1. A GYÓGYSZER NEVE
Tybost 150 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
150 mg kobicisztátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 59 mikrogramm sunset yellow FCF-et (E110) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Narancssárga, kerek, mindkét oldalán domború, 10,3 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „GSI” mélynyomású jelöléssel, másik oldala sima.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Tybost napi egyszeri 300 mg atazanavir, illetve napi egyszeri 800 mg darunavir farmakokinetikai hatásnövelőjeként, kombinált antiretrovirális terápia részeként javallott, humán immundeficiencia vírus-1-fertőzött (HIV-1-fertőzött) felnőttek, valamint olyan 12 éves vagy annál idősebb HIV-1-fertőzött serdülők kezelésére, akiknek:
- testtömege legalább 35 kg, atazanavirral való együtt alkalmazás esetén, vagy
- testtömege legalább 40 kg, darunavirral való együtt alkalmazás esetén.
Lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás A Tybost-ot atazanavirral vagy darunavirral kombinációban alkalmazzák, ezért el kell olvasni az atazanavir vagy a darunavir alkalmazási előírását. A Tybost-ot szájon át, naponta egyszer, étkezés közben kell bevenni. A Tybost, illetve az egyidejűleg alkalmazott proteázinhibitor atazanavir vagy darunavir adagját az
- és 2. táblázat mutatja be.
1. táblázat: Ajánlott adagolási rendek felnőtteknél
A Tybost adagja A HIV-1-proteázinhibitor adagja
naponta egyszer 300 mg atazanavir naponta egyszer 150 mg naponta egyszer 800 mg darunavir
2. táblázat: Ajánlott adagolási rend 12 éves vagy annál idősebb, legalább 35 kg testtömegű
serdülőknél
Testsúly (kg) A Tybost adagja A HIV-1-proteázinhibitor adagja
naponta egyszer 300 mg atazanavir ≥ 40 naponta egyszer 150 mg naponta egyszer 800 mg darunavir 35 - < 40 naponta egyszer 150 mg naponta egyszer 300 mg atazanavir Ha a beteg elfelejt bevenni egy Tybost-adagot, és ezt a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül észleli, akkor a beteg a lehető leghamarabb vegye be a Tybost-ot étkezés közben, majd folytassa az atazanavirral vagy darunavirral kombinációban való szokásos adagolási rend szerint. Ha több mint 12 óra telt el a Tybost-adag kihagyása óta, akkor a beteg ne vegye be a kihagyott adagot, hanem egyszerűen folytassa a szedést a szokásos adagolási rend szerint. Különleges betegcsoportok Idősek Nem állnak rendelkezésre adatok, melyek alapján javaslatot lehetne tenni a 65 éven felüli betegek esetén alkalmazható adagokra vonatkozóan (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban, köztük súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a kobicisztát dózisának módosítására. A kobicisztátot dialízisben részesülő betegeknél nem vizsgálták, ezért ilyen betegek esetében az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. A kobicisztát esetében kimutatták, hogy a tubuláris kreatininszekréció gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-értéket. A kobicisztát-kezelés nem kezdhető meg olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 70 ml/percnél alacsonyabb, ha a szert bármilyen, a kreatinin-clearance alapján módosítandó adagú szerrel (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir- dizoproxil vagy adefovir) egyidejűleg alkalmazzák. Lásd 4.4, 4.8 és 5.2 pont. Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh A osztály) vagy közepes mértékű (Child-Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a kobicisztát dózisának módosítására. A kobicisztátot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeknél. Ezért a Tybost alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az atazanavirral együtt alkalmazott kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. A darunavirral együtt alkalmazott kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Tybost-ot naponta egyszer, szájon át, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A filmtablettát tilos szétrágni vagy összetörni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Az együttes alkalmazás ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, melyek jelentősen függnek a CYP3A clearance-étől, és amelyek megnövekedett plazmakoncentrációi súlyos és/vagy életet veszélyeztető események lehetőségeihez köthetők. Ezért a Tybost együttes alkalmazása többek között a következőket tartalmazó gyógyszerekkel ellenjavallt: (lásd 4.4 és 4.5 pont):
| • | alfa-1-adrenoreceptor-antagonisták: alfuzozin |
| • | antiarritmiás gyógyszerek: amiodaron, kinidin |
| • | ergotszármazékok: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin |
| • | HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok: lovasztatin, szimvasztatin |
| • | neuroleptikumok/antipszichotikumok: pimozid, lurazidon |
| • | PDE-5-inhibitorok: szildenafil, melyet pulmonalis artériás hypertonia kezelésére alkalmaznak |
| • | szedatívumok/hipnotikumok: triazolám, valamint orálisan alkalmazott midazolám |
Az együttes alkalmazás ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, melyek jelentős mértékben indukálhatják a CYP3A-t, mivel ez a terápiás hatás elvesztéséhez vezethet. Ezért a Tybost nem alkalmazható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek többek között a következőket tartalmazzák (lásd 4.4 és 4.5 pont):
| • | antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin |
| • | antimikobakteriális szerek: rifampicin |
| • | gyógynövénykészítmények: közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) |
Egyidejű alkalmazás dabigatrán-etexiláttal, amely a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja, ellenjavallt (lásd 4.5 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás A kobicisztát egy erős, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló CYP3A-inhibitor, valamint a CYP3A szubsztrátja. A CYP3A által metabolizált gyógyszerek (ideértve az atazanavirt és a darunavirt is) emelkedett plazmakoncentrációját figyelték meg az adott gyógyszer kobicisztáttal egyidejűleg történő alkalmazásakor. Az egyidejűleg alkalmazott készítmények magasabb plazmakoncentrációi fokozott vagy elhúzódó terápiás hatást, illetve mellékhatások kialakulását eredményezhetik. A CYP3A által metabolizált gyógyszerek esetében a magasabb plazmakoncentráció potenciálisan súlyos és/vagy életveszélyes események kialakulásához vezethet (lásd 4.3 pont). A kobicisztát olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) CYP3A által képződnek, csökkentheti ezen aktív metabolit(ok) plazmakoncentrációját, és potenciálisan a terápiás hatás elvesztéséhez vezethet. A kobicisztát CYP3A-t indukáló gyógyszerekkel együtt történő alkalmazása ellenjavallt vagy nem javasolt (lásd 4.3 és 4.5 pont), mivel a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációja olyan plazmaszinteket eredményezhet, amelyek elégtelenek az atazanavir vagy a darunavir megfelelő farmakológiai hatásnövelésének eléréséhez. A kobicisztát CYP3A-t gátló gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazása csökkentheti a kobicisztát clearance-ét, amely emelkedett kobicisztát-plazmakoncentrációhoz vezet (lásd 4.5 pont). A kobicisztát gyenge CYP2D6-inhibitor, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. A kobicisztáttal történő egyidejű alkalmazás növelheti a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját (lásd 4.3 és 4.5 pont). A kobicisztát a P-gp-, a BCRP-, a MATE1-, az OATP1B1- és az OATP1B3-transzportereket gátolja. A kobicisztát alkalmazása olyan betegeknél, akik ilyen transzporterek szubsztrátjaiként viselkedő
gyógyszereket szednek, az együttesen alkalmazott készítmények magasabb plazmakoncentrációját eredményezheti (lásd 4.5 pont). A ritonavirtól eltérően, a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- vagy UGT1A1-enzimeket. Amennyiben a ritonavir farmakológiai hatásnövelőről kobicisztátra váltanak, a kobicisztát-kezelés első két hetében kellő elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha az egyidejűleg alkalmazott bármely gyógyszer adagját a farmakológiai hatásnövelőként alkalmazott ritonavir adagolása mellett titrálták vagy módosították (lásd 4.5 pont). A fogamzásgátlásra vonatkozó követelmények Az etinilösztradiol plazmakoncentrációi csökkentek a drospirenon/etinilösztradiol-kombinációnak darunavir/kobicisztát-kombinációval történő együttes alkalmazása során. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló intézkedéseket javasolnak, ha az ösztrogénalapú fogamzásgátlókat darunavir/kobicisztát-kombinációval együtt adják. A drospirenon plazmakoncentrációi megemelkedtek a drospirenon/etinilösztradiol-kombináció atazanavir/kobicisztát-kombinációval vagy darunavir/kobicisztát-kombinációval történő együttes adagolása során. Amennyiben a drospirenon/etinilösztradiol-kombinációt atazanavir/kobicisztátkombinációval vagy darunavir/kobicisztát-kombinációval együtt alkalmazzák, szoros megfigyelés ajánlatos a hyperkalaemia kialakulásának lehetősége miatt. Nem állnak rendelkezésünkre ajánlások az atazanavir/kobicisztát-kombináció vagy a darunavir/kobicisztát-kombináció orális fogamzásgátlókkal történő együttes szedésére vonatkozóan. Más fogamzásgátló módszer alkalmazását kell megfontolni (lásd 4.5 pont). A Tybost egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása A Tybost-ot vagy napi egyszeri 300 mg atazanavirral vagy napi egyszeri 800 mg darunavirral egyidejűleg kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A kobicisztát atazanavirral vagy darunavirral együtt történő alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát más adagolási rend esetén nem igazolták. A kobicisztáttal felerősített hatású atazanavir esetében rendelkezésre állnak randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó antivirális hatásossági adatok, de a kobicisztáttal felerősített hatású darunavir esetében nem (lásd 5.1 és 5.2 pont). A Tybost-ot tilos bármilyen egyéb HIV-1-proteáz-inhibitor, vagy egyéb, hatásnövelő szer alkalmazását igénylő antiretrovirális gyógyszer farmakokinetikai hatásnövelőjeként alkalmazni, mivel ilyen kombinációkra vonatkozóan nem állapítottak meg adagolási javaslatot, és az alkalmazás az antiretrovirális gyógyszer(ek) elégtelen plazmaszintjét eredményezheti, ami a terápiás hatás csökkenéséhez, illetve rezisztencia kialakulásához vezethet (lásd 4.2 pont). Az atazanavirral vagy darunavirral kombinációban alkalmazott kobicisztát nem alkalmazható együtt olyan egyéb antiretrovirális szerrel, amely farmakológiai hatásnövelést igényel CYP3A4 inhibitorral történő együttes alkalmazás révén a kívánatos terápiás plazmakoncentráció eléréséhez (vagyis egyéb proteázinhibitorral). Az ilyen kombinációkra vonatkozóan nem állapítottak meg adagolási javaslatot, és az együttes alkalmazás az atazanavir, darunavir és/vagy az egyéb, farmakológiai hatásnövelést igénylő antiretroviralis szer csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami az antivirális aktivitás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. A kobicisztát és a ritonavir CYP3A-ra kifejtett hasonló hatása miatt tilos a Tybost-ot más, kobicisztátot tartalmazó gyógyszerrel vagy ritonavirral kombinációban alkalmazni. A becsült kreatinin-clearance-re gyakorolt hatás A kobicisztát esetében kimutatták, hogy a tubuláris kreatinin-szekréció gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-értéket. Ezt, a szérum kreatininszintjére kifejtett hatást, amely a becsült kreatinin-clearance csökkenéséhez vezet, figyelembe kell venni, ha a kobicisztátot olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél a becsült kreatinin-clearance alapján határozzák meg a klinikai kezelést, ideértve az együttesen alkalmazott gyógyszerek adagjának módosítását is.
A Tybost-kezelés nem kezdhető meg olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 70 ml/percnél alacsonyabb, ha a szert a kreatinin-clearance alapján módosítandó adagú, egy vagy több gyógyszerrel (pl. emtricitabin, lamivudin, tenofovir-dizoproxil vagy adefovir) együtt alkalmazzák. Lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont. Jelenleg elégtelen adatok állnak rendelkezésre annak meghatározására, hogy a tenofovir-dizoproxil és a kobicisztát egyidejű alkalmazása a vesével kapcsolatos mellékhatások emelkedett kockázatával társul-e azon terápiákhoz képest, amelyek a tenofovir-dizoproxilt kobicisztát nélkül tartalmazzák. Májbetegség A kobicisztátot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C osztály) szenvedő betegeknél. Ezért a Tybost alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Terhesség A terhesség második és harmadik trimesztere során a kobicisztáttal és atazanavirral vagy darunavirral végzett együttes kezelés hatására alacsonyabb atazanavir- vagy darunavir-expozíciót mutattak ki a post partumhoz képest. Csökken a kobicisztát-szint, ezért lehet, hogy a felerősítő hatás nem lesz megfelelő. Az atazanavir- vagy darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséghez vezethet, és megnövelheti a HIV-fertőzés anyáról gyermekre való terjedésének a kockázatát. Ezért a terhesség folyamán nem szabad kobicisztát- és atazanavir- vagy darunavir-kezelést kezdeni, azokat a nőket pedig, akik teherbe esnek a kobicisztát- és atazanavir-vagy darunavir-kezelés közben, másik kezelésre kell átállítani (lásd 4.6 pont). A darunavir alacsony dózisú ritonavirral adva másik kezelési protokollnak tekinthető. Segédanyagok A Tybost sunset yellow FCF (E110) azofestéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A kobicisztát egy erős, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló CYP3A-inhibitor és a CYP3A szubsztrátja. A CYP3A által metabolizált gyógyszerek (ideértve az atazanavirt és a darunavirt is) emelkedett plazmakoncentrációját figyelték meg az adott gyógyszer kobicisztáttal egyidejűleg történő alkalmazásakor. A kobicisztát olyan gyógyszerekkel történő együttes alkalmazása, amelyeknek az aktív metabolitja(i) CYP3A által képződnek, csökkentheti ezen aktív metabolit(ok) plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). A kobicisztát gyenge CYP2D6-inhibitor, és kismértékben a CYP2D6 által metabolizálódik. A kobicisztáttal történő egyidejű alkalmazás növelheti a CYP2D6 által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját (lásd 4.3 és 4.4 pont). A kobicisztát a P-gp-, a BCRP-, a MATE1-, az OATP1B1- és az OATP1B3-transzportereket gátolja. A Tybost együttes alkalmazása ilyen transzporterek szubsztrátjaiként viselkedő gyógyszerekkel az együttesen alkalmazott készítmények magasabb plazmakoncentrációját eredményezheti (lásd 4.4 pont). A kobicisztát esetében nem várható a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19 gátlása. A kobicisztát esetében nem várható a CYP3A4 vagy a P-gp (MDR1) indukálása.
A ritonavirtól eltérően, a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19- vagy UGT1A1-enzimeket. Amennyiben a ritonavir farmakológiai hatásnövelőről kobicisztátra váltanak, a Tybost-kezelés első két hetében kellő elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha az egyidejűleg alkalmazott bármely gyógyszer adagját a farmakológiai hatásnövelőként alkalmazott ritonavir adagolása mellett titrálták vagy módosították (lásd 4.4 pont). Egyidejű alkalmazás ellenjavallt A kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén a CYP3A által nagymértékben metabolizált, illetve jelentős first-pass-metabolizáción áteső gyógyszerek esetében várható leginkább az expozíció nagymértékű fokozódása. A kobicisztát együttes alkalmazása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, melyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, ilyen például a dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin, midazolám (oralisan alkalmazott), triazolám, amiodaron, kinidin, pimozid, lurazidon, alfuzozin, szimvasztatin, lovasztatin valamint szildenafil, mivel ezeknél az emelkedett plazmakoncentráció súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel járhat (lásd 4.3 pont). A kobicisztát és erős CYP3A-induktor gyógyszerek [például a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin] együttes alkalmazása a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami a hatásnövelt atazanavir vagy darunavir plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet, melynek következtében csökken a terápiás hatás, és rezisztencia alakulhat ki (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazás nem javasolt A kobicisztát és közepes, illetve gyenge CYP3A-induktor gyógyszerek együttes alkalmazása a kobicisztát csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami a hatásnövelt atazanavir vagy darunavir plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet, melynek következtében csökken a terápiás hatás és rezisztencia alakulhat ki. Néhány példa erre többek között az etravirin, efavirenz, nevirapin és a bozentán (lásd 3. táblázat). A kobicisztát CYP3A-t gátló gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazása a kobicisztát emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. Néhány példa erre többek között az itrakonazol, ketokonazol és a vorikonazol (lásd 3. táblázat). Az atazanavirral vagy darunavirral kombinációban alkalmazott kobicisztát nem alkalmazható együtt olyan egyéb antiretrovirális szerrel, amely farmakológiai hatásnövelést igényel CYP3A4-inhibitorral történő együttes alkalmazás révén, a kívánatos terápiás plazmakoncentráció eléréséhez (vagyis egyéb proteázinhibitorral). Az ilyen kombinációkra vonatkozóan nem állapítottak meg adagolási javaslatot, és az együttes alkalmazás az atazanavir, darunavir és/vagy az egyéb, farmakológiai hatásnövelést igénylő antiretrovirális szer csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami az antivirális aktivitás csökkenéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Egyéb interakciók A kobicisztát, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók az alábbi, 3. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Ezek az interakciók vagy gyógyszerinterakciós vizsgálatokon, vagy az interakció súlyosságából, illetve a súlyos és/vagy életveszélyes nemkívánatos események kialakulásának és a hatásosság csökkenésének lehetőségéből megjósolt kölcsönhatásokon alapulnak. A Tybost-tal együtt alkalmazott atazanavir, illetve darunavir mellett előforduló további gyógyszerkölcsönhatásokról az adott készítmény alkalmazási előírásából kell tájékozódni.
3. táblázat: A kobicisztát és egyéb gyógyszerek közötti interakciók
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 150 mg kobicisztát atazanavirral
szerinti felsorolása hatások vagy darunavirral történő együttes
Átlagos százalékos változás az alkalmazására vonatkozó ajánlás
AUC-, Cmax- és Cmin-értékekben
RETROVÍRUS-ELLENES SZEREK
Nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)
1 Tenofovir-dizoproxil Tenofovir-dizoproxil A plazmakoncentráció emelkedését
| kobicisztáttal együtt történő | nem tartják klinikailag relevánsnak és |
| alkalmazása várhatóan emeli a | nincs szükség a tenofovir-dizoproxil |
| tenofovir plazmakoncentrációját. | dózisának módosítására. |
Tenofovir: AUC: ↑ 23% Cmax: ↑ 55%
Nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)
Efavirenz (600 mg-os egyszeri Az efavirenz kobicisztáttal együtt Az atazanavir és a darunavir adag) történő alkalmazása várhatóan plazmakoncentrációja csökkenhet a csökkenti a kobicisztát kobicisztát plazmakoncentrációjának plazmakoncentrációját. csökkenése következményeként, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és
| Efavirenz: | rezisztencia kialakulásához vezethet. |
| AUC: ↔ | Az egyidejű alkalmazás nem javasolt |
| Cmax: ↓ 13% | (lásd 4.4 pont). |
Cmin: NM Etravirin Interakciós vizsgálatokat nem Az atazanavir és a darunavir végeztek. plazmakoncentrációja csökkenhet a kobicisztát plazmakoncentrációjának
| Az etravirin kobicisztáttal együtt | csökkenése következményeként, ami a |
| történő alkalmazása várhatóan | terápiás hatás csökkenéséhez és |
| csökkenti a kobicisztát | rezisztencia kialakulásához vezethet. |
| plazmakoncentrációját. | Az egyidejű alkalmazás nem javasolt |
(lásd 4.4 pont). Nevirapin Interakciós vizsgálatokat nem Az atazanavir és a darunavir végeztek. plazmakoncentrációja csökkenhet a kobicisztát plazmakoncentrációjának
| A nevirapin kobicisztáttal együtt | csökkenése következményeként, ami a |
| történő alkalmazása várhatóan | terápiás hatás csökkenéséhez és |
| csökkenti a kobicisztát | rezisztencia kialakulásához vezethet. |
| plazmakoncentrációját. | Az egyidejű alkalmazás nem javasolt |
(lásd 4.4 pont). Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén a nevirapin plazmakoncentrációja emelkedhet. Rilpivirin Interakciós vizsgálatokat nem Rilpivirin atazanavir/kobicisztátvégeztek. kombinációval vagy darunavir/kobicisztát-kombinációval
| A rilpivirin kobicisztáttal együtt | együtt történő alkalmazása esetén nincs |
| történő alkalmazása várhatóan | szükség a rilpivirin dózisának |
| emeli a rilpivirin | módosítására. |
plazmakoncentrációját. A rilpivirin esetében nem kell arra számítani, hogy befolyásolná a kobicisztát plazmakoncentrációját.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 150 mg kobicisztát atazanavirral
szerinti felsorolása hatások vagy darunavirral történő együttes
Átlagos százalékos változás az alkalmazására vonatkozó ajánlás
AUC-, Cmax- és Cmin-értékekben
CCR5-antagonisták
Maravirok Interakciós vizsgálatokat nem A maravirok Tybost-tal együtt történő végeztek. alkalmazásakor a maravirokból naponta kétszer 150 mg-ot kell adni a
| A maravirok a CYP3A | betegnek. További tájékoztatásért el |
| szubsztrátja és | kell olvasni a maravirok alkalmazási |
| plazmakoncentrációja emelkedik | előírását. |
erős CYP3A-gátlókkal együtt történő alkalmazásakor.
FERTŐZÉSELLENES SZEREK
Gombaellenes szerek
Ketokonazol Interakciós vizsgálatokat nem Tybost-tal együtt történő alkalmazás végeztek. során a ketokonazol maximális napi adagja nem haladhatja meg a
| Kobicisztáttal együtt történő | 200 mg-ot. |
| alkalmazás esetén a ketokonazol | Az együttes alkalmazás során |
| és/vagy a kobicisztát | elővigyázatosság szükséges, valamint |
| koncentrációja emelkedhet. | javasolt a klinikai ellenőrzés. |
Itrakonazol Kobicisztáttal együtt történő Tybost-tal együtt történő alkalmazás Vorikonazol alkalmazás esetén az itrakonazol, esetén klinikai ellenőrzés javasolt. Pozakonazol flukonazol és pozakonazol Flukonazol koncentrációja emelkedhet. Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás során az itrakonazol A kobicisztát vorikonazollal maximális napi adagja nem haladhatja együtt történő alkalmazása esetén meg a 200 mg-ot. a vorikonazol koncentrációja emelkedhet vagy csökkenhet. A vorikonazolt nem szabad alkalmazni, hacsak a lehetséges előny vélhetően meg nem haladja a plazmakoncentrációra kifejtett megjósolhatatlan hatáshoz társuló kockázatot.
Antimikobakteriális szerek
| Rifabutin (kétnaponta | Az erős CYP3A-induktor | Kobicisztát és rifabutin egyidejű |
| 150 mg)/elvitegravir (naponta | rifabutinnal együtt történő | alkalmazása nem javasolt. Amennyiben |
| egyszer 150 mg)/kobicisztát | alkalmazás jelentősen | a kombinációs terápia szükséges, a |
| (naponta egyszer 150 mg) | csökkentheti a kobicisztát | rifabutin javasolt adagja 150 mg |
plazmakoncentrációját. hetente három alkalommal, meghatározott napokon (például
| Kobicisztát: | hétfőn, szerdán és pénteken). A |
| AUC: ↔ | rifabutin várhatóan magasabb |
| Cmax: ↔ | expozíciója miatt fokozott ellenőrzés |
| Cmin: ↓ 66% | indokolt a dezacetil-rifabutin okozta |
mellékhatások, köztük a neutropenia és
| Rifabutin: | az uveitis szempontjából. A rifabutin |
| AUC: ↔ | adagjának további csökkentését nem |
| Cmax: ↔ | vizsgálták. Nem szabad figyelmen |
| Cmin: ↔ | kívül hagyni, hogy egy hetente kétszer |
150 mg-os adag esetleg nem biztosít
| 25-O-dezacetil-rifabutin: | optimális rifabutin-expozíciót, ami |
| AUC: ↑ 525% | rifabutinnal szembeni rezisztencia |
| Cmax: ↑ 384% | kialakulásához, és a kezelés |
| Cmin: ↑ 394% | sikertelenségéhez vezethet. |
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 150 mg kobicisztát atazanavirral
szerinti felsorolása hatások vagy darunavirral történő együttes
Átlagos százalékos változás az alkalmazására vonatkozó ajánlás
AUC-, Cmax- és Cmin-értékekben
Makrolid antibiotikumok
Klaritromicin Interakciós vizsgálatokat nem Kobicisztáttal együtt történő végeztek. alkalmazás során a klaritromicin koncentrációja emelkedhet.
| Kobicisztáttal együtt történő | Atazanavir/kobicisztát-kombinációval |
| alkalmazás során a klaritromicin | egyidejűleg végzett kezelés esetén |
| koncentrációja emelkedhet. | megfontolandó más antibakteriális szer |
alkalmazása. Az adagolásra vonatkozó ajánlásokat lásd az atazanavir alkalmazási előírásában. Klaritromicin darunavir/kobicisztátkombinációval együtt történő alkalmazása esetén az adagolási javaslatokat illetően el kell olvasni a darunavir alkalmazási előírását.
DAGANATELLENES SZEREK
Dazatinib Interakciós vizsgálatokat nem Tybost-tal együtt történő alkalmazás Nilotinib végeztek. esetén e gyógyszerek koncentrációja Vinblasztin emelkedhet, ami az ilyen Vinkrisztin Kobicisztáttal együtt történő antineopláziás készítmények esetében alkalmazás esetén e gyógyszerek általában előforduló nemkívánatos koncentrációja emelkedhet. események kialakulásának fokozódását eredményezheti.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 150 mg kobicisztát atazanavirral
szerinti felsorolása hatások vagy darunavirral történő együttes
Átlagos százalékos változás az alkalmazására vonatkozó ajánlás
AUC-, Cmax- és Cmin-értékekben
GLÜKOKORTIKOIDOK
Kortikoszteroidok
Kortikoszteroidok, amelyek Interakciós vizsgálatokat nem A kobicisztát egyidejű alkalmazása a elsősorban a CYP3A révén végeztek. CYP3A által metabolizált metabolizálódnak (ideértve a kortikoszteroidokkal (például
| betametazont, budezonidot, | Az említett gyógyszerek | flutikazon-propionáttal vagy egyéb |
| flutikazont, mometazont, | plazmakoncentrációja emelkedhet, | inhalációs vagy nasalis |
| prednizont, triamcinolont). | ha a kobicisztáttal együtt | kortikoszteroidokkal) fokozhatja a |
| alkalmazzák, ami csökkent | szisztémás kortikoszteroid hatás |
| szérum-kortizolkoncentrációt | kialakulásának kockázatát, beleértve a |
| eredményez. | Cushing-szindrómát és a mellékvese- |
szuppressziót is. Nem javasolt az együttes alkalmazás CYP3A által metabolizált kortikoszteroidokkal, kivéve, ha a betegre gyakorolt előnyös hatás meghaladja a kockázatot, amely esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid hatások. Mérlegelni kell azokat az alternatív kortikoszteroidokat, amelyek kevésbé függnek a CYP3A-metabolizmustól, például a beklometazon intranasalis vagy inhalációs alkalmazása, különösen hosszú távú alkalmazás esetén. A bőrfelületen alkalmazott, CYP3Agátlásra érzékeny kortikoszteroidok együttes alkalmazásához tekintse át a kortikoszteroid alkalmazási előírását a szisztémás felszívódást fokozó körülményekkel vagy alkalmazásokkal kapcsolatban.
ORÁLIS ANTIDIABETIKUMOK
Metformin Interakciós vizsgálatokat nem Tybost-ot szedő betegeknél a beteg végeztek. gondos ellenőrzése és a metformin adagjának módosítása javasolt. A kobicisztát reverzibilisen gátolja a MATE1-et és kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén a metformin koncentrációja emelkedhet.
NARKOTIKUS FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Metadon Metadon: Nincs szükség a metadon adagjának AUC: ↔ módosítására. Cmax: ↔ Cmin: ↔ Buprenorfin/naloxon Buprenorfin: Nincs szükség a kobicisztát adagjának AUC: ↑ 35% módosítására. Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66% Naloxon: AUC: ↓ 28% Cmax: ↓ 28%
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 150 mg kobicisztát atazanavirral
szerinti felsorolása hatások vagy darunavirral történő együttes
Átlagos százalékos változás az alkalmazására vonatkozó ajánlás
AUC-, Cmax- és Cmin-értékekben
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
| Drospirenon/etinilösztradiol | Drospirenon: | Az etinilösztradiol |
| (3 mg/0,02 mg egyetlen adag)/ | AUC: ↑ 58% | plazmakoncentrációja a |
| darunavir (800 mg naponta | Cmax: ↔ | drospirenon/etinilösztradiol- |
| egyszer)/ kobicisztát (150 mg | Cmin: NC | kombináció darunavir/kobicisztát- |
naponta egyszer) kombinációval történő együttes
| Etinilösztradiol: | alkalmazása során csökken. Alternatív |
| AUC: ↓ 30% | vagy kiegészítő fogamzásgátló |
| Cmax: ↔ | módszerek alkalmazása javasolt az |
| Cmin: NC | ösztrogénalapú fogamzásgátlók |
darunavir/kobicisztát-kombinációval történő együttes alkalmazása során. Az etinilösztradiol plazmakoncentrációja a drospirenon/etinilösztradiolkombináció darunavir/kobicisztátkombináció történő együttes alkalmazása során megemelkedik. Amennyiben a drospirenon/etinilösztradiolkombinációt darunavir/kobicisztátkombinációval együtt alkalmazzák, a hyperkalaemia lehetséges kialakulásának kockázata miatt a betegek szoros megfigyelése ajánlott.
| Drospirenon/etinilösztradiol | Drospirenon: | A drospirenon plazmakoncentrációja a |
| (3 mg/0,02 mg egyetlen adag)/ | AUC: ↑ 130% | drospirenon/etinilösztradiol- |
| atazanavir (300 mg naponta | Cmax: ↔ | kombináció atazanavir/kobicisztát- |
| egyszer)/ kobicisztát (150 mg | Cmin: NC | kombinációval történő együttes |
naponta egyszer) alkalmazása során megemelkedik.
| Etinilösztradiol: | Amennyiben a |
| AUC: ↔ | drospirenon/etinilösztradiol- |
| Cmax: ↔ | kombinációt atazanavir/kobicisztát- |
| Cmin: NC | kombinációval együtt alkalmazzák, a |
hyperkalaemia lehetséges kialakulásának kockázata miatt a betegek szoros megfigyelése ajánlott. Norgesztimát/etinilösztradiol Interakciós vizsgálatokat nem Az atazanavir/kobicisztát-kombináció végeztek. vagy darunavir/kobicisztát-kombináció más (nem drospirenon/etinilösztradiol-
| Együttes alkalmazás esetén a | tartalmú) orális fogamzásgátlókkal |
| kobicisztát befolyásolhatja a | együtt történő alkalmazását illetően |
| norgesztimát koncentrációját. | nem állnak rendelkezésre adatok |
ahhoz, hogy ajánlást lehessen adni. Más fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni.
ANTIARRITMIÁS SZEREK
Dizopiramid Interakciós vizsgálatokat nem Ezen antiarritmiás készítmények Flekainid végeztek. Tybost-tal együtt történő együttes Szisztémás lidokain alkalmazása során elővigyázatosság Mexiletin Kobicisztáttal együtt történő szükséges, valamint javasolt a klinikai Propafenon alkalmazás esetén ezen ellenőrzés. antiarritmiás készítmények koncentrációja emelkedhet.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 150 mg kobicisztát atazanavirral
szerinti felsorolása hatások vagy darunavirral történő együttes
Átlagos százalékos változás az alkalmazására vonatkozó ajánlás
AUC-, Cmax- és Cmin-értékekben
| Digoxin (0,5 mg egyszeri | Kobicisztáttal együtt történő | Tybost-tal együtt történő alkalmazás |
| adag)/kobicisztát (150 mg | alkalmazás esetén a digoxin | esetén a digoxin csúcskoncentrációja a |
| ismételt adagokban) | plazmakoncentrációja emelkedhet. | plazmában emelkedhet. Először a |
legalacsonyabb digoxin-adagot kell
| Digoxin: | felírni. A kívánt klinikai hatás |
| AUC: ↔ | eléréséhez ellenőrizni kell a szérum |
| Cmax: ↑ 41% | digoxin-koncentrációját, és az |
| Cmin: NM | értékeket fel kell használni a digoxin |
adagjának titrálásához.
VÉRNYOMÁSCSÖKKENTŐK
Metoprolol Interakciós vizsgálatokat nem Klinikai ellenőrzés javasolt, és szükség Timolol végeztek. lehet az adag csökkentésére, ha ezeket a bétablokkoló szereket Tybost-tal Kobicisztáttal együtt történő együtt alkalmazzák. alkalmazás esetén a bétablokkolók koncentrációja emelkedett lehet. Amlodipin Interakciós vizsgálatokat nem A terápiás hatás és a nemkívánatos Diltiazem végeztek. események klinikai ellenőrzése Felodipin javasolt, ha ezeket a gyógyszereket Nikardipin Kobicisztáttal együtt történő Tybost-tal együtt alkalmazzák. Nifedipin alkalmazás esetén a Verapamil kalciumcsatorna-blokkolók koncentrációja emelkedett lehet.
ENDOTELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK
Bozentán Interakciós vizsgálatokat nem Az atazanavir és a darunavir végeztek. plazmakoncentrációja csökkenhet a kobicisztát plazmakoncentrációjának
| A bozentán kobicisztáttal együtt | csökkenése következményeként, ami a |
| történő alkalmazása a kobicisztát | terápiás hatás csökkenéséhez és |
| csökkent | rezisztencia kialakulásához vezethet. |
plazmakoncentrációjához vezethet. Az egyidejű alkalmazás nem javasolt (lásd 4.4 pont).
ANTIKOAGULÁNSOK
Dabigatrán Interakciós vizsgálatokat nem A kobicisztát és a dabigatrán együtt végeztek. történő alkalmazása ellenjavallt. A Tybost-tal együtt történő alkalmazás emelheti a dabigatrán plazmakoncentrációját, ami hasonló hatásokat eredményezhet, mint más, erős P-gp-gátlók esetén. Apixabán Interakciós vizsgálatokat nem Az apixabán, a rivaroxabán, illetve az Rivaroxabán végeztek. edoxabán egyidejű alkalmazása Edoxabán Tybost-tal nem javasolt. A kobicisztáttal együtt történő alkalmazás emelheti a direkt oralis véralvadásgátló plazmakoncentrációját, ami vérzés fokozott kockázatához vezethet. Warfarin Interakciós vizsgálatokat nem Tybost-tal együtt történő alkalmazás végeztek. esetén javasolt a nemzetközi normalizált arányszám (INR) A kobicisztáttal együtt történő ellenőrzése. alkalmazás befolyásolhatja a warfarin koncentrációját.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 150 mg kobicisztát atazanavirral
szerinti felsorolása hatások vagy darunavirral történő együttes
Átlagos százalékos változás az alkalmazására vonatkozó ajánlás
AUC-, Cmax- és Cmin-értékekben
THROMBOCYTA-GÁTLÓK
Klopidogrel Interakciós vizsgálatokat nem A klopidogrel és a kobicisztát egyidejű végeztek. alkalmazása nem javasolt. A klopidogrel és a kobicisztát együttes alkalmazása várhatóan csökkenti a klopidogrel aktív metabolitjának plazmakoncentrációját, ami csökkentheti a klopidogrel thrombocyta-ellenes aktivitását. Prazugrel Interakciós vizsgálatokat nem A prazugrel adagjának módosítása nem végeztek. szükséges. A kobicisztátnak várhatóan nincs klinikailag jelentős hatása a prazugrel aktív metabolitjának plazmakoncentrációjára.
ANTIKONVULZÍV SZEREK
Karbamazepin (naponta kétszer Az erős CYP3A-induktor Az erős CYP3A-induktor
| 200 mg)/elvitegravir (naponta | karbamazepinnel együtt történő | karbamazepin csökkenti a kobicisztát |
| egyszer 150 mg)/kobicisztát | alkalmazás jelentősen | és az atazanavir vagy darunavir |
| (naponta egyszer 150 mg) | csökkentheti a kobicisztát | plazmakoncentrációját, ami a terápiás |
plazmakoncentrációját. hatás csökkenéséhez, illetve rezisztencia kialakulásához vezethet. A Kobicisztát: kobicisztát és a karbamazepin együttes AUC: ↓ 84% alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Cmax: ↓ 72% Cmin: ↓ 90% Karbamazepin: AUC: ↑ 43% Cmax: ↑ 40% Cmin: ↑ 51% Karbamazepin-10,11-epoxid: AUC: ↓ 35% Cmax: ↓ 27% Cmin: ↓ 41%
INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK
Szalmeterol Interakciós vizsgálatokat nem A szalmeterol emelkedett végeztek. plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes reakciók kialakulásával A kobicisztáttal együtt történő jár. alkalmazás a szalmeterol emelkedett plazmakoncentrációját Szalmeterol és Tybost egyidejű eredményezheti. alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 150 mg kobicisztát atazanavirral
szerinti felsorolása hatások vagy darunavirral történő együttes
Átlagos százalékos változás az alkalmazására vonatkozó ajánlás
AUC-, Cmax- és Cmin-értékekben
HMG-COA-REDUKTÁZ-INHIBITOROK
Fluvasztatin Interakciós vizsgálatokat nem Atazanavir/kobicisztát- vagy Pitavasztatin végeztek. darunavir/kobicisztát-kombinációval Pravasztatin együtt történő alkalmazás esetén a
| Kobicisztáttal együtt történő | pitavasztatin, fluvasztatin vagy |
| alkalmazás esetén a HMG-CoA- | pravasztatin plazmakoncentrációjának |
| reduktáz-inhibitorok | emelkedése várható. |
plazmakoncentrációja emelkedhet. A kobicisztát és a pitavasztatin együttes alkalmazása esetén elővigyázatosság szükséges. Az ezekkel a gyógyszerekkel kombinációban történő alkalmazásra vonatkozó további tájékoztatásért el kell olvasni az atazanavir, illetve a darunavir alkalmazási előírását.
| Rozuvasztatin (10 mg-os | Rozuvasztatin: | A rozuvasztatin plazmakoncentrációi |
| egyszeri adag)/atazanavir | AUC: ↑ 242% | megemelkedtek az |
| (naponta egyszer | Cmax: ↑ 958% | atazanavir/kobicisztát-kombinációval |
| 300 mg)/kobicisztát (naponta | Cmin: ↑ NK | történő együttes alkalmazás során. |
egyszer 150 mg)
| Kobicisztát: | Amennyiben az adagolása egyéb |
| AUC: ↔ | gyógyszerekkel együtt szükséges, ne |
| Cmax: ↔ | lépje túl a rozuvasztatin napi 10 mg-os |
| Cmin: ↔ | adagját és a betegek biztonsága |
érdekében (pl. myopathia lehetősége miatt) ellenőrizze klinikai állapotukat.
| Rozuvasztatin (100 mg-os | Rozuvasztatin: | A rozuvasztatin plazmakoncentrációi |
| egyszeri adag)/darunavir | AUC: ↑ 93% | megemelkedtek az |
| (naponta egyszer | Cmax: ↑ 277% | atazanavir/kobicisztát-kombinációval |
| 800 mg)/kobicisztát (naponta | Cmin: ↑ NK | történő együttes alkalmazás során. |
egyszer 150 mg)
| Kobicisztát: | Ajánlott a kezelést a rozuvasztatin |
| AUC: ↔ | javasolt legalacsonyabb dózisával |
| Cmax: ↔ | kezdeni, mely titrálható a |
| Cmin: ↔ | betegmegfigyelés (pl. myopathia |
kialakulásának lehetősége miatt) alatt a betegek klinikai válaszreakciói alapján.
| Atorvasztatin (10 mg-os | Atorvasztatin: | Az atorvasztatin plazmakoncentrációi |
| egyszeri adag)/ atazanavir | AUC: ↑ 822% | megemelkedtek a |
| (300 mg)/ kobicisztát (naponta | Cmax: ↑ 1785% | darunavir/kobicisztát-kombinációval |
| egyszer 150 mg) | Cmin: ↑ NK | történő együttes alkalmazás során. |
Kobicisztát: Együttes alkalmazás nem javasolt. AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 150 mg kobicisztát atazanavirral
szerinti felsorolása hatások vagy darunavirral történő együttes
Átlagos százalékos változás az alkalmazására vonatkozó ajánlás
AUC-, Cmax- és Cmin-értékekben
| Atorvasztatin (10 mg-os | Atorvasztatin: | Az atorvasztatin plazmakoncentrációi |
| egyszeri adag)/ darunavir | AUC: ↑ 290% | megemelkedtek a |
| (800 mg)/ kobicisztát (naponta | Cmax: ↑ 319% | darunavir/kobicisztát-kombinációval |
| egyszer 150 mg) | Cmin: ↑ NK | történő együttes alkalmazás során. |
| Kobicisztát: | Amennyiben az együttes alkalmazás |
| AUC: ↔ | szükséges, ajánlott a kezelést az |
| Cmax: ↔ | atorvasztatin 10 mg-os dózisával |
| Cmin: ↔ | indítani, és a beteg szoros megfigyelése |
mellett (pl. myopathia kialakulásának lehetősége) a klinikai válaszreakcióknak megfelelően titrálni.
5. TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ- (PDE-5) INHIBITOROK
Szildenafil Interakciós vizsgálatokat nem Tybost és pulmonalis artériás Tadalafil végeztek. hypertonia kezelésére adott szildenafil Vardenafil együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd A PDE-5-inhibitorok elsősorban a 4.3 pont). CYP3A által metabolizálódnak.
| Kobicisztáttal együtt történő | Tybost és pulmonalis artériás |
| alkalmazásuk esetén a szildenafil, | hypertonia kezelésére adott tadalafil |
| a tadalafil és a vardenafil | együttes alkalmazása során |
| plazmakoncentrációja emelkedhet, | elővigyázatosság szükséges, melybe az |
| ami PDE-5-inhibitorokkal | adag csökkentésének megfontolása is |
| kapcsolatos mellékhatásokat | beletartozik. |
eredményezhet. Tybost-tal együtt, erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazva a szildenafilből 48 óra alatt 25 mg-ot nem meghaladó, a vardenafilből 72 óra alatt 2,5 mg-ot nem meghaladó, a tadalafilből pedig 72 óra alatt 10 mg-ot nem meghaladó egyszeri adag alkalmazása javasolt.
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k)
Trazodon Interakciós vizsgálatokat nem A legtöbb SSRI-gyógyszerosztályba végeztek. tartozó készítmény Tybost-tal együtt történő alkalmazása esetén szükség Kobicisztáttal együtt történő lehet dózistitrálásra. alkalmazás esetén a trazodon plazmakoncentrációja emelkedhet.
IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK
Ciklosporin Interakciós vizsgálatokat nem Tybost-tal együtt történő alkalmazás Szirolimusz végeztek. esetén terápiás ellenőrzés javasolt. Takrolimusz Kobicisztáttal együtt történő alkalmazás esetén ezen immunszuppresszív szerek koncentrációja emelkedhet.
NEUROLEPTIKUMOK
Perfenazin Interakciós vizsgálatokat nem E neuroleptikumok Tybost-tal együtt Riszperidon végeztek. történő alkalmazása esetén Tioridazin megfontolandó a neuroleptikum Neuroleptikumok kobicisztáttal adagjának csökkentése. együtt történő alkalmazása a neuroleptikumok emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti.
Gyógyszerek terápiás terület A gyógyszerszintekre gyakorolt A 150 mg kobicisztát atazanavirral
szerinti felsorolása hatások vagy darunavirral történő együttes
Átlagos százalékos változás az alkalmazására vonatkozó ajánlás
AUC-, Cmax- és Cmin-értékekben
SZEDATÍVUMOK/HIPNOTIKUMOK
Buspiron Interakciós vizsgálatokat nem E szedatívumok/hipnotikumok Klorazepát végeztek. esetében az adag csökkentése válhat Diazepám szükségessé és a koncentráció Esztazolám Kobicisztáttal együtt történő ellenőrzése javasolt. Flurazepám alkalmazás esetén e Zolpidem szedatívumok/hipnotikumok koncentrációja emelkedhet.
KÖSZVÉNYELLENES SZEREK
Kolchicin Interakciós vizsgálatokat nem A kolchicin adagjának csökkentése végeztek. válhat szükségessé. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Kobicisztáttal együttes alkalmazás esetében a kobicisztát nem esetén a kolchicin alkalmazható együtt kolchicinnel. plazmakoncentrációja emelkedhet. NM = nincs meghatározva NK = nincs kiszámítva DOAC = direkt hatású orális antikoaguláns 1 A vizsgálatot tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végezték.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A kobicisztát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre klinikai információ, vagy korlátozott mennyiségű klinikai információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazolták a kobicisztát direkt vagy indirekt káros hatását a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A terhesség során kobicisztáttal és atazanavirral vagy darunavirral való kezelés alacsonyabb atazanavir- vagy darunavir-expozíciót eredményez, mely összefüggésben állhat a virológiai sikertelenség és a HIV-fertőzés anyáról gyermekre való terjedésének megnövekedett kockázatával. A terhesség folyamán nem szabad kobicisztát- és atazanavir- vagy darunavir-kezelést kezdeni, azokat a nőket pedig, akik teherbe esnek a kobicisztát- és atazanavir- vagy darunavir-kezelés közben, másik kezelésre kell átállítani (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a kobicisztát/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a kobicisztát/metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a Tybost szoptatás alatt nem alkalmazható. A HIV-fertőzés csecsemőre történő átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység A kobicisztát termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták a kobicisztát termékenységre gyakorolt káros hatását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Tybost nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket azonban tájékoztatni kell arról, hogy kobicisztátot tartalmazó kezelések során szédülésről számoltak be.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A kobicisztáttal felerősített hatású atazanavirral észlelt mellékhatások összhangban voltak a ritonavirral felerősített hatású atazanavir biztonságossági profiljával. A kobicisztáttal felerősített hatású atazanavir alkalmazása mellett leggyakrabban jelentett mellékhatások az emelkedett bilirubinszinttel voltak összefüggésben (lásd 4. táblázat). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A kobicisztát biztonságossága egy 144 hetes, III. fázisú, randomizált, aktív kontrollos klinikai vizsgálatból (GS-US-216-0114) származó adatokon alapul, melyben 692, korábbi kezelésben nem részesült beteg kapott – emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációja mellett – legalább egy adag kobicisztáttal felerősített hatású atazanavirt (n = 344) vagy ritonavirral felerősített hatású atazanavirt (n = 348). Ebből a 692 betegből 613 (300 atazanavir/kobicisztát-kombináció és 313 atazanavir/ritonavir-kombináció) beteg kapott legalább 48 hétig, illetve 496 (250 atazanavir/kobicisztát-kombináció és 246 atazanavir/ritonavir-kombináció) beteg kapott legalább 144 hétig kezelést. A GS-US-216-0114 klinikai vizsgálatból származó tapasztalatok alapján a kobicisztáttal felerősített hatású atazanavir mellett, a 144 hét során jelentkező mellékhatásokat az alábbi, 4. táblázat mutatja be szervrendszerek és gyakoriság szerint. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10) gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
4. táblázat: A kobicisztáttal felerősített hatású atazanavir mellett, a 144 hét során tapasztalt
mellékhatások táblázatos összefoglalása a GS-US-216-0114 számú III. fázisú vizsgálatból
származó tapasztalatok alapján
Gyakoriság Mellékhatás
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori hyperglykaemia, fokozott étvágy Pszichiátriai kórképek Gyakori álmatlanság, rendellenes álmok Nem gyakori depresszió, alvászavar Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: fejfájás, szédülés, aluszékonyság, dysgeusia Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nagyon gyakori: ocularis icterus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hányinger Gyakori: hányás, hasmenés, emésztési zavar, hasi fájdalom, haspuffadás, flatulentia, szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Nagyon gyakori: icterus Gyakori: hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori: kiütés Nem gyakori: pruritus
Gyakoriság Mellékhatás
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori izomfájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori vesekövesség, haematuria, proteinuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: fáradtság Nem gyakori láz, asthenia Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Vesekárosodás A kobicisztát esetében kimutatták, hogy a tubuláris kreatininszekréció gátlása útján csökkenti a becsült kreatinin-clearance-értéket. Kizárólag a kobicisztát gátló hatása miatt a szérum-kreatininszintben a kiindulási értékhez képest bekövetkező emelkedés általában nem haladja meg a 0,4 mg/dl-t. A GS-US-216-0114 vizsgálatban a kobicisztát-kezelés kezdetén alakult ki a becsült kreatinin-clearance csökkenése, majd ezután stabilizálódtak az értékek. A Cockcroft-Gault-módszerrel meghatározott becsült glomeruláris filtrációs rátában (eGFR) 144 hetes kezelés után bekövetkezett átlagos (± SD) változás a kobicisztáttal megnövelt hatású atazanavir + emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját kapó csoportban -15,1 ± 16,5 ml/perc, a ritonavirral felerősített hatású atazanavir + emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját kapó csoportban pedig –8,0 ± 16,8 ml/perc volt. Májra gyakorolt hatások A GS-US-216-0114 számú vizsgálatban a hyperbilirubinaemia (> 1 × ULN) gyakori volt: a betegek 97,7%-ánál a kobicisztáttal megnövelt hatású atazanavir + emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját kapó csoportban, míg a ritonavirral megnövelt hatású atazanavir + emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját kapó csoportban a betegek 97,4%-ánál fordult elő a kezelés 144 hete során. Ugyanakkor a kobicisztáttal hatásnövelt csoportban lévő betegek nagyobb százalékánál észlelték az összbilirubinszint > 2 × ULN emelkedését, mint a ritonavirral hatásnövelt csoport betegeinél (88,0% vs. 80,9%). A vizsgálati készítmény alkalmazása megszakításának aránya bilirubinnal kapcsolatos nemkívánatos hatás miatt, alacsony és hasonló volt a két csoport esetében (4,9% a kobicisztáttal hatásnövelt csoportban és 4,0% a ritonavirral hatásnövelt csoportban). Az alanin-aminotranszferáz vagy aszpartát-aminotranszferáz szintjének > 3 × ULN emelkedését a kobicisztáttal hatásnövelt csoport betegeinek 12,8%-ánál, míg a ritonavirral hatásnövelt csoport betegeinek 9,0%-ánál észlelték. Gyermekek és serdülők A kobicisztát biztonságosságát 21 HIV-1-fertőzött, virológiailag szuppresszált, 12 évesnél idősebb, de
- életévét be nem töltött gyermekgyógyászati betegnél értékelték – 48 héten át, kobicisztáttal
felerősített hatású atazanavirt (n = 14) vagy darunavirt (n = 7) és két NRTI-t alkalmazó, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-216-0128). Ebben a vizsgálatban a kobicisztát biztonságossági profilja hasonló volt a felnőttekéhez. Egyéb különleges betegcsoport(ok) Vesekárosodásban szenvedő betegek A Tybost biztonságosságát 73, HIV-1-fertőzött, korábban már kezelt, enyhe-közepes fokú vesekárosodásban (az eGFR a Cockcroft-Gault-módszerrel 50-89 ml/perc) szenvedő, ritonavir farmakokinetikai hatásnövelőről kobicisztátra áttérő beteg esetében értékelték a kobicisztáttal felerősített hatású atazanavir vagy darunavir mellé adott két NRTI nyílt elrendezésű klinikai vizsgálata (GS-US-236-0118) során. A 96. héten a szérum-kreatininszintben bekövetkezett átlagos változás 0,07 ± 0,15 mg/dl volt, a Cockcroft-Gault-módszerrel meghatározott eGFR-ben bekövetkezett átlagos változás pedig -6,2 ± 9,07 ml/perc volt. A GS-US-236-0118 vizsgálatban a ritonavirről kobicisztátra áttérő betegek körében a kobicisztát szérum-kreatitinszintjére, valamint eGFR-re kifejtett hatása
megegyezett a GS-US-216-0114 vizsgálat során a korábban kezelésben nem részesült betegeknél észlelt hatással. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén ellenőrizni kell a betegnél a toxicitás tüneteinek esetleges megjelenését (lásd 4.8 pont). A kobicisztát túladagolásának kezelése általános tüneti intézkedésekből áll, beleértve az életfunkciók ellenőrzését és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. A kobicisztát-túladagolás esetére nem áll rendelkezésre specifikus antidotum. Mivel a kobicisztát nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy a kobicisztátot hemodialízis vagy peritoneális dialízis útján jelentős mértékben el lehetne távolítani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az összes egyéb terápiás készítmény, ATC kód: V03AX03 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A kobicisztát a citokróm P450-enzimrendszer CYP3A-alcsaládjának szelektív, a gyógyszer hatásmechanizmusán alapuló inhibitora. A CYP3A-mediált metabolizmus kobicisztát általi gátlása fokozza a CYP3A-dependens metabolizmus miatt korlátozott oralis biológiai hasznosulással rendelkező és rövid felezési idejű CYP3A-szubsztrátok (így például az atazanavir, illetve a darunavir) szisztémás expozícióját. A kobicisztát által az atazanavir farmakokinetikájára gyakorolt hatást a GS-US-216-0114 számú, III. fázisú vizsgálat farmakokinetikai alvizsgálatában (n = 48) igazolták, melynek során HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek 300 mg atazanavir és 150 mg kobicisztát kombinációját vagy 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációját kapták, mindkét esetben emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációjával együtt. Az atazanavir dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei a kobicisztáttal, illetve a ritonavirral végzett hatásnövelés esetében összehasonlíthatóak voltak (lásd 5. táblázat).
5. táblázat: Az atazanavir farmakokinetikai paraméterei [átlag ± SD (CV%)] a III. fázisú,
GS-US-216-0114 számú vizsgálat farmakokinetikai alvizsgálatában
a a
Az atazanavir farmakokinetikai Atazanavir + kobicisztát Atazanavir + ritonavir
paraméterei (n = 22) (n = 26)
AUCtau (mikrogramm×óra/ml) 46,13 ± 26,18 (56,8) 47,59 ± 24,39 (51,2) Cmax (mikrogramm/ml) 3,91 ± 1,94 (49,6) 4,76 ± 1,94 (40,8) Ctau (mikrogramm/ml) 0,80 ± 0,72 (90,3) 0,85 ± 0,72 (84,7) a Plusz 200 mg emtricitabin és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációjából álló háttérkezelés A kobicisztát által a darunavir farmakokinetikájára kifejtett serkentő hatást az I. fázisú, GS-US-216-0115 számú klinikai vizsgálat során, 31 egészséges vizsgálati alany bevonásával értékelték, akik 800 mg darunavirt kaptak 150 mg kobicisztáttal vagy 100 mg ritonavirral kombinációban, mindegyiket naponta egyszer, 10 napon át. A darunavir dinamikus egyensúlyi
farmakokinetikai paraméterei a kobicisztáttal, illetve a ritonavirral végzett hatásnövelés esetében összehasonlíthatóak voltak (lásd 6. táblázat).
6. táblázat: A naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal vagy 100 mg ritonavirral együtt
alkalmazott 800 mg darunavir farmakokinetikai paraméterei [átlag ± SD (CV%)]
A darunavir farmakokinetikai Naponta egyszer 800 mg darunavir Naponta egyszer 800 mg
paraméterei + 150 mg kobicisztát darunavir + 100 mg ritonavir
(n = 31) (n = 31)
AUCtau (mikrogramm×óra/ml) 81,08 ± 25,15 (31,0) 79,99 ± 27,20 (34,0) Cmax (mikrogramm/ml) 7,74 ± 1,69 (21,8) 7,46 ± 1,52 (20,3) C0h (mikrogramm/ml) 2,40 ± 1,22 (50,7) 2,48 ± 0,85 (34,3) In vitro antivirális aktivitás A kobicisztátnak nincs kimutatható antivirális aktivitása a HIV-1-gyel, a HBV-vel vagy a HCV-vel szemben, és nem antagonizálja a HIV-inhibitorok antivirális hatását. Klinikai tapasztalat A kobicisztáttal felerősített hatású atazanavir esetében rendelkezésre állnak randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó antivirális hatásossági adatok, de a kobicisztáttal felerősített hatású darunavir esetében nem (lásd 4.4 és 5.2 pont). Korábban nem kezelt, HIV-1-fertőzésben szenvedő betegek esetében A HIV-1-fertőzőtt betegeknél atazanavirral együtt alkalmazott kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát a randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, III. fázisú, GS-US-216-0114 számú vizsgálat során értékelték olyan HIV-1-fertőzött betegek bevonásával, akiknek a vizsgálat kezdetén a becsült kreatinin-clearance-ük 70 ml/perc felett volt, és korábban nem részesültek kezelésben (n = 692). A betegeket 1:1 arányban randomizálták, hogy naponta egyszer 300 mg atazanavir és 150 mg kobicisztát kombinációját vagy naponta egyszer 300 mg atazanavir és 100 mg ritonavir kombinációját kapják, amelyek mindegyikét egyetlen, 300 mg tenofovir-dizproxil-fumarátot és 200 mg emtricitabint tartalmazó fix dózisú kombinációt tartalmazó tabletta formájában adott háttérkezelés mellett alkalmazták. A randomizáció során a szűréskor mért HIV-1 RNS-szint szerinti rétegzést végeztek (≤ 100 000 kópia/ml vagy > 100 000 kópia/ml). Mindkét kezelési karon értékelték a virológiai válaszarányt, amely a meghatározás szerint a kimutathatatlan vírusterhelés elérése volt (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml). A kiinduláskor ismert volt a vírusokról, hogy érzékenyek az atazanavirra, emtricitabinra és tenofovir-dizoproxil-fumarátra. A kiindulási jellemzőket és a 48. és 144. heti kezelési eredményeket a GS-US-216-0114 vizsgálatra vonatkozóan sorrendben a 7. táblázat, illetve a 8. táblázat mutatja be.
7. táblázat: A GS-US-216-0114 vizsgálat antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült,
HIV-1-fertőzött felnőtt résztvevőinek demográfiai jellemzői, valamint betegségük kiindulási
jellemzői
Atazanavir +
a a
kobicisztát Atazanavir + ritonavir
(n = 344) (n = 348)
Demográfiai jellemzők
Medián életkor években (min-max) 36 37 (19-62) (19-70) Nem Férfi 83,4% 82,5% Nő 16,6% 17,5%
Atazanavir +
a a
kobicisztát Atazanavir + ritonavir
(n = 344) (n = 348)
Származás
| Fehér | 57,6% | 61,8% |
| Fekete/afrikai származás | 18,9% | 18,1% |
| Ázsiai | 12,8% | 10,6% |
| Egyéb | 10,8% | 9,5% |
Kiindulási betegségjellemzők
Kiindulási plazma-HIV-1-RNS mediánja (intervallum), 4,78 4,84 log10 kópia/ml (3,22-6,43) (3,21-6,44) 100 000 kópia/ml-nél nagyobb vírusterheléssel 38,4% 41,1% rendelkező vizsgálati alanyok százalékos aránya + Kiindulási CD4 -sejtszám mediánja 348 341 3 (intervallum), sejt/mm (1-1075) (10-1455) 3 + 200 sejt/mm -nél alacsonyabb CD4 -sejtszámmal 17,4% 16,4% rendelkező vizsgálati alanyok százalékos aránya a Plusz 200 mg emtricitabin és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációjából álló háttérkezelés
8. táblázat: A randomizált kezelés virológiai eredménye a GS-US-216-0114 vizsgálat 48. és
144. hetében
a b
48. hét 144. hét
Atazanavir + Atazanavir + Atazanavir + Atazanavir +
f f f f
kobicisztát ritonavir kobicisztát ritonavir
(n = 344) (n = 348) (n = 344) (n = 348)
Sikeres virológiai válasz
85% 87% 72% 74% HIV-1 RNS <50 kópia/ml Kezelési különbség -2,2% (95% CI = -7,4%, 3,0%) -2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)
c
Virológiai válasz hiánya 6% 4% 8% 5%
A 48. vagy a 144. heti
ablakperiódusban nincs virológiai 9% 9% 20% 21%
adat
Nemkívánatos esemény vagy elhalálozás miatt abbahagyta a 6% 7% 11% 11% d vizsgálati gyógyszer szedését Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálatot, és az utolsó meglévő 3% 2% 8% 10% e HIV-1-RNS-adata <50 kópia/ml Nincs adat az ablakperiódusban, de 0% 0% < 1% < 1% szedi a vizsgálati gyógyszert a A 48. heti ablakperiódus a 309. és a 378. (beleszámított) nap között van. b A 144. heti ablakperiódus a 967. és a 1050. (beleszámított) nap között van. c Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akiknek a 48. vagy a 144. heti ablakperiódusban ≥ 50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; illetve akik a hatásosság hiánya vagy csökkenése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést; illetve akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve csökkenésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek. d Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban. e Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve csökkenésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen. f Plusz 200 mg emtricitabin és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációjából álló háttérkezelés Az atazanavir-kobicisztát-emtricitabin és tenofovir-dizoproxil fumarát fix dózisú kombinációja nem volt rosszabb hatású az atazanavir-ritonavir-emtricitabin és tenofovir-dizoproxil fumarát fix dózisú kombinációjánál az 50 kópia/ml alatti HIV-1-RNS-szint elérésében. + A CD4 -sejtszámokban a GS-US-216-0114 számú vizsgálat 48. és 144. hetére bekövetkező változásokat a 9. táblázat mutatja be.
+
9. táblázat: A CD4 -sejtek számában a GS-US-216-0114 számú vizsgálat 48. és 144. hetére
bekövetkező változások
48. hét 144. hét
Atazanavir + Atazanavir + Atazanavir + Atazanavir +
a a a a
kobicisztát ritonavir kobicisztát ritonavir
(n = 344) (n = 348) (n = 344) (n = 348)
+ A CD4 T-sejtszám 3 b (sejt/mm ) átlagos 213 219 310 332 emelkedése a kiindulási értékhez képest a Plusz 200 mg emtricitabin és 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációjából álló háttérkezelés b Hiányzó = az elemzésből kizárt A GS-US-216-0114 számú vizsgálatban, a 144. hétig sikertelenül kezelt vizsgálati alanyok elemzése során, a kobicisztát-csoportban mind a 21, virológiai választ nem mutató vizsgálati alanynál rendelkezésre álltak értékelhető genotípus-adatok a kiinduláskori és a kezelésre nem reagáló izolátum-párokról. A 21 beteg közül 3-nál emtricitabinnal kapcsolatos M184V szubsztitúciós rezisztencia alakult ki. Egyik vizsgálati alanynál sem alakult ki tenofovirral kapcsolatos K65R vagy K70E szubsztitúciós rezisztencia vagy bármilyen proteázinhibitorral kapcsolatos szubsztitúció okozta elsődleges rezisztencia. A ritonavir-csoportban mind a 19, virológiai választ nem mutató vizsgálati alany esetében rendelkezésre álltak genotípusadatok. A 19 beteg közül 1-nél alakult ki emtricitabinnal kapcsolatos M184V szubsztitúciós rezisztencia tenofovir- vagy proteázinhibitorral kapcsolatos szubsztitúció okozta elsődleges rezisztencia nélkül. Gyermekek és serdülők Az atazanavirral vagy darunavirral együtt alkalmazott kobicisztát biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt elrendezésű, 2/3. fázisú vizsgálatban (GS-US-216-0128) értékelték 21 HIV-1-fertőzött, virológiailag szuppresszált, 12 évesnél idősebb, de 18. életévét be nem töltött gyermekgyógyászati betegnél, akiknél a kiindulási becsült kreatinin-clearance-érték ≥ 90 ml/perc volt. A betegek naponta egyszer 150 mg kobicisztátot kaptak naponta egyszer 300 mg atazanavirral (n = 14) vagy naponta egyszer 800 mg darunavirral (n = 7) együtt, melyeket mindkét esetben két NRTI-t tartalmazó háttérkezeléssel együtt adtak. A betegek átlagéletkora 14 év volt (tartomány: 12-17); 62% férfi; 38% ázsiai, 33% fehér és 19% fekete volt. A kiinduláskor 21-ből 20 betegnél a HIV-1 RNS kevesebb mint 50 kópia/ml volt a plazmában, 1 betegnél pedig 50 kópia/ml volt a kiindulási érték. + A kobicisztáttal + atazanavirral kezelt betegek esetében az átlagos kiindulási CD4 -sejtszám 3 + 770 sejt/mm volt (tartomány: 486-1765) és a CD4 % 33% volt (tartomány: 23%-45%). A 48. héten a betegek 93%-a (14/13) érte el a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml értéket, és az átlagos változás a kiindulási + 3 + CD4 -sejtszámhoz képest -60 sejt/mm , a kiindulási CD4 %-hoz képest -0,03% volt. A kobicisztáttal + 3 + darunavirral kezelt betegek esetében az átlagos kiindulási CD4 -sejtszám 1117 sejt/mm volt + (tartomány: 658-2416), az átlagos kiindulási CD4 % pedig 45% volt (tartomány: 28%-56%). A
- héten a betegek 86%-a (7/6) érte el a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml értéket (1 beteg adata hiányzott),
+ 3 + és az átlagos változás a kiindulási CD4 -sejtszámhoz képest -342 sejt/mm , a kiindulási CD4 %-hoz képest -6% volt. Általánosságban 21-ből 3 betegnél volt indokolt rezisztencia-elemzés: 1 beteg nem mutatott rezisztenciát proteázzal és reverz transzkriptázzal kapcsolatban, 2 beteg adatai pedig hiányoztak az elemzés során bekövetkezett hiba miatt. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a kobicisztát vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően, a HIV-1fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás HIV-1-fertőzött vizsgálati alanyoknál a kobicisztát étkezés közben, szájon át történő beadása után, a kobicisztát esetében az adag beadása után 4 óra elteltével figyelték meg a csúcskoncentrációt a plazmában. HIV-1-fertőzött betegeknél (n = 68) a kobicisztát ismételt adagjainak alkalmazása után dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax-érték (átlag ± SD) 1,2 ± 0,3 mikrogramm/ml, az átlagos AUCtau-érték 10,9 ± 3,8 mikrogramm×óra/ml, illetve az átlagos Ctrough-érték 0,07 ± 0,07 mikrogramm/ml volt. Az étkezés hatását nem vizsgálták a Tybost esetében. Klinikai vizsgálatok során a kobicisztátot étkezés után, atazanavirral vagy darunavirral együtt alkalmazták, az e szerek alkalmazási előírásaiban foglaltaknak megfelelően. A Tybost-ot étkezés közben javasolt bevenni. Eloszlás A kobicisztát 97-98%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez, és a plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya 2 volt. Biotranszformáció A kobicisztát CYP3A- (nagyobb részben) és/vagy CYP2D6-mediált (kisebb részben) oxidáció útján 14 metabolizálódik, és nem megy glükuronidáción keresztül. [ C]kobicisztát orális alkalmazását követően a plazmában keringő radioaktivitás 99%-át a változatlan formában lévő kobicisztát tette ki. A vizeletben és a székletben kis koncentrációkban figyelhetők meg metabolitok, és ezek nem járulnak hozzá a kobicisztát CYP3A-gátló aktivitásához. Elimináció 14 Orális alkalmazás esetén a [ C]kobicisztát-dózis 86%-a a székletből, 8,2%-a a vizeletből volt kimutatható. A Tybost alkalmazása után a kobicisztát plazmában mérhető medián terminális felezési ideje körülbelül 3-4 óra. Linearitás/nonlinearitás A kobicisztát-expozíció az 50-400 mg-os tartományban nem lineáris, és a dózisarányost meghaladó mértékű, ami összhangban van azzal, hogy a CYP3A gátlása a hatásmechanizmuson alapul. Idősek A kobicisztát farmakokinetikáját nem vizsgálták teljeskörűen idős (65 éves vagy idősebb) betegek esetében. Nem A kobicisztát esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a nemek tekintetében. Etnikai csoport A kobicisztát esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket az etnikai hovatartozás tekintetében.
Gyermekek és serdülők Egy kobicisztáttal felerősített hatású atazanavirt (n = 14) vagy darunavirt (n = 7) kapó, 12 évesnél idősebb, de 18. életévét be nem töltött betegek körében lefolytatott vizsgálatban (GS-US-216-0128), az atazanavir- és kobicisztát-expozíció (AUCtau, Cmax, és Ctrough) magasabb volt (24-180%-al), mint a felnőtteknél; a növekedéseket azonban nem tekintették klinikailag szignifikánsnak, mivel a biztonságossági profilok hasonlóak voltak a felnőtt és a gyermekgyógyászati betegeknél. A darunavir átlagos Ctrough-értéke alacsonyabb (61%) volt a gyermekgyógyászati betegeknél a felnőttekhez képest, de ezt klinikailag nem tekintették szignifikánsnak az expozíció-válasz összefüggések alapján. A kobicisztát farmakokinetikáját 12 év alatti vagy 35 kg-nál kisebb testtömegű gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták. Vesekárosodás A kobicisztát farmakokinetikájának vizsgálatát HIV-1-gyel nem fertőzött, súlyos vesekárosodásban (30 ml/perc-nél alacsonyabb becsült kreatinin-clearance) szenvedő vizsgálati alanyok esetében végezték. A súlyos vesekárosodásban szenvedő, valamint az egészséges vizsgálati alanyok között nem figyeltek meg lényeges különbséget a kobicisztát farmakokinetikájában, ami összhangban van a kobicisztát alacsony renalis clearance-ével. Májkárosodás A kobicisztátot elsősorban a máj metabolizálja és választja ki. A kobicisztát farmakokinetikájának vizsgálatát HIV-1-gyel nem fertőzött, közepes fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B osztály) vizsgálati alanyok esetében végezték. A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő, valamint az egészséges vizsgálati alanyok között nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget a kobicisztát farmakokinetikájában. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a kobicisztát dózisának módosítására. A súlyos májkárosodásnak (Child-Pugh C osztály) a kobicisztát farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Egyidejű hepatitis B- és/vagy hepatitis C-fertőzés A kobicisztát farmakokinetikáját nem vizsgálták teljes körűen egyidejű hepatitis B- és/vagy hepatitis C-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyok esetében.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, valamint reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányoknál és nyulaknál elvégzett, fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatok során teratogén hatásokat nem figyeltek meg. Patkányoknál jelentős toxicitást előidéző adag mellett elváltozások léptek fel a foetusok gerincoszlopának és sternumkezdeményeinek csontosodásában. Nyulakkal végzett ex vivo és kutyákkal végzett in vivo vizsgálatok arra utalnak, hogy a kobicisztát kis mértékben képes megnyújtani a QT-intervallumot, illetve a PR-intervallum enyhe megnyúlását okozhatja, valamint az ajánlott 150 mg-os napi dózis mellett létrejövő humán expozíció legalább 10-szeresét meghaladó átlagos koncentrációk mellett csökkentheti a bal kamrafunkciót. A kobicisztáttal patkányoknál végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálat fajspecifikus tumorképző hatást igazolt, amely az emberre nézve jelentéktelennek tekinthető. Egy egereknél végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálat nem mutatott karcinogén hatást. A kobicisztát hatóanyag a környezetben tartósan megmarad.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Szilícium-dioxid (E551) Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz (E460) Filmbevonat Sunset yellow FCF (E110) Makrogol 3350 (E1521) Poli(vinil-alkohol) (részlegesen hidrolizált) (E1203) Talkum (E553B) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, polipropilén gyermekbiztos zárással ellátott, 30 db filmtablettát tartalmazó tartály, amely nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz. Kiszerelés: 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály vagy 3 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/13/872/001 EU/1/13/872/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. július 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.