP - worast abdominal pain) pontszám átlaga 3,0-nál

n ta

agyobb volt. l

• i

a randomizációt megelőző héten a széklet konziszteencia (1-től 7-ig terjedő skálán értékelt)

p n

ontszámának (BSS- daily stool consistency score) napgi átlaga ≥ 5,5, és a BSS pontszám

l e

egalább 5 napig ≥ 5 volt. d

• é

az átlagos általános tüneti pontszám > 2,0 egy 0-tól 4-ig terjeldyő skálán (0-nincsenek tünetek, 1-enyhe tünetek, 2-közepesen súlyos tünetek, 3-súlyos tünetek,e 4-nagyon súlyos tünetek) a

m

randomizációt megelőző héten. e

g

s

A vizsgálatok elrendezése azonos volt az első 26 héten. Az 1. vizsgálatot (IBSz-3001) ezt követően

k n

ettős vak elrendezésben folytatták további 26 hétig a hosszú távú biztonságosság tmeghatározására (összesen 52 hetes kezelés), amit egy 2 hetes követési időszak követett. A 2. vizsgálatban (IBS-3002) a 26 hetes kezelési időszak befejezése után egy 4 hetes gyógyszermegvonásos, egyszeresen vak időszak következett, amelyben a betegek placebót kaptak. Az eluxadolin hatásosságát a kezelésre reagálók (reszponderek) adatainak összesített elemzése alapján értékelték. A reszponderek meghatározása: a WAP-pontszám legalább 30%-os javulása a kiindulási heti átlaghoz viszonyítva ÉS ezzel egyidejűleg, a BSS pontszám 5-ös érték alá csökkenése az adott időszakot alkotó napok legalább 50%-ában. Az IBS általános tüneteinek javulását a megfelelő mértékű enyhüléssel járó terápiás válasz végpont (meghatározása: az IBS tüneteinek megfelelő mértékű enyhülése az időszakot alkotó hetek legalább 50%-ában) és az általános tüneti válasz végpont (meghatározása: az általános tünetek napi szintű minősítése „nincsenek” vagy „enyhék” az időszakot alkotó napok legalább 50%-ában) alapján értékelték. A végpontok eredményei a betegek elektronikus napi naplóba tett bejegyzésein alapultak. A terápiás választ mutató napok legalább 50%-ára jellemző, 6 hónapra vonatkozó hatásossági eredményeket (elsődleges összetett végpont) a 2. táblázatban tüntettük fel. A naponta kétszer alkalmazott 100 mg Truberzi mellett az összetett végpontot elérő betegek aránya mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebo mellett. A naponta kétszer alkalmazott

100 mg Truberzi mellett a megfelelő mértékű enyhüléssel járó terápiás választ elérő betegek aránya mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebo esetében a 6 hónapos időszakban. A naponta kétszer alkalmazott 100 mg Truberzi mellett az általános tüneti választ elérő betegek aránya a 2. vizsgálatban statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebo esetében a 6 hónapos időszakban, az 1. vizsgálatban pedig számszerűen nagyobb volt, mint a placebo mellett. A nemek között nem volt eltérés a hatásosság tekintetében.

2. táblázat: Randomizált klinikai vizsgálatokból származó hatásossági eredmények

1. vizsgálat (IBS 3001) 2. vizsgálat (IBS 3002)

Place 75 mg Placeb

100 mg 75 mg 100 mg

bo Truberzi o

Truberzi Truberzi Truberzi

n = n = 381 n =

n = 426 n = 427 n = 382

427 382

Összetett válasz

Válaszadók aránya 29% 23% 19% 33% 30% 20%

p A

-értékek < 0,001 0,112 < 0,001 0,001

g

A hasi fájdalommal y

kapcsolatos válasz g

V s

álaszadók aránya z47% 45% 43% 50% 48% 45%

e

p r

-értékek 0,3f55 0,852 0,148 0,448

o

„ rg

BSS < 5“ válasz a

V lo

álaszadók aránya 34% m28% 24% 40% 34% 24% p-értékek 0,001 0b,186 < 0,001 < 0,001

a

„Megfelelő mértékben o

z

enyhült“ válasz a

Válaszadók aránya 49,5% 45,7% t4a0,0% 53,7% 52,8% 43,7% p-értékek 0,005 0,097 e 0,006 0,013

3 n

„ g

Általános tüneti“ válasz e

Válaszadók aránya 34,7% 35,1% 28,8% é43,2% 45,1% 34,3% p-értékek 0,063 0,048 0,0e12 0,002

m

e

A g

napi összetett terápiás válasz tekintetében az eluxadolin már röviddel a kezselés elindítása után

e z

ltérést mutatott. A maximális hatás a 4–6. héten nyilvánult meg, és fennmaradtű a teljes kezelési

n

időszakban Ezenkívül az eluxadolin hatására az összetett terápiás válasz végpontot elérő betegek aránya az 1–6. hónap folyamán minden egyes 4 hetes időszakban nagyobb volt, mint a placebo mellett, mindkét dózis esetében és mindkét III. fázisú vizsgálatban, ami azt igazolta, hogy a hatásosság fenntartható a folyamatos eluxadolin-kezeléssel. Az eluxadolin-kezelés azoknál a betegeknél is jelentős javulást eredményezett, akiknél az IBS-D tüneteket a vizsgálatba való bevonást megelőző loperamid-kezeléssel nem lehetett megfelelően kontrollálni. Amikor az abdominalis fájdalommal kapcsolatos terápiás válasz küszöbértékét a kiinduláshoz viszonyított legalább 40%-os vagy legalább 50%-os javulásként határozták meg, az abdominalis fájdalommal kapcsolatos reszponderek aránya 6–7%-kal magasabb volt a naponta kétszer alkalmazott 100 mg eluxadolin mellett, mint a placebo esetében, ami statisztikailag szignifikáns különbséget jelentett (p ≤ 0,009) az összesített (1. és 2. vizsgálat) adatok tekintetében. Az eluxadolin-kezelést kapó betegek beszámoltak ezenkívül a székletürítések gyakoriságának és a hasi puffadásnak a placebóhoz viszonyított csökkenéséről is, amit a napi székletürítések számának és a puffadási pontszámnak a vizsgálat megkezdésétől a 12. és a 26. hétig bekövetkezett változása igazolt. Az eluxadolint szedő betegek beszámoltak a sürgető székelési inger mentes napok számának jelentős növekedéséről, akár a legalább 50%-os sürgető székelési inger mentes napokat, akár a legalább 75%-os sürgető székelési

inger mentes napokat vették figyelembe. Az eluxadolin jelentősen javítja továbbá a betegek életminőségét, amint azt az IBS-QOL kérdőív alapján meghatározott pontszámok 12. és 26. hétre bekövetkezett kiinduláshoz viszonyított változása is igazolta. A 2. vizsgálat (IBS-3002) 4 hetes, egyszeresen vak gyógyszermegvonási időszakában nem jelentkeztek a „rebound“ típusú hasmenés vagy hasi fájdalom megjelenésére utaló jelek. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Truberzi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően IBS-D-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A per os alkalmazást követően az eluxadolin szisztémás expozíciója alacsony, ami összhangban van a gastrointestinalis traktusra kifejtett lokális hatásával. A hatóanyag lineáris farmakokinetikával rendelkezik, és nem halmozódik fel az ismételt napi kétszeri adagolás mellett. Átlagos eliminációs felezési ideje a plazmában 5 óra, bár az érték jelentősen eltér az egyes betegek esetében. Az eluxadolin lsődlegesen a biliár is rendszeren keresztül ürül ki változatlan formában, és a vese jelentéktelen

g

szerepet játszik az elimyinációban. Az eluxadolinnak nincs induktor/inhibitor hatása a fontosabb CYP enzimekre, bizonyos mérgtékig azonban fennáll a CYP3A4 enzim metabolizmus alapú inaktivációjának lehetősége. A máj uptake trasnszporter (OATP1B1) szubsztrátja és inhibitora, és a máj efflux

z

transzporter (MRP2) szubsztráteja. Károsodott májfunkció, illetve ciklosporinnal történő egyidejű alkalmazás esetén az eluxadolin pflaozmakoncentrációja jelentős mértékben megemelkedik.

a

Felszívódás lo

A m

z eluxadolin abszolút biohasznosulását mégb nem határozták meg, de becslések szerint alacsony lehet a korlátozott felszívódás és a „first pass” effekatus miatt. Az eluxadolin gyorsan felszívódott éhgyomri körülmények között, a Tmax medián értéke 2 óra voolt. Amikor az eluxadolint magas zsírtartalmú

z

étkezés közben vették be, jelentősen csökkent a Cmaxa(50%) és az AUC (60%) értéke is, viszont a Tmax

é ta

rtékére ez nem volt hatással. A többször ismételt naponlta kétszeri per os adagok mellett hatóanyag-

f i

elhalmozódás nem volt kimutatható. e

n

g

E e

loszlás d

E é

gy populációs farmakokinetikai elemzésben az eluxadolin becsültl ylátszólagos eloszlási térfogata 27 100 l volt. Egészséges egyéneknél az eluxadolin közepes mértékbeen (81%-ban) kötődött a

m

plazmafehérjékhez. e

g

s

Biotranszformáció z

A n

z eluxadolin elsődlegesen a széklettel ürül, fel nem szívódott hatóanyag formájábtan vagy a biliáris rendszeren keresztül, míg a vese jelentéktelen szerepet játszik az eliminációban. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az eluxadolin a humán hepatocitákban, a máj- és intestinalis microsomákban stabil volt, és az eluxadolin egyetlen, kisebb jelentőségű és inaktív detektált metabolitja a metoxi-benzoesav rész glükuronidációja révén keletkezett acil-glükuronid metabolit (M11) volt. Felnőtt férfi önkénteseknél alkalmazott egyszeri 1000 mg-os adag után az M11 kimutatható volt a vizeletben, a szisztémás keringésben azonban nem. Az eluxadolin főként (> 99%-ban) az S,S-diasztereomér formájában létezik és in vivo körülmények között nem, vagy csak kismértékben esik át királis átalakuláson. A korlátozott mértékű in vitro CYP-gátló/indukáló hatása alapján, illetve figyelembe véve, hogy klinikailag jelentős koncentrációkban nem viselkedik CYP-szubsztrátként, kevéssé valószínű, hogy az eluxadolin gyógyszerkölcsönhatásba lépne. OATP1B1-gátlók Az eluxadolin a máj uptake transzporter OATP1B1 szubsztrátja. Az eluxadolin és a ciklosporin (egy OATP1B1-gátló) egyidejű alkalmazása körülbelül 5-szörösére emelte az eluxadolin expozíciót (lásd 4.3 és 4.5 pont).

MRP2-gátlók Az eluxadolin a máj efflux transzporter MRP2 szubsztrátja. Az eluxadolin és a probenecid (MRP2-gátló) együttes alkalmazása az eluxadolin expozíció mintegy 1,4-szeres emelkedésével járt. Nem szükséges az adag módosítása. OATP1B1-szubsztrátok Az eluxadolin a máj uptake transzporter OATP1B1 gátlója. Az eluxadolin és a rozuvasztatin (egy OATP1B1-szubsztrát) egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin és fő aktív metabolitja, az n-dezmetilrozuvasztatin expozíciójának legfeljebb 1,4-szeres emelkedéséhez vezetett, az önmagában alkalmazott rozuvasztatinhoz viszonyítva. Az egyidejűleg alkalmazott OATP1B1-szubsztrátok adagját nem szükséges módosítani. Mindemellett az OATP1B1-szubsztrátumokat nagy dózisban kapó betegeknél körültekintően kell eljárni (lásd 4.5 pont). A gyógyszerkölcsönhatások vizsgálata In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy klinikailag releváns koncentrációban az eluxadolinnak sem CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C9-, CYP2C19- vagy CYP3A4-induktor, sem pedig CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2C8 vagy CYP2D6-gátló hatása nincs. Az luxadolin enyhén g átolta a CYP2E1 enzimet (körülbelül 20 µM-os [11 µg/ml-es] 50%-os gátló

g

koncentráció [IC50]), eyz azonban várhatóan nem jár semmilyen klinikailag jelentős kölcsönhatással. Humán májmikroszómákgkal végzett in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az eluxadolin klinikailag releváns koncentrációban [ICs5 = 450 µM] közvetlenül nem gátolja a CYP3A4 enzimet, a humán z0 e -1intestinalis microsomákban azonrban 0,1 min es kinact-tal és 450 µM-os (256 µg/ml-es) K-I-vel

m f

etabolizmusfüggően gátolta a CYoP3A4-et. Egy egészséges alanyokkal végzett klinikai vizsgálat

s rg

orán azonban egy héten keresztül napai kétszeri 100 mg eluxadolin per os adag és egyetlen adag 4 mg-os midazolám per os alkalmazása lao midazolám Cmax-ban nem okozott változást, míg az AUC-t

m

enyhén (~10%-kal) csökkentette. Az 1-hidrobxi-midazolám metabolit Cmaxés AUC értékei rendre ~14%-kal és 7%-kal növekedtek, ami azt sugaallja, hogy az eluxadolin a CYP3A4 enyhe induktora, és így csökkentheti az egyidejűleg alkalmazott CYP3oA4-szubsztrátok expozícióját (lásd 4.5 pont).

I z

n vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az eluxadolain a máj uptake transzporter OATP1B1

s ta

zubsztrátja és gátlója, a máj efflux transzporter MRP2slzubsztrátja, ugyanakkor a P-gp és a BRCP

t i

ranszportereknek nem szubsztrátja és nem is gátolja azokaet.

n

g

E e

limináció d é 14 Egészséges férfi alanyoknál egyetlen, per os alkalmazott 300 mg-osly C izotóppal jelzett eluxadolin 14C e adagot követően a teljes -eluxadolin mennyiség 82,2%-át nyerték v issza a székletből 336 óra alatt,

m

és kevesebb, mint 1%-át a vizeletből 192 óra alatt. e

g

s

Különleges betegcsoportok z

N n

em, életkor és etnikai hovatartozás t Mivel az eluxadolin lokálisan hat a gastrointestinalis traktusban, alacsony az oralis biohasznosulása (Foralis) és nem metabolizálódik, az életkor, testtömegindex (BMI), etnikai hovatartozás és nem szerinti különbségeket értékelő prospektív klinikai vizsgálatok elvégzését nem tartották szükségesnek. Egészséges önkénteseknél egyszeri 100 mg per os adag alkalmazásával végzett I. fázisú klinikai vizsgálatok összesített farmakokinetikai adatainak elemzése a nem, életkor, rassz és BMI szerinti esetleges különbségek szempontjából nem utalt szignifikáns eltérésekre. Vesekárosodás A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, de dialízisben még nem részesülő betegeknél a normál vesefunkciójú, egészséges, de minden egyéb tekintetben hasonló tulajdonságú személyekkel összehasonlítva az eluxadolin plazma Cmax értéke 2,2-szer magasabb, az AUC0-t pedig 4,2-szer magasabb volt. Az eluxadolin-dózis 0,01%-a volt kimutatható módosulatlan formában az ESRD-betegeknél, míg egészséges személyeknél ugyanez az érték 0,05% volt. Habár a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, de dialízisben még nem részesülő betegeknél az eluxadolin-expozíció szignifikánsan magasabb volt, mint a normál vesefunkciójú, egészséges, de minden egyéb tekintetben hasonló tulajdonságú személyeknél, nem valószínű hogy az expozíció növekedésének klinikai jelentősége lenne, ugyanis az ESRD-betegeknél a Cmax és az AUC0-t mértani

középértéke ugyanabban a tartományban volt, mint amit egészséges önkéntesek részvételével végzett nagyobb klinikai vizsgálatokban észleltek. Májkárosodás Az eluxadolin látszólagos clearance-e kifejezetten csökken, a felezési idő pedig nő a károsodott májfunkciójú betegeknél (lásd 4.3 és 4.3 pont). Különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél és egészséges alanyoknál alkalmazott egyetlen 100 mg-os oralis adagot követően az eluxadolin plazmaszintje átlagban 6-szorosára nőtt az enyhe (Child-Pugh A stádium), 4-szeresére a közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) és 16-szorosára a súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél, a felezési idő pedig 3-5-szörösére emelkedett (lásd 4.3 és 4.4 pont). A rossz OATP1B1-funkcióval rendelkező haplotípusok Az OATP1B1-transzporter funkciójának gyengeségére genetikailag hajlamos betegeknél a gyógyszer koncentrációja magasabb, így náluk a nemkívánatos események, különösen a gastrointestinalis események, illetve a központi idegrendszeri hatások gyakoribb előfordulása várható (lásd 4.4 pont).

5 A

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

g

A hagyományos – farmakgológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciósra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai

z

jellegű adatok azt igazolták, hoegy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányoknfoál az eluxadolin nagyjából dózisarányosan választódott ki az

a rg

nyatejbe, a plazmakoncentrációnál alaacsonyabb maximális koncentrációt érve el.

lo

m

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐaK

o

6 z

.1 Segédanyagok felsorolása a

Szilikátos mikrokristályos cellulóz (E460); e

V n

ízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551); g

B e

• típusú kroszpovidon (E1202); d

M é

annit (E421); ly Magnézium-sztearát (E572); e

m

Polivinil-alkohol (E1203); e Titán-dioxid (E171); g

s

Makrogol 3350 (E1521); z

T n

alkum (E553b); t Sárga vas-oxid (E172); Vörös vas-oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

14 db filmtabletta PCTFE/PVC/alumínium buborékcsomagolásban. Kiszerelési egységek: 28 db vagy 56 db filmtabletta dobozban, illetve egy 168 db (3×56 db) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Allergan Pharmaceuticals International Limited Clonshaugh Business & Technology Park, Dublin 17, D17 E400,

Í A

rország

g

g

8. A FORGALOMBA HsOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

z

e

EU/1/16/1126/001-006 fo

a

lo

9 m

. A FORGALOMBA HOZATALI ENbGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA a

o

A z

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuama: 2016. szeptember 19

e

1 n

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA g

e

{ é

ÉÉÉÉ. hónap} ly

e

m

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség inteernetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. g

s

z

n