Trulicity 0,75 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Trulicity 0,75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Trulicity 1,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Trulicity 3 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Trulicity 4,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2 MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Trulicity 0,75 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 0,75 mg dulaglutidot* tartalmaz 0,5 ml oldatban előretöltött injekciós tollanként. Ismert hatású segédanyag: 0,20 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1 ml-es oldatonként. Trulicity 1,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1,5 mg dulaglutidot* tartalmaz 0,5 ml oldatban előretöltött injekciós tollanként. Ismert hatású segédanyag: 0,20 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1 ml-es oldatonként. Trulicity 3 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 3 mg dulaglutidot* tartalmaz 0,5 ml oldatban előretöltött injekciós tollanként. Ismert hatású segédanyag: 0,25 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1 ml-es oldatonként. Trulicity 4,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 4,5 mg dulaglutidot* tartalmaz 0,5 ml oldatban előretöltött injekciós tollanként. Ismert hatású segédanyag: 0,25 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 1 ml-es oldatonként. *előállítása rekombináns DNS technológiával, CHO sejtekből történik. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

2-es típusú diabetes mellitus A Trulicity nem megfelelően kontrollált 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő 10 éves vagy annál idősebb betegek kezelésére javallott kiegészítő terápiaként a diéta és a testmozgás mellett:

• monoterápiaként, ha a metformin nem alkalmazható intolerancia vagy ellenjavallatok miatt;
• egyéb, a diabetes kezelésére szolgáló gyógyszerekkel együtt alkalmazva.

A kombinációkkal, a glykaemiás kontrollra és a cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatással, valamint a vizsgált betegcsoportokkal kapcsolatos vizsgálati eredményeket lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Felnőttek Monoterápia Az ajánlott adag heti egyszer 0,75 mg. Kiegészítő kezelés Az ajánlott adag heti egyszer 1,5 mg. Amennyiben szükséges:

• az 1,5 mg-os adag legalább 4 hét eltelte után heti egyszer 3 mg-ra emelhető;
• a 3 mg-os adag legalább 4 hét eltelte után heti egyszer 4,5 mg-ra emelhető.

A maximális adag heti egyszer 4,5 mg. Gyermekek és serdülők 10 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezdő adagja heti egyszer 0,75 mg. Amennyiben szükséges, az adag legalább 4 hét eltelte után heti egyszer 1,5 mg-ra emelhető. A maximális adag heti egyszer 1,5 mg. Kombinációs kezelés Ha a Trulicity hozzáadására a már előzőleg alkalmazott metformin- és/vagy pioglitazon-kezelés kiegészítéseként kerül sor, akkor ezek aktuális adagja folytatható. Ha a Trulicity hozzáadására a már előzőleg alkalmazott metformin- és/vagy nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT2) -gátló kezelés kiegészítéseként kerül sor, akkor a metformin és/vagy az SGLT2-gátló aktuális adagja folytatható. Ha a már előzőleg alkalmazott szulfonilurea- vagy inzulin-kezeléshez adják hozzá, akkor a hypoglykaemia kockázatának mérséklése érdekében megfontolandó ezek adagjának csökkentése (lásd 4.4 és 4.8 pont). A Trulicity alkalmazásakor nincs szükség vércukorszint-önellenőrzésre. A szulfonilurea vagy az inzulin dózisának beállításához azonban szükség van a vércukorszint önellenőrzésére, különösen a Trulicity-kezelés megkezdésekor és az inzulinadag csökkentésekor. Az inzulinadagot ajánlott fokozatosan csökkenteni.

Kihagyott adag Ha egy adag kimaradt, akkor azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amennyiben a következő esedékes adagig még legalább 3 nap (72 óra) áll rendelkezésre. Ha a következő esedékes adagig kevesebb, mint 3 nap (72 óra) van hátra, az elmaradt adagot ki kell hagyni, és a következő adagot a szokásos, tervezett napon kell beadni. A betegek ezt követően mindkét esetben folytathatják a szokásos, heti egyszeri adagolási sémát. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor alapján nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás 2 Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (eGFR <90 - ≥15 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. 2 Végstádiumú vesebetegségben (<15 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél erősen korlátozottak a tapasztalatok, ezért a Trulicity nem javasolható ebben a betegcsoportban (lásd 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Gyermekek és serdülők A dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták, és nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja A Trulicity-t subcutan injekcióként kell beadni a combba, a hasba vagy a felkarba. Nem adható intravénásan vagy intramuscularisan. Az adagot a nap folyamán bármikor be lehet adni, étkezéskor vagy attól függetlenül. Szükség esetén a heti alkalmazás napját meg lehet változtatni, amennyiben az utolsó adag beadásától legalább 3 nap (72 óra) eltelt.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. 1-es típusú diabetes mellitus vagy diabeteses ketoacidosis A dulaglutidot nem szabad alkalmazni 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél vagy diabeteses ketoacidosis kezelésére. A dulaglutid nem helyettesíti az inzulint. Inzulinfüggő betegeknél az inzulinkezelés hirtelen megszakítása vagy az inzulinadag gyors csökkentése után diabeteses ketoacidosist jelentettek (lásd 4.2 pont).

Súlyos gastrointestinalis betegség A dulaglutiddal nem végeztek vizsgálatot súlyos gastrointestinalis betegségben szenvedő betegeknél, beleértve a súlyos gastroparesist is, ezért az alkalmazása nem ajánlott ezeknél a betegeknél. Beszámoltak a gyomorürülés zavarával kapcsolatos eseményekről, beleértve a súlyos gastroparesist is. Monitorozni kell azokat a betegeket és meg kell fontolni a dózismódosítást vagy a kezelés abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt súlyos gastrointestinalis tünetek jelentkeznek. Aspiráció általános anesztéziával vagy mély szedációval összefüggésben Pulmonalis aspiráció eseteiről számoltak be olyan, GLP-1-receptor-agonistákat kapó betegeknél, akiknél általános anesztéziát vagy mély szedációt végeztek. Ezért az általános anesztéziával, illetve mély szedációval végzett beavatkozások előtt mérlegelni kell a késleltetett gyomorürítés miatt visszamaradó gyomortartalom fokozott kockázatát (lásd 4.8 pont). Dehidráció Dehidrációt jelentettek dulaglutiddal kezelt betegeknél, különösen a kezelés megkezdésekor, mely alkalmanként akut veseelégtelenséghez vagy a vesekárosodás súlyosbodásához vezetett. A jelentett, vesefunkciót érintő nemkívánatos események közül számos olyan betegek körében jelentkezett, akik hányingert, hányást, hasmenést vagy dehidrációt tapasztaltak. A dulaglutiddal kezelt betegeket tájékoztatni kell a dehidráció lehetséges kockázatáról, különösen a gastrointestinalis mellékhatásokkal összefüggésben, és óvintézkedéseket kell tenniük a folyadékhiányos állapot megelőzése érdekében. Akut pancreatitis A GLP-1-receptor-agonisták alkalmazása akut pancreatitis kialakulásának kockázatával járt. Klinikai vizsgálatokban jelentettek akut pancreatitist a dulaglutiddal összefüggésben (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellegzetes tüneteiről. Ha a pancreatitis gyanúja felmerül, a dulaglutid adását abba kell hagyni. Ha a pancreatitis igazolódik, a dulaglutid adását nem szabad ismét elkezdeni. Ha az akut pancreatitis okozta egyéb panaszok és tünetek nem állnak fenn, a pancreas enzimek emelkedése önmagában nem jelzi előre az akut pancreatitist (lásd 4.8 pont). Hypoglykaemia Azoknál a betegeknél, akik a dulaglutidot szulfonilureával vagy inzulinnal kombinálva kapják, megnőhet a hypoglykaemia kockázata. A hypoglykaemia kockázata mérsékelhető a szulfonilurea vagy az inzulin adagjának csökkentésével (lásd 4.2 és 4.8 pont). Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbát Trulicity 0,75 mg és 1,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Ez a gyógyszer 0,10 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 0,5 ml-es adagonként, ami megfelel 0,20 mg/mlnek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

Trulicity 3 mg és 4,5 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Ez a gyógyszer 0,125 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 0,5 ml-es adagonként, ami megfelel 0,25 mg/mlnek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A dulaglutid lassítja a gyomorürülést, és befolyásolhatja az egyidejűleg orálisan alkalmazott gyógyszerek felszívódásának sebességét. Az alábbiakban ismertetett klinikai farmakológiai vizsgálatokban a dulaglutid dózisok 1,5 mg-ig nem befolyásolták klinikailag jelentős mértékben a vizsgált orálisan alkalmazott gyógyszerek felszívódását. A 4,5 mg dózis esetében a fiziológiás alapú farmakokinetikai (physiologically-based pharmacokinetic, PBPK) modellezési szimulációk is a fő klinikailag jelentős kölcsönhatások hiányát prognosztizálták. Azon betegeknél, akiknél a dulaglutidot gyors gastrointestinalis felszívódású orális gyógyszerekkel vagy nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák, fennáll a lehetősége annak, hogy a gyógyszerexpozíció módosulhat, különösen a dulaglutid-kezelés kezdetekor. Szitagliptin A szitagliptin expozícióját nem befolyásolta, ha együtt adták a dulaglutid egyszeri 1,5 mg-os adagjával. A szitagliptin és a dulaglutid két egymást követő 1,5 mg-os adagjának egyidejű alkalmazása után a szitagliptin AUC(0-τ) értéke kb. 7,4%-kal, a Cmax értéke 23,1%-kal csökkent. A szitagliptin tmax kb. 0,5 órával megnyúlt a dulaglutiddal történő egyidejű adás után, az önmagában adott szitagliptinhez képest. A szitagliptin akár 80%-os DPP-4-gátlást eredményezhet egy 24 órás időszak alatt. A dulaglutid (1,5 mg) és a szitagliptin egyidejű alkalmazása kb. 38%-kal növelte a dulaglutid-expozíciót, 27%-kal a Cmax értéket, és kb. 24 órával nyújtotta meg a tmax középértéket. Tehát a dulaglutid nagymértékben védett a DPP-4 által okozott inaktivációval szemben (lásd 5.1 pont Hatásmechanizmus). A megnövekedett expozíció fokozhatja a dulaglutid vércukorszintre kifejtett hatását. Paracetamol A dulaglutid 1 mg-os és 3 mg-os első dózisa után a paracetamol Cmax értéke 36%-kal, illetve 50%-kal csökkent, és a tmax középérték később alakult ki (3, illetve 4 óra elteltével). Dinamikus egyensúlyi állapotban legfeljebb 3 mg dulaglutiddal történt egyidejű alkalmazása után a paracetamol AUC(0-12), Cmax vagy tmax értéke statisztikailag szignifikánsan nem különbözött. A paracetamol adagját nem kell módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg alkalmazzák. Atorvasztatin 1,5 mg dulaglutid és atorvasztatin egyidejű adásakor az atorvasztatin és a fő metabolitja, az o-hidroxi-atorvasztatin Cmax értéke legfeljebb 70%-kal és az AUC(0-∞) értéke legfeljebb 21%-kal csökkent. Az atorvasztatin és az o-hidroxi-atorvasztatin átlagos felezési ideje 17%-kal, illetve 41%-kal nőtt a dulaglutid adását követően. Ezeknek a megfigyeléseknek nincs klinikai jelentősége. Az atorvasztatin adagját nem kell módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg alkalmazzák. Digoxin Dinamikus egyensúlyi koncentrációjú digoxinnal egyidejűleg adott dulaglutid 2 egymást követő 1,5 mg-os adagja után a digoxin teljes expozíciója (AUCτ) és tmax értéke nem változott, továbbá a Cmax értéke legfeljebb 22%-kal csökkent. Ennek a változásnak valószínűleg nincs klinikai következménye. A digoxin adagját nem kell módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg alkalmazzák.

Vérnyomáscsökkentők Dinamikus egyensúlyi koncentrációjú lizinoprillel egyidejűleg adott 1,5 mg dulaglutid többszöri adagja nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a lizinopril AUC és Cmax értékét. A lizinopril tmax értékének statisztikailag szignifikáns, kb. 1 órás megnyúlását figyelték meg a vizsgálat

1. és 24. napján. Ha a dulaglutid 1,5 mg-os egyszeri dózisát alkalmazták metoprolollal egyidejűleg, a

metoprolol AUC értéke 19%-kal és a Cmax értéke 32%-kal nőtt. Bár a metoprolol tmax értéke 1 órával megnyúlt, ez a változás statisztikailag nem volt szignifikáns. Ezeknek a változásoknak nem volt klinikai jelentősége, ezért a lizinopril vagy a metoprolol adagját nem kell módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg alkalmazzák. Warfarin A dulaglutiddal (1,5 mg) való egyidejű alkalmazás után az S- és az R-warfarin-expozíció és az Rwarfarin Cmax értéke nem változott, míg az S-warfarin Cmax értéke 22%-kal csökkent. Az AUCINR 2%kal nőtt, ami klinikai szempontból valószínűleg nem jelentős, és nem befolyásolta a maximális Nemzetközi Normalizált Ráta (INRmax) választ. A Nemzetközi Normalizált Ráta válasz ideje (tINRmax) 6 órával megnyúlt, ami megfelel az S-warfarin tmax értékének kb. 4 órás és az R-warfarin tmax értékének kb. 6 órás megnyúlásának. Ezeknek a változásoknak nincs klinikai jelentősége. A warfarin adagját nem kell módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg alkalmazzák. Orális fogamzásgátlók A dulaglutid (1,5 mg) egyidejű alkalmazása orális fogamzásgátlóval (0,18 mg norgesztimát/0,025 mg etinilösztradiol) nem befolyásolta a norelgesztromin és az etinilösztradiol teljes expozícióját. Statisztikailag szignifikáns mértékű volt a norelgesztromin Cmax értékében megfigyelt 26%-os, illetve az etinilösztradiol Cmax értékében megfigyelt 13%-os csökkenés, valamint ugyancsak statisztikailag szignifikáns volt a norelgesztromin tmax értékében megfigyelt 2 órás, illetve az etinilösztradiol tmax értékében megfigyelt 0,30 órás megnyúlás. Ezeknek a megfigyeléseknek nincs klinikai jelentősége. Az orális fogamzásgátlók adagját nem kell módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg alkalmazzák. Metformin Dinamikus egyensúlyi koncentrációjú metforminnal (azonnali hatóanyag felszabadulást biztosító gyógyszerforma = immediate release formula [IR]) egyidejűleg alkalmazott többszörös 1,5 mg-os dulaglutid adag után a metformin AUCτ legfeljebb 15%-kal nőtt és a Cmax értéke legfeljebb 12%-kal csökkent, míg a tmax nem változott. Ezek a változások összefüggenek a dulaglutid gyomorürülést lassító hatásával, és a metformin farmakokinetikájának variabilitásán belül vannak, így klinikai jelentőségük nincs. Az azonnali hatóanyag-leadású metformin adagját nem kell módosítani, ha dulaglutiddal egyidejűleg alkalmazzák.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A dulaglutid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ezért a dulaglutid alkalmazása terhesség alatt nem ajánlott. Szoptatás Nem ismert, hogy a dulaglutid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A dulaglutid szoptatás alatt nem alkalmazható.

Termékenység A dulaglutid termékenységre kifejtett hatása emberben nem ismert. Patkányoknál a dulaglutid-kezelés nem befolyásolta közvetlenül a párzást vagy a termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Trulicity nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy fordítsanak fokozott figyelmet a hypoglykaemia megelőzésére, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépet kezelnek (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A befejezett II. és III. fázisú, a 0,75 mg és az 1,5 mg dulaglutid kezdeti regisztrációs vizsgálataiban 4006 betegnél alkalmaztak dulaglutidot monoterápiaként vagy egyéb vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel kombinálva. A vizsgálatok során a leggyakrabban jelentett mellékhatások gastrointestinalisak voltak, beleértve a hányingert, hányást és hasmenést. Ezek általában enyhék vagy közepesen súlyosak, és átmeneti jellegűek voltak. Ezen eredmények összhangban állnak annak a hosszú távú, cardiovascularis végpontú vizsgálatnak az eredményeivel, amelyben 4949 beteget randomizáltak dulaglutidra, és követtek 5,4 év medián időtartamig. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A következő mellékhatások azonosítása a II. és III. fázisú klinikai vizsgálatok teljes időtartamának, a hosszú távú, cardiovascularis végpontú vizsgálatnak, valamint a forgalomba hozatalt követő bejelentéseknek az értékelése alapján történt. A mellékhatások az 1. táblázatban a MedDRA által javasolt nomenklatúrában, szervrendszeri kategóriánként, előfordulási gyakoriság szempontjából csökkenő sorrendben vannak feltüntetve (nagyon gyakori ≥1/10; gyakori ≥1/100 - <1/10; nem gyakori ≥1/1000 - <1/100; ritka ≥1/10 000-<1/1000; nagyon ritka <1/10 000 és nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő előfordulási gyakoriság szerint kerülnek megadásra. Az események gyakoriságának kiszámítása a II. és III. fázisú regisztrációs vizsgálatokban észlelt incidenciájuk alapján történt.

1. táblázat A dulaglutid mellékhatásainak gyakorisága

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

osztály

Immunrendszeri Túlérzékenység Anaphylaxiás #

betegségek és reakció

tünetek

Anyagcsere- és Hypoglykaemia* Hypoglykaemia* Dehidráció

táplálkozási	(ha inzulinnal,	(ha
betegségek és	glimepiriddel,	monoterápiaként
tünetek	metforminnal†	vagy

vagy	metforminnal és
metforminnal és	pioglitazonnal
glimepiriddel	kombinációban
alkalmazzák)	alkalmazzák)

Idegrendszeri Dysgeusia

betegségek és

tünetek

Emésztőrendszeri Hányinger, Étvágycsökkenés, Akut Nem betegségek és hasmenés, emésztési zavar, pancreatitis, mechanikus tünetek hányás†, székrekedés, gyomorürülés bélelzáródás hasi fájdalom† flatulencia, lassulása haspuffadás, gastrooesophagea lis reflux betegség, öklendezés Máj- és Cholelithiasis,

epebetegségek, cholecystitis

illetve tünetek

# A bőr és a bőr Angiooedema

alatti szövet

betegségei és

tünetei

Általános tünetek, Fáradtság Az injekció az alkalmazás beadási helyén

helyén fellépő kialakult

$

reakciók reakciók

Laboratóriumi és	Sinus tachycardia,
egyéb vizsgálatok	elsőfokú
eredményei	atrioventricularis

blokk (AV-blokk)

# A forgalomba hozatalt követő bejelentésekből.

• Dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia 3,9 mmol/l vagy ennél alacsonyabb vércukorszinttel

† A dulaglutid 0,75 mg-os dózisa esetén a mellékhatás gyakorisága az egy kategóriával kisebb gyakorisági csoportba esett. $ Egy gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatban a gyakoriság a „gyakori” kategóriába esett; 3,9% (2 beteg) a 0,75 mg-es dulaglutid-csoportban, 3,8% (2 beteg) az 1,5 mg-os dulaglutid-csoportban, és 2% (1 beteg) a placebocsoportban. Minden esemény enyhe vagy közepes súlyosságú volt.

A kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia Ha a 0,75 mg és 1,5 mg dózisú dulaglutidot monoterápiaként vagy metforminnal, illetve metforminnal és pioglitazonnal kombinációban alkalmazták, a dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulása 5,9%-10,9% volt, a gyakorisága pedig 0,14-0,62 esemény/betegév, és súlyos hypoglykaemiás epizódot nem jelentettek. Ha a 0,75 mg és 1,5 mg dózisú dulaglutidot szulfonilureával és metforminnal kombinációban alkalmazták, a dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulása 39,0%, illetve 40,3% volt, a gyakorisága pedig 1,67, illetve 1,67 esemény/betegév volt. A súlyos hypoglykaemiás esemény előfordulása 0%, illetve 0,7%, a gyakorisága pedig 0,00 és 0,01 esemény/betegév volt az egyes dózisok esetében. Ha az 1,5 mg dózisú dulaglutidot csak szulfonilureával alkalmazták, a dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulása 11,3% volt, a gyakorisága pedig 0,90 esemény/betegév volt, és súlyos hypoglykaemiás epizód nem fordult elő. Ha az 1,5 mg dózisú dulaglutidot glargin inzulinnal kombinációban alkalmazták, a dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulása 35,3% volt, a gyakorisága pedig 3,38 esemény/betegév volt. A súlyos hypoglykaemiás esemény előfordulása 0,7%, a gyakorisága pedig 0,01 esemény/betegév volt. Ha a 0,75 mg és 1,5 mg dózisú dulaglutidot prandiális inzulinnal kombinációban alkalmazták, az előfordulás 85,3%, illetve 80,0% volt, a gyakoriság pedig 35,66, illetve 31,06 esemény/betegév volt. A súlyos hypoglykaemiás esemény előfordulása 2,4%, illetve 3,4%, a gyakorisága pedig 0,05, illetve 0,06 esemény/betegév volt. Egy 52 hetes, III. fázisú klinikai vizsgálatban, amelyben metforminnal kombinálva 1,5 mg, 3 mg és 4,5 mg dózisú dulaglutidot alkalmaztak, a dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulása 3,1%, 2,4%, illetve 3,1% volt, a gyakorisága pedig 0,07, illetve 0,05 és 0,07 esemény/betegév volt, valamint egy-egy súlyos hypoglykaemiás epizódot jelentettek az 1,5 mg, illetve a 4,5 mg dulaglutid esetén. Gastrointestinalis mellékhatások Legfeljebb 104 hétig tartó 0,75 mg és 1,5 mg dulaglutiddal történő kezelés során a gastrointestinalis események kumulatív jelentése magában foglalta a hányingert (12,9% és 21,2%), a hasmenést (10,7% és 13,7%) és a hányást (6,9% és 11,5%). Ezek jellemzően enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, és a jelentések alapján a kezelés első 2 hetében voltak a leggyakoribbak, majd a gyakoriságuk gyorsan csökkent a következő 4 hét során, és ezt követően a gyakoriságuk relatív állandó maradt. Egy III. fázisú vizsgálatban az 1,5 mg, a 3 mg, illetve a 4,5 mg dózisú dulaglutid kezelés során a gastrointestinalis események kumulatív jelentése az 52. hétig magában foglalta a hányingert (14,2%, 16,1% és 17,3%), a hasmenést (7,7%, 12,0% és 11,6%) és a hányást (6,4%, 9,1% és 10,1%). 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, legfeljebb 6 hétig végzett klinikai farmakológiai vizsgálatok során a gastrointestinalis események többségét a kezdeti dózis utáni 2-3 napban jelentették, és a következő dózisok adása során a gyakoriságuk csökkent. Akut pancreatitis II. és III. fázisú regisztrációs vizsgálatokban az akut pancreatitis előfordulása 0,07% volt a dulaglutid esetében, szemben a placebo alkalmazása mellett észlelt 0,14%-kal, és az antidiabetikus háttérterápiával vagy anélkül alkalmazott komparátor kezelések mellett megfigyelt 0,19%-kal. Forgalomba hozatalt követően akut pancreatitisről és pancreatitisről is beszámoltak. Pancreas enzimek A dulaglutid a pancreas enzimek (lipáz és/vagy pancreas amiláz) 11%-21%-os átlagos emelkedésével jár a kiindulási értékhez képest (lásd 4.4 pont). Ha az akut pancreatitis egyéb jelei és tünetei nem állnak fenn, a pancreas enzimek emelkedése önmagában nem jelzi előre az akut pancreatitist.

Szívfrekvencia emelkedése A dulaglutid 0,75 mg és 1,5 mg alkalmazása mellett a szívfrekvencia kismértékű átlagos növekedését (2-4 ütés/perc) és a sinus tachycardia gyakoriságának emelkedését (1,3% és 1,4%) figyelték meg. Utóbbi a szívfrekvencia kiindulási értékhez képest legalább 15 ütés/perces emelkedésével járt. Egy III. fázisú vizsgálatban a dulaglutid 1,5 mg, 3 mg és 4,5 mg alkalmazása mellett a kiindulási értékhez képest ≥15 ütés/perc szívfrekvencia-emelkedéssel járó sinus tachycardia előfordulási gyakorisága 2,6%, 1,9%, illetve 2,6% volt. A szívfrekvencia 1 – 4 ütés/perccel járó átlagos emelkedését figyelték meg. Elsőfokú AV-blokk/PR-intervallum megnyúlása A PR-intervallum kismértékű átlagos megnyúlását (2-3 msec) és az elsőfokú AV-blokk gyakoriságának növekedését (1,5% és 2,4%) figyelték meg 0,75 mg és 1,5 mg dulaglutid alkalmazása mellett. Egy III. fázisú vizsgálatban a dulaglutid 1,5 mg, 3 mg és 4,5 mg dózisú alkalmazása mellett az elsőfokú AV-blokk előfordulási gyakorisága 1,2%, 3,8%, illetve 1,7% volt. A PR-intervallum átlagosan 3 – 5 msec-os növekedését figyelték meg a kiinduláshoz képest. Immunogenitás A regisztrációs vizsgálatokban a dulaglutid-terápia a kezelés során képződött dulaglutid elleni antitestek 1,6%-os előfordulásával járt, ami arra utal, hogy a GLP-1 szerkezeti módosítása és a dulaglutid molekula megváltoztatott IgG4 része, valamint a natív GLP-1 és IgG4 molekulákkal való nagyfokú egyezés minimalizálja a dulaglutid elleni immunválasz kockázatát. Azoknál a betegeknél, akiknél dulaglutid elleni antitest alakult ki, az antitest titere általában alacsony volt, és bár kevés ilyen beteg volt, a III. fázisú vizsgálatok adatainak elemzése nem igazolta, hogy a dulaglutid elleni antitestek egyértelműen befolyásolnák a HbA1c választ. Egyetlen olyan betegnél sem alakult ki dulaglutid elleni antitest, akinél szisztémás túlérzékenység jelentkezett. Túlérzékenység A II. és III. fázisú regisztrációs vizsgálatokban szisztémás túlérzékenységi reakciókat (mint például urticaria, oedema) a dulaglutiddal kezelt betegek 0,5%-ánál jelentettek. A forgalomban levő dulaglutid alkalmazásával kapcsolatban anaphylaxiás reakció eseteit ritkán jelentették. Az injekció beadási helyén kialakult reakciók Az injekció beadási helyén kialakult nemkívánatos eseményeket a dulaglutiddal kezelt betegek 1,9%-ánál jelentettek. A potenciálisan immunmediált, az injekció beadási helyén kialakult nemkívánatos eseményeket (mint például kiütés, erythema) a dulaglutiddal kezelt betegek 0,7%-ánál jelentettek, és általában enyhék voltak. A kezelés befejezése nemkívánatos esemény miatt 26 hétig tartó vizsgálatok során a nemkívánatos események miatt a kezelést a dulaglutid esetében 2,6% (0,75 mg), illetve 6,1% (1,5 mg), míg a placebo esetén 3,7% gyakorisággal hagyták abba. A vizsgálat teljes időtartama alatt (legfeljebb 104 hét) a nemkívánatos események miatt a kezelést a dulaglutid esetében 5,1% (0,75 mg), illetve 8,4% (1,5 mg) gyakorisággal fejezték be. A leggyakoribb mellékhatások, melyek miatt a 0,75 mg és 1,5 mg dulaglutid-kezelést abbahagyták, a hányinger (1,0% és 1,9%), hasmenés (0,5% és 0,6%) és hányás (0,4% és 0,6%) volt, és ezeket általában a kezelés első 4-6 hetében jelentették. Egy III. fázisú vizsgálatban a dulaglutid 1,5 mg, 3 mg és 4,5 mg dózisú alkalmazása mellett a kezelés nemkívánatos események miatti megszakításának előfordulási gyakorisága az 52. hétig 6,0% (1,5 mg), 7,0% (3 mg) és 8,5% (4,5 mg) volt. A leggyakoribb mellékhatások, melyek miatt az 1,5 mg, a 3 mg és a 4,5 mg dózisú dulaglutid-kezelést abbahagyták, a hányinger (1,3%, 1,3% és 1,5%), a hasmenés (0,2%, 1,0% és 1,0%) és a hányás (0,0%, 0,8% és 1,3%) voltak.

3 mg és 4,5 mg dulaglutid dózisok A heti egyszeri 3 mg és 4,5 mg dózisú dulaglutiddal kezelt betegeknél megfigyelt biztonságossági profil megegyezik a fent ismertetett, a heti egyszeri 0,75 mg és 1,5 mg dózisú dulaglutid-kezelésnél leírtakkal. Gyermekek és serdülők A heti egyszeri 0,75 mg és 1,5 mg dózisú dulaglutiddal kezelt, 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt biztonságossági profil hasonló volt a felnőtt betegek esetében fent leírtakhoz. A dulaglutiddal kezelt gyermekek és serdülők immunogenitási profilja megegyezik a felnőtt betegek esetében fent leírtakkal. A gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatban a placebóval kezelt betegek 2,1%-ánál, illetve a dulaglutiddal kezelt betegek 4,0%-ánál alakultak ki a kezelés következtében dulaglutid elleni antitestek. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai vizsgálatokban a dulaglutid-túladagolás hatásai közé tartoztak a gastrointestinális zavarok és a hypoglykaemia. Túladagolás esetén megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni a betegnél észlelt panaszok és klinikai tünetek alapján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek, vércukorszint-csökkentő gyógyszerek az inzulinok kivételével, ATC kód: A10BJ05 Hatásmechanizmus A dulaglutid egy hosszú hatású, glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) -receptor-agonista. A molekula 2 megegyező, diszulfid-híddal összekötött láncból áll. Mindegyik tartalmaz egy módosított humán GLP-1 analóg szekvenciát, amit egy kis összekötő peptid kovalensen köt egy módosított humán immunglobulin G4 (IgG4) nehézlánc fragmentumhoz (Fc). A dulaglutid GLP-1 analóg része kb. 90%-ban homológ a natív humán GLP-1-gyel (7-37). A natív GLP-1 felezési ideje 1,5-2 perc a DPP-4 általi lebontás és a vesén át történő kiürülés miatt. A natív GLP-1-gyel ellentétben a dulaglutid ellenálló a DPP-4 általi lebontással szemben, és a nagy mérete miatt a felszívódása lassú, a vese clearance-e pedig alacsony. Ezek a szerkezeti tulajdonságok oldható gyógyszerformát és megnyúlt, 4,7 napos felezési időt eredményeznek, ami lehetővé teszi a heti egyszeri, subcutan alkalmazást. Emellett a dulaglutid molekulát úgy fejlesztették ki, hogy megelőzzék az Fcγ-receptor-függő immunválaszt, és csökkentsék a molekula immunogenitását. A dulaglutid rendelkezik a GLP-1 számos antihyperglykaemiás hatásával. Magas glükózkoncentráció esetén a dulaglutid növeli a pancreas béta-sejtekben az intracelluláris ciklikus AMP (cAMP) szintjét, ami inzulinfelszabadulást eredményez. A dulaglutid szupprimálja a glukagonszekréciót, ami 2-es típusú diabeteses betegeknél közismerten kórosan magas. Az alacsonyabb glukagonszint csökkent glükózfelszabadulást eredményez a májból. A dulaglutid lassítja a gyomorürülést is.

Farmakodinámiás hatások A dulaglutid a hosszan tartó, éhomi, pre- és posztprandiális glükózkoncentrációt csökkentő hatása miatt javítja a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú diabeteses betegeknél, ami a dulaglutid első adása után elkezdődik, és fennmarad a heti egyszeri adagolás során. Egy dulaglutiddal végzett farmakodinámiás vizsgálat azt mutatta, hogy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél az inzulinszekréció első fázisa olyan mértékben helyreállt, hogy meghaladta a placebóval kezelt egészséges személyeknél megfigyelt szintet, és javult az intravénásan, bólusban adott glükóz által kiváltott inzulinszekréció második fázisa. Ugyanebben a vizsgálatban úgy tűnt, hogy az egyszeri 1,5 mg dulaglutid adag növeli a β-sejtek maximális inzulinszekrécióját, és fokozza a β-sejtek működését a placebóhoz képest 2-es típusú cukorbetegségben. A farmakokinetikai profilnak megfelelően a dulaglutid farmakodinámiás profilja alapján alkalmas a heti egyszeri alkalmazásra (lásd 5.2 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság Glykaemiás kontroll A dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát tíz randomizált, kontrollos, III. fázisú vizsgálatban értékelték 8035, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél. Közülük 1644-en ≥65 évesek voltak, akik közül 174-en ≥75 évesek voltak. Ezekben a vizsgálatokban 5650 beteget kezeltek dulaglutiddal, akik közül 1558 beteg hetente egyszer 0,75 mg Trulicity-t, 2862 beteg hetente egyszer 1,5 mg Trulicity-t, 616 beteg hetente egyszer 3 mg Trulicity-t és 614 beteg hetente egyszer 4,5 mg Trulicity-t kapott. Mindegyik vizsgálatban a dulaglutid hatására a glykaemiás kontroll klinikailag szignifikánsan javult, amit a glikált hemoglobin A1c (HbA1c) szinttel mértek. Monoterápia A dulaglutidot egy 52 hetes, aktív kontrollos, monoterápiás vizsgálatban hasonlították össze a metforminnal. A Trulicity 1,5 mg és 0,75 mg jobban csökkentette a HbA1c-t, mint a metformin (1500-2000 mg/nap), és a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a HbA1c célértékeket (<7,0% és ≤6,5%) a 26. héten 1,5, illetve 0,75 mg Trulicity mellett, mint metforminnal.

1. táblázat Egy 52 hetes, aktív kontrollos, monoterápiás, a dulaglutid két dózisát metforminnal

összehasonlító vizsgálat eredményei

Kiindulási HbA1c HbA1c-célértéket Éhomi Testtömeg

HbA1c- átlagos elérő betegek vércukorszint változása

érték változása változása

(%) (%) <7,0% ≤6,5% (mmol/l) (kg)

a b

(%) (%)

26 hét

1,5 mg dulaglutid †† # ## hetente egyszer 7,63 -0,78 61,5 46,0 -1,61 -2,29 (n=269) 0,75 mg dulaglutid †† # # # hetente egyszer 7,58 -0,71 62,6 40,0 -1,46 -1,36 (n=270) 1500–2000 mg/nap 7,60 -0,56 53,6 29,8 -1,34 -2,22 metformin (n=268)

52 hét

1,5 mg dulaglutid †† # ## # hetente egyszer 7,63 -0,70 60,0 42,3 -1,56 -1,93 (n=269) 0,75 mg dulaglutid † # hetente egyszer 7,58 -0,55 53,2 34,7 -1,00 -1,09 (n=270) 1500–2000 mg/nap 7,60 -0,51 48,3 28,3 -1,15 -2,20 metformin (n=268) † a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025 a non-inferioritására vonatkozóan; †† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025 a dulaglutid metforminnal szembeni szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva # ## p<0,05, p<0,001 dulaglutid kezelési csoport metforminnal összehasonlítva a A 7,0%-os HbA1c-érték (DCCT) 53,0 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 8,6 mmol/l). b A 6,5%-os HbA1c-érték (DCCT) 47,5 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 7,8 mmol/l). DCCT = „Diabetes-kontroll és -szövődmények” vizsgálat (Diabetes Control and Complications Trial); IFCC = Nemzetközi Klinikai Kémiai és Laboratóriumi Orvosi Szövetség (International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine) A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén 0,62 esemény/betegév, a 0,75 mg dulaglutid esetén 0,15 esemény/betegév, a metformin esetén pedig 0,09 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát egy esetben sem figyeltek meg. Kombinációs kezelés metforminnal A dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát egy 104 hetes, placebo- és aktív kontrollos (napi 100 mg szitagliptin), minden esetben metforminnal történt kombinációban végzett vizsgálatban értékelték. A Trulicity 1,5 mg és 0,75 mg jobban csökkentette a HbA1c-t az 52. héten, mint a szitagliptin, ezzel együtt a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a HbA1c célértékeket (<7,0% és ≤6,5%). Ez a hatás a vizsgálat végéig (104 hét) megmaradt.

1. táblázat Egy 104 hetes, placebo- és aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát szitagliptinnel

összehasonlító vizsgálat eredményei

Kiindulási HbA1c HbA1c-célértéket Éhomi Testtömeg

HbA1c- átlagos elérő betegek vércukorszint változása

érték változása változása

(%) (%) <7,0% ≤6,5% (mmol/l) (kg)

a b

(%) (%)

26 hét

1,5 mg dulaglutid ‡‡,## ,## ,## ,## ,## hetente egyszer 8,12 -1,22 60,9** 46,7** -2,38** -3,18** (n=304) 0,75 mg dulaglutid ‡‡,## ,## ,## ,## ,## hetente egyszer 8,19 -1,01 55,2** 31,0** -1,97** -2,63** (n=302) placebo (n=177) 8,10 0,03 21,0 12,5 -0,49 -1,47 100 mg szitagliptin naponta egyszer 8,09 -0,61 37,8 21,8 -0,97 -1,46 (n=315)

52 hét

1,5 mg dulaglutid †† ## ## ## ## hetente egyszer 8,12 -1,10 57,6 41,7 -2,38 -3,03 (n=304) 0,75 mg dulaglutid †† ## ## ## ## hetente egyszer 8,19 -0,87 48,8 29,0 -1,63 -2,60 (n=302) 100 mg szitagliptin naponta egyszer 8,09 -0,39 33,0 19,2 -0,90 -1,53 (n=315)

104 hét

1,5 mg dulaglutid †† ## ## ## ## hetente egyszer 8,12 -0,99 54,3 39,1 -1,99 -2,88 (n=304) 0,75 mg dulaglutid †† ## ## ## hetente egyszer 8,19 -0,71 44,8 24,2 -1,39 -2,39 (n=302) 100 mg szitagliptin naponta egyszer 8,09 -0,32 31,1 14,1 -0,47 -1,75 (n=315) †† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025 a dulaglutid szitagliptinnel szembeni szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva az 52. és 104. héten ‡‡ a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,001 a dulaglutid placebóval szembeni szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva ** p<0,001 a dulaglutid kezelési csoport placebóval összehasonlítva ## p<0,001 a dulaglutid kezelési csoport szitagliptinnel összehasonlítva a A 7,0%-os HbA1c-érték (DCCT) 53,0 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 8,6 mmol/l). b A 6,5%-os HbA1c-érték (DCCT) 47,5 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 7,8 mmol/l). A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén 0,19 esemény/betegév, a 0,75 mg dulaglutid esetén 0,18 esemény/betegév, a szitagliptin esetén 0,17 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát a dulaglutid alkalmazásakor egy esetben sem figyeltek meg.

A dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát egy 26 hetes, aktív kontrollos (1,8 mg liraglutid napi egyszer), mindkét esetben metforminnal történt kombinációban végzett vizsgálatban is értékelték. A Trulicity 1,5 mg hasonló mértékben csökkentette a HbA1c-t mint a liraglutid, és a betegek hasonló hányada érte el a HbA1c célértékeket (<7,0% és ≤6,5%), mint liraglutiddal.

1. táblázat Egy 26 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid egyik dózisát a liraglutiddal összehasonlító

vizsgálat eredményei

Kiindulási HbA1c HbA1c-célértéket Éhomi Testtömeg

HbA1c- átlagos elérő betegek vércukorszint változása

érték változása változása

(%) (%) <7,0% ≤6,5% (mmol/l) (kg)

a b

(%) (%)

26 hét

1,5 mg dulaglutid ‡ # hetente egyszer 8,06 -1,42 68,3 54,6 -1,93 -2,90 (n=299) + 1,8 mg liraglutid naponta egyszer 8,05 -1,36 67,9 50,9 -1,90 -3,61 (n=300) ‡ egyoldalas p-érték <0,001 a dulaglutid liraglutiddal szembeni noninferioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva # p<0,05 a dulaglutid kezelési csoport liraglutiddal összehasonlítva + A liraglutid csoportba randomizált betegeknél a kezdő dózis napi 0,6 mg volt. Az 1. hét után a betegeknél az adagot napi 1,2 mg-ra, majd a 2. héten napi 1,8 mg-ra emelték. a A 7,0%-os HbA1c-érték (DCCT) 53,0 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 8,6 mmol/l). b A 6,5%-os HbA1c-érték (DCCT) 47,5 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 7,8 mmol/l). A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia az 1,5 mg dulaglutid esetén 0,12 esemény/betegév, a liraglutid esetén 0,29 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát egy esetben sem figyeltek meg. Kombinációs kezelés metforminnal és szulfonilureával Egy 78 hetes, aktív kontrollos vizsgálatban a dulaglutidot glargin inzulinnal hasonlították össze, mindkettőnél metformin és szulfonilurea háttérterápia mellett. Az 52. héten a Trulicity 1,5 mg jobban csökkentette a HbA1c-szintet, mint a glargin inzulin, és ez a hatás a 78. hétig megmaradt. A Trulicity 0,75 mg nem volt rosszabb (non-inferior volt) a glargin inzulinhoz képest a HbA1c-szint csökkentését illetően. A Trulicity 1,5 mg kezeléssel a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a HbA1c célértékeket (<7,0% vagy ≤6,5%) az 52. és a 78. héten, mint glargin inzulinnal.

1. táblázat Egy 78 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát glargin inzulinnal összehasonlító

vizsgálat eredményei

Kiindulási HbA1c HbA1c-célértéket Éhomi Testtömeg

HbA1c- átlagos elérő betegek vércukorszint változása

érték változása változása

(%) (%) <7,0% ≤6,5% (mmol/l) (kg)

a b

(%) (%)

52 hét

1,5 mg dulaglutid †† ## ## ## hetente egyszer 8,18 -1,08 53,2 27,0 -1,50 -1,87 (n=273) 0,75 mg dulaglutid † # ## ## hetente egyszer 8,13 -0,76 37,1 22,5 -0,87 -1,33 (n=272) + glargin inzulin naponta egyszer 8,10 -0,63 30,9 13,5 -1,76 1,44 (n=262)

78 hét

1,5 mg dulaglutid †† ## ## # ## hetente egyszer 8,18 -0,90 49,0 28,1 -1,10 -1,96 (n=273) 0,75 mg dulaglutid ## ## hetente egyszer 8,13 -0,62† 34,1 22,1 -0,58 -1,54 (n=272) + glargin inzulin naponta egyszer 8,10 -0,59 30,5 16,6 -1,58 1,28 (n=262) † a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025 a non-inferioritásra vonatkozóan; †† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025, a dulaglutid glargin inzulinnal szembeni szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva # ## p<0,05, p<0,001 dulaglutid kezelési csoport glargin inzulinnal összehasonlítva + A glargin inzulin dózisait egy algoritmussal korrigálták, melyben az éhomi plazma glükózszint célérték <5,6 mmol/l volt a A 7,0%-os HbA1c-érték (DCCT) 53,0 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 8,6 mmol/l). b A 6,5%-os HbA1c-érték (DCCT) 47,5 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 7,8 mmol/l). A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén 1,67 esemény/betegév, a 0,75 mg dulaglutid esetén 1,67 esemény/betegév és a glargin inzulin esetén 3,02 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát két esetben figyeltek meg az 1,5 mg dulaglutid alkalmazásakor és két esetben a glargin inzulin esetén. Kombinációs kezelés szulfonilureával A szulfonilureához kiegészítő kezelésként adott dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát egy 24 hetes placebo-kontrollos vizsgálat során vizsgálták. A glimepiriddel kombinációban alkalmazott Trulicity 1,5 mg a HbA1c értékének statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte a glimepiridhez adott placebóhoz képest a 24. héten. A Trulicity 1,5 mg esetében a betegek szignifikánsan nagyobb arányban érték el a HbA1c <7,0%-os, illetve ≤6,5%-os célértékeit a 24. héten.

1. táblázat Egy 24 hetes, glimepirid kiegészítéseként adott dulaglutiddal végzett placebo-kontrollos

vizsgálat eredményei

Kiindulási HbA1c HbA1c-célértéket Éhomi Testtömeg

HbA1c- átlagos elérő betegek vércukorszint változása

érték változása változása

(%) (%) <7,0% ≤6,5% (mmol/l) (kg)

a b

(%) (%)

24 hét

1,5 mg dulaglutid ‡‡ ‡‡ ** ‡‡ hetente egyszer 8,39 -1,38 55,3 40,0 -1,70 -0,91 (n=239) placebo (n=60) 8,39 -0,11 18,9 9,4 0,16 -0,24 ‡‡ p<0,001 a dulaglutid placebóval szembeni szuperioritására vonatkozóan, általános elsőfajú hibára kontrollálva ** p<0,001 dulaglutid kezelési csoport a placebóhoz hasonlítva a A 7,0%-os HbA1c-érték (DCCT) 53,0 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 8,6 mmol/l). b A 6,5%-os HbA1c-érték (DCCT) 47,5 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 7,8 mmol/l). A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén 0,90 esemény/betegév, placebo esetén 0,04 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát sem a dulaglutid, sem a placebo esetén nem figyeltek meg. Kombinációs kezelés SGLT2-gátlóval, metforminnal vagy anélkül A nátrium-glükóz kotranszporter-2 (SGLT2)-gátló terápiához kiegészítő kezelésként adott dulaglutid (96% metforminnal és 4% anélkül) biztonságosságát és hatásosságát egy 24 hetes, placebo-kontrollos vizsgálat során értékelték. Az SGLT2-gátló kezeléssel kombinációban alkalmazott 0,75 mg Trulicity vagy 1,5 mg Trulicity a HbA1c értékének statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte az SGLT2-gátló kezeléssel kombinált placebóhoz képest a 24. héten. A betegek mind a 0,75 mg Trulicity, mind pedig az 1,5 mg Trulicity esetében szignifikánsan nagyobb arányban érték el a HbA1c <7,0%-os, illetve ≤6,5%-os célértéket a 24. héten, mint a placebo esetén.

1. táblázat Egy 24 hetes, az SGLT2-gátló kezelés kiegészítéseként adott dulaglutiddal végzett,

placebo-kontrollos vizsgálat eredményei

Kiindulási HbA1c HbA1c-célértéket Éhomi Testtömeg

HbA1c- átlagos elérő betegek vércukorszint változása

érték változása változása

(%) (%) <7,0%^ ≤6,5% (mmol/l) (kg)

a b

(%) (%)

24 hét

0,75 mg dulaglutid ‡‡ ‡‡ ** hetente egyszer 8,05 -1,19 58,8 38,9 -1,44 -2,6 (n=141) 1,5 mg dulaglutid ‡‡ ‡‡ ** hetente egyszer 8,04 -1,33 67,4 50,8 -1,77 -3,1 (n=142) placebo (n=140) 8,05 -0,51 31,2 14,6 -0,29 -2,3 ‡‡ p<0,001 a dulaglutid placebóval szembeni szuperioritására vonatkozóan, általános elsőfajú hibára kontrollálva ** p<0,001 dulaglutid kezelési csoport esetén, a placebóhoz képest ^ Azokat a betegeket, akiket a 24. hét előtt kivontak a randomizált kezelésből, úgy értékelték, mint akik nem érték el a célértéket

a A 7,0%-os HbA1c-érték (DCCT) 53,0 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 8,6 mmol/l). b A 6,5%-os HbA1c-érték (DCCT) 47,5 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 7,8 mmol/l). A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága a 0,75 mg dulaglutid esetén 0,15 esemény/betegév, az 1,5 mg dulaglutid esetén 0,16 esemény/betegév, placebo esetén pedig 0,12 esemény/betegév volt. Egy, 0,75 mg dulaglutid és SGLT2-gátló kombinációval kezelt betegnél számoltak be súlyos hypoglykaemiáról, ilyet sem az 1,5 mg dulaglutid, sem a placebo esetén nem figyeltek meg. Kombinációs kezelés metforminnal és pioglitazonnal Egy placebo és aktív kontrollos (exenatid napi kétszer), mindegyik esetben metforminnal és pioglitazonnal kombinációban végzett vizsgálatban a Trulicity 1,5 mg és 0,75 mg jobban csökkentette a HbA1c-t, mint a placebo és az exenatid, ezzel együtt a betegek szignifikánsan nagyobb hányada érte el a HbA1c célértékeket (<7,0% és ≤6,5%).

1. táblázat Egy 52 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát az exenatiddal összehasonlító

vizsgálat eredményei

Kiindulási HbA1c HbA1c-célértéket Éhomi Testtömeg

HbA1c- átlagos elérő betegek vércukorszint változása

érték változása változása

(%) (%) <7,0% ≤6,5% (mmol/l) (kg)

a b

(%) (%)

26 hét

1,5 mg dulaglutid †† ,## ,## ,## hetente egyszer 8,10 -1,51‡‡, 78,2** 62,7** -2,36** -1,30** (n=279) 0,75 mg dulaglutid †† **/## **/## **/## */## hetente egyszer 8,05 -1,30‡‡/ 65,8 53,2 -1,90 0,20 (n=280) placebo (n=141) 8,06 -0,46 42,9 24,4 -0,26 1,24 + 10 μg exenatid naponta kétszer 8,07 -0,99 52,3 38,0 -1,35 -1,07 (n=276)

52 hét

1,5 mg dulaglutid †† ## ## ## hetente egyszer 8,10 -1,36 70,8 57,2 -2,04 -1,10 (n=279) 0,75 mg dulaglutid †† # ## # # hetente egyszer 8,05 -1,07 59,1 48,3 -1,58 0,44 (n=280) + 10 μg exenatid naponta kétszer 8,07 -0,80 49,2 34,6 -1,03 -0,80 (n=276) †† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025 a dulaglutid exenatiddal szembeni szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva ‡‡ a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,001 a dulaglutid placebóval szembeni szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva * p<0,05, ** p<0,001 a dulaglutid kezelési csoport a placebóval összehasonlítva # ## p<0,05, p<0,001 a dulaglutid kezelési csoport az exenatiddal összehasonlítva + Az exenatid adagja napi 2-szer 5 μg volt az első 4 héten, majd napi 2-szer 10 μg a A 7,0%-os HbA1c-érték (DCCT) 53,0 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 8,6 mmol/l).

b A 6,5%-os HbA1c-érték (DCCT) 47,5 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 7,8 mmol/l). A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén 0,19 esemény/betegév, a 0,75 mg dulaglutid esetén 0,14 esemény/betegév, míg a napi kétszeri exenatid esetén 0,75 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát egyetlen esetben sem figyeltek meg a dulaglutid alkalmazásakor és két esetben észleltek hypoglykaemiát a napi kétszeri exenatid alkalmazásakor. Kombinációs kezelés titrált bázisinzulinnal, metforminnal vagy anélkül Egy 28 hetes placebo-kontrollos vizsgálat során a titrált glargin bázisinzulin kiegészítéseként adott Trulicity 1,5 mg-ot, illetve placebót hasonlították össze (88% metforminnal, 12% metformin nélkül), hogy a glykaemiás kontrollra és a biztonságosságra gyakorolt hatását értékeljék. A glargin inzulin dózis optimalizálása érdekében mindkét csoport tagjainál az éhomi szérum glükózszintet <5,6 mmol/l célértékre titrálták. A glargin inzulin átlagos kiindulási dózisa napi 37 egység volt a placebóval, és napi 41 egység a Trulicity 1,5 mg-mal kezelt betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a HbA1c értéke <8,0% volt, a kiindulási glargin inzulin dózisát 20%-kal csökkentették. A 28 hetes kezelési periódus végén az adag 65 egység/nap volt a placebóval, illetve 51 egység/nap a Trulicity 1,5 mg-mal kezelt betegeknél. A 28. hétre a Trulicity 1,5 mg-mal történő heti egyszeri kezelés a HbA1c statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte a placebóhoz képest, illetve a betegek szignifikánsan magasabb arányban érték el a HbA1c <7,0%-os, illetve ≤6,5%-os célértékeit (9. táblázat).

1. táblázat Egy 28 hetes, titrált glargin inzulin kiegészítéseként adott dulaglutidot és placebót

összehasonlító vizsgálat eredményei

Kiindulási HbA1c HbA1c-célértéket Éhomi Testtömeg

HbA1c- átlagos elérő betegek vércukorszint változása

érték változása változása

(%) (%) <7,0% ≤6,5% (mmol/l) (kg)

a b

(%) (%)

28 hét

1,5 mg dulaglutid hetente egyszer, és ‡ ‡ ‡‡ ** ‡‡ ‡‡ 8,41 -1,44 66,7 50,0 -2,48 -1,91 glargin inzulin (n=150) placebo hetente egyszer, és glargin 8,32 -0,67 33,3 16,7 -1,55 0,50 inzulin (n=150) ‡‡ p<0,001 a dulaglutid placebóval szembeni szuperioritására vonatkozóan, általános elsőfajú hibára kontrollálva ** p<0,001 dulaglutid kezelési csoport a placebóhoz hasonlítva a A 7,0%-os HbA1c-érték (DCCT) 53,0 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 8,6 mmol/l). b A 6,5%-os HbA1c-érték (DCCT) 47,5 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 7,8 mmol/l). A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid és glargin inzulin esetén 3,38 esemény/betegév, míg a placebó és glargin inzulin esetén 4,38 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát az 1,5 mg dulaglutid glargin inzulinnal kombinációban történő alkalmazásakor egy beteg esetén jelentettek, míg a placebóval történő alkalmazáskor egyetlen esetben sem.

Kombinációs kezelés prandiális inzulinnal, metforminnal vagy anélkül Ebben a vizsgálatban a vizsgálat megkezdése előtt a napi 1 vagy 2 inzulin injekciót alkalmazó betegek abbahagyták a vizsgálat előtti inzulin-kezelésüket, és heti egyszeri dulaglutid- vagy napi egyszeri glargin inzulin-kezelésre randomizálták őket. Mindkét terápiát prandiális inzulinnal (napi háromszor lispro inzulin) kombinálták, metforminnal vagy anélkül. A 26. héten az 1,5 mg-os és a 0,75 mg-os Trulicity is jobban csökkentette a HbA1c szintet, mint a glargin inzulin, és ez a hatás az 52. hétig megmaradt. A betegek nagyobb százalékban érték el a HbA1c célértékeket (<7,0% vagy ≤6,5%) a

1. héten és a <7,0% HbA1c célértéket az 52. héten, mint glargin inzulinnal.

1. táblázat Egy 52 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát a glargin inzulinnal összehasonlító

vizsgálat eredményei

Kiindulási HbA1c HbA1c-célértéket Éhomi Testtömeg

HbA1c- átlagos elérő betegek vércukorszint változása

érték változása változása

(%) (%) <7,0% ≤6,5% (mmol/l) (kg)

a b

(%) (%)

26 hét

1,5 mg dulaglutid †† # # ## ## hetente egyszer 8,46 -1,64 67,6 48,0 -0,27 -0,87 (n=295) 0,75 mg dulaglutid †† # ## ## hetente egyszer 8,40 -1,59 69,0 43,0 0,22 0,18 (n=293) + glargin inzulin naponta egyszer 8,53 -1,41 56,8 37,5 -1,58 2,33 (n=296)

52 hét

1,5 mg dulaglutid †† # ## ## hetente egyszer 8,46 -1,48 58,5 36,7 0,08 -0,35 (n=295) 0,75 mg dulaglutid †† ## ## hetente egyszer 8,40 -1,42 56,3 34,7 0,41 0,86 (n=293) + glargin inzulin naponta egyszer 8,53 -1,23 49,3 30,4 -1,01 2,89 (n=296) †† a multiplicitásra korrigált egyoldalas p-érték <0,025 a dulaglutid glargin inzulinnal szembeni szuperioritására vonatkozóan, kizárólag a HbA1c-re számolva # ## p<0,05, p<0,001 dulaglutid kezelési csoport a glargin inzulinnal összehasonlítva + A glargin inzulin dózisait egy algoritmussal korrigálták, melyben az éhomi plazma glükózszint célérték <5,6 mmol/l volt a A 7,0%-os HbA1c-érték (DCCT) 53,0 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 8,6 mmol/l). b A 6,5%-os HbA1c-érték (DCCT) 47,5 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 7,8 mmol/l). A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén 31,06 esemény/betegév, a 0,75 mg dulaglutid esetén 35,66 esemény/betegév, a glargin inzulin esetén 40,95 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát az 1,5 mg dulaglutid esetén tíz, a 0,75 mg dulaglutid esetén hét, a glargin inzulin esetén pedig tizenöt esetben jelentettek. Éhomi vércukorszint A dulaglutid-kezelés az éhomi vércukorszint szignifikáns csökkenését eredményezte a kiindulási értékhez képest. Az éhomi vércukorszintre kifejtett hatás jelentős része a 2. hétre kialakult. Az éhomi vércukorszint javulása fennmaradt a leghosszabb, 104 hetes vizsgálat ideje alatt is.

Posztprandiális vércukorszint A dulaglutid-kezelés az átlagos posztprandiális vércukorszint szignifikáns csökkenését eredményezte a kiindulási értékhez képest (a kiindulási időponttól az elsődleges időpontig a csökkenés -1,95 mmol/l – -4,23 mmol/l). Béta-sejt-működés A dulaglutiddal végzett klinikai vizsgálatok fokozott béta-sejt-működésre utaltak, melyet homeosztázis modell-elemzéssel mértek (HOMA2-%B). A béta-sejt-működésre kifejtett hatás fennmaradt a leghosszabb, 104 hetes vizsgálat ideje alatt is. Testtömeg A Trulicity 1,5 mg-mal végzett kezelés tartós testtömeg-csökkenéssel járt a vizsgálatok ideje alatt (a kiindulási értéktől a záró időpontig -0,35 – -2,90 kg). A Trulicity 0,75 mg alkalmazása mellett a testtömeg változása 0,86 kg-tól -2,63 kg-ig terjedt. A testtömeg-csökkenés a dulaglutiddal kezelt betegeknél független volt a hányingertől, bár a csökkenés számszerűleg nagyobb volt abban a csoportban, ahol jelentkezett hányinger. Beteg által jelentett kimenetelek A dulaglutid alkalmazásakor szignifikánsan javult összességében a kezeléssel kapcsolatos elégedettség a napi kétszeri exenatidhoz képest. Szignifikánsan alacsonyabb volt továbbá az észlelt hyper- és hypoglykaemia gyakorisága a napi kétszeri exenatidhoz képest. Vérnyomás A dulaglutid vérnyomásra kifejtett hatását, amit ambuláns vérnyomás monitorozással (ABPM = Ambulatory Blood Pressure Monitoring) értékeltek 755, 2-es típusú cukorbeteg bevonásával végzett vizsgálatban. A dulaglutid-kezelés a szisztolés vérnyomás csökkenését (-2,8 Hgmm különbség a placebóhoz képest) eredményezte a 16. héten. Nem volt különbség a diasztolés vérnyomás tekintetében. A szisztolés és a diasztolés vérnyomást illetően hasonló eredményeket mértek a vizsgálat záró időpontjában, a 26. héten. Szív- és érrendszeri értékelés II. és III. fázisú vizsgálatok metaanalízise A II. és III. fázisú regisztrációs vizsgálatok egyik metaanalízise során összesen 51 beteg (dulaglutid: 26 [n=3885]; összes komparátor: 25 [n=2125]) szenvedett el legalább egy cardiovascularis (CV) eseményt (CV halálozás, nem halálos myocardialis infarctus (MI) vagy stroke, illetve instabil angina miatti kórházi kezelés). Az eredmények azt mutatták, hogy a dulaglutid-kezelés nem növelte a CV kockázatot a kontroll kezelésekhez képest (HR: 0,57; CI: [0,30 - 1,10]). Cardiovascularis végpontú vizsgálat A Trulicity-vel végzett hosszú távú, cardiovascularis végpontú vizsgálat egy placebokontrollos, kettős vak klinikai vizsgálat volt. A 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket véletlenszerűen vagy 1,5 mg Trulicity- (4949 beteg) vagy placebo-kezelésre (4952 beteg) randomizálták, mindkét esetben a 2-es típusú diabetes kezelésére alkalmazott standard terápia kiegészítéseként alkalmazva (a 0,75 mg-os dózist nem alkalmazták ebben a vizsgálatban). A vizsgálati követési idejének medián értéke 5,4 év volt. Az átlagéletkor 66,2 év volt, az átlagos testtömeg index 32,3 kg/m², és a betegek 46,3%-a volt nő. 3114 (31,5%) beteg esetében állt fenn igazolt cardiovascularis (CV) betegség. A kiindulási HbA1c medián értéke 7,2% volt. A Trulicity kezelési karon ≥65 éves betegek (n = 2619), valamint ≥75 éves betegek (n = 484), illetve enyhe (n = 2435), közepesen súlyos (n = 1031 vagy súlyos (n = 50) vesekárosodásban szenvedő betegek is voltak. Az elsődleges végpont a randomizálástól bármely, jelentős nemkívánatos cardiovascularis esemény (MACE, major adverse cardiovascular event) - CV halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke - első bekövetkezéséig eltelt idő volt. A Trulicity szuperior volt a súlyos nemkívánatos cardiovascularis események megelőzésében a placebóhoz képest

(1. ábra). Amint az a 2. ábrán is látható, a MACE csökkenésehez annak minden egyes komponense hozzájárult.

1. ábra Kaplan-Meier görbe az összetett végpont, azaz a CV halálozás, a nem halálos kimenetelű

myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke első bekövetkezéséig eltelt időről a dulaglutiddal végzett, hosszú távú, cardiovascularis végpontú vizsgálatban

1. ábra Fasor-ábra az alábbiak elemzéseiről: a cardiovascularis események egyes típusai, a bármilyen

okból bekövetkező halálozás, valamint a hatás konzisztenciája az alcsoportokban az elsődleges végpont tekintetében A standard terápia kiegészítéseként alkalmazott Trulicity mellett a HbA1c szintjének jelentős és tartós csökkenését figyelték meg a placebóhoz képest a kiindulástól a 60. hónapig (-0,29% vs. 0,22%; becsült kezelésbeli különbség -0,51% [-0,57; -0,45]; p < 0,001). A Trulicity-csoportban jelentősen kevesebb beteg szorult további vércukorszint-szabályozó beavatkozásra a placebóval kezelt betegekhez képest (Trulicity: 2086 [42,2%]; placebo: 2825 [57,0%]; p < 0,001). 4,5 mg, 3 mg és 1,5 mg dulaglutid-kezelés metforminnal kombinációban Egy 52 hetes vizsgálatban a metforminhoz kiegészítő kezelésként hetente egyszer alkalmazott 3 mg és 4,5 mg dulaglutid biztonságosságát és hatásosságát a hetente egyszer alkalmazott 1,5 mg dulaglutiddal összehasonlítva vizsgálták. A 36. héten mind a 3 mg, mind pedig a 4,5 mg Trulicity is jobban csökkentette a HbA1c szintet és a testtömeget, mint az 1,5 mg Trulicity. A 3 mg és a 4,5 mg Trulicity dózisok esetén a betegek nagyobb hányada érte el a <7,0% vagy ≤6,5% HbA1c célértékeket a

1. héten. A kiinduláshoz képest ≥5% testtömeg-csökkenést elérő betegek aránya az 1,5 mg Trulicity

esetén 31%, a 3 mg esetén 40% és a 4,5 mg esetén 49% volt. Ezek a hatások egészen az 52. hétig megmaradtak.

1. táblázat Egy aktív kontrollos, a dulaglutid három dózisát összehasonlító vizsgálat eredményei

Kiindulási HbA1c HbA1c-célértéket Éhomi Testtömeg

HbA1c- átlagos elérő betegek vércukorszint változása

érték változása változása

(%) (%) ˂7,0 % ≤6,5 % (mmol/l) (kg)

a b

(%) (%)

36 hét

1,5 mg dulaglutid hetente egyszer 8,64 -1,53 57,0 38,1 -2,45 -3,1 (n=612) 3 mg dulaglutid # # ‡‡ # hetente egyszer 8,63 -1,71 64,7 48,4 -2,66 -4,0 (n=616) 4,5 mg dulaglutid ## # ‡‡ # ## hetente egyszer 8,64 -1,87 71,5 51,7 -2,90 -4,7 (n=614)

52 hét

1,5 mg dulaglutid hetente egyszer 8,64 -1,52 58,6 40,4 -2,39 -3,5 (n=612) 3 mg dulaglutid ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ hetente egyszer 8,63 -1,71 65,4 49,2 -2,70 -4,3 (n=616) 4,5 mg dulaglutid ‡‡ ‡‡ ‡‡ ‡‡ ‡‡ hetente egyszer 8,64 -1,83 71,7 51,3 -2,92 -5,0 (n=614)

# ## p<0,05, p<0,001 az 1,5 mg dulaglutiddal szembeni szuperioritásra vonatkozóan, korrigált p-értékek általános elsőfajú hibára kontrollálva ‡ ‡‡ p<0,05, p<0,001 1,5 mg dulaglitiddal összehasonlítva a A 7,0%-os HbA1c-érték (DCCT) 53,0 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 8,6 mmol/l). b A 6,5%-os HbA1c-érték (DCCT) 47,5 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 7,8 mmol/l). Az eredmények a kezelés alatti hatásra vonatkoznak (az analízis ismételt méréses kevert modellen és longitudinális logisztikus regresszión alapszik).

1. ábra A HbA1c (%) és a testtömeg (kg) átlagos változása a kiindulástól az 52. hétig

A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulási gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén 0,07 esemény/betegév, a 3 mg dulaglutid esetén 0,05 esemény/betegév, a 4,5 mg dulaglutid esetén 0,07 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát az 1,5 mg dulaglutid esetén egy betegnél jelentettek, a 3 mg dulaglutid esetén nem jelentettek, a 4,5 mg dulaglutid esetén pedig egy betegnél jelentettek. Különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazás Egy 52 hetes vizsgálatban a prandiális lispro inzulin kiegészítéseként adott 1,5 mg és 0,75 mg Trulicity-t a titrált glargin inzulinnal hasonlították össze, hogy közepesen súlyos vagy súlyos, krónikus 2 vesebetegségben (eGFR [CKD-EPI szerint] <60 és ≥15 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél a glykaemiás kontrollra és a biztonságosságra gyakorolt hatást értékeljék. A betegek a randomizációval abbahagyták a vizsgálat előtti inzulin-kezelésüket. A vizsgálat kezdetén a teljes átlagos eGFR 2 2 38 ml/perc/1,73 m volt, a betegek 30%-ának eGFR értéke <30 ml/perc/1,73 m volt. A 26. héten sem az 1,5 mg Trulicity, sem a 0,75 mg Trulicity nem volt rosszabb (non-inferior volt) a glargin inzulinhoz képest a HbA1c-szint csökkentését illetően, és ez a hatás az 52. hétig megmaradt. Mindkét dulaglutid dózissal, valamint a glargin inzulinnal a betegek egyaránt hasonló százalékban érték el a <8,0% HbA1c célértékeket a 26. héten és az 52. héten.

1. táblázat Egy 52 hetes, aktív kontrollos, a dulaglutid két dózisát a glargin inzulinnal összehasonlító

vizsgálat eredményei (közepesen súlyos vagy súlyos, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél)

Kiindulási HbA1c HbA1c- Éhomi Testtömeg

HbA1c- átlagos célértéket vércukorszint változása

érték változása elérő változása

betegek

a

(%) (%) <8,0% (%) (mmol/l) (kg)

26. hét

1,5 mg dulaglutid † ## ## hetente egyszer 8,60 -1,19 78,3 1,28 -2,81 (n=192) 0,75 mg dulaglutid † ## ## hetente egyszer 8,58 -1,12 72,6 0,98 -2,02 (n=190) + glargin inzulin naponta egyszer 8,56 -1,13 75,3 -1,06 1,11 (n=194)

52. hét

1,5 mg dulaglutid † ## ## hetente egyszer 8,60 -1,10 69,1 1,57 -2,66 (n=192) 0,75 mg dulaglutid † ## ## hetente egyszer 8,58 -1,10 69,5 1,15 -1,71 (n=190) + glargin inzulin naponta egyszer 8,56 -1,00 70,3 -0,35 1,57 (n=194) † egyoldalas p-érték <0,025 a dulaglutid glargin inzulinnal szembeni non-inferioritására vonatkozóan ## p<0,001 dulaglutid kezelési csoport a glargin inzulinnal összehasonlítva + A glargin inzulin dózisait egy algoritmussal korrigálták, melyben az éhomi plazma glükózszint célérték ≤8,3 mmol/l volt. a A 8,0%-os HbA1c-érték (DCCT) 63,9 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 10,1 mmol/l). A dokumentált, tüneteket okozó hypoglykaemia előfordulási gyakorisága az 1,5 mg dulaglutid esetén 4,44 esemény/betegév, a 0,75 mg dulaglutid esetén 4,34 esemény/betegév és a glargin inzulin esetén 9,62 esemény/betegév volt. Súlyos hypoglykaemiát az 1,5 mg dulaglutid esetén nem jelentettek, a 0,75 mg dulaglutid esetén hat, glargin inzulin esetén tizenhét esetben jelentettek. A dulaglutid biztonságossági profilja vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt a többi, dulaglutiddal végzett klinikai vizsgálatban megfigyeltekhez. Gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazás A 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél a diéta és testmozgás mellé, metforminnal vagy a nélkül és/vagy bázisinzulinnal adott heti egyszeri 0,75 mg-os és 1,5 mg-os dulaglutid-kezelés, valamint placebokezelés biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze. A kettős vak, placebokontrollos időszak 26 hétig tartott, ami után az addig placebokezelésben részesülő betegek megkezdték a 26 hétig tartó, nyílt elrendezésű, heti egyszeri 0,75 mg dulaglutid-kezelést, míg a dulaglutiddal kezelt betegek nyílt elrendezésben folytatták a kezelést a számukra kijelölt dózissal. A

1. héten a dulaglutid szuperior volt a HbA1c-érték csökkentésében a placebóhoz képest.

1. táblázat: A diéta és a testmozgás (metforminnnal vagy a nélkül és/vagy bázisinzulinnal) ellenére

nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkezdő, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, 10 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők glykaemiás eredményei

Kiindulási HbA1c HbA1c-célértéket elérő Éhomi Testtömeg-

HbA1c-érték átlagos betegek vércukor- index átlagos

változása szint változása

átlagos

változása

2

(%) (%) <7,0% ≤6,5 % (mmol/l) (ttkg/m )

a b

(%) (%)

26. hét

összevont c ## ## ‡‡ ## dulaglutid 8,0 -0,8 51,5 41,8 -1,1 -0,1 (n=103) 0,75 mg dulaglutid ## ## ‡‡ # hetente egyszer 7,9 -0,6 54,9 43,1 -0,7 -0,2 (n=51) 1,5 mg dulaglutid ## ## ‡‡ ## hetente egyszer 8,2 -0,9 48,1 40,4 -1,4 -0,1 (n=52) placebo hetente 8,1 0,6 13,7 9,8 1,0 0,0 egyszer (n = 51)

d

52.hét

összevont c dulaglutid 8,0 -0,4 59,5 45,2 -0,63 0,1 (n=103) 0,75 mg dulaglutid hetente egyszer 7,9 -0,2 65,0 55,0 -0,21 0,0 (n=51) 1,5 mg dulaglutid hetente egyszer 8,2 -0,6 54,6 36,4 -0,95 0,1 (n=52) placebo/0,75 mg dulaglutid hetente e 8,1 -0,1 50,0 29,4 0,24 -0,2 egyszer (n=51)

# ## p<0,05; p<0,001 a placebóval szembeni szuperioritásra vonatkozóan, korrigált p-értékek általános elsőfajú hibára kontrollálva ‡ ‡‡ p<0,05; p<0,001 a placebóval szembeni szuperioritásra vonatkozóan a A 7,0%-os HbA1c-érték (DCCT) 53,0 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 8,6 mmol/l). b A 6,5%-os HbA1c-érték (DCCT) 47,5 mmol/mol (IFCC) értéknek felel meg (átlagos vércukorszint: 7,8 mmol/l). c A 0,75 mg-os és az 1,5 mg-os Trulicity összevont eredményei. A két dózis összesített és egyedi összehasonlítása a placebóval előre meghatározott volt, általános elsőfajú hibára kontrollálva. d A becsült hatásosság megállapítása az elsődleges végpontban (26. hét) terápiás rendszer alapú becslés, míg a nyílt kiterjesztés végén (52. hét) hatékonyság alapú becslés szerint történt. e Azok a betegek, akik az első, 26 hetes kettős vak időszakban a placebocsoportba kerültek, a következő, nyílt elrendezésű időszakban 26 héten át heti egyszeri 0,75 mg dulaglutid-kezelést kaptak.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Subcutan beadást követően a dulaglutid a plazma csúcskoncentrációt 48 óra alatt éri el 2-es típusú cukorbetegeknél. Az átlagos csúcsexpozíció (Cmax) kb. 114 ng/ml, a teljes expozíció (AUC) 14 000 ngh/ml volt 1,5 mg dulaglutid többszöri subcutan adását követően 2-es típusú cukorbetegeknél. A dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció a 2. és 4. hét között alakult ki a dulaglutid (1,5 mg) heti egyszeri alkalmazása esetén. A dulaglutid 1,5 mg-os dózisának egyszeri subcutan beadását követően az expozíció hasonló volt, ha a hasba, combba vagy a felkarba adták. A dulaglutid átlagos abszolút biohasznosulása egyszeri dózis subcutan beadását követően 1,5 mg esetén 47%, 0,75 mg esetén 65% volt. A becslések szerint a 3 mg és a 4,5 mg dózisok abszolút biohasznosulása hasonló az 1,5 mg dóziséhoz, de ezt külön nem vizsgálták. A 0,75 mg – 4,5 mg dózistartományban a dulaglutid koncentráció növekedése megközelítőleg arányos. Eloszlás A látszólagos centrális eloszlási térfogat populációs átlaga 3,09 l volt, és a látszólagos perifériás eloszlási térfogat populációs átlaga 5,98 l volt. Biotranszformáció A dulaglutid lebontása aminosav alkotórészekké feltételezhetően az általános fehérjekatabolizmus útvonalain keresztül történik. Elimináció A látszólagos clearance populációs átlaga 0,142 l/óra volt, és az eliminációs felezési idő megközelítőleg 5 nap volt. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkornak nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a dulaglutid farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságaira. Nem és rassz A nemnek és a rassznak nem volt klinikai szempontból jelentős hatása a dulaglutid farmakokinetikájára. Testtömeg vagy testtömeg-index A farmakokinetikai elemzések statisztikailag szignifikáns, fordított arányosságot mutattak a testtömeg vagy a testtömeg index (BMI) és a dulaglutid-expozíció között, bár a testtömegnek vagy a BMI-nek klinikailag nem volt lényeges hatása a glykaemiás kontrollra. Vesekárosodás A dulaglutid farmakokinetikáját egy klinikai farmakológiai vizsgálatban értékelték, és az eredmények általában hasonlóak voltak egészséges személyeknél és enyhétől súlyosig terjedő (kreatinin-clearance <30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a végstádiumú (dialízist igénylő) vesebetegséget is. Ezenfelül egy 2-es típusú diabetesben és közepesen súlyos vagy súlyos 2 vesekárosodásban (eGFR [CKD-EPI szerint] <60 és ≥15 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél végzett, 52 hetes klinikai vizsgálatban a heti egyszeri Trulicity 0,75 mg és 1,5 mg farmakokinetikai profilja hasonló volt, mint amit a korábbi klinikai vizsgálatok során megfigyeltek. Ebben a klinikai vizsgálatban végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek nem vettek részt.

Májkárosodás A dulaglutid farmakokinetikáját egy klinikai farmakológiai vizsgálatban értékelték, melyben a májkárosodásban szenvedő betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a dulaglutid expozíciója (átlagos Cmax-értéke legfeljebb 30%-kal és AUC értéke legfeljebb 33%-kal) az egészséges kontroll alanyokhoz képest. A dulaglutid tmax értéke a májműködési zavar súlyosbodásával általánosságban véve megnövekedett. A dulaglutid-expozíció és a májkárosodás mértéke között azonban nem figyeltek meg semmilyen tendenciát. Ezeket a hatásokat nem tartották klinikai szempontból jelentősnek. Gyermekek és serdülők A 0,75 mg és az 1,5 mg dulaglutid populációs farmatokinetikai elemzését 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, (10 éves vagy annál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb) 128 gyermek és serdülő adatai alapján végezték. Az AUC a gyermekeknél és a serdülőknél körülbelül 37%-kal volt alacsonyabb, mint a felnőtt betegeknél. Azonban ezt a különbséget nem tartották klinikai szempontból jelentősnek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági vagy ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy transzgenikus egereken végzett, 6 hónapos karcinogenitási vizsgálat során nem fordult elő tumorképződés. Egy patkányokkal végzett, 2 éves karcinogenitási vizsgálat során a humán klinikai gyógyszerexpozíció legalább 3-szorosát eredményező, heti egyszeri 4,5 mg dulaglutid adása a C-sejtes pajzsmirigy daganatok (kombináltan adenoma és carcinoma) előfordulásának statisztikailag szignifikáns, dózisfüggő emelkedését okozta. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert. Termékenységi vizsgálatok során a sárgatestek számának csökkenését és megnyúlt ivari ciklust figyeltek meg olyan dózisoknál, amelyek vemhes állatoknál kevesebb étel fogyasztásával és a testtömeg kisebb növekedésével jártak együtt. Nem figyeltek meg ugyanakkor a termékenységre és a fogamzásra vagy az embrionális fejlődésre gyakorolt hatást. Reprodukciós toxicitási vizsgálatok során csontrendszeri hatásokat és a magzat növekedésének elmaradását figyelték meg patkányokban és nyulakban a klinikailag ajánlott dulaglutid gyógyszerexpozíció 5 – 18-szorosánál, de magzati fejlődési rendellenességet nem észleltek. A vemhesség és a szoptatás teljes ideje alatt patkányoknál alkalmazott kezelés memóriazavarokat okozott a nőnemű utódoknál a klinikailag ajánlottnál 7-szer nagyobb gyógyszerexpozíció esetén. A dulaglutid legnagyobb humán expozíciójának 38-szorosával történt adagolás fiatal hím és nőstény patkányoknál nem okozott memóriazavarokat.

6 GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-citrát citromsav mannit poliszorbát 80 injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Felbontást követően A Trulicity legfeljebb 14 napig hűtés nélkül is tárolható, 30°C alatti hőmérsékleten.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

(I-es típusú) üvegfecskendő eldobható injekciós tollban. Az előretöltött injekciós toll 0,5 ml oldatot tartalmaz. 2 és 4 előretöltött injekciós toll, és 12 előretöltött injekciós tollat tartalmazó (3 x 4-es kiszerelés) gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Használati utasítás Az előretöltött injekciós toll kizárólag egyszer használatos. Az injekciós toll használatára vonatkozó, a betegtájékoztatóban található utasításokat gondosan be kell tartani. A Trulicity nem alkalmazható, ha részecskék jelennek meg benne vagy az oldat zavaros és/vagy elszíneződik. A lefagyasztott Trulicity-t tilos alkalmazni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Eli Lilly Nederland BV., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/956/001 EU/1/14/956/002 EU/1/14/956/003 EU/1/14/956/006 EU/1/14/956/007 EU/1/14/956/008 EU/1/14/956/011 EU/1/14/956/012 EU/1/14/956/013 EU/1/14/956/014 EU/1/14/956/015 EU/1/14/956/016

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. november 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. augusztus 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.