Tuznue 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tuznue 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Tuznue 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tuznue 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Injekciós üvegenként 150 mg trasztuzumabot, egy humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, amelyet emlős-sejtszuszpenziós kultúrával (kínaihörcsög-ovárium) állítanak elő, majd affinitás, illetve ioncserés kromatográfiával tisztítják, amely magában foglalja a specifikus vírusinaktiválási és -eltávolítási eljárásokat is. Tuznue 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Injekciós üvegenként 420 mg trasztuzumabot, egy humanizált IgG1 monoklonális antitestet tartalmaz, amelyet emlős-sejtszuszpenziós kultúrával (kínaihörcsög-ovárium) állítanak elő, majd affinitás, illetve ioncserés kromatográfiával tisztítják, amely magában foglalja a specifikus vírusinaktiválási és -eltávolítási eljárásokat is. Az elkészített Tuznue oldat 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér vagy halványsárga liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőkarcinóma Metasztatikus emlőkarcinóma A Tuznue HER2-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában (Metastatic Breast Cancer, MBC) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott:

• monoterápiában olyan betegek kezelésére, akik metasztatikus betegségük miatt már legalább

2 kemoterápiás protokoll szerinti kezelésben részesültek. A megelőző kemoterápiának tartalmaznia kellett legalább egy antraciklin és egy taxán készítményt, kivéve, ha a betegek ezekkel a szerekkel nem kezelhetők. Hormonreceptor-pozitív betegek esetén a hormonkezelésnek is sikertelennek kellett lennie, kivéve, ha a betegek nem kezelhetők ezekkel a szerekkel.

• paklitaxellel kombinálva azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus

betegségük kezelésére és nem kezelhetők antraciklinnel.

• docetaxellel kombinálva azon betegek kezelésére, akik nem kaptak kemoterápiát metasztatikus

betegségük kezelésére.

• egy aromatáz-inhibitorral kombinálva azon hormonreceptor-pozitív, metasztatikus

emlőkarcinómában szenvedő, posztmenopauzás betegek kezelésére, akik korábban trasztuzumab-terápiában nem részesültek. Korai emlőkarcinóma A Tuznue korai emlőkarcinómában (Early Breast Cancer, EBC) szenvedő, HER2-pozitív felnőtt betegek kezelésére javallott:

• a műtétet, kemoterápiát (neoadjuváns vagy adjuváns) és (adott esetben) radioterápiát követően

(lásd 5.1 pont).

• doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó adjuváns kemoterápiát követően, paklitaxellel vagy

docetaxellel kombinálva.

• docetaxelt és karboplatint tartalmazó adjuváns kemoterápiával kombinálva.

• neoadjuváns kemoterápiával kombinálva, amelyet adjuváns Tuznue-kezelés követ, lokálisan

előrehaladott betegség (beleértve a gyulladásos betegséget is) vagy 2 cm-nél nagyobb átmérőjű tumor esetén (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Tuznue csak olyan metasztatikus vagy korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adható, akiknél a tumor vagy fokozott HER2-expressziót mutat vagy akik daganatában egy pontos és validált vizsgálati eljárással a HER2 gén amplifikációja mutatható ki (lásd 4.4 és 5.1 pont). Metasztatikus gyomorkarcinóma A Tuznue kapecitabinnal vagy 5-fluorouracillal és ciszplatinnal kombinálva javallt HER2-pozitív, metasztatikus gyomor- vagy gastroesophagealis junkció adenokarcinómájában szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik korábban még nem kaptak daganatellenes kezelést metasztatikus betegségükre. A Tuznue csak olyan, metasztatikus gyomorkarcinómában (Metastatic Gastric Cancer, MGC) szenvedő betegeknek adható, akiknek a tumora fokozott HER2-expressziót mutat, amely IHC 2+ intenzitású és SISH- vagy FISH-eredménnyel megerősítve, vagy IHC 3+ intenzitású. Pontos és validált vizsgálati módszereket kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A HER2 vizsgálata kötelező a terápia megkezdése előtt (lásd 4.4 és 5.1 pont). A Tuznue-kezelést csak olyan orvos kezdheti meg, aki jártas a citotoxikus kemoterápia alkalmazásában (lásd 4.4 pont), és a készítményt csak egészségügyi szakember adhatja be. Az intravénás Tuznue nem alkalmas a szubkután beadásra, és kizárólag intravénás infúzió formájában alkalmazható. A gyógyszerelési hibák megelőzése érdekében fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy megbizonyosodjon arról, hogy az elkészítésre és beadásra kerülő gyógyszer a Tuznue (trasztuzumab), nem pedig egyéb, trasztuzumab-tartalmú készítmény (például trasztuzumab-emtanzin vagy trasztuzumab-deruxtekán).

Adagolás Metasztatikus emlőkarcinóma Háromheti adagolási rend Az ajánlott kezdő, telítő dózis 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó dózis 6 mg/ttkg, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő dózis beadása után elkezdve. Heti adagolási rend A Tuznue ajánlott kezdő, telítő dózisa 4 mg/ttkg. Az ajánlott heti fenntartó dózis 2 mg/ttkg Tuznue, egy héttel a telítő dózis után elkezdve. Alkalmazás paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva A kulcsfontosságú vizsgálatokban (H0648g, M77001) a paklitaxelt vagy docetaxelt az első dózis trasztuzumab beadása utáni napon adták (a dózist lásd a paklitaxel vagy docetaxel alkalmazási előírásában) és közvetlenül a további trasztuzumab-dózisok beadása után alkalmazták, ha az előző trasztuzumab-dózist a beteg jól tolerálta. Alkalmazás egy aromatáz-inhibitorral kombinálva A kulcsfontosságú vizsgálatban (BO16216) a trasztuzumabot és az anasztrozolt az 1. naptól adták. Nem volt megkötés a trasztuzumab és az anasztrozol egymáshoz viszonyított beadásának időzítésére vonatkozóan (az adagolásra vonatkozóan lásd az anasztrozol vagy más aromatáz-inhibitorok alkalmazási előírását). Korai emlőkarcinóma Háromheti és heti adagolási rend A háromheti adagolási rendben a Tuznue ajánlott kezdő, telítő dózisa 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó dózis 6 mg/ttkg Tuznue, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő dózis beadása után elkezdve. A heti adagolási rendben (a kezdő telítő dózis 4 mg/ttkg, melyet hetente egyszer 2 mg/ttkg dózis követ) paklitaxellel kombinálva, doxorubicint és ciklofoszfamidot tartalmazó kemoterápiát követően. A kemoterápiás kombinációs adagolást lásd az 5.1 pontban. Metasztatikus gyomorkarcinóma Háromheti adagolási rend Az ajánlott kezdő, telítő dózis 8 mg/ttkg. Az ajánlott fenntartó dózis 6 mg/ttkg, 3 hetente ismételve, három héttel a telítő dózis után elkezdve. Emlőkarcinóma és gyomorkarcinóma A kezelés időtartama A metasztatikus emlőkarcinómában vagy metasztatikus gyomorkarcinómában szenvedő betegeket a betegség progressziójáig kell Tuznue-val kezelni.

A korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket egy évig vagy a betegség kiújulásáig kell Tuznue-val kezelni, attól függően, hogy melyik következik be előbb; az egy évnél hosszabb kezelés korai emlőkarcinómában nem ajánlott (lásd 5.1 pont). Dóziscsökkentés A klinikai vizsgálatok során a trasztuzumab adagját nem csökkentették. A betegek folytathatják a terápiát a reverzibilis, kemoterápia-indukálta myelosuppressio periódusai alatt is, de gondosan figyelemmel kell kísérni őket a neutropenia ez idő alatt kialakuló szövődményeinek észlelése érdekében. A paklitaxel, a docetaxel vagy az aromatáz-inhibitorok dóziscsökkentésével vagy beadásának elhalasztásával kapcsolatos információkat lásd a készítmények alkalmazási előírásában. Ha a balkamrai ejekciós frakció (LVEF) százaléka a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több ponttal csökken, és így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni, és az LVEF vizsgálatát kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult vagy tovább csökkent, vagy ha tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a Tuznue-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Kihagyott dózisok Ha egy betegnél a Tuznue-dózis beadása legfeljebb egy hetet késett, a Tuznue szokásos fenntartó dózisát (heti adagolási rend esetén 2 mg/ttkg; háromheti adagolási rend esetén 6 mg/ttkg) kell beadni a lehető legrövidebb időn belül. Nem szabad a következő tervezett ciklusig várni. A további fenntartó dózisokat 7, illetve 21 nap múlva kell beadni a heti, illetve a háromheti adagolási rend szerint. Ha egy betegnél egy hétnél hosszabb ideig késett a Tuznue-dózis beadása, amint lehetséges, újra a telítő dózist kell beadni, kb. 90 perc alatt (heti adagolási rend esetén 4 mg/ttkg; három heti adagolási rend esetén 8 mg/ttkg). A további, fenntartó Tuznue-dózisokat, azaz heti adagolási rendnél a 2 mg/ttkg-os dózist 7 nap múlva; a három heti adagolási rendnél 6 mg/ttkg-os dózist 21 nap múlva kell beadni. Különleges betegcsoportok Célzott farmakokinetikai vizsgálatokat időseknél, valamint vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. Egy populáció-farmakokinetikai analízisben az életkor és a vesekárosodás nem befolyásolták a trasztuzumab eloszlását. Gyermekek és serdülők A Tuznue-nak gyermekek és serdülők esetében nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Tuznue kizárólag intravénásan alkalmazható. Telítő dózisát 90 perces intravénás infúzióban kell beadni. Nem szabad intravénás lökés vagy bolus formájában adni. A Tuznue intravénás infúziót olyan egészségügyi szakembernek kell beadnia, aki felkészült az anafilaxia ellátására, és elsősegély készletnek rendelkezésre kell állnia. A betegeket az első infúzió beadásának elkezdése után legalább hat órán át, majd a további infúziók elkezdése után két órán át meg kell figyelni, hogy láz és hidegrázás, vagy más, az infúzió által kiváltott tünet kialakul-e náluk (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az infúzió beadásának megszakítása vagy az infúzió sebességének csökkentése segíthet ezen tünetek enyhítésében. A tünetek csökkenése után az infúzió beadása tovább folytatható. Ha a kezdő, telítő dózist a beteg jól tolerálta, a további dózisokat már 30 perces infúzióban is be lehet adni. A Tuznue intravénás alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával, a trasztuzumabbal vagy rágcsáló eredetű fehérjékkel vagy a

6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

• Súlyos nyugalmi dyspnoe, mely az előrehaladott rosszindulatú folyamat szövődményeként

jelentkezik, vagy amely kiegészítő oxigénterápiát igényel.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A HER2 vizsgálatát olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások megfelelő validációja biztosított (lásd 5.1 pont). Jelenleg nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok az ismételt kezeléssel kapcsolatosan olyan betegeknél, akik korábban adjuváns trasztuzumab-kezelésben részesültek. Kardiális diszfunkció Általános szempontok A Tuznue-val kezelt betegeknél fokozott a pangásos szívelégtelenség (NYHA [New York Heart Assotiation] II-IV-es stádium) vagy a tünetmentes kardiális diszfunkció kialakulásának kockázata. Ezek az események olyan betegeknél fordultak elő, akik trasztuzumab-kezelést kaptak önmagában vagy paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva, különösen antraciklint (doxorubicin vagy epirubicin) tartalmazó kemoterápia után. Ezek az események közepesen súlyosak vagy súlyosak lehetnek, és halálhoz is vezethetnek (lásd 4.8 pont). Ezen túlmenően elővigyázatosnak kell lenni a fokozott kardiális kockázatú, pl. magas vérnyomásban, dokumentált koszorúér-betegségben, szívelégtelenségben szenvedő, 55%-nál kisebb balkamrai ejekciós frakció (LVEF) értékkel rendelkező vagy idősebb betegek kezelésekor. Minden betegnél, akiknél Tuznue-kezelést terveznek, de különösen azoknál, akiket előzőleg antraciklinnel és ciklofoszfamiddal (AC) kezeltek, a kezelés megkezdése előtt el kell végezni a szívműködés vizsgálatát, beleértve az anamnézis felvételét, a fizikális vizsgálatot, az EKG, az echokardiogram és/vagy a MUGA (multiple gated acquisition) vagy mágneses rezonancia vizsgálatot. A folyamatos ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. A szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, majd a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a Tuznue utolsó dózisától számított 24 hónapon keresztül. Gondos kockázat-előny elemzést kell végezni mielőtt a Tuznue-kezelés megkezdése mellett döntenek. Az összes rendelkezésre álló adat populációs farmakokinetikai analízise alapján a trasztuzumab még 7 hónappal a Tuznue-kezelés befejezése után is jelen lehet a keringésben (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik a Tuznue-kezelés abbahagyása után kapnak antraciklint, ugyancsak fokozott lehet a szívműködési zavar kockázata. Ezért, amennyiben lehetséges, a kezelőorvosnak kerülnie kell az antraciklin alapú terápiát a Tuznue-kezelés abbahagyása után legalább 7 hónapig. Ha antraciklineket alkalmaznak, a beteg szívműködését gondosan monitorozni kell tartani. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése előtti alapvető vizsgálatok alapján kardiovaszkuláris komplikációk lehetségesek, megfontolandó a szakmai szabályoknak megfelelő kardiológiai vizsgálat elvégzése. A kezelés során a szívműködés további ellenőrzése minden betegnél szükséges (pl. 12 hetente). A rendszeres ellenőrzéssel kiszűrhetők azok a betegek, akiknél szívműködési zavar alakul ki. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetmentes szívműködési zavar alakul

ki, célszerű a gyakoribb ellenőrzés (pl. 6-8 hetente). Ha a balkamra-funkció tovább csökken, ugyanakkor a beteg továbbra is tünetmentes marad, megfontolandó a kezelés abbahagyása abban az esetben, ha a Tuznue-kezeléstől nem következett be klinikai javulás. A trasztuzumab-kezelés folytatásának vagy újrakezdésének biztonságosságát nem vizsgálták prospektív módon szívműködési zavart mutató betegeknél. Ha az LVEF százaléka a kiindulási értékhez képest 10 vagy annál több ponttal csökken és így 50% alá kerül, a kezelést fel kell függeszteni és az LVEF vizsgálatát kb. 3 héten belül meg kell ismételni. Ha az LVEF nem javult, vagy tovább csökkent, vagy tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség alakult ki, erősen megfontolandó a Tuznue-kezelés abbahagyása, kivéve, ha az adott beteg esetében a várható előny nagyobb, mint a további kezelés kockázata. Minden ilyen beteget kardiológiai szakvizsgálatra kell beutalni, és állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a Tuznue-kezelés során tünetekkel járó szívelégtelenség alakul ki, akkor a pangásos szívelégtelenségben alkalmazott szokásos gyógyszeres kezelést kell alkalmazni. A legtöbb beteg, akinél a kulcsfontosságú vizsgálatokban pangásos szívelégtelenség vagy tünetmentes kardiális diszfunkció alakult ki, a szokásos, pangásos szívelégtelenségben alkalmazott gyógyszeres kezelés hatására – mely egy angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE-) gátlóból vagy angiotenzinreceptorblokkolóból (ARB) és egy béta-blokkolóból állt – javulást mutatott. A legtöbb olyan beteg, akinek kardiális tünetei voltak és a trasztuzumab-kezeléstől igazoltan klinikai előnye származott, a kezelést további klinikai kardiális események kialakulása nélkül folytatta. Metasztatikus emlőkarcinóma A Tuznue és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban a metasztatikus emlőkarcinóma kezelése során. A Tuznue-kezeléssel összefüggő szívműködési zavar kockázata azoknál a metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél is fennáll, akik a Tuznue-kezelést megelőzően kaptak antraciklint, bár a kockázat kisebb, mint a Tuznue és az antraciklinek egyidejű alkalmazása esetén. Korai emlőkarcinóma Korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a szívműködés vizsgálatát – a kezelés megkezdésekor végzett vizsgálattal megegyező módon – a kezelés során 3 havonta, illetve a kezelés befejezése után 6 havonta kell megismételni, a Tuznue utolsó dózisától számított 24 hónapon keresztül. Azoknál a betegeknél, akik antraciklin-tartalmú kemoterápiát kapnak, további ellenőrzés javasolt, amit évente kell elvégezni a Tuznue utolsó dózisától számított 5 éven át, illetve még tovább, amennyiben az LVEF folyamatos csökkenése figyelhető meg. Azok a betegek, akiknek kórtörténetében myocardialis infarctus, gyógyszeres kezelést igénylő angina pectoris szerepel, illetve akiknek a vizsgálatba történő beválasztásakor vagy azt megelőzően pangásos szívelégtelenségük (NYHA II–IV stádium), 55%-nál kisebb LVEF-értékük, más típusú cardiomyopathiájuk, gyógyszeres kezelést igénylő szívritmuszavaruk, klinikailag jelentős szívbillentyű-betegségük, nem megfelelően beállított hypertensiójuk (szokásos gyógyszeres kezeléssel megfelelően beállított hypertensio esetén beválasztható) és haemodinamikai eltérést okozó pericardialis folyadékgyülemük volt, ki voltak zárva a trasztuzumab korai emlőkarcinómában végzett adjuváns és neoadjuváns kulcsfontosságú vizsgálataiból, ezért a kezelés ilyen betegeknél nem ajánlható. Adjuváns kezelés A Tuznue és az antraciklinek nem adhatók egyidejűleg kombinációban az adjuváns kezelés során. Korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a tünetekkel járó és a tünetmentes kardiális események nagyobb incidenciáját figyelték meg, amikor a trasztuzumabot antraciklin-tartalmú kemoterápia után adták, szemben az antraciklint nem tartalmazó, docetaxelt és karboplatint tartalmazó protokollokkal

történő alkalmazással, és ezek kifejezettebbek voltak abban az esetben, ha a trasztuzumabot taxánokkal egyidejűleg alkalmazták, mint ha a trasztuzumabot a taxánokat követően adagolták. Az alkalmazott protokolltól függetlenül a legtöbb, tünetekkel járó kardiális esemény az első 18 hónapon belül alakult ki. A 3 elvégzett kulcsfontosságú vizsgálat egyikében, melyben 5,5 éves (medián érték) követési időtartam adatai álltak rendelkezésre (BCIRG006), a tünetekkel járó kardiális vagy LVEF események kumulatív arányának folyamatos növekedését (legfeljebb 2,37%) figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg trasztuzumabbal és taxánnal kezeltek antraciklin terápiát követően, szemben a két komparátor karon tapasztalt közel 1%-kal (antraciklin plusz ciklofoszfamid, majd taxán, illetve taxán, karboplatin és trasztuzumab). A kardiális események szempontjából azonosított rizikófaktorok a négy nagy adjuváns vizsgálatban a következők voltak: életkor (>50 év), alacsony LVEF (<55%) a vizsgálat megkezdésekor, a paklitaxelkezelés megkezdése előtt vagy azt követően, az LVEF 10-15 százalékpontos csökkenése, valamint antihipertenzívumok korábbi vagy egyidejű alkalmazása. Azoknál a betegeknél, akik a trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezése után kapták, a kardiális diszfunkció kockázata összefüggést mutatott a trasztuzumab-kezelés előtt kapott antraciklin nagyobb kumulatív dózisával, valamint a 2 25 kg/m -t meghaladó testtömegindexszel (BMI). Neoadjuváns-adjuváns kezelés Korai emlőkarcinómában szenvedő és neoadjuváns-adjuváns kezelésre alkalmas betegeknél Tuznue-t csak akkor szabad antraciklinekkel együtt alkalmazni, ha a beteg korábban nem kapott kemoterápiát, 2 és ekkor is csak kis dózisú antraciklin-protokollok alkalmazhatók, azaz doxorubicin 180 mg/m vagy 2 epirubicin 360 mg/m maximális kumulatív dózissal. Amennyiben a beteg neoadjuváns kezelésként kis dózisú antraciklineket és Tuznue-t kapott egyidejűleg és a teljes kezelést megkapta, a műtét után további citotoxikus kemoterápia nem adható. Ettől eltérő esetben a további citotoxikus kemoterápia szükségességéről az adott beteg egyedi tényezői alapján kell dönteni. A trasztuzumab és kis dózisú antraciklin-protokollok egyidejű alkalmazásáról jelenleg csak két vizsgálat tapasztalatai állnak rendelkezésre (MO16432 és BO22227). Az MO16432 kulcsfontosságú vizsgálatban a trasztuzumabot neoadjuváns kemoterápiával együtt 2 adagolták, mely három ciklus doxorubicint (kumulatív dózis 180 mg/m ) tartalmazott. A tünetekkel járó szívműködési zavar incidenciája 1,7% volt a trasztuzumab-karon. A BO22227 kulcsfontosságú vizsgálatban, melyben a trasztuzumabot 4 ciklus epirubicin-tartalmú 2 (kumulatív dózis 300 mg/m ) neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták, 70 hónapot meghaladó medián követési időnél a szívelégtelenség/pangásos szívelégtelenség incidenciája 0,3% volt az intravénás trasztuzumab-karon. 65 évesnél idősebb betegekre vonatkozóan korlátozott a klinikai tapasztalat. Infúziós reakciók és hiperszenzitivitás A trasztuzumab infúzió következtében fellépő súlyos infúziós reakciókat jelentettek, amelyek közé a következők tartoztak: dyspnoe, hypotonia, zihálás, hypertensio, bronchospasmus, supraventricularis tachyarrhythmia, csökkent oxigénszaturáció, anafilaxia, respiratorikus distressz, urticaria és angiooedema (lásd 4.8 pont). Az ilyen reakciók kialakulásának kockázata premedikáció alkalmazásával csökkenthető. Ezen események többsége az első infúzió elkezdésekor, vagy az azt követő 2,5 órán belül jelentkezik. Ha infúziós reakció jelentkezik, az infúzió beadását abba kell hagyni, vagy az infúzió sebességét csökkenteni kell, és a beteget minden észlelt tünet megszűnéséig monitorozni kell (lásd 4.2 pont). Ezek a tünetek analgetikummal/antipiretikummal (pl. meperidin vagy paracetamol) vagy antihisztaminnal (pl. difenhidramin) kezelhetők. A betegek többségénél a tünetek megszűntek és tovább kapták a trasztuzumab-infúziókat. A súlyos reakciókat sikeresen kezelték

szupportív terápiával, pl. oxigénnel, béta-agonistákkal és kortikoszteroidokkal. Ritka esetben ezen reakciók klinikai lefolyása halálos kimenetellel végződhet. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében nyugalmi dyspnoéjuk van, fokozott lehet a fatális infúziós reakció kockázata. Ezeket a betegeket ezért nem szabad Tuznue-val kezelni (lásd 4.3 pont). Kezdeti javulás után klinikai rosszabbodást és gyors klinikai romlással járó, késői reakciókat szintén jelentettek. A halál az infúzió beadása után órákon vagy legfeljebb egy héten belül bekövetkezett. Nagyon ritkán a betegek az infúziós tünetek és a pulmonalis tünetek jelentkezését több mint 6 órával a trasztuzumab-infúzió beadásának megkezdése után észlelték. A betegek figyelmét fel kell hívni a tünetek ilyen késői jelentkezésének lehetőségére, és figyelmeztetni kell őket, hogy forduljanak orvosukhoz, ha ezek a tünetek jelentkeznek. Pulmonalis események Súlyos pulmonalis eseményeket jelentettek a trasztuzumab alkalmazásával kapcsolatban a forgalomba hozatal után (lásd 4.8 pont). Ezek az események esetenként halálos kimenetelűek voltak. Ezen kívül intersticiális tüdőbetegség eseteiről, köztük tüdő infiltrátumok, akut respiratorikus distressz szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleurális folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema, és légzési elégtelenség fellépéséről is beszámoltak. A kockázati tényezők között olyan korábban vagy egyidejűleg alkalmazott, más daganatellenes kezelések szerepelnek, amelyekről ismert, hogy összefüggésben állnak az intersticiális tüdőbetegséggel, így pl. taxánok, gemcitabin, vinorelbin és radioterápia. Ezek az események az infúzióval kapcsolatos reakció részeként is felléphetnek, de később is jelentkezhetnek. Azoknál a betegeknél, akiknek az előrehaladott rosszindulatú folyamat és egyéb betegségek következtében nyugalmi dyspnoéjuk van, a pulmonalis történések fokozott kockázata állhat fenn. Ezeket a betegeket ezért nem szabad Tuznue-val kezelni (lásd 4.3 pont). Óvatosan kell eljárni pneumonitis esetén, különösen azoknál a betegeknél, akik egyidejű taxánkezelésben is részesülnek.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szakmai szabályoknak megfelelő interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumab és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek között klinikailag jelentős interakciókat nem figyeltek meg. A trasztuzumab hatása más daganatellenes szerek farmakokinetikájára HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő nőknél végzett BO15935 és M77004 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok szerint a paklitaxel és doxorubicin (illetve ezek fő metabolitjai, a 6-α-hidroxi-paklitaxel /POH/ és a doxorubicinol /DOL/) expozícióját nem befolyásolta a trasztuzumab jelenléte (8 mg/ttkg vagy 4 mg/ttkg iv. telítő dózist követően 6 mg/ttkg 3 hetente egyszeri vagy 2 mg/ttkg hetente egyszeri iv. adagolást tekintve). A trasztuzumab hatására azonban megnövekedhet az egyik doxorubicin-metabolit, a 7-dezoxi-13dihidro-doxorubicin (D7D) teljes expozíciója. A D7D bioaktivitása valamint a D7D-szint emelkedésének klinikai jelentősége nem volt tisztázott. HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő japán nőknél trasztuzumabbal (4 mg/ttkg iv. 2 telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg iv.) és docetaxellel (60 mg/m iv.) végzett, JP16003 számú, egykarú vizsgálatból származó adatok szerint a trasztuzumab egyidejű alkalmazása nem befolyásolta a docetaxel egyszeri dózisára jellemző farmakokinetikát. A JP19959 vizsgálat a BO18255 (ToGa) vizsgálat egyik alvizsgálata volt, amelyben a trasztuzumabbal kombinációban, illetve anélkül adott kapecitabin és ciszplatin farmakokinetikáját vizsgálták előrehaladott gyomorkarcinómában szenvedő japán férfiaknál és nőknél. Ezen alvizsgálat eredményei szerint a kapecitabin bioaktív metabolitjainak (pl. 5-FU) expozícióját nem befolyásolta a ciszplatin vagy a ciszplatin plusz trasztuzumab egyidejű alkalmazása. Magának a kapecitabinnak azonban megemelkedett a koncentrációja és megnövekedett a felezési ideje, ha trasztuzumabbal kombinációban alkalmazták. Az adatok arra is utalnak, hogy a

ciszplatin farmakokinetikáját nem befolyásolja a kapecitabin, vagy a kapecitabin plusz trasztuzumab egyidejű alkalmazása. HER2-pozitív metasztatikus vagy lokálisan előrehaladott inoperábilis emlőkarcinómában szenvedő betegekkel végzett H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a trasztuzumab nem befolyásolta a karboplatin farmakokinetikáját. Daganatellenes szerek hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára Trasztuzumab-monoterápia (4 mg/ttkg telítő dózis, majd heti 2 mg/ttkg iv.) szimulációs szérumkoncentrációit HER2-pozitív, metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő, japán nőknél ténylegesen mért vérszintekkel (JP16003 vizsgálat) összehasonlítva nem találtak bizonyítékot arra, hogy a docetaxel egyidejű alkalmazása hatással lenne a trasztuzumab farmakokinetikájára. Trasztuzumabbal és paklitaxellel egyidejűleg kezelt betegeknél végzett két II. fázisú (BO15935 és M77004) és egy III. fázisú (H0648g) vizsgálatból származó farmakokinetikai eredményeket összehasonlították két olyan II. fázisú vizsgálat (W016229 és MO16982) farmakokinetikai eredményeivel, amelyekben a nők HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinóma kezelésére trasztuzumab-monoterápiában részesültek. Az egyéni, illetve az átlagos legalacsonyabb trasztuzumabkoncentrációk vizsgálatonként és vizsgálatokon belül is változóak voltak, azonban a paklitaxel egyidejű alkalmazásának nem volt egyértelmű hatása a trasztuzumab farmakokinetikájára. A trasztuzumabbal, paklitaxellel és doxorubicinnel egyidejűleg kezelt, HER2-pozitív emlőkarcinómában szenvedő nőknél végzett M77004 vizsgálatból származó, trasztuzumab farmakokinetikai adatainak összehasonlítása azokból a vizsgálatokból származó trasztuzumab farmakokinetikai adataival, amelyekben a trasztuzumabot monoterápiaként (H0649g) vagy antraciklinnel és ciklofoszfamiddal vagy paklitaxellel (H0648g vizsgálat) kombinálva adták, azt mutatta, hogy a doxorubicin és a paklitaxel nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját. A H4613g/GO01305 vizsgálatból származó farmakokinetikai adatok arra utaltak, hogy a karboplatin nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját. Az egyidejűleg alkalmazott anasztrozol nem befolyásolta a trasztuzumab farmakokinetikáját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a Tuznue-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 7 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 5.2 pont). Terhesség Jávai makákó majmokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a heti humán fenntartó dózis (2 mg/ttkg intravénás trasztuzumab) 25-szörösét beadva nem észleltek fertilitási zavart vagy magzatkárosodást. A trasztuzumab bejutott a placentába a korai (20 – 50. gesztációs nap) és a késői (120 – 150. gesztációs nap) magzatfejlődési periódusban. Nem ismert, hogy a trasztuzumab befolyásolja-e a reproduktív kapacitást. Minthogy az állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mindig vonatkoztathatók emberre, a trasztuzumabot nem szabad terhességben adni, csak ha az anyánál várható előny meghaladja a lehetséges magzati kockázatot. A forgalomba hozatalt követően oligohydramnionnal társuló, magzati renális fejlődési rendellenességek és/vagy funkciókárosodás eseteit jelentették trasztuzumab-kezelésben részesülő terhes nőknél, melyek közül néhány a magzat halálos pulmonális hypoplasiájával társult. Azokat a nőket, akik teherbe estek, tájékoztatni kell a magzat károsodásának lehetőségéről. Ha terhes nőt Tuznue-val kezelnek, illetve ha egy beteg terhes lesz a Tuznue-kezelés alatt vagy az utolsó Tuznuedózis beadását követő 7 hónapon belül, a beteg multidiszciplináris orvoscsoport által történő, szoros monitorozása ajánlatos.

Szoptatás Egy jávai makákó majmokon végzett vizsgálatban a heti 2 mg/ttkg intravénás trasztuzumab fenntartó dózis 25-szörösét a terhesség 120. és 150. napja között beadva a trasztuzumab átjutott a tejbe szülés után. A méhen belüli trasztuzumab-expozíció és a csecsemő majmok vérében lévő trasztuzumab semmiféle nemkívánatos hatást nem gyakorolt növekedésükre és fejlődésükre születésüktől 1 hónapos korukig. Nem ismert, hogy a trasztuzumab átjut-e az anyatejbe. Minthogy az IgG1 kiválasztódik az anyatejbe, és a csecsemőt érintő lehetséges károsodás nem ismert, a nőknek nem szabad szoptatniuk Tuznue-kezelés ideje alatt és az utolsó dózist követő 7 hónap során. Termékenység Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Tuznue csak kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). A Tuznue-val történő kezelés során szédülés és aluszékonyság fordulhat elő (lásd 4.8 pont). Azok a betegek, akik infúzió okozta tüneteket észlelnek (lásd 4.4 pont), a tünetek mérséklődéséig ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A trasztuzumab alkalmazása során eddig jelentett legsúlyosabb és/vagy gyakori mellékhatások között szerepelt szívműködési zavar, az infúziós reakciók, haematotoxicitás (különösen neutropenia), a fertőzések és a pulmonális mellékhatások. A mellékhatások táblázatos felsorolása Ebben a részben a következő gyakorisági kategóriákat alkalmazták: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Az 1. táblázatban felsorolt mellékhatásokat az inravénás trasztuzumab önmagában történő vagy kemoterápiával kombinált alkalmazása során, a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentették. Minden felsorolt mellékhatás a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokban megfigyelt legmagasabb százalékérték szerint kerül feltüntetésre. Továbbá az 1. táblázat tartalmazza a forgalomba hozatal utáni időszakban jelentett mellékhatásokat is.

1. táblázat: A monoterápiaként vagy kemoterápiával kombinálva alkalmazott intravénás trasztuzumab

kapcsán a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokban (n = 8386) és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások

Szervrendszer	Mellékhatás	Gyakoriság
Fertőző betegségek és	Fertőzés	Nagyon gyakori
parazitafertőzések	Nasopharyngitis	Nagyon gyakori

Neutropeniás sepsis	Gyakori
Cystitis	Gyakori
Influenza	Gyakori
Sinusitis	Gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Bőrfertőzés	Gyakori
Rhinitis	Gyakori
Felsőlégúti fertőzés	Gyakori
Húgyúti fertőzés	Gyakori
Pharyngitis	Gyakori

Jó-, rosszindulatú és nem Malignus neoplasia progressziója Nem ismert meghatározott daganatok Neoplasia progressziója Nem ismert (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és Lázas neutropenia Nagyon gyakori nyirokrendszeri betegségek és Anaemia Nagyon gyakori tünetek

Neutropenia	Nagyon gyakori
Csökkent fehérvérsejtszám/leukopenia	Nagyon gyakori
Thrombocytopenia	Nagyon gyakori
Hypoprothrombinaemia	Nem ismert
Immun thrombocytopenia	Nem ismert

Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység Gyakori tünetek + Anafilaxiás reakció Ritka

+ Anafilaxiás sokk Ritka Anyagcsere- és táplálkozási Testtömegcsökkenés/Testtömegvesztés Nagyon gyakori betegségek és tünetek Anorexia Nagyon gyakori Tumorlízis-szindróma Nem ismert Hyperkalaemia Nem ismert Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Nagyon gyakori Szorongás Gyakori Depresszió Gyakori

1 Idegrendszeri betegségek és Tremor Nagyon gyakori tünetek Szédülés Nagyon gyakori

Fejfájás	Nagyon gyakori
Paraesthesia	Nagyon gyakori
Dysgeusia	Nagyon gyakori
Perifériás neuropathia	Gyakori
Izom-hypertonia	Gyakori
Aluszékonyság	Gyakori

Szembetegségek és szemészeti Conjunctivitis Nagyon gyakori tünetek Fokozott könnyezés Nagyon gyakori

Szemszárazság	Gyakori
Papillooedema	Nem ismert
Retinabevérzés	Nem ismert

A fül és az egyensúly-érzékelő Süketség Nem gyakori szerv betegségei és tünetei 1 Szívbetegségek és a szívvel Csökkent vérnyomás Nagyon gyakori kapcsolatos tünetek 1 Emelkedett vérnyomás Nagyon gyakori

1 Szabálytalan szívverés Nagyon gyakori

1 Pitvari flutter Nagyon gyakori Csökkent ejekciós frakció* Nagyon gyakori

+ Szívelégtelenség (pangásos) Gyakori

+1 Supraventricularis tachyarrhythmia Gyakori Cardiomyopathia Gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

1

Palpitáció	Gyakori
Pericardialis folyadékgyülem	Nem gyakori
Cardiogen sokk	Nem ismert
Galoppritmus	Nem ismert

Érbetegségek és tünetek Kipirulás Nagyon gyakori

+1 Hypotensio Gyakori Vasodilatatio Gyakori

+1 Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoe Nagyon gyakori mediastinalis betegségek és Köhögés Nagyon gyakori tünetek Epistaxis Nagyon gyakori Rhinorrhoea Nagyon gyakori

+

Pneumonia	Gyakori
Asthma	Gyakori
Tüdőbetegség	Gyakori

+ Pleuralis folyadékgyülem Gyakori

+1 Ziháló légzés Nem gyakori Pneumonitis Nem gyakori

+ Pulmonalis fibrosis Nem ismert

+ Respiratorikus distressz Nem ismert

+ Légzési elégtelenség Nem ismert

+ Tüdőinfiltrátum Nem ismert

+ Akut tüdőödéma Nem ismert

+ Akut respiratorikus distressz szindróma Nem ismert

+ Bronchospasmus Nem ismert

+

Hypoxia	Nem ismert
Csökkent oxigénszaturáció	Nem ismert
Gégeödéma	Nem ismert
Orthopnoe	Nem ismert
Tüdőödéma	Nem ismert
Interstitialis tüdőbetegség	Nem ismert

Emésztőrendszeri betegségek Hasmenés Nagyon gyakori és tünetek Hányás Nagyon gyakori Hányinger Nagyon gyakori

1

Ajakduzzadás	Nagyon gyakori
Hasi fájdalom	Nagyon gyakori
Dyspepsia	Nagyon gyakori
Székrekedés	Nagyon gyakori
Stomatitis	Nagyon gyakori
Aranyeres csomók	Gyakori
Szájszárazság	Gyakori

Máj- és epebetegségek, illetve Hepatocellularis károsodás Gyakori tünetek Hepatitis Gyakori Nyomásérzékeny máj Gyakori Sárgaság Ritka A bőr és a bőr alatti szövet Erythema Nagyon gyakori betegségei és tünetei Kiütés Nagyon gyakori

1 Arcduzzadás Nagyon gyakori Alopecia Nagyon gyakori

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Körömelváltozás Nagyon gyakori Palmo-plantaris erythrodysaesthesia Nagyon gyakori szindróma

Acne	Gyakori
Bőrszárazság	Gyakori
Ecchymosis	Gyakori
Hyperhidrosis	Gyakori
Maculopapularis kiütés	Gyakori
Pruritus	Gyakori
Onychoclasis	Gyakori
Dermatitis	Gyakori
Urticaria	Nem gyakori
Angiooedema	Nem ismert

A csont- és izomrendszer, Arthralgia Nagyon gyakori valamint a kötőszövet 1 Izomfeszülés Nagyon gyakori betegségei és tünetei

Myalgia	Nagyon gyakori
Arthritis	Gyakori
Hátfájás	Gyakori
Csontfájdalom	Gyakori
Izomgörcsök	Gyakori
Nyakfájás	Gyakori
Végtagfájdalom	Gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és Vese-rendellenesség Gyakori tünetek Membranosus glomerulonephritis Nem ismert Glomerulonephropathia Nem ismert Veseelégtelenség Nem ismert A terhesség, a gyermekágyi és Oligohydramnion Nem ismert a perinatális időszak alatt Renalis hypoplasia Nem ismert jelentkező betegségek és Pulmonalis hypoplasia Nem ismert tünetek A nemi szervekkel és az Emlőgyulladás/mastitis Gyakori emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Asthenia Nagyon gyakori alkalmazás helyén fellépő Mellkasi fájdalom Nagyon gyakori reakciók

Hidegrázás	Nagyon gyakori
Fáradtság	Nagyon gyakori
Influenzaszerű tünetek	Nagyon gyakori
Infúziós reakciók	Nagyon gyakori
Fájdalom	Nagyon gyakori
Láz	Nagyon gyakori
Nyálkahártya-gyulladás	Nagyon gyakori
Perifériás ödéma	Nagyon gyakori
Rossz közérzet	Gyakori
Oedema	Gyakori

Sérülés, mérgezés és a Zúzódás Gyakori beavatkozással kapcsolatos szövődmények + Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyet halálos kimenetelűként is jelentettek. 1 Olyan mellékhatásokat jelöl, amelyet nagyrészt infúziós reakciókkal összefüggésben jelentettek.

Ezekre vonatkozóan specifikus százalékarányok nem állnak rendelkezésre.

• Antraciklineket követő kombinációs terápia során és taxánokkal kombinálva észlelték.

Kiválasztott mellékhatások leírása Kardiális diszfunkció A pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV-es stádium) egy, a trasztuzumab alkalmazásával összefüggő, gyakori mellékhatás, melyek között halálos kimenetelű is előfordult (lásd 4.4 pont). Trasztuzumabbal kezelt betegeknél a kardiális diszfunkció okozta olyan jeleket és tüneteket figyeltek meg, mint pl. dyspnoe, orthopnoe, fokozott köhögés, tüdőödéma, S3 galoppritmus vagy csökkent kamrai ejekciós frakció (lásd 4.4 pont). Három kulcsfontosságú klinikai vizsgálatban, ahol adjuváns kezelésként trasztuzumabot adtak kemoterápiával kombinálva, a 3/4-es fokozatú kardiális diszfunkció (különösen a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség) gyakorisága hasonló volt azoknál a betegeknél, akik csak kemoterápiát kaptak (tehát nem kaptak trasztuzumabot) és azoknál, akik trasztuzumabot egy taxánt követően kaptak (0,3-0,4%). Az arány azoknál a betegeknél volt a legmagasabb, akik trasztuzumabot és taxánt egyidejűleg kaptak (2,0%). Neoadjuváns kezelés esetén a trasztuzumab és kis dózisú antraciklinprotokollok egyidejű alkalmazásával jelenleg korlátozott a tapasztalat (lásd 4.4 pont). Ha az intravénás trasztuzumabot az adjuváns kemoterápia befejezését követően adták, 12 hónapos (medián érték) követési idő után NYHA III-IV-es stádiumú szívelégtelenséget tapasztaltak a betegek 0,6%-ánál az egy éves kezelési karon. A BO16348 vizsgálatban, 8 éves medián időtartamú követés után a súlyos pangásos szívelégtelenség (NYHA III-IV-es stádium) gyakorisága az 1 éves trasztuzumab-kezelési karon 0,8%, míg az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció aránya 4,6% volt. A súlyos pangásos szívelégtelenség a trasztuzumab-kezelésben részesülő betegek 71,4%-ánál volt egyértelműen reverzibilis (a reverzibilitás definíció szerint az esemény után legalább két, egymást követő alkalommal mért 50%-os vagy azt meghaladó LVEF értéket jelentett). Az enyhe tüneteket okozó vagy tünetekkel nem járó balkamrai diszfunkció a trasztuzumabbal kezelt betegek 79,5%-ánál bizonyult reverzibilisnek. A kardiális diszfunkcióval összefüggő események mintegy 17%-a következett be a trasztuzumab-kezelés befejezése után. A metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknél végzett kulcsfontosságú vizsgálatokban intravénás trasztuzumab és paklitaxel kombináció alkalmazásakor a kardiális diszfunkció incidenciája 9% és 12% között változott, míg csak paklitaxel adásakor az incidencia 1% – 4% között volt. Monoterápiában az arány 6% – 9% volt. A kardiális diszfunkció legmagasabb arányát azoknál a betegeknél észlelték, akik a trasztuzumabot antraciklinnel/ciklofoszfamiddal együtt kapták (27%), mely jelentősen magasabb volt, mint csak az antraciklin/ciklofoszfamid alkalmazásakor (7% – 10%). Egy ezt követő vizsgálatban, ahol a kardiális funkciót prospektíven monitorozták, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség incidenciája 2,2% volt a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél, szemben a csak docetaxellel kezelt betegeknél tapasztalt 0%-kal. A legtöbb betegnél (79%), akiknél kardiális diszfunkció jelentkezett ezekben a vizsgálatokban, a pangásos szívelégtelenség standard terápiáját követően javulást figyeltek meg. Infúziós reakciók, allergiaszerű reakciók és túlérzékenység A becslések szerint a trasztuzumabbal kezelt betegek körülbelül 40%-a tapasztal valamilyen, infúzóval összefüggő reakciót. Azonban az infúziós reakciók nagy része enyhe vagy közepes intenzitású (NCI- CTC skála rendszer), és a kezelés korai szakaszában szokott előfordulni, pl. az első, második és harmadik infúzió alatt, és kevésbé gyakori a további infúziók során. Az infúziós reakciók: hidegrázás, láz, dyspnoe, hypotensio, zihálás, bronchospasmus, tachycardia, csökkent oxigénszaturáció, respiratorikus distressz, bőrkiütés, hányinger, hányás és fejfájás (lásd 4.4 pont). Az infúziós reakciók aránya (valamennyi súlyossági fokozatot beleértve) eltérő volt az egyes vizsgálatokban az indikációtól, az adatgyűjtés módszerétől, illetve attól függően, hogy a trasztuzumabot kemoterápiával

együtt vagy monoterápiaként adták. Súlyos anafilaxiás reakció, amely azonnali további beavatkozást igényel, általában a trasztuzumab első vagy második infúziója alatt történik (lásd 4.4 pont), melyek között halálos kimenetelű is előfordult. Anafilaktoid reakciót izolált esetekben figyeltek meg. Haematotoxicitás Lázas neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia és neutropenia nagyon gyakran fordult elő. A hypoprothrombinaemia előfordulásának gyakorisága nem ismert. A neutropenia kialakulásának kockázata kissé magasabb lehet, amikor a trasztuzumabot docetaxellel kombinálva, antraciklin terápiát követően alkalmazzák. Pulmonalis események A trasztuzumab alkalmazásával összefüggésben súlyos pulmonalis mellékhatások fordulnak elő, melyek között halálos kimenetelű eset is előfordult. Ilyenek többek között, de nem kizárólagosan: pulmonalis infiltrátumok, akut respiratorikus distressz szindróma, pneumonia, pneumonitis, pleurális folyadékgyülem, respiratorikus distressz, akut pulmonalis oedema és légzési elégtelenség (lásd 4.4 pont). Az EU kockázatkezelési tervben szereplő, kockázatminimalizálásra irányuló intézkedések részletei a Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések pontban (4.4 pont) találhatók. Immunogenitás A korai emlőkarcinóma neoadjuváns-adjuváns vizsgálatában (BO22227) 70 hónapot (medián érték) meghaladó követési időnél az intravénás trasztuzumabbal kezelt betegek 10,1%-ánál (30/296) jelentek meg trasztuzumab-ellenes antitestek. Az intravénás trasztuzumab-karon 30 beteg közül 2-nél mutattak ki a kezelés megkezdése után vett mintákból neutralizáló trasztuzumab-ellenes antitesteket. Ezen antitestek klinikai jelentősége nem ismert. A trasztuzumab-ellenes antitestek megjelenése nem volt hatással az intravénásan alkalmazott trasztuzumab farmakokinetikájára, hatásosságára (a patológiai teljes válasz [pCR] alapján meghatározva), az eseménymentes túlélésre [EFS]) és a biztonságosságára (az alkalmazás során fellépő reakciók alapján meghatározva). Nem állnak rendelkezésre a trasztuzumabra vonatkozó immunogenitási adatok gyomorkarcinóma esetében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A humán klinikai vizsgálatokban nem fordult elő túladagolás. 10 mg/ttkg-nál nagyobb trasztuzumab dózist önmagában nem adtak a klinikai vizsgálatokban. Egy metasztatikus gyomorkarcinómás betegeknél végzett klinikai vizsgálatban a 8 mg/ttkg telítő dózist követően a háromhetenkénti 10 mg/ttkg fenntartó dózist tanulmányozták. Eddig a dózisig a betegek a gyógyszert jól tolerálták.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L01FD01 A Tuznue egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. A trasztuzumab rekombináns, humanizált IgG1 monoklonális antitest a kettes típusú humán epidermális növekedési faktor receptor (HER2) ellen. A HER2 fokozott expressziója a primer emlőkarcinómák 20 - 30%-ában figyelhető meg. A gyomorkarcinómában a HER2-pozitivitás arányának immunhisztokémiai módszerrel (IHC) és fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációval (CISH) történő vizsgálatai azt mutatták, hogy a HER2-pozitivitás aránya széles tartományban, IHC esetén 6,8% és 34% között és FISH esetén 7,1% és 42,6% között változik. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a fokozott HER2-expressziót mutató emlőkarcinómás betegek betegségmentes túlélése rövidebb, mint azoké a betegeké, akiknek tumora nem mutat fokozott HER2-expressziót. A receptor extracelluláris domain-je (ECD, p105) leválhat és bejut a véráramba, és mérhető a szérum mintákban. Hatásmechanizmus A trasztuzumab nagy affinitással és specificitással kötődik a szub-domain IV-hez, a HER2 extracelluláris domain egyik juxta-membrán régiójához. A trasztuzumab kötődése a HER2-höz gátolja a ligand-független HER2 jelátvitelt, és megakadályozza extracelluláris domain-jének proteolítikus leválását, ami a HER2 egyik aktivációs mechanizmusa. Ennek eredményeképpen, a trasztuzumab mind in vitro vizsgálatokban, mind állatokban, gátolta a HER2-t fokozottan expresszáló humán tumorsejtek proliferációját. A trasztuzumab ezen kívül az antitest-függő, sejt-mediált citotoxicitás (ADCC, antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) hatékony mediátora. In vitro, a trasztuzumab által mediált ADCC elsősorban a HER2-t fokozottan expresszáló daganatos sejtekben hatott, azokkal a daganatos sejtekkel összevetve, melyek fokozott HER2-expressziót nem mutattak. A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása emlőkarcinómában A trasztuzumab csak olyan betegeknek adható, akik tumora egy pontos és validált vizsgálati módszerrel meghatározva, fokozott HER2-expressziót vagy HER2 génamplifikációt mutat. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni (lásd 4.4 pont). A HER2 génamplifikációt fixált tumorblokkok fluoreszcens in situ hibridizációs (FISH) vagy kromogén in situ hibridizációs (CISH) vizsgálata alapján kell megállapítani. Tuznue-kezelést azok a betegek kaphatnak, akiknek tumora IHC-módszerrel meghatározva háromkeresztes (3+) intenzitású fokozott HER2-expressziót mutat, vagy akiknél a FISH- vagy CISH-vizsgálat eredménye pozitív. Annak érdekében, hogy az eredmények pontosak és reprodukálhatók legyenek, a vizsgálatot olyan speciális laboratóriumban kell elvégezni, ahol a vizsgálati eljárások validálása biztosított. Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozóskála a 2. táblázatban található:

1. táblázat: Ajánlott pontozóskála az IHC festődési minták értékeléséhez emlőkarcinómában

Pontszám A festődés jellege Fokozott HER2-expresszió

értékelése

0 Nem látható festődés, vagy membránfestődés a Negatív tumorsejtek <10%-ánál látható. 1+ Halvány, alig észlelhető membránfestődés látható a Negatív tumorsejtek >10%-ánál. A sejtek membránjának csak egy része festődik. 2+ Gyenge - közepes, körkörös membránfestődés látható Kérdéses a tumorsejtek >10%-ánál. 3+ Erős, körkörös membránfestődés látható a tumorsejtek Pozitív >10%-ánál. Általánosságban a FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként kettő vagy annál több, vagy ha 17-es kromoszóma kontrollt nem használnak, tumorsejtenként több mint 4 HER2 génkópia látható. Általánosságban a CISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a tumorsejtek több mint 50%-ában a HER2 génkópia-száma sejtmagonként meghaladja az 5-öt. A vizsgálatok elvégzésére és értékelésére vonatkozó összes előírást a validált FISH- és CISH-diagnosztikumok tájékoztatója tartalmazza. A HER2 tesztelésre vonatkozó hivatalos ajánlások is alkalmazhatók. Bármely más HER2 protein vagy gén expressziójának vizsgálatára alkalmazható módszer esetében, a vizsgálatok csak olyan laboratórium által végezhetők el, ahol az aktuális tudományos ismereteknek megfelelő, validált módszereket alkalmaznak. Ezeknek a módszereknek kellően precíznek és pontosnak kell lenniük a fokozott HER2-expresszió kimutatásához és alkalmasnak kell lenniük a közepesen (megfelel a 2+) illetve erősen (megfelel a 3+) fokozott HER2-expresszió megkülönböztetésére. Fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatása gyomorkarcinómában A fokozott HER2-expresszió vagy HER2 génamplifikáció kimutatásához kizárólag pontos és validált módszereket szabad alkalmazni. Első vizsgálati módszerként az immunhisztokémia (IHC) javasolt, illetve amennyiben a HER2 génamplifikáció státusz ismeretére is szükség van, akkor ezüst kiváláson alapuló in situ hibridizációt (SISH, silver-enhanced in situ hybridization) vagy FISH-módszert kell alkalmazni. Ugyanakkor a SISH módszer a tumor hisztológia és morfológia párhuzamos értékelésére is alkalmazható. A vizsgálati módszerek validálása, valamint a pontos és reprodukálható eredmények nyerése érdekében a HER2 vizsgálatokat képzett személyzettel működő laboratóriumban kell végezni. A mérések kivitelezéséhez és az eredmények értelmezéséhez szükséges teljes útmutató a HER2tesztekhez mellékelt tájékoztatóban található. A ToGA (BO18255) vizsgálatba azokat a betegeket válogatták be, akiknek a daganatát az IHC3+ vagy FISH-pozitivitás alapján HER2-pozitívnak határozták meg. A klinikai vizsgálat eredményei alapján az előnyös hatások azokra a betegekre korlátozódtak, akiknek a tumora a legmagasabb szintű, fokozott HER2 fehérje expressziót mutatta, amely IHC módszerrel meghatározva 3+ intenzitású vagy IHC módszerrel meghatározva 2+ intenzitású, és pozitív FISH-eredményt mutat. Egy módszer-összehasonlító vizsgálatban (D008548 vizsgálat) a HER2 génamplifikáció kimutatására alkalmazott SISH- és FISH-módszerek nagyfokú konkordanciáját (>95%) figyelték meg gyomorkarcinómás betegeknél. A fokozott HER2-expressziót fixált tumor blokkok immunhisztokémiai (IHC) vizsgálatával kell kimutatni; a HER2 génamplifikációt fixált tumor blokkok in-situ hibridizációjával, SISH- vagy FISHmódszerrel kell kimutatni.

Az IHC festődési minták értékelésére ajánlott pontozóskála a 3. táblázatban található:

1. táblázat: Ajánlott pontozóskála az IHC festődési minták értékeléséhez gyomorkarcinómában

Pontszám Műtéti preparátum – a Biopsziás minta – a festődés A fokozott

festődés jellege jellege HER2-expresszió

értékelése

0 Nincs festődés, vagy a Nincs festődés, illetve nincs Negatív tumorsejtek kevesebb mint membránfestődés egyetlen 10%-ánál van membránfestődés tumorsejtnél sem 1+ A tumorsejtek legalább Tumorsejtcsoportok halvány vagy Negatív

10%-ánál halvány/alig	alig észrevehető
észrevehető membránfestődés;	membránfestődése az érintett
a sejtek festődése csak a	tumorsejtek százalékos arányától

membránjuk egy részén történik függetlenül meg 2+ Enyhe, közepes fokú körkörös, Tumorsejtcsoportok enyhe, Kérdéses bazolaterális vagy laterális közepes fokú körkörös, membránfestődés a tumorsejtek bazolaterális vagy laterális legalább 10%-ánál. membránfestődése az érintett tumorsejtek százalékos arányától függetlenül 3+ Erős körkörös, bazolaterális Tumorsejtcsoportok erős, Pozitív vagy laterális membránfestődés körkörös, bazolaterális vagy a tumorsejtek legalább laterális membránfestődése az 10%-ánál. érintett tumorsejtek százalékos arányától függetlenül Általánosságban a SISH-t vagy FISH-t akkor tekintik pozitívnak, ha a HER2 génkópia-szám aránya a 17-es kromoszómán található kópiák számához viszonyítva tumorsejtenként nagyobb vagy egyenlő 2vel. Klinikai hatásosság és biztonságosság Metasztatikus emlőkarcinóma A klinikai vizsgálatokban a trasztuzumabot monoterápiaként olyan metasztatikus emlőkarcinómában szenvedő betegeknek adták, akiknek tumora fokozott a HER2-expressziót mutatott, és akiknél a metasztatikus betegségre adott egy vagy több kemoterápiás protokoll szerinti kezelés nem bizonyult eredményesnek (trasztuzumab önmagában). A trasztuzumabot paklitaxellel vagy docetaxellel kombinálva is alkalmazták olyan betegeknél, akik metasztatikus betegségük kezelésére előzőleg nem kaptak kemoterápiát. Azok a betegek, akiket 2 korábban antraciklin-alapú, adjuváns kemoterápiával kezeltek, paklitaxelt (175 mg/m , 3 óra alatt infundálva) kaptak trasztuzumabbal vagy anélkül. A docetaxel kulcsfontosságú vizsgálatában, ahol a 2 docetaxelt önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva adagolták (100 mg/m , 1 óra alatt infundálva), a betegek 60%-a kapott előzőleg antraciklin-alapú adjuváns kemoterápiát. A betegeket a betegség progressziójáig kezelték trasztuzumabbal. A trasztuzumab-paklitaxel kombináció hatásosságát nem vizsgálták olyan betegeknél, akik előzetesen nem kaptak adjuváns antraciklin-kezelést. A trasztuzumab-docetaxel kombináció azonban hatásosnak bizonyult, akár kaptak a betegek előzetes adjuváns antraciklin-kezelést, akár nem. A HER2 fokozott expressziójának megítélésére alkalmazott teszt, mellyel a betegek bevonhatóságát határozták meg a trasztuzumab-monoterápiát és trasztuzumab-paklitaxel kombinációs terápiát értékelő kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokba, az emlőtumorokból származó fixált anyag immunhisztokémiai

festése volt, amely során rágcsáló eredetű monoklonális antitesteket, CB11-et és 4D5-öt használtak. A szöveteket formalinban vagy Bouin-féle oldatban fixálták. Ebben a központi laboratóriumban végzett klinikai vizsgálati elemzésben egy 0-tól 3+-ig terjedő skálát használtak. A vizsgálatba azokat a betegeket vonták be, akiknek mintája 2+ vagy 3+ festődést mutatott; 0 és 1+ festődés esetén a betegeket kizárták a vizsgálatból. A bevont betegek több mint 70%-a mutatott háromkeresztes, fokozott expressziót. Az adatok arra utalnak, hogy a kedvező hatás mértéke nagyobb volt a fokozott HER2-expressziót nagyobb mértéken (3+) mutató betegeknél. A docetaxel kulcsfontosságú vizsgálatában, ahol önmagában vagy trasztuzumabbal kombinálva alkalmazták a docetaxelt, a HER2-pozitivitás meghatározására alkalmazott fő kimutatási módszer az immunhisztokémia volt. A betegek kis hányadánál alkalmazták erre a célra a fluoreszcencia in-situ hibridizációt (FISH). Ebben a vizsgálatban a bevont betegek 87%-ának volt a betegsége IHC3+ és a bevont betegek 95%-ának volt a betegsége IHC3+ és/vagy FISH-pozitív. Hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában A monoterápiás és kombinációs terápiás vizsgálatok hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze:

1. táblázat: Monoterápiás és kombinációs terápiás vizsgálatok hatásossági eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

1 2 3

Trasztuzumab Trasztuzumab Paklitaxel Trasztuzumab Docetaxel

2 3

és Paklitaxel és Docetaxel

N=172 N=68 N=77 N=92 N=94

Válaszarány 18% 49% 17% 61% 34% (95%-os CI) (13 – 25) (36 – 61) (9 – 27) (50 – 71) (25 – 45)

A válasz

időtartamának

9,1 8,3 4,6 11,7 5,7

medián értéke

(5,6 – 10,3) (7,3 – 8,8) (3,7 – 7,4) (9,3 – 15,0) (4,6 – 7,6)

(hónap)

(95%-os CI)

Medián TTP

3,2 7,1 3,0 11,7 6,1

(hónap)

(2,6 – 3,5) (6,2 – 12,0) (2,0 – 4,4) (9,2 – 13,5) (5,4 – 7,2)

(95%-os CI)

Medián túlélés

16,4 24,8 17,9 31,2 22,74

(hónap)

(12,3 – ne) (18,6 – 33,7) (11,2 – 23,8) (27,3 – 40,8) (19,1 – 30,8)

(95%-os CI)

TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő), „ne”: nem értékelhető vagy még nem érték el.

1.	H0649g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport
2.	H0648g vizsgálat: IHC3+ beteg alcsoport
3.	M77001 vizsgálat: Teljes analízis csoport („intent-to-treat”), 24 hónapos eredmények

Trasztuzumab és anasztrozol kombinációs kezelés A trasztuzumab és anasztrozol kombinációját metasztatikus emlőkarcinóma első vonalbeli kezelésére HER2-t fokozottan expresszáló, hormonreceptor- (azaz ösztrogénreceptor [ER] és/vagy progeszteronreceptor [PR]) pozitív, posztmenopauzás betegeknél vizsgálták. A progressziómentes túlélés időtartama kétszeresére nőtt a trasztuzumab és anasztrozol kombinációjával kezelt csoportban a csak anasztrozollal kezelt csoporthoz képest (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A többi paramétert tekintve a kombináció alkalmazásakor a következők esetében tapasztaltak javulást: teljes válasz (16,5% szemben a 6,7%-kal), klinikai haszonráta (42,7% szemben a 27,9%-kal), progresszióig eltelt idő (4,8 hónap szemben a 2,4 hónappal). A válaszadásig eltelt idő és a válasz időtartama tekintetében nem volt különbség a vizsgálati karok között. A teljes túlélés medián értéke 4,6 hónappal nőtt a kombinációs csoportban. A különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, azonban a csak

anasztrozollal kezelt csoportból a betegek több mint felét trasztuzumab-tartalmú kezelésre állították át a betegség progressziója után. 3 hetente történő adagolás metasztatikus emlőkarcinómában A nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs terápiás vizsgálatok hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze:

1. táblázat: Nem összehasonlító monoterápiás és kombinációs terápiás vizsgálatok hatásossági

eredményei

Paraméter Monoterápia Kombinációs terápia

1 2

Trasztuzumab Trasztuzumab Trasztuzumab Trasztuzumab

3 4

és paklitaxel és docetaxel

N=105 N=72 N=32 N=110

Válaszarány (95%-os CI) 24% 27% 59% 73%

(15 – 35) (14 – 43) (41 – 76) (63 – 81)

A válasz időtartamának

10,1 7,9 10,5 13,4

medián értéke (hónap)

(2,8 – 35,6) (2,1 – 18,8) (1,8 – 21) (2,1 – 55,1)

(tartomány)

Medián TTP (hónap) 3,4 7,7 12,2 13,6

(95%-os CI) (2,8 – 4,1) (4,2 – 8,3) (6,2 – ne) (11 – 16)

Medián túlélés (hónap) 47,3

ne ne ne

(95%-os CI) (32 – ne)

TTP = time to progression (a progresszióig eltelt idő); „ne”: nem értékelhető, vagy még nem érték el.

1.	WO16229 vizsgálat: telítő dózis 8 mg/ttkg, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva
2.	MO16982 vizsgálat: telítő dózis 6 mg/ttkg 3 hétig hetente, majd 6 mg/ttkg 3 hetente adagolva
3.	BO15935 vizsgálat
4.	MO16419 vizsgálat

A progresszió helyei A máj állapotában bekövetkező romlás gyakorisága szignifikánsan csökkent a trasztuzumab és paklitaxel kombinációjával kezelt betegeknél, a csak paklitaxellel kezelt betegekhez képest (21,8% szemben a 45,7%-kal; p = 0,004). A trasztuzumabbal és paklitaxellel kezelt betegek közül többnél következett be romlás a központi idegrendszer állapotában, mint a csak paklitaxellel kezelt csoportban (12,6% szemben a 6,5%-kal; p = 0,377). Korai emlőkarcinóma (adjuváns kezelés) A korai emlőkarcinóma definíció szerint: nem metasztatikus, primer, invazív emlőkarcinóma. Adjuváns kezelés tekintetében a trasztuzumabot 4 nagy, multicentrikus, randomizált vizsgálatban tanulmányozták.

• A BO16348 vizsgálatot arra tervezték, hogy HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő

betegeknél összehasonlítsák a – műtétet, hagyományos kemoterápiát és (adott esetben) radioterápiát követően – háromhetente adott trasztuzumabbal végzett egy, illetve kétéves kezelést az obszervációval. Továbbá összehasonlították a kétéves trasztuzumab-kezelést az egyéves trasztuzumab-kezeléssel. A trasztuzumab-kezelésben részesülő betegek 8 mg/ttkg-os telítő dózist, majd ezt követően 3 hetente 6 mg/ttkg fenntartó dózist kaptak egy vagy két éven át.

• Az összevont analízis alapjait képező NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok célja a

doxorubicin és ciklofoszfamid (AC) kemoterápiát követő, paklitaxellel kombinált trasztuzumabkezelés klinikai hasznának vizsgálata volt. Az NCCTG N9831 vizsgálatban továbbá az AC→P (paklitaxel) kemoterápiához szekvenciálisan hozzáadott trasztuzumab hatását is vizsgálták a műtétet követően, HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél.

• A BCIRG 006 vizsgálat célja a trasztuzumab-kezelés docetaxellel való kombinálásának

tanulmányozása volt, AC kemoterápiát követően, vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinációban, műtéten átesett, HER2-pozitív, korai emlőkarcinómában szenvedő betegeknél. A korai emlőkarcinóma kritériumai a HERA vizsgálatban a következőkre korlátozódtak: operábilis, primer, invazív emlő adenokarcinóma, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, ha a tumor átmérője legalább 1 cm. Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analízisében a korai emlőkarcinóma kritériuma a magas kockázatú, operábilis emlőkarcinóma volt, definíció szerint: HER2-pozitív, pozitív hónalji nyirokcsomó státusszal vagy HER2-pozitív, negatív hónalji nyirokcsomó státusszal, de magas kockázatra utaló jellemzőkkel (tumorméret >1 cm és ER negatív vagy tumorméret >2 cm, hormonstátusztól függetlenül). A BCIRG 006 vizsgálatban a HER2-pozitív korai emlőkarcinóma kritériumai a következők voltak: nyirokcsomó pozitív, vagy magas kockázatú, nyirokcsomó negatív betegek a nyirokcsomók érintettsége nélkül (pN0), valamint a következők közül legalább egy jellemző: 2 cm-nél nagyobb tumor, ösztrogénreceptor- és progeszteronreceptor-negativitás, szövettani és/vagy nukleáris 2-3-as fokozat vagy 35 évesnél fiatalabb életkor. A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményeit 12 hónapos* illetve 8 éves** (medián érték) követés után a 6. táblázat foglalja össze:

1. táblázat: A BO16348 vizsgálat hatásossági eredményei

Követési idő (medián érték) Követési idő (medián érték)

12 hónap* 8 év**

Obszerváció Trasztuzumab Obszerváció Trasztuzumab

Paraméter 1 év 1 év

N=1693 N=1693 N=1697*** N=1702***

Betegségmentes túlélés

• Eseményt mutató betegek száma 219 (12,9%) 127 (7,5%) 570 (33,6%) 471 (27,7%)
• Eseményt nem mutató betegek 1474 (87,1%) 1566 (92,5%) 1127 (66,4%) 1231 (72,3%)

száma p-érték vs. obszerváció <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,54 0,76 Recidívamentes túlélés

• Eseményt mutató betegek száma 208 (12,3%) 113 (6,7%) 506 (29,8%) 399 (23,4%)
• Eseményt nem mutató betegek 1485 (87,7%) 1580 (93,3%)

1191 (70,2%) 1303 (76,6%) száma p-érték vs. obszerváció <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,51 0,73 Távoli áttét nélküli túlélés

• Eseményt mutató betegek száma 184 (10,9%) 99 (5,8%) 488 (28,8%) 399 (23,4%)
• Eseményt nem mutató betegek 1508 (89,1%) 1594 (94,6%) 1209 (71,2%) 1303 (76,6%)

száma p-érték vs. obszerváció <0,0001 <0,0001 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,50 0,76 Teljes túlélés (halál)

• Eseményt mutató betegek száma 40 (2,4%) 31 (1,8%) 350 (20,6%) 278 (16,3%)
• Eseményt nem mutató betegek 1653 (97,6%) 1662 (98,2%) 1347 (79,4%) 1424 (83,7%)

száma p-érték vs. obszerváció 0,24 0,0005 Relatív hazárd vs. obszerváció 0,75 0,76

*Az 1 éves betegségmentes túlélés vs. obszerváció elsődleges végpont elérte az előre meghatározott statisztikai határt **Végső analízis (beleszámítva az obszervációs kar betegeinek azt az 52%-át, akik átkerültek a trasztuzumab-karra) ***A teljes betegszám tekintetében eltérés figyelhető meg azon kisszámú beteg miatt, akiket a 12 hónapos (median érték) utánkövetéses analízis adatzárásának időpontja (cut-off date) után randomizáltak Az időközi hatásossági elemzés hatásossági eredményei elérték a protokollban az 1 éves trasztuzumab-kezelés vs. obszerváció összehasonlítása tekintetében előre meghatározott statisztikai határt. 12 hónapos medián követési idő után a betegségmentes túlélés relatív hazárdja 0,54 volt (95%os CI 0,44, 0,67), ami a trasztuzumab-csoportban abszolút előnyként mutatkozik meg a 2 éves betegségmentes túlélési arány 7,6 százalékpontos növekedésében (85,8% vs 78,2%). 8 éves medián követési idő után került sor a végső analízisre, ami azt mutatta, hogy az 1 éves trasztuzumab-kezelés a csak obszervációs gondozással összevetve 24%-os kockázatcsökkenést eredményez (relatív hazárd = 0,76, 95%-os CI 0,67, 0,86). Ez az 1 éves trasztuzumab-kezelés javára abszolút előnyként mutatkozik meg a 8 éves betegségmentes túlélési arány 6,4 százalékpontos növekedésében. Ebben a végső elemzésben a trasztuzumab-kezelés 2 évre történő meghosszabbítása nem eredményezett további előnyöket az 1 éves kezeléshez képest [a betegségmentes túlélés relatív hazárdja a beválasztás szerinti populációban 2 éves kezelés vs 1 éves kezelés esetén = 0,99 (95%-os CI: 0,87, 1,13), p-érték = 0,90, illetve a teljes túlélés relatív hazárdja = 0,98 (0,83, 1,15); p-érték = 0,78]. A tünetekkel nem járó kardiális diszfunkció aránya magasabb volt a 2 éves kezelési karon (8,1% versus 4,6% az 1 éves kezelési karon). A 2 éves kezelési karon több beteg tapasztalt legalább egy, 3-as vagy 4-es súlyossági fokozatú nemkívánatos eseményt (20,4%), mint az 1 éves kezelési karon (16,3%). Az NSABP B-31 és az NCCTG N9831 vizsgálatban a trasztuzumabot paklitaxellel kombinálva, AC kemoterápiát követően adagolták. A doxorubicint és a ciklofoszfamidot egyidejűleg a következők szerint adagolták: 2

• doxorubicin intravénás lökés formájában, 60 mg/m , 3 hetente adagolva 4 cikluson át.

2

• intravénás ciklofoszfamid, 600 mg/m 30 percen át, 3 hetente adagolva 4 cikluson át.

A paklitaxelt trasztuzumabbal kombinálva az alábbiak szerint adagolták: 2

• intravénás paklitaxel – 80 mg/m folyamatos intravénás infúzióban, hetente adagolva 12

héten keresztül. vagy 2

• intravénás paklitaxel – 175 mg/m folyamatos intravénás infúzióban, 3 hetente adagolva

4 cikluson keresztül (mindegyik ciklus első napján). Az NSABP B-31 és NCCTG 9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági eredményeit a betegségmentes túlélés (DFS)* végső analízisekor a 7. táblázat foglalja össze. A medián követési idő 1,8 év volt az AC→P karon és 2,0 év az AC→PH kar betegeinél.

1. táblázat: Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálat összevont elemzésének hatásossági

eredményei a betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor*

Relatív hazárd vs

AC→P AC→PH

Paraméter AC→P (95%-os CI)

(n=1679) (n=1672)

p-érték

Betegségmentes túlélés 0,48 (0,39; 0,59) 261 (15,5) 133 (8,0) Eseményt mutató betegek száma (%) p<0,0001 Távoli recidíva 0,47 (0,37; 0,60) 193 (11,5) 96 (5,7) Eseményt mutató betegek száma p<0,0001 Halál (teljes túlélés [OS] esemény): 0,67 (0,48; 0,92) 92 (5,5) 62 (3,7) Eseményt mutató betegek száma p=0,014** A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab

• 1,8 éves medián követés az AC→P karon lévő betegek esetén és 2,0 év az AC→PH karon lévő

betegek esetén ** a teljes túlélésre vonatkozó p-érték nem érte el az előre meghatározott statisztikai határt az AC→PH vs. AC→P összehasonlítása tekintetében Az elsődleges végpont, a betegségmentes túlélés (DFS) vonatkozásában a betegség kiújulásának kockázata 52%-kal csökkent a trasztuzumab paklitaxel kemoterápiához történő hozzáadásának hatására. A relatív hazárd abszolút előnyként mutatkozik meg a 3 éves betegségmentes túlélési arány 11,8 százalékpontos növekedésében (87,2% szemben a 75,4%-kal) az AC→PH (trasztuzumab) kar javára. A biztonságossági eredmények 3,5-3,8 éves medián időtartamú követés utáni frissítésekor a DFS elemzése megerősítette az előny azon mértékét, amit a DFS végső analízise mutatott. A kontroll kar trasztuzumab-kezelésre történő keresztezése ellenére, a trasztuzumab hozzáadása a paklitaxel kemoterápiához a betegség kiújulása kockázatának 52%-os csökkenését eredményezte. Továbbá, a trasztuzumab hozzáadása a paklitaxel kemoterápiához a halálozás kockázatának 37%-os csökkenését eredményezte. A teljes túlélés előzetesen eltervezett, az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó, végső analízisét 707 bekövetkezett haláleset után végezték el (medián követés 8,3 év az AC→PH csoportban). Az AC→PH-kezelés a teljes túlélés statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte az AC→P kezeléssel összehasonlítva (stratifikált relatív hazárd = 0,64; 95%os CI [0,55, 0,74]; lograng p-érték < 0,0001). 8 évnél a túlélési arányt 86,9%-ra becsülték az AC→PH karon és 79,4%-ra az AC→P karon, ami 7,4%-os abszolút előnyt jelent (95%-os CI 4,9%, 10,0%). Az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont analízisének végső teljes túlélés eredményeit a 8. táblázat összegzi:

1. táblázat A teljes túlélés végső analízise az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont

elemzéséből

Relatív hazárd

AC→P AC→PH p-érték vs

Paraméter vs AC→P

(N=2032) (N=2031) AC→P

(95%-os CI)

Halál (teljes túlélés esemény): Az eseményt mutató betegek 418 (20,6%) 289 (14,2%) < 0,0001 0,64 száma (0,55; 0,74) A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; H: trasztuzumab A betegségmentes túlélés (DFS) analízisét szintén elvégezték az NSABP B-31 és NCCTG N9831 vizsgálatok összevont elemzéséből származó teljes túlélés analízis idején. A frissített DFS analízis eredmények (stratifikált relatív hazárd = 0,61; 95%-os CI [0,54, 0,69]) hasonló DFS előnyt mutattak az elsődlegesen elvégzett, végső DFS analízissel összehasonlítva, annak ellenére, hogy az AC→P karról a betegek 24,8%-a átkerült trasztuzumab-kezelésre. 8 évnél a betegségmentes túlélési arányt

77,2%-ra (95%-os CI: 75,4, 79,1) becsülték az AC→PH karon, ami 11,8%-os abszolút előnyt jelent AC→P karhoz képest. A BCIRG 006 vizsgálatban a trasztuzumabot AC kemoterápiát követően docetaxellel kombinálva (AC→DH) vagy docetaxellel és karboplatinnal kombinálva (DCarbH) adták. A docetaxelt az alábbiak szerint adagolták: 2

• intravénás docetaxel – 100 mg/m egy órás intravénás infúzióban, 3 hetente adagolva 4

cikluson keresztül (az első docetaxel ciklusban a 2. napon, a további ciklusokban az első napon) vagy 2

• intravénás docetaxel – 75 mg/m egy órás intravénás infúzióban 3 hetente adagolva 6

cikluson keresztül (az első ciklusban a 2. napon, a további ciklusokban az első napon) ezt követően:

• karboplatin – 6 mg/ml/perc AUC célértékkel, 30-60 percen át adagolt intravénás

infúzióban, 3 hetente ismételve, összesen 6 cikluson keresztül A trasztuzumabot hetente adagolták a kemoterápiával és ezt követően 3 hetente, összesen 52 héten keresztül. A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági eredményeit a 9. és 10. táblázat foglalja össze. A medián követési idő 2,9 év volt az AC→D karon és 3,0 év az AC→DH valamint a DCarbH karon.

1. táblázat A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése – AC→D versus AC→DH

Relatív hazárd vs

AC→D AC→DH

Paraméter AC→D (95%-os CI)

(n=1073) (n=1074)

p-érték

Betegségmentes túlélés Az eseményt mutató betegek száma 195 134 0,61 (0,49; 0,77) p<0,0001 Távoli recidíva Az eseményt mutató betegek száma 144 95 0,59 (0,46; 0,77) p<0,0001 Halál (teljes túlélés [OS] esemény Az eseményt mutató betegek száma 80 49 0,58 (0,40; 0,83) p=0,0024 AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; AC→DH = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel plusz trasztuzumab; CI = konfidenciaintervallum

1. táblázat A BCIRG 006 vizsgálat hatásossági elemzéseinek áttekintése- AC→D versus DCarbH

Relatív hazárd vs

AC→D DCarbH

Paraméter AC→D (95%-os CI)

(n=1073) (n=1074)

p-érték

Betegségmentes túlélés Az eseményt mutató betegek száma 195 145 0,67 (0,54; 0,83) p=0,0003 Távoli recidíva Az eseményt mutató betegek száma 144 103 0,65 (0,50; 0,84) p=0,0008

Relatív hazárd vs

AC→D DCarbH

Paraméter AC→D (95%-os CI)

(n=1073) (n=1074)

p-érték

Halál (teljes túlélés [OS] esemény) Az eseményt mutató betegek száma 80 56 0,66 (0,47; 0,93) p=0,0182 AC→D = doxorubicin plusz ciklofoszfamid, majd docetaxel; DCarbH = docetaxel, karboplatin és trasztuzumab; CI = konfidenciaintervallum A BCIRG 006 vizsgálatban az elsődleges végpontra, a betegségmentes túlélésre vonatkozó kedvező relatív hazárd abszolút előnyként mutatkozik meg a 3 éves betegségmentes túlélési arány 5,8 százalékpontos növekedésében (86,7% szemben a 80,9%-kal) az AC→DH (trasztuzumab) kar javára és 4,6 százalékpontos növekedésben (85,5% szemben a 80,9%-kal) a DCarbH (trasztuzumab) kar javára, az AC→D karral összehasonlítva. A BCIRG 006 vizsgálatban a DCarbH (TCH) karon 213/1075 beteg, az AC→DH (AC→TH) karon 221/1074 beteg illetve az AC→D (AC→T) karon 217/1073 beteg Karnofsky-féle teljesítmény státusza volt ≤90 (80 vagy 90). A betegek ezen alcsoportjánál nem figyeltek meg előnyt a betegségmentes túlélés vonatkozásában (a DCarbH (TCH) kar versus AC→D (AC→T) kar esetében relatív hazárd = 1,16, 95%-os CI [0,73, 1,83]; az AC→DH (AC→TH) kar versus AC→D kar esetében relatív hazárd = 0,97, 95%-os CI [0,60, 1,55]). Ezenkívül az NSABP B-31/NCCTG N9831 klinikai vizsgálatok összevont analíziséből és a BCIRG 006 vizsgálatból származó adatokon post-hoc feltáró analízist is végeztek, melyben kombinálták a betegségmentes túlélés eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket. Az eredményeket a 11. táblázat foglalja össze:

1. táblázat: Az NSABP B-31/NCCTG N9831* vizsgálatok összevont analíziséből és a BCIRG006

vizsgálatból származó adatok post-hoc feltáró elemzésének eredményei, melyben kombinálták a betegségmentes túlélési eseményeket és a tünetekkel járó kardiális eseményeket

AC→PH

AC→DH DCarbH

(vs. AC→P)

Paraméter (vs. AC→D) (vs. AC→D)

(NSABP B-31 és

BCIRG006 (BCIRG 006)

NCCTG N9831)*

Primer hatásossági analízis Betegségmentes túlélés Relatív hazárd 0,48 0,61 0,67 (95%-os CI) (0,39; 0,59) (0,49; 0,77) (0,54; 0,83) p-érték p<0,0001 p<0,0001 p=0,0003 Hosszú távú követés hatásossági analízise** Betegségmentes túlélés Relatív hazárd 0,61 0,72 0,77 (95%-os CI) (0,54; 0,69) (0,61; 0,85) (0,65; 0,90) p-érték p<0,0001 p<0,0001 p=0,0011 A betegségmentes túlélés és a tünetekkel járó cardialis események post-hoc feltáró analízise Hosszú távú követés** Relatív hazárd 0,67 0,77 0,77 (95%-os CI) (0,60; 0,75) (0,66; 0,90) (0,66; 0,90) A: doxorubicin; C: ciklofoszfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Carb: karboplatin; H: trasztuzumab CI = konfidenciaintervallum

• A betegségmentes túlélés (DFS) végső analízisekor. A követés medián ideje 1,8 év volt az AC→P

karon és 2,0 év az AC→PH karon

** A klinikai vizsgálatok összevont analíziséhez a hosszú távú követés medián ideje 8,3 év volt (tartomány: 0,1-12,1) az AC→PH karon és 7,9 év (tartomány: 0,0-12,2) az AC→P karon; a BCIRG 006 vizsgálathoz a hosszú távú követés medián ideje 10,3 év volt mind az AC→D (tartomány: 0,0- 12,6) karon, mind a DCarbH (tartomány: 0,0-13,1) karon, és 10,4 év volt az AC→DH karon (tartomány: 0,0-12,7) Korai emlőkarcinóma (neoadjuváns-adjuváns kezelés) Eddig nem állnak rendelkezésre olyan eredmények, melyek az adjuváns trasztuzumab-kezelés kemoterápiával történő együttadásának hatásosságát hasonlítják össze a neoadjuváns/adjuváns kezelés során kapott eredményekkel. A neoadjuváns-adjuváns kezelést alkalmazó, MO16432 multicentrikus, randomizált vizsgálatot a trasztuzumab és egy antraciklint, illetve egy taxánt is tartalmazó neoadjuváns kemoterápia egyidejű alkalmazása, majd ezt követően adott adjuváns trasztuzumab klinikai hatásosságának vizsgálatára tervezték, melynek során a trasztuzumab-kezelés teljes időtartama összesen 1 év volt. A vizsgálatba újonnan diagnosztizált, lokálisan előrehaladott (III stádiumú) vagy gyulladásos korai emlőkarcinómában szenvedő betegeket választottak be. Azokat a betegeket, akiknek tumora HER2pozitív volt, véletlen besorolással neoadjuváns kemoterápiára és egyidejű neoadjuváns-adjuváns trasztuzumab-kezelésre vagy önmagában adott neoadjuváns kemoterápiára sorolták be. Az MO16432 vizsgálatban a trasztuzumabot (8 mg/ttkg telítő dózis, majd 6 mg/ttkg fenntartó dózisok 3 hetente) 10 ciklus neoadjuváns kemoterápiával együtt adagolták az alábbiak szerint: 2 2

• 60 mg/m doxorubicin és 150 mg/m paklitaxel, 3 hetente adva 3 cikluson keresztül,

ezt követően 2

• 175 mg/m , paklitaxel, 3 hetente adva 4 cikluson keresztül,

ezt követően

• CMF az 1. és a 8. napon, 4 hetente adva 3 cikluson keresztül

majd a műtét után

• további adjuváns trasztuzumab ciklusok (az 1 éves kezelés befejezéséig).

A MO16432 vizsgálat hatásossági eredményeit a 12. táblázat foglalja össze. A trasztuzumab-karon az utánkövetés medián időtartama 3,8 év volt.

1. táblázat: Az MO16432 vizsgálat hatásossági eredményei

Kemoterápia +

Csak kemoterápia

Paraméter trasztuzumab

(n=116)

(n=115)

Eseménymentes túlélés Relatív hazárd (95%-os CI) Eseményt mutató betegek száma 46 59 0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275 Teljes patológiai válasz* összesen 40% 20,7% p=0,0014 (95%-os CI) (31,0; 49,6) (13,7; 29,2)

Kemoterápia +

Csak kemoterápia

Paraméter trasztuzumab

(n=116)

(n=115)

Teljes túlélés Relatív hazárd (95%-os CI) Eseményt mutató betegek száma 22 33 0,59 (0,35; 1,02) p=0,0555 *definíció szerint az invazív karcinóma hiánya mind az emlőben, mind a hónalji nyirokcsomókban A hároméves eseménymentes túlélés vonatkozásában 13 százalékpontos abszolút előnyt becsültek a trasztuzumab-kar javára (65% szemben az 52%-kal). Metasztatikus gyomorkarcinóma A trasztuzumabot kemoterápiával kombinálva, az önmagában adott kemoterápiához képest értékelték a ToGA (BO18255) vizsgálatban, amely egy randomizált, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat volt. A kemoterápiát az alábbiak szerint adagolták: 2

• kapecitabin – 1000 mg/m szájon át, naponta kétszer, 14 napon keresztül, 3 hetente,

összesen 6 cikluson át (mindegyik ciklus 1. napjának estéjétől a ciklus 15. napjának reggeléig) vagy 2

• intravénás 5-fluorouracil – 800 mg/m /nap, folyamatos intravénás infúzióban, 5 napon

keresztül, 3 hetente, összesen 6 cikluson át (mindegyik ciklus 1-5. napján) A fentiek valamelyikét kombinálták a következővel: 2

• ciszplatin – 80 mg/m 3 hetente, összesen 6 cikluson át, mindegyik ciklus 1. napján.

A BO18255 vizsgálat hatásossági eredményeit a 13. táblázat foglalja össze:

1. táblázat: A BO18225 vizsgálat hatásossági eredményei

FP FP + H Relatív hazárd

Paraméter p-érték

N=290 N=294 (95%-os CI)

Teljes túlélés, medián érték 11,1 13,8 0,74 (0,60-0,91) 0,0046 (hónap) Progressziómentes túlélés, 5,5 6,7 0,71 (0,59-0,85) 0,0002 medián érték (hónap) Betegség progressziójáig eltelt 5,6 7,1 0,70 (0,58-0,85) 0,0003 idő, medián érték (hónap)

a Teljes válaszarány (%) 34,5% 47,3% 1,70 (1,22-2,38) 0,0017 Válasz időtartama, medián érték 4,8 6,9 0,54 (0,40-0,73) <0,0001 (hónap) FP+H: Fluoropirimidin/ciszplatin + trasztuzumab FP: Fluoropirimidin/ciszplatin a: Esélyhányados A vizsgálatba a gyomor vagy a gastro-oesophagealis junkció HER2-pozitív, inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy kiújuló és/vagy metasztatikus adenokarcinómájában szenvedő és korábban nem kezelt, kuratív kezelésre nem alkalmas betegeket választották be. Elsődleges végpont a teljes túlélés volt, amely a randomizáció napjától a bármely okból bekövetkező halálig eltelt idő volt. Az elemzés időpontjáig összesen 349 randomizált beteg halt meg: 182 beteg (62,8%) a kontrollcsoportban és 167 beteg (56,8%) a kezelési csoportban. A legtöbb beteg a daganattal összefüggő események következtében halt meg.

A post-hoc alcsoport elemzések arra utalnak, hogy a kezelés pozitív hatásai a HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló tumorokra korlátozódtak (IHC2+/FISH+ vagy IHC3+). A HER2 fehérjét nagyobb mennyiségben expresszáló csoportban a medián teljes túlélés 11,8 hónap illetve 16 hónap, a relatív hazárd 0,65 (95%-os CI 0,51-0,83) és a medián progressziómentes túlélés 5,5 illetve 7,6 hónap volt, relatív hazárd 0,64 (95%-os CI 0,51-0,79) az FP illetve az FP+H-karon. A teljes túlélésre vonatkozó relatív hazárd 0,75 (95%-os CI 0,51-1,11) volt az IHC 2+/FISH+ csoportban, illetve 0,58 (95%-os CI 0,41-0,81) az IHC 3+/FISH+ csoportban. A TOGA (BO18255) vizsgálat egy feltáró alcsoport analízise szerint nem mutatkozott a teljes túlélésre gyakorolt, nyilvánvaló kedvező hatás, amikor a trasztuzumabbal kiegészítették a kezelést olyan betegeknél, akiknek kiindulási ECOG teljesítmény státusza 2 volt [relatív hazárd 0,96 (95%-os CI 0,51-1,79)], vagy nem mérhető elváltozással rendelkeztek [relatív hazárd 1,78 (95%-os CI 0,87-3,66)], vagy lokálisan előrehaladott betegségben szenvedtek [relatív hazárd 1,20 (95%-os CI 0,29-4,97)]. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a trasztuzumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlő- és gyomorkarcinóma indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A trasztuzumab farmakokinetikáját egy populációs farmakokinetikai modell analízis alapján értékelték 1582 alany, köztük HER2-pozitív metasztatikus emlőkarcinómában (MBC), korai emlőkarcinómában (EBC) és előrehaladott gyomorkarcinómában (AGC) vagy egyéb típusú tumorban szenvedő betegek, illetve egészséges önkéntesek összesített adata alapján, 18 I., II. és III. fázisú vizsgálatban intravénás trasztuzumab alkalmazásával. Egy kétkompartmentes modell, a centrális kompartmentből történő párhuzamos, lineáris és nem lineáris eliminációval írta le a trasztuzumab koncentráció-idő profilját. A nem lineáris elimináció következtében a teljes clearance a csökkenő koncentrációval nőtt. Ezért a trasztuzumab felezési idejét állandó értékként nem lehet meghatározni. A t1/2 a csökkenő koncentrációval csökken egy adagolási intervallumon belül (lásd 16. táblázat). Az MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél a farmakokinetikai paraméterek (pl. clearance (CL), a centrális kompartment térfogata (Vc)) és a populációs becsült dinamikus egyensúlyi expozíciók (Cmin, Cmax és AUC) hasonlóak voltak. A lineáris clearance 0,136 l/nap volt MBC, 0,112 l/nap EBC és 0,176 l/nap AGC esetén. A nem lineáris eliminációs paraméterek értékei, a maximális eliminációs sebesség (Vmax) 8,81 mg/nap és a Michaelis-Menten állandó (Km) 8,92 mikrogramm/ml volt MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő betegek esetén. A centrális kompartment térfogata MBC-ben és EBC-ben szenvedő betegeknél 2,62 l, illetve AGC-ben szenvedő betegeknél 3,63 l volt. A végső populációs farmakokinetikai (PK) modell szerint a primer tumor típusán kívül a testtömeget, a szérum glutamátoxálacetát-transzamináz-szintjét és az albumint azonosították, mint a trasztuzumab expozícióját statisztikailag szignifikánsan befolyásoló kovariánsokat. Azonban ezen kovariánsok trasztuzumabexpozícióra gyakorolt hatásának mértéke arra utal, hogy ezek a kovariánsok valószínűleg nincsenek klinikailag jelentős hatással a trasztuzumab koncentrációjára. A populációs becsült PK-expozíció-értékeket (medián 5.-95. percentilis között) és a PK-paraméterértékeket a klinikailag releváns koncentrációknál (Cmax és Cmin) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, a jóváhagyott heti, illetve három heti adagolási rend szerint kezelt betegek esetén az alábbi

1. táblázat (1. ciklus), 15. táblázat (dinamikus egyensúlyi állapot) és a 16. táblázat (PK-paraméterek)

mutatja.

1. táblázat: Populációs becsült PK-expozíció-értékek az 1. ciklusban (medián 5.-95. percentilis

között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási rendek szerint kezelt betegeknél

Primer

Adagolási Cmin Cmax

tumor N AUC0-21 nap (µg·nap/ml)

rend (µg/ml) (µg/ml)

típusa

28,7 182 1376 MBC 805 (2,9 – 46,3) (134 - 280) (728 - 1998) 8 mg/ttkg + 30,9 176 1390 6 mg/ttkg EBC 390 (18,7 – 45,5) (127 - 277) (1039 - 1895) 3 hetente 23,1 132 1109 AGC 274 (6,1 – 50,3) (84,2 - 225) (588 - 1938) 37,4 76,5 1073 4 mg/ttkg + MBC 805 (8,7 – 58,9) (49,4 - 114) (597 - 1584) 2 mg/ttkg 38,9 76,0 1074 hetente EBC 390 (25,3 – 58,8) (54,7 - 104) (783 - 1502)

1. táblázat: Populációs becsült PK-expozíció-értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban (5.-95.

percentilis között) az MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási rendek szerint kezelt betegeknél

Dinamikus

egyensúlyi

Primer

Adagolási Cmin,ss* Cmax,ss** AUCss, 0-21 nap állapot

tumor N

rend (µg/ml) (µg/ml) (µg·nap/ml) eléréséig

típusa

eltelt idő***

(hét)

44,2 179 1736 MBC 805 12 (1,8 – 85,4) (123 - 266) (618 - 2756) 8 mg/ttkg + 53,8 184 1927 6 mg/ttkg EBC 390 15 (28,7 – 85,8) (134 - 247) (1332 - 2771) 3 hetente 32,9 131 1338 AGC 274 9 (6,1 – 88,9) (72,5 - 251) (557 - 2875) 63,1 107 1710 4 mg/ttkg + MBC 805 12 (11,7 - 107) (54,2 - 164) (581 - 2715) 2 mg/ttkg 72,6 115 1893 hetente EBC 390 14 (46 - 109) (82,6 - 160) (1309 - 2734) *Cmin,ss – Cmin dinamikus egyensúlyi állapotban **Cmax,ss = Cmax dinamikus egyensúlyi állapotban *** dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig eltelt idő 90%-a

1. táblázat: Populációs becsült PK-paraméter-értékek a dinamikus egyensúlyi állapotban az

MBC-ben, EBC-ben és AGC-ben szenvedő, intravénás trasztuzumab adagolási rendek szerint kezelt betegeknél

Adagolási Primer tumor Teljes CL-tartomány t1/2-tartomány Cmax,ss -től

N

rend típusa Cmax,ss -től Cmin,ss-ig (l/nap) Cmin,ss-ig (nap)

8 mg/ttkg + MBC 805 0,183 – 0,302 15,1 – 23,3 6 mg/ttkg EBC 390 0,158 – 0,253 17,5 – 26,6 3 hetente AGC 274 0,189 – 0,337 12,6 – 20,6 4 mg/ttkg + MBC 805 0,213 – 0,259 17,2 – 20,4 2 mg/ttkg EBC 390 0,184 – 0,221 19,7 – 23,2 hetente

A trasztuzumab kimosódása A trasztuzumab kimosódási idejét a hetenkénti vagy 3 hetenkénti intravénás adagolást követően a populációs PK-modell alkalmazásával értékelték. Ezen szimulációk eredményei azt mutatták, hogy a betegek legalább 95%-a eléri a <1 mikrogramm/ml koncentrációt (kb. 3%-a a populációs becsült Cmin,ss-nek vagy kb. 97%-os kimosódás) 7 hónapon belül. Cirkuláló „shed” HER2 receptor extracelluláris domén A kovariánsok feltáró analízise a betegek csupán egy alcsoportjának információi alapján azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél magasabb volt a HER2 receptor extracelluláris domén szintje, gyorsabb volt a nem lineáris clearance-sze (alacsonyabb Km) (P < 0,001). Összefüggés volt a shed antigén és a GOT- (ASAT) szintek között. A shed antigén clearance-re gyakorolt hatása részben magyarázható a GOT- (ASAT) szintekkel. Az MGC-s betegeknél megfigyelt shed HER2 receptor extracelluláris domén kiindulási értékek hasonlóak voltak az MBC-s és EBC-s betegek értékeihez, és nem figyeltek meg a trasztuzumab clearance-re gyakorolt nyilvánvaló hatást.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem észleltek akut vagy krónikus toxicitást a 6 hónapos vizsgálatokban, vagy reproduktív toxicitást a teratológiai, nőstény fertilitási vagy késői gesztációs toxicitási / placentaris transzfer vizsgálatokban. A Tuznue nem genotoxikus. A trehalózzal (mely az egyik fő formulálási segédanyag) végzett vizsgálatokban nem észleltek semmiféle toxicitást. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a Tuznue karcinogenitásának vizsgálatára, vagy a gyógyszer hím fertilitásra gyakorolt hatásának meghatározására.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-hisztidin α,α-trehalóz-dihidrát Poliszorbát 20

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy hígítható. Glükóz-oldattal nem hígítható, mert a fehérje kiválik.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 6 év (150 mg) 4 év (420 mg) Aszeptikus körülmények közötti elkészítést és hígítást követően: Az oldat aszeptikus körülmények között, steril, injekcióhoz való vízzel történő elkészítése után az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C – 8 °C hőmérsékleten tárolva 48 órán át igazolt. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni.

Az aszeptikus körülmények között, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatot tartalmazó polipropilén zsákban hígított Tuznue kémiai és fizikai stabilitása 30 °C-ot nem meghaladó hőmérsékleten 24 óráig igazolt. Mikrobiológiai szempontból az elkészített oldatot és a Tuznue infúziós oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolásért és az alkalmazott tárolási körülményekért a felhasználót terheli a felelősség, és 2 °C és 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva ez általában nem lehet hosszabb, mint 24 óra, kivéve, ha az elkészítést és a hígítást ellenőrzött, validált, aszeptikus körülmények között végezték.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Az elkészített oldat nem fagyasztható. Az elkészített és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 és 6.6 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tuznue 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 150 mg trasztuzumab butil gumidugóval lezárt, 20 ml-es, átlátszó, I. típusú üvegből készült injekciós üvegben. Egy injekciós üveget tartalmaz dobozonként. Tuznue 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 420 mg trasztuzumab butil gumidugóval lezárt, 50 ml-es, átlátszó, I. típusú üvegből készült injekciós üvegben. Egy injekciós üveget tartalmaz dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Tuznue steril, tartósítószert nem tartalmazó, pirogénmentes, egyszeri alkalmazásra szánt injekciós üvegben kerül forgalomba. A feloldáshoz és a hígításhoz megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni. Biztosítani kell az elkészített oldatok sterilitását. Mivel a gyógyszer nem tartalmaz antibakteriális tartósítószert vagy bakteriosztatikus anyagokat, az aszeptikus technikát biztosítani kell. Aszeptikus körülmények közötti elkészítés, kezelés és tárolás: Az aszeptikus körülményeket biztosítani kell az infúzió elkészítésekor. Az elkészítés során ügyelni kell az alábbiakra:

• az infúzió elkészítését képzett személy végezze, a helyes gyakorlat szabályainak megfelelően,

különös tekintettel a parenterális készítmények aszeptikus körülmények között történő elkészítésére vonatkozó szabályokra.

• az elkészítést lamináris áramlású vagy biológiai biztonsági fülkében kell végezni, az intravénás

készítmények biztonságos kezelésére vonatkozó szokásos óvintézkedések betartása mellett.

• az elkészített intravénás infúzióhoz való oldatot ezután megfelelő módon kell tárolni, biztosítva

az aszeptikus körülmények fenntartását.

A Tuznue-val a feloldás során óvatosan kell bánni. A feloldás során túlzott habzás előidézése vagy az elkészített oldat rázása problémákat okozhat a Tuznue megfelelő mennyiségének injekciós üvegből történő felszívásakor. Az elkészített oldat nem fagyasztható. Tuznue 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Tuznue-t tartalmazó injekciós üvegben 7,2 ml steril injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell a koncentrátumot elkészíteni. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez. Így 7,4 ml, egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, mely kb. 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz, amelynek pH-értéke kb. 6,0. A 4%-nyi oldattöbblet biztosítja, hogy a jelzett 150 mg-os adag felszívható legyen minden injekciós üvegből. Tuznue 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz A Tuznue-t tartalmazó injekciós üvegben 20 ml steril injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve) kell a koncentrátumot elkészíteni. Más oldószer nem használható a koncentrátum elkészítéséhez. Így 21 ml, egyszeri alkalmazásra való oldat keletkezik, mely kb. 21 mg/ml trasztuzumabot tartalmaz, amelynek pH-értéke kb. 6,0. A 4,8%-nyi oldattöbblet biztosítja, hogy a jelzett 420 mg-os adag felszívható legyen minden injekciós üvegből. Tuznue injekciós üveg Steril injekcióhoz való víz Végleges koncentráció térfogata 150 mg-os injekciós üveg + 7,2 ml = 21 mg/ml 420 mg-os injekciós üveg + 20 ml = 21 mg/ml Aszeptikus körülmények között történő feloldásra vonatkozó utasítások:

1. Steril fecskendővel a megfelelő térfogatú (lásd fent) injekcióhoz való vizet (nincs mellékelve)

kell lassan a liofilizált Tuznue-t tartalmazó injekciós üvegbe juttatni, úgy, hogy a vízsugár a liofilizált porpogácsára irányuljon.

1. Az injekciós üveget enyhén forgatni kell az oldódás elősegítésére. NEM SZABAD RÁZNI!

A készítmény feloldás közbeni enyhe habzása nem szokatlan. Az injekciós üveget kb. 5 percig állni kell hagyni. A feloldott Tuznue tiszta, színtelen vagy halványsárga, átlátszó oldat, mely látható részecskéktől mentes. Az elkészített oldat aszeptikus körülmények között történő hígítására vonatkozó utasítások A szükséges oldat térfogatának meghatározása:

• A trasztuzumab 4 mg/ttkg-os telítő dózisa vagy a további, heti 2 mg/ttkg trasztuzumab-dózis

beadásához: Testtömeg (kg) × dózis (4 mg/ttkg [telítő] vagy 2 mg/ttkg [fenntartó])

Térfogat (ml) =

21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja)

• A trasztuzumab 8 mg/ttkg-os telítő dózisa vagy a további, 3 hetente adott 6 mg/ttkg-os

trasztuzumab-dózis beadásához: Testtömeg (kg) × dózis (8 mg/ttkg [telítő] vagy 6 mg/ttkg [fenntartó])

Térfogat (ml) =

21 (mg/ml, a koncentrátum koncentrációja) A megfelelő mennyiségű oldatot egy steril tű és fecskendő alkalmazásával fel kell szívni az injekciós üvegből, és hozzá kell adni az infúziós zsákban lévő 250 ml 9 mg/ml-es koncentrációjú (0,9%-os)

nátrium-klorid-oldathoz. Glükóztartalmú oldat nem használható (lásd 6.2 pont). A zsákot óvatosan át kell fordítani, hogy az oldat elkeveredjen, de a habzást elkerüljük. A parenterális gyógyszereket beadás előtt szemrevételezéssel meg kell vizsgálni, hogy vannak-e bennük látható részecskék, vagy nem színeződtek-e el. Nem tapasztaltak inkompatibilitást a Tuznue és a polipropilén zsákok között. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Prestige Biopharma Belgium BVBA Terhulpensesteenweg 449 3090 Overijse, Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Tuznue 150 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz EU/1/24/1864/001 Tuznue 420 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz EU/1/24/1864/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. szeptember 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.