Truvada 200 mg/245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Truvada 200 mg/245 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg emtricitabin és 245 mg tenofovir-dizoproxil (ami 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarátnak vagy 136 mg tenofovirnak felel meg) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 91 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Kék, kapszula alakú, 19 mm × 8,5 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán a „GILEAD”, a másik oldalán a „701” felirat szerepel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A HIV-1-fertőzés kezelése: A Truvada HIV-1-fertőzött felnőttek kezelésére javallott, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont). A Truvada olyan HIV-1-fertőzött serdülőknél is javallott, akiknél az NRTI-rezisztencia vagy -toxicitás kizárja az első vonalba tartozó szerek alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Preexpozíciós profilaxis (PrEP): A Truvada biztonságos szexszel kombinálva preexpozíciós profilaxisra javasolt a nemi úton szerzett HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentése céljából nagy kockázatnak kitett felnőtteknél és serdülőknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Truvada-t a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás HIV kezelése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testsúlyú serdülőknél: naponta egyszer egy tabletta. HIV megelőzése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülőknél: Naponta egyszer egy tabletta. Arra az esetre, ha a Truvada egyik összetevőjének elhagyása vagy annak adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1-fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását.

Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad a Truvada egyik adagja, a Truvada-t a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el a Truvada adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást. Ha a Truvada bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha a Truvada bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges második adagot bevenni. Speciális populációk Idősek: Adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás: Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és a veseműködési zavarban szenvedő személyeknél megnő az emtricitabin- és tenofovir-expozíció (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő felnőttek: A Truvada-t csak olyan személyeknél szabad alkalmazni, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) < 80 ml/min, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd

1. táblázat.

1. táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél

A HIV-1-fertőzés kezelése Preexpozíciós profilaxis

Enyhe vesekárosodás Klinikai vizsgálatok korlátozott Klinikai vizsgálatok korlátozott (CrCl 50-80 ml/min) adatai a napi egyszeri adagolást adatai a napi egyszeri adagolást támasztják alá (lásd 4.4 pont). támasztják alá nem HIV-1-fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl 60-80 ml/min. Az alkalmazás nem javasolt nem HIV-1-fertőzött olyan személyeknél, akiknél a CrCl < 60ml/min, mivel annak alkalmazását ennél a populációnál nem vizsgálták (lásd 4.4 és 5.2 pont). Középsúlyos vesekárosodás 48 óránkénti alkalmazás javasolt az Az alkalmazás ennél a populációnál (CrCl 30-49 ml/min) emtricitabin és a nem javasolt. tenofovir-dizoproxil egydózisos farmakokinetikai adatainak modellezése alapján a nem HIVfertőzött, különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő személyeknél (lásd 4.4 pont). Súlyos vesekárosodás Nem javasolt, mivel a kombinált Az alkalmazás ennél a populációnál (CrCl < 30 ml/min) és tablettával a megfelelő nem javasolt. hemodializált betegek dóziscsökkentés nem érhető el. Vesekárosodásban szenvedő gyermekek: Vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt az alkalmazás (lásd 4.4 pont). Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők: A Truvada biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Truvada-t lehetőleg étkezés közben kell bevenni. A filmtabletta körülbelül 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az alkalmazás nem ismert vagy pozitív HIV-1-státuszú személyek preexpozíciós profilaxisára.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mutációt hordozó HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek A Truvada alkalmazása kerülendő olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R-mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia A Truvada nem mindig hatékony a HIV-1-vírussal való fertőződés megelőzésében. Nem ismert, hogy a Truvada-kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás. A Truvada kizárólag preexpozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, általános stratégia részeként, ide értve a HIV-1-fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1-státusz ismerete, más, nemi úton terjedő fertőzések rendszeres szűrővizsgálata). Rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1-fertőzés esetén: A Truvada kizárólag a HIV-1-vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív személyeknél (lásd 4.3 pont). A személyeknek egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3 havonta) ismételten igazolniuk kell HIVnegatív státuszukat, amíg preexpozíciós profilaxisként Truvada-t szednek. A Truvada önmagában nem alkalmazható a HIV-1-fertőzés teljes kezelési sémájaként, és a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél, akik csak Truvada-t szedtek, HIV-1 rezisztencia-mutációk jelentek meg. Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (< 1 hónap) HIV-1-expozíció gyanúja merül fel, a Truvada alkalmazását legalább egy hónapra el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1-státuszt, mielőtt preexpozíciós profilaxisként megkezdik a Truvada alkalmazását. Az adherencia fontossága: A HIV-1-vírussal való fertőződés kockázatának csökkentése tekintetében a Truvada hatásossága erősen korrelál az adherenciával, ahogy azt a vérben mérhető gyógyszerszintekkel igazolták (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő személyeket gyakran kell tanáccsal ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be a Truvada javasolt napi adagolását. Hepatitis B- vagy C-vírus-fertőzésben szenvedő betegek Azokat az egyidejű HIV-1 és krónikus hepatitis B- vagy C-vírus-fertőzésben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. A hepatitis B-vírussal (HBV) vagy hepatitis C-vírussal (HCV) és HIV-vel

egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének kezelésekor az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó, aktuális irányelveket. A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada biztonságosságát és hatásosságát HBV- vagy HCVfertőzött betegeknél nem vizsgálták. Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Lediszpavir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása című részt alább. A tenofovir-dizoproxil javasolt a HBV kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de kifejezetten a Truvada biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél. A Truvada-kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát a Truvada-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan figyelemmel kell kísérni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet. Májbetegség A Truvada biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél és dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség a Truvada dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). A HIV-1-fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint figyelemmel kell kísérni. Ha az ilyen betegeknél a májbetegség súlyosbodása igazolódik, a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Renalis és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél Renalis hatások Az emtricitabin és tenofovir glomeruláris filtráció és aktív tubuláris szekréció révén elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). Renalis monitorozás A HIV-1-fertőzés kezeléseként vagy preexpozíciós profilaxisként adott Truvada-kezelés megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása. A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett személyeknél a veseműködés (kreatininclearance és szérum foszfátszint) monitorozása kettő-négy hét kezelés után, három hónap kezelés után, majd három-hathavonta javasolt. Vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges. Lásd még a Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása című részt alább.

Renalis kezelés HIV-1-fertőzött betegeknél Ha a Truvada-val kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatininclearance < 50 ml/min, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszintjének, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/min-re, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, a Truvada-kezelés megszakítása megfontolandó. A Truvada-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. A Truvada renális biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékű vizsgálatokat végeztek HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/min). A dózisintervallum módosítása ajánlott olyan HIV-1-fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke 30 és 49 ml/min között van (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást, és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance 50 és 60 ml/min között volt, és akik emtricitabinnel kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxilt kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál a Truvada-val kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/min, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan ellenőrizni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik a Truvada-t elnyújtott dózisintervallumban kapják. A Truvada alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/min) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegek esetén, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Renalis kezelés preexpozíciós profilaxis esetén A Truvada-t nem vizsgálták nem HIV-1-fertőzött, < 60 ml/min kreatinin-clearance-ű személyeknél, ezért ennél a populációnál a Truvada alkalmazása nem javasolt. Ha a preexpozíciós profilaxisként Truvada-t kapó személy szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatininclearance 60 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/min-re, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, a Truvada alkalmazásának megszakítása megfontolandó. A Truvada alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Csontra gyakorolt hatások A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). Amennyiben csontrendellenesség gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni. HIV-1-fertőzés kezelése A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxilkezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően. Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűsség legkifejezettebb csökkenését a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, osteoporosisban szenvedő betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása.

Preexpozíciós profilaxis Nem HIV-1-fertőzött személyek klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség enyhe csökkenését észlelték. Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban a csontsűrűség kiindulási értékének változása a

1. hétre - 0,4% és - 1,0% között volt a csípő, a gerinc, a femurnyak és a trochanter vizsgálatával a

naponta Truvada profilaxisban részesült férfiaknál (n = 247), a placebo csoporttal (n = 251) összehasonlítva. Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban A tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV-1-fertőzés kezelése során a gyermekgyógyászati populációban, és a Truvada hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél (lásd 5.1 pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis, miután a HIV-1 kezelésére alkalmazott tenofovir- dizoproxilt leállítják, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada-t leállítják. A HIV-1-fertőzés kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada-kezelés előny-kockázat profiljának meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint a kiegészítés megfontolásához multidiszciplináris, esetenkénti megközelítés javasolt. Amikor a Truvada-t preexpozicíós profilaxisra alkalmazzák, a személyeket minden viziten újra ki kell értékelni abból a szempontból, hogy továbbra is HIV-1-fertőzés nagy kockázatának vannak-e kitéve. A HIV-1-fertőzés kockázatát a Truvada hosszú távú alkalmazásából eredő vese- és csonthatások lehetőségét figyelembe véve kell mérlegelni. Renalis hatások A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő, vesével kapcsolatos mellékhatásokról számoltak be a HIV-1-fertőzött, gyermekgyógyászati (2 – < 12 éves) betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Renalis monitorozás A felnőtt betegeknél (fent) említett módon a HIV-1 kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada elkezdése előtt és az alkalmazás során egyaránt értékelni kell a veseműködést (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint). Renalis kezelés Ha Truvada-val kezelt gyermekgyógyászati beteg szérum foszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt detektálnak, konzultálni kell egy nefrológussal a Truvada alkalmazásának megszakításáról. A Truvada alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Együttes alkalmazás, és a nephrotoxicitás kockázata A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a „Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása” c. részt alább). Vesekárosodás A Truvada alkalmazása vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). A Truvada-kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a gyermekgyógyászati betegeknél, akiknél a Truvada alkalmazása során vesekárosodás lép fel.

Csontokra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil alkalmazása a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változások a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai bizonytalanok (lásd 5.1 pont). Amennyiben egy gyermeknél vagy serdülőnél csontrendellenességeket észlelnek vagy azok gyanúja merül fel a Truvada alkalmazása közben, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatását illetően, míg a testtömegnövekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. E zek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitisz) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Opportunista fertőzések HIV-1-fertőzött és Truvada-kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartania. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú

CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása Kerülendő a Truvada nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha a nephrotoxicus hatóanyaggal való egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben a Truvada-t NSAID-dal együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral kombinációban kapó, HIV-1-fertőzött betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1-fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell. A Truvada-t nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidin analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). A Truvada-t nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal. Lediszpavir és szofoszbuvir, szofoszbuvir és velpataszvir vagy szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV-kezeléssel alkalmazták egyidejűleg. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. A ledipaszvir/szofoszbuvir, szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxilt, valamint egy megerősített hatású HIV-proteáz-inhibitort kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat. Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása A tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Hármas nukleozid terápia Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be HIV-1-fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha a Truvada-t egy harmadik nukleozid analóggal együtt alkalmazzák.

Idősek A Truvada-t 65 év feletti személyeknél nem vizsgálták. 65 év feletti személyeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősebb embereknél a Truvada alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A Truvada laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükózgalaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Mivel a Truvada emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció a Truvada mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adagolták. Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki. Egyidejű alkalmazás nem javasolt A Truvada-t nem szabad együtt adni más, olyan gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovirdizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. A Truvada-t nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal. Didanozin: A Truvada és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat). Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, a Truvada együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő a Truvada nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont). Egyéb interakciók A Truvada vagy annak egyes összetevője/összetevői, illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.

2. táblázat: A Truvada vagy annak egyes összetevője/összetevői és egyéb gyógyszerek közötti

interakciók

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK

Antiretrovirális készítmények

Proteáz inhibitorok

Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir-	Atazanavir:	Dózismódosítás nem javasolt.
dizoproxil	AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3)	A megnövekedett
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5)	tenofovir-expozíció

Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10) elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható

Tenofovir:	nemkívánatos események,
AUC: ↑ 37%	többek közt a vesebetegségek
Cmax: ↑ 34%	kialakulását. A veseműködést
Cmin: ↑ 29%	gondosan monitorozni kell

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin	Az interakciót nem vizsgálták.	(lásd 4.4 pont).
Darunavir/Ritonavir/Tenofovir-	Darunavir:	Dózismódosítás nem javasolt.
dizoproxil	AUC: ↔	A megnövekedett
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg q.d.)	Cmin: ↔	tenofovir-expozíció

elősegítheti a tenofovirral

Tenofovir:	összefüggésbe hozható
AUC: ↑ 22%	nemkívánatos események,
Cmin: ↑ 37%	többek közt vesebetegségek

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. kialakulását. A veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir-	Lopinavir/Ritonavir:	Dózismódosítás nem javasolt.
dizoproxil	AUC: ↔	A megnövekedett
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg	Cmax: ↔	tenofovir-expozíció
q.d.)	Cmin: ↔	elősegítheti a tenofovirral

összefüggésbe hozható

Tenofovir:	nemkívánatos események,
AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38)	többek közt vesebetegségek
Cmax: ↔	kialakulását. A veseműködést
Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66)	gondosan monitorozni kell

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

NRTI-k

Didanozin/Tenofovir-dizoproxil Tenofovir-dizoproxil és didanozin A Truvada és a didanozin együttes alkalmazása a szisztémás együttes alkalmazása nem didanozin-expozíció 40-60%-os javasolt (lásd 4.4 pont). emelkedéséhez vezet. Didanozin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. A szisztémás didanozinexpozíció emelkedése növelheti a didanozinnal kapcsolatos mellékhatásokat. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. A tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg-os dózisú didanozin együttes adása a CD4 sejtszám jelentős csökkenésével társult, valószínűleg a foszforilált (vagyis aktív) didanozin szintjének emelkedését okozó intracelluláris interakció következtében. Csökkentett dózisú (250 mg) didanozin és a tenofovir-dizoproxil terápia együttes alkalmazása során nagy arányban jelentették a virológiai válasz elmaradását a HIV-1-fertőzés kezelésében alkalmazott számos bevált kombináció esetében. Lamivudin/tenofovir-dizoproxil Lamivudin: Lamivudin és Truvada nem AUC: ↓ 3% (↓ 8% − ↑ 15) adható egyidejűleg Cmax: ↓ 24% (↓ 44 − ↓ 12) (lásd 4.4 pont). Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 4% (↓ 15 − ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (↓ 96 − ↑ 108) Cmin: NC Efavirenz/tenofovir-dizoproxil Efavirenz: Az efavirenz dózisának AUC: ↓ 4% (↓ 7 − ↓ 1) módosítása nem szükséges. Cmax: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 − ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 − ↑ 22) Cmin: NC

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK

Hepatitis B-vírus (HBV) elleni antivirális gyógyszerek

Adefovir-dipivoxil/tenofovir-dizoproxil Adefovir-dipivoxil: Adefovir-dipivoxil és AUC: ↓ 11% (↓ 14 − ↓ 7) Truvada nem adható Cmax: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 0) egyidejűleg (lásd 4.4 pont). Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 2% (↓ 5 − ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (↓ 7 − ↑ 6) Cmin: NC

Hepatitis C-vírus (HCV) elleni antivirális szerek

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	A tenofovir-dizoproxil,
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↑ 96% (↑ 74 – ↑ 121)	ledipaszvir/szofoszbuvir és
Atazanavir/Ritonavir	Cmax: ↑ 68% (↑ 54 – ↑ 84)	atazanavir/ritonavir egyidejű
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin: ↑ 118% (↑ 91 – ↑ 150)	alkalmazása miatt

Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil megnövekedett 1 (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: tenofovir-plazmakoncentráció AUC: ↔ fokozhatja a Cmax: ↔ tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a 2

GS-331007 :	veseproblémákat. A
AUC: ↔	tenofovir-dizoproxil
Cmax: ↔	biztonságosságát
Cmin: ↑ 42% (↑ 34 – ↑ 49)	ledipaszvir/szofoszbuvir és

valamilyen farmakokinetikai

Atazanavir:	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy
AUC: ↔	kobicisztát) egyidejű
Cmax: ↔	alkalmazása mellett nem
Cmin: ↑ 63% (↑ 45 – ↑ 84)	igazolták.

Ritonavir:	A kombinációt óvatosan,
AUC: ↔	a vesefunkció gyakori
Cmax: ↔	monitorozása mellett szabad
Cmin: ↑ 45% (↑ 27 – ↑ 64)	csak alkalmazni, ha alternatív

kezelés nem áll rendelkezésre Emtricitabin: (lásd 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 – ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 – ↑ 57)

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	A tenofovir-dizoproxil,
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↔	ledipaszvir/szofoszbuvir és
Darunavir/Ritonavir	Cmax: ↔	darunavir/ritonavir egyidejű
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin: ↔	alkalmazása miatt

Emtricitabin/ Tenofovir-dizoproxil megnövekedett 1 (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: tenofovir-plazmakoncentráció AUC: ↓ 27% (↓ 35 – ↓ 18) fokozhatja a Cmax: ↓ 37% (↓ 48 – ↓ 25) tenofovir-dizoproxil mellékhatásait, köztük a 2

GS-331007 :	veseproblémákat. A
AUC: ↔	tenofovir-dizoproxil
Cmax: ↔	biztonságosságát
Cmin: ↔	ledipaszvir/szofoszbuvir és

valamilyen farmakokinetikai

Darunavir:	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy
AUC: ↔	kobicisztát) egyidejű
Cmax: ↔	alkalmazása mellett nem
Cmin: ↔	igazolták.

Ritonavir:	A kombinációt óvatosan, a
AUC: ↔	vesefunkció gyakori
Cmax: ↔	monitorozása mellett szabad
Cmin: ↑ 48% (↑ 34 – ↑ 63)	csak alkalmazni, ha alternatív

kezelés nem áll rendelkezésre Emtricitabin: (lásd 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 – ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 – ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 – ↑ 70)

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	Dózismódosítás nem javasolt.
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25)	A megnövekedett
Efavirenz/Emtricitabin/	Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25)	tenofovir-expozíció
Tenofovir-dizoproxil	Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24)	elősegítheti a

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) tenofovir-dizoproxillal Szofoszbuvir: összefüggésbe hozható

A veseműködést gondosan 2 GS-331007 : monitorozni kell (lásd AUC: ↔ 4.4 pont). Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	Dózismódosítás nem javasolt.
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↔	A megnövekedett
Emtricitabin/Rilpivirin/	Cmax: ↔	tenofovir-expozíció
Tenofovir-dizoproxil	Cmin: ↔	elősegítheti a

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) tenofovir-dizoproxillal Szofoszbuvir: összefüggésbe hozható

A veseműködést gondosan 2 GS-331007 : monitorozni kell (lásd AUC: ↔ 4.4 pont). Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 – ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 – ↑ 110)

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Ledipaszvir/Szofoszbuvir Szofoszbuvir: Dózismódosítás nem (90 mg/400 mg q.d.) + Dolutegravir AUC: ↔ szükséges. A megnövekedett (50 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovir- tenofovir-expozíció Cmax: ↔ dizoproxil (200 mg/245 mg q.d.) elősegítheti a 2 GS-331007 összefüggésbe hozható

Ledipaszvir: 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 – ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 – ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 – ↑ 126)

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ lepidaszvir/szofoszbuvir és darunavir/ritonavir egyidejű Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↔ (300 mg q.d./100 mg q.d.) + 2

Cmax: ↔ tenofovir-dizoproxil Cmin: ↑ 42% (↑ 37 – ↑ 49) mellékhatásait, köztük a

AUC: ↑ 142% (↑ 123 – ↑ 164) ledipaszvir/szofoszbuvir és Cmax: ↑ 55% (↑ 41 – ↑ 71) valamilyen farmakokinetikai Cmin: ↑ 301% (↑ 257 – ↑ 350)

Atazanavir: alkalmazása mellett nem

Cmin: ↑ 39% (↑ 20 – ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ 4.4 pont). Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 – ↑ 44) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 – ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 – ↑ 48)

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 28% (↓ 34 – ↓ 20) szofoszbuvir/velpataszvir és darunavir/ritonavir egyidejű Darunavir/Ritonavir Cmax: ↓ 38% (↓ 46 – ↓ 29) (800 mg q.d./100 mg q.d.) + 2

Cmax: ↔ tenofovir-dizoproxil Cmin: ↔ mellékhatásait, köztük a

AUC: ↔ szofoszbuvir/velpataszvir és Cmax: ↓ 24% (↓ 35 – ↓ 11) valamilyen farmakokinetikai Cmin: ↔

Darunavir: alkalmazása mellett nem

Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ 4.4 pont). Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 – ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 – ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 – ↑ 59)

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 29% (↓ 36 – ↓ 22) szofoszbuvir/velpataszvir és lopinavir/ritonavir egyidejű Lopinavir/Ritonavir Cmax: ↓ 41% (↓ 51 – ↓ 29) (800 mg/200 mg q.d.) + 2

Cmax: ↔ tenofovir-dizoproxil Cmin: ↔ mellékhatásait, köztük a

AUC: ↔ szofoszbuvir/velpataszvir és Cmax: ↓ 30% (↓ 41 – ↓ 17) valamilyen farmakokinetikai Cmin: ↑ 63% (↑ 43 – ↑ 85)

Lopinavir: alkalmazása mellett nem

Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ 4.4 pont). Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 – ↑ 57) Cmin: ↔

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szofoszbuvir/Velpataszvir Szofoszbuvir: Dózismódosítás nem javasolt. (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ A megnövekedett tenofovir-expozíció Raltegravir Cmax: ↔ elősegítheti a (400 mg b.i.d) + 2 összefüggésbe hozható (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ mellékhatások, többek közt a

Velpataszvir: 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 t– ↑ 48) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 – ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 – ↑ 79)

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szofoszbuvir/Velpataszvir Szofoszbuvir: A szofoszbuvir/velpataszvir (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ és efavirenz együttes alkalmazása várhatóan Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir- Cmax: ↑ 38% (↑ 14 – ↑ 67) csökkenti a velpataszvir dizoproxil plazmakoncentrációját. A 2 (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : szofoszbuvir/velpataszvir és

AUC: ↔	efavirenzet tartalmazó
Cmax: ↔	kezelési séma együttes
Cmin: ↔	alkalmazása nem ajánlott.

Velpataszvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 – ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 – ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 – ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 – ↑ 143)

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szofoszbuvir/Velpataszvir Szofoszbuvir: Dózismódosítás nem javasolt. (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ A megnövekedett tenofovir-expozíció Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir- Cmax: ↔ elősegítheti a dizoproxil 2 (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : összefüggésbe hozható

Velpataszvir: 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 – ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 – ↑ 92)

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szofoszbuvir/Velpataszvir/ Szofoszbuvir: A tenofovir-dizoproxil, Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ AUC: ↔ szofoszbuvir/velpataszvir/ 3 100 mg+100 mg q.d.) + Darunavir Cmax: ↓ 30% voxilaprevir és (800 mg q.d.) + Ritonavir (100 mg q.d.) Cmin: nem áll rendelkezésre darunavir/ritonavir egyidejű + Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil alkalmazása miatt 2 (200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : megnövekedett tenofovir-

AUC: ↔	plazmakoncentráció
Cmax:↔	fokozhatja a tenofovir-
Cmin: nem áll rendelkezésre	dizoproxil mellékhatásait,

köztük a veseproblémákat. A

AUC: ↔	biztonságosságát
Cmax: ↔	szofoszbuvir/velpataszvir/
Cmin: ↔	voxilaprevir és valamilyen

farmakokinetikai hatásfokozó

Voxilaprevir:	(pl. ritonavir vagy kobicisztát)
AUC: ↑ 143%	egyidejű alkalmazása mellett
Cmax: ↑ 72%	nem igazolták.

Cmin: ↑ 300%

Darunavir:	vesefunkció gyakori
AUC: ↔	monitorozása mellett szabad
Cmax: ↔	csak alkalmazni (lásd
Cmin: ↓ 34%	4.4 pont).

Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szofoszbuvir Szofoszbuvir: Nem szükséges a dózis (400 mg q.d.) + AUC: ↔ módosítása. Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10) Tenofovir-dizoproxil 2 (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔ Ribavirin/tenofovir-dizoproxil Ribavirin: A ribavirin dózisának AUC: ↑ 26% (↑ 20 − ↑ 32) módosítása nem szükséges. Cmax: ↓ 5% (↓ 11 − ↑ 1) Cmin: NC

Herpes vírus elleni antivirális gyógyszerek

Famciklovir/emtricitabin Famciklovir: A famciklovir dózisának AUC: ↓ 9% (↓ 16 − ↓ 1) módosítása nem szükséges. Cmax: ↓ 7% (↓ 22 − ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 20 − ↑ 1) Cmin: NC

Mycobacterium elleni gyógyszerek

Rifampicin/tenofovir-dizoproxil Tenofovir: Dózismódosítás nem AUC: ↓ 12% (↓ 16 − ↓ 8) szükséges. Cmax: ↓ 16% (↓ 22 − ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (↓ 12 − ↓ 9)

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Norgesztimát/etinil-ösztradiol/ Norgesztimát: A norgesztimát/etiniltenofovir-dizoproxil AUC: ↓ 4% (↓ 32 − ↑ 34) ösztradiol dózisának Cmax: ↓ 5% (↓ 27 − ↑ 24) módosítása nem szükséges. Cmin: NC Etinil-ösztradiol: AUC: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (↓ 13 − ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 − ↑ 6)

Gyógyszerek kezelési terület szerinti A gyógyszerszintekre A Truvada-val történő

felsorolása gyakorolt hatások együttes alkalmazásra

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg,

konfidencia-intervallum tenofovir-dizoproxil

megadásával, amennyiben 245 mg)

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK

Takrolimusz/tenofovir- Takrolimusz: A takrolimusz dózisának dizoproxil/emtricitabin AUC: ↑ 4% (↓ 3 − ↑ 11) módosítása nem szükséges. Cmax: ↑ 3% (↓ 3 − ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 5% (↓ 9 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 17 − ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6% (↓ 1 − ↑ 13) Cmax: ↑13% (↑ 1 − ↑ 27) Cmin: NC

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

Metadon/tenofovir-dizoproxil Metadon: A metadon dózisának AUC: ↑ 5% (↓ 2 − ↑ 13) módosítása nem szükséges. Cmax: ↑ 5% (↓ 3 − ↑ 14) Cmin: NC NC = nem került kiszámításra. 1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott. 2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. 3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil sem alkalmazásával összefüggő malformatiókat, sem föto/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és a tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Ezért a Truvada alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt. Szoptatás Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre / csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért a Truvada alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység A Truvada hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a gyógyszert kapó személyeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin mind pedig a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés léphet fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása HIV-1-fertőzés: Egy nyílt, felnőttekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt az ezen hatóanyagok más, antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak. Preexpozíciós profilaxis: Két randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben preexpozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1-fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer Truvada-t, nem észleltek a Truvada által kiváltott, új mellékhatásokat. A betegkövetés időtartamának mediánja sorrendben 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iPrEx vizsgálatban a Truvada csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt (1%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók a Truvada komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően HIV-1-fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

3. táblázat: A Truvada egyes komponenseivel összefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos

összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett

tapasztalatok alapján

Gyakoriság Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: neutropenia 2 Nem gyakori: anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: 1 Nagyon gyakori: hypophosphataemia Gyakori: hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia 1 Nem gyakori: hypokalaemia Ritka: tejsavas acidózis Pszichiátriai kórképek: Gyakori: insomnia, különös álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: fejfájás szédülés Gyakori: szédülés fejfájás

Gyakoriság Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányinger hasmenés, hányás, hányinger Gyakori: emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett hasfájás, haspuffadás, flatulencia szérum lipázszint, hányás, hasfájás, dyspepsia Nem gyakori: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: emelkedett szérum aszpartátaminotranszferáz (AST) -szint és/vagy emelkedett szérum alanin- emelkedett transzamináz-szint aminotranszferáz (ALT) -szint, hyperbilirubinaemia Ritka: steatosis hepaticus, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: kiütés Gyakori: hólyagos bőrkiütések, gennyes bőrkiütések, maculopapulosus bőrkiütések, kiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés 2 (fokozott pigmentáció) 3 Nem gyakori: angiooedema Ritka: angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: emelkedett kreatinkinázszint 3 Gyakori csontsűrűség csökkenés 1 1 Nem gyakori: rhabdomyolysis , izomgyengeség Ritka: osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán csonttöréshez 1,3 1 vezet) , myopathia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) Ritka: veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstíciális 3 nephritist) , nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia Gyakori: fájdalom, asthenia 1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 2 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő. 3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV-vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319). Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Vesekárosodás: Mivel a Truvada vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány, HIV-1-fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor

veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). Tejsavas acidózis: A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő, vagy más, egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során. Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitisz) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások értékelése gyermekgyógyászati betegekkel végzett három vizsgálaton (n = 169) alapul, amelyeknél emtricitabinnal korábban még nem kezelt (n = 123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n = 46), 4 hónap és 18 év közötti, HIV-fertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális szerekkel kombinálva. A felnőttek esetén jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekgyógyászati betegeknél gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) a felnőtteknél jelentetthez képest (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása). A tenofovir-dizoproxilhoz kapcsolódó mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat), amelyet 184, olyan HIV-1-fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermekgyógyászati beteg bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovirdizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív komparátor készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt gyermekgyógyászati betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV-1-fertőzött serdülőknél (12 - < 18 év) a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV-1-fertőzött gyermekek esetében (2–15 év) alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A GS-US-104-0352 vizsgálat során 89 HIV-1-fertőzött, 7 éves medián életkorú (2–15 éves) gyermekgyógyászati beteget kezeltek tenofovir-dizoproxillal (medián expozíció: 331 hét). A 89 beteg közül nyolc beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 abbahagyta a tenofovir-dizoproxil 2 kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak a becsült GFR-ben mutatkozó, klinikailag jelentős romlást, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult.

Egyéb speciális populációk Vesekárosodásban szenvedő személyek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, Truvada-t kapó felnőttnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A Truvada alkalmazása nem javasolt vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek: Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil mellékhatás profilja az egyidejű HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő HIV-betegeknél hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett AST- és ALT-szint, mint az általános HIV-fertőzött populációban. A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően: HBV-vel fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a személyt figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR03 Hatásmechanizmus Az emtricitabin citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a hepatitis B-vírusra (HBV). Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható.

In vitro antivirális hatás Szinergista antivirális hatást figyeltek meg az emtricitabin és tenofovir együttes adásakor in vitro. Additív és szinergisztikus hatások jelentkeztek proteáz inhibitorok, valamint HIV reverz transzkriptáz nukleozid és nem-nukleozid analóg inhibitorainak kombinációs vizsgálata során. Rezisztencia In vitro: Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1-fertőzött betegekben az M184V/I mutáció kialakulása miatt emtricitabinra vagy a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirra. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal, kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez. Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin analóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben. In vivo - a HIV-1 kezelése: Egy nyílt, korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegeken végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a plazma HIV-1 izolátumok genotipizálását végezték valamennyi olyan betegnél, akiknél a virális terhelés a 48., 96. vagy 144. héten, vagy a kezelés korábbi felfüggesztésekor igazoltan > 400 kópia/ml HIV-RNS volt. A 144. héten:

• Az M184V/I mutáció az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoport betegeinél

19 vizsgált izolátumból 2 esetben (10,5%) alakult ki, a lamivudin/zidovudin/efavirenz-csoportban pedig 29 vizsgált izolátumból 10 esetben (34,5%, p-érték < 0,05, az emtricitabin+tenofovir-dizoproxil-csoport és a lamivudin/zidovudin-csoport valamennyi alanyát összehasonlító Fisher-féle egzakt próba).

• Egyetlen vizsgált vírus sem tartalmazta a K65R vagy a K70E mutációt.
• Genotípusos efavirenz-rezisztencia (elsősorban a K103N mutáció), az emtricitabin/

tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoportban 19 beteg közül 13 vírusizolátumában (68%), az összehasonlító csoportban 29 beteg közül 21 vírusizolátumában (72%) alakult ki. In vivo – preexpozíciós profilaxis: Két klinikai vizsgálatban, az iPrEx és Partners PrEP vizsgálatban, amelyekben nem HIV-1-fertőzött alanyok vettek részt, a plazmamintákat 4 olyan aminosavszubsztitúciót (azaz K65R, K70E, M184V és M184I) expresszáló HIV-1 variáns irányában vizsgálták, amelyek a tenofovirrel vagy az emtricitabinnel szemben rezisztenciát okozhatnak. Az iPrEx klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálatba való beválasztást követően HIV-1-fertőzötté váltak (4. táblázat). Tíz vizsgálati alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor (vagyis a vizsgálat előtt), 3 alanynál M184I és M184V mutációt találtak, a Truvada-csoportban 2-ből 2, a placebo csoportban 8-ból 1 alany HIVvírusában. A Partners PrEP klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1 variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálat alatt HIV-1-fertőzötté váltak. 14 alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor, 2 alanynál K65R mutációt találtak a 245 mg tenofovir-dizoproxil csoportban 5-ből 1 alany HIV vírusában, és M184V mutációt találtak (amelyhez az emtricitabinnel szembeni rezisztencia társult) a Truvada csoportban 3-ból 1 alany HIV-vírusában.

Klinikai adatok A HIV-1-fertőzés kezelése: Nyílt, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1-fertőzött felnőtt betegek vagy naponta egyszer emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet (n = 255) vagy naponta kétszer a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációját és naponta egyszer efavirenzet (n = 254) kaptak. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig Truvada-t és efavirenzet kaptak. A randomizált csoportok kezdeti medián plazma HIV-1 RNS-szintje (5,02 és 3 5,00 log10 kópia/ml) és CD4 sejtszáma (233 és 241 sejt/mm ) hasonló volt. Ennek a klinikai vizsgálatnak az elsődleges hatásossági végpontja az igazoltan < 400 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelés elérése és fenntartása volt 48 héten keresztül. A 144 héten keresztül végzett másodlagos hatásossági analízisek között szerepelt a < 400 vagy < 50 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelésű betegek aránya és a CD4 sejtszám eltérése a kezdeti értéktől. A 48 hetes elsődleges végpont adatok az emtricitabin, tenofovir-dizoproxil és efavirenz kombinációjának jobb antivirális hatásosságát mutatták a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációjával együtt adott efavirenzzel összehasonlítva (lásd 4. táblázat). A 144-hetes másodlagos végpont adatok szintén a 4. táblázatban láthatóak.

4. táblázat: A GS-01-934 számú, korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1-fertőzött

betegek kezelésére emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet alkalmazó vizsgálat 48- és

144-hetes hatásossági adatai.

GS-01-934 GS-01-934

48-hetes kezelés 144-hetes kezelés

Emtricitabin+ Lamivudin+ Emtricitabin+ Lamivudin+ tenofovir- zidovudin+ tenofovir- zidovudin+ dizoproxil+efavirenz efavirenz dizoproxil+efavirenz* efavirenz HIV-1 RNS 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) < 400 kópia/ml (TLOVR) p-érték 0,002** 0,004** %-os különbség 11% (4% – 19%) 13% (4% – 22%) (95% CI) HIV-1 RNS 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) < 50 kópia/ml (TLOVR) p-érték 0,021** 0,082** %-os különbség 9% (2% – 17%) 8% (-1% – 17%) (95% CI) A CD4 sejtszám +190 +158 +312 +271 3 (sejt/mm ) átlagos eltérése a kezdeti értéktől a a p-érték 0,002 0,089 Különbség (95% CI) 32 (9 – 55) 41 (4 – 79)

• Az emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kapott csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig Truvada-t

és efavirenzet kaptak. ** A Cochran-Mantel-Haenszel teszten alapuló p-érték a kezdeti CD4 sejtszám szerint rétegezve TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (a virológiai válaszreakció eltűnéséig eltelt idő) a: Van Elteren teszt Egy randomizált klinikai vizsgálat (M02-418) során 190, korábban antiretrovirálisan még nem kezelt felnőttnek naponta egyszer emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt és ezzel kombinálva naponta egyszer vagy kétszer lopinavirt/ritonavirt adtak. A 48. héten, a lopinavir/ritonavir kombinációval naponta egyszer vagy kétszer kezelt betegek 70%-ában, illetve 64%-ában a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt. Az 3 3 átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől +185 sejt/mm , illetve +196 sejt/mm volt. HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápiában adott

emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS mennyiségének csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil: 4-5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont). Preexpozíciós profilaxis: Az iPrEx klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0288) a Truvada-t és a placebót értékelték 2499, olyan nem HIV-fertőzött férfinél (vagy transznemű nőnél), akik férfiakkal létesítettek nemi kapcsolatot, és akiket a HIV-fertőzés szempontjából magas kockázatúnak tekintettek. Az alanyokat 4237 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat: A CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálat vizsgálati populációja

Placebo Truvada

(n = 1248) (n = 1251)

Életkor (év), átlag (SD) 27 (8,5) 27 (8,6)

Rassz, N (%)

Fekete/afroamerikai 97 (8) 117 (9) Fehér 208 (17) 223 (18) Kevert / egyéb 878 (70) 849 (68) Ázsiai 65 (5) 62 (5)

Hispán / latino etnikum, N (%) 906 (73) 900 (72)

Szexuális kockázati tényezők a szűréskor

Partnerek száma az előző 12 hétben, átlag (SD) 18 (43) 18 (35) URAI az előző 12 hétben, N (%) 753 (60) 732 (59) URAI HIV+ (vagy nem ismert státuszú) partnerrel az előző 1009 (81) 992 (79) 6 hónapban, N (%) Részvétel tranzakciós szexben az elmúlt 6 hónapban, N (%) 510 (41) 517 (41) Ismerten HIV+ partner az elmúlt 6 hónapban, N (%) 32 (3) 23 (2) Syphilis szeroreaktivitás, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13) Szérum herpes simplex vírus 2-es típus fertőzés, N (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37) Vizelet leukocyta észteráz pozitivitás, N (%) 22 (2) 23 (2) URAI = unprotected receptive anal intercourse, védekezés nélküli, receptív anális közösülés A HIV-szerokonverzió általános, illetve a legnagyobb arányú magas kockázati tényezővel (védekezés nélküli, receptív anális közösülés) jellemzett alcsoportban való incidenciáját a 6. táblázat mutatja. Egy esetkontrollos vizsgálatban a gyógyszer mérhető plazma-, illetve intracelluláris szintjének értékelése alapján a hatásosság erős korrelációt mutatott az adherenciával (7. táblázat).

6. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálatban

a, b

Placebo Truvada P-érték

mITT elemzés

Szerokonverziók/N 83/1217 48/1224 b 0,002 Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI) 42% (18%, 60%)

URAI a szűrést megelőző 12 hétben, mITT elemzés

Szerokonverziók/N 72/753 34/732 b 0,0349 Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI) 52% (28%, 68%) a P-érték logrank próbával. Az URAI esetén a P-értékek a null-hipotézisre vonatkoznak, miszerint a hatásosság különbözött az alcsoport rétegei (URAI, nincs URAI) között. b Relatív kockázatcsökkenés az mITT-re számítva, a váratlan szerokonverzió alapján, vagyis amelyek a kiindulás után az első kezelés utáni vizitig (körülbelül 1 hónappal a vizsgálati készítmény utolsó kiadása után) következtek be.

7. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO−US−104−0288 vizsgálatban (iPrEx, összehasonlító

eset-kontroll elemzés)

Gyógyszer Gyógyszer nem Relatív kockázatcsökkenés

a

Kohorsz mérhető mérhető (2 oldalú 95%-os KI)

HIV-pozitív résztvevők 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%; 99%) HIV-negatív, illesztett kontroll 63 (44%) 81 (56%) — résztvevők a Relatív kockázatcsökkenés a kettős-vak kezelési szakaszban és a 8 hetes utánkövetési szakaszban észlelt, váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Csak a Truvada csoportba randomizált résztvevők mintáit vizsgálták a tenofovirdizoproxil-DP mérhető plazma- vagy intracelluláris szintje szempontjából. A Partners PrEP klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0380) a Truvada-t, a 245 mg tenofovir-dizoproxilt és a placebót értékelték 4758, olyan nem HIV-fertőzött, kenyai és ugandai vizsgálati alanynál, akiknek szerodiszkordáns heteroszexuális partnerkapcsolatuk volt. Az alanyokat 7830 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket a 8. táblázat foglalja össze.

8. táblázat: A CO−US−104−0380 (Partners PrEP) vizsgálat vizsgálati populációja

Tenofovir-

dizoproxil

Placebo 245 mg Truvada

(n = 1584) (n = 1584) (n = 1579)

Életkor (év), medián (Q1, Q3) 34 (28; 40) 33 (28; 39) 33 (28; 40)

Nem, N (%)

Férfi 963 (61) 986 (62) 1013 (64) Nő 621 (39) 598 (38) 566 (36)

A párok fő jellemzői, N (%) vagy medián (Q1, Q3)

A vizsgálati partner házastársa 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98) A vizsgálati partnerrel eltöltött év 7,1 (3,0; 14,0) 7,0 (3,0; 13,5) 7,1 (3,0; 14,0) Évek száma, amióta tud a diszkordáns 0,4 (0,1; 2,0) 0,5 (0,1; 2,0) 0,4 (0,1; 2,0) státuszról A HIV-szerokonverzió incidenciáját a 9. táblázat mutatja. A HIV-1 szerokonverzió aránya férfiaknál 0,24/100 személy-év Truvada expozíció volt, nőknél pedig a HIV-1 szerokonverzió aránya 0,95/100 személy-év Truvada expozíció volt. A hatásosság erősen korrelált az adherenciával, amelyet a mérhető plazma- vagy intracelluláris gyógyszerszintek alapján értékeltek, és nagyobb volt azon alvizsgálati résztvevők között, akik az adherenciáról aktív tanácsadásban részesültek, ahogy az a

1. táblázatban látható.

9. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

Tenofovir-

Placebo dizoproxil 245 mg Truvada

a

Szerokonverziók/N 52/1578 17/1579 13/1576 Incidencia/100 személy-év (95%-os KI) 1,99 (1,49; 2,62) 0,65 (0,38; 1,05) 0,50 (0,27; 0,85) Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI) — 67% (44%; 81%) 75% (55%; 87%) a Relatív kockázatcsökkenés az mITT kohorszban a váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Az aktív vizsgálati csoportokat placebo csoporttal hasonlították össze.

10. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

Mérhető tenofovirszintű minták Kockázatbecslés a HIV-1-gyel szembeni

száma/összes minta (%) védelemre vonatkozóan:

Mérhető versus nem mérhető tenofovir

Vizsgálati készítmény Relatív

mennyiségi kockázatcsökkenés

meghatározása Eset Kohorsz (95%-os KI) p-érték

FTC/tenofovira 3/12 (25%) 375/465 (81%) 90% (56%; 98%) 0,002 dizoproxil-csoport Tenofovir-dizoproxila 6/17 (35%) 363/437 (83%) 86% (67%; 95%) < 0,001 csoport

b

Adherencia alvizsgálat résztvevői

Tenofovir-

dizoproxil Relatív

245 mg kockázatcsökkenés

Adherencia alvizsgálat Placebo +Truvada (95%-os KI) p-érték

b Szerokonverziók/N 14/404 (3,5%) 0/745 (0%) 100% (87%; 100%) < 0,001 a „Eset” = HIV-szerokonverziót mutató személy, „kohorsz” = 100 random módon kiválasztott alany mind a 245 mg tenofovir-dizoproxil, mind a Truvada csoportból. Csak a 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy a Truvada csoportba randomizált alanyok mintáit értékelték esetként vagy kohorszként a tenofovir mérhető plazmaszintjei szempontjából. b Az alvizsgálat résztvevőinél aktívan monitorozták az adherenciát, pl. nem egyeztetett otthoni vizitekre és tablettaszámolásra került sor, és tanácsadásban részesültek a vizsgálati kezeléssel való együttműködés javítása érdekében. Gyermekek és serdülők A Truvada biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. HIV-1-fertőzés kezelése gyermekgyógyászati betegeknél Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a Truvada HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati betegeken való alkalmazására vonatkozóan. A Truvada klinikai hatásosságát és biztonságosságát emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló szerekként való adását magukba foglaló vizsgálatokból állapították meg. Emtricitabinnal végzett vizsgálatok A 4 hónaposnál idősebb csecsemőknél és gyermekeknél az emtricitabinnal kezelt betegek többsége elérte vagy 48 héten keresztül megtartotta a plazma HIV-1 RNS komplett szuppresszióját (89% ért el ≤ 400 kópia/ml értéket, illetve 77% ért el ≤ 50 kópia/ml értéket). Tenofovir-dizoproxillal végzett vizsgálatok A GS-US-104-0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV-1-fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxillal (n = 45) vagy placebóval (n = 42), egy optimalizált háttérkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV-1 RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján kedvező hatás várható a serdülők populációjában (lásd 5.2 pont). A tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,004, illetve -0,809 volt, és a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,866, illetve -0,584 volt. A 48. héten (a kettős-vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovirdizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke esetén -0,215, illetve -0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték esetében -0,254, illetve -0,179 volt. A BMD-növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, mint a placebo-csoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD csökkenése (> 4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil-csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebocsoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir-dizoproxil-kezelést 96 hétig kapó 28 beteg esetében a BMD Z pontérték csökkenése -0,341 volt az ágyéki gerinc, és -0,458 a teljes testre számított érték esetében.

A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2 - <12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir-dizoproxilra (n = 48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására (n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV-1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. Gyermekgyógyászati betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték -1,034 illetve -0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték -0,471, illetve -0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke tekintetében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil-, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z pontértéke tekintetében pedig -0,184 volt a tenofovir-dizoproxil- és -0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány-növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a tenofovirdizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD-értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z pontérték -0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és -0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z pontértékeket nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre. A GS-US-104-0352 jelű vizsgálatban 89, tenofovir-dizoproxilt kapott gyermekgyógyászati betegből 8 (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést (a tenofovirdizoproxillal kapcsolatos medián expozíció 331 hét volt). Preexpozíciós profilaxis gyermekgyógyászati betegeknél A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada hatásossága és biztonságossága a napi adagolást betartó serdülőknél várhatóan hasonló, mint az azonos adherenciájú felnőtteknél. A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott Truvada hosszú távú alkalmazásának lehetséges vese- és csonthatásai serdülőknél bizonytalanok (lásd 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A Truvada filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy 200 mg-os emtricitabin keménykapszulával és egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtablettával egészséges egyéneknek éhgyomorra adott egyszeri dózis vizsgálata támasztja alá. A Truvada-t orálisan alkalmazva egészséges személyekben az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil gyorsan felszívódik és a tenofovir-dizoproxil tenofovirrá alakul. A Truvada éhgyomorra történő bevétele után, az emtricitabin és a tenofovir szérumkoncentrációja 0,5-3 órán belül éri el a maximális szintet. Ha a Truvada-t étellel együtt vették be, az éhgyomorra történő beadáshoz képest a maximális tenofovir-koncentráció körülbelül háromnegyed órával később állt be, és a tenofovir AUC 35%-kal, a Cmax értéke 15%-kal nőtt, ha a Truvada-t zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be. A tenofovir legkedvezőbb felszívódásának érdekében javasolt a Truvada-t leginkább étkezés közben bevenni.

Eloszlás Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1,4 l/kg, míg a tenofoviré 800 ml/kg volt. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil orális alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van és a 0,02-200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovirkoncentráció 0,01-25 µg/ml-es tartományában kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%. Biotranszformáció Az emtricitabin metabolizmusa kismértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5'-difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja. Elimináció Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance értéke átlagban 307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra. A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/min volt. A renális clearance-t körülbelül 210 ml/min-re becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs féléletideje körülbelül 12-18 óra. Idősek Időseken (65 év felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat emtricitabinnal és tenofovirral (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva). Nem Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegeknél hasonló. Etnikai csoport Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki az emtricitabin esetén. A tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon. Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és (18 évnél fiatalabb) serdülőknél a Truvada-val nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban vizsgált farmakokinetikai paramétereit 8 HIV-1-fertőzött, ≥ 35 kg testtömegű serdülő betegnél (életkoruk 12 − < 18 év), valamint 23 HIV-1fertőzött, 2 − < 12 éves gyermeknél vizsgálták. A per os naponta 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy

6,5 mg/testtömeg kg, de legfeljebb 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő gyermek betegeknél az elért tenofovir-expozíció hasonló volt a naponta egyszer 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő felnőtteknél elért expozícióhoz. A 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél a tenofovirdizoproxillal nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év közötti) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz. Az alapján, hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1-fertőzött serdülőknél és felnőtteknél hasonló, valamint hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1-fertőzött és nem fertőzött felnőtteknél hasonló, az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikája HIV-1-fertőzött és nem fertőzött serdülők esetén várhatóan hasonló. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a különálló emtricitabin és a tenofovir készítmények együttes alkalmazását vagy a Truvada alkalmazását illetően korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV-fertőzött alanyok esetében főként 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovirdizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin-clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/min; enyhe vesekárosodás: CrCl = 50-79 ml/min; közepes mértékű vesekárosodás: CrCl = 30-49 ml/min; súlyos vesekárosodás: CrCl = 10-29 ml/min). Az átlagos emtricitabin-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 12 (25%) µg•h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 20 (6%) µg•h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 25 (23%) µg•h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 34 (6%) µg•h/ml-re emelkedett. Az átlagos tenofovirexpozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 2185 (12%) ng•h/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng•h/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 6009 (42%) ng•h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng•h/ml-re emelkedett. A normális vesefunkcióval rendelkező betegekhez viszonyítva az enyhe vesekárosodásban szenvedő, HIV-1-fertőzött betegek esetében a Truvada dózis-intervallumának növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és a Cmin szint csökkenéséhez vezet. A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló alanyok esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabin expozíció 53 (19%) µg•h/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovir expozíció 42 857 (29%) ng•h/ml-re emelkedett. Egy kisebb klinikai vizsgálatban az együttesen adott tenofovir-dizoproxil és emtricitabin biztonságosságát, antivirális hatását és farmakokinetikáját értékelték HIV-fertőzött, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. A betegek azon alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance kiindulási szintje 50 és 60 ml/min között volt, és amelyet napi egyszeri dózissal kezeltek, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció és romlott a vesefunkció. Az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél. Nincs adat a dózisra vonatkozó javaslatok megtételéhez (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás A Truvada farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő alanyoknál. Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő személyeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzöttekben

általában hasonló volt az egészséges személyek, illetve a HIV-fertőzött alanyok esetében tapasztaltakhoz. Nem HIV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő alanyoknál egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (% szórástényező) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC0-∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050 (50,8%) ng•h/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő alanyoknál 2310 (43,5%) ng•h/ml, súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál 2740 (44,0%) ng•h/ml volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Emtricitabin: A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Tenofovir-dizoproxil: A tenofovir-dizoproxillal végzett nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent BMD (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyerekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett. A csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki. A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak a patkány primer hepatocitákon végzett UDS (unscheduled DNA synthesis)-teszt során. Azonban negatívnak bizonyult egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban. Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében extrém magas dózis mellett. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, egy perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja: Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási vizsgálatok és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát (E572) Mikrokristályos cellulóz (E460) Hidegen duzzadó keményítő (gluténmentes) Filmbevonat: Glicerin-triacetát (E1518) Hipromellóz (E464) Indigókármin alumínium lakk (E132) Laktóz-monohidrát Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén gyermekbiztos zárással ellátott, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz. Az alábbi kiszerelések kaphatók: 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály külső dobozban és 60 filmtabletta (2 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály) és 90 filmtabletta (3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály) külső dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/305/001 EU/1/04/305/002 EU/1/04/305/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2005. február 21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. január 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.