1. A GYÓGYSZER NEVE
Uptravi 100mikrogramm filmtabletta Uptravi 200mikrogramm filmtabletta Uptravi 400mikrogramm filmtabletta Uptravi 600mikrogramm filmtabletta Uptravi 800mikrogramm filmtabletta Uptravi 1000mikrogramm filmtabletta Uptravi 1200mikrogramm filmtabletta Uptravi 1400mikrogramm filmtabletta Uptravi 1600mikrogramm filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Uptravi 100mikrogramm filmtabletta
100mikrogramm szelexipagot tartalmaz filmtablettánként.
Uptravi 200mikrogramm filmtabletta
200mikrogramm szelexipagot tartalmaz filmtablettánként.
Uptravi 400mikrogramm filmtabletta
400mikrogramm szelexipagot tartalmaz filmtablettánként.
Uptravi 600mikrogramm filmtabletta
600mikrogramm szelexipagot tartalmaz filmtablettánként.
Uptravi 800mikrogramm filmtabletta
800mikrogramm szelexipagot tartalmaz filmtablettánként.
Uptravi 1000mikrogramm filmtabletta
1000mikrogramm szelexipagot tartalmaz filmtablettánként.
Uptravi 1200mikrogramm filmtabletta
1200mikrogramm szelexipagot tartalmaz filmtablettánként.
Uptravi 1400mikrogramm filmtabletta
1400mikrogramm szelexipagot tartalmaz filmtablettánként.
Uptravi 1600mikrogramm filmtabletta
1600mikrogramm szelexipagot tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta
Uptravi 100mikrogramm filmtabletta
Kerek, 3,0mm átmérőjű, világossárga filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású„1” jelzéssel ellátva.
Uptravi 200mikrogramm filmtabletta
Kerek, 7,3mm átmérőjű, világossárga filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású„2” jelzéssel ellátva.
Uptravi 400mikrogramm filmtabletta
Kerek, 7,3mm átmérőjű, vörös filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású„4” jelzéssel ellátva.
Uptravi 600mikrogramm filmtabletta
Kerek, 7,3mm átmérőjű, világoslila filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású„6” jelzéssel ellátva.
Uptravi 800mikrogramm filmtabletta
Kerek, 7,3mm átmérőjű, zöld filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású„8” jelzéssel ellátva.
Uptravi 1000mikrogramm filmtabletta
Kerek, 7,3mm átmérőjű, narancssárga filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású„10” jelzéssel ellátva.
Uptravi 1200mikrogramm filmtabletta
Kerek, 7,3mm átmérőjű, sötétlila filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású„12” jelzéssel ellátva.
Uptravi 1400mikrogramm filmtabletta
Kerek, 7,3mm átmérőjű, sötétsárga filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású„14” jelzéssel ellátva.
Uptravi 1600mikrogramm filmtabletta
Kerek, 7,3mm átmérőjű, barna filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású„16” jelzéssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Uptravi felnőtt betegek számára javallott a WHO szerinti II-III-as funkcionális osztályba (functional class, FC) tartozó pulmonalis artériás hypertonia (PAH) hosszú távú kezelésérevagy kombinációs kezelésrészeként olyan betegek esetén, akiknél abetegség endotelinreceptor-antagonistával (ERA-val) és/vagy 5-ös típusú foszfodiészteráz-(PDE-5) gátlóval nem megfelelően kontrollált, vagy monoterápiaként azon betegek esetében, akiknem alkalmasak az előbb említett kezelésekre.
A gyógyszer hatásosnak bizonyult egy olyanPAH populációban, amelyben szerepeltidiopátiás és örökletes PAH, kötőszöveti rendellenességekkel kapcsolatos PAH és korrigált, egyszerűveleszületett szívbetegséggel kapcsolatos PAH is (lásd 5.1pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelés kizárólag a PAH kezelésében jártas szakorvos kezdeményezésére és ellenőrzése mellett történhet.
Adagolás
Egyénre szabott dózistitrálás Minden betegnél a lehető legnagyobb, egyénileg még tolerált dózist kell beállítani a titrálással. Ez naponta kétszer 200mikrogrammtól naponta kétszer 1600mikrogrammig terjedhet (egyénre szabott fenntartó dózis).
A készítmény javasolt kiindulási dózisa naponta kétszer 200mikrogramm, megközelítőleg 12órás különbséggel alkalmazva. A dózist lépésenként, napi kétszer 200mikrogrammal lehet emelni, rendszerint hetenként. A kezelés elkezdésekor és minden feltitrálási lépésalkalmával az első dózist este javasolt bevenni. A dózistitrálás közben aszelexipaghatásmechanizmusával összefüggő mellékhatások (például fejfájás, hasmenés, hányinger és hányás, állkapocsfájdalom, myalgia, végtagfájdalom, arthralgia és kipirulás) fordulhatnak elő. Ezek rendszerint átmeneti jellegűekvagy tüneti kezeléssel kontrollálhatók(lásd 4.8pont). Ha azonban a megemelt dózist már nem tolerálja a beteg, akkor vissza kell állni az előző dózisszintre.
Azoknál a betegeknél, akiknél a dózisemelését nem a szelexipaghatásmechanizmusából eredő mellékhatások korlátozzák, meg lehet fontolni egy újabb kísérletet a dózistovábbi emelésére a legnagyobb egyénilegtolerált dóziseléréséig, amely legfeljebb naponta kétszer 1600mikrogramm lehet.
Betegre szabott fenntartó dózis A dózistitrálás során elért legnagyobb tolerált dózissal kell a kezelést végezni. Ha egy adott dózis alkalmazásakoridővel egyre kevésbé tolerálja a beteg a kezelést, meg kell fontolni a tüneti kezelést és/vagy a dóziscsökkentését a következő alacsonyabb dózisszintre.
A kezelés megszakítása és abbahagyása Ha kimaradt egy dózis, a lehető leghamarabb be kell pótolni. Nem szabad bevenni a kimaradt dózist, ha a soron következő dózis bevételéig már csak kevesebb mint körülbelül 6óra van hátra.
Ha 3 vagy több napig kimarad a kezelés, akkor az Uptravi alkalmazását kisebb dózissalkell újrakezdeni, majd ismét el kell végeznia feltitrálást.
Korlátozott információk állnak rendelkezésre arról, mivel jár a szelexipagalkalmazásának hirtelen megszakítása PAH-ban szenvedőbetegeknél. Nem figyeltek meg akut rebound hatásra utaló bizonyítékot.
Ha azonban az Uptravi-kezelés abbahagyásamellett döntenek, akkor azt fokozatosan, egy másik kezelés bevezetésével párhuzamosan kell megtenni.
Dózismódosítás közepesen erős CYP2C8-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazás esetén KözepesenerősCYP2C8-inhibitorokkal(pl.klopidogrél,deferaziroxésteriflunomid)egyidejűleg alkalmazvaazUptraviteljesnapidózisátafelérekellcsökkenteniúgy,hogynapontakétszerazegyes dózisoknakafelétkelladni.A napi dózis felének adagolásaúgy is biztosítható, hogy az Uptravi-t továbbra isnapi egyszer adagolják azoknál a betegeknél, akiknél megfelelő kontrollt biztosít a napi egyszeri adagolási rend, illetve a napi egyszeri adagolás azoknál a betegeknél isalkalmazható, akiknél a napi kétszeri adagoláshoz szükségesdózisnak megfelelőhatáserősség nem áll rendelkezésre. Ha az adott dózis mellett a kezelés nem tolerálható, tüneti kezelést és/vagy a következő, kisebb dózisra történő csökkentést kell mérlegelni.Amikor egy közepesen erős CYP2C8-inhibitor-kezelésleállításra kerül, az Uptravi teljes napi dózisát növelni kell, az adott esettől függően. A maximális, naponta kétszer 1600mg-os dózist nem szabad túllépni(lásd4.5pont).
Különleges betegcsoportok
Idősek (≥65évesek) Nem szükséges módosítani az adagolási rendet idős betegeknél (lásd 5.2pont). A 75évesnél idősebb betegeknél a rendelkezésre álló klinikai tapasztalat korlátozott, ezért ennél a populációnál az Uptravi alkalmazásakor kellő körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.4pont).
Májkárosodás AzUptravinem alkalmazható súlyos (Child-Pugh Cstádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4pont). Közepesen súlyos (Child-Pugh Bstádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél a kezelés kezdő dózisa naponta kétszer 100mikrogramm kell legyen, amelyet napontakétszer 100mikrogrammal kell emelni minden héten mindaddig, amíg nem alakulnak ki a szelexipag hatásmechanizmusából eredő, nem tolerálható vagy gyógyszerrel nem kezelhető mellékhatások. Ezeknél a betegeknél a maximális dózis naponta kétszer 800mikrogramm. A napi dózis felének adagolásaúgy is biztosítható, hogy az Uptravi-t továbbra is napi egyszer adagoljákazoknál a betegeknél, akiknél megfelelő kontrollt biztosít a napi egyszeri adagolási rend, illetve a napi egyszeri adagolás azoknál a betegeknél is alkalmazható, akiknél a napi kétszeri adagoláshoz szükséges dózisnak megfelelőhatáserősség nem áll rendelkezésre.Enyhe (Child-Pugh Astádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges módosítani az adagolási rendet.
Vesekárosodás Enyhevagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges módosítani az adagolási rendet. Nem kell módosítani a kiindulási dózist a súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 betegeknél (akiknél a becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] <30ml/perc/1,73m ); ezeknél a betegeknél óvatosan kell a dózistitrálást végezni (lásd 4.4pont).
Gyermekek és serdülők A szelexipagbiztonságosságát és hatásosságát2és a betöltött18éves kor közöttigyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló időközi adatok leírása az 5.1 és 5.2pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Gyermekek és serdülők esetében nem javasolt a szelexipag alkalmazása.
A szelexipag biztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem vizsgálták, mivel állatkísérletekben az intussusceptio kockázatának emelkedését észlelték.Nem ismert, hogy ezeknek az eredményeknek mi a klinikai jelentősége (lásd 5.3pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
A filmtablettákat reggel és este, szájon át kell bevenni. A tolerálhatóság növelése érdekében javasolt az Uptravi-t étkezés közbenbevenni, illetve az egyes feltitrálásiszakaszok kezdetekor célszerű az első emelt dózist este bevenni.
A filmtablettákat vízzel kell lenyelni. A tablettákat nem szabad kettétörni vagy összetörni, mert a tabletta bevonatavédi a hatóanyagot a fénytől.
Fel kell hívni a gyengénlátó vagy vak betegek figyelmét arra, hogy kérjenek segítséget az Uptravi bevételéhez a titrálási szakaszban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
| | Súlyos koszorúér-betegség vagy instabil angina. |
| | Az elmúlt 6hónap során bekövetkezett myocardialis infarctus. |
| | Dekompenzált szívelégtelenség, kivéve, ha az szoros orvosi ellenőrzés alatt van. |
Súlyos arrhythmiák. Az elmúlt 3hónap során bekövetkezett cerebrovascularis történések (pl. tranziens ischaemiás attack, stroke). Pulmonalis hypertoniával nem összefüggő, klinikailag jelentős myocardialis működési rendellenességekkel járó congenitalis vagy szerzett billentyűdefektusok. Erős CYP2C8-inhibitorok egyidejű alkalmazása (pl. gemfibrozil, lásd 4.5pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hypotonia
Aszelexipagértágító hatással rendelkezik, ami a vérnyomás csökkenését eredményezheti. Az Uptravi felírása előtt az orvosnak körültekintően meg kell fontolnia, hogy bizonyos alapbetegségek fennállása esetén a beteget károsan érintheti-eaz értágító hatás (pl. vérnyomáscsökkentő kezelést kapó betegek, vagy nyugalmi hypotonia, hypovolaemia, súlyos bal kamrai kiáramlási obstrukció vagy vegetatív dysfunctio esetében)(lásd 4.8pont).
Hyperthyreosis
Az Uptravi alkalmazása kapcsán hyperthyreosist figyeltek meg. Klinikai szempontból indokolt esetben javasolt a pajzsmirigyműködés vizsgálata a hyperthyreosis okozta jelekvagy tünetek fennállása esetében(lásd 4.8pont).
Pulmonalis venoocclusiv betegség
Vazodilatátorok(főként prosztaciklinek) pulmonalis venoocclusiv betegségben szenvedőknél történő alkalmazása kapcsán jelentettek tüdőödéma eseteket. Ezért,amennyiben PAH-ban szenvedő betegeknél az Uptravi szedése közben tüdőödémára utaló jelek mutatkoznak, számolni kell a pulmonalis venoocclusiv betegség lehetőségével. Ha ez megerősítést nyer, akkor a kezelést be kell fejezni.
Idősek (≥65évesek)
A 75évesnélidősebb betegeknél a szelexipag kapcsán rendelkezésre álló klinikai tapasztalat korlátozott, ezért ennél a populációnál az Uptravi alkalmazásakor kellő körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2pont).
Májkárosodás
Nincs klinikai tapasztalat a szelexipag alkalmazásáról súlyos májkárosodásban (Child-Pugh Cstádium) szenvedő betegeknél, ezért a kezeléstnem szabad alkalmazniezeknél a betegeknél. Közepesen súlyos (Child-Pugh Bstádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott a szelexipag és aktív metabolitja által okozott expozíció (lásd 5.2pont). Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Uptravi teljes napi dózisát csökkenteni kell(lásd 4.2pont).
Vesekárosodás
2 Súlyos (eGFR <30ml/perc/1,73m ) vesekárosodásban szenvedő betegeknél óvatosan kell végezni a dózistitrálást. Nincs tapasztalat az Uptravi alkalmazásáról dializált betegeknél (lásd 5.2pont), ezért az Uptravi nem alkalmazható ezeknél a betegeknél.
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelexipag szedése alatt (lásd 4.6 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása a szelexipagra
A szelexipagot a karboxilészteráz enzim alakítja hidrolízis révén az aktív metabolittá (lásd 5.2pont). A szelexipagot és aktív metabolitját főként a CYP2C8, és kisebb mértékben a CYP3A4 metabolizálja oxidáció révén. Az aktív metabolit glükuronidációját az UGT1A3 és az UGT2B7 katalizálja. A szelexipag és aktív metabolitja az OATP1B1 és az OATP1B3 szubsztrátjai. A szelexipag a P-gp efflux pumpa gyenge szubsztrátja. Az aktív metabolit az emlőrák-rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) gyenge szubsztrátja.
A warfarin nem befolyásolja a szelexipag és aktív metabolitjának farmakokinetikáját.
CYP2C8-inhibitorok Naponta kétszer alkalmazott 600mg gemfibrozil,vagyis egy erős CYP2C8-inhibitor jelenlétében hozzávetőlegesen 2-szeresére emelkedett a szelexipag-expozíció, míg a hatásossághoz legnagyobb mértékben hozzájárulóaktív metabolit expozíciójahozzávetőlegesen 11-szeresére emelkedett. Az Uptravi erős CYP2C8-inhibitorokkal (pl. gemfibrozil) való együttes alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.3pont).
AzUptraviegyidejűalkalmazásaaközepesenerősCYP2C8-gátlóklopidogréllel(300mg-ostelítő dózisvagynapiegyszeri75mg-osfenntartódózis)nembefolyásoltalényegesenaszelexipagexpozíciót,azonbankörülbelül2,2-szeresérenövelteazaktívmetabolit-expozíciótatelítődózisután, illetve2,7-szereséreafenntartódózisután.Az Uptravi teljes napi dózisát csökkenteni kell, minden egyes dózis felére történő csökkentésével, amikor közepesen erős CYP2C8-inhibitorokkal (pl. klopidogrél, deferazirox, teriflunomid) egyidejűleg alkalmazzák. A napi dózis felének adagolásaúgy is biztosítható, hogy az Uptravi-t továbbra isnapi egyszer adagoljákazoknál a betegeknél, akiknél megfelelő kontrollt biztosít a napi egyszeri adagolási rend, illetve a napi egyszeri adagolás azoknál a betegeknél is alkalmazható, akiknél a számukra megfelelő, napi kétszeri adagoláshoz szükséges dózisnak megfelelőhatáserősség nem áll rendelkezésre.Amikor egy közepesenerős CYP2C8-inhibitor-kezelésleállításra kerül, emeljeaz Uptravi teljes napi dózisát, az adott esettől függően. A maximális, naponta kétszer1600mikrogrammos dózist nem szabad túllépni(lásd4.2 pont).
A CYP2C8induktorai Napi egyszer alkalmazott 600mg rifampicin, vagyis egy CYP2C8-induktor (és UGT enzimek induktora) jelenlétében nem változott a szelexipag-expozíció, miközben a szelexipag aktív metabolitja által okozott expozíció a felére csökkent. CYP2C8-induktorok (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin) egyidejű alkalmazása eseténszükség lehet a szelexipag dózisának módosítására.
Az UGT1A3 és az UGT2B7 inhibitorai Nem vizsgálták, hogy az erős UGT1A3-és UGT2B7-inhibitorok (valproinsav, probenecid és flukonazol) milyen hatással vannak a szelexipag és aktív metabolitja által okozott expozícióra. Ezeket a gyógyszereket óvatosan szabad egyszerre alkalmazni Uptravi-val. Nem zárható kia farmakokinetikai interakció lehetőségeerős UGT1A3-és UGT2B7-inhibitorokkal.
A CYP3A4 inhibitoraiés induktorai Naponta kétszer alkalmazott 400mg/100mg lopinavir/ritonavir, vagyis erős CYP3A4-inhibitor jelenlétében hozzávetőlegesen 2-szeresére emelkedett a szelexipag-expozíció, miközben a szelexipag aktív metabolitja által okozott expozíció nem változott. Mivel az aktív metabolit 37-szer potensebb a prodrugnál, ez a hatás klinikai szempontból nem releváns. Mivel egyerős CYP3A4-inhibitor jelenléte nem befolyásolta az aktív metabolit farmakokinetikáját, ami arra utal, hogy a CYP3A4-útvonal nem tölt be jelentős szerepet az aktív metabolit eliminációjában, ezért nem várható, hogy a CYP3A4-induktor vegyületek befolyásolnák az aktív metabolit farmakokinetikáját.
PAH-specifikus kezelések A PAH-betegekkel végzett III.fázisú placebokontrollos vizsgálatban a szelexipag alkalmazása ERA-inhibitorral és PDE-5-inhibitorral együtt kombinálva azt eredményezte, hogy 30%-kal csökkent az aktív metabolit által okozott expozíció.
Transzportergátlók (lopinavir/ritonavir) Naponta kétszer alkalmazott 400mg/100mg lopinavir/ritonavir, vagyis erős OATP-(OATP1B1 és OATP1B3) és P-gp-inhibitor jelenlétében hozzávetőlegesen 2-szeresére emelkedett a szelexipagexpozíció, miközben a szelexipag aktív metabolitja által okozott expozíció nem változott. Mivel a farmakológiai hatás nagyobb részét az aktív metabolit váltja ki, ez a hatás klinikai szempontból nem releváns.
A szelexipag hatása egyéb gyógyszerekre
A szelexipag és aktív metabolitja klinikailag releváns koncentrációban nem gátolja vagy indukálja a citokróm P450enzimeket és a transzportfehérjéket.
Véralvadásgátlók vagy trombocitaaggregáció-gátlók A szelexipag invitrogátolja a vérlemezkék aggregációját. A PAH-betegekkel végzett III.fázisú placebokontrollos vizsgálatban nem észlelték azt, hogy a placebóhoz képest a szelexipag esetében magasabb lenne a vérzés kockázata, beleértve azt is, amikor a szelexipagot véralvadásgátlókkal (pl. heparinnal, kumarin típusú véralvadásgátlókkal) vagy trombocitaaggregáció-gátlókkal együtt alkalmazták. Egyegészséges résztvevőkkel végzett vizsgálatban a szelexipag (naponta kétszer 400mikrogramm) nem változtatta meg az S-warfarin (CYP2C9-szubsztrát) vagy az R-warfarin (CYP3A4-szubsztrát) által okozott expozíciót 20mg warfarin egyszeri adagját követően. A szelexipag nem befolyásolta a warfarin által a nemzetközi normalizált rátára gyakorolt farmakodinámiás hatást.
Midazolám Dinamikus egyensúlyi állapotban, a szelexipag dózis napi kétszeri, 1600mikrogrammigtörténő emelése után nem észleltek klinikailag releváns változást a midazolám-expozícióban, ami egy szenzitív intestinalis és hepaticus CYP3A4-szubsztrát, sem annak metabolitja (1-hidroximidazolám) expozíciójában. A szelexipag és a CYP3A4-szubsztrátok együttes alkalmazása nem teszi szükségessé a dózis módosítását.
Hormonális fogamzásgátlók Nem végeztek gyógyszerek közötti specifikus interakciós vizsgálatokat hormonális fogamzásgátlókkal. Mivel aszelexipag nem befolyásolta a midazolám és R-warfarin, mint CYP3A4-szubsztrátok,illetveazS-warfarin, mintCYP2C9-szubsztrát által okozott expozíciót, ezért nem várható, hogy csökkenne a hormonális fogamzásgátlók hatásossága.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők
A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelexipag szedése alatt (lásd 4.4 pont).
Terhesség
A szelexipag terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. A szelexipag és fő metabolitja 20–80-szor alacsonyabb prosztaciklinreceptor-(IP) potenciállal rendelkezik in vitro,a reprodukciós toxicitási kísérletekhez használt állatokban az emberrel összehasonlítva. Így az IP-receptorral összefüggő lehetséges reprodukciós hatások biztonságossági határértéke ennek megfelelően alacsonyabb, mint a nemIP-receptorral összefüggő hatásoké (lásd 5.3pont).
Az Uptravi alkalmazása nem javasoltterhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a szelexipag vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szelexipag vagy metabolitjai bekerülnek a patkányok tejébe (lásd 5.3pont). Aszoptatott gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Uptravi-t nem szabad szoptatás alatt alkalmazni.
Termékenység
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Patkányokkal végzett kísérletekben a nagydózisban alkalmazottszelexipag átmenetileg megzavarta az ivarzási ciklusokat, ami azonban nem befolyásolta a termékenységet (lásd 5.3pont). Nem ismert, hogy ennek van-e jelentősége az embereknél.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Uptravi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A gépjárművezetésre vagy gépkezelésre való alkalmasság megítélésekor figyelembe kell venni a beteg egészségi állapotát és a szelexipag lehetséges mellékhatásait (például fejfájás vagy hypotonia, lásd 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Leggyakrabban a következő mellékhatásokról számoltak be: fejfájás, hasmenés, hányinger és hányás, állkapocsfájdalom, myalgia, végtagfájdalom, arthralgia és kipirulás. Ezek a hatások gyakrabban jelentkeztek a feltitrálásiidőszakban. A reakciók többsége enyhevagy közepeserősségű volt.
A szelexipag biztonságosságát egy hosszú távú, III.fázisú placebokontrollos vizsgálat során 1156, tüneteket okozóPAH-ban szenvedő, felnőttbeteg részvételével vizsgálták(GRIPHON vizsgálat). A kezelés átlagos időtartama 76,4hét volt (medián: 70,7hét) a szelexipagot kapó betegeknél és 71,2hét (medián: 63,7hét) a placebót kapó betegeknél. A szelexipag-expozíciólegfeljebb 4,2évig tartott.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A kulcsfontosságú (pivotális)GRIPHON klinikai vizsgálatban észlelt és a forgalomba hozatalt követő megfigyelésből származómellékhatásokat az alábbi táblázat foglalja össze. Minden egyes szervrendszeri kategórián belül a mellékhatások gyakorisági kategóriák szerint vannak rangsorolva, és csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10000).
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
Vérképzőszervi és Anaemia* nyirokrendszeri Csökkent hemoglobinszint* betegségek és tünetek Endokrin betegségek Hyperthyreosis* és tünetek Csökkent thyreoideastimuláló-hormon-szint Anyagcsere-és Étvágycsökkenés táplálkozási betegségek Testtömegcsökkenés és tünetek Idegrendszeri Fejfájás* betegségek és tünetek
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
Szívbetegségek és a Sinus tachycardia* szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Kipirulás* Hypotonia* tünetek Légzőrendszeri, Nasopharyngitis Orrdugulás mellkasi és (nem fertőzéses mediastinalis eredetű) betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hasmenés* Hasi fájdalom betegségek és tünetek Hányás* Dyspepsia* Hányinger*
| A bőr és a bőr alatti | Kiütés |
| szövet betegségei és | Urticaria |
| tünetei | Erythema |
† Angioedema A csont-és Állkapocsfájdalom* izomrendszer, valamint Myalgia* a kötőszövet Arthralgia* betegségei és tünetei Végtagfájdalom* Általános tünetek, az Fájdalom alkalmazás helyén fellépő reakciók
- Lásd a Kiválasztottmellékhatások leírása című részben.
† A forgalomba hozatalt követően angioedema eseteiről számoltak be, amelyek látenciája meghaladhatja a 30 napos kezelést
Kiválasztottmellékhatások leírása
A dózistitrálással és a fenntartó kezeléssel kapcsolatos farmakológiai hatások Gyakran figyeltek meg a szelexipag hatásmechanizmusával összefüggő mellékhatásokat, különösen a betegre szabott dózistitrálás időszakában; ezeket az alábbi táblázat foglalja össze:
Prosztaciklinszerű hatással Titrálás Fenntartás
| összefüggő mellékhatások | Szelexipag | Placebo | Szelexipag | Placebo |
| Fejfájás | 64% | 28% | 40% | 20% |
| Hasmenés | 36% | 12% | 30% | 13% |
| Hányinger | 29% | 13% | 20% | 10% |
| Állkapocsfájdalom | 26% | 4% | 21% | 4% |
| Myalgia | 15% | 5% | 9% | 3% |
| Végtagfájdalom | 14% | 5% | 13% | 6% |
| Hányás | 14% | 4% | 8% | 6% |
| Kipirulás | 11% | 4% | 10% | 3% |
| Arthralgia | 7% | 5% | 9% | 5% |
Ezek a hatások rendszerint átmeneti jellegűek, és tüneti kezelésselkontrollálhatók. A szelexipagot kapó betegek 7,5%-a hagyta abba a kezelést a fenti mellékhatások miatt. A súlyos mellékhatások hozzávetőleges aránya2,3% volt a szelexipag-csoportban és 0,5% a placebocsoportban. A klinikai gyakorlatban azt figyelték meg, hogy a gastrointestinalis események reagálnak hasmenés elleni, hányáscsillapító és hányingert csökkentő és/vagy a funkcionális gastrointestinalis zavarok esetében alkalmazott gyógyszerekre. A fájdalommal járó eseményeket gyakran kezelték fájdalomcsillapítóval (például paracetamollal).
A hemoglobinszint csökkenése Egy PAH-ban szenvedő betegekkel végzett III.fázisú placebokontrollos vizsgálatban a hemoglobinszint abszolút változásának átlaga a rendszeres viziteken a kiindulási értékhez képest -0,34és -0,02g/dl között volt a szelexipag-csoportban, illetve -0,05 –0,25g/dl között a placebocsoportban. A kiindulási értékről 10g/dl alá csökkent a hemoglobin-koncentráció a szelexipaggal kezelt betegek 8,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 5,0%-ánál.
Egy újonnan diagnosztizált PAH-ban szenvedő betegekkel végzett III.fázisú, placebokontrollos vizsgálatban a hemoglobinszintben a rendszeres vizitek alkalmával észlelt, kiindulási értékhez viszonyított átlagos abszolút változások-1,77 és-1,26g/dl közé esteka hármas kezelést(szelexipag, macitentán, tadalafil)kapócsoportban, szemben a kettős terápiát(placebo, macitentán és tadalafil) kapó csoportban észlelt -1,61 és-1,28g/dlközé esőértékekkel. A hemoglobin-koncentráció kiindulási értékhez viszonyított, 10g/dl alá történő csökkenéséről a betegek 19,0%-ánál számoltak be a hármas kezelés mellett, és a betegek 14,5%-ánál a kettős terápiás csoportban. Anaemiáról nagyon gyakori előfordulással(13,4%) számoltak be a hármas kezelést kapócsoportban, szemben a kettős terápiát kapócsoportban észlelt gyakori előfordulással(8,3%).
Pajzsmirigyfunkciós vizsgálatok Egy PAH-ban szenvedő betegekkel végzett III.fázisú,placebokontrollos vizsgálatban a szelexipaggal kezelt betegek 1,6%-ánál számoltak be hyperthyreosisról, míg a placebocsoportban nem észleltek ilyen esetet (lásd 4.4pont). A legtöbb vizit során a pajzsmirigyserkentő hormon medián szintjének csökkenését (legfeljebb 0,3mU/l a 2,5mU/l kiindulási medián értékről) figyelték meg a szelexipagot kapó csoportban. A placebocsoportban csekély mértékben tapasztalták a medián értékek változását. A trijód-tironin vagy a tiroxin átlagos szintje egyik csoportban sem változott.
A szívfrekvencia fokozódása A PAH-ban szenvedő betegekkel végzett III.fázisú,placebokontrollos vizsgálatban az átlagos szívritmus 3-4ütés/perc mértékű átmeneti emelkedését figyelték meg 2-4órával az adagolást követően. Az elektrokardiográfiás vizsgálatok sinus tachycardiát mutattak ki a szelexipag-csoport betegeinek 11,3%-ánál, illetve a placebocsoport 8,8%-ánál (lásd 5.1pont).
Hypotonia A PAH-ban szenvedő betegekkel végzett III.fázisú,placebokontrollos vizsgálatban a betegek 5,8%-ánál számoltak be hypotoniáról a szelexipag-csoportban, szemben a placebocsoport 3,8%-ával. A rendszeres kontrollvizsgálatokon a szisztolés vérnyomásban a kiindulási értékhez viszonyított abszolút változások-2,0 és-1,5Hgmmközé esteka szelexipag-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt -1,3 és0,0Hgmmközé esőértékekkel,a diasztolés vérnyomás esetén ezek-1,6 és-0,1Hgmmközé esteka szelexipag-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt -1,1 és0,3Hgmmközé esőértékekkel. A szisztolés vérnyomás 90Hgmm alá történő csökkenését a betegek 9,7%-ánál jegyezték fel a szelexipag-csoportban, szemben a placebocsoportban észlelt 6,7%-hoz képest.
Dyspepsia Egy újonnan diagnosztizált PAH-ban szenvedő betegekkel végzett III.fázisú, placebokontrollos vizsgálatban „nagyon gyakori”előfordulással(16,8%) dyspepsiáról számoltak be a hármas kezelést (szelexipag, macitentán, tadalafil) kapó betegeknél, szemben a kettős terápiát (placebo, macitentán és tadalafil) kapó betegeknél észlelt „gyakori”előfordulással(8,3%).
Hosszú távú biztonságosság A pivotális vizsgálatban résztvevő 1156 beteg közül 709 beteg lépett be a hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztettvizsgálatba (330olyan beteg, aki a GRIPHONvizsgálatból folytatta a szelexipagot, és 379olyan beteg, aki placebót kapott a GRIPHONvizsgálatban, majd a kiterjesztett vizsgálatban szelexipag-terápiát kapott). A szelexipaggal 30,5hónapos medián időtartamon át, és maximálisan legfeljebb 103hónapig kezelt betegek hosszú távú követése azt mutatta, hogy a biztonságossági profil hasonló volt a fent leírt, pivotális klinikai vizsgálatban megfigyelthez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Elszórt esetekben legfeljebb 3200mikrogrammdózissal történt túladagolásokról számoltak be felnőtteknél. Az egyetlen jelentett következmény enyhe, átmeneti hányinger volt. Túladagolás esetén szükség szerint támogató kezelést kell alkalmazni. Nem valószínű, hogy a dialízis hatásos lenne, ugyanis a szelexipag és aktív metabolitja egyaránt jelentős mértékben kötődik fehérjékhez.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus gyógyszerek, trombocitaaggregáció-gátlók, kivéve heparin, ATC kód: B01AC27
Hatásmechanizmus
A szelexipag szelektív IP-receptor-agonista, amely eltér a prosztaciklintől és annak analógjaitól. A szelexipag a karboxilészterázok általi hidrolízissel alakul át aktív metabolittá, amely hozzávetőlegesen 37-szer potensebb a szelexipagnál. A szelexipag és az aktív metabolit nagy affinitású IP-receptor-agonista, amelyek nagy mértékű szelektivitással rendelkeznek az IP-receptor iránt az egyéb prosztanoidreceptorokkal (EP1–EP4, DP, FP és TP) szemben. Az EP1, EP3, FP és TP iránti szelektivitás azért fontos, mert ezek a gastrointestinalis traktusban és azerekben található jól leírt, összehúzódást kiváltó receptorok. Az EP2, EP4és DP1iránti szelektivitás azért fontos, mert ezek a receptorok immundepresszív hatásokat mediálnak.
Az IP-receptor szelexipag és aktív metabolitja általi stimulálása értágító, egyúttal antiproliferatív és antifibrotikus hatást vált ki. A szelexipag a PAH patkánymodelljében megelőzi a cardialis és pulmonalis remodellinget, és arányosan csökkenti a pulmonalis és a perifériás nyomást, ami arra utal, hogy a perifériás értágulat a pulmonalis farmakodinámiás hatásosságot tükrözi. A szelexipag nem okozza az IP-receptor deszenzitizációját invitro, illetve nem vált ki tachyphylaxist patkány modellen.
Farmakodinámiás hatások
Cardialis elektrofiziológia Egy egészséges felnőtt résztvevőkkel végzett alapos QT-vizsgálatban a naponta kétszer alkalmazott 800 és 1600mikrogramm szelexipag ismételt adagolása esetén nem mutatkozott a szív repolarizációját (a QTc-intervallumot) vagy vezetőképességét (PR-és QRS-intervallumot) befolyásoló hatás, valamint a szer enyhe fokozó hatást fejtett ki a szívritmusra (a szívritmus placebokorrigált, kiinduláshoz illesztett emelkedése elérte a 6–7ütés/percet 1,5–3órával a 800mikrogramm szelexipag, valamint a 9-10ütés/percet ugyanennyi idővel az 1600mikrogramm szelexipag alkalmazása után).
Véralvadási faktorok
- és II.fázisú vizsgálatokban a plazma vonWillebrand-faktor (vWF) értékének enyhe csökkenését
tapasztalták szelexipag alkalmazása mellett. A vWF értéke a normálérték alsó határa felett maradt.
Pulmonalis hemodinamika Egy II.fázisú,kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban a WHO szerinti II-III-as funkcionális osztályba (FC) tartozó PAH-ban szenvedő, felnőttbetegeknél ERA-val és/vagy PDE-5-gátlóval együttesen alkalmazott 17hetes kezelést követően értékelték a hemodinámiás
változókat. A szelexipagot egy egyénileg meghatározott, tolerálható adagig (napi kétszer 200mikrogrammos lépésekben napi kétszer 800mikrogrammig) titráló betegeknél (N=33) statisztikailag szignifikánsan csökkenta pulmonalis vascularis ellenállás átlaga, mégpedig 30,3%-kal (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: -44,7%;-12,2%; p=0,0045), a szívindex (átlagos kezeléshatás) 2 pedig 0,48l/perc/m értékkel emelkedett (95%-os CI: 0,13;0,83) a placebóhoz (N=10) képest.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Hatásosság PAH-ban szenvedő, felnőttbetegeknél(GRIPHON) A szelexipagnak a PAH progressziójára gyakorolt hatását egy multicentrikus, hosszú távú (az expozíció maximális időtartama hozzávetőlegesen 4,2év), kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, eseményvezérelt III.fázisú klinikai vizsgálatban (GRIPHON) igazolták 1156 olyanbeteg részvételével, akik tüneteket okozó(WHO FC I-IV) PAH-ban szenvedtek. A betegek véletlen besorolás alapján placebót (N=582) vagy szelexipagot (N=574) kaptak naponta kétszer. A dózist naponta kétszer 200mikrogrammos léptékkel,hetenként emelve határozták meg a beteg személyére szabott fenntartó dózist (naponta kétszer 200–1600mikrogramm között).
A vizsgálat elsődleges végpontja az első morbiditással vagy mortalitással kapcsolatos esemény bekövetkezésének ideje volt a kezelés végéig, amelyet az alábbiak szerint határoztak meg: összhalálozás(minden ok); illetve a PAH miatti hospitalizáció; illetve a PAH progressziója, amely tüdőátültetést vagy ballonos pitvari septostomiát tett szükségessé; illetve parenteralis prosztanoidkezelés vagy tartós oxigénkezelés megkezdése; illetve egyéb, a betegség progressziójával kapcsolatos események bekövetkezése (a kiinduláskor WHO FC II vagy III betegeknél), amelyet a 6perces séta alatt megtett távolság (6-minute walk distance, 6MWD) kiinduláshoz viszonyított csökkenésével (≥15%) és a WHO FC rosszabbodásával igazoltak, vagy amelyet (kiinduláskor WHO FC III vagy IV betegeknél) a 6MWD kiinduláshoz viszonyított csökkenésével (≥15%) és további PAH-specifikus kezelés szükségessé válásával igazoltak.
Minden eseményt egy független, a kezelési beosztást nem ismerő bírálóbizottság hagyott jóvá.
Az átlagos életkor 48,1év volt (18 és 80év között), a résztvevők többsége fehér bőrű (65,0%), illetve nő volt (79,8%). A betegek 17,9%-a volt ≥65 és 1,1%-a volt ≥75éves. A betegek körülbelül 1%-a tartozott a vizsgálat megkezdésekor a WHO funkcionális besorolása szerinti I., 46%-a a II., 53%-a a III. és 1%-a a IV.csoportba.
A vizsgált populációban az idiopátiás vagy öröklődő PAH volt a leggyakoribb betegség (58%), ezt követte a kötőszöveti rendellenességekkel kapcsolatos PAH (29%), az egyszerű korrigált veleszületett szívbetegséggel kapcsolatos PAH (10%) és más betegségekkel társuló PAH (gyógyszerek és toxinok [2%] és HIV [1%]).
A vizsgálat kezdetekor a legtöbb bevont beteget (80%) állandó dózisú, speciális PAH-terápiával, azaz ERA-val (15%) vagy PDE-5-gátlóval (32%) vagy egyszerre ERA-val és PDE-5-gátlóval is (33%) kezelték.
A kettős vak kezelés teljes medián időtartama 63,7hét volt a placebocsoportban és 70,7hét a szelexipag-csoportban. A szelexipaggal kezelt betegek 23%-a 200–400mikrogrammos fenntartó dózisra állt be, 31%-uk 600–1000mikrogrammra, 43%-uk pedig 1200–1600mikrogrammra.
Naponta kétszer 200–1600mikrogramm szelexipaggal végzett kezelés hatására 40%-kal csökkent (relatív hazárd [HR] 0,60; 99%-os CI:0,46;0,78; egyoldalas logrank p-érték <0,0001) a morbiditással vagy mortalitással kapcsolatos események előfordulása legfeljebb 7nappal az utolsó dózisutánig, placebóhoz képest (1.ábra). A szelexipag kedvező hatása elsősorban a PAH miatti hospitalizáció csökkenésének és az egyéb, a betegség progressziójával kapcsolatos események számának mérséklésének volt köszönhető (1.táblázat).
1.ábraAz első mortalitási-morbiditási esemény Kaplan-Meier-féle becslése
1.táblázat Kimeneti események összefoglalása
Betegek, akiknél
valamilyen esemény Kezelés összehasonlítása: szelexipag és placebo
jelentkezett
Az A relatív
abszolút kockázat
Végpontok és Placebo Szelexipag kockázat csökkenése HR
statisztika (N=582) (N=574) csökkenése (99%-os CI) (99%-os CI) p-érték
Morbiditással-
mortalitással 40% 0,60 <0,000
58,3% 41,8% 16,5% kapcsolatos (22%; 54%) (0,46; 0,78) 1
a
esemény
PAH miatti
b 109 78 33% 0,67
hospitalizáció 5,1% 0,04
(18,7%) (13,6%) (2%; 54%) (0,46; 0,98)
n (%)
A betegség
b 100 38 64% 0,36 <0,000
progressziója 10,6%
(17,2%) (6,6%) (41%; 78%) (0,22; 0,59) 1
n (%)
Az iv./sc.
prosztanoidkeze-
15 11 32% 0,68
lés kezdete vagy 0,7% 0,53
b (2,6%) (1,9%) (90%; 76%) (0,24; 1,90)
,c
oxigénterápia
n (%)
Halálozás EOT +
d 37 46 17% 1,17 7napig 1,7% 0,77 (6,4%) (8,0%) (107%; 34%) (0,66; 2,07)
n (%)
Halálozás a
vizsgálat 105 100 3% 0,97 d 0,6% 0,42 lezárásáig (18,0%) (17,4%) (39%; 32%) (0,68; 1,39)
n (%)
CI=konfidenciaintervallum; EOT=kezelés vége; HR=relatív hazárd; iv.=intravénás; PAH=pulmonalis artériás hypertonia; sc.=szubkután. a Azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél 36hónapnál esemény jelentkezett =100×(1–Kaplan–Meier-becslés); a relatív hazárdota Cox-féle arányos hazárd modellel becsülték; nem rétegezett, egyoldalú log-rankp-érték b Azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél az elsődleges végpont részeként esemény következett be legfeljebb az EOT+7napig; a relatív hazárdot az Aalen–Johansen-módszerrel becsülték meg; 2oldalasp-érték Gray-próbával c Beleértve: „Tüdőátültetés vagy pitvari septostomia szükségessé válása” (1beteg szelexipagot kapott, 2placebót) d Azoknak a betegeknek a %-os aránya, akiknél esemény következett be legfeljebb az EOT+7napig vagy a vizsgálat lezárásáig; a relatív hazárdot a Cox-féle arányos hazárd modellel becsülték; nem rétegezett, egyoldalú log-rankp-érték
Matematikai modellezéssel tovább vizsgálták a kezelés vége +7napig (de nem a vizsgálat végéig) bekövetkező halálozások számának emelkedését, amellyel kimutatták, hogy a halálozásokban megfigyelhető aszimmetria konzisztens a PAH-mortalitásra gyakorolt semleges hatásának és a nem halálos események csökkenésének feltételezésével.
A relatív hazárd szerint a szelexipag placebo ellenében megfigyelt hatása az elsődleges végpontban konzisztensvolt az egyénre szabottfenntartó dózissal háromelőre meghatározott kategória esetében (0,60 volt a napi kétszer 200–400mikrogrammnál; 0,53 a napi kétszer 600-1000mikrogrammnál; és 0,64 a napi kétszer 1200–1600mikrogrammnál), ami konzisztensnek bizonyult a kezelés általános hatásával (0,60).
A szelexipag hatásossága az elsődleges végpontban konzisztens volt az életkor, nem, rassz, etiológia, földrajzi régió és WHO FC alcsoportokban, illetve azzal, hogy a készítményt monoterápiában, ERA-val vagy PDE-5-gátlóval kombinációban, vagy pedig hármas kombináció részeként, ERA és PDE-5-gátló mellett alkalmazták.
A PAH-val összefüggő halálozásig vagy hospitalizációig eltelt időt másodlagos végpontként értékelték. Egy ehhez a végponthoz kapcsolódó esemény kockázata 30%-kal csökkent azoknál a betegeknél, akik szelexipagot kaptak, a placebóval kezeltekhez képest (HR0,70, 99%-osCI:0,50; 0,98; egyoldalú log-rank p=0,0031). Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél a 36.hónapban esemény állt fenn, 28,9% volt a szelexipag-csoportban és 41,3% a placebocsoportban 12,4%-os abszolút kockázatcsökkenés mellett.
A kezelés végéig az első eseményként bekövetkező PAH miatti halál vagy PAH miatti hospitalizáció 102betegnél (17,8%) fordult elő a szelexipag-csoportbanés 137betegnél (23,5%) a placebocsoportban. A végpont részeként bekövetkező PAH miatti halálozás 16betegnél (2,8%) fordult elő a szelexipag-csoportban és 14betegnél (2,4%) a placebocsoportban. PAH miatti hospitalizáció 86betegnél (15,0%) fordult elő aszelexipag-csoportban és 123betegnél (21,1%) a placebocsoportban. A szelexipag a placebóval összehasonlítva csökkentette a PAH miatti hospitalizáció mint az első végponti esemény kockázatát (HR 0,67, 99%-osCI: 0,46;0,98; egyoldalú log-rank p=0,04).
A vizsgálat lezárásáig bekövetkező összhalálozások száma 100(17,4%) volt a szelexipag-csoportban és 105(18,0%) a placebocsoportban (HR 0,97, 99%-osCI: 0,68;1,39). A vizsgálat végéig 70haláleset (12,2%) következett be PAH miatt a szelexipag-csoportban és 83 (14,3%) a placebocsoportban.
Tüneti végpontok Másodlagos végpontként a fizikai terhelhetőséget értékelték. A 6MWD mediánja kiinduláskor 376m (tartomány: 90–482m) volt a szelexipaggal, illetve 369m (tartomány: 50–515m) a placebóval kezelt betegeknél. A szelexipag-kezelés 6MWD értékre kifejtett placebokorrigált medián hatása 12m volt a minimális gyógyszerszint mellett (tehát körülbelül 12órával az adagolás után) mérve a 26.héten (99%-osCI: 1;24m; egyoldalú p-érték=0,0027). Azoknál a betegeknél, akik nem kaptak PAHelleni egyidejű, specifikus kezelést, a placebokorrigált kezeléshatás a minimális gyógyszerszint mellett mérve 34m volt (99%-osCI: 10;63m).
Az életminőséget a betegek egy alcsoportja esetében a GRIPHON vizsgálatban értékelték a Cambridge pulmonalis hypertonia kimenetelének értékelése (Cambridge Pulmonary Hypertension Outcome Review, CAMPHOR) kérdőívvel. A kiindulás és a 26.hét között nem mutatkozott szignifikáns kezelési hatás.
Hosszú távú adatok PAH-ban A pivotális vizsgálatba (GRIPHON) bevont betegeknek lehetőségük volt arra, hogy belépjenek a hosszú távú, nyílt elrendezésű, kiterjesztettvizsgálatba. Összesen 574beteget kezeltek szelexipaggal a GRIPHON vizsgálatban. Közülük 330beteg folytatta a szelexipag-kezelést a nyíltelrendezésű, kiterjesztettvizsgálatban. A medián követési időtartam 4,5év volt, és a szelexipag medián expozíciója 3év volt. A követés alatt a betegek 28,4%-ánál legalább egy másik, PAHkezelésére szolgáló gyógyszert adtak a szelexipag mellé. Ugyanakkor az összes, 574betegközüla terápiás expozíció többsége (86,3%) új, PAHkezelésére szolgálógyógyszerrel történt kiegészítés nélkül halmozódott. Ennél az 574betegnél a GRIPHON-és a hosszú távú kiterjesztettvizsgálat 1., 2., 5. és 7.évében a túlélés Kaplan-Meier–féle becslése sorrendben 92%, 85%, 71% és 63% volt. A pivotális vizsgálat megkezdésekor a WHO FC II.stádiumú 273 betegnél a túlélés az 1., a 2., az 5. és a 7.évében sorrendben 97%, 91%, 80% és 70% volt, míg a vizsgálat megkezdésekor a WHO FCIII.stádiumú 294betegnél sorrendben 88%, 80%, 62% és 56% volt. Tekintettel arra, hogy kiegészítő PAH-kezelést indítottaka betegek kis hányadánál, és a kiterjesztettvizsgálatban nem volt kontroll-csoport, a szelexipag túlélésre gyakorolt kedvező hatását ezekből az adatokból nem lehetett megerősíteni.
Kezdeti hármas kombinációs kezelés szelexipaggal, macitentánnal és tadalafillal az újonnan diagnosztizált PAH-ban szenvedő betegeknél Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban összesen 247újonnan diagnosztizált PAH-ban szenvedő beteget randomizáltak, hogy a kezdeti hármas (szelexipag, macitentán és tadalafil) (N=123), illetve kezdeti kettős (placebo, macitentán és tadalafil) (N=124) kezelésterápiás hatását értékeljék. Az elsődleges végpont, a pulmonalis vascularis rezisztenciában (PVR) a vizsgálat megkezdésétől a 26.hétre bekövetkezett változás, nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget a csoportok között, miközben mindkét terápiás csoport esetén javulás mutatkozott a kiindulási értékhez képest (54%-os relatív csökkenés a kezdeti hármas kezelés csoportban, illetve 52%-os relatív csökkenés a kezdeti kettős terápiás csoportban). A 2éves medián időtartamú követési időszak alatt a hármas kezelés csoportban 4beteg (3,4%), míg a kettős terápiás csoportban 12beteg (9,4%) halt meg.
Gyermekek és serdülők
Időközi hatásosság és biztonságosság PAH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél(SALTO) A legalább 2éves és 18évesnél fiatalabb, pulmonalis artériás hypertoniában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a hatásosságot és biztonságosságot egy leíró jellegű, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportú, III.fázisú vizsgálatban értékelték (SALTO). Összesen 138beteget 1:1 arányban randomizáltak, akikvagy szelexipagot(N=69) vagy placebót(N=69) kaptak napi kétszeri adagolással. A 100, 150 vagy 200mikrogrammos szelexipag dózisokatnapi
kétszeri800, 1200 vagy 1600mikrogrammra titráltákfel, a testtömeg-kategória és a tolerabilitás alapján (lásd 5.2pont). Az időközi analízist akkor végezték, amikor 92beteg elérte a 24hetes kezelést.
A vizsgálatelsődleges végpontja a betegség,klinikai eseményeket értékelő bizottság (Clinical Events Committee–CEC) általigazolt, a vizsgálati kezelés utolsó dózisaután legfeljebb 7nappal bekövetkezőprogressziója volt. A másodlagos és a feltáró jellegű végpontok közé tartozott a biztonságosság és tolerabilitás, a 6MWD, a WHO FC és az N-terminális prohormon agyi natriureticus peptid (NT-proBNP) értékeibenbekövetkezett változás, az echocardiographia, a fizikai aktivitás és az életminőség értékek.
Összességében a kezelés medián időtartama 50hét volt, és a betegek megközelítőleg 50%-a érte el a 12hónapos kezelést. A betegek többségének idiopátiásPAH-ja volt (55,8%), kombinált háttérkezelést kapott (74,6%), és betegségük WHO FC II-es volt (76,8%). Az átlagéletkor 11,8év volt (tartomány: 3–18év).
A betegség CEC által igazolt progresszióját mutatóeseményekről 16betegnél (23,2%) számoltak be a szelexipag-csoportban, és 11betegnél (15,9%) a placebocsoportban.
A jelentett nemkívánatos események jellegeösszhangban volt a szelexipag ismert biztonságossági profiljával (amelyet túlnyomórészt prosztaciklinszerűhatással összefüggőmellékhatásokkal jellemeztek,lásd 4.8pont), valamint a PAH-ban szenvedő betegpopulációnál várható eseményekkel, köztük a PAH betegség progressziójával járó nemkívánatos eseményekkel. A dózistitrálási időszak alatt a hányásról, mintmellékhatásról nagyobbgyakorisággal számoltak be (19 [27,5%] a szelexipag-csoportban, és 5 [7,2%] a placebocsoportban), mint a felnőtteknél (lásd 4.8pont). A PAH betegség progressziója volt a leggyakrabban jelentett, súlyos nemkívánatos esemény 8 (11,6%) betegnél a szelexipag-csoportban, szembena placebocsoportban észlelt 4 beteggel (5,8%). Abármely okból bekövetkezőhalálozás teljes száma 7 (10,1%) volt a szelexipag-csoportban, és 5 (7,2%) a placebocsoportban, amelyek közül 5 (7,2%) a szelexipag-, 3 (4,3%) pediga placebokezelés alatt fordult elő. Egy kivételével minden haláleset összefüggésben volt a PAH-val.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A szelexipag és aktív metabolitjának farmakokinetikáját főként egészséges alanyoknál vizsgálták. A szelexipag és az aktív metabolit farmakokinetikája egyszeri és több dózisalkalmazása után is arányos volt a dózissal egyszeri 800mikrogramm és több alkalommal, legfeljebb naponta kétszer alkalmazott legfeljebb 1800mikrogramm esetében. Több dózisalkalmazása után 3nappal állt be a szelexipag és az aktív metabolit dinamikus egyensúlyi állapota. Több dózisalkalmazása után sem az anyavegyület, sem az aktív metabolit nem akkumulálódott a plazmában.
Egészséges résztvevőknél az expozíció (a görbe alatti terület egy adagolási intervallum során) egyének közötti változékonysága dinamikus egyensúlyi állapotban 43% volt a szelexipag és 39% az aktív metabolit esetében. Az expozíció azonos egyénen belüli változékonysága 24% volt a szelexipag és 19% az aktív metabolit esetében.
A szelexipag és az aktív metabolit expozíciója dinamikus egyensúlyi állapotban hasonló volt PAH-betegeknél és egészséges résztvevőknél. A szelexipag és az aktív metabolit farmakokinetikáját PAH-betegeknélnem befolyásolta a betegség súlyossága, és nem változott az idő elteltével.
Felszívódás
A szelexipag gyorsan felszívódik, majd a karboxilészterázok általi hidrolízissel alakul át az aktív metabolitjává.
A szelexipag és aktív metabolitjának megfigyelt plazmakoncentrációja a készítmény peros alkalmazása után 1–3órával, illetve 3–4órával éri el a maximumát.
A szelexipag abszolút biohasznosulása az emberi szervezetben körülbelül 49%. Ennek legvalószínűbb oka a szelexipag first-pass hatása, mivel az aktív metabolit plazmakoncentrációja hasonló az azonos dózisok perosés intravénás alkalmazása után.
Élelmiszer jelenlétében a szelexipag-expozíció 400mikrogramm egyszeri dózisalkalmazása után 10%-kal emelkedett a fehér bőrű résztvevőknél, míg a japán résztvevőknél 15%-kal csökkent. Mindemellett az aktív metabolit expozíciója 27%-kal és 12%-kal csökkent(a fehér bőrű, illetve a japán résztvevőknél). A gyógyszert éhgyomorra alkalmazva több résztvevő számolt be nemkívánatos eseményekről, mint amikor étkezésután vették be a készítményt.
Eloszlás
A szelexipag és aktív metabolitja nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez (összesen körülbelül 99%-ban, és egyforma mértékben az albuminhoz és az alfa-1 savas glikoproteinhez). A szelexipag eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban 11,7l.
Biotranszformáció
A szelexipag a májban és belekben a karboxilészterázok általi hidrolízissel alakul át az aktív metabolitjává. A nagyrészt a CYP2C8, és kisebb mértékben a CYP3A4 által katalizált oxidatív metabolizáció hidroxilezett és dealkilezett termékek létrejöttét eredményezi. Az aktív metabolit glükuronidálásában az UGT1A3 és az UGT2B7 vesz részt. Az aktív metabolit kivételével az emberi plazmában keringő metabolitok egyikének mennyisége sem haladja meg a gyógyszerrel kapcsolatos összes anyag 3%-át. Egészséges résztvevőknél és PAH-betegeknél is szájon áttörténő alkalmazás után az aktív metabolit dinamikus egyensúlyi állapotában az expozíció hozzávetőlegesen 3–4-szer magasabb, mint az anyavegyület esetében.
Elimináció
A szelexipag elsősorban metabolizáció révén eliminálódik, a terminális felezési idő átlaga 0,8–2,5óra. Az aktív metabolit felezési ideje 6,2–13,5óra. A szelexipag teljestest-clearance-e 17,9l/h. Egészséges résztvevőknél a kiválasztás a bevételt követő 5. napon fejeződött be és elsősorban széklet útján történt (ami a bevett dózis 93%-ánakfelel meg), míg a vizelettel 12%-a ürült.
Különleges betegcsoportok
Egészséges alanyoknál és PAH-betegeknél sem figyelték meg azt, hogy akár a szelexipag, akár az aktív metabolit farmakokinetikáját klinikailag jelentősen befolyásolta volna a nem, rassz,életkor vagy testtömeg.
Gyermekek és serdülők A szelexipag farmakokinetikai tulajdonságait a legalább 2éves és 18évesnél fiatalabb, PAH-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknélegy nyílt elrendezésű, egykaros, II.fázisú vizsgálatban (AC-065A203 [N=62]) és a SALTOvizsgálatban[N=36] értékelték (lásd 5.1pont).
A gyermekek és serdülőkaszelexipagot napikétszeri100mikrogramm (testtömeg ≥9kg és <25kg), napikétszeri150mikrogramm (testtömeg ≥25kg és <50kg) ésnapikétszeri200mikrogramm (testtömeg ≥50kg) kezdő dózisbankapták. A dózist a legmagasabb, egyénileg tolerált dózisra titrálták fel, ami maximumnapikétszeri800mikrogramm (testtömeg ≥9kg és <25kg),napikétszeri 1200mikrogramm (testtömeg ≥25kg és <50kg) ésnapikétszeri1600mikrogramm (testtömeg ≥50kg)volt. A testtömegszerintkorrigált adagolási rend alkalmazásakora szelexipag és aktív metabolitjának együttes expozíciója a felnőtt betegeknél megfigyelthez hasonló volt.
Vesekárosodás A szelexipag és aktív metabolitja által okozott expozíció (a maximális plazmakoncentráció és a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület) 1,4–1,7-szeres növekedéséről számoltak be súlyos 2 vesekárosodásban szenvedő (eGFR <30ml/perc/1,73m ) betegeknél.
Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh Astádium) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh Bstádium) májkárosodás esetében a szelexipag-expozíció 2-szer, illetve 4-szer magasabb volt, mint egészséges alanyoknál. Az aktív metabolit kiváltotta expozíció majdnem változatlan maradt az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél, és kétszeresére emelkedett a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Csak két olyan betegnél alkalmaztak szelexipagot, akik súlyos (Child–Pugh Cstádium) májkárosodásban szenvedtek. A szelexipag és aktív metabolitja által kiváltott expozíció ennél a két betegnél hasonló volt a közepesen súlyos (Child-Pugh Bstádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél tapasztalthoz.
Egy májkárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálat adatainak modellezése és szimulálása alapján a szelexipag-expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban közepesen súlyos (Child-Pugh Bstádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél napi egyszeri alkalmazást követően az előrejelzés szerint hozzávetőlegesen 2-szer magasabb, mint egészséges alanyoknál napi kétszeri alkalmazást követően. Az aktív metabolit által okozott expozíció dinamikus egyensúlyi állapotban ezeknél a betegeknél napi egyszeri alkalmazás esetén várhatóan hasonló lesz, mint amilyet az egészséges alanyoknál napi kétszeri adagolás mellett tapasztalnak. Súlyos (Child-Pugh Cstádium) májkárosodásban szenvedő betegekhasonló becsült expozíciót mutattak dinamikus egyensúlyi állapotban, mint a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek naponta egyszeri adagolás mellett.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A rágcsálókon végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban a jelentős vérnyomáscsökkenés, amia fokozott farmakológiai hatás eredménye, átmeneti klinikai tüneteket, valamint csökkent élelmiszer-fogyasztástés a testtömeg növekedésétindukálta. Felnőtt és kölyökkutyáknál a beleket és a csontot/csontvelőt azonosították a szelexipag-kezelés utáni legfontosabb célszervekként. Kölyökkutyáknál a femoralis és/vagy tibialis epifízis növekedésizónáinak késleltetett záródását figyelték meg. Nem határozták meg azt a szintet, amelynél nem figyelhetők meg nemkívánatos hatások. Kölyökkutyáknál elszórtan intussusceptiót figyeltek meg a bél motilitására kifejtett, prosztaciklinnel összefüggő hatások miatt. Az aktív metabolit IP-receptorpotenciáljához adaptált biztonsági határok (a teljes expozíció alapján) a humán terápiás expozíció 2-szeresei voltak. Ezt nem figyelték meg egéren vagy patkányon folytatott toxicitásvizsgálatokban. Mivel a kutyák fajspecifikus érzékenység miatt hajlamosak intussusceptio kialakulására, ez az eredmény felnőtt emberekre nézve nem tekinthető relevánsnak.
A kutyák vizsgálatakor megfigyelt, a csontok fokozott ossificatiójáról és az azzal összefüggő csontvelő-elváltozásokról úgy gondolják, hogy azokat a kutyák EP4-receptorainak aktiválódása okozza. A humán EP4-receptorok nem aktiválódnak szelexipag vagy aktív metabolitja hatására, ezért ez a hatás fajspecifikus, és így nem jelentős az emberekre nézve.
Az elvégzett genotoxicitási vizsgálatokban összegyűlt bizonyítékok összegzése alapján sem a szelexipag, sem aktív metabolitja nem genotoxikus.
A 2évig tartó karcinogenitási vizsgálatokban a szelexipag fokozta a pajzsmirigy-adenoma előfordulási gyakoriságát egérnél, valamint a Leydig-sejt-adenoma előfordulási gyakoriságát patkánynál. Ezek mechanizmusa specifikus a rágcsálókra. A retina-arteriolák kanyargósságát 2év kezelés után kizárólag patkányoknál figyelték meg. A mechanizmus alapján a jelenséget az egész élet során fennálló értágulat és a szem hemodinamikájának ebből eredő elváltozásaival magyarázzák. A szelexipaggal kapcsolatos további histopathologiai eredményeket kizárólag olyan expozíció mellett figyeltek meg, amelyek messze meghaladják a maximális humán expozíció mértékét,tehát csekély jelentőséggel bírnak az emberek számára.
Egy patkányokon végzett termékenységi vizsgálatban azt figyelték meg, hogy a terápiás expozíciót (az összesített expozíció alapján) 173-szorosan meghaladó expozíció mellett meghosszabbodott az ivari ciklus, amely miatt megnőtt a párzásig eltelt napok száma. Az a szint, amelynél nem figyeltek meg
hatást, a terápiás expozíció 30-szorosa volt. Egyébként a kezelés nem befolyásolta a termékenységgel kapcsolatos paramétereket.
A szelexipag nem bizonyult teratogénnek patkánynálés nyúlnál(a teljes expozíció alapján az expozíciós határérték a szelexipag által kiváltott terápiás expozíció 13-szorosa, az aktív metabolit esetében pedig 43-szorosa volt). A receptorpotenciál közti különbségeket figyelembe véve az IP-receptorral összefüggő, reprodukcióra gyakorolt lehetséges hatások biztonságossági határértéke termékenység esetében 20, embryofoetalis fejlődés esetében (szabad expozíció alapján) 5és 1 volt patkány, illetve nyúl esetében. Patkányon végzett pre-és postnatalis fejlődési vizsgálatban a szelexipag nem fejtett ki hatást az anyaállat és az ivadék reprodukciós funkcióira.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mannit (E421) kukoricakeményítő alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát
Filmbevonat Uptravi 100mikrogramm filmtabletta hipromellóz (E464) propilénglikol (E1520) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) karnaubaviasz talkum
Uptravi 200mikrogramm filmtabletta hipromellóz(E464) propilénglikol(E1520) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 400mikrogramm filmtabletta hipromellóz(E464) propilénglikol(E1520) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 600mikrogramm filmtabletta hipromellóz(E464) propilénglikol(E1520) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 800mikrogramm filmtabletta hipromellóz(E464)
propilénglikol(E1520) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 1000mikrogramm filmtabletta hipromellóz(E464) propilénglikol(E1520) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 1200mikrogrammfilmtabletta hipromellóz(E464) propilénglikol(E1520) titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 1400mikrogramm filmtabletta hipromellóz(E464) propilénglikol(E1520) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) karnaubaviasz
Uptravi 1600mikrogramm filmtabletta hipromellóz(E464) propilénglikol(E1520) titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) karnaubaviasz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Buborékcsomagolás:4év Bontatlan tartály: 2év.A tartály első felbontását követően 5hónapig vagy a lejárat napjáig alkalmazható (attól függően, hogy melyik időpont következik be előbb).
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Uptravi 100mikrogramm filmtabletta
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, lecsavarható gyermekbiztonsági-záraskupakkal, ami 1g szilícium-dioxid nedvességmegkötő kapszuláttartalmaz a kupakban, valamintegy indukciós zárófóliát.
60filmtablettát tartalmaz dobozonként(tartályban). 140filmtablettát tartalmaz dobozonként(titrálócsomag, tartályban).
Uptravi 200mikrogramm filmtabletta
Poliamid/alumínium/HDPE/PE beépített nedvességmegkötő anyaggal/HDPE buborékcsomagolás alumínium fóliával lezárva. Buborékcsomagolásonként 10filmtablettát tartalmaz.
10db vagy 60db filmtabletta(1 vagy 6 buborékcsomagolás)dobozban. 60 db vagy 140db filmtabletta (titrálócsomagok, 6 vagy 14 buborékcsomagolás) dobozban.
Uptravi 400mikrogramm, 600mikrogramm, 800mikrogramm, 1000mikrogramm, 1200mikrogramm, 1400mikrogramm és 1600mikrogramm filmtabletta
Poliamid/alumínium/HDPE/PE beépített nedvességmegkötő anyaggal/HDPE buborékcsomagolás alumínium fóliával lezárva. Buborékcsomagolásonként 10filmtablettát tartalmaz.
60db filmtabletta (6 buborékcsomagolás) dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-CilagInternational NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/15/1083/001 EU/1/15/1083/002 EU/1/15/1083/003 EU/1/15/1083/004 EU/1/15/1083/005 EU/1/15/1083/006 EU/1/15/1083/007 EU/1/15/1083/008 EU/1/15/1083/009
EU/1/15/1083/010 EU/1/15/1083/011 EU/1/15/1083/012 EU/1/15/1083/013
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. május 12. A legutóbbi megújítás dátuma:2020. december 14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.