Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Az Ultomiris ravulizumabot tartalmaz, amelyet kínaihörcsög-ovarium- (Chinese hamster ovary, CHO) sejttenyészeten, rekombináns DNS-technológiával állítanak elő. Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 300 mg ravulizumabot tartalmaz (100 mg/ml) 3 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Hígítást követően az infúzióban beadandó oldat végkoncentrációja 50 mg/ml. Ismert hatású segédanyagok: 4,6 mg nátriumot tartalmaz 3 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként, 1,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 1100 mg ravulizumabot tartalmaz (100 mg/ml) 11 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Hígítást követően az infúzióban beadandó oldat végkoncentrációja 50 mg/ml. Ismert hatású segédanyagok: 16,8 mg nátriumot tartalmaz 11 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként, 5,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Áttetsző, tiszta vagy enyhén sárgás színű oldat, pH-értéke 7,4, ozmolalitása pedig 250–350 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH) Az Ultomiris PNH-ban szenvedő felnőtt betegek, illetve legalább 10 kg testtömegű gyermekek és serdülők kezelésére javallott:

• betegek, akiknél magas betegségaktivitást jelző, klinikai tünettel (tünetekkel) társuló haemolysis

áll fenn,

• betegek, akiknek a klinikai állapota stabil, az előző, legalább 6 hónapon át tartó ekulizumabbal

történt kezelés után.

Atípusos haemolyticus uraemiás szindróma (aHUS) Az Ultomiris aHUS-ban szenvedő, legalább 10 kg testtömegű, olyan felnőtt, gyermek vagy serdülőkorú betegek kezelésére javallott, akik még nem részesültek komplementinhibitor-kezelésben, vagy legalább 3 hónapig kaptak ekulizumabot és az ekulizumabra adott válaszuk bizonyított. Generalizált myasthenia gravis (gMG) Az Ultomiris olyan gMG-ben szenvedő felnőttek kezelésére javallott a szokásos terápia kiegészítéseként, akik anti-acetilkolin-receptor- (AChR) antitestpozitív betegek. Neuromyelitis optica spektrumbetegség (NMOSD) Az Ultomiris olyan, NMOSD-ben szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik anti-aquaporin-4- (AQP4) antitestpozitív betegek (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A ravulizumabot csak egészségügyi szakember adhatja be, hematológiai, vese-, neuromuscularis vagy neurológiai-gyulladásos betegségek kezelésében kellő tapasztalattal rendelkező szakorvos felügyelete alatt. Adagolás PNH-ban, aHUS-ban, gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő felnőtt betegek Az ajánlott adagolási rend egy telítő dózisból, majd az azt követő fenntartó dózisokból áll, amelyeket intravénás infúzió formájában kell beadni. Az alkalmazandó dózisokat a beteg testtömege alapján kell meghatározni, az 1. táblázatban leírtak szerint. Felnőtt betegeknél (≥ 18 éves) a fenntartó dózisokat a telítő dózis beadása után 2 héttel kell megkezdeni, és nyolchetente egyszer kell alkalmazni. Az adagolási rend az infúzió tervezett napjához képest alkalmanként ± 7 nappal módosítható (kivéve a ravulizumab első fenntartó dózisát), de a következő dózist az eredeti adagolási rendnek megfelelően kell beadni.

1. táblázat: A ravulizumab testtömeg alapú adagolási rendje legalább 40 kg testtömegű

felnőtt betegek esetén

Testtömegtartomány (kg) Telítő dózis (mg) Fenntartó dózis (mg)* Adagolási intervallum

≥ 40 – < 60 2400 3000 8 hetente ≥ 60 – < 100 2700 3300 8 hetente ≥ 100 3000 3600 8 hetente *Az első fenntartó dózist a telítő dózis után 2 héttel kell beadni. A komplementinhibitor-kezelésben nem részesült, vagy ekulizumabbal végzett kezelésről váltó betegekre vonatkozó kezelésindítási utasítások a 2. táblázatban találhatóak.

2. táblázat: A ravulizumab-kezelés megkezdésére vonatkozó utasítások

Betegpopuláció Testtömeg alapú ravulizumab Az első testtömeg alapú

telítő dózis ravulizumab fenntartó dózis

időpontja

Jelenleg nem kap A kezelés kezdetekor 2 héttel a ravulizumab fenntartó ravulizumab- vagy dózisa után ekulizumab-kezelést

Jelenleg ekulizumab-kezelést A következő beütemezett 2 héttel a ravulizumab fenntartó kap ekulizumab-dózis időpontjában dózisa után

PNH-ban vagy aHUS-ban szenvedő gyermekek és serdülők ≥ 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők Ezeket a betegeket a felnőttekre vonatkozó adagolási ajánlásoknak megfelelően kell kezelni (lásd

1. táblázat).

≥ 10 kg és < 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők A ≥ 10 kg és < 40 kg testtömegű betegekre vonatkozó testtömeg alapján történő adagolás és adagolási intervallumok a 3. táblázatban vannak feltüntetve. Az ekulizumabról ravulizumabra váltó betegek esetében a ravulizumab telítő adagját az utolsó ekulizumab infúzió után 2 héttel kell beadni, majd a fenntartó adagokat a 3. táblázatban feltüntetett, testtömeg alapján történő adagolási séma szerint kell beadni, a telítő adag beadása után 2 héttel kezdődően.

3. táblázat: A ravulizumab testtömeg szerinti adagolási rendje 40 kg-nál kisebb testtömegű,

PNH-ban vagy aHUS-ban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegeknél

Testtömegtartomány (kg) Telítő dózis (mg) Fenntartó dózis(mg)* Adagolási

intervallum

≥ 10 — < 20	600	600	4 hetente
≥ 20 — < 30	900	2100	8 hetente
≥ 30 — < 40	1200	2700	8 hetente

*Az első fenntartó dózist a telítő dózis után 2 héttel kell beadni. A ravulizumabot 30 kg-nál kisebb testtömegű, PNH-ban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegeknél nem vizsgálták. Ezeknél a betegeknél az ajánlott adagolás az aHUS-ban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegek esetében alkalmazott adagolási renden alapul, a ravulizumabbal kezelt, aHUS-ban és PNH-ban szenvedő betegek esetében rendelkezésre álló farmakokinetikai/farmakodinamikai (PK/PD) adatok alapján. A PNH egy krónikus betegség, és a beteg ravulizumab-kezelését élethosszig javasolt folytatni, kivéve, ha a ravulizumab-kezelés abbahagyása klinikailag indokolt (lásd 4.4 pont). Az aHUS-ban a thromboticus microangiopathia (TMA) manifesztációk enyhítésére alkalmazott ravulizumab-kezelést legalább 6 hónapig kell folytatni, ezt követően a kezelés időtartamát minden betegnél egyénileg kell meghatározni. A kezelést végző egészségügyi szakember által TMA-kiújulás szempontjából magasabb kockázatú csoportba sorolt betegeknél (vagy klinikailag indokolt esetben) krónikus terápiára lehet szükség (lásd 4.4 pont). A gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő felnőtt betegeknél a ravulizumab-kezelést csak krónikus alkalmazás keretében vizsgálták (lásd 4.4 pont). A ravulizumabot nem vizsgálták MGFA V. osztályba tartozó gMG-ben szenvedő betegeknél. Kiegészítő adagolás plazmacserével (PE), plasmapheresissel (PP) vagy intravénás immunglobulinnal (IVIg) végzett kezelést követően A plazmacsere (PE), a plasmapheresis (PP) és az intravénás immunglobulin (IVIg) bizonyítottan csökkenti a ravulizumab szérumszintjét. PE, PP vagy IVIg alkalmazása mellett kiegészítő ravulizumab-dózis adására van szükség (4. táblázat).

4. táblázat: A ravulizumab kiegészítő dózisa PP, PE vagy IVIg alkalmazását követően

A legutóbbi Kiegészítő dózis (mg) az Kiegészítő dózis (mg)

Testtömegtartomány

ravulizumab-dózis egyes PE- vagy PP- IVIg-ciklus befejezését

(kg)

(mg) beavatkozásokat követően követően

≥ 40 – < 60 2400 1200 600

A legutóbbi Kiegészítő dózis (mg) az Kiegészítő dózis (mg)

Testtömegtartomány

ravulizumab-dózis egyes PE- vagy PP- IVIg-ciklus befejezését

(kg)

(mg) beavatkozásokat követően követően

3000 1500 2700 1500 ≥ 60 – < 100 600 3300 1800 3000 1500 ≥ 1 00 600 3600 1800 Az egyes PE- vagy PP- Az IVIg-ciklus befejezését

A ravulizumab kiegészítő dózis időzítése beavatkozások után 4 órán

követő 4 órán belül belül Rövidítések: IVIg = intravénás immunglobulin, kg = kilogramm, PE = plazmacsere, PP = plasmapheresis Különleges betegcsoportok Idősek A 65 éves és ennél idősebb, PNH-ban, aHUS-ban, gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nincsenek arra vonatkozó adatok, hogy az idősebb betegek kezelésekor bármilyen különleges óvintézkedésre lenne szükség, jóllehet a ravulizumab alkalmazásával kapcsolatos klinikai vizsgálati tapasztalatok a PNH-ban, aHUS-ban vagy NMOSD-ben szenvedő idős betegcsoportnál korlátozottak. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A ravulizumab biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták, a farmakokinetikai adatok azonban arra utalnak, hogy májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Gyermekek és serdülők A ravulizumab biztonságosságát és hatásosságát PNH-ban vagy aHUS-ban szenvedő, 10 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg elérhető adatok a 4.8 pontban kerülnek ismertetésre, de adagolásra vonatkozó ajánlások nem tehetők. A ravulizumab biztonságosságát és hatásosságát gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag intravénás infúzióban alkalmazható. Ezt a gyógyszert 0,2 µm pórusméretű szűrőn keresztül kell beadni, és nem szabad intravénás lökés vagy bólus injekció formájában beadni. Az Ultomiris beadása után az egész infúziós vezetéket öblítse át 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval (USP, Egyesült Államok Gyógyszerkönyve). A 3 ml-es és 11 ml-es injekciós üveges kiszerelésben elérhető Ultomiris koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt 50 mg/ml-es végkoncentrációra kell hígítani. Hígítást követően az Ultomiris-t intravénás infúzióban, fecskendő típusú pumpával vagy infúziós pumpával kell beadni minimum 0,17–1,3 óra (10–75 perc) alatt a testtömegtől függően (lásd az alábbi 5. és 6. táblázatot).

5. táblázat: Az Ultomiris dózisának beadási sebessége

Testtömegtar- Telítő dózis(mg) Az infúzió Fenntartó Az infúzió minimális

a

tomány (kg) minimális dózis (mg) időtartama percben

időtartama (óra)

percben (óra)

b ≥ 10 — < 20 600 45 (0,8) 600 45 (0,8)

b ≥ 20 — < 30 900 35 (0,6) 2100 75 (1,3)

b

≥ 30 — < 40	1200	31 (0,5)	2700	65 (1,1)
≥ 40 — < 60	2400	45 (0,8)	3000	55 (0,9)
≥ 60 — < 100	2700	35 (0,6)	3300	40 (0,7)

≥ 100 3000 25 (0,4) 3600 30 (0,5) a. Testtömeg a kezelés időpontjában. b Kizárólag PNH és aHUS indikációkban.

6. táblázat: Az Ultomiris kiegészítő dózisának beadási sebessége

a Az infúzió minimális időtartama

b

Testtömegtartomány (kg) Kiegészítő dózis (mg)

percben (óra

≥ 40 – < 60 600 15 (0,25) 1200 25 (0,42) 1500 30 (0,5) ≥ 60 – < 100 600 12 (0,20) 1500 22 (0,36) 1800 25 (0,42) ≥ 100 600 10 (0,17) 1500 15 (0,25) 1800 17 (0,28) a. Testtömeg a kezelés időpontjában. b A kiegészítő ravulizumab-dózis kiválasztásához lásd a 4. táblázatot. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• A kezelés megkezdésekor nem gyógyult Neisseria meningitidis-fertőzésben szenvedő betegek

(lásd 4.4 pont).

• Olyan betegek, akik jelenleg nincsenek beoltva Neisseria meningitidis ellen, kivéve, ha megfelelő

antibiotikummal végzett profilaktikus kezelésben részesülnek a vakcinációt követő 2 héten át (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Súlyos meningococcus-fertőzés Hatásmechanizmusából adódóan a ravulizumab hatására fokozódik a beteg érzékenysége a meningococcus- (Neisseria meningitidis) fertőzésre/sepsisre. Meningococcus-betegséget bármilyen szerocsoport okozhat (lásd 4.8 pont). A fertőzés kockázatának csökkentése érdekében a ravulizumab alkalmazásának megkezdése előtt legalább két héttel minden beteget be kell oltani meningococcusfertőzések ellen, kivéve, ha a ravulizumab-terápia elhalasztásának kockázata felülmúlja a meningococcus-fertőzés kialakulásának kockázatát. Azoknak a betegeknek, akik kevesebb, mint 2 héttel a meningococcus elleni védőoltás beadása után kezdik meg a ravulizumab-kezelést, az oltást

követő 2 hétig megfelelő profilaktikus antibiotikum-kezelést kell kapniuk. A meningococcus gyakori patogén szerotípusai által okozott fertőzések megelőzésére az összes rendelkezésre álló szerotípus, köztük az A, C, Y, W135 és B elleni vakcinák ajánlottak. A betegek oltását, illetve újraoltását az aktuálisan érvényes nemzeti vakcinálási irányelveknek megfelelően kell végezni. Amennyiben a beteget ekulizumab-kezelésről állítják át, az orvosnak igazolnia kell, hogy a vakcinák alkalmazására vonatkozó nemzeti irányelveknek megfelelően a meningococcus elleni oltás érvényes. A vakcináció nem feltétlenül elegendő a meningococcus-fertőzés megelőzéséhez. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Ravulizumabbal és egyéb terminális komplementinhibitorokkal kezelt betegeknél súlyos vagy végzetes kimenetelű meningococcus-fertőzésekről/sepsisről számoltak be. Minden betegnél figyelni kell a meningococcus-fertőzés és a sepsis korai jeleit, és fertőzés gyanúja esetén azt azonnal ki kell vizsgálni és megfelelő antibiotikumokkal kell kezelni. A betegeket tájékoztatni kell ezekről a jelekről és tünetekről, és arról, hogy lépésekre van szükség az azonnali orvosi ellátásuk érdekében. A kezelőorvosnak át kell adnia a betegeknek egy útmutatót és egy betegkártyát. Immunizálás A ravulizumab-terápia megkezdése előtt ajánlott, hogy a betegeknek kezdjék meg a védőoltások beadását az aktuális immunizálási iránymutatásoknak megfelelően. A vakcináció tovább fokozhatja a komplementaktivációt. Ennek következtében a komplement-mediált betegségekben az alapbetegség okozta jelek és tünetek fokozódását tapasztalhatják. Ezért a védőoltás után a betegeknél szorosan monitorozni kell a betegség tüneteinek előfordulását. A 18 évesnél fiatalabb betegeket be kell oltani Haemophilus influenzae- és pneumococcus-fertőzések ellen, és minden korcsoportra vonatkozóan szigorúan be kell tartani a nemzeti védőoltási ajánlásokat. Egyéb szisztémás fertőzések A ravulizumab-terápiát aktív szisztémás fertőzésekben szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni. A ravulizumab gátolja a terminális komplementaktivációt, ezért a betegek hajlamosabbak lehetnek a Neisseria fajok és a tokos baktériumok által okozott fertőzésekre. Neisseria-fajok (Neisseria meningitidistől eltérő) által okozott súlyos fertőzésekről, köztük disszeminált gonococcusfertőzésekről számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a betegtájékoztató alapján, hogy tudatában legyenek a lehetséges súlyos fertőzések lehetőségének, valamint ismerjék azok jeleit és tüneteit. Az orvosoknak fel kell hívniuk a betegek figyelmét a gonorrhoea megelőzésének szükségességére. Infúzióval kapcsolatos reakciók A ravulizumab beadása szisztémás, infúzióval kapcsolatos reakciókat, valamint allergiás vagy túlérzékenységi reakciókat, az anaphylaxiát is ideértve, válthat ki (lásd 4.8 pont). Szisztémás, infúzióval kapcsolatos reakció esetén, ha cardiovascularis instabilitás jelei jelentkeznek vagy légzőrendszeri elégtelenség lép fel, a ravulizumab infúzió adását meg kell szakítani, és a beteget megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni.

A kezelés megszakítása PNH-ban Ha a PNH-ban szenvedő betegek abbahagyják a ravulizumab-kezelést, szorosan monitorozni kell a súlyos intravascularis haemolysis jeleinek és tüneteinek előfordulását, amelyek az emelkedett LDH-szint (laktát-dehidrogenáz) mellett a hirtelen lecsökkenő PNH klónméret vagy hemoglobinszint, illetve olyan tünetek ismételt megjelenése alapján azonosíthatók, mint a fáradékonyság, haemoglobinuria, hasi fájdalom, légszomj (dyspnoe), jelentős vascularis típusú nemkívánatos esemény (a thrombosist is beleértve), dysphagia vagy erectilis dysfunctio. Azokat a betegeket, akik abbahagyják a ravulizumab-kezelést, legalább 16 héten át monitorozni kell a haemolysis és egyéb reakciók észlelése érdekében. Ha a kezelés abbahagyása után haemolysisre utaló jelek és tünetek jelentkeznek, beleértve az emelkedett LDH-szintet is, a ravulizumab-kezelés újrakezdése megfontolandó. A kezelés megszakítása aHUS-ban A ravulizumab-kezelés megszakításával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre konkrét adatok. Egy hosszú távú, prospektív, megfigyeléses vizsgálatban a C5-komplement-gátló (ekulizumab) kezelés megszakítása, a kezelést folytató betegekkel összehasonlítva, 13,5-szeres TMA kiújulási ráta emelkedést eredményezett, valamint a vesefunkció csökkenésének irányába mutató trendet jelzett. Ha a ravulizumab-kezelést abba kell hagyni, akkor a betegeknél a TMA jeleit és tüneteit folyamatosan, szorosan monitorozni kell. Ugyanakkor a beteg monitorozása nem feltétlenül elégséges a súlyos TMA-szövődmények előrejelzésére vagy megelőzésére. A kezelés megszakítása után kialakuló TMA-szövődmények az alábbiak szerint határozhatók meg:

• Az alábbi laboreredmények közül legalább 2 egyidejű fennállása: a thrombocytaszám legalább

25%-os vagy nagyobb mértékű csökkenése a ravulizumab-kezelés kezdetén fennálló vagy a kezelés során észlelt maximális thrombocytaszámhoz képest; a szérum kreatinin szint legalább 25%-os emelkedése a kiindulási szinthez vagy a ravulizumab-kezelés alatti nadírhoz viszonyítva, vagy a szérum LDH-szint 25%-os vagy nagyobb mértékű emelkedése a kiindulási szinthez vagy a ravulizumab-kezelés alatti nadírhoz viszonyítva (az eredményeket egy második méréssel meg kell erősíteni). Vagy

• a TMA alábbi tünetei közül bármelyik: a mentális állapotban bekövetkező változás vagy

görcsrohamok vagy egyéb extrarenális TMA-manifesztáció, beleértve a kardiovaszkuláris rendellenességeket, a pericarditist, gasztrointesztinális tüneteket/hasmenést vagy trombózist. Ha a ravulizumab-kezelés megszakítása után TMA-szövődmények alakulnak ki, akkor meg kell fontolni a ravulizumab-kezelés újraindítását, kezdve a telítő adaggal és fenntartó adaggal (lásd 4.2 pont). A kezelés megszakítása gMG-ben Mivel a gMG krónikus betegség, a kezelést abbahagyó azon betegeket, akiknek előnyére válik a ravulizumab-kezelés, ellenőrizni kell az alapbetegség tünetei szempontjából. Ha a kezelés abbahagyása után a gMG tünetei megjelennek, fontolóra kell venni a ravulizumab-kezelés újraindítását. A kezelés megszakítása NMOSD-ben Mivel az NMOSD krónikus betegség, a kezelést abbahagyó azon betegeket, akiknek előnyére válik a ravulizumab-kezelés, ellenőrizni kell az NMOSD relapszus tünetei szempontjából. Ha a kezelés abbahagyása után az NMOSD relapszus tünetei megjelennek, fontolóra kell venni a ravulizumab-kezelés újraindítását. Váltás ekulizumabról ravulizumabra Azoknál a gMG-ben szenvedő betegeknél, akik nem reagálnak az ekulizumab jóváhagyott adagolási rendjére, a ravulizumab-kezelés nem ajánlott.

Nátriumtartalom A 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval hígított gyógyszer 0,18 g nátriumot tartalmaz 72 ml-enként a maximális adag esetén, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 9,1%-ának felnőtteknél. Poliszorbát 80-tartalom Ez a gyógyszer 1,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 3 ml-es injekciós üvegenként, illetve 5,5 mg-ot 11 ml-es injekciós üvegenként, ami felnőtt betegek és 10 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek esetében legfeljebb 0,53 mg/ttkg mennyiségnek felel meg maximális dózis esetén. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A rituximab komplementfüggő citotoxicitására kifejtett lehetséges gátló hatása alapján a ravulizumab csökkentheti a rituximab várt farmakodinámiás hatásait. A hosszan tartó, intravénás humán immunoglobulin- (IVIg) kezelés befolyásolhatja az endoszomális neonatális Fc-receptor (FcRn) monoklonális antitestek– amilyen a ravulizumab is - újrahasznosító mechanizmusát, és ez által csökkentheti a ravulizumab koncentrációit. Egyidejűleg alkalmazott PE-, PP- vagy IVIg-kezelés esetén útmutatásért lásd a 4.2 pontot.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők Fogamzóképes korú nőknek hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a kezelés alatt és 8 hónapig a kezelés befejezése után. Terhesség Nincsenek klinikai adatok a ravulizumab terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. A ravulizumabbal nem klinikai reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.3 pont). Egereken reproduktív toxikológiai vizsgálatokat végeztek helyettesítő markerként a murin BB5.1 molekulát alkalmazva, melynek során a C5-gátlás reproduktív rendszerre kifejtett hatását értékelték. A vizsgálati készítménnyel összefüggő konkrét reproduktív toxicitást nem észleltek ezekben a vizsgálatokban. Ismert, hogy a humán immunglobulin G (IgG) átjut a humán placenta-gáton, ezért a ravulizumab potenciálisan terminális komplement gátlást okozhat a magzati keringésben. Az állatkísérletek nem elegendőek a reproduktív toxicitás megítélésére (lásd 5.3 pont). Terhes nőknél a ravulizumab alkalmazása az előny és a kockázat értékelése után megfontolható. Szoptatás Nem ismert, hogy a ravulizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Helyettesítő markerként a murin BB5.1 molekula alkalmazásával, egerekkel végzett nem-klinikai reproduktív toxikológiai vizsgálatok során a kezelt anyaállat tejének fogyasztásából eredően az utódoknál fellépő mellékhatást nem észleltek. A csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Mivel számos gyógyszer és immunglobulin kiválasztódik a humán anyatejbe, és a szoptatott csecsemőnél fennáll a súlyos mellékhatások lehetősége, a ravulizumab-kezelés ideje alatt és a kezelés befejezése után 8 hónapig a szoptatást abba kell hagyni.

Termékenység A ravulizumab termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére specifikus nem klinikai vizsgálatot nem végeztek. Helyettesítő markerként egy murin molekula (BB5.1) alkalmazásával, egerekkel végzett nem klinikai reproduktív toxikológiai vizsgálatok során a kezelt nőstények vagy hímek termékenységére gyakorolt mellékhatást nem észleltek.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ultomiris nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A ravulizumab leggyakoribb mellékhatásai a fejfájás (30,6%), a felső légúti fertőzés (21,6%), a nasopharyngitis (20,4%), a diarrhoea (18,7%), a láz (17,7%), a nausea (15%), az arthralgia (14,4%), a hátfájás (13,6%), a fáradtság (13,3%), a hasi fájdalom (12,3%), szédülés (10,7%) és a húgyúti fertőzés (10,7%). A legsúlyosabb mellékhatás a meningococcus-fertőzés (0,7%), ideértve a meningococcus sepsist, a meningococcus meningitist, a meningococcus encephalitist, a meningococcus fertőzést (lásd 4.4 pont), és a disszeminált gonococcus-fertőzést (0,2%), ideértve a disszeminált gonococcus-fertőzést és a gonococcus-fertőzést. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatásokat a

1. táblázat ismerteti.

A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri osztályok és a gyakoriság alapján, a következő meghatározások szerint történt: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

7. táblázat: Klinikai vizsgálatokban megfigyelt és a forgalomba hozatal után tapasztalt

gyógyszermellékhatások

MedDRA szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

kategória (≥ 1/10) (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – < 1/100)

a Fertőző betegségek és húgyúti fertőzés meningococcusb parazitafertőzések felső légúti fertőzés, fertőzés , nasopharyngitis disszeminált c gonococcus-fertőzés e

Immunrendszeri betegségek és túlérzékenység anaphylaxiás

d

tünetek reakció

Idegrendszeri betegségek és fejfájás,

tünetek szédülés

Emésztőrendszeri betegségek és diarrhoea, hányás,

tünetek nausea, dyspepsia hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet urticaria,

betegségei és tünetei viszketés,

bőrkiütés

A csont- és izomrendszer, arthralgia, myalgia,

valamint a kötőszövet betegségei hátfájás izomgörcsök

és tünetei

Általános tünetek és az láz, influenzaszerű

alkalmazás helyén fellépő fáradtság tünetek,

reakciók hidegrázás, gyengeség

Sérülés, mérgezés és a	infúzióval
beavatkozással kapcsolatos	kapcsolatos
szövődmények	reakció

a A húgyúti fertőzés egy csoportos kifejezés, amely magában foglalja a következő preferált kifejezéseket: húgyúti fertőzés, húgyúti bacterialis fertőzés, húgyúti enterococcus fertőzés és húgyúti Escherichia fertőzés. b A meningococcus-fertőzés magában foglalja a meningococcus-fertőzés, a megingococcus sepsis, a meningococcus meningitis és a meningococcus encephalitis preferált kifejezéseket is. c A disszeminált gonococcus-fertőzés magában foglalja a disszeminált gonococcus-fertőzés és a gonococcusfertőzés preferált kifejezéseket is. d A forgalomba hozatalt követő tapasztalatokon alapuló becslés. e A túlérzékenyég egy összefoglaló kifejezés az ok-okozati kapcsolatú gyógyszer-túlérzékenység preferált kifejezésre és a hypersensitivitás preferált kifejezésre. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Meningococcus-fertőzés/sepsis/encephalitis Az oltás csökkenti, de nem küszöböli ki teljes mértékben a meningococcus-fertőzések kockázatát. Klinikai vizsgálatokban a betegek < 1%-ánál alakult ki súlyos meningococcus-fertőzés a ravulizumab-kezelés alatt; mindannyian PNH-ban vagy NMOSD-ben szenvedő felnőtt, oltott betegek voltak. A feltételezett meningococcus-fertőzés megelőzésére és kezelésére vonatkozó információkért olvassa el a 4.4 pontot. A ravulizumabbal kezelt betegeknél előfordult meningococcus-fertőzések meningococcus sepsis és meningococcus encephalitis formájában jelentkeztek. A betegeket tájékoztatni kell a meningococcus fertőzésre jellemző jelekről és tünetekről, valamint fel kell hívni a figyelmüket, hogy azonnal forduljanak orvoshoz. Infúzióval kapcsolatos reakciók Klinikai vizsgálatokban az infúzióval kapcsolatos reakciók gyakoriak voltak (≥1%). Ezek a súlyosságukat tekintve enyhe-középsúlyos és átmeneti jellegű események magukban foglalták a hátfájást, a hasi fájdalmat, az izomgörcsöket, a vérnyomáscsökkenést, a vérnyomásemelkedést, a borzongást, a végtagokban fellépő diszkomfortérzést, a túlérzékenységet (allergiás reakció), a dysgeusiát (ízérzés-zavar) és az álmosságot. Ezek a reakciók nem tették szükségessé a ravulizumab megszakítását.

Immunogenitás PNH-ban szenvedő felnőtt betegek (n = 475), PNH-ban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegek (n = 13), aHUS-ban (n = 89), gMG-ben (n = 86) és NMOSD-ben (n = 58) szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatokban 2 esetben (0,3%) számoltak be a kezelésből eredő gyógyszer elleni antitestképződéséről a ravulizumab alkalmazása során (1 PNH-ban szenvedő felnőtt betegnél és 1 aHUS-ban szenvedő felnőtt betegnél). Ezeknek a gyógyszer elleni antitesteknek a megjelenése átmeneti jellegű és alacsony titerű volt, továbbá nem mutatott összefüggést a klinikai válasszal vagy a nemkívánatos eseményekkel. Gyermekek és serdülők Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH) Az ALXN1210-PNH-304 vizsgálatba bevont, PNH-ban szenvedő gyermekek és serdülők (n=13, 9– 17 évesek) esetében a biztonságossági profil hasonló volt a PNH-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelthez. A gyermek és serdülőkorú PNH-betegeknél jelentett leggyakoribb mellékhatások a hasi fájdalom, a nausea, a nasopharyngitis és a fejfájás voltak, amelyek 3 betegnél (23,1%) fordultak elő. Atípusos hemolitikus urémiás szindróma (aHUS) Az ALXN1210-aHUS-312 vizsgálatba bevont (n=34, 10 hónapos és < 18 éves kor közötti) bizonyítottan aHUS-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a ravulizumab biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtt, bizonyítottan aHUS-betegeknél megfigyelthez. A különböző gyermekgyógyászati alcsoportokban a biztonságossági profil hasonló volt. A 2 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozó biztonságossági adatok négy betegre korlátozódnak. Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakoribb mellékhatások (>20%) a pyrexia, a hányás, a diarrhoea, a fejfájás, a nasopharyngitis, a felső légúti fertőzés és a hasi fájdalom voltak. Generalizált myasthenia gravis (gMG) A ravulizumabot nem vizsgálták gMG-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Neuromyelitis optica spektrumbetegség (NMOSD) A ravulizumabot nem vizsgálták NMOSD-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Azoknál a betegeknél, akiknél túladagolás fordul elő, azonnal meg kell szakítani az infúzió adását, szorosan monitorozni kell a mellékhatások jeleit és tüneteit, és megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszív szerek, komplement inhibitorok, ATC-kód: L04AJ02 Hatásmechanizmus A ravulizumab egy monoklonális IgG2/4K antitest, ami specifikusan kötődik a C5 komplementfehérjéhez, ezáltal meggátolja, hogy az C5a-ra (a proinflammatorikus anafilatoxin) és C5b-re (a membránkárosító komplex első alegysége [membrane attack complex MAC vagy C5b-9]) hasadjon, és megakadályozza a C5b-9 képződését. A ravulizumab megőrzi a komplementaktiváció korai komponenseit, amelyek elengedhetetlenül szükségesek a mikroorganizmusok opszonizációjához és az immunkomplexek clearance-éhez. Farmakodinámiás hatások A III. fázisú vizsgálatokban a komplementinhibitorral korábban nem kezelt, illetve a korábban ekulizumabbal kezelt, PNH-ban szenvedő felnőtt, illetve gyermek és serdülőkorú betegek ravulizumab-kezelése után egyaránt megfigyelték a szérum szabad C5 azonnali, teljes és tartós gátlását (0,5 µg/ml alatti koncentráció), amely az első infúzió végére alakult ki, és a 26 hetes kezelési időszak alatt mindvégig fennmaradt az összes betegnél. A szérum szabad C5 szintjének azonnali és teljes gátlását figyelték meg az aHUS-ban szenvedő felnőtt, illetve gyermek és serdülő betegeknél, gMG-ben szenvedő felnőtt, valamint NMOSD-ben szenvedő felnőtt betegeknél is, ami az első infúzió végére alakult ki és fennmaradt az elsődleges kezelési szakasz alatt. PNH-ban, aHUS-ban, gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő betegeknél a farmakodinámiás válasz mértéke és időtartama a ravulizumab-expozíció függvénye volt. A 0,5 µg/ml-nél kisebb szabad C5-szintek korreláltak az intravascularis haemolysis maximális kontrolljával és a teljes terminális komplement-gátlással. gMG-ben a terminális komplement aktiválódása a neuromuscularis junctióban MAC-lerakódáshoz, illetve a neuromuscularis ingerületátvitel károsodásához vezet. NMOSD-ben a terminális komplement aktiválódása MAC-képződéshez és C5a-függő gyulladáshoz, astrocyták nekrózisához, illetve a környező gliasejtek és neuronok károsodásához vezet. Klinikai hatásosság és biztonságosság Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH) PNH-ban szenvedő felnőtt betegeknél a ravulizumab biztonságosságát és hatásosságát két III. fázisú, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban értékelték:

• komplementinhibitor-naiv vizsgálat, a korábban komplementinhibitor-kezelésben nem részesült,

PNH-ban szenvedő felnőtt betegeken,

• vizsgálat az ekulizumab-tapasztalattal rendelkezőkön, olyan, PNH-ban szenvedő felnőtt betegek

bevonásával végzett vizsgálat, akik az előzetesen legalább 6 hónapon át tartó ekulizumab-kezelést követően klinikailag stabil állapotban voltak. A ravulizumabot a 4.2 pontban ismertetett ajánlott adagolás szerint (4 ravulizumab infúzió 26 hét alatt), míg az ekulizumabot az ekulizumab jóváhagyott adagolási rendje szerint alkalmazták, az első 4 hétben hetente 600 mg-ot, majd kéthetente 900 mg-ot adtak (15 infúzió 26 hét alatt). A betegeket a ravulizumab-, illetve az ekulizumab-kezelés előtt vagy annak megkezdésekor beoltották meningococcus-fertőzés ellen, illetve az oltást követő 2 héten át megfelelő antibiotikummal végzett profilaktikus kezelésben részesítették. A demográfiai jellemzők vagy a kiindulási jellemzők tekintetében egyik III. fázisú vizsgálatban sem voltak érdemleges különbségek a ravulizumab és az ekulizumab kezelési csoportok között. A 12 hónapos transzfúziós kórelőzmény mindegyik III. fázisú vizsgálatban hasonló volt a ravulizumab és az ekulizumab kezelési csoportokban.

Komplementinhibitorral korábban nem kezelt, PNH-ban szenvedő felnőtt betegekkel végzett vizsgálat (ALXN1210-PNH-301) A komplementinhibitor-naiv vizsgálat egy 26 hetes, multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos III. fázisú vizsgálat volt, amelyet 246, a vizsgálatban történő részvételt megelőzően komplementinhibitorral nem kezelt beteg bevonásával végeztek, és amelyet egy hosszú távú kiterjesztett szakasz követett, ahol minden beteg kapott ravulizumabot. A beteget vizsgálatba való belépésének feltétele volt az igazolt magas betegségaktivitás, amelyet a következőképpen határoztak meg: szűréskor, a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szeresét elérő vagy meghaladó LDH-szint mellett a PNH okozta panaszok vagy tünetek közül egy vagy több előfordulása a szűrést megelőző 3 hónapon belül: fáradékonyság, haemoglobinuria, hasi fájdalom, légszomj (dyspnoe), anaemia (10 g/dl alatti hemoglobinszint), a kórelőzményben szereplő jelentős vascularis nemkívánatos esemény (a thrombosist is beleértve), dysphagia vagy erectilis dysfunctio, illetve PNH miatt történt vörösvértest-koncentrátum transzfúzió előfordulása a kórelőzményben. Mindkét kezelési csoportban a betegek több mint 80%-ánál előfordult transzfúzió a vizsgálatba való belépést megelőző 12 hónapban. A komplementinhibitor-naiv vizsgálati populáció többségénél a vizsgálat kezdetén erős haemolysis volt tapasztalható, a bevont betegek 86,2%-ának volt emelkedett, a normálérték felső határának 3-szorosát elérő vagy meghaladó LDH-szintje, ami PHN esetében az intravascularis haemolysis közvetlen mutatójának tekinthető. A vizsgálatba bevont, komplementinhibitor-naiv, PNH-ban szenvedő betegek kiindulási jellemzőit a

1. táblázat mutatja be. A kezelési karok között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget.

8. táblázat: Kiindulási jellemzők a komplementinhibitor-naiv betegekkel végzett vizsgálatban

Ravulizumab Ekulizumab

Paraméter Statisztika

(n = 125) (n = 121)

Életkor (évek) a PNH Átlag (SD) 37,9 (14,90) 39,6 (16,65) diagnózisának felállításakor Medián 34,0 36,5 Minimum, 15; 81 13, 82 maximum Életkor (évek) a vizsgálatban adott Átlag (SD) 44,8 (15,16) 46,2 (16,24) első infúzió időpontjában Medián 43,0 45,0 Minimum, 18; 83 18; 86 maximum Nem (n, %) Férfi 65 (52,0) 69 (57,0) Nő 60 (48,0) 52 (43,0) A kezelés előtti LDH-szintek Átlag (SD) 1633,5 (778,75) 1578,3 (727,06) Medián 1513,5 1445,0 Azoknak a betegeknek a száma, akik n (%) 103 (82,4) 100 (82,6) az első adag időpontját megelőző 12 hónapon belül vörösvértest-koncentrátum transzfúziót kaptak Az első adag időpontját megelőző Összesen 925 861 12 hónapon belül transzfundált Átlag (SD) 9,0 (7,74) 8,6 (7,90)

vörösvértest-koncentrátum egységek	Medián	6,0	6,0
Teljes PNH vörösvértest klónméret	Medián	33,6	34,2
Teljes PNH granulocyta klónméret	Medián	93,8	92,4

Ravulizumab Ekulizumab

Paraméter Statisztika

(n = 125) (n = 121)

Betegek, akiknél a PNH-val n (%) 121 (96,8) 120 (99,2) a összefüggő bármilyen kórállapot állt fenn a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt

Anaemia	103 (82,4)	105 (86,8)
Haematuria vagy haemoglobinuria	81 (64,8)	75 (62,0)
Aplasticus anaemia	41 (32,8)	38 (31,4)

Veseelégtelenség 19 (15,2) 11 (9,1) Myelodysplasiás szindróma 7 (5,6) 6 (5,0) Terhességi szövődmény 3 (2,4) 4 (3,3) b Egyéb 27 (21,6) 13 (10,7) a A kórelőzményi adatok alapján. b Az egyéni adatlapokon megadott „egyéb” kórállapotok közé a következők tartoztak: thrombocytopenia, krónikus vesebetegség és pancytopenia, valamint számos egyéb kórállapot. Az elsődleges végpontok a transzfúzió elkerülése, valamint a haemolysis volt, amelyet közvetlenül az LDH-szintek normalizálódása (LDH szintek ≤ 1×ULN; az LDH normál értékének felső határa 246 NE/l) alapján mértek. A főbb másodlagos végpontok közé tartozott az LDH-szintben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett százalékos változás, az életminőség változása (a fáradékonyságot mérő FACIT-Fatigue skála alapján), az áttöréses haemolysist mutató betegek aránya, valamint azoknak a betegeknek az aránya, akiknél stabilizálódott a haemoglobinszint. A ravulizumab-kezelés nem volt rosszabb, mint az ekulizumab-kezelés a két elsődleges végpont, vagyis a vörösvértest-koncentrátum transzfúzió vizsgálati tervben rögzített irányelvek szerinti elkerülése és az LDH-szint 29. naptól 183. napig történő normalizálódása, valamint a 4 fő másodlagos végpont tekintetében (1. ábra).

1. ábra: Az elsődleges és a másodlagos végpontok elemzése – teljes analízis (a

komplementinhibitor-naiv betegek vizsgálata)

ravulizumab ekulizumab Különbség

(N = 125) (N = 121) (95%-os CI)

Transzfúzió elkerülése (%) 73,6 66,1 6,8 (-4,7; 18,1)

Esélyhányados

LDH normalizálódás (95%-os CI)

(Esélyhányados) 53,6 49,4 1,19 (0,80; 1,77)

Különbség

(95%-os CI)

Az LDH változása a -76,8 -76,0 0,8 (-3,6; 5,2)

kiindulási értékhez képest

(%)

A FACIT-Fatigue skála 7,1 6,4 0,7 (-1,2; 2,6)

eredményének változása

Áttöréses haemolysis (%) 4,0 10,7 6,7 (-0,2; 14,2)

A hemoglobin 68,0 64,5 2,9 (-8,8; 14,6)

stabilizálódása (%)

Az ekulizumab előnye A ravulizumab előnye

Megjegyzés: A fekete háromszögek a non-inferioritási küszöböket, míg a szürke pontok a pontbecsléseket jelölik. Megjegyzés: LDH = laktát-dehidrogenáz, CI = konfidenciaintervallum. FACIT (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) = krónikus betegségek terápiájának funkcionális értékelése. A vizsgálat végső hatásossági elemzése minden olyan betegre (n=244) kiterjedt, akit valaha ravulizumabbal kezeltek, és a kezelés medián időtartama 1423 nap volt. A végső elemzés igazolta,

hogy az elsődleges elemzési szakaszban megfigyelt, ravulizumab által kiváltott kezelési válaszok a vizsgálat teljes ideje alatt fennmaradtak. Korábban ekulizumabbal kezelt, PNH-ban szenvedő felnőtt betegek bevonásával végzett vizsgálat (ALXN1210-PNH-302) Az ekulizumab-tapasztalattal rendelkezőkkel végzett vizsgálat egy 26 hetes, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III. fázisú vizsgálat volt, amelyet olyan 195 PNH-ban szenvedő beteg bevonásával végeztek, akik legalább az elmúlt 6 hónapban végzett ekulizumab-kezelést követően klinikailag stabil állapotban (LDH ≤ 1,5 x ULN) voltak, és amelyet egy hosszú távú kiterjesztett szakasz követett, ahol minden beteg kapott ravulizumabot. A PNH-ra vonatkozó kórelőzményi adatok a ravulizumab és az ekulizumab kezelési csoportokban hasonlóak voltak. A 12 hónapos transzfúziós kórelőzmény hasonló volt a ravulizumab és az ekulizumab kezelési csoportokban, és mindkét csoportban a betegek több mint 87%-a vizsgálatba való belépésüket megelőzően 12 hónapon belül nem kapott transzfúziót. Az átlagos teljes PNH vörösvértest klón méret 60,05%, az átlagos teljes PNH granulocyta klón méret 83,30%, az átlagos teljes PNH monocyta klón méret pedig 85,86% volt. Az ekulizumab-tapasztalattal rendelkező, PNH-ban szenvedők vizsgálatába bevont betegek kiindulási jellemzőit a 9. táblázat mutatja be. A kezelési karok között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget.

9. táblázat: Kiindulási jellemzők az ekulizumab-tapasztalattal rendelkező betegekkel végzett

vizsgálatban

Ravulizumab Ekulizumab

Paraméter Statisztika

(n = 97) (n = 98)

Életkor (évek) a PNH Átlag (SD) 34,1 (14,41) 36,8 (14,14) diagnózisának felállításakor Medián 32,0 35,0 Minimum, 6;73 11;74 maximum Életkor (évek) a vizsgálatban adott Átlag (SD) 46,6 (14,41) 48,8 (13,97) első infúzió időpontjában Medián 45,0 49,0 Minimum, 18;79 23;77 maximum Nem (n, %) Férfi 50 (51,5) 48 (49,0) Nő 47 (48,5) 50 (51,0) A kezelés előtti LDH-szintek Átlag (SD) 228,0 (48,71) 235,2 (49,71) Medián 224,0 234,0 Azoknak a betegeknek a száma, n (%) 13 (13,4) 12 (12,2) akik az első adag időpontját megelőző 12 hónapon belül vörösvértest-koncentrátum/teljes vér transzfúziót kaptak Az első adag időpontját megelőző Összesen 103 50 12 hónapon belül transzfundált Átlag (SD) 7,9 (8,78) 4,2 (3,83) vörösvértest-koncentrátum/teljes Medián 4,0 2,5 vér egységek Betegek, akiknél a PNH-val n (%) 90 (92,8) 96 (98,0) a összefüggő bármilyen kórállapot állt fenn a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt Anaemia 64 (66,0) 67 (68,4) Haematuria vagy 47 (48,5) 48 (49,0) haemoglobinuria Aplasticus anaemia 34 (35,1) 39 (39,8) Veseelégtelenség 11 (11,3) 7 (7,1) Myelodysplasiás szindróma 3 (3,1) 6 (6,1) Terhességi szövődmény 4 (4,1) 9 (9,2) b Egyéb 14 (14,4) 14 (14,3) a A kórelőzményi adatok alapján. b Az „Egyéb” kategóriába a következők tartoztak: neutropenia, veseműködési zavar és thrombopenia, valamint számos egyéb kórállapot. Az elsődleges végpont a haemolysis volt, amelyet az LDH-szintben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett százalékos változás alapján mértek. A másodlagos végpontok közé a következők tartoztak: az áttöréses haemolysist mutató betegek aránya, az életminőség (a fáradékonyságot értékelő FACIT-Fatigue skála alapján), a transzfúzió elkerülése (transfusion avoidance, TA), valamint azoknak a betegeknek az aránya, akiknél stabilizálódott a haemoglobinszint. A ravulizumab-kezelés nem volt rosszabb, mint az ekulizumab-kezelés az elsődleges végpontban, az LDH-szint kiindulási értékhez képest a 183. napig bekövetkező százalékos változása, illetve a négy fő másodlagos végpontban sem (2. ábra).

2. ábra: Az elsődleges és a másodlagos végpontok elemzése – teljes analízis

(ekulizumab-tapasztalattal rendelkező betegek vizsgálata)

ravulizumab ekulizumab Különbség

(N = 97) (N = 98) (95%-os CI)

Az LDH változása a -0,8. 8,4 9,2 (-0,4; 18,8)

kiindulási értékhez képest

(%)

Áttöréses haemolysis (%) 0. 5,1 5,1 (-8,9; 19,0)

A FACIT-Fatigue skála 2,0 0,5 1,5 (-0,2; 3,2)

eredményének változása

Transzfúzió elkerülése (%) 87,6 82,7 5,5 (-4,3; 15,7)

A hemoglobin 76,3 75,5 1,4 (-10,4; 13,3)

stabilizálódása (%)

Az ekulizumab előnye A ravulizumab előnye

Megjegyzés: A fekete háromszög a non-inferioritási küszöböket, míg a szürke pont a pontbecsléseket jelöli. Megjegyzés: LDH = laktát-dehidrogenáz; CI = konfidenciaintervallum. A vizsgálat végső hatásossági elemzése minden olyan betegre (n = 192) kiterjedt, akit valaha ravulizumabbal kezeltek, és a kezelés medián időtartama 968 nap volt. A végső elemzés igazolta, hogy az elsődleges elemzési szakaszban megfigyelt, ravulizumab által kiváltott kezelési válaszok a vizsgálat teljes ideje alatt fennmaradtak. Atípusos haemolyticus uraemiás szindróma (aHUS) aHUS-ban szenvedő felnőtt betegeknél végzett vizsgálat (ALXN1210-aHUS-311) A felnőtteknél végzett vizsgálat egy multicentrikus, egykaros, III. fázisú vizsgálat volt, amelyet dokumentáltan aHUS-ban szenvedő betegek részvételével végeztek, akik a vizsgálatba való belépés előtt komplementinhibitor-kezelés-naivok voltak és a thrombotikus microangiopathia (TMA) fennállása bizonyított volt. A vizsgálat egy 26 hetes kezdeti értékelési szakaszból állt, és a betegeknek lehetőségük volt egy legfeljebb 4,5 évig tartó kiterjesztésre. A vizsgálatba összesen 58, dokumentáltan aHUS-ban szenvedő beteget vontak be. A bevonási kritériumok kizárták a TMA-ban, 1-es típusú thrombospondin-motívummal rendelkező disintegrin és metalloproteáz, 13. tag (ADAMTS13) hiányban, az Escherichia coli Shiga toxinnal összefüggő haemolyticus uraemiás szindrómában (STEC-HUS) és a kobalamin-C metabolizmusának genetikai hibájában szenvedő betegeket. Igazolt STEC-HUS diagnózis miatt két beteget zártak ki a teljes analízisből. A betegek 93%-ának extrarenális (kardiovaszkuláris, pulmonális, központi idegrendszeri, gasztrointesztinális, bőr, csont-izomrendszeri) vagy aHUS tünetei voltak a vizsgálat indulásakor. A 10. táblázat összefoglalja az ALXN1210-aHUS-311 vizsgálatba bevont, a teljes vizsgálati csoportot alkotó 56 felnőtt beteg demográfiai és kiindulási jellemzőit.

10. táblázat: A felnőttek körében végzett vizsgálat kiindulási jellemzői

Ravulizumab

Paraméter Statisztika

(N = 56)

Életkor az első infúzió időpontjában (évek) Átlag (SD) 42,2 (14,98) Min, max 19,5; 76,6 Nem Férfi n (%) 19 (33,9)

n (%) Rassz 15 (26,8) Ázsiai 29 (51,8) Fehér 12 (21,4) Nem ismert/egyéb Transzplantációs kórelőzmény n (%) 8 (14,3) 9 Vérlemezkeszám (10 /l) vér n 56 Medián (min, max) 95,25 (18; 473) Hemoglobin (g/l) vér n 56 Medián (min, max) 85,00 (60,5; 140) LDH (U/l) szérum n 56 Medián (min, max) 508,00 (229,5; 3249) 2 eGFR (ml/min/1,73 m ) n (%) 55 Medián (min, max) 10,00 (4; 80) Dializált betegek n (%) 29 (51,8) Postpartum betegek n (%) 8 (14,3) Megjegyzés: a százalékos arányok alapja az összbetegszám. Rövidítések:eGFR = becsült glomerulusfiltrációs ráta; LDH = laktát-dehidrogenáz; max = maximum; min = minimum. Az elsődleges végpont a 26 hetes kezdeti értékelési szakasz során mért teljes TMA-válasz volt, 9 amelyet a haematológiai paraméterek normalizálódása (vérlemezkeszám ≥ 150 x 10 /l és LDH ≤ 246 U/l), és a szérum kreatinin szint kiinduláskor mért értékének legalább 25%-os javulása igazolt. A betegeknek az összes teljes TMA-válasz kritériumnak meg kellett felelnie 2 külön értékeléskor, amelyeket legalább 4 hét (28 nap) eltéréssel végeztek, és minden méréskor ezen időpontok között. A 26 hetes kezdeti értékelési szakasz során teljes TMA-választ az 56 beteg közül 30 betegnél (53,6%) figyeltek meg, amit a 11. táblázat mutat.

11. táblázat: Teljes TMA-válasz és a teljes TMA-válasz komponenseinek elemzése a 26 hetes

kezdeti értékelési szakaszra vonatkozóan (ALXN1210-aHUS-311)

Összes Válaszadó

a

n Arány (95%-os CI)

Teljes TMA-válasz 56 30 0,536 (0,396; 0,675) A teljes TMA-válasz komponensei

Vérlemezkeszám normalizáció	56	47	0,839 (0,734; 0,944)
LDH normalizáció	56	43	0,768 (0,648; 0,887)
A szérum kreatinin szint legalább	56	33	0,589 (0,452; 0,727)

25%-os javulása a kiindulástól számítva Hematológiai normalizáció 56 41 0,732 (0,607; 0,857)

a A 95%-os CI-ok arányai az aszimptotikus Gauss-közelítés módszeren alapulnak, folytonossági korrekcióval. Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; LDH = laktát-dehidrogenáz; TMA = thromboticus microangiopathia. A kiterjesztett szakasz alatt további hat betegnél igazoltak teljes TMA-választ (a 169., a 302., a 401., a 407., az 1247. és az 1359. napon), ennek eredményeként összesítve az 56 beteg közül 36-nak volt teljes TMA-válasza (64,3%; 95%-os CI: 50,8%; 77,7%) a vizsgálat végéig. A válasz egyes komponensei javultak: 48 betegnél vérlemezkeszám normalizáció (85,7%; 95%-os CI: 75,7%; 95,8%), 49 betegnél LDH normalizáció (87,5%; 95%-os CI: 77,9%; 97,1%) és 37 betegnél vesefunkció javulás (66,1%; 95%-os CI: 52,8%; 79,4%). A teljes TMA-válaszig eltelt idő medián időtartama 86 nap (7-1359 nap) volt. A ravulizumab-kezelés elkezdése után az átlagos vérlemezkeszám gyors emelkedése megfigyelhető volt, a 8. napon a 9 9 kiindulási 118,52 × 10 /l-ről 243,54 × 10 /l értékre emelkedett, majd minden későbbi vizit során 9 227 × 10 /l felett maradt a kezdeti értékelési szakaszban (26 hét). Hasonlóképpen, az átlagos LDHérték a kiinduláshoz képest csökkent a kezelés első 2 hónapja alatt, és ez fennmaradt a kezdeti értékelési szakasz alatt (26 hét).

A kiinduláskor főként CKD 4. vagy 5. stádiumban levő betegpopuláció több mint kétharmadának az állapota 1 vagy több CKD stádiummal javult a vizsgálat 743. napjáig. Az eGFR-rel mért vesefunkció javulása a vizsgálat végéig stabil maradt. A krónikus vesebetegség stádiuma a teljes TMA-válasz elérése után sok betegnél (19/30) tovább javult a 26 hetes kezdeti értékelési szakaszban. A vizsgálatba való belépéskor dialízisre nem szoruló 27 beteg közül 19 beteg hagyta abba a dialízist a teljes vizsgálati időszak alatt, és 8 beteg kezdte meg a dialízist a vizsgálat során, közülük 2 beteg hagyta abba a dialízist a vizsgálat során. Az egyik beteg, aki abbahagyta a dialízist a kiterjesztett vizsgálati időszak alatt, újrakezdte a dialízist, és folytatta a vizsgálat befejezéséig.

12. táblázat: Az ALXN1210-aHUS-311 vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai a 26 hetes

kezdeti értékelési szakaszra vonatkozóan

Paraméterek ALXN1210-aHUS-311 vizsgálat

(n = 56)

Hematológiai TMA-paraméterek, megfigyelt érték (n = 48) kiindulástól mért változás 183. nap (n = 48) 9 Vérlemezkeszám (10 /l) vér Átlag (SD) 237,96 (73,528) 114,79 (105,568) Medián 232,00 125,00 LDH (U/l) szérum Átlag (SD) 194,46 (58,099) –519,83 (572,467) Medián 176,50 –310,75 Haemoglobin ≥ 20 g/l emelkedése a kiindulástól a kezdeti értékelési szakasz eredményével alátámasztva n/m 40/56 Arány (95%-os CI)* 0,714 (0,587; 0,842) CKD stádiumváltozás a kiindulástól, 183. nap a Javult n/m 32/47 Arány (95%-os CI)* 0,681 (0,529; 0,809) b Rosszabbodott n/m 2/13 Arány (95%-os CI)* 0,154 (0,019; 0,454)

2 eGFR (ml/min/1,73 m ), 183. nap megfigyelt érték (n = 48) kiindulástól mért változás (n = 47) Átlag (SD) 51,83 (39,162) 34,80 (35,454) Medián 40,00 29,00 Megjegyzés: n: az adott értékeléshez elérhető adatokkal rendelkező betegek száma a 183. napi viziten. m: az adott kritériumoknak megfelelő betegek száma. A krónikus vesebetegség (CKD) stádiumainak meghatározása a (National Kidney Foundation) Nemzeti Veseszövetség krónikus vesebetegség stádiumbeosztása alapján történt. Az 5. stádium a legrosszabb kategória, az 1. stádium pedig a legjobb. A kiindulást a kezelés előtti utolsó rendelkezésre álló eGFR értékből származtatták. Javult/rosszabbodott: a kiindulási CKD stádiumhoz viszonyítva. *A 95%-os konfidenciaintervallumok (95%-os CI-k) a Clopper–Pearson-módszerrel meghatározott a pontos konfidenciahatárokon alapulnak. Kizárták a kiinduláskor CKD 1. stádiumú betegeket, mivel állapotuk b nem javulhat. Kizárták a kiinduláskor CKD 5. stádiumú betegeket, mivel állapotuk nem rosszabbodhat. Rövidítések: eGFR = becsült glomerulusfiltrációs ráta; LDH = laktát-dehidrogenáz; TMA = thromboticus microangiopathia. A 130,36 hetes medián kezelési időtartam alatt az összes ravulizumabbal kezelt beteg vizsgálatának végső hatásossági elemzése megerősítette, hogy az elsődleges értékelési időszakban megfigyelt ravulizumab-kezelésre adott válaszok a vizsgálat teljes időtartama alatt fennmaradtak. Generalizált myasthenia gravis (gMG) gMG-ben szenvedő felnőtt betegekkel végzett vizsgálat A ravulizumab hatásosságát és biztonságosságát gMG-ben szenvedő felnőtt betegeknél egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban (ALXN1210-MG-306)

értékelték. A vizsgálatban részt vevő betegek ezt követően beléphettek egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakaszba, amelynek során valamennyi beteg ravulizumabot kapott. Azok a (legalább 6 hónapja diagnosztizált) gMG-ben szenvedő betegek, akiknél pozitív volt a szerológiai vizsgálat anti-acetilkolin-receptor (AChR) antitestekre, az MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America, Amerikai Myasthenia Gravis Alapítvány) klinikai osztályozása szerinti II– IV. osztályba tartoztak és a Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL, Myasthenia Gravis – Mindennapi tevékenységek) ≥ 6 összpontszámmal igazoltan fennmaradó tüneteket mutattak randomizálásra kerültek vagy ravulizumab (N = 86) vagy placebo (N = 89) alkalmazására. Az immunszuppresszáns kezelést (kortikoszteroidokat, azatioprint, ciklofoszfamidot, ciklosporint, metotrexátot, mikofenolát-mofetilt vagy takrolimuszt) kapó betegek folytathatták a terápiát a vizsgálat folyamán mindvégig. Emellett megengedett volt a mentő (rescue) terápia (ideértve a nagy dózisú kortikoszteroidot, PE-t/PP-t vagy IVIg-et), ha a beteg a vizsgálati tervben meghatározott klinikai állapotromlást tapasztalt. Összesen 162 (92,6%) beteg fejezte be az ALXN1210-MG-306 vizsgálat 26 hetes randomizált, kontrollos szakaszát. A betegek kiindulási jellemzőit a 13. táblázat mutatja be. A vizsgálatba bevont betegek többsége (97%) a bevonást megelőző utolsó két évben legalább egy immunmoduláns terápiát kapott, ideértve az immunszuppresszáns kezeléseket, a PE-t/PP-t vagy az IVIg-t.

13. táblázat: Kiindulási betegségjellemzők az ALXN1210-MG-306 vizsgálatban

Paraméter Statisztika Placebo Ravulizumab

(N = 89) (N = 86)

Nem n (%) Férfi 44 (49,4) 42 (48,8) Nő 45 (50,6) 44 (51,2)

Életkor a vizsgálati készítmény első Átlag (SD) 53,3 (16,05) 58,0 (13,82)

dózisának beadásakor (év) (min, max) (20; 82) (19; 79)

Idősek (≥ 65 éves életkor) a vizsgálatba való n (%) 24 (27,0) 30 (34,9)

belépéskor

Az MG fennállásának időtartama a Átlag (SD) 10,0 (8,90) 9,8 (9,68) diagnózis felállítása óta (év) (min, max) (0,5; 36,1) (0,5; 39,5) Medián 7,6 5,7 Kiindulási MG-ADL-pontszám Átlag (SD) 8,9 (2,30) 9,1 (2,62) (min, max) (6,0; 15,0) (6,0; 24,0) Medián 9,0 9;0 Kiindulási QMG-pontszám Átlag (SD) 14,5 (5,26) 14,8 (5,21) (min, max) (2,0; 27,0) (6,0; 39,0) Medián 14,0 15,0

MGFA-osztályozás a kiinduláskor n (%)

II. osztály (enyhe gyengeség) 39 (44) 39 (45) III. osztály (közepesen súlyos gyengeség) 45 (51) 41 (48) IV. osztály (súlyos gyengeség) 5 (6) 6 (7)

Bármilyen korábbi intubáció a diagnózis n (%) 9 (10,1) 8 (9,3)

felállítása óta (MGFA V. osztály)

Azon betegek száma, akiknél MG-krízis n (%) 17 (19,1) 21 (24,4)

a

lépett fel a diagnózis felállítása óta

b

Stabil immunszuppresszáns terápia száma n (%)

a vizsgálatba való belépéskor

0 8 (9,0) 10 (11,6) 1 34 (38,2) 40 (46,5) ≥2 47 (52,8) 36 (41,9) a A korábbi MG-krízisre vonatkozó információkat a kórtörténet részeként gyűjtötték, és nem a klinikai vizsgálati terv meghatározása szerint értékelték. b Az immunszuppresszáns kezelések közé tartoznak a kortikoszteroidok, az azatioprin, a ciklofoszfamid, a ciklosporin, a metotrexát, a mikofenolát-mofetil és a takrolimusz. Rövidítések: max = maximum; min = minimum; MG = myasthenia gravis, MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Myasthenia Gravis – Mindennapi tevékenységek); MGFA = Myasthenia Gravis Foundation of America (Amerikai Myasthenia Gravis Alapítvány); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Kvantitatív myasthenia gravis); SD = standard deviáció

Az elsődleges végpont az MG-ADL-összpontszám változása volt a kiindulástól a 26. hétig. A kiindulástól a 26. hétig tapasztalható változásokat értékelő másodlagos végpontok közé tartozott a kvantitatív myasthenia gravis- (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) összpontszám, azon betegek aránya, akiknél a QMG-összpontszám legalább 5, és az MG-ADL összpontszám legalább 3 ponttal javult, illetve az életminőségi értékelésekben tapasztalt változások. A ravulizumab statisztikailag szignifikáns változást eredményezett az MG-ADL-összpontszámban placebóval összehasonlítva. Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményeit a 14. táblázat mutatja be.

14. táblázat Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok elemzése

Hatásossági Placebo Ravulizumab Statisztika az A kezelés p-érték

végpontok a (n = 89) (n = 86) összehasonlításhoz hatása (ismételt

26. héten LS átlag LS átlag (95%-os CI) méréses

(SEM) (SEM) kevert hatású

modell

segítségével)

MG-ADL –1,4 (0,37) –3,1 (0,38) A kiinduláshoz –1,6 (–2,6; - 0,0009 viszonyított 0,7) változás különbsége QMG –0,8 (0,45) –2,8 (0,46) A kiinduláshoz –2,0 (–3,2; - 0,0009 viszonyított 0,8) változás különbsége MG-QoL15r –1,6 (0,70) –3,3 (0,71) A kiinduláshoz –1,7 (–3,4; 0,0636 viszonyított 0,1) változás különbsége a Neuro-QoL-fatigue –4,8 (1,87) –7,0 (1,92) A kiinduláshoz –2,2 (–6,9; 0,3734 viszonyított 2,6) változás különbsége a A végpontot nem vizsgálták formálisan statisztikai szignifikancia szempontjából; névleges p-értéket közöltek. Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; LS = legkisebb négyzetek; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Myasthenia Gravis – Mindennapi tevékenységek); MG-QoL15r = Revised Myasthenia Gravis Quality of Life 15-item scale (Átdolgozott Myasthenia Gravis 15 tételes életminőség-skála); Neuro-QoLfatigue = Neurological Quality of Life Fatigue (Neurológiai életminőség – Kimerültség); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Kvantitatív myasthenia gravis); SEM = az átlag szórása (standard error of mean). Az ALXN1210-MG-306 vizsgálatban az MG-ADL-összpontszám tekintetében a legalább 3 pontos javulást elérőket tekintették klinikailag reszpondernek. A klinikai választ elérő betegek aránya a

1. héten 56,7% volt ravulizumab alkalmazása mellett, míg a placebo esetében 34,1% volt (névleges

p = 0,0049). A QMG-összpontszám tekintetében a legalább 5 pontos javulást elérőket tekintették klinikailag reszpondernek. A klinikai választ elérő betegek aránya a 26. héten 30,0% volt ravulizumab alkalmazása mellett, míg a placebo esetében11,3% volt (p = 0,0052). A 15. táblázat mutatja be a klinikai állapot romlásáról beszámoló betegek és a mentő (rescue) kezelést igénylő betegek áttekintését a 26 hetes randomizált, kontrollos szakaszban.

15. táblázat A klinikai állapot romlása és a mentő (rescue) kezelés

Változó Statisztika Placebo Ravulizumab

(N = 89) (N = 86)

A klinikai állapot romlásáról beszámoló betegek száma n (%) 15 (16,9) 8 (9,3) összesen

a Mentő (rescue) kezelést igénylő betegek száma összesen n (%) 14 (15,7) 8 (9,3)

a A mentő (rescue) kezelésbe beletartozott: nagy dózisú kortikoszteroid, plazmacsere/plasmapheresis, illetve intravénás immunglobulin. Azoknál a betegeknél, akik kezdetben Ultomiris-t kaptak a randomizált, kontrollos szakasz során, és a nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakasz 164. hétig továbbra is Ultomiris-t kaptak, a kezelés hatása továbbra is fennmaradt (3. ábra). Azoknál a betegeknél, akik kezdetben placebót kaptak a 26 hetes randomizált, kontrollos szakasz során, és a nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakaszban kezdték meg az Ultomiris-kezelést, gyors és tartós kezelésre adott választ az összes végpontra vonatkozóan, beleértve az MG-ADL-t és a QMG-t (3. ábra) figyeltek meg körülbelül 2 éves medián kezelési időtartam alatt.

3. ábra: Az MG-ADL-összpontszám (A) és a QMG-összpontszám (B) változása a

randomizált, kontrollos szakasz kiindulási értékéhez képest a 164. hétig (átlag és

95%-os CI)

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Megjegyzés: A randomizált, kontrollos szakasz adatai 175 beteg adatain alapulnak. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakasz adatai 161 beteg adatain alapulnak. Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; MG-ADL = Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (Myasthenia Gravis – Mindennapi tevékenységek); QMG = Quantitative Myasthenia Gravis (Kvantitatív myasthenia gravis A vizsgálat nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakaszában az orvosoknak lehetőségük volt az immunszuppresszív terápia módosítására. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakasz (az Ultomiriskezelés medián időtartama mind a randomizált, kontrollos szakasz, mind a nyílt elrendezésű kiterjesztés alatt 759 nap volt) végén a betegek 30,1%-a csökkentette a kortikoszteroid-kezelés napi dózisát, a betegek 12,4%-a abbahagyta a kortikoszteroid-kezelést. A kortikoszteroid-kezelés módosításának leggyakoribb oka az MG tüneteinek javulása volt a ravulizumab-kezelés alatt.

Neuromyelitis optica spektrumbetegség (NMOSD) NMOSD-ben szenvedő felnőtt betegekkel végzett vizsgálat A ravulizumab hatásosságát olyan felnőtt betegeknél, akik anti-AQP4 antitestekre pozitív NMOSD-ben szenvedtek, egy globális, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (ALXN1210-NMO- 307) értékelték. Az ALXN1210-NMO-307 vizsgálatba 58 olyan NMOSD-ben szenvedő felnőtt beteget vontak be, akik szerológiai vizsgálati eredménye anti-AQP4 antitestekre pozitív volt, a szűrési időszakot megelőző 12 hónapban legalább 1 relapszusuk volt, valamint az EDSS (Expanded Disability Status Scale kiterjesztett rokkantságfelmérő skála) pontszámuk ≤ 7 volt. A bevonáshoz nem volt szükség immunszuppresszáns terápiákkal végzett korábbi kezelésre, és a betegek 53,4%-a ravulizumab monoterápiában részesült. Kiválasztott immunszuppresszáns terápiában (kortikoszteroidok, azatioprin, mikofenolát-mofetil, takrolimusz) részesülő betegek folytathatták terápiájukat a ravulizumabbal együtt, azzal, hogy stabil dózist kellett kapniuk a vizsgálat 106. hetének eléréséig. Emellett relapszus kezelésére akut terápia (ideértve a nagy dózisú kortikoszteroidokat, a PE/PP-t és az IVIg-kezelést) megengedett volt, ha a beteg relapszuson esett át a vizsgálat során. A vizsgálatba bevont betegek átlag életkora 47,4 év volt (tartomány: 18–74 év), többségük nő (90%) volt. Az NMOSD első klinikai megjelenésekor a medián életkor 42,5 év volt, 16 és 73 éves életkor között terjedően. A betegség kiindulási jellemzőit a 16. táblázat mutatja be.

16. táblázat: A betegek kórtörténete és kiindulási jellemzői az ALXN1210-NMO-

307 vizsgálatban

Statisztikai ALXN1210-NMO-307

Változó paraméter Ravulizumab

(n = 58)

Az NMOSD első klinikai tüneteinek Átlag (SD) 5,2 (6,38) jelentkezésétől a vizsgálati készítmény első Medián 2,0 adagjának alkalmazásáig eltelt idő (év) Min., max. 0,19, 24,49 Éves relapszusráta a szűrést megelőző Átlag (SD) 1,87 (1,59) 24 hónapon belüli időszakra visszatekintve Medián 1,44 Min., max. 0,5, 6,9 Kiindulási HAI-pontszám Átlag (SD) 1,2 (1,42) Medián 1,0 Min., max. 0, 7 Kiindulási EDSS-pontszám Átlag (SD) 3,30 (1,58) Medián 3,25 Min., max. 0,0; 7,0 Rituximab bármilyen alkalmazása az n (%) 21 (36,2) előzményben Csak a vizsgálatba belépéskor stabil n (%) 11 (19,0) kortikoszteroid dózist kapó betegek száma A vizsgálatba belépéskor IST-ben nem n (%) 31 (53,4) részesülő betegek száma Rövidítések: ARR = éves relapszusarány (annualized relapse rate); EDSS = kiterjesztett rokkantságfelmérő skála (Expanded Disability Status Scale); HAI = Hauser ambuláns index; IST = immunszuppresszáns terápia; Max = maximum; Min = minimum; NMOSD = neuromyelitis optica spektrumbetegség; SD = standard deviáció. Az ALXN1210-NMO-307 vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgálat alatt az első relapszusnak minősített eseményig eltelt idő volt, amelyet egy független bírálóbizottság értékelt. Nem figyeltek meg a vizsgálat alatt relapszusnak minősített eseményt a ravulizumabbal kezelt betegek körében az elsődleges kezelési időszakban. A ravulizumabbal kezelt összes beteg relapszusmentes maradt a 90,93 hetes medián utánkövetés során. A ravulizumabbal kezelt betegek IST mellett és anélkül is következetes relapszusmentes elsődleges végpontot tapasztaltak.

A végső hatásossági elemzésben, amelynek medián követési ideje 170,29 hét volt, a vizsgálat végéig nem figyeltek meg a ravulizumabbal kezelt betegeknél a vizsgálat alatt relapszusnak minősített eseményt. A ravulizumab-kezelésre adott válaszok, amelyeket az elsődleges értékelési időszakban figyeltek meg, a vizsgálat teljes időtartama alatt fennmaradtak. Ezen kívül, a kiinduláskor IST-ben részesülő 27 beteg közül 17-nél (63%) legalább egy IST-t elhagytak vagy csökkentették az adagját a ravulizumab-kezelés alatt. A ravulizumabot nem vizsgálták relapszusok akut kezelésére NMOSD-ben szenvedő betegeknél. Gyermekek és serdülők Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria (PNH) PNH-ban szenvedő gyermek és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálat (ALXN1210-PNH-304) A gyermek és serdülőkorúak vizsgálata (ALXN1210-PNH-304) egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat, amelyet korábban már ekulizumabbal kezelt, illetve komplementgátlóval még nem kezelt gyermek és serdülőkorú PNH-s betegek bevonásával végeztek. Az időközi eredmények alapján az ALXN1210-PNH-304 vizsgálat elsődleges értékelési időszakában (26 hét) összesen 13, PNH-s gyermek és serdülőkorú beteg kapott ravulizumab-kezelést. A 13 beteg közül öt korábban még soha nem kapott komplementgátló-kezelést, 8 beteg pedig a vizsgálatba való belépést megelőzően ekulizumab-kezelésben részesült. A betegek többsége az első infúzió idején 12 év és 17 év közötti volt (átlag életkor: 14,4 év), 2 beteg 12 év alatti volt (11 és 9 évesek). A 13 beteg közül nyolc nő volt. A kiindulási testtömeg átlagosan 56 kg volt, 37 és 72 kg között. A 17. táblázat az ALXN1210-PNH-304 vizsgálatba bevont gyermek és serdülőkorú betegek kiindulási kórtörténetét és jellemzőit mutatja be.

17. táblázat: Kiindulási kórtörténet és jellemzők (teljes analízis)

Paraméter Komplementinhibitor- Ekulizumab-kezelést

kezelést nem kapott kapott betegek

betegek (n= 8)

(n = 5) Teljes PNH vörösvértest klónméret (%) (n = 4) (n= 6) Medián (min, max) 40,05 (6,9; 68,1) 71,15 (21,2; 85,4) Teljes PNH granulocyta klónméret (%) Medián (min, max) 78,30 (36,8; 99,0) 91,60 (20,3; 97,6) Azon betegek száma, akik az első adag időpontját 2 (40,0) 2 (25,0) megelőző 12 hónapon belül pRBC/teljes vér transzfúziót kaptak, n (%) Az első adag időpontját megelőző 12 hónapon belül pRBC/teljes vér transzfúziók száma Összesen 10 2 Medián (min, max) 5,0 (4; 6) 1,0 (1; 1) Az első adagot megelőző 12 hónapon belül transzfundált pRBC/teljes vér egységek száma Összesen 14 2 Medián (min, max) 7,0 (3; 11) 2,0 (2; 2) Betegek, akiknél a PNH-val összefüggő bármilyen 5 (100) 8 (100) kórállapot állt fenn a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt, n (%)

Anaemia	2 (40,0)	5 (62,5)
Haematuria vagy haemoglobinuria	2 (40,0)	5 (62,5)
Aplasztikus anaemia	3 (60,0)	1 (12,5)
Veseelégtelenség	2 (40,0)	2 (25,0)

a Egyéb 0 1 (12,5) Kezelés előtti LDH-szintek (U/L) Medián (min, max) 588,50 (444; 2269,7) 251,50 (140,5; 487) a A PNH-val összefüggő egyéb állapotok, melyeket jelentettek: „vese- és lépinfarktus” és „embóliás folyamatra utaló többszörös elváltozások”. Megjegyzés: A százalékos értékek az egyes kohorszokban levő összes betegszámon alapulnak. Rövidítések: LDH = laktát-dehidrogenáz; max = maximum; min = minimum; PNH = paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria; pRBC = vörösvérsejt-koncentrátum. A betegek az első napon a ravulizumab testtömeg alapján meghatározott telítő adagját kapták, amit a

1. napon fenntartó kezelés követett, majd ezt követően nyolchetente egyszer (q8w) kapták a kezelést

a ≥ 20 kg-os betegek, illetve 4 hetente egyszer a < 20 kg-os betegek. Azon betegeknél, akik a vizsgálatot megelőzően már ekulizumab-kezelésben részesültek, a vizsgálati kezelés első napját úgy tervezték, hogy az a beteg utolsó ekulizumab-adagjától számított 2 hét múlva következzen be. A ravulizumab testtömeg-alapú adagolási módja a terminalis komplement azonnali, teljes és tartós gátlását eredményezte a 26 hetes elsődleges értékelési időszak alatt, a korábbi ekulizumab-kezeléstől függetlenül. A ravulizumab-kezelés megkezdését követően a ravulizumab egyensúlyi terápiás szérumkoncentrációja az első adagot követően azonnal kialakult, és a 26 hetes elsődleges értékelési időszak folyamán mindkét kohorszban fennmaradt. A vizsgálatban nem volt áttöréses hemolízisesemény, és egyetlen betegnél sem volt a kiindulás utáni szabad C5 szint 0,5 µg/ml fölött. Az LDH átlagosan 47,91%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest a vizsgálat 183. napján a komplementinhibitor-kezelést korábban nem kapott kohorszban, és stabil maradt a 26 hetes elsődleges értékelési időszak alatt a korábban ekulizumab-kezelést kapott kohorszban. A komplementinhibitorkezelést korábban nem kapott betegek 60%-a (3/5), illetve a korábban ekulizumab-kezelést kapott betegek 75%-a (6/8) érte el a hemoglobin stabilizálódását a 26. hétre. A 26 hetes elsődleges értékelési időszak alatt a betegek 84,6%-a (11/13) érte el a transzfúzió elkerülését. Ezeket az időközi hatásossági eredményeket az alábbi 18. táblázat mutatja be.

18. táblázat: A gyermek és serdülőkorú PNH-s betegekkel végzett vizsgálat (ALXN1210-PNH-

304) hatásossági eredményei – 26 hetes elsődleges értékelési időszak

Végpont Ravulizumab Ravulizumab

(naiv, n = 5) (váltás, n = 8)

LDH százalékos változása a kiindulási átlaghoz képest (SD) –47,91 (52,716) 4,65 (44,702) Transzfúzió elkerülése Százalék (95%-os CI) 60,0 (14,66; 94,73) 100,0 (63,06; 100,00) Hemoglobin stabilizáció Százalék (95%-os CI) 60,0 (14,66; 94,73) 75 (34,91; 96,81) Áttöréses hemolízis (%) 0 0 Rövidítések: LDH = laktát-dehidrogenáz A 915 napos medián kezelési időtartamra vonatkozó, a vizsgálat végéig gyűjtött adatokra épülő hosszú távú hatásossági eredmények tartós terápiás választ mutattak ki PNH-ban szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél. Ezen időközi eredmények adatai alapján úgy tűnik, hogy a ravulizumab hatékonysága a gyermek- és serdülőkorú PNH-betegeknél hasonlít a felnőttkori PNH-betegeknél megfigyelthez. Atípusos haemolyticus uraemiás szindróma (aHUS) Az Ultomiris alkalmazását gyermek és serdülő betegek aHUS kezelésére egy gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat eredményei támasztják alá (összesen 31, dokumentáltan aHUS-ban szenvedő beteget vontak be. A teljes analízisbe 10 hónapostól 17 éves korig, 28 beteget vontak be). aHUS-ban szenvedő gyermek és serdülő betegekkel végzett vizsgálat (ALXN1210 aHUS 312) A gyermek és serdülő betegekkel végzett vizsgálat egy 26 hétig tartó, multicentrikus, egykaros, III. fázisú vizsgálat volt, amelyet gyermekgyógyászati betegeken végeztek és a betegek beléphettek egy legfeljebb 4,5 éves kiterjesztett szakaszba. A vizsgálatba összesen 24 ekulizumab-naiv, dokumentáltan aHUS-ban szenvedő és igazoltan TMA-s beteget vontak be, akik közül 20-at vontak be a teljes analízisbe. A bevonási kritériumok kizárták a TTP és a STEC-HUS következtében kialakult TMA-s betegeket. Négy beteg kapott 1 vagy 2 dózist, de ezt követően abbahagyták a kezelést, és kizárták őket a teljes analízisből, mivel esetükben az aHUS-alkalmasság nem lett megerősítve. A kiinduláskor az összesített átlagos testtömeg 21,2 kg volt, a betegek többsége a ≥ 10 – < 20 kg kiindulási testtömeg kategóriába tartozott. A betegek többsége (70,0%) kapott korábbi kezelést az extra renális (kardiovaszkuláris, pulmonális, központi idegrendszeri, gasztrointesztinális, bőr, csont-izomrendszeri) vagy az aHUS tünetei miatt a vizsgálat indulásakor. A kiinduláskor a betegek 35,0%-a (n = 7) szenvedett 5. stádiumú CKD-ben. A vizsgálatba összesen 10 olyan beteget vontak be, akik ekulizumabról ravulizumabra váltottak és dokumentáltan aHUS-ban szenvedtek és bizonyított TMA-juk volt. A bevonás előtt a betegeknél az ekulizumab által kiváltott klinikai válasznak (LDH < 1,5 × ULN és thrombocytaszám ≥ 150 000/μl, 2 valamint eGFR > 30 ml/min/1,73 m ) kellett fennállnia. Következésképpen nincs információ a ravulizumabnak az ekulizumabra nem reagáló betegeknél történő alkalmazásáról. A 19. táblázat bemutatja az ALXN1210-aHUS-312 vizsgálatba bevont gyermekek és serdülők kiindulási jellemzőit.

19. táblázat: Demográfiai mutatók és kiindulási jellemzők az ALXN1210-aHUS-312

vizsgálatban

Ravulizumab Ravulizumab

Paraméter Statisztika

(naiv, n = 20) (váltás, n = 10)

Életkor az első infúzió időpontjában (évek) n (%) kategória 4 (20,0) 1 (10,0)

Születéstől < 2 év	9 (45,0)	1 (10,0)
2 — < 6 év	5 (25,0)	1 (10,0)
6 — < 12 év	2 (10,0)	7 (70,0)

12 — < 18 év Nem n (%) Férfi 8 (40,0) 9 (90,0) a Rassz n (%)

Amerikai indián vagy alaszkai őslakos	1 (5,0)	0 (0,0)
Ázsiai	5 (25,0)	4 (40,0)
Fekete vagy afroamerikai	3 (15,0)	1 (10,0)

Fehér 11 (55,0) 5 (50,0) Nem ismert 1 (5,0) 0 (0,0) Transzplantációs kórelőzmény n (%) 1 (5,6) 1 (10,0) 9 Vérlemezkeszám (10 /l) vér Medián (min, 51,25 (14; 125) 281,75 (207; 415,5) max) Haemoglobin (g/l) Medián (min, 74,25 (32; 106) 132,0(114,5; 148) max) LDH (U/l) Medián (min, 1963,0 (772; 4985) 206,5 (138,5; 356) max) 2 eGFR (ml/min/1,73 m ) Medián (min, 22,0 (10; 84) 99,75 (54; 136,5) max) Kiinduláskor szükséges dialízis n (%) 7 (35,0) 0 (0,0) Megjegyzés: a százalékos arányok alapja az összbetegszám. a A betegek több rasszt is kiválaszthattak. Rövidítések: eGFR = becsült glomerulusfiltrációs ráta. LDH = laktát-dehidrogenáz, max = maximum; min = minimum. Az elsődleges végpont a 26 hetes kezdeti értékelési szakasz során mért teljes TMA-válasz volt, 9 amelyet a haematológiai paraméterek normalizálódása (vérlemezkeszám ≥ 150 × 10 /l és LDH ≤ 246 U/l), és a szérum kreatininszint kiinduláskor mért értékének legalább 25%-os javulása igazolt ekulizumab-naiv betegeknél. A betegeknek minden egyes teljes TMA-válasz kritériumnak meg kellett felelnie 2 külön értékeléskor, amelyeket legalább 4 hét (28 nap) eltéréssel végeztek, és minden méréskor ezen időpontok között. A 26 hetes kezdeti értékelési szakasz során teljes TMA-választ a 20 naiv beteg közül 15-nél (75,0%) figyeltek meg, amit a 20. táblázat mutat.

20. táblázat: Teljes TMA-válasz és a teljes TMA-válasz komponenseinek elemzése a 26 hetes

kezdeti értékelési szakasz során (ALXN1210-aHUS-312)

Összes Válaszadó

a

n Arány (95%-os CI)

Teljes TMA-válasz 20 15 0,750 (0,509; 0,913) A teljes TMA-válasz komponensei

Vérlemezkeszám normalizáció	20	19	0,950 (0,751; 0,999)
LDH normalizáció	20	18	0,900 (0,683; 0,988)
A szérum kreatininszint legalább 25%-os javulása a	20	16	0,800 (0,563; 0,943)

kiindulástól számítva Hematológiai normalizáció 20 18 0,900 (0,683; 0.988) a Az arányra vonatkozó 95%-os CI-k az aszimptotikus Gauss-közelítés módszeren alapulnak folytonossági korrekcióval. Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; LDH = laktát-dehidrogenáz; TMA = thromboticus microangiopathia. A teljes TMA-válasz mediánját 30 nap (15–99 nap) alatt érték el a kezdeti értékelési szakaszban. A kezdeti értékelési szakasz alatt a teljes TMA-válasz az azt elérő betegek mindegyikénél fennmaradt a

vesefunkció folyamatos javulásával. A ravulizumab-kezelés elkezdése után az átlagos 9 vérlemezkeszám emelkedése gyorsan megfigyelhető volt, a 8. napon a kiindulási 71,70×10 /l-ről 9 9 302,41×10 /l értékre emelkedett, majd a 22. nap utáni összes további vizsgálat során 304×10 /l érték felett maradt a kezdeti értékelési szakaszban (26 hét). A kiterjesztett szakasz alatt további három betegnél figyeltek meg teljes TMA-választ (a 295. napon 2 beteg esetében és a 351. napon 1 beteg esetében), ami teljes TMA-válasz elérését eredményezte a 20 gyermekgyógyászati beteg közül 18-nál (90%, 95%-os CI: 68,3%, 98,8%) a vizsgálat végéig. A válasz egyes komponensei javultak 20 beteg közül 19-nél (95,0%; 95%-os CI: 75,1%, 99,9%) a vérlemezkeszám normalizáció, 20 beteg közül 19-nél (95,0%; 95%-os CI: 75,1%, 99,9%) az LDH-normalizáció és 20 beteg közül 18-nál (90,0%; 95%-os CI: 68,3%, 98,8%) a vesefunkció javulás tekintetében. A vizsgálatba lépéskor dialízist igénylő mind a 7 beteg abba tudta hagyni a dialízist, közülük 6-an már a 36. napig. A vizsgálat alatt egy betegnél sem kezdtek el vagy kezdtek újra dialízist. A rendelkezésre álló kiindulási és 52. heti (351. nap) adatokkal rendelkező 16 beteg közül, 16 betegnél javult a krónikus vesebetegség (CKD) stádiuma a kiindulás állapothoz képest. Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat végéig rendelkezésre álltak adatok, továbbra is javult vagy nem változott a krónikus vesebetegség stádiuma. Az eGFR-rel mért vesefunkció javulása a vizsgálat végéig stabil maradt. A 21. táblázat összefoglalja az ALXN1210-aHUS-312 vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjait.

21. táblázat: Az ALXN1210-aHUS-312 vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai a 26 hetes

kezdeti értékelési szakaszra vonatkozóan

Paraméterek ALXN1210-aHUS-312 vizsgálat

(n = 20)

Hematológiai TMA-paraméterek, megfigyelt érték (n = 17) kiindulástól mért változás 183. nap (n = 17) 9 Vérlemezkeszám (10 /l) vér Átlag (SD) 304,94 (75,711) 245,59 (91,827) Medián 318,00 247,00 LDH (U/l) szérum Átlag (SD) 262,41 (59,995) –2044,13 (1328,059) Medián 247,00 -1851,50 Haemoglobin ≥ 20 g/l-es emelkedése a kiindulástól, a kezdeti értékelési szakasz eredményével alátámasztva n/m 17/20 Arány (95%-os CI)** 0,850 (0,621; 0;968) CKD stádiumváltozás a kiindulástól, 183. nap a Javult n/m 15/17 Arány (95%-os CI)* 0,882 (0,636; 0,985) b Rosszabbodott n/m 0/11 Arány (95%-os CI)* 0,000 (0,000; 0,285)

2 eGFR (ml/min/1,73 m ), 183. nap megfigyelt érték (n = 17) kiindulástól mért változás (n = 17) Átlag (SD) 108,5 (56,87) 85,4 (54,33) Medián 108,0 80,0 Megjegyzés: n: az adott értékeléshez elérhető adatokkal rendelkező betegek száma a 183. napi viziten. m: az adott kritériumoknak megfelelő betegek száma. A krónikus vesebetegség (CKD) stádiumainak meghatározása a (National Kidney Foundation) Nemzeti Veseszövetség krónikus vesebetegség stádiumbeosztása alapján történt. Az 1. stádium a legjobb kategória, az 5. stádium pedig a legrosszabb. A kiindulást a kezelés előtti utolsó rendelkezésre álló eGFR értékből származtatták. Javult/rosszabbodott: a kiindulási CKD stádiumhoz viszonyítva. *A 95%-os konfidenciaintervallumok (95%-os CI-k) a Clopper-Pearson módszerrel meghatározott pontos konfidenciahatárokon alapulnak.

a Kizárták a „javult” kategóriából a kiinduláskor CKD 1. stádiumú betegeket, mivel állapotuk nem javulhat. b Kizárták a „rosszabbodott” kategóriából a kiinduláskor CKD 5. stádiumú betegeket, mivel állapotuk nem rosszabbodhat. Rövidítések: eGFR = becsült glomerulusfiltrációs ráta; LDH = laktát-dehidrogenáz; TMA = thromboticus microangiopathia. Korábbi ekulizumab-kezelésben részesült betegeknél a ravulizumab-kezelésre történő váltás fenntartotta a betegség kontrollját, amit a stabil hematológiai és renalis paraméterek igazoltak, és a váltás nem volt nyilvánvaló hatással a biztonságosságra. A ravulizumab hatásossága az aHUS kezelésében gyermek, serdülő, illetve felnőtt betegeknél hasonlónak bizonyult. A 130,60 hetes medián kezelési időtartam alatt az összes ravulizumabbal kezelt gyermek és serdülő korú beteg vizsgálatának végső hatásossági elemzése megerősítette, hogy az elsődleges értékelési időszakban megfigyelt ravulizumab-kezelésre adott válaszok a vizsgálat teljes időtartama alatt fennmaradtak. Generalizált myasthenia gravis (gMG) Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Ultomiris vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a myasthenia gravis kezelésében. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk. Neuromyelitis optica spektrumbetegség (NMOSD) Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Ultomiris vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően NMOSD kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Mivel a ravulizumabot intravénás infúzióban alkalmazzák és a gyógyszerformája oldat, a beadott adag 100%-a biohasznosul. A megfigyelt maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő (tmax) várhatóan az infúzió végén vagy röviddel azután következik be. A gyógyszer az első adag beadása után éri el a terápiás dinamikus egyensúlyi koncentrációját. Eloszlás A PNH-ban vagy aHUS-ban szenvedő felnőtt, illetve gyermek- és serdülőkorú, valamint a gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő felnőtt betegeknél az átlagos (standard deviáció [SD]) központi térfogatot és eloszlási térfogatot dinamikus egyensúlyi állapotban a 22. táblázat mutatja be. Biotranszformáció és elimináció Gamma-immunglobulin (IgG) típusú monoklonális antitest lévén a ravulizumab várhatóan ugyanúgy metabolizálódik, mint bármely endogén IgG (kis peptidekké és aminosavakká bomlik le a katabolikus anyagcsereutakon), és eliminációja is hasonló. A ravulizumab kizárólag természetesen előforduló aminosavakat tartalmaz, és ismert aktív metabolitjai nincsenek. PNH-ban szenvedő felnőtt, illetve gyermek- és serdülőkorú, aHUS-ban szenvedő felnőtt, illetve gyermek- és serdülőkorú, valamint gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő felnőtt betegeknél a ravulizumab terminális eliminációs felezési idejének és clearance-ének átlag (SD) értékeit a 22. táblázat mutatja be.

22. táblázat: A becsült központi térfogatra, az eloszlásra, a biotranszformációra és az

eliminációra vonatkozó paraméterek ravulizumab alkalmazását követően

aHUS-ban NMOSD-ben

PNH-ban szenvedő

szenvedő felnőtt, gMG-ben szenvedő

felnőtt, gyermek-

gyermek- és szenvedő felnőtt felnőtt betegek

és serdülőkorú

serdülőkorú betegek

betegek

betegek

Becsült központi Felnőttek: 3,44 Felnőttek: 3,25 2,91 (0,571) térfogat (liter) (0,66) (0,61) Átlag (SD) Gyermekek és Gyermekek és 3,42 (0,756) serdülők: 2,87 serdülők: 1,14 (0,60) (0,51) Eloszlási térfogat 4,77 (0,819) dinamikus egyensúlyi 5,30 (0,9) 5,22 (1,85) 5,74 (1,16) állapotban (liter) Átlag (SD) Terminális eliminációs 64,3 (11,0) felezési idő (nap) 49,6 (9,1) 51,8 (16,2) 56,6 (8,36) Átlag (SD) Clearance (liter/nap) 0,05 (0,016) 0,08 (0,022) 0,08 (0,04) 0,08 (0,02) Átlag (SD) Rövidítések: aHUS = atípusos haemolyticus uraemiás szindróma; gMG = generalizált myasthenia gravis; NMOSD = neuromyelitis optica spektrumbetegség; PNH = paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuria; SD = standard deviáció. Linearitás/nonlinearitás A ravulizumab a vizsgált dózisban és adagolási tartományban dózisarányos és időben lineáris farmakokinetikát (PK) mutatott. Különleges betegcsoportok Testtömeg A PNH-ban, aHUS-ban, gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő betegeknél a testtömeg szignifikáns kovariáns, ami a nagyobb testtömegű betegeknél az expozíció csökkenését eredményezheti. A testtömeg alapú adagolásra vonatkozó ajánlások a 4.2 pontban, az 1., a 3. és a 4. táblázatban találhatók. A nem, a rassz, az életkor (geriátriai betegek), valamint a máj-, illetve a vesekárosodás ravulizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatás értékelésére hivatalos vizsgálatot nem végeztek. Ugyanakkor populációs farmakokinetikai vizsgálat alapján a vizsgált egészséges önkénteseknél és a PNH-ban, aHUS-ban, gMG-ben vagy NMOSD-ben szenvedő betegeknél a nem, az életkor, a rassz, valamint a máj-, illetve vesekárosodás ravulizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatást nem észleltek, ezért az adagolás módosítása nem szükséges. A ravulizumab farmakokinetikáját különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő aHUS-ban szenvedő betegeknél vizsgálták, beleértve a dialízist igénylőket is. Nem figyeltek meg különbségeket a farmakokinetikai paraméterekben ezekben az alpopulációkban, beleértve a proteinuriás betegeket is.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A ravulizumabbal nem végeztek reprodukciós toxikológiai állatkísérleteket, de egerekkel elvégeztek egy vizsgálatot helyettesítő markerként a BB5.1 murin komplement inhibitor antitest alkalmazásával. Az egereknél helyettesítő markerrel végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok során a kezeléssel összefüggő egyértelmű hatásokat vagy mellékhatásokat nem figyeltek meg. Amikor az anyaállat antitest-expozíciója az organogenezis során történt, két esetben retina dysplasiát, egy esetben pedig köldöksérvet figyeltek meg nagyobb antitest adagnak (a testtömegek összehasonlítása alapján kb. az

ajánlott maximális humán ravulizumab dózis 4-szeresének) kitett anyaállatoktól született 230 utódnál, az expozíció azonban nem növelte a magzati veszteséget vagy a neonatális halálozást. A ravulizumab genotoxikus és karcinogén potenciáljának vizsgálatára állatkísérleteket nem végeztek. A BB5.1 murin helyettesítő marker egereknél végzett nem-klinikai vizsgálataiból származó nem-klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent speciális veszélyt az emberre.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Dibázikus nátrium-foszfát-heptahidrát (E 339) Monobázikus nátrium-foszfát-monohidrát (E 339) Poliszorbát 80 (E 433) Arginin Szacharóz Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A hígításhoz, hígítószerként kizárólag 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció használható.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap. Hígítás után a gyógyszert azonnal fel kell használni. Mindemellett igazolták, hogy a hígított készítmény 2 °C–8 °C-on legfeljebb 24 órán át, szobahőmérsékleten pedig legfeljebb 4 órán át megőrzi kémiai és fizikai stabilitását.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a dobozában tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy darab injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. Ultomiris 300 mg/3 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 3 ml steril koncentrátum dugóval és kupakkal ellátott injekciós üvegben (I. típusú üveg). Ultomiris 1100 mg/11 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 11 ml steril koncentrátum dugóval és kupakkal ellátott injekciós üvegben (I. típusú üveg).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Minden egyes injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra szolgál.

A gyógyszert 50 mg/ml-es végkoncentrációra kell hígítani. Aszeptikus technikát kell alkalmazni. Az Ultomiris koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt a következők szerint kell elkészíteni: 1. A hígítandó injekciós üvegek számát az adott beteg testtömege és az előírt adag alapján kell meghatározni, lásd 4.2 pont. 2. Hígítás előtt vizuálisan ellenőrizni kell az injekciós üvegekben levő oldatot. Az oldat nem tartalmazhat szemcsés vagy kicsapódott anyagot. Ne használja fel, ha szemcsés vagy kicsapódott anyag figyelhető meg benne. 3. A megfelelő számú injekciós üvegből fel kell szívni a gyógyszer kiszámított térfogatát, és egy infúziós zsákban hígítani kell, hígítószerként 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót alkalmazva. Az alkalmazásra vonatkozó tájékoztató táblázatokat lásd alább. A készítményt gyengéden össze kell keverni. Nem szabad rázni. 4. Hígítást követően az infúzióban beadandó oldat végkoncentrációja 50 mg/ml. 5. Elkészítése után az oldatot azonnal be kell adni, kivéve, ha 2–8 °C-on tárolják. Ha 2–8 °C-on tárolták, beadás előtt hagyni kell, hogy a hígított oldat szobahőmérsékletre melegedjen. Nem szabad intravénás lökés vagy bólus injekcióban beadni. Az infúzió minimális időtartamát illetően lásd az 5. és 6. táblázatot. Az infúziót 0,2 µm pórusméretű szűrőn keresztül kell beadni. Az Ultomiris beadása után az egész infúziós vezetéket öblítse át 0,9%-os nátrium-klorid injekcióval (USP, Egyesült Államok Gyógyszerkönyve). 6. Amennyiben hígítás után nem használják fel azonnal, a gyógyszer tárolásának időtartama 2 °C– 8 °C-on nem haladhatja meg a 24 órát, szobahőmérsékleten pedig az 4 órát, az infúzió várható időtartamát is figyelembe véve.

23. táblázat: Az Ultomiris telítő adag alkalmazásának tájékoztató táblázata

Testtömegtar- Telítő adag Az Ultomiris A NaCl Össztérfogat (ml)

a

tomány (kg) (mg) térfogata (ml) hígítószer

b

térfogata (ml)

≥ 10 – < 20	600	6	6	12
≥ 20 – < 30	900	9	9	18
≥ 30 – < 40	1200	12	12	24
≥ 40 – < 60	2400	24	24	48
≥ 60 – < 100	2700	27	27	54

≥ 100 3000 30 30 60 a Testtömeg a kezelés időpontjában. b Az Ultomiris kizárólag 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátriumklorid-oldattal hígítható.

24. táblázat: Az Ultomiris fenntartó adag alkalmazásának tájékoztató táblázata

Testtömeg- Fenntartó Az Ultomiris A NaCl Össztérfogat (ml)

tartomány adag (mg) térfogata (ml) hígítószer

a b

(kg) térfogata (ml)

≥ 10 – < 20	600	6	6	12
≥ 20 – < 30	2100	21	21	42
≥ 30 – < 40	2700	27	27	54
≥ 40 – < 60	3000	30	30	60
≥ 60 – < 100	3300	33	33	66

≥ 100 3600 36 36 72 a Testtömeg a kezelés időpontjában. b Az Ultomiris kizárólag 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátriumklorid-oldattal hígítható.

25. táblázat: Az Ultomiris kiegészítő dózisának alkalmazása – tájékoztató táblázat

Testtömeg- Kiegészítő Az Ultomiris A NaCl Össztérfogat (ml)

tartomány dózis (mg) térfogata (ml) hígítószer

a b

(kg) térfogata (ml)

≥ 40 – < 60 600 6 6 12 1200 12 12 24 1500 15 15 30 ≥ 60 – < 100 600 6 6 12 1500 15 15 30 1800 18 18 36 ≥ 100 600 6 6 12 1500 15 15 30 1800 18 18 36 a Testtömeg a kezelés időpontjában. b Az Ultomiris kizárólag 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátriumklorid-oldattal hígítható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Alexion Europe SAS 103-105 rue Anatole France 92300 Levallois-Perret FRANCIAORSZÁG

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1371/002 EU/1/19/1371/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. július 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. április 19.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.