Tuzulby 20 mg retard rágótabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Tuzulby 20 mg retard rágótabletta Tuzulby 30 mg retard rágótabletta Tuzulby 40 mg retard rágótabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Tuzulby 20 mg retard rágótabletta 20 mg metilfenidát-hidrokloridot tartalmaz tablettánként, ami 17,30 mg metilfenidátnak felel meg. Ismert hatású segédanyag 6,1 mg aszpartámot (E 951) tartalmaz tablettánként. Tuzulby 30 mg retard rágótabletta 30 mg metilfenidát-hidrokloridot tartalmaz tablettánként, ami 25,95 mg metilfenidátnak felel meg. Ismert hatású segédanyag 9,15 mg aszpartámot (E 951) tartalmaz tablettánként. Tuzulby 40 mg retard rágótabletta 40 mg metilfenidát-hidrokloridot tartalmaz tablettánként, ami 34,59 mg metilfenidátnak felel meg. Ismert hatású segédanyag 12,2 mg aszpartámot (E 951) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

retard rágótabletta. A Tuzulby 20 mg retard rágótabletta pettyezett, törtfehér, 6,8 × 14,7 mm-es, kapszula alakú bevont tabletta, egyik oldalán mélynyomott ”N2” ”N2” jelzéssel, a másik oldalán pedig felezővonallal. A rágótabletta egyenlő adagokra osztható. A Tuzulby 30 mg retard rágótabletta pettyezett, törtfehér, 7,7 × 16,8 mm-es, kapszula alakú bevont tabletta, egyik oldalán mélynyomott ”N3” ”N3” jelzéssel, a másik oldalán pedig felezővonallal. A rágótabletta egyenlő adagokra osztható. A Tuzulby 40 mg retard rágótabletta pettyezett, törtfehér, 8,5 × 18,5 mm-es, kapszula alakú bevont tabletta, egyik oldalán mélynyomott ”NP14” jelzéssel, és másik oldalán sima.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Tuzulby a figyelemhiány vagy hiperaktivitási zavar (ADHD) kezelésére szolgáló átfogó kezelési program részeként javallt legalább 6 éves gyermekeknél és serdülőknél, ha korrekciós intézkedések önmagukban nem bizonyulnak elegendőnek.

A kezelést gyermekkori viselkedési zavarokkal foglalkozó szakember felügyelete mellett kell végezni. A diagnózist a Mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve negyedik kiadása (DSM-IV) kritériumai vagy a Betegségek nemzetközi osztályozása tizedik átdolgozása (ICD-10) irányelvei szerint kell felállítani, és a beteg teljes anamnézisén és értékelésén kell alapulnia. A diagnózist nem lehet csak egy vagy több tünet megléte alapján felállítani.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést gyermekkori és/vagy serdülőkori viselkedési zavarokban jártas szakember felügyelete mellett kell megkezdeni. Adagolás A Tuzulby retard rágótabletta egy azonnali hatóanyag-leadású komponensből (a dózis 30%-a, amely biztosítja a hatás gyors kezdetét) és egy retard komponensből (a dózis 70%-a, amely a terápiás plazmaszintek hosszabb ideig történő fenntartására szolgál) áll, és célja, hogy terápiás plazmaszinteket biztosítson a beadást követően hosszabb időn keresztül (lásd még 5.2 pont). Ennek a gyógyszernek a célja, hogy terápiás plazmaszinteket biztosítson a beadást követően körülbelül 8 órán keresztül (lásd még 5.2 pont). Dózistitrálás A metilfenidát-kezelés kezdetén gondos dózistitrálás szükséges. A dózistitrálást a lehető legalacsonyabb adaggal kell elkezdeni. Más metilfenidát-tartalmú, különböző hatáserősségű gyógyszerek is elérhetők lehetnek. Az azonnali hatóanyag-leadású, metilfenidátot tartalmazó gyógyszerekről való átváltás esetében az egyszeri adagban beadott Tuzulby retard rágótabletta összehasonlítható teljes metilfenidát-expozíciót biztosít a napi kétszer beadott azonnali hatóanyagleadású készítmény azonos teljes dózisával. A Tuzulby ajánlott adagjának meg kell egyeznie az azonnali hatóanyag-leadású metilfenidátot tartalmazó készítmény teljes napi adagjával, de nem haladhatja meg a 60 mg-ot. Példákat az alábbi táblázat tartalmaz.

Azonnali hatóanyag-leadású metilfenidát-adag Tuzulby-adag

10 mg metilfenidát naponta kétszer	20 mg naponta egyszer
15 mg metilfenidát naponta kétszer	30 mg naponta egyszer
20 mg metilfenidát naponta kétszer	40 mg naponta egyszer
30 mg metilfenidát naponta kétszer	60 mg naponta egyszer

Hiperkinetikus zavarok/ADHD kezelése (6 éves – < 18 éves korú) gyermekeknél és serdülőknél Legalább 6 éves és 18 évesnél fiatalabb betegek számára a javasolt kezdő adag 20 mg, szájon át alkalmazva naponta egyszer, reggel. Az adag hetente 10 mg-os, 15 mg-os vagy 20 mg-os lépésekben növelhető vagy csökkenthető. A 10 mg-os és a 15 mg-os adagok a funkcionális bemetszéssel ellátott 20 mg-os, illetve 30 mg-os tabletták félbetörésével érhetők el. Az adagot egyénileg kell meghatározni a beteg kezelési szükségletei és terápiás válaszai alapján. A metilfenidát maximális napi adagja 60 mg (6 éves – < 18 éves korú) ADHD-s gyermekek és serdülők kezelésére. Hosszú távú (több mint 12 hónapos) alkalmazás (6 éves – < 18 éves korú) gyermekeknél és serdülőknél A metilfenidát hosszú távú alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát szisztematikusan nem értékelték kontrollos vizsgálatokban. A metilfenidát-kezelésnek nem szabad és nem is kell határozatlan idejűnek lennie. A metilfenidát-kezelést általában leállítják a pubertás alatt vagy után. Annak az orvosnak, aki úgy dönt, hogy hosszabb ideig (több mint 12 hónapig) alkalmazza a metilfenidátot ADHD-s (6 – < 18 éves) gyermekek és serdülők esetében, időszakonként újra kell értékelnie a gyógyszer hosszú távú hasznosságát azoknál a betegeknél, akiknél gyógyszeres kezelés nélküli vizsgálati időszakok vannak, hogy felmérje a beteg farmakoterápia nélküli funkcióit. Ajánlott,

hogy a metilfenidát-kezelést legalább évente egyszer állítsák le a gyermek állapotának felmérése érdekében (lehetőleg iskolai szünetben). A javulás akkor is fennmaradhat, ha a gyógyszer szedését ideiglenesen vagy véglegesen abbahagyják. A dózis csökkentése és a kezelés abbahagyása A kezelést le kell állítani, ha a tünetek megfelelő dózismódosítás után egy hónapon keresztül nem enyhülnek. Ha a tünetek paradox módon súlyosbodnak vagy más súlyos mellékhatások lépnek fel, az adagot csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni. Különleges betegcsoportok Felnőttek A metilfenidát nem javallott ADHD-ban szenvedő felnőtteknél. A biztonságosságot és a hatásosságot ebben a korcsoportban nem igazolták. Idősek A metilfenidát nem alkalmazható időseknél. A biztonságosságot és a hatásosságot ebben a korcsoportban nem igazolták. Májkárosodás A metilfenidátot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezeknél a betegeknél óvatosan kell eljárni. Vesekárosodás A metilfenidátot nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Ezeknél a betegeknél óvatosan kell eljárni. Gyermekek és serdülők A metilfenidát nem alkalmazható 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél. A metilfenidát biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták ebben a korcsoportban. Az alkalmazás módja A Tuzulby szájon át alkalmazandó. A Tuzulby-t naponta egyszer szájon át kell alkalmazni, reggel, étkezés közben vagy attól függetlenül (lásd 5.2 pont). A Tuzulby-t rágni kell, és nem szabad egészben lenyelni vagy összetörni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• Glaucoma.
• Phaechromocytoma.
• Monoaminoxidáz- (MAO) gátlókkal végzett kezelés alatt, vagy az e gyógyszerekkel való kezelés

abbahagyását követő legalább 14 napon belül a hipertenzív krízis kockázata miatt (lásd 4.5 pont).

• Hyperthyreosis vagy thyrotoxicosis.
• Súlyos depresszió, anorexia nervosa / anorexiás rendellenességek, szuicid tendencia, pszichotikus

tünetek, súlyos hangulati zavarok, mánia, schizophrenia, pszichopátiás/borderline személyiségzavar diagnózisa vagy ezek korábbi előfordulása.

• Súlyos és epizodikus (1. típusú) bipoláris (affektív) (kezeletlen) rendellenesség diagnózisa vagy

korábbi előfordulása.

• Meglévő szív- és érrendszeri betegségek, beleértve a súlyos magas vérnyomást, szívelégtelenséget,

artériás elzáródásos betegséget, anginát, hemodinamikailag jelentős veleszületett szívbetegséget,

kardiomiopátiákat, szívinfarktust, potenciálisan életveszélyes szívritmuszavarokat és csatornapathiákat (az ioncsatornák diszfunkciója által okozott rendellenességek) (lásd 4.4 pont).

• Meglévő cerebrovaszkuláris rendellenességek, agyi aneurizma, érrendszeri rendellenességek,

beleértve a vasculitist vagy a stroke-ot, vagy az agyi érrendszeri rendellenességek ismert kockázati tényezői.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A gyógyszer alkalmazására vonatkozó döntésnek a gyermek/serdülő tünetei erősségének és krónikus jellegének a gyermek/serdülő életkorához viszonyított nagyon alapos felmérésén kell alapulnia. Kezelés előtti szűrés A felírás előtt el kell végezni a beteg szív- és érrendszeri állapotának kiindulási értékelését, beleértve a vérnyomást és a pulzusszámot. Átfogó anamnézisben kell dokumentálni az egyidejűleg alkalmazott gyógyszereket, a múltban és jelenlegi komorbid belgyógyászati és pszichiátriai rendellenességeket vagy tüneteket, a családi anamnézisben a hirtelen szívhalál vagy megmagyarázatlan halál vagy rosszindulatú arrhythmia előfordulását, valamint a kezelés előtti testmagasság és testtömeg pontos rögzítését percentilis diagramon (lásd 4.3 pont). Hosszú távú alkalmazás (több mint 12 hónapig) gyermekeknél és serdülőknél A metilfenidát hosszú távú alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték szisztematikus kontrollos vizsgálatokban. A metilfenidát-kezelésnek nem szabad és nem is kell határozatlan idejűnek lennie. A metilfenidát-kezelést általában leállítják a pubertás alatt vagy után. A hosszan tartó (azaz 12 hónapon túli) terápiában részesülő betegeknél a 4.2 és 4.4 pontban található útmutatás szerint gondos és folyamatos monitorozást kell végezni a cardiovascularis állapot, a növekedés, az étvágy, a pszichiátriai rendellenességek de novo kialakulása vagy a már meglévő rendellenesség súlyosbodása tekintetében. A nyomon követendő pszichiátriai rendellenességek leírása alább található, és ide tartozik (de nem kizárólagosan) a motoros vagy vokális tikek, agresszív vagy ellenséges viselkedés, izgatottság, szorongás, depresszió, psychosis, mánia, téveszmék, ingerlékenység, spontaneitás hiánya, visszahúzódás és túlzott perseveratio. Annak az orvosnak, aki úgy dönt, hogy hosszabb ideig (12 hónapon túl) alkalmazza a metilfenidátot ADHD-s gyermekek/serdülők esetében, időszakonként újra kell értékelnie a gyógyszer hosszú távú hasznosságát azoknál a betegeknél, akiknél gyógyszeres kezelés nélküli vizsgálati időszakok vannak, hogy felmérje a beteg farmakoterápia nélküli funkcióit. Ajánlott, hogy a metilfenidát-kezelést legalább évente egyszer állítsák le a gyermek/serdülő állapotának felmérése érdekében (lehetőleg iskolai szünetekben). A javulás akkor is fennmaradhat, ha a gyógyszer szedését ideiglenesen vagy véglegesen abbahagyják. Kardiovaszkuláris státusz Azoknak a betegeknek, akiknél stimuláns gyógyszeres kezelést fontolgatnak, gondos anamnézissel kell rendelkezniük (beleértve a hirtelen szívelégtelenség vagy megmagyarázatlan haláleset vagy rosszindulatú szívritmuszavarok családi anamnézisének felmérését), valamint fizikális vizsgálatot kell végezni a szívbetegség jelenlétének megállapítására, és további kardiológiai szakorvosi értékelést kell kapniuk, ha a kezdeti leletek ilyen anamnézisre vagy betegségre utalnak. Azon betegeket, akiknél a metilfenidát-kezelés során olyan tünetek jelentkeznek, mint a palpitáció, a megerőltetés során fellépő mellkasi fájdalom, megmagyarázatlan ájulás, nehézlégzés vagy egyéb, szívbetegségre utaló tünet, azonnali szakorvosi szívvizsgálatnak kell alávetni. Az ADHD-s gyermekeknél és serdülőknél végzett metilfenidátra vonatkozó klinikai vizsgálatok adatainak elemzése azt mutatta, hogy a metilfenidátot szedő betegeknél a diasztolés és szisztolés vérnyomásban a kontrollokhoz képest általában több mint 10 mmHg-os változások tapasztalhatók. Ezen kardiovaszkuláris hatások rövid és hosszú távú klinikai következményei gyermekeknél és serdülőknél nem ismertek, de a klinikai szövődmények lehetősége nem zárható ki a klinikai vizsgálati

adatokban megfigyelt hatások eredményeként. Óvatosság szükséges azon betegek kezelésekor, akiknek az alapbetegségét a vérnyomás vagy a szívfrekvencia emelkedése veszélyeztetheti. Lásd a 4.3 pontban azokat a kórképeket, amelyekben a metilfenidát-kezelés ellenjavallt. A kardiovaszkuláris státuszt gondosan meg kell figyelni. A vérnyomást és a pulzusszámot fel kell jegyezni percentilis diagramon minden adagmódosításkor, majd legalább 6 havonta. Hirtelen halál és már meglévő szívszerkezeti rendellenességek vagy egyéb súlyos szívbetegségek Hirtelen halált jelentettek a központi idegrendszert (CNS) serkentő szerek szokásos adagokban történő alkalmazásával összefüggésben gyermekeknél és serdülőknél, akik közül néhányan strukturális szívelégtelenségben vagy más súlyos szívproblémában szenvedtek. Bár egyes súlyos szívproblémák önmagukban is növelhetik a hirtelen halál kockázatát, a stimuláns gyógyszerek nem ajánlottak olyan gyermekek vagy serdülők számára, akiknél ismert szívszerkezeti rendellenességek, kardiomiopátia, súlyos szívritmus-rendellenességek vagy egyéb olyan súlyos szívproblémák fordulnak elő, amelyek fokozott sérülékenységet okozhatnak stimuláns gyógyszer szimpatomimetikus hatásaira. Helytelen használat és szív- és érrendszeri események A központi idegrendszeri stimulánsok helytelen használata hirtelen halállal és egyéb súlyos kardiovaszkuláris mellékhatásokkal járhat. Cerebrovaszkuláris rendellenességek A cerebrovaszkuláris kórképeket, amelyekben metilfenidát-kezelés ellenjavallt, lásd a 4.3 pontban. Azoknál a betegeknél, akiknek további kockázati tényezői vannak (pl. szív- és érrendszeri betegség az anamnézisében, egyidejűleg vérnyomásemelő gyógyszerek szedése), a metilfenidát-kezelés megkezdése után minden vizit alkalmával fel kell mérni a neurológiai jeleket és tüneteket. Az agyi vasculitis nagyon ritka, metilfenidát-expozícióra adott egyedi reakció. Kevés bizonyíték utal arra, hogy a nagyobb kockázatnak kitett betegek azonosíthatók, és a tünetek kezdeti megjelenése mögöttes klinikai probléma első jele lehet. Erős gyanún alapuló korai diagnózis lehetővé teheti a metilfenidát azonnali megvonását és a korai kezelést. Ezért minden olyan betegnél mérlegelni kell a diagnózis felállítását, akinél a metilfenidát-terápia során agyi ischaemiával összefüggő új neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek a tünetek lehetnek súlyos fejfájás, zsibbadás, gyengeség, bénulás, valamint a koordináció, a látás, a beszéd, a nyelvi készség vagy a memória károsodása. Pszichiátriai rendellenességek Az ADHD-ban előforduló pszichiátriai rendellenességek komorbiditása gyakori, és ezt figyelembe kell venni stimuláns készítmények felírásakor. Fellépő pszichiátriai tünetek vagy már meglévő pszichiátriai rendellenességek súlyosbodása esetén a metilfenidát nem adható, kivéve, ha az előnyök meghaladják a beteget érintő kockázatokat. Pszichiátriai rendellenességek de novo kialakulását vagy súlyosbodását minden adagmódosításkor, majd legalább 6 havonta és minden vizit alkalmával ellenőrizni kell; célszerű lehet a kezelés abbahagyása. Már meglévő pszichotikus vagy mániás tünetek súlyosbodása Pszichotikus betegeknél metilfenidát alkalmazása súlyosbíthatja a viselkedési zavarok és a gondolkodási zavarok tüneteit. Új pszichotikus vagy mániás tünetek megjelenése A kezelés során felmerülő pszichotikus tüneteket (vizuális/taktilis/hallási hallucinációk és téveszmék) vagy mániát okozhat a szokásos adagokban alkalmazott metilfenidát azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akiknek a kórelőzményében nem szerepelt pszichotikus betegség vagy mánia (lásd

4.8 pont). Ha mániás vagy pszichotikus tünetek jelentkeznek, mérlegelni kell a metilfenidát lehetséges okozati szerepét, és a kezelés leállítása indokolt lehet. Agresszív vagy ellenséges viselkedés Agresszió vagy ellenségesség megjelenését vagy súlyosbodását okozhatja stimulánsokkal végzett kezelés. Metilfenidáttal kezelt betegeket a kezelés megkezdésekor, minden dózismódosításkor, majd legalább 6 havonta és minden vizit alkalmával gondosan ellenőrizni kell az agresszív viselkedés vagy ellenséges magatartás megjelenésére vagy rosszabbodására. Az orvosoknak értékelniük kell a kezelési rend módosításának szükségességét azoknál a betegeknél, akiknél viselkedési változások jelentkeznek, szem előtt tartva, hogy a felfelé vagy lefelé történő titrálás megfelelő lehet. Szuicid tendencia ADHD-kezelés során felmerülő szuicid gondolatokat vagy viselkedést mutató betegeket kezelőorvosuknak azonnal értékelniük kell. Figyelembe kell venni mögöttes pszichiátriai kórkép fellángolását és a metilfenidát-kezelés lehetséges okozati szerepét. Szükség lehet egy mögöttes pszichiátriai kórállapot kezelésére, és mérlegelni kell a metilfenidát-kezelés esetleges leállítását. Tic-ek A metilfenidát a motoros és verbális tikek megjelenésével vagy súlyosbodásával jár. A Touretteszindróma súlyosbodásáról is beszámolták. Fel kell mérni a családi anamnézist, és a gyermekeknél előforduló tikek vagy Tourette-szindróma klinikai értékelésének meg kell előzni a metilfenidát alkalmazását. Metilfenidát-kezelés során a betegeket rendszeresen ellenőrizni kell a tikek megjelenése vagy rosszabbodása szempontjából. A monitorozást minden adagmódosításkor, majd legalább 6 havonta vagy minden vizit alkalmával ellenőrizni kell. Szorongás, izgatottság vagy feszültség A metilfenidát alkalmazása a már meglévő szorongás, izgatottság vagy feszültség súlyosbodásával jár. A szorongás, izgatottság vagy feszültség klinikai értékelését a metilfenidát alkalmazását megelőzően kell elvégezni, és a betegeket rendszeresen ellenőrizni kell e tünetek megjelenése vagy rosszabbodása szempontjából a kezelés során, minden adagmódosításkor, majd legalább 6 havonta vagy minden vizit alkalmával. Bipoláris zavar Különös körültekintéssel kell eljárni a metilfenidát alkalmazásakor az ADHD kezelésére komorbid bipoláris zavarban (beleértve a kezeletlen 1-es típusú bipoláris zavart vagy a bipoláris zavar egyéb formáit is) szenvedő betegeknél, mivel aggodalomra ad okot egy kevert/mániás epizód az ilyen betegeknél. A metilfenidát-kezelés megkezdése előtt a komorbid depressziós tünetekkel rendelkező betegeket megfelelően ki kell vizsgálni annak megállapítására, hogy fennáll-e a bipoláris zavar kockázata. Az ilyen szűrésnek tartalmaznia kell egy részletes pszichiátriai anamnézist, beleértve az öngyilkosság, a bipoláris zavar és a depresszió családi anamnézisét. Ezeknél a betegeknél elengedhetetlen a folyamatos, szoros monitorozás (lásd fent „Pszichiátriai betegségek” és 4.2 pont). A betegeket minden adagmódosításkor, majd legalább 6 havonta és minden vizit alkalmával ellenőrizni kell. Növekedés A metilfenidát gyermekeknél történő hosszú távú alkalmazása során mérsékelten csökkent testtömegnövekedést és növekedési retardációt jelentettek (lásd 4.8 pont).

A metilfenidát végső testmagasságra és végső testtömegre gyakorolt hatása jelenleg nem ismert, és vizsgálat alatt áll. A növekedést a metilfenidát-kezelés során figyelemmel kell kísérni: a magasságot, a testtömeget és az étvágyat legalább 6 havonta fel kell jegyezni percentilis diagram vezetésével. Előfordulhat, hogy azoknál a betegeknél, akik nem a vártnak megfelelően nőnek, vagy híznak, meg kell szakítani a kezelést. Rohamok A metilfenidátot óvatosan kell alkalmazni epilepsziás betegeknél. A metilfenidát csökkentheti a görcsküszöböt azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében görcsrohamok szerepeltek, azoknál a betegeknél, akiknek korábban görcsrohamok hiányában voltak EEG-eltérései, és ritkán olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében görcsök és EEG-eltérések nem szerepelnek. Ha a rohamok gyakorisága megnövekszik, vagy új rohamok jelentkeznek, a metilfenidát-kezelést abba kell hagyni. Emelkedett intraocularis nyomás és glaucoma Metilfenidát-kezelés kapcsán beszámoltak az intraocularis nyomás (intraocular pressure, IOP) emelkedéséről és – mind nyílt zugú, mind zárt zugú – glaucomáról (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell, hogy emelkedett IOP-ra vagy glaucomára utaló tünetek észlelése esetén értesítsék kezelőorvosukat. Az IOP növekedése esetén szemész szakorvossal kell konzultálni, és mérlegelni kell a metilfenidát-kezelés abbahagyását (lásd 4.3 pont). Szemészeti monitorozást javasolt végezni azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében emelkedett IOP szerepel. Abúzus, helytelen használat és diverzió A betegeket gondosan monitorozni kell a metilfenidát diverziójának, helytelen használatának és abúzusának a kockázata miatt. A metilfenidátot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek ismert gyógyszer-, kábítószervagy alkoholfüggősége van, mert fennáll az abúzus, a helytelen használat vagy a diverzió lehetősége. A metilfenidáttal való krónikus visszaélés kifejezett toleranciához és pszichikai függőséghez vezethet, különböző mértékű rendellenes viselkedéssel. Nyílt pszichotikus epizódok fordulhatnak elő, különösen a parenterális abúzus hatására. Az ADHD kezelésének kiválasztásakor figyelembe kell venni a beteg életkorát, a szerhasználati zavar kockázati tényezőinek meglétét (mint például a komorbid oppozíciós-dacos vagy életvezetési zavar és bipoláris zavar), a korábbi vagy jelenlegi szerhasználatot. Óvatosság szükséges az érzelmileg instabil betegeknél, például azoknál, akiknek kórtörténetében gyógyszer-, kábítószer- vagy alkoholfüggőség szerepel, mivel az ilyen betegek saját kezdeményezésükre növelhetik az adagot. Egyes magas kockázatú szerekkel visszaélő betegeknél előfordulhat, hogy a metilfenidát vagy más stimulánsok nem megfelelők, ezért nem stimuláns alapú kezelést kell fontolóra venni. Megvonás A megvonás során gondos felügyelet szükséges, mivel ez leleplezheti a depressziót és a krónikus túlzott aktivitást. Egyes betegeknél szükség lehet a hosszú távú nyomon követésre. A visszaélésszerű használat alatti megvonás során gondos felügyelet szükséges, mivel súlyos depresszió léphet fel. A metilfenidát-készítmény gyógyszerformájának megválasztása

A metilfenidát-tartalmú készítmény gyógyszerformájának megválasztását a kezelő szakorvosnak egyénre szabottan kell eldöntenie, a hatás tervezett időtartamától függően. Drogszűrés Ez a készítmény metilfenidátot tartalmaz, amely álpozitív laboratóriumi amfetamin-tesztet indukálhat, különösen immunoassay szűrővizsgálattal. Vese- vagy májelégtelenség Nincs tapasztalat a metilfenidát vese- vagy májelégtelenségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Hematológiai hatások A metilfenidát-kezelés hosszú távú biztonságossága nem teljesen ismert. Leukopénia, thrombocytopenia, vérszegénység vagy egyéb elváltozások esetén, beleértve azokat is, amelyek súlyos vese- vagy májbetegségre utalnak, meg kell fontolni a kezelés leállítását. Priapizmus Elhúzódó és fájdalmas erekcióról számoltak be metilfenidát-készítményekkel kapcsolatban, főként a metilfenidát kezelési rend megváltoztatásával összefüggésben. Azoknak a betegeknek, akiknél rendellenesen elhúzódó vagy gyakori és fájdalmas erekció alakul ki, azonnal orvoshoz kell fordulni. Ismert hatású segédanyagok aszpartám (E 951) A Tuzulby 20 mg retard rágótabletta 6,1 mg aszpartámot (E 951) tartalmaz tablettánként. A Tuzulby 30 mg retard rágótabletta 9,15 mg aszpartámot (E 951) tartalmaz tablettánként. A Tuzulby 40 mg retard rágótabletta 12,2 mg aszpartámot (E 951) tartalmaz tablettánként. Az aszpartám egy fenilalanin forrás. Ártalmas lehet, ha a beteg a fenilketonuriának nevezett ritka genetikai rendellenességben szenved, amely során a fenilalanin felhalmozódik, mert a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítani. nátrium Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz retard rágótablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Kölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai kölcsönhatás Nem ismert, hogy a metilfenidát hogyan befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációját. Ezért óvatosság ajánlott a metilfenidát más gyógyszerekkel való kombinálásakor, különösen azokkal, amelyeknek szűk a terápiás tartománya. A metilfenidátot a citokróm P450 nem metabolizálja klinikailag jelentős mértékben. A citokróm P450 induktorai vagy inhibitorai várhatóan nem gyakorolnak jelentős hatást a metilfenidát farmakokinetikájára. Ezzel szemben a metilfenidát d- és l-enantiomerjei nem gátolják lényegesen a citokróm P450 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 vagy 3A-t. Vannak azonban jelentések, amelyek arra utalnak, hogy a metilfenidát gátolhatja a kumarintípusú antikoagulánsok, görcsoldó szerek (pl. fenobarbitál, fenitoin, primodon) és egyes antidepresszánsok (triciklusos antidepresszánsok és szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók) metabolizmusát. A

metilfenidát-kezelés megkezdésekor és leállításakor szükség lehet a már szedett ezen gyógyszerek adagjának módosítására és a gyógyszer plazmakoncentrációjának (vagy a kumarin esetében az alvadási idők) meghatározására. Farmakodinámiás kölcsönhatások Vérnyomáscsökkentő gyógyszerek A metilfenidát csökkentheti a magas vérnyomás kezelésére alkalmazott gyógyszerek hatékonyságát. Alkalmazás vérnyomást fokozó gyógyszerekkel Óvatosság javasolt azoknál a betegeknél, akiket metilfenidáttal kezelnek olyan gyógyszerekkel együtt, amelyek szintén emelhetik a vérnyomást (lásd még a kardiovaszkuláris és cerebrovaszkuláris betegségekre vonatkozó részeket a 4.4 pontban). Esetleges hipertóniás krízis miatt a metilfenidát ellenjavallt olyan betegeknél, akiket (aktuálisan vagy az azt megelőző két hétben) MAO-gátlókkal kezelnek (lásd 4.3 pont). Alkohollal való alkalmazás Az alkohol súlyosbíthatja a pszichoaktív szerek, köztük a metilfenidát központi idegrendszeri mellékhatásait. Ezért tanácsos a betegeknek tartózkodni az alkoholfogyasztástól a kezelés alatt. Alkalmazás halogénezett érzéstelenítőkkel A műtét során fennáll a hirtelen vérnyomás- és szívfrekvencia-emelkedés kockázata. Ha műtétet terveznek, a metilfenidát-kezelést nem szabad alkalmazni a műtét napján. Alkalmazás központilag ható α2-agonistákkal (pl. klonidin) Súlyos nemkívánatos hatásokról, köztük hirtelen halálról számoltak be klonidinnel történő egyidejű alkalmazás során. A metilfenidát klonidinnel vagy más központilag ható alfa-2-agonistákkal kombinált alkalmazásának biztonságosságát szisztematikusan nem értékelték. Alkalmazása dopaminerg gyógyszerekkel Óvatosság ajánlott, ha a metilfenidátot dopaminerg gyógyszerekkel, beleértve az antipszichotikumokat is, együtt adják. Mivel a metilfenidát uralkodó hatása az extracelluláris dopaminszint növelése, farmakodinámiás kölcsönhatásokkal járhat, ha a metilfenidátot direkt és közvetett dopaminagonistákkal (köztük DOPA-t és a triciklusos antidepresszánsokat) vagy dopamin antagonistákkal, köztük antipszichotikumokkal együtt adják.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Egy összesen körülbelül 3400, az első trimeszterben exponált terhességet magában foglaló kohorszvizsgálatból származó adatok nem utalnak a születési rendellenességek általános kockázatának növekedésére. Kismértékben megnövekedett a szívfejlődési rendellenességek előfordulása (összevont korrigált relatív kockázat: 1,3; 95%-os CI: 1,0–1,6), ami 3 további veleszületett szívfejlődési rendellenességgel született csecsemőnek felel meg minden 1000 olyan nőre nézve, aki metilfenidátot kapott a terhesség első trimeszterében, összehasonlítva nem exponált terhességekkel. Spontán jelentések számoltak be újszülöttkori kardiorespirációs toxicitás eseteiről, különösen foetalis tachycardiáról és légzési elégtelenségről. Az állatokkal végzett vizsgálatok anyára toxikus dózisok esetén reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A metilfenidát nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha klinikai döntés születik arról, hogy a kezelés elhalasztása nagyobb kockázatot jelenthet a terhességre nézve. Szoptatás

Metilfenidáttal kezelt nők anyatejében metilfenidátot mutattak ki. Egy olyan esetről számoltak be, amikor egy csecsemő testtömegében meghatározatlan csökkenést tapasztaltak az expozíció ideje alatt, de felépült és hízott, miután az anya abbahagyta a metilfenidátkezelést. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy metilfenidát-kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok a metilfenidát termékenységre gyakorolt hatásáról. A metilfenidát nem befolyásolta a termékenységet hím vagy nőstény egerekben. Állatkísérletek során nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatást a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A metilfenidát közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Szédülést, álmosságot és látászavarokat okozhat, beleértve az alkalmazkodási nehézségeket, kettőslátást és homályos látást. A betegeket figyelmeztetni kell ezekre a mellékhatásokra, és figyelmeztetni kell őket arra, hogy kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket, például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Általánosságban elmondható, hogy a metilfenidát-kezeléssel kapcsolatos leggyakrabban előforduló mellékhatásokat (csökkent étvágy, álmatlanság, idegesség, fejfájás, hányinger és szájszárazság) nagyon gyakori gyakorisággal jelentették. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi 1. táblázat a metilfenidáttal végzett klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során megfigyelt összes mellékhatást, valamint azokat a mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket más metilfenidát-hidroklorid-tartalmú készítményekkel kapcsolatban jelentettek. Ha a metilfenidáttal és más metilfenidát-hidroklorid-tartalmú készítményekkel kapcsolatos mellékhatások gyakorisága eltérő volt, akkor mindkét adatbázis legmagasabb gyakoriságát tüntették fel. A mellékhatások a MedDRA szerinti szerverendszeri kategóriák és az alábbi gyakorisági kategóriák alapján kerültek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); ritka (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer Mellékhatások Gyakorisági kategória

Fertőző betegségek és nasopharyngitis Gyakori parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri leukopénia, thrombocytopenia Nagyon ritka betegségek és tünetek anaemia, thrombocytopeniás purpura pancitopénia Nem ismert

Endokrin betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók, például Nem gyakori angioneurotikus ödéma, anafilaxiás reakciók, fülduzzanat, bullosus kórképek, hámlásos kórképek, csalánkiütés, viszketés*, kiütések és kinövések* Anyagcsere- és táplálkozási csökkent étvágy** Nagyon gyakori betegségek és tünetek* anorexia, mérsékelten csökkent Gyakori testtömeg, lelassult a testmagasság növekedése* Pszichiátriai betegségek* insomnia, idegesség Nagyon gyakori kóros magatartás, aggressio*, Gyakori érzelmi labilitás, agitatio*, anorexia, szorongás*, depressio*, irritabilitas, nyugtalanság**, alvászavar**, csökkent libido**, pánikroham, stressz, bruxismus hipervigilancia, hallási, vizuális Nem gyakori és tapintható hallucinációk*, megváltozott hangulat, hangulati ingadozások, harag, öngyilkossági gondolatok*, könnyezés, pszichotikus rendellenességek*, tik-ek*, a már meglévő tikek vagy Touretteszindróma súlyosbodása*, feszültség, érzelmi szegénység mánia*, desorientatio, libido Ritka zavara, Obszesszív-kompulzív zavar (beleértve a trichotillomaniát és a dermatillomaniát) öngyilkossági kísérlet, Nagyon ritka öngyilkosság*, átmeneti depressziós hangulat*, kóros gondolkodás, apathia téveszmék*, gondolkodási Nem ismert zavarok*, zavart állapot, függőség, logorrhoea***** Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás Nagyon gyakori remegés**, somnolentia, Gyakori szédülés, dyskinesia, pszichomotoros hyperactivitas szedáció, akathisia, csökkent Nem gyakori étvágy görcsök, koreo-atetoid mozgások, Nagyon ritka reverzibilis ischaemiás neurológiai deficit, neuroleptikus malignus szindróma (NMS)*** cerebrovaszcularis Nem ismert rendellenességek* (beleértve a vasculitist, agyvérzéseket, agyi érkatasztrófákat, agyi arteritist, agyelzáródást), grand mal

görcsrohamok*, migrén, diszfémia Szembetegségek és szemészeti diplopia, homályos látás, Nem gyakori ****** tünetek szemszárazság nehézségek a látási Ritka alkalmazkodásban, mydriasis, látási zavar emelkedett intraocularis nyomás, Nem ismert glaucoma Szív rendellenességek tachycardia, szívdobogásérzés, Gyakori arrhythmia

mellkasi fájdalom	Nem gyakori
angina pectoris	Ritka
szívmegállás, myocardialis	Nagyon ritka

infarctus supraventricularis tachycardia, Nem ismert bradycardia, ventricularis extrasystolék, extrasystolék Érbetegségek és tünetek hypertensio, perifériás Gyakori hűvösség** cerebralis arteritis és/vagy Nagyon ritka elzáródás, Raynaud-jelenség Emésztőrendszeri betegségek és nausea**, szájszárazság** Nagyon gyakori tünetek abdominalis fájdalom, hasmenés, Gyakori gyomorpanaszok, hányás, dyspepsia*, fogfájás* obstipatio Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve májenzimszint-emelkedések Nem gyakori tünetek rendellenes májfunkció, beleértve Nagyon ritka a májcomát A bőr és a bőr alatti szövet hyperhidrosis**, alopecia, Gyakori betegségei és tünetei pruritus, kiütés, urticaria angioneurotikus ödéma, bullosus Nem gyakori kórképek, hámlásos kórképek maculosus exanthema, erythema Ritka erythema multiforme, hámló Nagyon ritka dermatitis, fix gyógyszeres exanthema A csont- és izomrendszer, valamint a arthralgia Gyakori kötőszövet betegségei és tünetei myalgia, izomrángás, Nem gyakori izomfeszesség izomgörcsök Nagyon ritka trismus Nem ismert

Vese- és húgyúti betegségek és	haematuria	Nem gyakori
tünetek	incontinentia	Nem ismert
A nemi szervekkel és az emlőkkel	gynaecomastia	Ritka
kapcsolatos betegségek és tünetek	erectilis dysfunctio, priapismus,	Nem ismert

fokozott erectio és elhúzódó erectio Általános tünetek és az alkalmazás pyrexia, növekedési retardatio Gyakori helyén fellépő reakciók hosszan tartó alkalmazás során gyermekeknél és serdülőknél*, nyugtalanság érzése, kimerültség**, szomjúság mellkasi fájdalom Nem gyakori hirtelen szívhalál* Nagyon ritka

mellkasi diszkomfort, Nem ismert hyperpyrexia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok a vérnyomás és a szívfrekvencia Gyakori eredményei változása (általában emelkedés)*, testtömeg csökkenése* szívzörej*, májenzimszint- Nem gyakori emelkedés alkalikus foszfatázszint- Nagyon ritka emelkedés, bilirubinszintemelkedés, thrombocytaszámcsökkenés, kóros fehérvérsejtszám

• Lásd 4.4 pont „Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések”.

** Felnőtt betegeken végzett klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások, amelyeket gyakrabban jelentettek, mint gyermekeknél és serdülőknél. *** A jelentéseket rosszul dokumentálták, és a legtöbb esetben a betegek más gyógyszereket is kaptak, így a metilfenidát szerepe nem egyértelmű. **** Ezek általában a kezelés kezdetén jelentkeznek, és egyidejű táplálékbevitellel enyhíthetők. ***** A bántalmazás és a függőség eseteit írták le, gyakrabban azonnali hatóanyag-leadású készítményekkel. ****** A gyakoriság, amely felnőttek körében – tehát nem gyermekek és serdülők körében – végzett klinikai vizsgálatok adatai alapján került meghatározásra, gyermekek és serdülők esetében is releváns lehet. Kiválasztott mellékhatások leírása Nagyon ritkán hirtelen halálesetekről is beszámoltak a központi idegrendszert serkentő szerek szokásos adagokban történő alkalmazásával összefüggésben gyermekeknél, akik közül néhányan strukturális szívelégtelenségben vagy más súlyos szívproblémában szenvedtek. A kardiovaszkuláris állapotot gondosan fel kell mérni és ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolásban szenvedő betegek kezelésekor figyelembe kell venni a metilfenidát késleltetett felszabadulását a hosszabb hatástartamú gyógyszerformákból. Jelek és tünetek Az akut túladagolás, főként a központi és szimpatikus idegrendszer túlzott stimulációja miatt, hányást, izgatottságot, remegést, hiperreflexiát, izomrángást, görcsöket (amelyet követhet kóma), eufóriát, zavartságot, hallucinációkat, delíriumot, izzadást, kipirulást, fejfájást, hyperpyrexiát, tachycardiát, szívdobogásérzést, szívritmuszavarokat, magas vérnyomást, mydriasist, nyálkahártya-szárazságot és rhabdomyolysist okozhat. Kezelés A metilfenidát túladagolásának nincs specifikus ellenszere. A kezelés megfelelő támogató intézkedésekből áll. A beteget meg kell védeni az önsérüléstől és az olyan külső ingerektől, amelyek súlyosbítanák a már meglévő túlstimulációt. Ha a jelek és tünetek nem túl súlyosak, és a beteg eszméleténél van, a

gyomortartalom hánytatással vagy gyomormosással eltávolítható. Gyomormosás előtt ellenőrizni kell és kezelni az izgatottságot és a görcsöket, ha vannak, és védeni kell a légutakat. A gasztrointesztinális méregtelenítés egyéb intézkedései közé tartozik az aktív szén és a hashajtó beadása. Súlyos mérgezés esetén a gyomormosás előtt gondosan titrált adagban benzodiazepint kell beadni. Intenzív ellátást kell biztosítani a megfelelő keringés és légzéscsere fenntartása érdekében; külső hűtési eljárásokra lehet szükség a hyperpyrexia csökkentése érdekében. A peritoneális dialízis vagy az extracorporalis hemodialízis hatásosságát metilfenidát túladagolása esetén nem igazolták.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: pszichoanaleptikumok, pszichostimulánsok, ADHD és nootróp szerek, ATC kód: N06BA04 Hatásmechanizmus A metilfenidát egy központi idegrendszeri (CNS) stimuláns (pszichostimuláns), amely kifejezettebb hatással van a központi, mint a motoros tevékenységekre. A metilfenidát négy sztereoizomerben létezik, amelyek közül a treo-forma a farmakodinámiásán aktív konfiguráció. A D-izomer farmakológiailag aktívabb, mint az L-izomer. A hatásmechanizmus emberben nem teljesen ismert; azonban úgy gondolják, hogy a hatás a dopaminvisszavétel gátlásán alapul a striatumban anélkül, hogy dopaminfelszabadulást váltana ki. A metilfenidát különösen dopamin-transzporterekhez (DAT) és noradrenalin-transzporterekhez (NET) kötődik, amelyek általában felelősek ezen neurotranszmitterek szinaptikus résből történő újrafelvételéért. Blokkolja ezeket a transzportereket, ami növeli a dopamin (DA) és a noradrenalin (NE) szinaptikus szintjét, és növeli az extracelluláris DA mennyiségét a striatumban, a nucleus accumbensben és a prefrontális kéregben. Mind a DA receptor 1-es (D1) és 2-es (D2) altípusa, mind a μ-opioid receptor fontosak az MPH jutalmazó és terápiás hatásai szempontjából. Mindazonáltal a metilfenidát kognitív és viselkedési hatásokat kiváltó mechanizmusa nem tisztázott egyértelműen. A központi stimuláló hatás többek között a koncentrálóképesség, a teljesítmény- és döntési készség, a pszichofizikai aktivitás fokozásában, valamint a fáradtság és a fizikai kimerültség elnyomásában nyilvánul meg. A metilfenidát közvetett szimpatomimetikus hatása emberben vérnyomásemelkedéshez, a pulzusszám növekedéséhez és a hörgőizmok tónusának csökkenéséhez is vezethet. Ezek a hatások általában nem túl kifejezettek. A metilfenidát csökkentheti az étvágyat, és nagy dózisokban a testhőmérséklet emelkedéséhez vezethet. Magatartási sztereotípiák is kiválthatók nagy dózisok vagy hosszan tartó alkalmazás után. Populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) modellezés és szimuláció Populációs PK modelleket fejlesztettek ki a metilfenidát-tartalmú nyújtott és azonnali hatóanyagleadású gyógyszerformákhoz. Hasonlóságot mutattak ki a nyújtott hatóanyag-leadású gyógyszerformával végzett kezelés során a PD eredményeket illetően. A modellezés és a szimuláció felmérte a nyújtott és azonnali hatóanyag-leadású készítmények közötti PK-profil alakjának különbségeinek hatását a hatásosságra, amelyet SKAMP-pontszámként ábrázoltak az ADHD-s gyermekek célpopulációjában. Az elemzés eredményei alátámasztották az állítólagos klinikai nem inferioritást az adagolás utáni 12 órában a javasolt nyújtott hatóanyag-leadású készítmények esetében az azonnali hatóanyag-leadású készítményekhez képest. Klinikai hatásossági és biztonságossági vizsgálatok

A metilfenidát-hidroklorid hatásosságát egy többközpontú, dózisoptimalizált, kettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban értékelték, amelyet 90 gyermekkorú alanyon végeztek egy laboratóriumi osztálytermi környezetben. Az alkalmas alanyok 6 és 12 év közötti fiúk vagy lányok voltak, akiknél összetett vagy inattentív ADHD-t diagnosztizáltak, és betegségük miatt gyógyszeres kezelésre szorultak. A diagnózist az Affektív zavarok és a skizofrénia ütemezése (K-SADS), a Klinikus összbenyomása a súlyosságról (CGI-S; pontszám ≥ 3) és a Figyelemhiányos hiperaktivitási zavar értékelési skála (ADHD-RS; ≥ 90. percentilis a hiperaktív-impulzív alskálán, inattentív alskálán vagy az összpontszám) segítségével állapították meg. A vizsgálat 6 hetes, nyílt dózisoptimalizálási periódussal kezdődött, 20 mg-os kezdeti metilfenidát-hidroklorid-dózissal. A betegeket arra utasították, hogy minden tablettát naponta egyszer, reggel rágjanak el. Az adag hetente titrálható volt 10–20 mg-os lépésekben az optimális vagy a maximális 60 mg/nap adag eléréséig. A 90 bevont alany közül nyolcvanhat (86) ezután 1 hetes randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos kezelési periódusba lépett az egyénileg optimalizált metilfenidát-hidroklorid- vagy placeboadaggal. A kettős vak kezelési időszak végén a laboratóriumi osztálytermi értékelők és tanárok a nap folyamán a Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn és Pelham (SKAMP) értékelő skála segítségével értékelték az alanyok figyelmét és viselkedését. Az elsődleges és a legfontosabb másodlagos hatásossági paraméterek felmérésére a SKAMP-kombinált pontszámot használták, amelyet 0,75, 2, 4, 8, 10, 12 és 13 órával az adagolás után, a laboratóriumi tanítási napon mértek a kettős vak kezelési időszak végén. Az elsődleges hatásossági végpont a kezelési hatások átlaga volt a fentiekben meghatározott időpontokban az osztálytermi nap során. A legfontosabb másodlagos hatásossági paraméterek a klinikai hatás kezdete és időtartama voltak. Összesen 85 alanyt értékeltek, átlagéletkoruk (szórás, SD) 9,6 (1,69) év volt, fiúk és lányok, egyaránt hispán/latino vagy nem-hispán/latino etnikai hovatartozás, 27,1%-uk inattentív ADHD-típussal és 72,9%-uk összetett ADHD-típussal, akik mindegyikének ADHD-RS-értéke ≥ 90.percentilis volt a kiinduláskor. Összességében 39 (43,3%) alany kapott korábban terápiát. A leggyakoribb korábban szedett gyógyszerek a központilag ható szimpatomimetikumok voltak (37,8%). A metilfenidáthidroklorid statisztikailag szignifikánsan jobb volt a placebónál az elsődleges végpont tekintetében. A metilfenidát-hidroklorid javulást is mutatott a placebóhoz képest az adagolás után 0,75; 2; 4 és 8 órával. A metilfenidát-hidroklorid hatásosságának kezdetét az adag beadása után 2 órának határozták meg, és a hatásosság a 8 órás időpontig fennmaradt. A SKAMP alskála pontszámai párhuzamosak voltak a SKAMP-kombinált pontszámmal. A vizsgálat során kapott elsődleges és kulcsfontosságú másodlagos hatásossági változók főbb eredményeit az alábbi táblázat (2. táblázat) mutatja be.

2. táblázat: Az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos hatásossági változók eredményei

Hatásossági végpontok Placebo Metilfenidát- Kezelési különbség

hidroklorid

Elsődleges végpont:

Az adag beadása utáni SKAMP-kombinált

pontszámok a 9. látogatáskor

Az adag beadása utáni összes időpont átlaga 43 42 n 19,1 (1,39) 12,1 (1,41) -7,0 (1,99), p < 0,001 LS átlag (SE)

Kulcsfontosságú másodlagos végpontok:

Az adag beadása utáni SKAMP-kombinált

pontszámok a 9. látogatáskor	18,3 (1,60)	10,2 (1,62)	-8,2 (2,28), p < 0,001
0,75 órával az adag beadása után	20,3 (1,60)	7,5 (1,62)	-12,8 (2,28), p < 0,001
2 órával az adag beadása után	19,9 (1,60)	7,6 (1,62)	-12,3 (2,28), p < 0,001
4 órával az adag beadása után	19,4 (1,60)	11,6 (1,62)	-7,8 (2,28), p < 0,001
8 órával az adag beadása után	17,7 (1,60)	14,3 (1,62)	-3,4 (2,28), p = 0,133
10 órával az adag beadása után	19,4 (1,60)	16,5 (1,62)	-2,9 (2,28), p = 0,206
12 órával az adag beadása után	18,5 (1,60)	16,9 (1,62)	-1,6 (2,28), p = 0,496

13 órával az adag beadása után

Az adag beadása utáni PERMP pontszámok

a 9. viziten 43 42

Az adag beadása utáni összes időpont átlaga 103,5 (7,20) 128,0 (7,30) 24,5 (10,25), p = 0,017 n

LS átlag (SE) LS: legkisebb négyzetek; PERMP: Állandó termékteljesítmény-mérés (Permanent Product Measure of Performance); SE: standard hiba; SKAMP: Swanson, Kotin, Agler, M-Flynn és Pelham értékelő skála. Mind a Klinikus összbenyomása a súlyosságról (Clinical Global Impressions-Severity, CGI-S), mind a Klinikus összbenyomása a javulásról (Clinical Global Impressions – Improvement (CGI-I) pontszámok javultak a nyílt dózisoptimalizálási időszakban. A nyílt szakasz végén minden alany vagy sokat javított, vagy nagyon sokat javított a CGI-I skálán. Az ADHD-értékelési skálán (Rating Scale, RS) is javulást figyeltek meg a nyílt dózisoptimalizálási időszakban, és a legtöbb alany ADHD-RSreagálónak számított. A Mindent Átfogó Pszichopatológiai Értékelési Skála (All Comprehensive Psychopathological Rating Scales, CPRS) a pontszámok csökkenését mutatta a kiindulás és a 8. vizit között.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A metilfenidát-hidroklorid hatóanyag gyorsan és szinte teljesen felszívódik az azonnali hatóanyagleadású tablettákból. A kiterjedt first-pass metabolizmus miatt az abszolút biohasznosulás a denantiomernél 22±8%, az l-enantiomernél 5±3% volt. A plazma-csúcskoncentrációja (Cmax) átlagosan kb. 11 ng/ml értéket ért el 1-2 órával 0,30 mg/ttkg beadása után. A koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a Cmax arányos a dózissal. A Tuzulby egyszeri, 40 mg-os, éhgyomorra történő szájon át történő bevételét követően a plazmametilfenidát a maximális koncentrációt (Cmax) az adag beadását követő átlagosan 5 órával érte el. A metilfenidát Cmax-értéke kb. 12 ng/ml volt, és az expozíció (görbe alatti terület, AUC) kb. 112 ng×óra/ml volt. Egyszeri 40 mg-os orális adag étkezés után történő bevételével a metilfenidát-hidroklorid Cmax-értéke kb. 15 ng/ml volt, és AUC-értéke kb. 133 ng×óra/ml volt. Mind az AUC, mind a Cmax arányos volt a 20–40 mg-os dózistartományban a retard rágótabletták egyszeri adagja után, táplált egészséges alanyoknál. Jelentős inter- és intraindividuális eltérések vannak a plazmakoncentrációban. Élelmiszer hatása A magas zsírtartalmú étkezés nem volt hatással a csúcskoncentráció eléréséig eltelt időre, és körülbelül 4%-kal növelte a metilfenidát Cmax-értékét és 20%-kal az szisztémás expozíciót (AUC0-∞) 40 mg metilfenidát-hidroklorid egyszeri adagolása után. Eloszlás A vérben a metilfenidát és metabolitjai megoszlanak a plazma (57%) és vörösvérsejtek (43%) között. A metilfenidát és metabolitjai alacsony mértékben, 10-33%-ban kötődnek a plazmafehérjékhez. Az eloszlási térfogat a 2,65±1,11 l/ttkg a d-metilfenidát és 1,80±0,91 l/ttkg az l-metilfenidát esetében. Biotranszformáció A metilfenidátot gyorsan és szinte teljesen metabolizálja a CES1A1 karboxil-észteráz. Elsősorban ritalinsavvá bomlik. A ritalinsav plazmacsúcsszintje körülbelül 2 órával az azonnali hatóanyag-leadású készítmény bevétele után alakul ki, és 30-50-szer magasabb, mint a metilfenidáté. A ritalinsav felezési ideje körülbelül kétszerese a metilfenidáténak, a szisztémás clearance pedig 0,17 l/óra/ttkg. Ez lehetővé teszi a felhalmozódást veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Mivel a ritalinsavnak csekély vagy egyáltalán nincs farmakodinámiás aktivitása, ez terápiás szempontból csekély szerepet játszik. Csak kis mennyiségű hidroxilezett metabolit (pl. hidroxi-metilfenidát és hidroxi-ritalinsav) mutatható ki. Úgy tűnik, hogy a terápiás hatás főként a metilfenidátra korlátozódik.

Elimináció A plazma metilfenidát-koncentrációja monofázisosan csökken a metilfenidát-hidroklorid orális alkalmazását követően. A metilfenidát átlagos plazma terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 5 óra volt egészséges önkéntesekben egyszeri 40 mg-os adag beadását követően. Változatlan metilfenidát csak kis mennyiségben (< 1%) jelenik meg a vizeletben. Az adag nagy része (60–86%) ritalinsav formájában ürül a vizelettel, feltehetően függetlenül a pH-tól. Úgy tűnik, nincs különbség a metilfenidát farmakokinetikájában hiperkinetikus rendellenességekkel / ADHD-val élő gyermekek és egészséges felnőtt alanyok között. A normál vesefunkciójú betegektől származó eliminációs adatok arra utalnak, hogy a nem metabolizálódott metilfenidát vesén keresztüli eliminációját alig befolyásolja a vesefunkció károsodása. A fő metabolit, a ritalinsav vesén keresztül történő kiválasztódása csökkenhet.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Carcinogenitás Egész életen át tartó patkány- és egérkarcinogenitási kísérletek során csak hím egereknél figyeltek meg megnövekedett malignus májdaganatokat. Ennek a megállapításnak az emberekre gyakorolt jelentősége nem ismert. A metilfenidát a klinikai dózis alacsony többszöröse mellett nem befolyásolta a reproduktív teljesítményt vagy a termékenységet. Vemhességi-embrionális/fötális fejlődés A metilfenidát nem tekinthető teratogénnek patkányoknál és nyulaknál. Magzati toxicitást (azaz teljes alomveszteséget) és anyai toxicitást figyeltek meg patkányoknál az anyára toxikus dózisok mellett.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-polisztirol-szulfonát povidon (E 1201) triacetin (E 1518) polivinil-acetát nátrium-lauril-szulfát mannit (E 421) xantángumi (E 415) kroszpovidon (E 1202) mikrokristályos cellulóz (E 460) guargumi (E 412) aszpartám (E 951) citromsav cseresznye íz talkum (E 553b) víztartalmú kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát polivinil-alkohol makrogol poliszorbát 80 (E 433)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Kiszerelés: 28, 30 db retard rágótabletta 60 ml-es HDPE tartályban, amely 2 g-os nedvszívó tartályt tartalmaz, gyermekbiztos kupakkal (PP). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Neuraxpharm Pharmaceuticals, S.L. Avda. Barcelona 69 08970 Sant Joan Despí – Barcelona Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1907/001 (20 mg x 30 retard rágótabletta) EU/1/24/1907/004 (20 mg x 28 retard rágótabletta) EU/1/24/1907/002 (30 mg x 30 retard rágótabletta) EU/1/24/1907/005 (30 mg x 28 retard rágótabletta) EU/1/24/1907/003 (40 mg x 30 retard rágótabletta) EU/1/24/1907/006 (40 mg x 28 retard rágótabletta)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 28.02.2025

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

Erről a gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján https://www.ema.europa.eu található.