Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Tryngolza 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
80 mg olezarszent (olezarszen-nátrium formájában) tartalmaz 0,8 ml oldatban, egyadagos előretöltött injekciós tollanként. Az oldat 100 mg olezarszent tartalmaz (olezarszen-nátrium formájában) milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció. Tiszta, színtelen vagy sárga oldat, pH-ja körülbelül 7,4, ozmolalitása körülbelül 290 mOsm/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Tryngolza felnőtt betegeknél diéta kiegészítéseként javallott a genetikailag igazolt familiaris chylomicronaemia szindróma (FCS) kezelésére.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az olezarszen ajánlott adagja 80 mg, havonta egyszer subcutan injekcióban beadva. Kihagyott adag Ha egy Tryngolza-adag kimarad, az adagot a lehető leghamarabb be kell adni. Ekkor a havonkénti adagolást a legutóbbi adag beadási dátumától számítva kell folytatni. Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves és idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (a becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] ≥30 és 2 <90 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Az olezarszent nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, és csak akkor szabad ezeknél a betegeknél alkalmazni, ha a várható klinikai előny meghaladja a kockázatot.
Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (az összbilirubin ≤ a normálérték felső határa [ULN] és a glutamátoxálacetát-transzamináz [GOT] > ULN, vagy az összbilirubin >1-1,5× ULN és bármely GOT esetén) nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Az olezarszent nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, és csak akkor szabad ezeknél a betegeknél alkalmazni, ha a várható klinikai előny meghaladja a kockázatot. Gyermekek és serdülők A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A gyógyszer kizárólag subcutan alkalmazásra szolgál. Nem szabad intramuscularisan beadni. Minden előretöltött injekciós toll egyszeri használatra szolgál. A betegeket és/vagy a gondozókat a betegtájékoztató végén található, az alkalmazásra vonatkozó részletes utasításoknak megfelelően be kell tanítani a gyógyszer beadására. A gyógyszert a hasba vagy a comb elülső részébe kell beadni. A felkar hátsó része is egy lehetséges beadási hely, amennyiben egészségügyi szakember vagy gondozó adja be az injekciót. A gyógyszert nem szabad befecskendezni zúzódásos, érzékeny, vörös vagy megkeményedett bőrbe, hegbe vagy sérült bőrbe; továbbá a köldök környékét is kerülni kell. Előfordulhat, hogy egyes betegek 6 hónap után sem reagálnak a kezelésre, ilyen esetben az olezarszenkezelés abbahagyását a gyógyszert felíró orvosnak eseti alapon kell mérlegelnie. A gyógyszer beadás előtti előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Túlérzékenységi reakciók Túlérzékenységi reakciókat (beleértve olyan tüneteket, mint a diffúz erythema és a hidegrázás) jelentettek Tryngolza-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ha súlyos túlérzékenységi reakció lép fel, azonnal abba kell hagyni a Tryngolza alkalmazását, és megfelelő kezelést kell elkezdeni. Általános A forgalomba hozatali engedély kiadásának időpontjában korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre az olezarszen alkalmazásáról FCS-ben szenvedő betegeknél. Bár a klinikai fejlesztés során nem azonosítottak súlyos kockázatot a thrombocytopenia, illetve a máj- vagy vesetoxicitás kialakulására, ezeket a mellékhatásokat egyes antiszenz oligonukleotidok esetében megfigyelték, így nem zárhatók ki teljesen.
Alkalmazása alacsony vérlemezkeszám esetén A betegség természetes lefolyásának és progressziójának részeként egyes FCS-ben szenvedő betegek idővel hajlamosak a vérlemezkeszám-ingadozásra. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az 3 olezarszen alkalmazásáról 100 000/mm -nél alacsonyabb vérlemezkeszámú FCS-betegek esetén. Ismert hatású segédanyagok Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz 80 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Kölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok szerint az olezarszen nem szubsztrátja és nem inhibitora a transzportereknek, nem lép kölcsönhatásba a nagymértékben plazmafehérjékhez kötődő gyógyszerekkel, továbbá nem inhibitora és nem induktora a citokróm P450 (CYP) enzimeknek. Az oligonukleotid gyógyszerek, köztük az olezarszen, általában nem szubsztrátjai a CYP enzimeknek. Ezért az olezarszen várhatóan nem okoz transzportereken, plazmafehérje-kötődésen vagy CYP enzimeken keresztüli kölcsönhatásokat, és az ilyen jellegű kölcsönhatások ugyanígy nem érintik az olezarszent. A Tryngolza más lipidcsökkentő gyógyszerekkel, például sztatinokkal és fibrátokkal együtt is alkalmazható.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az olezarszen terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Tryngolza alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt, és a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Szoptatás Nem áll rendelkezésre információ az olezarszen és metabolitjainak anyatejbe történő kiválasztódásáról, sem az olezarszennek a szoptatott újszülöttre/csecsemőre, illetve a kezelt nők tejtermelésére gyakorolt hatásáról (lásd 5.3 pont). A nem konjugált antiszenz oligonukleotid (ASO), amely ugyanazzal a nukleotidszekvenciával rendelkezik, de nem tartalmaz N-acetil-galaktózamint (GalNAc), nagyon alacsony szinten volt jelen a laktáló egerek tejében. Az oligonukleotid alapú készítmények orális biohasznosulása általában gyenge. A gyógyszer gyenge orális biohasznosulása miatt valószínűtlennek tartják, hogy a humán anyatejben jelenlévő alacsony szint klinikailag releváns szintet érjen el a szoptatott újszülöttnél/csecsemőnél. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az olezarszen alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg / halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a gyógyszer emberi termékenységre gyakorolt hatásáról. Az olezarszen egereknél nem gyakorolt káros hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az olezarszen nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az FCS-ben szenvedő betegek körében az olezarszen-kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatás az injekció beadásának helyén fellépő erythema (17%), a fejfájás (16%), az arthralgia (15%) és a hányás (10%) volt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban ismertetett biztonságossági adatok 89 olyan, FCS-ben szenvedő beteg olezarszenexpozíciójára vonatkoznak, akik klinikai vizsgálatok résztvevői voltak, és legalább egy adag olezarszent kaptak. Ezek közül 77 beteg legalább 6 hónapig, 65 beteg pedig legalább 12 hónapig kapott kezelést. Ezeknél a betegeknél a kezelés átlagos időtartama 521 nap (tartomány: 28–1080 nap) volt. A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint vannak felsorolva. A mellékhatások gyakoriságának megállapításakor az alábbi konvenciót alkalmazták: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert gyakoriságú mellékhatás (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek feltüntetésre.
1. 1: Mellékhatások
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori
Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység tünetek Idegrendszeri betegségek és Fejfájás tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Hányás tünetek A csont- és izomrendszer, Arthralgia Myalgia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Erythema az injekció helyén Az injekció beadási helyén fellépő reakciók helyének elszíneződése Hidegrázás Fájdalom az injekció beadási helyén Duzzanat az injekció beadási helyén
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység Az olezarszen alkalmazása során túlérzékenységet figyeltek meg. Súlyos túlérzékenységi reakciókat (köztük olyan tüneteket, mint bronchospasmus, diffúz erythema, arcduzzanat, urticaria, hidegrázás és myalgia) a klinikai vizsgálatok során 2 betegnél figyeltek meg. Mindkét betegnél az esemény akut volt, kezelést igényelt, és a kezelés leállításához vezetett. Reakciók az injekció beadási helyén Az injekció beadási helyén reakciók fordultak elő olezarszennel kezelt, FCS-ben szenvedő betegeknél. Ezek a helyi reakciók többnyire enyhék és a következők voltak: az injekció beadási helyén fellépő erythema (17%), elszíneződés (9%), fájdalom (6%) és duzzanat (5%). Ezek az események vagy maguktól elmúlnak, vagy általában tüneti terápiával kezelhetők. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a betegeket gondosan meg kell figyelni, és szükség szerint szupportív kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, Lipidszintet módosító egyéb anyagok, ATCkód: még nincs meghatározva Hatásmechanizmus Az olezarszen egy antiszenz oligonukleotid – háromantennás N-acetil-galaktózamin (GalNAc3) konjugátum, amely az apolipoprotein C3 (apoC-III) hírvivő ribonukleinsavának (mRNS) lebomlását okozza: a konjugátum szelektíven kötődik az apoC-III mRNS-hez, a ribonukleáz-H1 (RNase H1) pedig elhasítja azt. Az olezarszen tökéletesen komplementer azzal a 11. kromoszómán (116,833,046 – 116,833,065 pozícióban) található génszakasszal, amely a Homo sapiens genom Ensembl 109-es verziója (GRCh38 build) szerint az apoC-III génnek felel meg. Mindez az apoC-III fehérje szérumszintjének specifikus csökkenését eredményezi, ami a plazma trigliceridszintjének csökkenéséhez vezet. A vizsgálati eredmények arra utalnak, hogy az apoC-III szabályozza mind a trigliceridek metabolizmusát, mind a kilomikronok és más trigliceridben gazdag lipoproteinek hepaticus clearance-ét. Farmakodinámiás hatások Az olezarszen hatása a lipidparaméterekre Egy, FCS-ben szenvedő betegek körében végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban (Balance vizsgálat) az olezarszen alkalmazása csökkentette az apoC-III, a trigliceridek (TG), a kilomikron-trigliceridek, az apolipoprotein B-48 (apoB-48), az összkoleszterin (TC) és a nem-HDL-koleszterin (non-HDL-C) szintjét. Ezen kívül növelte a HDL-koleszterin (HDL-C), az összapolipoprotein B (apoB) és az LDLkoleszterin (LDL-C) szintjét. Az átlagos LDL-C-szint a normál tartományon belül maradt (azaz <70 mg/dl volt) a betegek 74%-ánál.
Szív-elektrofiziológia Az olezarszen maximális ajánlott adagjának 1,5-szeresénél nem figyeltek meg klinikailag jelentős korrigált QTc-megnyúlást. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az olezarszen hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (Balance vizsgálat) értékelték, amelyben 66, FCS-ben szenvedő felnőtt beteg vett részt. A betegeket a különböző gének olyan funkcióvesztéses variánsainak dokumentált jelenléte alapján szűrték és vonták be a vizsgálatba, amelyekről ismert, hogy teljes vagy részleges hiányt okoznak a lipoprotein-lipáz működésében (ez az enzim hidrolizálja szabad zsírsavakká a TG-ben gazdag lipoproteinek által szállított TG-ket). Egy ≥4 hetes bevezető szakasz után, amikor a betegeket napi ≤20 g zsírtartalmú diétára állították be, véletlenszerűen 1 : 1 arányban besorolták őket az A. (50 mg) vagy a B. (80 mg) kohorszba, és mindegyik kohorszot tovább randomizálták 2 : 1 arányban, hogy hetente subcutan olezarszen vagy placebo injekciót kapjanak egy 53 hetes kezelési szakaszon keresztül. A vizsgálat fő beválogatási kritériumai a következők voltak: FCS diagnózisa, amelyet az 1-es típusért felelős funkcióvesztéses génmutációk homozigóta, összetett heterozigóta vagy kettős heterozigóta státuszának dokumentálásával igazoltak [érintett gének például: lipoprotein-lipáz (LPL), glikozilfoszfatidil-inozitolhoz rögzített nagy sűrűségű lipoprotein-kötő fehérje-1 (GPIHBP1), apolipoprotein A5 (APOA5), apolipoprotein C2 (APOC2), glicerin-3-foszfát-dehidrogenáz-1 (GPD1) vagy lipáz érési faktor-1 (LMF1)]; pancreatitisszel az anamnézisben vagy anélkül. A pancreatitis az anamnézisben a következőképp volt definiálva: akut pancreatitis feljegyzett diagnózisa vagy akut pancreatitisre utaló súlyos hasi fájdalom miatti kórházi felvétel egyéb diagnózis nélkül a szűrést megelőző 10 éven belül. Azoknak a beválogatható betegeknek a száma, akiknél nem fordult elő pancreatitis, 35%-ban volt korlátozva (azaz a 60 tervezett betegből ≤21). A betegek demográfiai és kiindulási jellemzői általában hasonlóak voltak a három kezelési csoportban. Összesen 66 beteget vontak be. Az átlagéletkor 45 év volt, 38 nő (58%) , 56 fehér bőrű (85%) és 59 (89%) nem spanyol vagy latin származású volt. Az összesen 66 beteg közül 55-nél (83%) az LPLgénben fordult elő funkcióvesztéses mutáció, köztük 40-nél (61%) volt jelen homozigóta LPLmutáció, és 11 betegnél (17%) voltak jelen egyéb kiváltó APOA5-, GPIHBP1-, LMF1- és APOC2génvariánsok. A cukorbetegek aránya a beválogatás időpontjában 32% volt a 80 mg-os olezarszencsoportban és 14% az 50 mg-os olezarszen-csoportban, szemben a placebocsoport 26%-ával. Az összes kezelési csoportban a vizsgálatba bevont betegeket sztatinnal (24%), omega-3 zsírsavakkal (38%), fibráttal (46%) vagy egyéb lipidcsökkentő terápiával (9%) kezelték a vizsgálatba való belépéskor. A lipidcsökkentő terápiában részesülő betegeknek stabil dózist kellett kapniuk legalább 4 hétig a szűrés előtt, és a vizsgálat során végig stabil terápián kellett maradniuk. Ezenkívül minden betegnek be kellett tartania az előírt étrendet a vizsgálat teljes időtartama alatt. Az összes beteg hetvenegy százalékának (71%) volt dokumentált akut pancreatitise az elmúlt 10 évben. Az átlagos éhgyomri TG-szint (szórás [SD]) a kiinduláskor 2629,5 (1315,45) mg/dl volt. Az olezarszen a trigliceridszintek statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte a 80 mg-os csoportban a placebóhoz képest az elsődleges hatásossági végpontban, amelynek meghatározása: az éhgyomri trigliceridek százalékos változása a kiindulási értéktől a 6. hónapig (a 23., 25. és 27. hét átlaga), lásd az alábbi 2. táblázatot. Az olezarszen 50 mg nem jóváhagyott adagolási rend az FCS kezelésére, így a további elemzések nincsenek feltüntetve.
2. 2: Átlagos kiindulási érték (BL) és a legkisebb négyzetek szerinti átlagos százalékos
(%) változás a kiindulási értékhez képest a lipid-/lipoprotein-paraméterekben
FCS-ben szenvedő betegeknél a 6. és 12. hónapban (Balance vizsgálat)
Paraméter Olezarszen Placebo Olezarszen
Az éhgyomri trigliceridszint
(mg/dl) 80 mg N = 23 80 mg
százalékos változásának átlaga
N = 22 vs. placebo
(±SEM).
Ki- %-os %-os Ki- %-os %-os Kezelési különbség
indulási változás változás indu- változás változás (95%-os CI)
érték a 6. hó- a 12. hó- lási a 6. hó- a a a
napban napban érték napban 12. hó- 6. hónapban 12. hónapban
napban
- †
Tri- 2613,1 -32 -39 2595,7 +12 +21 -43,5 -59,4 gliceridek (-69,1; -17,9) (-90,7; -28,1) † † ApoC-III 27,5 -66 -64 27,7 +8 +17 -73,7 -81,3 (-94,6; -52,8) (-104,7; -57,9) † ApoB-48 11,6 -59 -79 14,2 +25 -4 -84,0 -75,6 (-137,0; -31,0) (-153,2; +1,9) † † Nem- 262,9 -19 -28 271,3 +5 +12 -24,2 -39,7 HDL-C (-40,5; -+7,9) (-63,1; -+7,9) Rövidítések: apoB-48 = apolipoprotein B-48; apoC-III = apolipoprotein CIII; N = betegek száma; CI = konfidenciaintervallum. Megjegyzés: Az elemzések eredményei kovarianciaanalízis-modellen alapultak; fix hatások: a kezelés, a két randomizációs rétegzési faktor, a szűrést megelőző 10 éven belül pancreatitis az anamnézisben (igen vs. nem), és a nem konjugált ASO-val végzett korábbi kezelés (igen vs. nem); kovariáns: a log-transzformált kiindulási érték. A hiányzó adatokat placebokimosási imputációval imputálták. A kezelési különbségek 95%-os CI-jét robusztus varianciabecslő segítségével számították ki. * Elérte a statisztikai szignifikanciát (p-érték <0,05). † Elérte a nominális szignifikanciát (p-érték <0,05). A 80 mg olezarszennel kezelt csoportban nominálisan szignifikáns volt a TG-szint placebóval korrigált százalékos változása a kiindulási értékhez képest a 12. hónapban (2. 2). Az olezarszen 80 mg-os adagjának 4 hetente történő beadását követően az éhomi apoC-III-szint csökkenését figyelték meg az első értékeléskor (5. hét). A placebóval korrigált százalékos változás a kiindulási értékhez képest -57%, -69%, -74% és -81% volt az 1., 3., 6. és 12. hónapban. A 80 mg olezarszennel kezelt csoportban az apoB-48- és a nem-HDL-C szint csökkenését mutatták ki a 6. hónapban, ami a
- hónapban is fennmaradt. A TG-szint átlagos százalékos változása a kiindulási értékhez képest az
idő múlásával konzisztens csökkenő hatást mutatott a 12 hónapos kezelési időszak alatt (1. 1).
1. 1: Az éhgyomri trigliceridszint százalékos változása az idő múlásával (Balance
vizsgálat)
Kiindulás
Hét Placebo Olezarszen 80 mg
Placebo Olezarszen 80 mg
A 12 hónapos kezelési időszak alatt a pancreatitis numerikus incidenciája a 80 mg olezarszennel kezelt betegeknél kisebb volt, mint a placebót kapó betegeknél (1 betegnél 1 minősített akut pancreatitis fordult elő a 80 mg olezarszen-csoportban, míg 7 betegnél 11 esemény a placebocsoportban). Az első pancreatitises eseményig eltelt idő hosszabb volt a 80 mg olezarszen-csoportban (357 nap) a placebóhoz képest (9 nap). Az átlagos pancreatitis-eseményarány 4,37 esemény/100 betegév volt a teljes olezarszen-csoportban (80 mg-os és 50 mg-os csoport), szemben a placebocsoportban észlelt 36,31 esemény/100 betegév értékkel. A pancreatitis-esemény átlagos arányszám hányadosa a teljes olezarszen-csoport és a placebocsoport esetében 0,12 volt (95%-os CI: 0,022; 0,656). Idősek A klinikai vizsgálatok során 111 olezarszennel kezelt beteg (38%) volt 65 éves vagy idősebb. Nem figyeltek meg általános különbséget a biztonságosság és a hatásosság tekintetében ezeknél a betegeknél és a fiatalabb felnőtt betegeknél. Immunogenitás A Balance-vizsgálatban, ahol a kezelés időtartama legfeljebb 53 hét volt, nagyon gyakran mutattak ki gyógyszerellenes antitesteket (ADA), és az olezarszennel kezelt 43 betegből 18-nál (42%) a kezeléssel összefüggő ADA-k alakultak ki. Nem figyeltek meg arra utaló bizonyítékot, hogy az ADA-k befolyásolnák a farmakodinámiát, a biztonságosságot vagy a hatásosságot; az adatok azonban korlátozottak. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az olezarszen vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően FCS kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az olezarszen farmakokinetikai (PK) tulajdonságait egyszeri és többszöri dózis (hetente egyszer és 4 hetente egyszer) subcutan beadása után értékelték egészséges alanyoknál, illetve többszöri dózis (4 hetente egyszer) beadása után FCS-ben szenvedő betegeknél. Az olezarszen maximális koncentrációja (Cmax) és a koncentráció–idő görbe alatti terület (AUC) a dózisarányosnál valamivel nagyobb növekedést mutatott egyszeri 10-120 mg dózis (azaz az ajánlott adag 0,13-1,5-szerese) subcutan adagolását követően egészséges önkénteseknél. A dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax és az AUC (AUCτ) populációs becsült értéke (átlag ± SD) két adagolás között 883 ± 662 ng/ml, illetve 7440 ± 3880 ng*óra/ml volt, 80 mg-os havi dózist követően FCS-betegeknél. Ismétlődő adagolás után (4 hetente egyszer) nem figyelték meg az olezarszen Cmax és AUC akkumulációját. Felszívódás Subcutan beadást követően az olezarszen gyorsan felszívódik, a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő körülbelül 2 óra az adagolás után, populációs becslések alapján. Eloszlás Az olezarszen várhatóan elsősorban a májban és a vese cortexében oszlik el subcutan adagolást követően. Az olezarszen kötődik az emberi plazmafehérjékhez (>99%) in vitro. A populációs becsült centrális eloszlási térfogat 91,9 liter, a látszólagos perifériás eloszlási térfogat pedig 2960 liter.
Biotranszformáció Az olezarszen nem szubsztrátja a CYP-metabolizmusnak, endo- és exonukleázok metabolizálják változó méretű rövid oligonukleotid fragmensekké. Elimináció A terminális eliminációs felezési idő körülbelül 4 hét. A vizelettel ürített átlagos változatlan ASO-mennyiség kevesebb volt, mint a beadott dózis 1%-a – 24 órán belül. Immunogenitás Az ADA-k megfigyelt incidenciája nagymértékben függ a vizsgálat érzékenységétől és specificitásától. A Balance vizsgálatban az ADA-k jelenléte nem befolyásolta az olezarszen plazma- Cmax értékét, de növelte a mélyponti koncentrációt (Ctrough). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Nem végeztek hivatalos klinikai vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy a vesekárosodás milyen hatást gyakorol az olezarszen farmakokinetikájára. Egy populációs farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzés nem mutatott ki klinikailag jelentős különbséget az olezarszen farmakokinetikájában vagy 2 farmakodinamikájában enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (eGFR ≥30 és <90 ml/perc/1,73 m ) adatai alapján. Az olezarszent nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. Májkárosodás Nem végeztek hivatalos klinikai vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy a májkárosodás milyen hatást gyakorol az olezarszen farmakokinetikájára. Egy populációs farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzés nem mutatott ki klinikailag jelentős különbséget az olezarszen farmakokinetikájában vagy farmakodinamikájában enyhe májkárosodás (összbilirubin ≤ ULN és GOT > ULN; vagy összbilirubin >1-1,5× ULN és bármely GOT) adatai alapján. Az olezarszent nem vizsgálták közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Kor, nem, testtömeg és rassz A populációs farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzés alapján a testtömeg (tartomány: 45– 131 kg), a nem és a rassz nincs klinikailag jelentős hatással az olezarszen-expozícióra vagy az apoC-III- és a trigliceridszint csökkenésére egyensúlyi állapotban. Nem figyeltek meg általános különbséget a farmakokinetikában a felnőtt és az idős (65 éves és idősebb) betegek között.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az olezarszen nem konjugált formájával, a volanezorszennel végzett állatkísérletek során a rendelkezésre álló adatok azt mutatták, hogy a volanezorszen nagyon kis mennyiségben választódik ki az anyatejbe. A volanezorszen gyenge orális biohasznosulása miatt valószínűtlennek tartják, hogy ez az alacsony, tejben mért koncentráció a szoptatásból származó szisztémás expozícióhoz vezetne.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-dihidrogén-foszfát (E339) dinátrium-hidrogén-foszfát (E339) nátrium-klorid injekcióhoz való víz nátrium-hidroxid (a pH beállításához) (E524) sósav (a pH beállításához) (E507)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A Tryngolza hűtőszekrényből kivéve (legfeljebb 30 °C-on) legfeljebb 6 héten át tárolható az eredeti csomagolásban. Ha nem használják fel 6 héten belül, a gyógyszert meg kell semmisíteni.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
0,8 ml oldatos injekció rozsdamentes acél tűvel, merev tűvédővel és szilikonos klórbutil elasztomer dugattyúval ellátott (I. típusú üveg) fecskendőben. A fecskendőt egy eldobható, egyadagos előretöltött injekciós toll tartalmazza. Kiszerelés: egy darab előretöltött injekciós toll.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az egyadagos előretöltött injekciós tollat legalább 30 perccel a használat előtt ki kell venni a hűtőszekrényből (2 °C és 8 °C közötti hőmérsékletről), hogy az injekció szobahőmérsékletűre (legfeljebb 30°C-ra) melegedjen a beadás előtt. Más melegítési módszereket (pl. forró vizet vagy mikrohullámú sütőt) nem szabad használni. A gyógyszert beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell. Az oldatnak tiszta, színtelen vagy sárga folyadéknak kell lennie. Normális jelenség, ha légbuborékok láthatók az oldatban. Ha az oldat zavaros, vagy látható részecskéket tartalmaz, az injekciós toll tartalmát tilos beadni, és a gyógyszert vissza kell vinni a gyógyszertárba. Ne használja fel, ha az oldat fagyosnak tűnik. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Svédország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1969/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. szeptember 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.
II. MELLÉKLET
A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT
FELELŐS GYÁRTÓ
B. A KIADÁSRA ÉS A FELHASZNÁLÁSRA VONATKOZÓ
FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK
C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT
EGYÉB FELTÉTELEK ÉS KÖVETELMÉNYEK
D. A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY
ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓ FELTÉTELEK VAGY
KORLÁTOZÁSOK
A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ
A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó neve és címe Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) Norra Stationsgatan 93 113 64 Stockholm Svédország
B. A KIADÁSRA ÉS A FELHASZNÁLÁSRA VONATKOZÓ FELTÉTELEK VAGY
KORLÁTOZÁSOK
Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer.
C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYBEN FOGLALT EGYÉB
FELTÉTELEK ÉS KÖVETELMÉNYEK
• Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (Periodic safety update report, PSUR)
Erre a készítményre a PSUR-okat a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani. A forgalomba hozatali engedély jogosultja erre a készítményre az első PSUR-t az engedélyezést követő 6 hónapon belül köteles benyújtani.
D. A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA
VONATKOZÓ FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK
• Kockázatkezelési terv
A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben:
- ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza;
- ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új
információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázatminimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek.