Uplizna 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Uplizna 100 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg inebilizumabot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, 10 mg/ml-es koncentrációban. Hígítás után a végleges koncentráció 1,0 mg/ml. Az inebilizumab rekombináns DNS-technológiával kínai hörcsög ovárium sejtvonalban létrehozott humanizált monoklonális antitest. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 16,1 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Ez a gyógyszer 1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként, ami 0,1 mg/ml-nek felel meg. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Átlátszó vagy enyhén opálos, színtelen – enyhén sárga oldat. Az oldat pH-ja körülbelül 6,0; ozmolalitása körülbelül 280 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Neuromyelitis optica spektrumzavarok (NMOSD) Az Uplizna monoterápiaként javallott NMOSD-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik anti-akvaporin-4 immunglobulin G (AQP4-IgG) szeropozitívak (lásd 5.1 pont). Immunglobulin G4-asszociált betegség (IgG4-RD) Az Uplizna aktív IgG4-RD-ben szenvedő felnőttek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Generalizált myasthenia gravis (gMG) Az Uplizna a standard terápia kiegészítéseként javallott a gMG-ben szenvedő, acetilkolin receptor- (AChR) ellenes antitest pozitív vagy izomspecifikus tirozin-kináz- (MuSK) ellenes antitest pozitív felnőttek kezelésére (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést az NMOSD, IgG4-RD vagy gMG kezelésében tapasztalattal rendelkező orvosnak kell elkezdeni, aki hozzáfér megfelelő orvosi támogatáshoz az esetleges súlyos reakciók, például az infúzióval összefüggő súlyos reakciók kezelése érdekében. A beteget az infúzió alkalmazása alatt és az infúzió beadásának befejezését követő legalább egy órában monitorozni kell infúziós reakciók szempontjából (lásd 4.4 pont). Az inebilizumab első dózisát megelőző vizsgálatok A kezelés megkezdése előtt a következő vizsgálatokat kell elvégezni:

• Kvantitatív szérumimmunglobulinok szintjének vizsgálata, B-sejt-szám vizsgálata és teljes

vérkép, beleértve a kvalitatív vérképet (lásd 4.3 és 4.4 pont).

• Hepatitis B-vírus (HBV) szűrése (lásd 4.3 és 4.4 pont).
• Hepatitis C-vírus (HCV) szűrése és kezelése az inebilizumab-kezelés megkezdése előtt (lásd

4.4 pont).

• Az aktív tuberculosis értékelése és látens fertőzés kivizsgálása (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Minden immunizációt az immunizálási irányelvek szerint, az inebilizumab-kezelés megkezdése előtt legalább 4 héttel kell alkalmazni élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó oltóanyagok esetén (lásd 4.4 pont). Amennyiben a hatásosság hiányát vélhetően immunogenitás okozza, a kezelőorvosnak monitoroznia kell a B-sejt-számot, mint a klinikai hatás közvetlen mérőszámát (lásd 5.1 pont). Adagolás Kezdő dózisok A javasolt telítő dózis 300 mg-os (3 db 100 mg-os injekciós üveg) intravénás infúzió, amelyet 2 hét múlva egy második 300 mg-os intravénás infúzió követ. Fenntartó dózisok Az ajánlott fenntartó dózis 300 mg-os intravénás infúzió 6 havonta. Az inebilizumab krónikus kezelésre szolgál. Az IgG4-RD krónikus jellege miatt az 52 hetet meghaladó kezelés esetében a betegségaktivitás, a kezelőorvos döntése és a beteg preferenciái irányadóak. Késleltetett vagy kimaradt dózis Ha egy inebilizumab dózis kimarad, a lehető leghamarabb be kell adni, és nem szabad késleltetni a következő tervezett dózisig. Premedikáció az infúzióval összefüggő reakciók kezelésére Fertőzések felmérése Minden inebilizumab infúzió előtt meg kell határozni, hogy fennáll-e klinikailag jelentős fertőzés. Fertőzés esetén az inebilizumab infúzió beadását el kell halasztani, amíg a fertőzés meg nem szűnik. A szükséges premedikáció Kortikoszteroiddal (például 80-125 mg intravénás metilprednizolon vagy ezzel ekvivalens gyógyszer) végzett premedikáció alkalmazandó körülbelül 30 perccel minden egyes inebilizumab infúziót megelőzően; illetve egy antihisztamin (pl. 25-50 mg szájon át alkalmazott difenhidramin vagy ezzel ekvivalens gyógyszer) és egy lázcsillapító (pl. 500-650 mg szájon át alkalmazott paracetamol vagy

ezzel ekvivalens gyógyszer) körülbelül 30-60 perccel minden egyes inebilizumab infúziót megelőzően (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Klinikai vizsgálatokban 72 idős (≥ 65 éves életkorú) betegnél alkalmaztak inebilizumabot. A rendelkezésre álló adatok alapján nem szükséges a dózis módosítása a 65 évesnél idősebb betegek körében (lásd 5.2 pont). Vese- és májkárosodás Az inebilizumabot nem vizsgálták súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. A vesevagy májfunkció alapján történő dózismódosítás azonban nem indokolt, mert az immunglobulin (Ig) G monoklonális antitestek elsősorban nem a vesén vagy a májon keresztül ürülnek (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az inebilizumab biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. Az injekciós üveget nem szabad felrázni. Az injekciós üveget függőlegesen állítva kell tárolni. Az elkészített oldatot intravénásan, infúziós pumpán keresztül kell beadni a befejezésig (körülbelül 90 perc) növekvő sebességgel, steril, alacsony fehérjekötésű, 0,2 vagy 0,22 mikronos in-line szűrőt tartalmazó intravénás szereléken keresztül az 1. táblázat ütemezése szerint.

1. táblázat Az alkalmazáshoz javasolt infúziós sebesség 250 ml-es intravénás zsákban való

hígítás esetén

Eltelt idő (perc) Infúziós sebesség (ml/óra)

0–30 42 31–60 125 61–befejezés 333 A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

•	Súlyos aktív fertőzés, beleértve az aktív krónikus fertőzéseket, mint például a hepatitis B
•	Aktív vagy kezeletlen latens tuberculosis
•	Multifocalis progresszív leukoencephalopathia (PML) az anamnézisben
•	Súlyosan immunkárosodott állapot
•	Aktív rosszindulatú megbetegedések

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Betegeknek szóló utasítások a gyógyszer felírásának időpontjában Az Uplizna-val kezelt betegeknek kapniuk kell egy betegkártyát, amely információt tartalmaz arról, hogy az inebilizumab-kezelés növelheti a fertőzések kockázatát, beleértve a súlyos fertőzéseket, a vírusreaktivációt, az opportunista fertőzéseket és a progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) is, illetve arról, hogy hogyan vehetnek igénybe korai orvosi ellátást a fertőzés és a PML jeleinek és tüneteinek jelentkezésekor. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Az infúzióval összefüggő reakciók és túlérzékenység Az inebilizumab infúzióval összefüggő reakciókat és túlérzékenységi reakciókat okozhat, amelyek közé fejfájás, hányinger, aluszékonyság, nehézlégzés, láz, myalgia, bőrkiütés, palpitatio vagy más tünetek tartozhatnak. Az infúzióval összefüggő reakciók az első infúziónál voltak a leggyakoribbak, de a következő infúzióknál is megfigyelték azokat. Bár ritkán, súlyos infúziós reakciók előfordultak az inebilizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban (lásd 4.8 pont). Az infúziót megelőzően Kortikoszteroiddal (például 80-125 mg intravénás metilprednizolon vagy ezzel ekvivalens gyógyszer), antihisztaminnal (pl. 25-50 mg szájon át alkalmazott difenhidramin vagy ezzel ekvivalens gyógyszer) és lázcsillapítóval (pl. 500-650 mg szájon át alkalmazott paracetamol vagy ezzel ekvivalens gyógyszer) végzett premedikáció alkalmazandó (lásd 4.2 pont). Az infúzió során A beteget monitorozni kell az infúzióval összefüggő reakciók szempontjából. Az infúziós reakciók kezelésére vonatkozó ajánlások a reakció típusától és súlyosságától függenek. Életveszélyes infúziós reakciók esetén a kezelést haladéktalanul és véglegesen le kell állítani, és megfelelő szupportív kezelést kell alkalmazni. Kevésbé súlyos infúziós reakciók esetén a kezelés része lehet az infúzió átmeneti leállítása, az infúziós sebesség csökkentése és/vagy tüneti kezelés alkalmazása. Az infúziót követően A beteget az infúzió alkalmazásának befejezését követő legalább egy órában monitorozni kell infúziós reakciók szempontjából. Fertőzések Az inebilizumab a lymphocytaszám és az Ig-szintek csökkenését okozza a perifériás vérben a B-sejt-szám csökkenésének hatásmechanizmusával összhangban. Beszámoltak a neutrofilszám csökkenéséről is. Az inebilizumab ezért növelheti a fertőzések iránti fogékonyságot (lásd 4.8 pont). Az inebilizumab-kezelés megkezdése előtt friss (6 hónapon belüli), kvantitatív és immunglobulinokat tartalmazó teljes vérkép (CBC) készítendő. A kvantitatív vérkép és immunglobulinokat tartalmazó teljes vérkép értékelése javasolt a kezelés során időszakosan, illetve a kezelés leállítását követően is a B-sejt-szám emelkedéséig. Minden inebilizumab infúzió előtt meg kell határozni, hogy fennáll-e klinikailag jelentős fertőzés. Fertőzés esetén az inebilizumab infúzió beadását el kell halasztani, amíg a fertőzés meg nem szűnik. A betegeket utasítani kell arra, hogy azonnal jelentsék a fertőzés tüneteit kezelőorvosuknak. Fontolóra kell venni a kezelés leállítását, ha a betegnél súlyos opportunista fertőzés alakul ki, vagy kiújuló fertőzés esetén, ha az Ig-szintek immunkárosodást mutatnak.

Az inebilizumabbal kezelt NMOSD-betegek által jelentett leggyakoribb fertőzések a randomizált, kontrollos időszak és a nyílt elrendezésű időszak során többek közt a húgyúti fertőzések (26,2%), a nasopharyngitis (20,9%), a felső légúti fertőzések (15,6%), az influenza (8,9%) és a bronchitis (6,7%) voltak. Az IgG4-RD vizsgálat randomizált, kontrollos időszaka és a nyílt elrendezésű időszaka során az inebilizumabbal kezelt betegek által jelentett leggyakoribb fertőzések a felső légúti fertőzések (10,7%), a nasopharyngitis (9,8%), a húgyúti fertőzések (8,9%) és az influenza (6,3%) voltak. A gMG vizsgálat randomizált, kontrollos időszaka és a nyílt elrendezésű időszaka során az inebilizumabbal kezelt betegek által jelentett leggyakoribb fertőzések a nasopharyngitis (6,9%) és a felső légúti fertőzés (6,9%) voltak. Hepatitis B-vírus-reaktiváció A HBV-reaktiváció kockázatát figyelték meg más B-sejt-depletáló antitestekkel. A gMG klinikai vizsgálat során egy, inebilizumabbal kezelt betegnél HBV-reaktivációt figyeltek meg. Az inebilizumabbal végzett klinikai vizsgálatokból kizárták a krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeket. Az inebilizumab-kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV-szűrést kell végezni. Az inebilizumab nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek HBV-fertőzés miatt aktív hepatitisük van, és hepatitis B felületi antigénre (HBsAg) vagy hepatitis B mag antigén elleni antitestre (HBcAb) pozitívak. A HBV [HBsAg+] krónikus hordozóinak májbetegségekre specializálódott szakemberrel kell konzultálniuk a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során (lásd 4.3 pont). Hepatitis C-vírus Az inebilizumabbal végzett klinikai vizsgálatokból kizárták a krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegeket. Az inebilizumab-kezelés megkezdése előtt a HCV kiindulási szűrése szükséges a vírus kimutatásához és a vírus elleni kezelés megkezdéséhez. Tuberculosis Az inebilizumab-kezelés megkezdése előtt a betegeket értékelni kell aktív tuberculosis szempontjából, és tesztelni kell látens fertőzésre. Aktív tuberculosisszal vagy az anamnézisbenszereplő megfelelő kezelés nélkül pozitív tuberculosis szűrési eredménnyel diagnosztizált betegeknél fertőző betegségekre specializálódott szakemberekkel kell konzultálni az inebilizumab-kezelés megkezdése előtt. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) A PML az agy opportunista vírusfertőzése, amelyet a John Cunningham-vírus (JCV) okoz, jellemzően olyan betegeknél fordul elő, akiknek károsodott az immunrendszere, és halálhoz vagy súlyos rokkantsághoz vezethet. PML-hez vezető JCV-fertőzést figyeltek meg más B-sejt-depletáló antitestekkel kezelt betegeknél. Inebilizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban nem azonosítottak igazolt PML-eseteket. Inebilizumabbal végzett klinikai vizsgálatokban egy vizsgálati alany (NMOSD-vizsgálat) meghalt, miután olyan új agyi laesiók alakultak ki nála, amelyekre nem tudtak megállapítani végleges diagnózist. A differenciáldiagnózisba azonban atípusos NMOSD-roham, PML vagy akut disszeminált encephalomyelitis tartozott. Az orvosoknak figyelniük kell azokat a klinikai tüneteket vagy mágneses rezonanciás képalkotó (MRI-) leleteket, amelyek PML-re utalhatnak. Az MRI-leletek a klinikai jelek vagy tünetek előtt nyilvánvalók lehetnek. A PML-lel összefüggő jellemző tünetek változatosak, napok, hetek alatt progrediálnak, és idetartozhat a fokozódó gyengeség a test egyik felén vagy a végtagok ügyetlensége, a látászavar, illetve a gondolkodás, az emlékezet vagy a tájékozódóképesség megváltozása, amely zavartsághoz és a személyiség változásához vezet. A PML-re utaló első jel vagy tünet megjelenése esetén az inebilizumabbal végzett kezelést fel kell függeszteni, amíg a PML diagnózisát ki nem zárják. Fontolóra kell venni a további vizsgálatot,

ideértve a neurológiai konzultációt, a lehetőleg kontrasztanyaggal végzett MRI felvételt, a liquor tesztelését JC-vírus DNS-re és az ismételt neurológiai vizsgálatokat. A diagnózis megerősítése esetén az inebilizumab-kezelést le kell állítani. Késői neutropenia Későn megjelenő neutropenia eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Bár néhány eset 3. stádiumú, az esetek többsége 1 vagy 2. stádiumú volt. Későn megjelenő neutropenia eseteiről számoltak be legalább 4 héttel az utolsó inebilizumab infúziót követően. Fertőzés jeleit és tüneteit mutató betegeknél javasolt a vér neutrophilszintjének mérése. Súlyosan immunkárosodott betegek kezelése A súlyosan immunkárosodott állapotban lévő betegek nem kezelhetők addig, amíg a kórállapot meg nem szűnik (lásd 4.3 pont). Az inebilizumabot más immunszupresszív szerekkel kombinációban alkalmazva figyelembe kell venni a fokozott immunszupresszív hatás lehetőségét. Ismerten veleszületett vagy szerzett immunhiányos betegeket, ideértve a HIV-fertőzést vagy a lépeltávolítást, nem vizsgáltak. Vakcinációk Minden immunizációt az immunizálási irányelvek szerint, az inebilizumab-kezelés megkezdése előtt legalább 4 héttel kell alkalmazni. Az inebilizumab-terápiát követően alkalmazott élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó oltóanyagokkal végzett immunizáció hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták. Az élő, attenuált vagy élő kórokozót tartalmazó oltóanyagokkal végzett vakcináció nem ajánlott a kezelés alatt és addig, amíg a B-sejtek száma nem emelkedik. A terhesség során inebilizumabnak kitett anyák csecsemői nem kaphatnak élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó oltóanyagot azelőtt, hogy megerősítenék a csecsemő B-sejt-számának helyreállását. Az inebilizumabnak kitett csecsemők B-sejt-depléciója növelheti az élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó oltóanyagok jelentette kockázatot. A nem élő kórokozót tartalmazó vakcinák, ha indokolt, beadhatók a B-sejt- és Ig-szint emelkedése előtt, de fontolóra kell venni a képzett szakemberrel folytatott konzultációt annak felmérése érdekében, hogy protektív immunválasz létrejött-e. A B-sejt-szám emelkedéséhez szükséges idő Az inebilizumab alkalmazását követően a B-sejt-szám növekedéséig szükséges idő nem ismert (lásd 5.1 pont). Terhesség Az inebilizumab alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt és olyan fogamzóképes korban lévő nőknél, akik nem használnak fogamzásgátlást (lásd 4.6 pont). A betegeket utasítani kell arra, hogy ha terhesek vagy gyermeket szeretnének az inebilizumab alkalmazása alatt, tájékoztatniuk kell a kezelésüket végző egészségügyi szakembert. A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (olyan módszert, amely kevesebb mint 1%-os terhességi arányt eredményez), amíg Uplizna-t kapnak, és az Uplizna utolsó alkalmazását követő 6 hónapban. Rosszindulatú daganatok Az immunmoduláló gyógyszerek növelhetik a rosszindulatú daganatok kockázatát. Az aktuális adatok nem utalnak a rosszindulatú daganatok fokozott kockázatára, jelenleg azonban nem zárható ki a szolid tumorok kialakulásának esetleges kockázata (lásd 4.8 pont).

Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) V. osztályba sorolt gMG-betegek Az inebilizumabot nem vizsgálták MGFA V. osztályú gMG betegeknél. Ismert hatású segédanyagok Nátriumtartalom Ez a gyógyszer 48,3 mg nátriumot tartalmaz dózisonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2%-ának felnőtteknél. Poliszorbát Ez a gyógyszer 1 mg poliszorbát 80-at tartalmaz injekciós üvegenként, ami 0,1 mg/ml-nek felel meg. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A terápiás antitestek elsődleges eliminációs útvonala a reticuloendothelialis rendszeren át történő kiürülés. A terápiás antitestek clearance-ében nem játszanak szerepet a citokróm P450 enzimek, az efflux pumpák és a fehérjekötő mechanizmusok. Ezért az inebilizumab és más gyógyszerek közti farmakokinetikai kölcsönhatás esetleges kockázata alacsony. Vakcináció Az inebilizumab-terápiát követően élő vagy élő, attenuált kórokozót tartalmazó oltóanyagokkal végzett immunizáció hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták. A vakcinációra adott válasz gyengülhet, ha a B-sejtek száma alacsony. Javasolt, hogy a betegek fejezzék be az immunizációt az inebilizumab-terápia kezdete előtt (lásd 4.4 pont). Immunszupresszív szerek A kulcsfontosságú (pivotális) NMOSD-vizsgálatban, a randomizált, kontrollos időszak során egy kéthetes, szájon át alkalmazandó kortikoszteroid-kezelést (plusz 1 héten át tartó fokozatos kortikoszteroid-dóziscsökkentést) alkalmaztak az inebilizumab első alkalmazását követően valamennyi betegnél. A kulcsfontosságú (pivotális) IgG4-RD-vizsgálatban, a randomizált, kontrollos időszak során a betegek egységes dózisban kaptak glükokortikoidot (GC-t) az inebilizumab-kezelés megkezdésekor, majd előre meghatározott fokozatos dóziscsökkentést folytatva, a 8. hét végére elhagyták azt. A kulcsfontosságú (pivotális) gMG-vizsgálatban a betegek az inebilizumab-kezelés megkezdésekor szájon át alkalmazott kortikoszteroidokat vagy állandó dózisú egyéb immunszupresszív szereket kaptak. A betegek kortikoszteroid dózisát az előre meghatározottak szerint, fokozatosan csökkentették 5 mg/nap-ra a 4. héttől a 24. hétig tartó időszakban, de az inebilizumab alkalmazása mellett folytathatták a más immunszupresszív szerekkel történő kezelést (lásd 5.1 pont). Az inebilizumab egyidejű alkalmazása immunszupresszív szerekkel, ideértve a szisztémás kortikoszteroidokat, növelheti a fertőzés kockázatát. Az inebilizumab B-sejtekre és immunglobulinokra gyakorolt hatása az alkalmazását követően 6 hónapig vagy még tovább fennállhat. Inebilizumab-kezelés más, hosszú immunológiai hatású immunszupresszív terápia után történő megkezdése esetén, illetve más, hosszú immunológiai hatású immunszupresszív terápia inebilizumab után történő megkezdése esetén ezen gyógyszerek hatásának időtartamát és hatásmechanizmusát figyelembe kell venni az esetleges összeadódó immunszupresszív hatások miatt (lásd 5.1 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők A fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (olyan módszert, amely kevesebb mint 1%-os terhességi arányt eredményez), amíg Uplizna-t kapnak, és az Uplizna utolsó alkalmazását követő 6 hónapban. Terhesség Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az inebilizumab terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az inebilizumab humanizált IgG1 monoklonális antitest, és az immunglobulinokról ismert, hogy áthatolnak a placentán. A terhesség alatt más B-sejt-depletáló antitesteknek kitett anyák csecsemőinél átmeneti perifériás B-sejt-deplécióról és lymphocytopeniáról számoltak be. Állatkísérletek nem jeleznek közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reproduktív toxicitást tekintve; az utódok magzati májában azonban B-sejt-depléciót mutattak ki (lásd 5.3 pont). Az inebilizumabbal végzett kezelés terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az anyát érintő esetleges előny meghaladja a magzatot érintő esetleges kockázatot. Terhesség alatti expozíció esetén B-sejt-deplécióra lehet számítani az újszülötteknél a készítmény farmakológiai tulajdonságai és az állatkísérletek eredményei miatt (lásd 5.3 pont). Klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták a csecsemők B-sejt szintjét az anya inebilizumab-expozícióját követően. A B-sejt-depléció potenciális időtartama a méhben inebilizumabnak kitett csecsemőknél, és a B-sejt-depléció hatása a vakcinák biztonságosságára és hatásosságára nem ismert (lásd 4.4 és 5.1 pont). Következésképpen az újszülötteket monitorozni kell B-sejt-depléció szempontjából, és az élő vírust tartalmazó vakcinákkal, például a Bacillus Calmette-Guérin (BCG) vakcinával végzett vakcinációt el kell halasztani, amíg a csecsemő B-sejt-száma helyre nem áll (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem vizsgálták az inebilizumab alkalmazását nőknél szoptatás alatt. Nem ismert, hogy az inebilizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Embernél az IgG antitestek a szülés utáni első néhány napban kiválasztódnak az anyatejbe, majd ezt követően koncentrációjuk hamarosan alacsony szintre csökken. Következésképpen nem zárható ki a szoptatott gyermekre nézve a kockázat ez alatt a rövid időszak alatt. Ezt követően az Uplizna klinikailag indokolt esetben alkalmazható szoptatás alatt. Ha azonban a beteget a terhesség utolsó néhány hónapjáig kezelték Uplizna-val, akkor a szoptatás közvetlenül szülés után elkezdhető. Termékenység Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az inebilizumabnak az emberi termékenységre gyakorolt hatásáról; állatkísérletek azonban csökkent termékenységet mutattak. E nem klinikai eredmények klinikai jelentősége nem ismert (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A mostanáig közölt farmakológiai aktivitási adatok és mellékhatások azt mutatják, hogy az inebilizumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A három NMOSD, az Ig4-RD és a gMG pivotális klinikai vizsgálatokban az inebilizumabbal kezelt betegek által jelentett leggyakoribb mellékhatások húgyúti fertőzések (26,2%), nasopharyngitis (20,9%), felső légúti fertőzések (15,6%), arthralgia (17,3%), hátfájás (13,8%), lymphopenia (10,7%) és fejfájás (10,3%) voltak a randomizált, kontrollos időszakban (RCP) és a nyílt elrendezésű időszakban (OLP) egyaránt. Az inebilizumabbal kezelt betegek által jelentett leggyakoribb súlyos mellékhatások a randomizált, kontrollos időszakban és a nyílt elrendezésű időszakban a fertőzések (11,1%) (beleértve a húgyúti fertőzéseket [4%] és a pneumoniát [1,8%]), illetve az NMOSD (1,8%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az inebilizumab-kezelést követően klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során jelentett mellékhatások a 2. táblázatban kerülnek felsorolásra a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat Inebilizumabbal kezelt NMOSD-ben, gMG-ben és IgG4-RD-ben szenvedő betegekkel

végzett klinikai vizsgálatokban közölt, illetve a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból

származó mellékhatások

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszeri (≥ 1/10) (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – < 1/100)

kategória

Fertőző betegségek és húgyúti fertőzés; pneumonia; sepsis; parazitafertőzések légúti fertőzés; cellulitis; subcutan tályog; nasopharyngitis; herpes zoster; bronchiolitis influenza sinusitis Vérképzőszervi és lymphopenia neutropenia;

nyirokrendszeri késői neutropenia

betegségek és tünetek

A csont- és arthralgia; myalgia

izomrendszer, hátfájás

valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Általános tünetek, az pyrexia

alkalmazás helyén

fellépő reakciók

Idegrendszeri fejfájás

betegségek és tünetek

Laboratóriumi és csökkent

egyéb vizsgálatok immunglobulinszintek

eredményei

MedDRA Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszeri (≥ 1/10) (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – < 1/100)

kategória

Sérülés, mérgezés és a az infúzióval

beavatkozással összefüggő reakció

kapcsolatos

szövődmények

Légzőrendszeri, köhögés

mellkasi és

mediastinalis

betegségek és tünetek

• A lymphopenia magában foglalja a lymphocytaszám csökkenését.

Kiválasztott mellékhatások leírása Infúzióval összefüggő reakciók Az inebilizumab infúzióval összefüggő reakciókat okozhat, amelyek közé fejfájás, hányinger, aluszékonyság, nehézlégzés, láz, myalgia, bőrkiütés, palpitatio és más tünetek tartozhatnak. Minden beteg kapott premedikációt. Infúziós reakciókat az NMOSD-ben szenvedő betegek 9,2%-ánál figyeltek meg az első inebilizumab-kezelés során, összehasonlítva a placebóval kezelt betegek 10,7%ával. A randomizált, kontrollos időszakban infúzióval összefüggő reakciókat az inebilizumabbal kezelt IgG4-RD betegek 7,4%-ánál figyeltek meg, míg a placebóval kezelt betegeknél ez arány 14,9% volt. A randomizált, kontrollos időszakban infúzióval összefüggő reakciókat az inebilizumabbal kezelt gMG-betegek 10,1%-ánál figyeltek meg, míg a placebóval kezelt betegeknél ez az arány 5,9% volt. Az infúzióval összefüggő reakciók az első infúzió esetén voltak a leggyakoribbak, de a következő infúzióknál is megfigyelték azokat. Az inebilizumabbal kezelt betegeknél közölt, infúzióval összefüggő reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. Fertőzések Klinikai vizsgálatokban a randomizált kontrollos időszakban és a nyílt elrendezésű időszakban az inebilizumabbal kezelt betegek közül az NMOSD-ben szenvedő betegek 74,7%-a, az IgG4 RD-ben szenvedő betegek 70,5%-a, és a gMG-ben szenvedő betegek 42,9%-a számolt be fertőzésről. Az NMOSD-ben szenvedő betegek körében a leggyakoribb fertőzések többek közt a húgyúti fertőzések (26,2%), a nasopharyngitis (20,9%), a felső légúti fertőzések (15,6%), az influenza (8,9%) és a bronchitis (6,7%) voltak. Egynél több inebilizumabbal kezelt NMOSD-beteg esetében jelentettek súlyos fertőzéseket, amelyek a húgyúti fertőzés (4,0%) és a pneumonia (1,8%) voltak. Az IgG4-RDbetegek körében jelentett leggyakoribb fertőzések a felső légúti fertőzések (10,7%), a nasopharyngitis (9,8%), a húgyúti fertőzések (8,9%) és az influenza (6,3%) voltak. Egynél több inebilizumabbal kezelt IgG4-RD-beteg esetében jelentettek súlyos fertőzést, ami pneumonia (1,8%) volt. A gMG-betegek körében jelentett leggyakoribb fertőzések a nasopharyngitis (6,9%) és a felső légúti fertőzés (6,9%) voltak. Egynél több inebilizumabbal kezelt gMG-beteg esetében jelentettek súlyos fertőzést, ami pneumonia (1,5%) volt. A fertőzés esetén elvégzendő tennivalókat lásd 4.4 pont. Opportunista és súlyos fertőzések Az NMOSD-vizsgálatban a randomizált kontrollos időszak során egyik kezelési csoportban sem fordult elő opportunista fertőzés. Egy, inebilizumabbal kezelt betegnél fordult elő egyetlen, 4. fokú fertőző mellékhatás (atípusos pneumonia). A nyílt elrendezésű időszakban két, inebilizumabbal kezelt beteg (0,9%) tapasztalt opportunista fertőzést (ezek közül egyet nem erősítettek meg), és három, inebilizumabbal kezelt beteg (1,4%) tapasztalt 4. fokú fertőző mellékhatást. A fertőzés esetén elvégzendő tennivalókat lásd 4.4 pont. Az IgG4-RD-vizsgálat randomizált kontrollos időszakában, illetve a nyílt elrendezésű időszakában 3 inebilizumabbal kezelt beteg (2,7%) tapasztalt opportunista fertőzést (ezek mindegyike nem súlyos herpes zoster-fertőzés volt). A gMG vizsgálat randomizált,

kontrollos időszakában egy inebilizumabbal kezelt beteg (0,8%) tapasztalt 3. fokú súlyos eseményt (disszeminált herpes zoster-fertőzés). A laboratóriumi vizsgálatok eltérései Csökkent immunglobulinszintek Az inebilizumab alkalmazásával, a hatásmechanizmusának megfelelően, az átlagos immunglobulinszintek csökkentek. Az NMOSD-vizsgálatban a 6,5 hónapos nyílt elrendezésű időszak végén a normál érték alsó határa alatti értékeket mutató betegek aránya a következő volt: IgA 9,8% inebilizumab és 3,1% placebo, IgE 10,6% inebilizumab és 12,5% placebo, IgG 3,8% inebilizumab és 9,4% placebo, illetve IgM 29,3% inebilizumab és 15,6% placebo. Az IgG-szint csökkenésének egyetlen mellékhatását jelentették (2. fokú a nyílt elrendezésű időszak során). A normál érték alsó határa alatti IgG-szinteket mutató, inebilizumabbal kezelt betegek aránya az 1. évben 7,4%, a 2. évben 9,9% volt. 3,2 éves medián expozíció mellett a közepesen súlyos IgG-szint-csökkenés (300 – <500 mg/dl) gyakorisága 14,2%, a súlyos IgG-szint-csökkenés (<300 mg/dl) gyakorisága 3,6% volt. Az IgG4-RD-vizsgálatban, a 12 hónapig tartó randomizált, kontrollos időszak végén a teljes immunglobulinszint körülbelül 12%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest az inebilizumabbal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelteknél 21%-os emelkedés volt tapasztalható. Az inebilizumabbal kezelt betegeknél a kiindulási értéktől számított átlagos csökkenés körülbelül 9% volt az immunglobulin G (IgG) szintjének, illetve körlülbelül 32% volt az immunglobulin M (IgM) szintjének esetében, míg a placebóval kezelt betegeknél az IgG szintje körülbelül 26%-kal, az IgM szintje pedig körülbelül 3%-kal növekedett. A gMG-vizsgálatban, a 6 hónapig tartó randomizált, kontrollos időszak végén a teljes immunglobulinszint 13,3%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest az inebilizumabbal kezelt betegeknél, míg a placebóval kezelteknél 14,5%-os emelkedés volt tapasztalható. Az inebilizumabbal kezelt betegeknél a kiindulási értéktől számított átlagos immunglobulin G- (IgG) szint csökkenés 8,4% volt, illetve 30% volt a csökkenés az immunglobulin M (IgM) szintjének esetében, míg a placebóval kezelt betegeknél az IgG szintje 17,8%-kal, az IgM szintje pedig 4,9%-kal növekedett. Csökkent neutrophilszám 9 Az NMOSD-vizsgálatban 6,5 hónapos kezelést követően 1,0-1,5×10 /l közti (2. fokú) neutrophilszámokat figyeltek meg az inebilizumabbal kezelt betegek 7,5%-ánál, szemben a placebóval 9 kezelt betegek 1,8%-ával. 0,5-1,0×10 /l közti (3. fokú) neutrophilszámokat figyeltek meg az inebilizumabbal kezelt betegek 1,7%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 0%-ával. Az 9 IgG4-RD-vizsgálatban a 12 hónapig tartó, randomizált, kontrollos időszak során 1,0-1,5×10 /l közötti neutrophilszámokat figyeltek meg az inebilizumabbal kezelt betegek 7,5%-ánál, szemben a placebóval 9 kezelt betegek 3%-ával. 0,5-1,0×10 /l közötti neutrophilszámokat figyeltek meg az inebilizumabbal kezelt betegek 0%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 1,5%-ával A neutropenia általában átmeneti volt, és nem társult súlyos fertőzésekkel. Csökkent lymphocytaszám Az NMOSD-vizsgálatban a 6,5 hónapos kezelés során gyakrabban figyeltek meg lymphocytaszám-csökkenést az inebilizumabbal kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél: 3 500-< 800/mm közti (2. fokú) lymphocytaszámokat figyeltek meg az inebilizumabbal kezelt betegek 3 21,4%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 12,5%-ával. 200-< 500/mm közti (3. fokú) lymphocytaszámokat figyeltek meg az inebilizumabbal kezelt betegek 2,9%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 1,8%-ával. Az IgG4-RD-vizsgálatban, a 12 hónapos randomizált, kontrollos időszak során gyakrabban figyeltek meg lymphocytaszám-csökkenést az inebilizumabbal kezelt 3 betegeknél, mint a placebóval kezelteknél: 500 < 800/mm közti (2. fokú) lymphocytaszámot figyeltek meg mind az inebilizumabbal kezelt betegek, mind a placebóval kezelt betegek 26,9% ánál. 3 200-< 500/mm közti (3. fokú) lymphocytaszámot figyeltek meg az inebilizumabbal kezelt betegek 10,4%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 3,0% ával. A gMG-vizsgálatban, a 6 hónapig tartó randomizált, kontrollos időszak végén a megfigyelt lymphocytaszám-csökkenés 35% volt az 3 inebilizumabbal kezelt betegeknél, és 30,8% a placebóval kezelt betegeknél. 500-< 800/mm közti

(2. fokú) lymphocytaszámokat figyeltek meg az inebilizumabbal kezelt betegek 21,4%-ánál, szemben 3 a placebóval kezelt betegek 12,8%-ával. 200-< 500/mm közti (3. fokú) lymphocytaszámokat figyeltek meg az inebilizumabbal kezelt betegek 10,3%-ánál, szemben a placebóval kezelt betegek 7,7%-ával. Ez az eredmény megfelel a B-sejt-depletáló hatásmechanizmusnak, mivel a B-sejtek a lymphocytapopuláció alcsoportját képezik. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az autoimmun betegségben szenvedő betegeknél vizsgált legmagasabb inebilizumab-dózis 1200 mg volt, amelyet két 600 mg-os intravénás infúzióban adtak be 2 hét elteltével. A mellékhatások hasonlóak voltak az inebilizumab kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatában megfigyeltekhez képest. Túladagolás esetén nincs speciális ellenszer. Az infúziót azonnal meg kell szakítani, és a beteget meg kell figyelni az infúzióval összefüggő reakciók szempontjából (lásd 4.4 pont). A beteget gondosan monitorozni kell mellékhatások jelei vagy tünetei szempontjából, és szükség esetén szupportív kezelést kell indítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszupresszív szerek, monoklonális antitestek, ATC kód: L04AG10 Hatásmechanizmus Az inebilizumab egy monoklonális antitest, amely specifikusan kötődik a CD19 fehérjéhez, egy sejtfelszíni antigénhez, amely a pre-B és az érett B-sejt lymphocytákon van jelen, ideértve a plasmablastokat és néhány plazmasejtet is. A B-lymphocyták sejtfelszínéhez kötődést követően az inebilizumab támogatja az antitestfüggő sejtes cytolysist (ADCC) és az antitestfüggő sejtes phagocytosist (ADCP). A B-sejtek feltehetően központi szerepet játszanak az NMOSD, az IgG4-RD és a gMG patogenezisében. A pontos mechanizmusban, amely révén az inebilizumab kifejti terápiás hatását ezekben a betegségekben, feltehetően szerepet játszik a B-sejt-depléció, és része lehet az antitest-kiválasztás, az antigénprezentáció, a B-sejt-T-sejt kölcsönhatás és a gyulladásos mediátorok termelésének szupressziója. Farmakodinámiás hatások Az inebilizumab farmakodinamikáját CD20+ B-sejt-próbával mérték, mivel az inebilizumab befolyásolhatja a CD19+ B-sejt próbát. Az inebilizumab-kezelés csökkenti a vérben a CD20+ B-sejtek számát az infúziót követő 8 napban. A 174, NMOSD-ben szenvedő beteggel végzett klinikai vizsgálatban a CD20+ B-sejtek száma a normál érték alsó határa alá csökkent a 4. hétre az inebilizumabbal kezelt betegek 100%-ánál, és a betegek 94%-ánál a normál érték alsó határa alatt maradt a kezelés megkezdését követő 28 hétig. A 68, IgG4-RD-ben szenvedő beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban, 6 havonta alkalmazott kezelés mellett, az inebilizumabbal kezelt betegek 100% ánál a CD20+ B-sejtek száma a normál érték alsó határa alá csökkent a 2. hétre, illetve a betegek 82%-ánál a normál érték alsó határa alatt maradt a kezelés 26. hetéig, 79%-uknál pedig az

1. hetéig. A gMG-vizsgálatban a CD20+ B-sejtek száma a normál érték alsó határa alá csökkent a
2. hétre az inebilizumabbal kezelt betegek ≥ 99%-ánál a teljes populációban (anti-AChR-Ab+ és anti-

MuSK-Ab+). A B-sejtek száma a normál érték alsó határa alatt maradt a betegek ≥ 96%-ánál a teljes populációban, a 6 hónapig tartó randomizált, kontrollos időszak végén. Az anti-AChR-Ab+ gMG-ben szenvedő betegek esetében, 1 évig tartó inebilizumab-kezelés után a B-sejtek száma a betegek 92%ánál a normál érték alsó határa alá csökkent. Az inebilizumab alkalmazását követően a B-sejt-szám növekedéséig szükséges idő nem ismert. Úgy tűnt, az ADA- (gyógyszerellenes antitestek) pozitív státusznak nem volt klinikailag jelentős hatása a PK és PD (B-sejt) paraméterekre, és nem befolyásolta a hosszú távú biztonságossági profilt. Az ADA-státusznak nem volt nyilvánvaló hatása a hatásossági kimenetelre; a hatás azonban nem mérhető teljesen, tekintettel az inebilizumab-kezeléssel összefüggő ADA alacsony előfordulására. Klinikai hatásosság és biztonságosság Neuromyelitis optica spektrumzavarok (NMOSD) Az NMOSD kezelésére alkalmazott inebilizumab hatásosságát egy randomizált (3:1), kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték AQP4-IgG szeropozitív vagy szeronegatív NMOSD-vel diagnosztizált felnőtt betegeknél. A vizsgálatban olyan betegek vettek részt, akik legalább egy akut NMOSD-rohamot tapasztaltak az előző évben, vagy legalább 2 olyan rohamot az előző 2 évben, amely mentő kezelést (például szteroidokat, plazmacserét, intravénás immunglobulint) igényelt, és kibővített rokkantsági súlyossági skála (Expanded Disability Severity Scale, EDSS) pontszámuk ≤7,5 volt (a 8,0 pontszámú betegek alkalmasak voltak a vizsgálatra, ha a beteg észszerűen képes volt a részvételre). A betegeket kizárták, ha korábban immunszupresszáns kezelést kaptak az egyes terápiákhoz meghatározott időintervallumon belül. Az NMOSD-rohamok megelőzésére szolgáló immunszupresszáns háttérterápiák nem voltak engedélyezettek. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban egy kéthetes, szájon át alkalmazandó kortikoszteroid-kezelést (plusz 1 héten át tartó fokozatos kortikoszteroid-dóziscsökkentést) alkalmaztak az inebilizumab-kezelés elején. A betegeket az 1. és a 15. napon 300 mg intravénás inebilizumab infúzióval vagy az azzal küllemében megegyező placebóval kezelték, majd egy legfeljebb 197 napig vagy egy elbírált rohamig tartó időszak következett, amelyet randomizált, kontrollos időszaknak neveztek. Az összes potenciális rohamot vakosított, független bírálóbizottság értékelte, amely meghatározta, hogy a roham megfelelt-e a vizsgálati tervben meghatározott kritériumoknak. A rohamokra vonatkozó kritériumok az NMOSD által érintett valamennyi területen (látóideg, myelitis, agy és agytörzs) fellépő rohamokat elfogadták, és kizárólag lényeges klinikai megjelenésen alapuló kritériumok, illetve olyan kritériumok tartoztak közéjük, amelyek MRI alkalmazásával felerősítették a mérsékeltebb klinikai leleteket (lásd

1. táblázat).

3. táblázat Egy NMOSD-roham vizsgálati terv által meghatározott kritériumainak áttekintése

Csak klinikai Klinikai PLUSZ radiológiai

Terület Jellemző tünetek

leletek leletek

8 kritérium a látásélesség 3 kritérium a látásélesség változása Homályos látás változása vagy vagy RAPD jelenléte plusz a Látóideg Látás elvesztése relatív afferens megfelelő látóideg MRI-leletek Szemfájdalom pupilladefectus jelenléte alapján (RAPD) alapján Mély vagy radicularis 2 kritérium a fájdalom pyramidalis, a 2 kritérium a pyramidalis, a Végtag paraesthesia húgyhólyag/bél húgyhólyag/bél vagy a szenzoros Gerincvelő Gyengeség vagy a szenzoros funkcionális pontszámok PLUSZ a Záróizom-diszfunkció funkcionális megfelelő gerincvelői MRI-leletek Lhermitte-jel (nem pontszámok alapján izolációban) alapján

Csak klinikai Klinikai PLUSZ radiológiai

Terület Jellemző tünetek

leletek leletek

Hányinger Nehezen kezelhető hányás Nehezen kezelhető csuklás 2 kritérium a tünetek vagy az Egyéb neurológiai jelek agytörzsi/kisagyi funkcionális Agytörzs Nincs (például kettőslátás, pontszámok PLUSZ a megfelelő dysarthria, dysphagia, agytörzsi MRI-leletek alapján vertigo, oculomotoros bénulás, gyengeség, nystagmus, egyéb agyideg-rendellenesség) 1 kritérium a Encephalopathia cerebralis/szenzoros/pyramidalis Agy Hipotalamusz Nincs funkcionális pontszámok PLUSZ a diszfunkció megfelelő agyi MRI-leletek alapján Azok a betegek, akik a bírálóbizottság által meghatározott rohamot tapasztaltak a randomizált, kontrollos időszakban, vagy akik roham nélkül teljesítették a 197. napi vizitet, kiléptek a randomizált, kontrollos időszakból, és lehetőségük volt nyílt elrendezésű időszakba lépni, és inebilizumab-kezelést kezdeni vagy folytatni. Összesen 230 beteget vontak be: 213 beteg AQP4-IgG-szeropozitív volt, 17 beteg szeronegatív; 174 beteget kezeltek inebilizumabbal és 56 beteget kezeltek placebóval a vizsgálat randomizált, kontrollos időszakában. A 213 AQP4-IgG-szeropozitív beteg közül 161 beteget kezeltek inebilizumabbal és 52 beteget kezeltek placebóval a vizsgálat randomizált, kontrollos időszakában. A kiindulási és a hatásossági eredmények az AQP4-IgG-szeropozitív betegekre vonatkozóan szerepelnek. A kiindulási demográfiai értékek és a betegség jellemzői kiegyensúlyozottak voltak a 2 kezelési csoport között (lásd 4. táblázat).

4. táblázat Az AQP4-IgG-szeropozitív NMOSD-betegek demográfiai adatai és kiindulási

jellemzői

Placebo Inebilizumab Összesen

Jellemző

N = 52 N = 161 N = 213

Életkor (év): átlag (szórás [SD]) 42,4 (14,3) 43,2 (11,6) 43,0 (12,3) Életkor ≥65 év, n (%) 4 (7,7) 6 (3,7) 10 (4,7) Nem: Férfi, n (%) 3 (5,8) 10 (6,2) 13 (6,1) Nem: Nő, n (%) 49 (94,2) 151 (93,8) 200 (93,9) Kibővített rokkantsági status skála (EDSS): 4,35 (1,63) 3,81 (1,77) 3,94 (1,75) átlag (SD) A betegség időtartama (év): átlag (SD) 2,92 (3,54) 2,49 (3,39) 2,59 (3,42) Korábbi relapszusok száma: ≥ 2, n (%) 39 (75,0) 137 (85,1) 176 (82,6) Éves relapszusráta: átlag (SD) 1,456 (1,360) 1,682 (1,490) 1,627 (1,459) Szükség esetén mentő terápiát kezdtek az NMOSD-rohamokra. A vizsgálati készítmény alkalmazása előtt minden beteg kapott premedikációt az infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében.

Az elsődleges hatásossági végpont az 1. naptól a bírálóbizottság által meghatározott NMOSD-roham kezdetéig eltelt idő a 197. napon vagy az előtt. További kulcsfontosságú másodlagos végpontok voltak többek közt az EDSS-pontszám romlása a kiindulástól a randomizált, kontrollos időszak utolsó vizitjéig, az alacsony kontrasztú Landolt gyűrűs látásteszt táblával vizsgált alacsony kontrasztú látásélesség binokuláris pontszám változása a kiindulástól a randomizált, kontrollos időszak utolsó vizitjéig, az összesített teljes aktív MRI-laesiók (új gadolínium-halmozó vagy új/növekvő T2-laesiók) a randomizált, kontrollos időszak során, és az NMOSD-vel összefüggő fekvőbeteg kórházi felvételek száma. Az EDSS-pontszámot akkor tekintették romlónak, ha a következő kritériumok egyike teljesült: (1) 2 vagy annál több pontszámos romlás az EDSS-pontszámban olyan betegeknél, akiknek a kiindulási pontszáma 0; (2) 1 vagy annál több pontszámos romlás az EDSS-pontszámban olyan betegeknél, akiknek a kiindulási pontszáma 1–5; (3) 0,5 vagy annál több pontszámos romlás az EDSS-pontszámban olyan betegeknél, akiknek a kiindulási pontszáma 5,5 vagy annál több. Bár a nyílt elrendezésű időszakban nem állt rendelkezésre komparátor készítmény, az éves rohamarányt mind a randomizált, mind pedig a nyílt elrendezésű kezelés során meghatározták. Az AQP4-IgG-szeropozitív betegek eredményeit az 5. táblázat és az 1. ábra mutatja be. Ebben a vizsgálatban az inebilizumabbal végzett kezelés statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette a bírálóbizottság által meghatározott NMOSD-roham kockázatát a placebokezeléssel összehasonlítva (relatív hazárd: 0,227, p < 0,0001; a bírálóbizottság által meghatározott NMOSD-roham kockázatának 77,3%-os csökkenése) az AQP4-IgG-szeropozitív betegek körében. Az AQP4-IgG-szeronegatív betegek körében nem figyeltek meg kezelési előnyt. Az inebilizumab-csoportban az EDSS romlása szignifikánsan kisebb volt, mint a placebocsoportban (a betegek 14,9%-a, szemben a 34,6%-ukkal). Nem volt különbség az alacsony kontrasztú látásélesség binokuláris pontszámban a vizsgálati karok között. Az összes aktív MRI-laesio átlagos összesített száma (1,7 vs. 2,3) és az NMOSD-vel összefüggő kórházi kezelések átlagos összesített száma (1,0 versus 1,4) csökkent az inebilizumab vizsgálati csoportban.

5. táblázat A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat hatásossági eredményei az

AQP4-IgG-szeropozitív NMOSD betegek körében

Kezelési csoport

Placebo Inebilizumab

N = 52 N = 161

A bírálóbizottság által meghatározott rohamig eltelt idő (elsődleges hatásossági végpont)

Rohamot tapasztaló betegek száma (%) 22 (42,3%) 18 (11,2%)

a Relatív hazárd (95%-os CI) 0,227 (0,1214–0,4232)

a p-érték < 0,0001

a Cox-féle regressziós módszer, referenciacsoportként placebóval

1. ábra Kaplan-Meier-féle időgörbe a bírálóbizottság által meghatározott első NMOSD-rohamig

a randomizált, kontrollos időszakban AQP4-IgG-szeropozitív betegek körében

A rohammentesség valószínűsége 1,0

(Inebilizumab) A 0,8 résztvevők 87,6%a rohammentes volt (197. nap)

0,6

(Placebo) A résztvevők 56,6%- 0,4 a rohammentes + cenzúrázott volt (197. nap) a bírálóbizottság által meghatározott NMOSD-roham kockázatának 77,3%-os csökkenése a randomizált, kontrollos időszak során; relatív hazárd (95%-os CI): 0,227 (0,121–0,423); 0,2 p < 0,0001

0,0 1 29 57 85 113 141 169 197 A rohamig el telt idő (nap) Kockázatnak kitett betegek száma Inebilizumab 161 157 146 135 129 127 122 88 Placebo 52 49 44 38 37 29 27 16 AQP4-IgG = anti-akvaporin-4 immunglobulin G; CI = konfidenciaintervallum; NMOSD = neuromyelitis optica spektrumzavarok. A randomizált, kontrollos időszak és a nyílt elrendezésű időszak során a bírálóbizottság által meghatározott NMOSD-roham éves arányát másodlagos végpontként elemezték, és az inebilizumabbal kezelt, AQP4-IgG-szeropozitív betegeknél az eredmény 0,09 volt. Immunglobulin G4-asszociált betegség (IgG4-RD) Az IgG4-RD kezelésére alkalmazott inebilizumab hatásosságát egy randomizált (1:1), kettős vak, multicentrikus, 52 hétig tartó, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 135 aktív IgG4-RD-ben szenvedő, felnőtt beteget vontak be. A betegek aktív betegségben szenvedtek, amelyet klinikai, képalkotó vizsgálati, laboratóriumi vagy biopsziás eredmények támasztottak alá, és amely a kezelőorvos megítélése szerint terápiát igényelt. A vizsgálatba történő bevonásra alkalmas betegek újonnan diagnosztizált vagy kiújuló IgG4-RD-ben szenvedtek, amely a szűrés időpontjában glükokortikoid- (GC) kezelést tett szükségessé, illetve a betegség lefolyása alatt bármikor jelentkező szervi érintettség igazolt kórtörténete jellemezte, és megfelelt a 2019 ACR/EULAR osztályozási kritériumainak. A vizsgálat során az összes potenciális betegségfellángolást a kezelőorvos értékelte ki, majd azt egy vak, független bírálóbizottság vizsgálta felül, amely megállapította, hogy a fellángolás megfelelt-e a protokollban meghatározott, egy vagy több a szervspecifikus fellángolásra vonatkozó diagnosztikai kritériumoknak. A betegségfellángolás definíciója új vagy rosszabbodó jelek, illetve tünetek előfordulása volt, amelyeket a kezelőorvos igazolt, és megítélése szerint kezelést tett szükségessé. Az alternatív diagnózisok lehetőségét kizárták. A betegek a randomizált, kontrollos időszak 1., 15. és 183. napján 300 mg inebilizumabot vagy placebót kaptak intravénásan. A betegek a randomizáció időpontjában egységes dózisban kaptak glükokortikoidot (GC-t) (ami megfelel 20 mg/nap dózisú prednizonnak), majd egy előre meghatározott, minden második héten 5 mg-os napi dóziscsökkentés kezdődött, és folyt a 8. hét végére történő teljes leállításig. A vizsgálat során a GC használata engedélyezett volt az IgG4-RDfellángolások kezelésére, valamint egyéb célokra, többek között a vizsgálati készítmény alkalmazásának premedikációjára, legfeljebb 2 hétig tartó orális GC-kezelésre, illetve legfeljebb napi 2,5 mg prednizonnal vagy azzal egyenértékű gyógyszerrel végzett mellékvese-elégtelenség kezelésére.

A biológiai és nem biológiai immunszupresszív szerek egyidejű alkalmazása tilos volt a vizsgálat során. A randomizált, kontrollos időszakot befejező betegeknek lehetőségük volt a nyílt elrendezésű időszakba lépni, és inebilizumab-kezelést kezdeni vagy folytatni. 227 betegen végezték el a szűrést az alkalmasság meghatározása érdekében. A vizsgálatba bevont 135 IgG4-RD-beteg közül 68 beteget randomizáltak inebilizumab-kezelésre, és 67 beteget randomizáltak placebokezelésre. A randomizált, kontrollos időszakban az IgG4-RD-betegek kiinduláskori demográfiai jellemzői és betegségjellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között (lásd 6. táblázat). Bár a nyílt elrendezésű időszakban nem állt rendelkezésre komparátor készítmény, meghatároztak kezelt és a bírálóbizottság által meghatározott fellángolásokat a nyílt elrendezésű kezelési időszakban.

6. táblázat Az IgG4-RD-betegek demográfiai jellemzői és betegségjellemzői a kiinduláskor

Jellemző Placebo Inebilizumab Összesen

N = 67 N = 68 N = 135

Életkor (év): átlag (szórás [SD])	58,2 (12,2)	58,2 (11,5)	58,2 (11,8)
Életkor ≥65 év, n (%)	21 (31,3%)	21 (30,9%)	42 (31,1%)
Nem: férfi, n (%)	49 (73,1%)	39 (57,4%)	88 (65,2%)
A betegség időtartama (év): átlag (SD)	2,54 (3,06)	2,64 (3,73)	2,59 (3,40)

Ig-G4 klinikai megnyilvánulása Újonnan diagnosztizált 31 (46,3%) 31 (45,6%) 62 (45,9%) ACR/EULAR osztályozási kritériumok szerinti pontszám Átlag (SD) 38,3 (11,7) 40,1 (12,1) 39,2 (11,9) Előzetesen nem glükokortikoiddal végzett IgG4-RD terápia Igen 20 (29,9%) 17 (25,0%) 37 (27,4%) IgG4-RD klinikai válaszadási index szerinti 6,0 (4,0) 5,4 (4,0) 5,7 (4,0) pontszám a kiinduláskor Átlag (SD) Az IgG4-RD-betegek eredményeit a 2. ábra és a 7. táblázat mutatja be. A vizsgálat elérte az elsődleges hatásossági végpontot, azaz az első kezelt és a bírálóbizottság által meghatározott IgG4-RD-fellángolásig eltelt időt, amely hosszabb volt az inebilizumabbal kezelt csoportban a placebóval kezelt csoporthoz képest (relatív hazárd: 0,13; p < 0,0001; lásd 2. ábra). A kulcsfontosságú másodlagos végpontok is statisztikai szignifikanciával teljesültek (lásd 7. táblázat).

2. ábra Elsődleges végpont – Kaplan–Meier–féle időgörbe az első kezelt és a bírálóbizottság által

Fellángolás hiányának valószínűsége

meghatározott IgG4-RD-fellángolásig a randomizált, kontrollos időszakban

1,0

0,8

0,6

0,4 Placebo Inebilizumab (n = 67) (n = 68) Fellángolást tapasztaló betegek 40 (59,7%) 7 (10,3%) száma (%) 0,2 Medián (nap) 246,0 n.a. a HR = 0,13 (95%-os CI: 0,06, 0,28) a P-érték = <0,0001 + cenzúrázott Placebo Inebilizumab 0,0 0 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364 392 420 Idő (napok) Kockázatnak kitett betegek száma Placebo 67 67 64 60 52 48 44 42 38 30 28 27 26 16 1 0 Inebilizumab 68 66 66 66 64 61 60 60 59 59 59 59 59 37 0 GRH2676 v 2 a A Cox-regressziós módszer alapján, a placebót referenciacsoportként alkalmazva. Azok a betegek, akik nem fejezték be a randomizált, kontrollos időszakot, és akiknél a randomizált, kontrollos időszak során nem fordult elő kezelt és a bírálóbizottság által meghatározott fellángolás, a kezelés leállításának időpontjában cenzorálásra kerültek az adataik.

7. táblázat A vizsgálat kulcsfontosságú másodlagos hatásossági eredményei IgG4-RD-betegek

esetében

Kezelési csoport

Inebilizumab Placebo

N = 68 N = 67

Kezelt és a bírálóbizottság által meghatározott IgG4-RD- 0,10 0,71

fellángolások éves fellángolási rátája

a Előfordulási arány (95%-os CI) 0,14 (0,06–0,31)

a p-érték < 0,0001

Kezelésmentes, fellángolásmentes teljes remissziót elérő 39 (57,4%) 15 (22,4%)

b

betegek aránya az 52. héten

c Esélyhányados (95%-os CI) 4,68 (2,21–9,91)

c p-érték < 0,0001

Kortikoszteroid-mentes, fellángolásmentes teljes remissziót 40 (58,8%) 15 (22,4%)

d

elérő betegek aránya az 52. héten

c Esélyhányados (95%-os CI) 4,96 (2,34–10,52)

c p-érték < 0,0001

a A negatív binomiális regresszióból becsülve, a placebót referenciacsoportként alkalmazva. b Definíció szerint, a betegségaktivitás egyértelmű hiánya (IgG4-RD RI = 0 vagy a kezelőorvos döntése alapján) az 52. héten, a bírálóbizottság által meghatározott fellángolás hiánya a randomizált, kontrollos időszak során, valamint nem történt fellángolást vagy betegségkontrollt célzó kezelés, kivéve a szükséges, 8 héten át csökkenő dózisban adagolt GC. c Logisztikus regressziós módszer alapján, a placebót referenciacsoportként alkalmazva. d Definíció szerint a betegségaktivitás egyértelmű hiánya (IgG4-RD RI = 0 vagy a kezelőorvos döntése alapján) az 52. héten, a bírálóbizottság által meghatározott fellángolás hiánya a randomizált, kontrollos időszak során,

valamint nem történt fellángolást vagy betegségkontrollt célzó kortikoszteroid-kezelés, kivéve a szükséges, 8 héten át csökkenő dózisban adagolt GC. Az egy betegre jutó átlagos (SD) teljes GC-használat az IgG4-RD kontrollálása céljából alacsonyabb volt az inebilizumab-csoportban (118,25 (438,97) mg dózisú prednizonnal egyenértékű szer), mint a placebocsoportban (1384,53 (1723,26) mg dózisú prednizonnal egyenértékű szer) a randomizált, kontrollos időszak során. A randomizált, kontrollos időszakban a GC-t alkalmazó betegek egy betegre jutó átlagos (SD) napi GC-használata az inebilizumab-csoportban 3,34 (2,09) mg dózisú prednizonnal egyenértékű szer volt, szemben a placebocsoportban alkalmazott 5,97 (4,20) mg dózisú prednizonnal egyenértékű szerrel. A randomizált, kontrollos időszakban a GC-t alkalmazó betegek egy betegre jutó átlagos (SD) teljes GC-használata az inebilizumab-csoportban 1148,71 (877,92) mg dózisú prednizonnal egyenértékű szer volt, szemben a placebocsoportban alkalmazott 2208,65 (1707,56) mg dózisú prednizonnal egyenértékű szerrel. A nyílt elrendezésű időszakból rendelkezésre álló adatok, amelyek azokra a betegekre vonatkoznak, akik folytatták az inebilizumab-kezelést, alátámasztják az inebilizumabbal végzett fenntartó kezelés hatásosságát. Generalizált myasthenia gravis (gMG) A gMG kezelésére alkalmazott inebilizumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A randomizált, kontrollos időszak 52 hét volt az anti-AChR-Ab+ populáció esetében, akik 300 mg inebilizumabot vagy placebót kaptak intravénásan az 1., 15. és 183. napon. A randomizált, kontrollos időszak 26 hét volt az anti-MuSK-Ab+ populáció esetében, akik 300 mg inebilizumabot vagy placebót kaptak intravénásan az 1. és 15. napon. Az elsődleges elemzést mindkét populáció esetében a 26. hét után végezték el. A betegek a következő beválasztási kritériumoknak feleltek meg:

• AChR vagy MuSK ellenes autoantitestek jelenléte
• Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) klinikai osztályozás alapján II–

IV. osztályba sorolt beteg

• Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living (MG-ADL) pontszám 6 és 10 közötti, amelynek

> 50%-a nem szemészeti tünetekre vezethető vissza, vagy MG-ADL pontszám ≥ 11

• Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) pontszám ≥ 11
• A randomizálás előtt állandó dózisú kortikoszteroid vagy meghatározott nem szteroid

immunszupresszív terápia (NSIST), vagy a kettő kombinációjából álló terápia alatt állt. A kortikoszteroid állandó dózisát (> 5 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű gyógyszer) a

1. héttől a 24. hétig fokozatosan csökkentették 5 mg/napra (prednizon vagy azzal egyenértékű

gyógyszer). A mentő kezelés IVIg és plazmacsere volt. Az inebilizumabot a javasolt adagolási rend szerint alkalmazták (lásd 4.2 pont). A betegeket 1:1 arányban randomizálták; a 238 bevonásra került gMG-beteg közül 95 anti-AChR Ab+ beteget és 24 anti-MuSK Ab+ beteget randomizáltak inebilizumab-kezelésre, 95 anti-AChR Ab+ beteget és 24 anti-MuSK Ab+ beteget pedig placebokezelésre. A randomizált, kontrollos időszakban a gMG-betegek kiinduláskori demográfiai jellemzői és betegségjellemzői kiegyensúlyozottak voltak a kezelési csoportok között (lásd 8. táblázat).

8. táblázat A gMG-betegek kiinduláskor megfigyelt demográfiai jellemzői és betegségjellemzői a

teljes populációban

Jellemző Placebo Inebilizumab Összesen

N = 117 N = 119 N = 236

Életkor (év): átlag (szórás [SD]) 47,9 (15,0) 47,1 (15,7) 47,5 (15,3)

Életkor ≥ 65 év, n (%)	16 (13,7)	22 (18,5)	38 (16,1)
Nem: Férfi, n (%)	52 (44,4)	40 (33,6)	92 (39,0)
Nem: Nő, n (%)	65 (55,6)	79 (66,4)	144 (61,0)

Rassz (%) Ázsiai 46,2 38,7 42,4 Fekete vagy afroamerikai 2,6 1,7 2,1 Fehér 47,9 58 53 A betegség időtartama (év): átlag (SD) 6,73 (7,28) 5,94 (6,96) 6,34 (7,12) Kiindulási MG-ADL pontszám: átlag (SD)

Teljes populáció	9,1 (2,8)	9,0 (2,8)	9,1 (2,8)
AChR+ populáció	9,3 (2,8)	9,1 (2,7)	9,2 (2,7)
MuSK+ populáció	8,3 (2,5)	8,8 (3,1)	8,5 (2,8)

Kiindulási QMG pontszám: átlag (SD)

Teljes populáció	17,3 (4,2)	16,7 (4,2)	17,0 (4,2)
AChR+ populáció	17,4 (4,3)	16,9 (4,1)	17,1 (4,2)
MuSK+ populáció	17,2 (3,9)	16,1 (4,8)	16,7 (4,3)

A vizsgálat kezdetén állandó immunszupresszív terápiát kapó betegek száma: n (%) Csak kortikoszteroid 68 (58,1) 82 (68,9) 150 (63,6) Csak NSIST 9 (7,7) 8 (6,7) 17 (7,2) Kortikoszteroid plusz egy NSIST 39 (33,3) 29 (24,4) 68 (28,8) Acetilkolinészteráz-inhibitor: n (%) 93 (79,5) 94 (79,0) 187 (79,2) Az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpontok eredményeit a 9. táblázat és a 3–5. ábra mutatja be. Az inebilizumab hatásosságát az MG-ADL-skála alkalmazásával mérték, amely skála a gMG befolyásoló hatását értékeli egy 8 tételből álló kérdőív segítségével, ami az MG-betegek meghatározó tüneteire és a mindennapi élet tevékenységeinek funkcionális teljesítményére összpontosít. Minden tételt 4 pontos skálán értékelnek, ahol a 0 pont a normál funkciót, a 3 pont pedig a betegség legsúlyosabb mértékű befolyásoló hatását jelenti. Az MG-ADL teljes pontszáma 0 és 24 között mozog, a magasabb pontszámok nagyobb mértékű funkcionális károsodást jelentenek. Az elsődleges hatásossági végpont az MG-ADL pontszám kiindulási értékhez viszonyított változása volt a 26. héten a teljes populációban. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg az inebilizumab javára az MG-ADL összpontszámának kiindulási értékhez viszonyított átlagos változásában (–4,3 inebilizumab vs. –3,0 placebo, különbség –1,3, 95%-os CI: –2,2; –0,4; p-érték: 0,0067). A 26. hétig mentő kezelésben részesült betegek aránya az inebilizumab-csoportban alacsonyabb volt, mint a placebocsoportban (8,4% inebilizumab vs. 23,9% placebo). A kulcsfontosságú másodlagos végpont a QMG pontszám kiindulási értékhez viszonyított változása volt a 26. héten a teljes populációban. A QMG szerinti pontozás egy 13 tételből álló kategorikus osztályozási rendszer, amely főként az izomgyengeség értékelésével méri kvantitatív módon a betegség okozta károsodást. Minden tételt 4 pontos skálán értékelnek, ahol a 0 pont a károsodás

hiányát, a 3 pont pedig a súlyos károsodást jelenti. Az elérhető összpontszám 0 és 39 között mozog, ahol a magasabb pontszámok súlyosabb károsodást jelentenek. Statisztikailag szignifikáns különbséget figyeltek meg az inebilizumab javára a QMG összpontszám kiindulási értékhez viszonyított átlagos Az MG-ADL pontszám kiindulási értékhez változásában (–4,9 inebilizumab vs. –2,9 placebo, különbség: –2,0, 95%-os CI: –3,3; –0,7). viszonyított változása (LS átlag+/-SE)

9. táblázat Az MG-ADL és QMG pontszámok kiindulási értékhez viszonyított változása a 26.

héten anti-AChR Ab+ vagy anti-MuSK Ab+ felnőtt gMG-betegeknél

Teljes populáció

Inebilizumab Placebo

N = 119 N = 117

MG-ADL pontszám

LS átlag –4,3 –3,0 Különbség –1,3 95%-os CI (–2,2; –0,4) p-érték 0,0067

QMG pontszám

LS átlag –4,9 –2,9 Különbség –2,0 95%-os CI (–3,3; –0,7) p-érték 0,0028 CI = konfidenciaintervallum; LS = legkisebb négyzetek Azoknak a betegeknek az aránya, akik a 26. héten az MG-ADL pontszámban ≥ 3 pontos javulást értek el anélkül, hogy a 28. nap és a 26. hét között mentő kezelést kaptak volna, 68,7% volt az inebilizumab-csoportban és 48,2% a placebocsoportban.

3. ábra Az MG-ADL pontszám kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása a 26. hétig a

teljes populációban

1

Placebo Inebilizumab 0 -1

-2

-3 -4

-5

Betegek száma (n) Placebo 117 114 114 114 112 111 105 Inebilizumab 119 117 115 111 113 113 111

• *

1 15 29 57 85 126 183 Idő (napok)

4. ábra A QMG pontszám kiindulási értékhez viszonyított átlagos változása a 26. hétig a teljes

populációban

Az MG-ADL pontszám kiindulási értékhez A QMG pontszám kiindulási értékhez v viszonyított változása (LS átlag+/-SE) iszonyított változása (LS átlag+/-SE) 0 Placebo Inebilizumab -1 -2

-3 -4 -5

-6 Betegek száma (n) Placebo 115 110 111 108 106 103 Inebilizumab 115 109 105 108 109 108 * * 1 29 57 85 126 183 Idő (napok) Az anti-AChR Ab+ gMG-betegek az 52. hétig folytatták a randomizált, kontrollos időszakot. Ezeknek a betegeknek az eredményei azt mutatják, hogy az inebilizumab javára mutatkozó kezelési különbség idővel nőtt a placebóhoz képest. Az 52. héten az anti-AChR Ab+ populációban az MG-ADL pontszám változása a kiindulási értékhez képest –5,1 volt az inebilizumab-, míg –3,0 a placebocsoport esetében.

5. ábra Az anti-AChR Ab+ betegek MG-ADL pontszámának átlagos változása a kiindulási

értékhez képest az 52. hétig

1

Placebo 0 Inebilizumab

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

Betegek száma (n) Placebo 93 90 91 91 89 87 82 81 72 68 68 Inebilizumab 95 93 91 89 90 89 87 79 75 73 74

• * * * *

1 15 29 57 85 126 183 225 267 309 365

Idő (napok) Time (Days) Az elsődleges elemzés időpontjában összesen 94 beteg (79,0%) kapott az inebilizumab-csoportban és 84 beteg (70,6%) kapott a placebocsoportban legalább egy dózis inebilizumabot a nyílt elrendezésű időszakban. Azoknál a betegeknél, akik kezdetben inebilizumabot kaptak a randomizált, kontrollos időszakban, a nyílt elrendezésű időszak 78. hetéig folyamatos javulás volt megfigyelhető az MG-ADL és a QMG pontszámok tekintetében az anti-AchR-Ab+ és az anti-MuSK-Ab+ alcsoportokban egyaránt. Azoknál a betegeknél, akik kezdetben placebót kaptak, majd a nyílt elrendezésű időszakban kezdték meg az inebilizumab-kezelést, az MG-ADL és a QMG pontszámokban mért javulás a nyílt elrendezésű időszak 78. hetéig folytatódott mind az anti-AchR-Ab+, mind az anti-MuSK-Ab+ alcsoportokban.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az inebilizumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően NMOSD-ben, IgG4-RD-ben és gMG-ben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az inebilizumabot intravénás infúzióként alkalmazzák. Az NMOSD-vizsgálatban az átlagos maximális koncentráció 108 μg/ml volt (300 mg, második dózis a 15. napon), és a 26 hétes kezelés kumulatív görbe alatti területének (AUC) értéke, amely időszak során az NMOSD-betegek 2 hetes eltéréssel két intravénás adagot kaptak, 2980 µg×nap/ml volt. Az IgG4-RD-vizsgálatban az átlagos maximális koncentráció 127 μg/ml volt (300 mg, második dózis a 15. napon), és az 52 hétig tartó kezelés kumulatív AUC-értéke , amely időszak során az IgG4 RD-betegek 2 hetes eltéréssel két intravénás adagot kaptak, melyeket a 26. héten beadott, harmadik dózis követett, 4290 µg×nap/ml volt. A gMG-vizsgálatban az átlagos maximális koncentráció (300 mg, második dózis a 15. napon) 126 μg/ml volt az anti-AChR-Ab+ alcsoportban (n = 90) és 159 μg/ml az anti-MuSK-Ab+ alcsoportban (n = 20). A 26 hetes kezelés kumulatív AUC-értéke, amely időszak során az anti- AChR-Ab+ betegek (n = 82) 2 hetes időközönként két intravénás dózist kaptak, 3120 µg×nap/ml volt. A 26 hetes kezelés kumulatív AUC-értéke, amely időszak során az anti-MuSK-Ab+ betegek (n = 17) 2 hetes időközönként két intravénás dózist kaptak, 3740 µg×nap/ml volt. Továbbá, az 52 hetes kezelés kumulatív AUC-értéke, amely időszak során az anti-AChR-Ab+ betegek (n = 84) 2 hetes időközönként két intravénás dózist kaptak, majd egy harmadik dózist a 26. héten, 4240 µg×nap/ml volt. Eloszlás Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az inebilizumab becsült jellemző központi eloszlási térfogata 2,95 l, perifériás eloszlási térfogata 2,57 l volt. Biotranszformáció Az inebilizumab humanizált IgG1 monoklonális antitest, amelyet az egész szervezetben eloszló proteolitikus enzimek bontanak le. Elimináció NMOSD-ben, IgG4-RD-ben és gMG-ben szenvedő felnőtt betegeknél a terminális eliminációs felezési idő körülbelül 18 nap volt. Populációs farmakokinetikai elemzésekben az inebilizumab becsült szisztémás clearance-e az elsőrendű eliminációs útvonalon 0,19 l/nap volt. Alacsony farmakokinetikai expozíciós szinteken az inebilizumab valószínűleg a receptor (CD19) mediálta clearance-nek volt kitéve, amely idővel csökkent, feltehetően a B-sejtek inebilizumab-kezelés okozta depléciója miatt. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az inebilizumabot nem vizsgálták gyermekeknél és serdülőknél. Idősek Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor nem befolyásolja az inebilizumab clearanceét.

Nem, rassz Egy populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a nem és a rassz nem gyakorolt jelentős hatást az inebilizumab clearance-ére. Vesekárosodás Nem végeztek hivatalos klinikai vizsgálatokat a vesekárosodás által az inebilizumabra kifejtett hatás kutatása céljából. Az IgG monoklonális antitest nagy molekulatömege és hidrodinamikai mérete miatt az inebilizumab várhatóan nem szűrődik át a glomerulusokon. Populációs farmakokinetikai elemzésekben az inebilizumab clearance-e különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt a normál becsült glomeruláris filtrációs rátájú betegekével. Májkárosodás Nem végeztek hivatalos klinikai vizsgálatokat a májkárosodás által az inebilizumabra kifejtett hatás kutatása céljából. Klinikai vizsgálatokban nem volt súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alany kitéve inebilizumabnak. Az IgG monoklonális antitestek elsősorban nem a májon keresztül ürülnek ki; a májfunkció változása ezért várhatóan nem befolyásolja az inebilizumab clearance-ét. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a kiindulási májfunkciós biomarkerek (GOT, ALP és bilirubin) nem gyakoroltak klinikailag jelentős hatást az inebilizumab clearance-ére.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási potenciálra irányuló – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az inebilizumabot egy kombinált termékenységi és embrio-foetalis fejlődési vizsgálatban értékelték nőstény és hím huCD19 Tg egereknél 3 és 30 mg/ttkg intravénás adagokban. Nem tapasztaltak az embrio-foetalis fejlődésre gyakorolt hatást, azonban a termékenységi index a kezeléssel összefüggő csökkenést mutatott mindkét vizsgált adagnál. Nem ismert ennek az eredménynek a jelentősége embereknél. Emellett a B-sejt-populáció csökkent a B-sejt fejlődési helyén az inebilizumabbal kezelt állatok magzatainál a kontrollállatok utódaihoz képest, ami arra utal, hogy az inebilizumab áthatol a placentán, és csökkenti a B-sejtek számát. A kombinált termékenységi és embrio-foetalis fejlődési vizsgálatban csak szórványosan gyűjtöttek toxikokinetikai mintákat; az első dózis maximális koncentrációja (Cmax) alapján a 3 és 30 mg/ttkg expozíció sokszorozódása nőstény huCD19 Tg egerekben 0,4-szeres, illetve 4-szeres volt a 300 mg klinikai terápiás dózisban. Transzgenikus egerek pre-/posztnatális fejlődési vizsgálatában inebilizumab alkalmazása vemhes állatokon a 6. gesztációs naptól a 20. laktációs napig depletált B-sejt populációkat eredményezett az utódokban az 50. posztnatális napon. Az utódokban a B-sejt populáció a 357. posztnatális napra állt helyre. Az inebilizumabbal kezelt állatok utódainál a neoantigénre adott immunválasz csökkent volt a kontrollállatok utódaihoz képest, ami a normális B-sejt funkció károsodására utalt.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát nátrium-klorid trehalóz-dihidrát poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év Felhasználhatósági időtartam hígítást követően Az elkészített infúziós oldatot azonnal alkalmazni kell. Ha nem alkalmazzák azonnal, az infúzió megkezdése előtt hűtőszekrényben 2 °C–8 °C-on legfeljebb 24 óráig, vagy szobahőmérsékleten legfeljebb 4 óráig tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml koncentrátum egy elasztomer dugóval és füstszürke lepattintható alumínium zárral ellátott, 1-es típusú injekciós üvegben. 3 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

6.6 Különleges tárolási előírások

Az infúziós oldat elkészítése Az intravénás infúzió megkezdése előtt az elkészített infúziós oldatnak szobahőmérsékleten kell lennie 20 °C és 25 °C között. A koncentrátumot szemrevételezéssel ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne részecskék és elszíneződés. Az injekciós üveget el kell dobni, ha az oldat zavaros, elszíneződött, vagy különálló idegen részecskéket tartalmaz.

• Az injekciós üveget nem szabad rázni.
• Az injekciós üveget függőlegesen állítva kell tárolni.

• Készítsen elő egy 250 ml-es, 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot

tartalmazó intravénás zsákot. Ne használjon más oldószert az inebilizumab hígításához, mert azok használatát nem vizsgálták.

• A dobozban található 3 injekciós üveg mindegyikéből szívjon fel 10 ml Uplizna-t, és vigyen át

összesen 30 ml-t a 250 ml-es intravénás zsákba. Óvatos forgatással keverje össze a hígított oldatot. Ne rázza az oldatot. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/21/1602/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. április 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.