Truqap 160 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

TRUQAP 160 mg filmtabletta TRUQAP 200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

TRUQAP 160 mg filmtabletta 160 mg kapivazertibet tartalmaz filmtablettánként. TRUQAP 200 mg filmtabletta 200 mg kapivazertibet tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). TRUQAP 160 mg filmtabletta Kerek, mindkét oldalán domború, bézs színű filmtabletta, egyik oldalán „160” és felette „CAV” mélynyomású jelöléssel ellátva, a másik oldala sima felületű. Átmérője körülbelül 10 mm. TRUQAP 200 mg filmtabletta Kapszula alakú, mindkét oldalán domború, bézs színű filmtabletta, egyik oldalán „CAV 200” mélynyomású jelöléssel ellátva, a másik oldala sima felületű. Mérete: kb. 14,5 mm (hosszúság) × kb. 7,25 mm (szélesség).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A TRUQAP fulvesztranttal kombinálva ösztrogénreceptor- (ER-) pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő, egy vagy több PIK3CA/AKT1/PTEN genetikai eltérést hordozó felnőtt betegek kezelésére javallott, a betegség endokrin alapú terápia alatti vagy utáni kiújulását vagy progresszióját követően (lásd 5.1 pont). Pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél a TRUQAP plusz fulvesztrant kezelést luteinizálóhormonfelszabadítóhormon- (LHRH-) agonistával kell kombinálni. Férfiaknál, a jelenlegi klinikai gyakorlatnak megfelelően, megfontolandó LHRH-agonista alkalmazása.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A TRUQAP-kezelést daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Az ER-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott emlőrákban szenvedő betegek egy vagy több PIK3CA/AKT1/PTEN genetikai eltérés jelenlétének kimutatását követően kaphatnak TRUQAPkezelést. A vizsgálat egy, a célnak megfelelő, CE-jelzésű in vitro diagnosztikai orvostechnikai eszközzel (IVD) elvégezhető. Amennyiben CE-jelzésű IVD nem elérhető, alternatív validált vizsgálat is alkalmazható. Adagolás A TRUQAP javasolt dózisa naponta kétszer 400 mg (naponta kétszer 2 db 200 mg-os tabletta), megközelítőleg 12 óránként (teljes napi dózis: 800 mg) 4 napig, melyet 3 napos kezelésmentes időszak követ. Lásd 1. táblázat.

1. táblázat A TRUQAP heti adagolási rendje

Nap 1. 2. 3. 4. 5.* 6.* 7.*

Reggel 2 × 200 mg 2 × 200 mg 2 × 200 mg 2 × 200 mg Este 2 × 200 mg 2 × 200 mg 2 × 200 mg 2 × 200 mg

• Az 5., 6. és 7. napon nincs adagolás.

A TRUQAP-ot fulvesztranttal együtt kell alkalmazni. A fulvesztrant javasolt dózisa 500 mg az 1., a

1. és a 29. napon, majd azt követően havonta egyszer. További információért olvassa el a fulvesztrant

alkalmazási előírását. Kihagyott dózis Ha a TRUQAP egy dózisa kimarad, az a szokásos bevételi időponttól számított 4 órán belül bevehető. Ha több mint 4 óra telt el, a dózist ki kell hagyni. A következő dózis TRUQAP-ot a szokásos időben kell bevenni. A dózisok között legalább 8 óra teljen el. Hányás Ha a betegnél hányás jelentkezik, nem szabad emiatt újabb dózist bevennie. A következő dózis TRUQAP-ot a szokásos időben kell bevenni. A kezelés időtartama A kapivazertib-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig kell folytatni. Dózismódosítások A TRUQAP-kezelést fel lehet függeszteni a mellékhatások kezelése érdekében, és megfontolandó a dózis csökkentése. A TRUQAP dóziscsökkentését a 2. táblázatban leírtak szerint kell végrehajtani. A kapivazertib dózisa legfeljebb kétszer csökkenthető. A specifikus mellékhatásokra vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat a 3-5. táblázat tartalmazza.

2. táblázat A TRUQAP dóziscsökkentési ajánlásai mellékhatások esetén

TRUQAP Dózis és adagolási rend A tabletták száma és

hatáserőssége

Kezdő dózis Naponta kétszer 400 mg 4 napig, Két 200 mg-os tabletta naponta melyet 3 napos kezelésmentes kétszer időszak követ Első dóziscsökkentés Naponta kétszer 320 mg 4 napig, Két 160 mg-os tabletta naponta melyet 3 napos kezelésmentes kétszer időszak követ Második dóziscsökkentés Naponta kétszer 200 mg 4 napig, Egy 200 mg-os tabletta naponta melyet 3 napos kezelésmentes kétszer időszak követ Hyperglykaemia

a

3. táblázat A TRUQAP dózismódosítási javaslata hyperglykaemia esetén

b c d

CTCAE-fokozat és éhomi glükózszint- (FG) Javaslatok

értékek a TRUQAP dózisa előtt

1. fokozatú A TRUQAP dózisának módosítása nem szükséges.

e > ULN*-160 mg/dl vagy > ULN-8,9 mmol/l vagy Orális antidiabetikus kezelés elkezdése vagy HbA1c > 7% intenzifikálása mérlegelendő.

• normálérték felső határa (upper limit of normal)

1. fokozatú A TRUQAP alkalmazását fel kell függeszteni és

> 160-250 mg/dl vagy > 8,9-13,9 mmol/l orális antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása szükséges. Ha a ≤ 160 mg/dl (vagy ≤ 8,9 mmol/l) értéket 28 napon belül sikerül elérni, a TRUQAP alkalmazása ugyanazon a dózisszinten újrakezdhető a megkezdett vagy intenzifikált antidiabetikus kezelés fenntartása mellett. Ha a ≤ 160 mg/dl (vagy ≤ 8,9 mmol/l) értéket 28 napon túl sikerül elérni, a TRUQAP alkalmazása eggyel alacsonyabb dózisszinttel újrakezdhető a megkezdett vagy intenzifikált antidiabetikus kezelés fenntartása mellett.

1. fokozatú A TRUQAP alkalmazását fel kell függeszteni és

> 250-500 mg/dl vagy > 13,9-27,8 mmol/l diabetológussal kell konzultálni. Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása szükséges. Ha klinikailag indokolt, mérlegelendő a további antidiabetikus f gyógyszerek, például az inzulin alkalmazása. Intravénás folyadékpótlás mérlegelendő a helyi irányelveknek megfelelő klinikai kezelés mellett. Ha az éhomi glükózszint 28 napon belül ≤ 160 mg/dl-re (vagy ≤ 8,9 mmol/l-re) csökken, a TRUQAP alkalmazása eggyel alacsonyabb dózisszinten újrakezdhető a megkezdett vagy intenzifikált antidiabetikus kezelés fenntartása mellett. Ha a megfelelő kezelést követően az éhomi glükózszint 28 napon belül nem csökken ≤ 160 mg/dl-re (vagy ≤ 8,9 mmol/l-re), a TRUQAP-kezelést végleg le kell állítani.

b c d

CTCAE-fokozat és éhomi glükózszint- (FG) Javaslatok

értékek a TRUQAP dózisa előtt

1. fokozatú A TRUQAP alkalmazását fel kell függeszteni és

> 500 mg/dl vagy > 27,8 mmol/l) diabetológussal kell konzultálni. Oralis antidiabetikus kezelés elkezdése vagy intenzifikálása szükséges. f Inzulin (adagolás és időtartam a klinikailag javallott módon), valamint intravénás folyadékpótlás mérlegelendő a helyi irányelveknek megfelelő klinikai kezelés mellett. Ha az éhomi glükózszint 24 órán belül ≤ 500 mg/dl-re (vagy ≤ 27,8 mmol/-re) csökken, kövesse a táblázatban található, megfelelő fokozatra vonatkozó útmutatást. Ha 24 óra elteltével az éhomi glükózszint igazoltan > 500 mg/dl (vagy ˃ 27,8 mmol/l), a TRUQAPkezelést végleg le kell állítani. a A gyanítható vagy igazolt diabeteses ketoacidosis (DKA) kezelését illetően lásd a 4.4 pontot b National Cancer Institute (Egyesült Államok Onkológiai Intézete) nemkívánatos események általános terminológiai kritériumainak (Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) 4.03-as verzió szerinti fokozatbesorolása. c Figyelembe kell venni a HbA1c növekedését is. d A glykaemia és egyéb metabolikus paraméterek monitorozására vonatkozó további ajánlásokat lásd a 4.4 pontban. e Az antidiabetikus gyógyszer kiválasztásakor diabetológussal történő konzultációt meg kell fontolni. A hypoglykaemia lehetőségét az antidiabetikus gyógyszer TRUQAP-mentes napokon történő alkalmazása esetén figyelembe kell venni. A betegek számára megfontolandó a dietetikussal történő konzultáció is, hogy olyan életmódbeli változtatásokat végezhessenek, amely csökkentheti a hyperglykaemia mértékét (lásd 4.4 pont). A kapivazertibbel végzett vizsgálatokban részt vevő betegeknél a hyperglykaemia kezelésére jelenleg elsődlegesen javasolt oralis antidiabetikus gyógyszer a metformin. A metformint és kapivazertibet egyidejűleg kapó betegek esetében az adagolást és a tüneti kezelést körültekintően kell végezni. A metformin és kapivazertib lehetséges interakciója miatt (melyet a metformin kiválasztásáért felelős renális transzporterek [pl. OCT2] gátlása okoz), a kapivazertib és metformin egyidejű alkalmazása során a kreatininszintet a metformin-kezelés elkezdése után 3 hétig hetente, ezt követően pedig a kezelési ciklusok első napján javasolt ellenőrizni. Metformin beadására csak a kapivazertib beadásának napján van szükség (a kapivazertib felezési ideje megközelítőleg 8 óra), és a kapivazertib-kezelés felfüggesztésekor, ellenkező klinikai javallat hiányában, szintén felfüggesztendő. f Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a TRUQAP-kezelés alatt inzulint kapó betegekre vonatkozóan. Hasmenés Visszatérő hasmenésben szenvedő betegek esetében a másodlagos profilaxis mérlegelendő (lásd 4.4 pont).

4. táblázat A TRUQAP dózismódosítási javaslata hasmenés esetén

a

CTCAE-fokozat Javaslatok

1. fokozatú A TRUQAP dózisának módosítása nem szükséges.

Megfelelő hasmenés elleni kezelést kell kezdeni maximális szupportív kezelés mellett és klinikailag javallott módon monitorozni szükséges.

a

CTCAE-fokozat Javaslatok

1. fokozatú Megfelelő hasmenés elleni kezelést kell kezdeni

vagy intenzifikálni, a beteget monitorozni kell, és amennyiben klinikailag indokolt, a TRUQAP alkalmazását legfeljebb 28 napra fel kell függeszteni, amíg ≤ 1. fokozatúra mérséklődik, majd a TRUQAP alkalmazása a klinikailag javallott módon, ugyanazon a dózisszinten vagy eggyel alacsonyabb dózisszinten folytatható. Ha a 2. fokozatú hasmenés tartós vagy visszatérő jellegű, a megfelelő orvosi kezelés mellett a TRUQAP alkalmazása a klinikailag javallott módon, eggyel alacsonyabb dózisszinten újrakezdhető.

1. fokozatú A TRUQAP-kezelést fel kell függeszteni.

Megfelelő hasmenés elleni kezelést kell kezdeni vagy intenzifikálni, és klinikailag javallott módon monitorozni szükséges. Ha a tünetek 28 napon belül ≤ 1. fokozatúra mérséklődnek, a TRUQAP alkalmazása eggyel alacsonyabb dózisszinten folytatható. Ha a tünetek 28 napon belül nem mérséklődnek ≤ 1. fokozatúra, a TRUQAP-kezelést végleg le kell állítani.

1. fokozatú A TRUQAP-kezelést véglegesen le kell állítani.

a NCI CTCAE 5.0 verzió szerinti fokozatbesorolás. Bőrkiütés és egyéb, gyógyszer okozta bőrreakciók Bőrgyógyásszal történő konzultációt bármely fokozatú, gyógyszer okozta bőrreakció esetén meg kell fontolni, függetlenül annak súlyosságától. Azoknál a betegeknél, akiknél tartósan fennálló bőrkiütés és/vagy korábban 3. fokozatú bőrkiütés fordult elő, másodlagos profilaxisként orális antihisztaminok és/vagy lokális szteroidok folytatólagos alkalmazása mérlegelendő (lásd 4.4 pont).

5. táblázat A TRUQAP dózismódosítási javaslata bőrkiütés és egyéb, gyógyszer okozta

bőrreakciók esetén

a

CTCAE-fokozat Javaslatok

1. fokozatú A TRUQAP dózisának módosítása nem szükséges.

Bőrpuhító kezelés elkezdése szükséges, továbbá mérlegelendő a tünetek kezelésére nem szedatív, orális antihisztamin-kezeléssel történő kiegészítés, a klinikailag javallott módon.

1. fokozatú Lokális szteroidkezelés elkezdése vagy

intenzifikálása szükséges, továbbá nem szedatív, orális antihisztaminok adása mérlegelendő. Amennyiben a kezelés hatására nincs javulás, a TRUQAP-kezelést fel kell függeszteni. Amint a bőrkiütés klinikailag tolerálhatóvá mérséklődik, a kezelés ugyanazon a dózisszinten folytatható.

a

CTCAE-fokozat Javaslatok

1. fokozatú A TRUQAP-kezelést fel kell függeszteni.

Megfelelő bőrgyógyászati kezelést kell kezdeni közepes/nagyobb erősségű lokális szteroid, nem szedatív, oralis antihisztaminok és/vagy szisztémás szteroidok alkalmazásával. Ha a tünetek 28 napon belül ≤ 1. fokozatúra mérséklődnek, a TRUQAP alkalmazása eggyel alacsonyabb dózisszinten újrakezdhető. Ha a tünetek 28 napon belül nem mérséklődnek ≤ 1. fokozatúra, a TRUQAP-kezelést le kell állítani. Tolerálhatatlan mértékű, kiújuló, ≥ 3. fokozatú bőrkiütés esetén a TRUQAP-kezelés végleges leállítása mérlegelendő.

1. fokozatú A TRUQAP-kezelést véglegesen le kell állítani.

a NCI CTCAE 5.0 verzió szerinti fokozatbesorolás. Egyéb toxicitások

6. táblázat Dózismódosítási javaslat és kezelés egyéb toxicitások esetén (a hyperglykaemia,

hasmenés, bőrkiütés és egyéb, gyógyszer okozta bőrreakciók kivételével)

a

CTCAE-fokozat Javaslatok

1. fokozatú A TRUQAP dózisának módosítása nem

szükséges, megfelelő gyógyszeres kezelést kell kezdeni és klinikailag javallott módon monitorozni szükséges.

1. fokozatú A TRUQAP-kezelést fel kell függeszteni a

tünetek ≤ 1. fokozatúra mérséklődéséig.

1. fokozatú A TRUQAP-kezelést fel kell függeszteni a

tünetek ≤ 1. fokozatúra mérséklődéséig. Ha a tünetek mérséklődnek, a TRUQAP alkalmazása a klinikailag megfelelő módon, ugyanazon a dózisszinten vagy eggyel alacsonyabb dózisszinten újrakezdhető.

1. fokozatú A TRUQAP-kezelést véglegesen le kell állítani.

a NCI CTCAE 5.0 verzió szerinti fokozatbesorolás. Erős és közepesen erős CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazás A TRUQAP erős CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazása kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, a TRUQAP dózisát naponta kétszer 320 mg-ra (640 mg teljes napi dózissal egyenértékű) kell csökkenteni. A TRUQAP közepesen erős CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazása esetén a dózist naponta kétszer 320 mg-ra (640 mg teljes napi dózissal egyenértékű) kell csökkenteni. Az erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlóval történő kezelés befejezését követően (a CYP3A4-gátló felezési idejének 3-5-szöröse után) a TRUQAP adagolását az erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlóval történő kezelés megkezdése előtti dózisszinten kell folytatni. További információkért lásd a 4.5 pontot.

Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre ≥ 75 éves betegeknél. Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A TRUQAP alkalmazása súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt, mivel a biztonságosságot és a farmakokinetikát ezeknél a betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre; a TRUQAP csak akkor alkalmazható közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ha az előny meghaladja a kockázatot, valamint ezeknél a betegeknél a toxicitás jeleit szorosan monitorozni kell. A TRUQAP alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a biztonságosságot és a farmakokinetikát ezeknél a betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A TRUQAP biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A TRUQAP szájon át történő alkalmazásra való. A tabletták étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehetők (lásd 5.2 pont). A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni, és nem szabad összerágni, összetörni, feloldani vagy elfelezni. A tablettát nem szabad bevenni, ha eltört, megrepedt vagy más módon sérült, mert ezeket az eseteket klinikai vizsgálatok során nem vizsgálták.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hyperglykaemia A TRUQAP biztonságosságát és hatásosságát előzetes inzulinterápiát igénylő, 1-es vagy 2-es típusú diabetesben szenvedő és/vagy HbA1c ˃ 8,0% (63,9 mmol/mol) értékkel rendelkező betegeknél nem vizsgálták, mivel ezeket a betegeket kizárták a III. fázisú klinikai vizsgálatból. Ebben a vizsgálatban 21 (5,9%) beteg vett részt HbA1c ≥ 6,5% értékkel a TRUQAP plusz fulvesztrant karon. Hyperglykaemiát gyakrabban jelentettek azon betegeknél, akiknél a HbA1c kiindulási értéke ≥ 6,5% volt (a betegek 33,3%-a), mint akiknél a HbA1c kiindulási értéke < 6,5% volt (a betegek 16,0%-a). A TRUQAP-pal kezelt betegeknél diabeteses ketoacidosissal (DKA) társuló és halálos kimenetelű súlyos hyperglykaemia is előfordult (lásd 4.8 pont). A TRUQAP-kezelés ideje alatt bármikor előfordulhat a DKA. A jelentett esetek egy részében 10 napnál rövidebb idő alatt alakult ki DKA. Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében diabetes mellitus szerepel, intenzifikált antidiabetikus kezelésre lehet szükség és szorosan monitorozni kell őket. A diabetesben szenvedő betegeknek javasolt diabetológussal vagy hyperglykaemia kezelésében tapasztalt egészségügyi szakemberrel konzultálni. A TRUQAP-kezelés megkezdése előtt a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a TRUQAP hyperglykaemiát okozhat (lásd 4.8 pont), és arra kell kérni őket, hogy azonnal forduljanak egészségügyi szakemberhez, ha a hyperglykaemia tünetei (pl. fokozott szomjúságérzet, a szokásosnál gyakoribb vizeletürítés vagy a szokásosnál nagyobb mennyiségű vizelet, vagy fokozott étvágy mellett jelentkező fogyás) jelentkeznek. További komorbiditások és kezelések (pl. kiszáradás, alultápláltság,

egyidejűleg alkalmazott kemoterápia/szteroidkezelés, sepsis) esetén nagyobb lehet a kockázata annak, hogy a hyperglykaemia diabeteses ketoacidosisig progrediál. Nem specifikus tünetek, például hányinger, hányás, hasi fájdalom, légzési nehézség, gyümölcsös szagú lehelet, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság esetén, a differenciáldiagnosztika során figyelembe kell venni a DKA lehetőségét. Ha egy betegnél DKA gyanúja merül fel, a TRUQAP-kezelést azonnal meg kell szakítani. Ha a DKA fennállása megerősítést nyer, a TRUQAP alkalmazását végleg le kell állítani. A TRUQAP-kezelés előtt, és a 7. táblázatban szereplő időközönként ellenőrizni kell a betegek éhomi glükózszintjét (FG) és HbA1c-értékét. A hyperglykaemia súlyosságától függően a TRUQAP-kezelés megszakítható, dózisa csökkenthető, vagy a TRUQAP-kezelés végleg leállítható (lásd 4.2 pont,

1. táblázat).

A glükózszint gyakoribb ellenőrzése ajánlott azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során hyperglykaemia alakul ki, akiknél a kiinduláskor a DKA kockázati tényezői állnak fenn (többek között diabetes mellitus, prediabetes, rendszeres orális szteroidkezelés alatt álló betegek) és akiknél a kezelés ideje alatt jelentkeznek a DKA kockázati tényezői (pl. fertőzés, sepsis, emelkedett HbA1c) (lásd

1. táblázat). Az éhomi glükózszint mellett a ketonok (lehetőleg vérből) és más metabolikus

paraméterek (ahogy indokolt) monitorozása ajánlott, amikor egy betegnél hyperglykaemia jelentkezik. A hyperglykaemiára vonatkozóan a 4.2 pont 3. táblázatában leírt, ajánlott kezelésen felül életmódváltással kapcsolatos tanácsadás javasolt azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor kockázati tényezők állnak fenn, illetve akiknél hyperglykaemia alakul ki a TRUQAP-kezelés ideje alatt.

7. táblázat Az éhomi glükózszint és a HbA1c-érték ellenőrzésének ütemezése TRUQAP-pal kezelt

betegeknél

Az éhomi glükózszint és a HbA1c- Az éhomi glükózszint és a HbA1c-

érték ellenőrzésének javasolt érték ellenőrzésének javasolt

ütemezése az összes ütemezése a diabetesben szenvedő

1

TRUQAP-pal kezelt betegnél és TRUQAP-pal kezelt betegeknél

A szűrővizsgálat során, Az éhomi glükózszintet és HbA1c-értéket ellenőrizni kell, és a beteg a TRUQAP-kezelés glükózszintjét be kell állítani (lásd 3. táblázat)

megkezdése előtt

A TRUQAP-kezelés Az éhomi glükózszintet a kezelés megkezdése után 1, 2, 4, 6 és 8 héttel, megkezdése után ezt követően pedig havonta kell ellenőrizni. Ajánlott az adagolási hét 3. vagy 4. napján, a dózis beadása előtt megvizsgálni az éhomi glükózszintet. A HbA1c-értéket 3 havonta kell ellenőrizni.

Az éhomi glükózszint rendszeres	A kezelés első 2 hetében az éhomi
ellenőrzése/önellenőrzése	glükózszint napi
gyakrabban szükséges a kezelés	ellenőrzése/önellenőrzése szükséges.
első 4 hetében, és különösen a	Ezt követően az éhomi glükózszintet a
kezelés első 2 hetében,	hyperglykaemia kezeléséhez

* egészségügyi szakember utasításai szükséges gyakorisággal, * szerint. egészségügyi szakember utasításai szerint kell ellenőrizni. További vizsgálat ajánlott a 4. héten a HbA1c-érték ellenőrzésére, ha a kiinduláskor diabetes, prediabetes vagy hyperglykaemia állt fenn.

Az éhomi glükózszint és a HbA1c- Az éhomi glükózszint és a HbA1c-

érték ellenőrzésének javasolt érték ellenőrzésének javasolt

ütemezése az összes ütemezése a diabetesben szenvedő

1

TRUQAP-pal kezelt betegnél és TRUQAP-pal kezelt betegeknél

Ha a TRUQAP-kezelés Az éhomi glükózszintet a klinikai gyakorlatnak megfelelően (legalább során hyperglykaemia hetente kétszer, pl. a kapivazertib-kezelés napján és egy kezelésmentes alakul ki napon) kell ellenőrizni, amíg az éhomi glükózszint a kiindulási értékig 2 csökken . Megfontolandó a hyperglykaemia kezelésében jártas egészségügyi szakemberrel történő konzultáció. A hyperglykaemia súlyosságától függően a TRUQAP adagolása felfüggeszthető, csökkenthető vagy véglegesen leállítható (lásd 4.2 pont,

1. táblázat).

Az antidiabetikus kezelés időtartama alatt az éhomi glükózszintet 2 hónapig legalább hetente, ezt követően pedig kéthetente vagy a klinikai 2 gyakorlatnak megfelelően kell ellenőrizni . * A glükózszint ellenőrzéséről minden esetben a kezelőorvos dönt, a klinikai gyakorlatnak megfelelően. 1 Gyakoribb éhomi glükózszint-ellenőrzésre van szükség azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében diabetes mellitus szerepel, akiknek kórtörténetében nem szerepel diabetes mellitus, de a kezelés alatti éhomi glükózszintjük > ULN 160 mg/dl (> ULN 8,9 mmol/l), akik egyidejűleg kortikoszteroid-kezelést kapnak, vagy akik interkurrens fertőzések vagy egyéb állapotok miatt intenzifikált antidiabetikus kezelést igényelhetnek a károsodott glükózmetabolizmus rosszabbodásának és a lehetséges szövődményeknek, nevezetesen a diabeteses ketoacidosisnak a megelőzése érdekében. 2 Ajánlott az adagolási hét 3. vagy 4. napján, a dózis beadása előtt megvizsgálni az éhomi glükózszintet. Hasmenés TRUQAP-pal kezelt betegek többségénél hasmenésről számoltak be (lásd 4.8 pont). Hasmenés klinikai következményeként dehidratációt, hypokalaemiát és akut vesekárosodást, illetve arrhythmiát (melynek egyik rizikófaktora a hypokalaemia) is jelentettek a TRUQAP-kezelés során. A hasmenés súlyosságától függően a TRUQAP adagolása felfüggeszthető, csökkenthető vagy véglegesen leállítható (lásd 4.2 pont, 4. táblázat). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a hasmenés első jelénél kezdjék el a hasmenés elleni kezelést és fogyasszanak több folyadékot, ha a TRUQAP szedésének ideje alatt hasmenés tünetei jelentkeznek. Hasmenéses betegeknél a normovolaemia és az elektrolitegyensúly fenntartása szükséges a hypovolaemiával és alacsony elektrolitszinttel kapcsolatos szövődmények elkerülése érdekében. Bőrkiütés és egyéb, gyógyszer okozta bőrreakciók A TRUQAP-kezelésben részesülő betegeknél gyógyszer okozta bőrreakciókat, beleértve az erythema multiformét és a generalizált exfoliatív dermatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A bőrkiütés vagy dermatitis jeleit és tüneteit a betegeknél figyelni kell és a gyógyszer okozta bőrreakciók súlyosságától függően az adagolás felfüggeszthető, csökkenthető vagy véglegesen leállítható (lásd 4.2 pont,

1. táblázat). Bőrgyógyásszal történő korai konzultáció javasolt a nagyobb diagnosztikai pontosság és a

megfelelő kezelés érdekében. A vizsgálatból kizárt betegek A gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták tünetekkel járó visceralis betegségben szenvedő betegeknél. A CAPItello-291 vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknek kórelőzményében klinikailag releváns szívbetegség szerepelt, beleértve a > 470 ms QTcF-értékeket és bármely, a QTc-megnyúlás, az arrhythmiás események vagy a szívelégtelenség kockázatát növelő tényezőt, vagy akik meglévő 1-es vagy 2-es típusú diabéteszük miatt inzulint kaptak, illetve akiknek HbA1c-értéke > 8,0% (63,9 mmol/mol) volt. Ezt figyelembe kell venni, amikor TRUQAP-ot rendelnek az ilyen betegek kezelésére.

Egyéb gyógyszerek A TRUQAP erős vagy közepesen erős CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazása növelheti a kapivazertib-expozíciót és ennek következtében a toxicitás megnövekedett kockázatát hordozza. CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazás esetén a TRUQAP dózismódosítására vonatkozóan lásd a 4.2 pontot. Ezzel szemben, az erős és közepesen erős CYP3A4-induktorokkal történő együttes alkalmazás csökkentheti a kapivazertib-expozíciót. A TRUQAP erős és közepesen erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazása kerülendő. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A kapivazertibet elsődlegesen a CYP3A4 és UGT2B7 enzimek metabolizálják. In vivo, a kapivazertib gyenge, időfüggő CYP3A4-gátló hatással rendelkezik. Gyógyszerek, amelyek növelhetik a kapivazertib plazmakoncentrációját Erős CYP3A4-gátlók A TRUQAP erős CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazása növeli a kapivazertib koncentrációját, melynek következtében a toxicitás kockázata is növekedhet. A TRUQAP erős CYP3A4-gátókkal (pl. boceprevir, ceritinib, klaritromicin, kobicisztát, konivaptán, enszitrelvir, idelaliszib, indinavir, itrakonazol, jozamicin, ketokonazol, lonafarnib, mibefradil, mifepriszton, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, ribociklib, ritonavir, szakinavir, telaprevir, telitromicin, troleandomicin, tukatinib, vorikonazol, grépfrút vagy grépfrútlé) történő együttes alkalmazása kerülendő. Ha az együttes alkalmazást nem lehet elkerülni, a TRUQAP dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Az erős CYP3A4-gátló itrakonazol 200 mg-os dózisának többszöri adagolását követően a kapivazertib teljes expozíciója (AUCinf) 95%-kal, csúcskoncentrációja (Cmax) pedig 70%-kal volt magasabb a kapivazertib önálló alkalmazásához képest. Közepesen erős CYP3A4-gátlók A TRUQAP közepesen erős CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazása növeli a kapivazertib koncentrációját, melynek következtében a toxicitás kockázata is növekedhet. A TRUQAP dózisát közepesen erős CYP3A4-gátlókkal (pl. aprepitant, ciprofloxacin, ciklosporin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, fluvoxamin, tofizopám, verapamil) történő együttes alkalmazás esetén csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a kapivazertib plazmakoncentrációját Erős CYP3A4-induktorok A TRUQAP erős CYP3A4-induktorokkal (pl. karbamazepin, fenitoin, rifampicin, közönséges orbáncfű) történő együttes alkalmazása kerülendő. A kapivazertib és az erős CYP3A4-induktor enzalutamid együttes alkalmazása a kapivazertib AUC-értékét 40-50%-kal csökkentette. Közepesen erős CYP3A4-induktorok A kapivazertib közepesen erős CYP3A4-induktorokkal történő együttes alkalmazása csökkentheti a kapivazertib koncentrációját. Ennek következtében a TRUQAP hatásossága csökkenhet. A közepesen erős CYP3A4-induktorokkal (pl. bozentán, cenobamát, dabrafenib, elagolix, etravirin, lerszivirin, leszinurad, lopinavir, lorlatinib, metamizol, mitapivát, modafinil, nafcillin, pexidartinib, fenobarbitál, rifabutin, szemagacesztát, szotoraszib, talviralin, telotrisztát-etil, tioridazin) történő együttes alkalmazás kerülendő.

Gyógyszerek, melyek plazmakoncentrációját a kapivazertib megváltoztathatja CYP3A-szubsztrátok Az elsődlegesen CYP3A révén metabolizált gyógyszerek koncentrációja a TRUQAP-pal történő együttes alkalmazás esetén növekedhet, melynek következtében a toxicitás kockázata a terápiás ablakuk függvényében magasabb lehet. A midazolám AUC-értékét a kapivazertib 15-77%-kal növelte, ezért gyenge CYP3A-gátlónak tekinthető (lásd 5.2 pont). Azon szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerek esetében, melyek elsődlegesen CYP3A révén metabolizálódnak (pl. karbamazepin, ciklosporin, fentanil, pimozid, szimvasztatin, takrolimusz), dózismódosításra lehet szükség. A gyenge CYP3A4-gátlókkal történő együttes alkalmazásra vonatkozó utasításokat ellenőrizni kell az egyidejűleg szedett egyéb gyógyszerek alkalmazási előírásában. Szűk terápiás tartományú CYP2D6-szubsztrátok In vitro vizsgálatok alapján a kapivazertib gátolhatja a CYP2D6 aktivitását. A kapivazertibet körültekintően kell alkalmazni a CYP2D6 révén metabolizált, az enzim működésére érzékeny, szűk terápiás tartományú szerekkel, mert a kapivazertib növelheti az ezekkel a szubsztrátokkal kapcsolatos szisztémás expozíciót. Szűk terápiás tartományú CYP2B6-szubsztrátok In vitro vizsgálatok alapján a kapivazertib indukálhatja a CYP2B6 aktivitását. A kapivazertibet körültekintően kell alkalmazni a CYP2B6 révén metabolizált, az enzim működésére érzékeny, szűk terápiás tartományú szerekkel (pl. bupropion), mert a kapivazertib csökkentheti az ezekkel a szubsztrátokkal kapcsolatos szisztémás expozíciót. Szűk terápiás tartományú UGT1A1-szubsztrátok In vitro vizsgálatok alapján a kapivazertib gátolhatja az UGT1A1 aktivitását. A kapivazertibet körültekintően kell alkalmazni az UGT1A1 révén metabolizált, az enzim működésére érzékeny, szűk terápiás tartományú szerekkel (pl. irinotekán), mert a kapivazertib növelheti az ezekkel a szubsztrátokkal kapcsolatos szisztémás expozíciót. Hepaticus transzporterekkel (BCRP, OATP1B1, OATP1B3) kapcsolatos kölcsönhatások A BCRP, OATP1B1 és/vagy OATP1B3 gátlására érzékeny, CYP3A4 révén metabolizált gyógyszerekkel való expozíció a TRUQAP-pal történő együttes alkalmazás esetén növekedhet. Ez növekedett toxicitással járhat. A BCRP, OATP1B1 és/vagy OATP1B3 gátlására érzékeny, CYP3A4 révén metabolizált gyógyszerek (pl. szimvasztatin) esetében, terápiás ablakuk függvényében dózismódosításra lehet szükség. A CYP3A4-, BCRP-, OATP1B1- és OATP1B3-gátlókkal történő együttes alkalmazásra vonatkozó utasításokat ellenőrizni kell az egyidejűleg szedett egyéb gyógyszerek alkalmazási előírásában. Renalis transzporterekkel (MATE1, MATE2K, OCT2) kapcsolatos kölcsönhatások A MATE1, MATE2K és/vagy OCT2 gátlására érzékeny gyógyszerekkel való expozíció a TRUQAP-pal történő együttes alkalmazás esetén növekedhet. Ez növekedett toxicitással járhat. A MATE1, MATE2K és OCT2 gátlására érzékeny gyógyszerek (pl. dofetilid, prokainamid) esetében, terápiás ablakuk függvényében dózismódosításra lehet szükség. A MATE1-, MATE2K- és/vagy OCT2-gátlókkal történő együttes alkalmazásra vonatkozó utasításokat ellenőrizni kell az egyidejűleg szedett egyéb gyógyszerek alkalmazási előírásában. A TRUQAP-kezelés során az OCT2, MATE1 és MATE2K gátlása miatt átmeneti szérumkreatininszint-növekedés előfordulhat.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A fogamzóképes nőket figyelmeztetni kell, hogy a TRUQAP-kezelés időtartama alatt ne essenek teherbe. Fogamzóképes nőknél a TRUQAP-kezelés megkezdése előtt terhességi tesztet kell végezni és a negatív eredményt ellenőrizni kell. A teszt ismételt elvégzése a kezelés során mérlegelendő.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a TRUQAP szedése során és a kezelés befejezését követően nők esetében legalább 4 hétig, férfiak esetében pedig legalább 16 hétig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. Terhesség A TRUQAP terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reprodukcióra kifejtett toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Ezért a TRUQAP alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetén, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a kapivazertib vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Anyatejjel táplált újszülött patkányokban kapivazertib-expozíciót mutattak ki, ami a kapivazertib anyatejbe történő kiválasztására utalhat. Az anyatejjel táplált gyermek esetében a kockázatot nem lehet kizárni (lásd 5.3 pont). A TRUQAP-kezelés időtartama alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletekben, nőstényeknél nem figyeltek meg a szaporítószervekre gyakorolt káros hatást, viszont a termékenységre gyakorolt hatást patkányoknál nem vizsgálták. Az ivarérett hímeknél a kapivazertib heretoxicitást okozott és károsíthatja a termékenységet (lásd 5.3 pont). Kérjük, olvassa el a fulvesztrant alkalmazási előírásának 4.6 pontját.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A TRUQAP kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel a kapivazertibbel történő kezelés során fáradtságról, szédülésről és ájulásról számoltak be (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A TRUQAP biztonságossági profiljának összefoglalása 355 beteg adatain alapul, akik TRUQAP-ot fulvesztranttal kombinációban kaptak a III. fázisú (CAPItello-291) vizsgálatban. A kapivazertibexpozíció medián időtartama a CAPItello-291 vizsgálatban 5,42 hónap volt, és a betegek 27%-ánál volt 12 hónap, vagy annál hosszabb időtartamú. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (72,4%), a bőrkiütés (40,3%), a hányinger (34,6%), a fáradtság (32,1%), a hányás (20,6%), a stomatitis (17,2%), a hyperglykaemia (17,2%), a fejfájás (16,9%) és a csökkent étvágy (16,6%) voltak. A leggyakoribb 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások a bőrkiütés (12,4%), a hasmenés (9,3%), a hyperglykaemia (2,3%), a hypokalaemia (2,3%), az anaemia (2,0%) és a stomatitis (2,0%) voltak. Súlyos mellékhatásokat a TRUQAP-ot fulvesztranttal kombinációban kapó betegek 7,0%-ánál tapasztaltak. A TRUQAP-ot fulvesztranttal kombinációban kapó betegek körében leggyakrabban jelentett mellékhatások a bőrkiütés (2,3%), a hasmenés (1,7%) és a hányás (1,1%) voltak. Mellékhatások miatti dóziscsökkentést a betegek 17,7%-ánál jelentettek. A TRUQAP dóziscsökkentéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások a hasmenés (7,9%) és a bőrkiütés (4,5%) voltak.

A kezelést a betegek 9,9%-ánál állították le a mellékhatások miatt. A kezelés leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások a bőrkiütés (4,5%), a hasmenés (2%) és a hányás (2%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban az ajánlott dózisszinten TRUQAP-ot fulvesztranttal kombinációban kapó betegek összevont adathalmazán alapuló mellékhatásokat a 8. táblázat sorolja fel. A gyógyszermellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriái szerint kerülnek rendszerezésre. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a preferált kifejezések csökkenő gyakoriság, majd csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 − <1/100); ritka (≥1/10 000 − <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

8. táblázat A TRUQAP-pal kezelt betegeknél észlelt gyógyszermellékhatások

MedDRA szerinti MedDRA-kifejezés Bármilyen fokozatú (%)

szervrendszeri kategóriák

1 Fertőző betegségek és Húgyúti fertőzés Nagyon gyakori

parazitafertőzések

Vérképzőszervi és Anaemia Nagyon gyakori

nyirokrendszeri betegségek

és tünetek

2

Immunrendszeri betegségek Túlérzékenység Gyakori

és tünetek

3 Anyagcsere- és táplálkozási Hyperglykaemia Nagyon gyakori betegségek és tünetek Csökkent étvágy Nagyon gyakori

4 Hypokalaemia Gyakori

5 Diabateses ketoacidosis Nem gyakori

Idegrendszeri betegségek és Fejfájás Nagyon gyakori

tünetek Dysgeusia Gyakori Szédülés Gyakori Ájulás Gyakori

Vese- és húgyúti betegségek Akut vesekárosodás Gyakori

és tünetek

Emésztőrendszeri betegségek Szájszárazság Gyakori

és tünetek Hasi fájdalom Gyakori

2 Hasmenés Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori Hányás Nagyon gyakori

6 Stomatitis Nagyon gyakori Dyspepsia Gyakori

7

A bőr és a bőr alatti szövet Bőrkiütés Nagyon gyakori

betegségei és tünetei Pruritus Nagyon gyakori Száraz bőr Gyakori Erythema multiforme Gyakori Gyógyszer okozta bőrkiütés Nem gyakori Dermatitis Nem gyakori Generalizált exfoliatív Nem gyakori dermatitis

MedDRA szerinti MedDRA-kifejezés Bármilyen fokozatú (%)

szervrendszeri kategóriák

Toxikus bőrkiütés Nem gyakori

8 Általános tünetek, az Fáradtság Nagyon gyakori alkalmazás helyén fellépő Nyálkahártya-gyulladás Gyakori

reakciók 9

Láz Gyakori Laboratóriumi és egyéb Emelkedett kreatininszint a Gyakori

vizsgálatok eredményei vérben

Testtömegcsökkenés Gyakori Emelkedett glikálthemoglobin- Gyakori szint 1 Húgyúti fertőzés: beleértve a húgyúti fertőzést és a cystitist. 2 Beleértve egyéb kapcsolódó kifejezéseket. 3 Hyperglykaemia: beleértve az emelkedett glükózszintet a vérben, a diabetes mellitust, a hyperglykaemiát, a 2-es típusú diabetes mellitust. 4 Hypokalaemia: beleértve a csökkent káliumszintet a vérben és a hypokalaemiát. 5 Diabeteses ketoacidosis: beleértve a diabeteses ketoacidosist és a ketoacidosist. 6 Stomatitis: beleértve az aphthosus fekélyt, a szájüreg kifekélyesedését és a stomatitist. 7 Bőrkiütés: beleértve az erythemát, a bőrkiütést, az erythematosus bőrkiütést, a macularis bőrkiütést, a maculopapulosus bőrkiütést, a papulosus bőrkiütést és a viszkető bőrkiütést. 8 Fáradtság: beleértve az astheniát és a fáradtságot. 9 Láz: beleértve az emelkedett testhőmérsékletet és a lázat. Kiválasztott mellékhatások leírása Hyperglykaemia Bármilyen fokozatú hyperglykaemia 61 (17,2%) betegnél, 3. vagy 4. fokozatú pedig 8 (2,3%) TRUQAP-ot kapó betegnél jelentkezett. Az első eseményig eltelt medián időtartam 15 nap volt (tartomány: 1-367 nap). A vizsgálat során hyperglykaemia miatt 2 (0,60%) betegnél volt szükség dózismódosításra és 1 (0,30%) betegnél állították le a kezelést. A 61 hyperglykaemiás beteg közül 29 (47,5%) kapott antihyperglykaemiás kezelést (beleértve 16,4%-uk inzulint). Lásd 4.4 pont. Hasmenés Hasmenés 257 (72,4%) TRUQAP-ot kapó betegnél jelentkezett. 33 (9,3%) betegnél 3. vagy

1. fokozatú hasmenés jelentkezett. Az első eseményig eltelt medián időtartam 8 nap volt (tartomány:

1-519 nap). A vizsgálat során hasmenés miatt 28 (7,9%) betegnél volt szükség dózismódosításra és 7 (2,0%) betegnél állították le a kezelést. A 257 hasmenést tapasztaló beteg 59%-a (151/257) igényelt hasmenés elleni kezelést a tünetek enyhítésére. Bőrkiütés Bőrkiütés (beleértve az erythemát, bőrkiütést, erythematosus bőrkiütést, macularis bőrkiütést, maculopapulosus bőrkiütést, papulosus bőrkiütést és viszkető bőrkiütést) 143 (40,3%) betegnél jelentkezett. Az első eseményig eltelt medián időtartam 12 nap volt (tartomány: 1-226 nap). 44 (12,4%) kapivazertibet kapó betegnél volt megfigyelhető 3. és/vagy 4. fokozatú esemény. Erythema multiforme 6 (1,7%) betegnél jelentkezett, közülük 3 (0,8%) betegnél az előforduló legmagasabb,

1. fokozatú eseményként jelentkezett. Generalizált exfoliatív dermatitis 2 (0,6%) betegnél jelentkezett,

ezek az események 3. fokozatúak voltak. Bőrkiütés miatt 16 (4,5%) betegnél volt szükség dózismódosításra és 16 (4,5%) betegnél állították le a kezelést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A TRUQAP túladagolása esetén specifikus kezelés jelenleg nem áll rendelkezésre. A kapivazertib javasolt dózisnál magasabb dózisban történő adagolása növelheti a mellékhatások (beleérve a hasmenés) kialakulásának kockázatát. A kezelőorvosnak az általános szupportív intézkedéseket kell követnie és tüneti kezelést kell alkalmaznia.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01EX27. Hatásmechanizmus A kapivazertib erősen, szelektíven gátolja az AKT szerin/treonin-kináz mindhárom izoformját (AKT1, AKT2 és AKT3). Az AKT a foszfatidilinozitol-3-kináz (PI3K) jelátviteli kaszkád sarkalatos csomópontja, amely több celluláris folyamatot szabályoz, beleértve a sejtek túlélését, a proliferációt, a sejtciklust, a metabolizmust, a géntranszkripciót és a sejtmigrációt. Az AKT aktiválása a tumorokon belül az egyéb felmenő jelátviteli utak aktiválásának, az AKT1 mutációinak, a foszfatáz- és tenzinhomológ enzim (PTEN) funkciója elvesztésének, valamint a PI3K katalitikus alegysége (PIK3CA) mutációinak következménye. A kapivazertib szolid tumorok és hematológiai rendellenességek sejtvonalaiban csökkenti a növekedést, beleértve a PIK3CA vagy AKT1 mutációit hordozó és nem hordozó, illetve a PTEN-alterációkat hordozó emlődaganat-sejtvonalakat. A kapivazertibbel és fulvesztranttal történő kezelés daganatellenes hatásúnak bizonyult több ER+ humán emlődaganat PDX modellben, amelyek különböző emlődaganat-alcsoportokra reprezentatívak, beleértve a PIK3CA, PTEN vagy AKT1 kimutatható mutációit, vagy alterációit hordozó és nem hordozó modelleket. Szív-elektrofiziológia 180, előrehaladott szolid tumoros, 80-800 mg kapivazertibet kapó beteg expozíció-válasz elemzése alapján, a naponta kétszer beadott 400 mg dózist követő dinamikus egyensúlyi állapot átlagos Cmax-értékénél a becsült QTcF-megnyúlás 3,87 ms volt. Klinikai hatásosság A CAPItello-291 egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat volt, melybe 708 beteget vontak be és amelyben a fulvesztranttal kombinációban adott TRUQAP hatásosságát és biztonságosságát olyan lokálisan előrehaladott (inoperábilis) vagy metasztatikus, ER-pozitív, illetve HER2-negatív (IHC 0 vagy 1+, vagy IHC 2+/ISH-) emlőrákban szenvedő, pre- vagy posztmenopauzában lévő felnőtt női betegeknél, valamint felnőtt férfiaknál vizsgálták, akiknek betegsége az aromatázgátló alapkezelés időtartama alatt vagy ezt követően kiújult vagy progressziót mutatott. A vizsgálatba bevont betegek közül 289 betegnek volt egy vagy több releváns PIK3CA/AKT1/PTEN-alterációval társuló daganata. Azokat a betegeket, akik lokálisan előrehaladott (inoperábilis) vagy metasztatikus betegségük kezelésére kettőnél több kezelési vonalban endokrinterápiát, vagy egynél több vonalban kemoterápiát kaptak, vagy előzetesen AKT-, PI3K-, mTOR-gátló-, illetve fulvesztrant- és/vagy egyéb szelektív ösztrogénreceptor-degradáló (SERD) kezelésben részesültek, akik glükózmetabolizmusa klinikailag szignifikánsan károsodott (inzulinterápiát igénylő, 1-es vagy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és/vagy HbA1c ˃ 8,0% (63,9 mmol/mol) értékkel rendelkező betegek), előzetesen klinikailag szignifikáns szívbetegségük és tünetekkel járó visceralis betegségük volt, vagy betegségük állapota miatt nem kaphattak endokrinterápiát, kizárták a vizsgálatból.

A betegeket 1:1 arányban randomizálták, akik 400 mg TRUQAP-ot (N=355) vagy placebót (N=353) kaptak 28 napos kezelési ciklusokban, minden héten naponta kétszer, 4 napig, melyet 3 napos kezelésmentes időszak követett. A betegek az első ciklus 1. és 15. napján, majd a további, 28 napos ciklusok 1. napján 500 mg fulvesztrantot kaptak. A pre- vagy perimenopauzában lévő női betegek LHRH-agonista kezelést is kaptak. A randomizálást a májmetasztázisok jelenléte, előzetes CDK4/6-gátló kezelés és földrajzi régió szerint stratifikáltan végezték. A kezelést a betegség progressziójáig, a beteg haláláig, a részvételi szándék visszavonásáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták. A randomizálást megelőzően tumormintát gyűjtöttek be a PIK3CA/AKT1/PTEN-alterációs státusz retrospektív vizsgálatára, melyet központilag teszteltek. A demográfiai jellemzők és a kiindulási jellegzetességek a karok között jól kiegyensúlyozottak voltak. A 708 beteg medián életkora 58 év volt (tartomány 26-90 év, 30,7%-uk volt 65 évnél idősebb); 99%-uk volt nő; 57,5%-uk volt fehér, 26,7%-uk ázsiai és 1,1%-uk fekete bőrű; az ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz 65,7%-uk esetében volt 0, 34,2%-uk esetében pedig 1; és 21,8%-uk volt pre- vagy perimenopauzában. Minden beteg részesült előzetes endokrinterápiában (100%-uk kapott aromatázgátló kezelést és 44,1%-uk kapott tamoxifent). CDK4/6-gátlóval történt előzetes kezelést a betegek 70,1%-ánál jelentettek. Lokálisan előrehaladott (inoperábilis) vagy metasztatikus betegség kezelésére adott kemoterápiát a betegek 18,2%-ánál jelentettek. A PIK3CA/AKT1/PTEN-eltérést hordozó betegek alcsoportjának demográfiai jellemzői a teljes vizsgálati populációra nézve reprezentatívak voltak. A vizsgálat kettős elsődleges végpontja a szolid tumorokra vonatkozó válaszadást értékelő kritériumok (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1 verzió alapján a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt a teljes populációban és a PIK3CA/AKT1/PTEN-eltérést hordozók alcsoportjában. Az adatok 2022. augusztus 15-ei zárópontot követő elemzése alapján, a vizsgálat a PFS statisztikailag szignifikáns javulását igazolta a TRUQAP-ot fulvesztranttal kombinációban kapó betegeknél, a placebót fulvesztranttal kombinációban kapó betegekhez képest, mind a teljes populációban, mind pedig a PIK3CA/AKT1/PTEN-eltérést hordozók alcsoportjában (lásd 9. táblázat). A PIK3CA/AKT1/PTEN-eltérést nem mutató tumorral rendelkező 313 (44%) betegnél végzett feltáró PFS-elemzés szerint a relatív hazárd (HR) 0,79 (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,61; 1,02) volt, ami arra utal, hogy a teljes populációban tapasztalt különbség elsődlegesen a PIK3CA/AKT1/PTEN-eltérést hordozók betegcsoportjában elért eredménynek volt tulajdonítható. A vizsgálók által értékelt PFS-értékeket az alkalmazott kezelési elrendezést nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) megerősítette. A TRUQAP-ot fulvesztranttal kombinációban kapó betegeknél a vizsgálók által értékelt teljes terápiás válaszarány (overall response rate, ORR) a teljes populációban 22,9%, a mutációt hordozó alcsoportban pedig 28,8% volt, szemben a placebót fulvesztranttal kombinációban kapó betegek 12,2%-os, illetve 9,7%-os értékeivel. A teljes túlélés (Overall Survival; OS) előre meghatározott időközi elemzése (záró időpont: 2024. április 15., a betegek 59%-a elhunyt) szerint a HR 0,88 (95%-os CI: 0,65; 1,19) volt a PIK3CA/AKT1/PTEN-eltérést hordozók alcsoportjában. A hatásossági eredményeket a 9. táblázat és az 1. ábra mutatja be.

1. táblázat A vizsgáló értékelése szerinti progressziómentAes p rtoúglréelsésszi óam PenIKtes3 tCúlAél/éAs KvaTló1sz/PínTűsEégNe

genetikai eltérését hordozó alcsoportban

PIK3CA/AKT1/PTEN-eltérést hordozó alcsoport

N = 289

TRUQAP plusz fulvesztrant Placebo plusz fulvesztrant

N = 155 N = 134

PFS-események száma – n (%) 121 (78,1) 115 (85,8) Medián PFS (hónap) (95%-os CI) 7,3 (5,5; 9,0) 3,1 (2,0; 3,7)

a Relatív hazárd (95%-os CI) 0,50 (0,38; 0,65)

b p-érték < 0,001

a Stratifikált Cox-féle arányos hazárd modell. A < 1 relatív hazárd a kapivazertib + fulvesztrant kezelés előnyét mutatja. A teljes populációban: log-rank teszt és a májmetasztázisok jelenléte (igen vs. nem), előzetes CDK4/6-gátló kezelés (igen vs. nem) és földrajzi régió (1. régió: USA, Kanada, Nyugat-Európa, Ausztrália és Izrael; 2. régió: Latin-Amerika, Kelet-Európa és Oroszország; 3. régió: Ázsia) szerint stratifikált Cox-féle modell. A mutációt hordozó alcsoportban: log-rank teszt és a májmetasztázisok jelenléte (igen vs. nem), valamint előzetes CDK4/6-gátló kezelés (igen vs. nem) szerint stratifikált Cox-féle modell. b Stratifikált log-rank teszt.

1. ábra – A progressziómentes túlélés Kaplan−Meier-féle görbéje – CAPItello-291 (A vizsgáló

értékelése szerint, PIK3CA/AKT1/PTEN-eltérést hordozó alcsoport)

Medián PFS hónapokban megadva (95%-os CI)

TRUQAP + fulvesztrant: 7,3 (5,5; 9,0)

-------------- Placebo + fulvesztrant: 3,1 (2,0; 3,7)

HR (95%-os CI): 0,50 (0,38; 0,65)

Log-rank p-érték <0,001

A randomizáció óta eltelt idő (hónap) A kockázatnak kitett betegek száma

TRUQAP + fulvesztrant

Placebo + fulvesztrant Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a TRUQAP emlőrákban végzett vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kapivazertib farmakokinetikáját egészséges önkénteseken és szolid tumorokkal rendelkező betegeken vizsgálták. A 80-800 mg dózistartományban betegeknek beadott egyszeri dózisok hatására a szisztémás expozíció (AUC és Cmax) arányosan növekedett. Naponta kétszer 80-600 mg többszörös adagolása után az AUC az arányosnál enyhén nagyobb mértékben növekedett. A kapivazertib naponta kétszer 400 mg 4 napig, majd 3 napos kezelésmentes időszak szerinti intermittens adagolását követően, a dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző 8069 h·ng/ml (37%) AUC-, illetve 1371 ng/ml (30%) Cmax-értékek kialakulását a 2. héttől kezdődően az adagolás minden hetének 3. és 4. napjára

becsülték. A kezelésmentes napokon a plazmakoncentráció alacsony (kb. a dinamikus egyensúlyi állapot Cmax-értékének 0,5-15%-a). Felszívódás A kapivazertib felszívódása gyors, betegeknél a csúcskoncentrációt (Cmax) kb. 1-2 órán belül éri el. Az abszolút biohasznosulás átlagosan 29%. A táplálék hatása A kapivazertib magas zsírtartalmú és kalóriaértékű (kb. 1000 kcal) étkezés utáni beadását követően az AUC-értékek 1,32-szor, a Cmax-értékek pedig 1,23-szor magasabbak voltak az éhgyomri bevételhez képest. A kapivazertib alacsony zsírtartalmú és kalóriaértékű (kb. 400 kcal) étkezés utáni beadását követően az expozíció az éhgyomri bevételhez hasonló volt, az AUC-érték 1,14-szorosára, a Cmax-érték pedig 1,21-szorosára növekedett. Az étkezés közben történő bevétel után az expozíció változása nem volt klinikailag releváns. Eloszlás Egészséges önkénteseknél intravénás adagolást követően az átlagos eloszlási térfogat 2,6 l/kg volt. A kapivazertib nem kötődik teljes mértékben a plazmafehérjékhez (nem kötött frakció: 22%) és plazma/vér megoszlási aránya 0,71. Biotranszformáció A kapivazertib elsődlegesen a CYP3A4 és UGT2B7 enzimeken metabolizálódik. A humán plazmában a legfontosabb metabolit egy éter-glükuronid volt, amely a teljes mennyiség 83%-át tette ki. A vérben keringő teljes mennyiség további 2%-át egy kisebb oxidációs bomlástermék, 15%-át pedig a kapivazertib tette ki. Aktív metabolitot nem azonosítottak. Elimináció Betegeknél, többszörös adagolást követően, az effektív felezési idő 8,3 h. Egészséges önkénteseknél egyszeri dózis intravénás beadása után a teljes plazma-clearance átlagosan 38 l/h volt. Egyszeri dózis orális beadását követően a teljes plazma-clearance átlagosan 60 l/h volt, és naponta kétszer 400 mg-os többszörös adagolást követően 8%-kal csökkent. Egyszeri 400 mg orális dózist követően a teljes radioaktív mennyiség 45%-a volt megtalálható a vizeletben, további 50%-a pedig a székletben. A renalis clearance a teljes clearance 21%-át tette ki. A kapivazertib elsődlegesen metabolizmus révén eliminálódik. Különleges betegcsoportok A rassz, az életkor, a nem és a testtömeg hatása Populációs farmakokinetikai elemzés, valamint az AUC- és Cmax-értékek alapján a rassz (beleértve a fehér és japán betegeket), továbbá a beteg neme vagy életkora nem befolyásolta szignifikánsan a kapivazertib-expozíciót. Orális adagolást követően a kapivazertib látszólagos clearance-e és a testtömeg között statisztikailag szignifikáns korrelációt mutattak ki. Egy 66 kg testtömegű beteghez képest egy 47 kg testtömegű beteg esetében 12%-kal magasabb AUC várható. Mivel a testtömeg becsült hatása a kapivazertib-expozícióra nézve alacsony volt, ezért dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 60-89 ml/perc) szenvedő betegeknél az AUC- és Cmax-értékek 1%-kal voltak magasabbak a normál vesefunkciójú betegekhez képest. Közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance

30-59 ml/perc) szenvedő betegeknél az AUC- és Cmax-értékek 16%-kal voltak magasabbak, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. Májkárosodás Populációs farmakokinetikai elemzés alapján enyhe májkárosodásban (bilirubinszint ≤ ULN és GOT-szint > ULN, vagy bilirubinszint > ULN, de ≤ 1,5 ULN) szenvedő betegeknél az AUC- és Cmax-értékek 5%-kal voltak magasabbak a normál májfunkciójú betegekhez (bilirubinszint ≤ ULN és GOT-szint ≤ ULN) képest. Közepesen súlyos májkárosodásban (bilirubinszint > 1,5 ULN, de ≤ 3 ULN) szenvedő betegeknél az AUC-érték 17%-kal, a Cmax-érték pedig 13%-kal volt magasabb a normál májfunkciójú betegekhez képest. A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok korlátozottak, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan pedig nincsenek adatok. Gyógyszerkölcsönhatások A kapivazertib egyszeri 400 mg-os adagjának beadása a 3 napig, naponta kétszer 20 mg dózisban adagolt savcsökkentő hatású rabeprazol alkalmazását követően egészséges önkénteseknél nem járt a kapivazertib-expozíció klinikailag releváns változásával. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy a kapivazertib elsődlegesen a CYP3A4 és UGT2B7 enzimeken metabolizálódik. A CYP3A4-alapú gyógyszerkölcsönhatások (itrakonazol és enzalutamid) feltárását célzó klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok eredményeit lásd fent a 4.5 pontban. Az UGT2B7-alapú kölcsönhatások vizsgálatára klinikai vizsgálatot nem végeztek. In vitro vizsgálatok során a kapivazertib gátolta a CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 és UGT1A1, valamint indukálta a CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 metabolizáló enzimeket. Továbbá, a kapivazertib in vitro gátolta a BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 és MATE2K gyógyszertranszportereket. A CYP3A4-alapú gyógyszerkölcsönhatások (midazolám) feltárását célzó klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok eredményeit lásd fent a 4.5 pontban. A CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 és MATE2K-alapú kölcsönhatások vizsgálatára klinikai vizsgálatot nem végeztek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem klinikai/Ismételt adagolású dózistoxicitás A toxicitásban érintett legfontosabb szervek vagy rendszerek az inzulinjelpálya (emelkedett glükóz- és inzulinszintek patkányoknál és kutyáknál), a hím szaporítószervek (tubuláris degeneráció patkányoknál és kutyáknál), illetve patkányoknál a kiválasztó szervek (polyuria, tubuláris hámsejtek csökkent mérete, vese méretének és tömegének csökkenése). Az 1 hónapos adagolást követő elváltozások nagyrészt reverzibilisek voltak az adagolás felfüggesztését követő 1 hónapon belül. Az elváltozások az ajánlott, naponta kétszer beadott 400 mg dózisnak megfelelő humán koncentrációhoz hasonló vagy annál alacsonyabb (kb. 0,14-2-szeres) plazmakoncentráció mellett alakultak ki (teljes AUC alapján). Egy 2 éves, patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban a hím patkányoknál szemlencsekárosodást figyeltek meg az ajánlott, naponta kétszer 400 mg dózisnak megfelelő humán koncentrációnál alacsonyabb (kb. 0,1-szeres) plazmakoncentráció mellett (teljes AUC alapján), amely valószínűleg a megemelkedett glükózszinttel hozható összefüggésbe. Kutyáknál cardiovascularis hatásokat is megfigyeltek (QTc-szakasz megnyúlása, növekedett szívizom-kontraktilitás és csökkent vérnyomás), amelyek az ajánlott, naponta kétszer beadott 400 mg dózisnak megfelelő humán koncentrációnál magasabb (kb. 1,4-2,7-szeres) plazmakoncentráció mellett jelentkeztek (nem kötött frakció Cmax-értéke alapján).

Mutagenitás és karcinogenitás In vitro vizsgálatokban a kapivazertib nem volt mutagén vagy genotoxikus hatású. Orális adagolást követően a kapivazertib, aneugén hatást kiváltva, patkányoknál mikronukleusz-képződést indukált a csontvelőben. Egy 2 éves, patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban (hímeknél és nőstényeknél) a Langerhans-szigetek hypertrophia-/hyperplasia-incidenciájának növekedését és/vagy a hypertrophia/hyperplasia súlyosbodását, továbbá hímeknél a herékben neoplasticus elváltozásokat figyeltek meg. Ezek a hatások az ajánlott, naponta kétszer 400 mg dózisnak megfelelő humán koncentrációnál alacsonyabb (kb. 0,2-0,5-szeres) plazmakoncentráció mellett is jelentkeztek (a teljes AUC alapján). Reprodukcióra kifejtett toxicitás Embryofoetalis/Fejlődésre kifejtett toxicitás Patkányoknál egy embrionális-magzati fejlődési vizsgálatban a kapivazertib adagolása növelte a posztimplantációs veszteséget, a korai embrióelhalást, valamint a méh- és magzati tömeg csökkenéséhez, továbbá a magzati szervek kismértékű elváltozásához vezetett. Ezek a hatások az anyaállat számára toxikus, napi 150 mg/ttkg-os dózisszinten jelentkeztek, az ajánlott, naponta kétszer beadott 400 mg dózisnak megfelelő humán koncentráció kb. 0,8-szeresének megfelelő (teljes AUC alapján) plazmakoncentráció mellett. Amikor a kapivazertibet napi 150 mg/ttkg dózisszinten vemhes patkányoknak a gesztáció teljes időtartama alatt, valamint a korai szoptatási szakaszban adták, az alom, valamint az újszülöttek tömegének csökkenését figyelték meg. Anyatejjel táplált újszülött patkányoknál kapivazertib-expozíciót mutattak ki, ami a kapivazertib humán anyatejbe történő kiválasztásának lehetőségére utalhat. Termékenység Ivarérett hímeknél a kapivazertib heretoxicitást okozott és károsíthatja a termékenységet. Állatkísérletek során, nőstény állatoknál a termékenységre gyakorolt hatást nem vizsgálták. Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a patkányoknál a méh tömegének változásai megfigyelhetők voltak, amit az ivarzási ciklus változásainak tulajdonítottak. Nőstény patkányoknál és kutyáknál végzett hisztopatológiai vizsgálatok nem mutattak ki olyan, kezeléssel összefüggő, szaporítószervekre gyakorolt hatásokat, melyek a termékenységet károsító hatásra utalhatnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mikrokristályos cellulóz (E460i) kalcium-hidrogén-foszfát kroszkarmellóz-nátrium (E468) magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol 3350 polidextróz kopovidon közepes szénláncú trigliceridek fekete vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

16 db filmtabletta Al/Al buborékcsomagolásban. 64 db tablettát (4 buborékcsomagolást) tartalmazó csomagolás.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AstraZeneca AB SE-151 85 Södertälje Svédország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1820/001 160 mg tabletta EU/1/24/1820/002 200 mg tabletta

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. június 17.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.