Vaborem 1 g/1 g por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vaborem 1 g/1 g por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1 g meropenemnek megfelelő meropenem-trihidrátot és 1 g vaborbaktámot tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után 1 ml oldat 50 mg meropenemet és 50 mg vaborbaktámot tartalmaz (lásd 6.6 pont). Ismert hatású segédanyag: 10,9 mmol (körülbelül 250 mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz (por koncentrátumhoz). Fehér vagy halványsárga színű por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vaborem a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 4.4 és 5.1 pont):

• Szövődményes húgyúti fertőzések (complicated urinary tract infection, cUTI), a pyelonephritist is

ideértve

• Szövődményes intraabdominalis fertőzések (complicated intra-abdominal infection, cIAI)
• Kórházban szerzett pneumonia (hospital-acquired pneumonia – HAP), ideértve a lélegeztetőgép

okozta pneumoniát (ventilator-associated pneumonia – VAP) A fent felsorolt fertőzések valamelyikéhez, vagy feltételezhetően ahhoz társulva fellépő bacteriaemiában szenvedő betegek kezelése. A Vaborem javallott továbbá az aerob Gram-negatív mikroorganizmusok okozta fertőzések kezelésére olyan felnőtteknél, akiknél korlátozottak a kezelési lehetőségek (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Vaborem a Gram-negatív mikroorganizmusok okozta fertőzések kezelésére olyan felnőtt betegeknél, akiknél korlátozottak a kezelési lehetőségek, csak fertőző betegségek kezelésében kellő jártassággal rendelkező orvossal történő konzultációt követően alkalmazható (lásd 4.4 és 5.1 pont). Adagolás

Az 1. táblázatban a legalább ≥ 40 ml/perc kreatinin-clearance-ű (CrCl) betegek számára ajánlott intravénás dózisok kerültek feltüntetésre (lásd 4.4 és 5.1 pont).

1. táblázat: A legalább ≥ 40 ml/perc kreatinin-clearance-ű (CrCl) betegek számára ajánlott

1

intravénás dózisok

A fertőzés típusa A Vaborem Gyakoriság Infúzió A kezelés (meropenem/ időtartama időtartama 2 vaborbaktám) dózisa 2 Szövődményes húgyúti 2 g/2 g 8 óránként 3 óra 5–10 nap fertőzések (cUTI), a pyelonephritist is ideértve 2 cIAI 2 g/2 g 8 óránként 3 óra 5–10 nap Kórházban szerzett 2 g/2 g 8 óránként 3 óra 7–14 nap pneumonia (HAP), ideértve a lélegeztetőgép okozta pneumoniát (VAP) A fent felsorolt 2 g/2 g 8 óránként 3 óra Időtartam a fertőzések fertőzés valamelyikéhez vagy helyének feltételezhetően ahhoz megfelelően társulva fellépő bacteriaemia Aerob Gram-negatív 2 g/2 g 8 óránként 3 óra Időtartam a mikroorganizmusok fertőzés okozta fertőzések olyan helyének betegeknél, akiknél megfelelően korlátozottak a kezelési lehetőségek 1 A Cockcroft-Gault képlet alapján kiszámolva 2 A kezelés legfeljebb 14 napig folytatható Különleges betegcsoportok Idősek Életkor alapján nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A 2. táblázatban a ≤ 39 ml/perc kreatinin-clearance-ű (CrCl) betegeknél ajánlott dózismódosítások kerültek feltüntetésre. A meropenemet és a vaborbaktámot a hemodialízis eltávolítja (lásd 5.2 pont). A vesekárosodás mértékéhez igazított adagot a dialíziskezelést követően kell alkalmazni.

2. táblázat: 1

A ≤39 ml/perc kreatinin-clearance-ű (CrCl) betegek számára ajánlott intravénás dózisok

1 2 CrCl (ml/perc) Ajánlott adagolási rend Adagolási intervallum Infúzió időtartama

20-39 1 g/1 g 8 óránként 3 óra

10-19 1 g/1 g 12 óránként 3 óra

Kevesebb mint 10 0,5 g/0,5 g 12 óránként 3 óra

1 A Cockcroft-Gault képlet alapján kiszámolva 2 Az ajánlott kezelési időtartamokat lásd az 1. táblázatban Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetén adagmódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A meropenem/vaborbaktám biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A Vaborem 3 órás intravénás infúzió formájában kerül beadásra. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bármely más, karbapenem típusú antibakteriális gyógyszerrel szembeni túlérzékenység. Súlyos túlérzékenység (pl. anaphylaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen más, béta-laktám-típusú antibakteriális gyógyszerrel (pl. penicillinekkel, cefalosporinokkal vagy monobaktámokkal) szemben.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók A meropenemmel és/vagy a meropenem/vaborbaktám kombinációval kapcsolatosan súlyos, és esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.3 és 4.8 pont). Azok a betegek, akiknek kórtörténetében karbapenemekkel, penicillinekkel vagy más béta-laktám antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység szerepel, a meropenemmel/vaborbaktámmal szemben is túlérzékenyek lehetnek. A Vaborem-terápia megkezdése előtt a betegtől gondosan informálódni kell a béta-laktám antibiotikumokkal szemben korábban észlelt túlérzékenységi reakciókat illetően. Súlyos allergiás reakció jelentkezése esetén a Vaborem-kezelést azonnal fel kell függeszteni, és meg kell tenni a megfelelő sürgősségi intézkedéseket. Súlyos, bőrt érintő mellékhatásokat (SCAR), például Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakciót (DRESS szindróma), erythema multiforme-t (EM) és akut generalizált exanthematosus pustulosis-t (AGEP) jelentettek meropenem kezelésben részesülő betegek

esetében (lásd 4.8 pont). Ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a meropenem alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és alternatív kezelést kell fontolóra venni. Rhabdomyolysis A meropenem – mely a meropenem/vaborbaktám egyik összetevője – alkalmazása során rhabdomyolysist jelentettek. Amennyiben a rhabdomyolysis jelei vagy tünetei jelentkeznek, a meropenem/vaborbaktám alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Görcsrohamok Meropenemmel történő kezelés során görcsrohamokról számoltak be (lásd 4.8 pont). Az ismerten epilepsziás betegeknél folytatni kell az antikonvulzív terápiát. Fokális tremor, myoclonus vagy görcsrohamok előfordulása esetén a beteget ki kell vizsgálni neurológiai szempontból, és antikonvulzív kezelést kell indítani, hacsak már nem indították el. Szükség esetén a meropenem/vaborbaktám dózisát a vesefunkció függvényében módosítani kell (lásd 4.2 pont). Másik lehetőségként a meropenem/vaborbaktám-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.5 pont). Gyógyszer okozta májkárosodás (drug-induced liver injury, DILI) A májfunkciót gondosan monitorozni kell a meropenem/vaborbaktám-kezelés alatt, a gyógyszer okozta májkárosodás kockázata miatt (lásd 4.8 pont). Amennyiben súlyos DILI jelentkezik, megfontolandó a kezelés leállítása, amennyiben klinikailag indokolt. A meropenem/vaborbaktám-kezelést kizárólag akkor szabad újrakezdeni, ha azt a beteg kezeléséhez elengedhetetlennek ítélik meg. Korábban már fennálló májbetegség esetén a májfunkciót monitorozni kell a meropenem/vaborbaktám-kezelés ideje alatt. Adagmódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont). Antiglobulin-teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió A direkt és indirekt Coombs-teszt pozitív lehet a meropenem/vaborbaktám-kezelés alatt, amint az a meropenem mellett is tapasztalható volt (lásd 4.8 pont). Clostridioides difficile fertőzéshez társult hasmenés Meropenem/vaborbaktám kezeléssel kapcsolatosan beszámoltak Clostridioides difficile fertőzéshez társult hasmenés kialakulásáról. Súlyosságát tekintve ez az állapot enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet, és gondolni kell rá olyan betegeknél, akiknél hasmenés alakul ki a Vaborem alkalmazása idején vagy azt követően (lásd 4.8 pont). Ilyen esetben meg kell fontolni a Vaborem-kezelés felfüggesztését és a Clostridioides difficile ellenes specifikus kezelés elindítását. Perisztaltikus mozgást gátló gyógyszereket tilos alkalmazni. Valproinsav, nátrium-valproát vagy valpromid együttes alkalmazása Szakirodalmi esettanulmányokban kimutatták, hogy a valproinsavat vagy divalproex-nátriumot kapó betegeknél a karbapenemek (a meropenement is ideértve) egyidejű alkalmazása a terápiás tartomány alá csökkentheti a valproinsav plazmaszintjét a hatóanyagok közötti kölcsönhatás következtében, ami fokozza az áttöréses convulsiók kockázatát. Ha a Vaborem alkalmazása szükséges, megfontolandó a kiegészítő antikonvulzív kezelés (lásd 4.5 pont). A klinikai adatok korlátai

Szövődményes intraabdominalis fertőzések A Vaborem alkalmazása a szövődményes intraabdominalis fertőzésekben szenvedő betegek kezelésére a monoterápiában alkalmazott meropenemmel szerzett tapasztalatokon és a meropenem/vaborbaktám farmakokinetikai és farmakodinamiás elemzésén alapul. Kórházban szerzett pneumonia, ideértve a lélegeztetőgép okozta pneumoniát is A Vaborem alkalmazása a kórházban szerzett pneumoniában (ideértve a lélegeztetőgép okozta pneumoniát is) szenvedő betegek kezelésére a monoterápiában alkalmazott meropenemmel szerzett tapasztalatokon és a meropenem/vaborbaktám farmakokinetikai és farmakodinámiás elemzésén alapul. Betegek, akiknél korlátozottak a kezelési lehetőségek A Vaborem alkalmazása bakteriális mikroorganizmusok okozta fertőzésekben szenvedő olyan betegek kezelésére, akiknél korlátozottak a kezelési lehetőségek, a meropenem/vaborbaktám farmakokinetikai/farmakodinámiás elemzésein, valamint egy olyan randomizált klinikai vizsgálatból származó korlátozott adatokon alapul, amely keretében 32 beteget Vaborem-mel, 15 beteget pedig a karbapenem-rezisztens mikroorganizmusok okozta fertőzések kezelésére elérhető legjobb gyógyszerekkel kezeltek (lásd 5.1 pont). A meropenem/vaborbaktám aktivitás-spektruma A meropenem nincs hatással a meticillinrezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) és Staphylococcus epidermidis (MRSE) kórokozókra, illetve a vankomicinrezisztens Enterococcusokra (VRE) sem. Ha a fent említett kórokozók ismerten vagy feltételezetten részt vesznek a fertőzési folyamatban, alternatív vagy kiegészítő antibiotikum-kezelést kell alkalmazni. A vaborbaktám többek között az „A” osztályú karbapenemázokat (így pl. a KPC-t) és a „C” osztályhoz tartozó β-laktamázokat gátolja. A vaborbaktám nem gátolja a „D” osztályú karbapenemázokat (mint pl. az OXA-48), illetve a „B” osztályú metallo-β-laktamázokat (mint pl. az NDM vagy a VIM) (lásd 5.1 pont). Nem érzékeny mikroorganizmusok A meropenem/vaborbaktám alkalmazása következtében felszaporodhatnak egyes nem érzékeny mikroorganizmusok, ami a kezelés megszakítását vagy egyéb megfelelő intézkedéseket tesz szükségessé. Kontrollált nátrium diéta A Vaborem 250 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 12,5%-ának felnőtteknél.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az in vitro adatok a CYP1A2 (meropenem általi), a CYP3A4 (meropenem és vaborbaktám általi) és potenciálisan más PXR által szabályozott enzimek és transzporterek (meropenem és vaborbaktám általi) lehetséges indukciójára utalnak. Ha a Vaborem-et olyan gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák, amelyek metabolizmusát elsősorban a CYP1A2 (például teofillin), a CYP3A4 (például alprazolám, midazolám, takrolimusz, szirolimusz, ciklosporin, szimvasztatin, omeprazol, nifedipin, kinidin és etinilösztradiol) és/vagy a CYP2C végzi (például warfarin, fenitoin) és/vagy transzportját P-gp transzporter végzi (például dabigatrán, digoxin), fennállhat az interakció lehetséges kockázata, amely az együtt adott gyógyszer plazmakoncentrációjának és aktivitásának csökkenését eredményezheti. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegeket monitorozni kell a megváltozott terápiás hatásosság lehetséges klinikai jelei tekintetében.

Mind a meropenem, mind a vaborbaktám az OAT3 szubsztrátja, ezért a probenecid az aktív tubuláris szekréció során kompetitív a meropenemmel, így gátolja a meropenem kiválasztását a vesében; ugyanez a mechanizmus vonatkozhat a vaborbaktámra is. A probenecid és a Vaborem egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mivel ez a meropenem és a vaborbaktám plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethet. A meropenem és a valproinsav egyidejű alkalmazása a valproinsav koncentrációjának csökkenéséhez vezet, ami miatt a görcsrohamok kontrollálhatatlanná válnak. In vitro vizsgálatokból és állatkísérletekből származó adatok arra utalnak, hogy a karbapenemek gátolhatják a valproinsav glükuronid metabolitjának (VPAg) a valproinsavvá való visszaalakuláshoz történő hidrolízisét, csökkentve ezáltal a valproinsav szérumkoncentrációját. Ezért kiegészítő antikonvulzív kezelést kell alkalmazni, ha a valproinsav és a meropenem/vaborbaktám együttes alkalmazása nem elkerülhető (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsok Az antibakteriális gyógyszerek warfarinnal történő együttes alkalmazása megnövelheti annak antikoaguláns hatását. Sokszor jelentették az orálisan alkalmazott antikoaguláns gyógyszerek, köztük a warfarin véralvadásgátló hatásának felerősödését olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális gyógyszereket kaptak. A kockázat eltérő lehet a fennálló fertőzés, a kor és a beteg általános állapota függvényében, ezért nehéz megállapítani, hogy az antibakteriális gyógyszer mennyiben járul hozzá a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR – International Normalised Ratio) emelkedéséhez. Az INR gyakori monitorozása ajánlott a Vaborem és az orális antikoagulánsok együttes alkalmazásának ideje alatt és röviddel azután is. Fogamzásgátlók A Vaborem csökkentheti az ösztrogént és/vagy progeszteront tartalmazó hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. A fogamzóképes nőknek más, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Vaborem-kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követő 28 napig.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A meropenem/vaborbaktám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Vaborem alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Beszámoltak arról, hogy a meropenem kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy a vaborbaktám kiválasztódik-e a humán vagy állati anyatejbe. Mivel az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, a szoptatást fel kell függeszteni a kezelés elkezdése előtt. Termékenység A meropenem/vaborbaktám termékenységre kifejtett hatását embereknél nem vizsgálták. A meropenemmel és vaborbaktámmal végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Vaborem közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Beszámoltak az önmagában alkalmazott meropenem-kezelés alatt kialakuló görcsrohamokról, különösen az antikonvulzív gyógyszerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.4 pont). A meropenem/vaborbaktám fejfájást, paraesthesiát, letargiát és szédülést okozhat (lásd 4.8 pont). Emiatt óvatosan kell eljárni gépjárművezetés és gépek kezelése esetén.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Harmadik fázisú vizsgálatokból, 322 betegtől származó összesített adatok alapján a Vaborem-mel kapcsolatban leggyakrabban előforduló mellékhatások a fejfájás (8,1%), a hasmenés (4,7%), az infúzió beadásának helyén jelentkező phlebitis (2,2%) és a hányinger (2,2%) voltak. Súlyos mellékhatásokat két betegnél (0,6%) tapasztaltak: egy infúzióval kapcsolatos reakciót, illetve a vér alkalikusfoszfatáz-szintjének emelkedését. Egy további betegnél egy súlyos mellékhatásról, nevezetesen az infúzióval kapcsolatos reakcióról számoltak be (0,3%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő mellékhatásokat jelentették a monoterápiában alkalmazott meropenemmel kapcsolatban és/vagy azonosították a Vaborem-mel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatok során. A mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategóriák szerint kerülnek besorolásra. A táblázatban a „nem ismert” gyakoriságú kategóriában felsorolt mellékhatások nem voltak megfigyelhetők a Vaborem-mel vagy meropenemmel végzett klinikai vizsgálatokban, hanem a monoterápiában alkalmazott meropenem forgalomba hozatal utáni mellékhatás-figyelése során jelentették azokat. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: A mellékhatások gyakorisága szervrendszer-kategóriák szerint

Szervrendszer- Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

kategória (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – (≥ 1/10 000 – (a gyakoriság a < 1/100) < 1/1000) rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek Clostridioides és parazitafertőzések difficile okozta colitis Vulvovaginalis candidiasis Oralis candidiasis Vérképzőszervi és Thrombocythaemia Leukopenia Agranulocytosis nyirokrendszeri betegségek és Neutropenia Haemolyticus tünetek anaemia Eosinophilia Thrombocytopenia Immunrendszeri Anaphylaxiás Angiooedema

Szervrendszer- Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

kategória (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – (≥ 1/10 000 – (a gyakoriság a < 1/100) < 1/1000) rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) betegségek és reakció tünetek Túlérzékenység Anyagcsere- és Hypokalaemia Étvágycsökkenés táplálkozási betegségek és Hypoglykaemia Hyperkalaemia tünetek Hyperglykaemia Pszichiátriai Álmatlanság Delírium kórképek Hallucináció Idegrendszeri Fejfájás Tremor Convulsiók betegségek és tünetek Levertség Szédülés Paraesthesia Érbetegségek és Hypotonia Phlebitis tünetek Érfájdalom Légzőrendszeri, Bronchospasmus mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hasmenés Hasi distensio betegségek és tünetek Hányinger Hasi fájdalom Hányás

Máj- és	A glutamát-piruvát-	A vér
epebetegségek,	transzamináz-szint	bilirubinszintjének
illetve tünetek	emelkedése	emelkedése

A glutamát- Gyógyszer okozta oxálacetát- májkárosodás 1 transzamináz-szint (DILI) emelkedése A vér alkalikusfoszfatázszintjének emelkedése A vér laktátdehidrogenázszintjének emelkedése A bőr és a bőr alatti Viszketés Súlyos, bőrt érintő szövet betegségei és mellékhatások

Szervrendszer- Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

kategória (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – (≥ 1/10 000 – (a gyakoriság a < 1/100) < 1/1000) rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) tünetei Bőrkiütés (SCAR) mint Toxikus Urticaria epidermalis necrolysis (TEN) Stevens–Johnsonszindróma (SJS) Erythema multiforme (EM) Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakció (DRESS-szindróma) Akut generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) (lásd 4.4 pont) 2 A csont- és Rhabdomyolysis izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Vesekárosodás betegségek és tünetek Inkontinencia A vér kreatininszintjének emelkedése A vér karbamidszintjének emelkedése Általános tünetek, Phlebitis az infúzió Mellkasi az alkalmazás beadásának helyén diszkomfortérzés helyén fellépő reakciók Láz Reakció az infúzió beadásának helyén Erythema az infúzió beadásának helyén Phlebitis az injekció beadásának helyén Thrombosis az

Szervrendszer- Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

kategória (≥ 1/100 – < 1/10) (≥ 1/1000 – (≥ 1/10 000 – (a gyakoriság a < 1/100) < 1/1000) rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) infúzió beadásának helyén Fájdalom

Laboratóriumi és	A vér kreatin-	Pozitív direkt és
egyéb vizsgálatok	foszfokináz-	indirekt
eredményei	szintjének	Coombs-teszt

emelkedése Sérülés, mérgezés és Infúzió okozta a beavatkozással reakciók kapcsolatos szövődmények 1 A gyógyszer okozta májkárosodás magában foglalja a hepatitist és a májelégtelenséget is. 2 A forgalomba hozatalt követően észlelték a meropenem (a Vaborem egyik összetevője) alkalmazása során. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

1. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs tapasztalat a Vaborem túladagolásával. A monoterápiában alkalmazott meropenemmel kapcsolatos korlátozott mennyiségű, a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok szerint, ha a túladagolást követően mellékhatások jelentkeznek, azok a 4.8 pontban leírt mellékhatásprofillal megegyeznek, általában enyhék, és a gyógyszer felfüggesztését, illetve a dózis csökkentését követően enyhülnek. Túladagolás esetén fel kell függeszteni a Vaborem alkalmazását és általános támogató kezelést kell alkalmazni. Normális vesefunkciójú egyéneknél a vesén keresztül gyors kiürülés következik be. A meropenem és a vaborbaktám hemodialízissel eltávolítható. Végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél alkalmazott 1 g meropenem és 1 g vaborbaktám esetén az átlagos teljes visszanyerési arány a dializátumban dialízis kezelés után 38% volt a meropenem és 53% a vaborbaktám esetében.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, karbapenemek, ATC-kód: J01DH52 Hatásmechanizmus A meropenem baktericid hatását az alapvető penicillinkötő fehérjékhez (penicillin-binding proteins – PBP-k) kötődve és azok aktivitását gátolva, a bakteriális sejtfal peptidoglikán-szintézis gátlása révén fejti ki.

A vaborbaktám az „A” és „C” osztályú szerin béta-laktamázok nem béta-laktám gátlója, ideértve a Klebsiella pneumoniae karbapenemázt (KPC) is. Hatását a béta-laktamázokkal való kovalens addukt képzése révén fejti ki, és stabilnak bizonyul a béta-laktamázok által mediált hidrolízissel szemben. A vaborbaktám nem gátolja a „B” osztályú enzimeket (metallo-β-laktamázokat) és a „D” osztályú karbapenemázokat sem. A vaborbaktámnak nincs antibakteriális aktivitása. Rezisztencia A meropenem/vaborbaktámot ismerten befolyásoló Gram-negatív baktériumoknál a rezisztencia mechanizmusa többek között olyan mikroorganizmusokra terjed ki, amelyek karbapenemáz aktivitással rendelkező metallo-β-laktamázokat vagy oxacillinázokat termelnek. A meropenem/vaborbaktám antibakteriális aktivitását csökkenteni képes bakteriális rezisztenciához vezető mechanizmusok közé tartoznak a külső membrán permeabilitását és az effluxpumpák fokozott expresszióját befolyásoló porinmutációk. Antibakteriális aktivitás más antibakteriális gyógyszerekkel történő kombináció esetén In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy nem jön létre antagonizmus a meropenem/vaborbaktám és a levofloxacin, a tigeciklin, a polimixin, az amikacin, a vankomicin, az azitromicin, a daptomicin, illetve a linezolid között. Érzékenységi vizsgálat határértékei A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a meropenem/vaborbaktám vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Kimutatták, hogy a meropenem antimikrobiális aktivitása a legjobban azzal az adagolási intervallum százalékos aránnyal korrelál, amíg a szabad meropenem plazmakoncentrációja meghaladja a meropenem minimális gátló koncentrációját. A vaborbaktám esetében az antimikrobiális aktivitással összefüggő farmakokinetikai-farmakodinamiás index a szabad vaborbaktám plazma AUC-érték és a meropenem/vaborbaktám MIC-érték hányadosa. Specifikus patogénekkel szembeni klinikai hatásosság Klinikai vizsgálatokban a meropenem/vaborbaktám kombinációra in vitro körülmények között érzékeny következő patogénekkel szembeni hatásosságot igazolták.

Szövődményes húgyúti fertőzések a pyelonephritist is ideértve

Gram-negatív mikroorganizmusok:

• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Enterobacter cloacae faj komplex

A jóváhagyott indikációk tekintetében releváns következő patogének esetében a klinikai hatásosságot nem igazolták, annak ellenére, hogy az in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy ezek a kórokozók érzékenyek

lennének a meropenemre és/vagy a meropenem/vaborbaktám kombinációra a szerzett rezisztenciamechanizmus hiányában.

Gram-negatív mikroorganizmusok:

•	Citrobacter freundii
•	Citrobacter koseri
•	Klebsiella aerogenes
•	Klebsiella oxytoca

• Morganella morganii
• Proteus mirabilis
• Providencia speciesek
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Gram-pozitív mikroorganizmusok:

• Staphylococcus saprophyticus

•	Staphylococcus aureus (csak a meticillin-érzékeny izolátumok)
•	Staphylococcus epidermidis (csak a meticillin-érzékeny izolátumok)
•	Streptococcus agalactiae

Anaerob mikroorganizmusok:

•	Bacteroides fragilis
•	Bacteroides thetaiotaomicron
•	Clostridium perfringens
•	Peptoniphilus asaccharolyticus
•	Peptostreptococcus fajok (ideértve a P. micros, P anaerobius, P. magnus fajokat is)
•	Bacteroides caccae
•	Prevotella bivia
•	Prevotella disiens

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Vaborem vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések kezelésére (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás A meropenem plazmafehérjékhez való kötődése kb. 2%. A vaborbaktám plazmafehérjékhez való kötődése kb. 33%. A meropenem és a vaborbaktám dinamikus egyensúlyi állapotú eloszlási térfogata a betegeknél 20,2 l, illetve 18,6 l volt, 8 óránként, 3 órás infúzióban beadott 2 g meropenem / 2 g vaborbaktám adagokat követően, ami arra utal, hogy mindkét vegyület az extracellularis folyadéktérnek megfelelő eloszlási térfogatban oszlik el. A meropenem és a vaborbaktám egyaránt behatol a humán bronchialis epithelialis folyadékrétegbe (ELF), ahol a meropenem a saját, nem kötődő plazmakoncentrációjának 65%-át, a vaborbaktám pedig saját, nem

kötődő plazmakoncentrációjának a 79%-át éri el. A koncentráció-idő profilok az epithelialis folyadékréteg és a plazma esetében hasonlóak. Biotranszformáció A meropenem nagyrészt változatlan formában ürül. A beadott adag mintegy 25%-a az inaktív nyitott gyűrűs formában ürül. A vaborbaktám nem metabolizálódik. Elimináció A terminális felezési idő (t½) 2,30 óra a meropenem, és 2,25 óra a vaborbaktám esetében. A meropenem és a vaborbaktám is elsősorban a vesén keresztül választódik ki. A meropenemadag kb. 40-60%-a változatlanul választódik ki 24-48 órán belül. További 25%-ot mikrobiológiailag inaktív hidrolízistermékként nyertek vissza. A meropenem vesén keresztül történő eliminációja következtében a vizeletben magas terápiás koncentráció alakul ki. A meropenem átlagos renalis clearance-e 7,7 l/óra volt. A meropenem átlagos nem renalis clearance-e 4,8 l/óra volt, ami széklet útján történő ürülés (az adag ~2%-a) és hidrolízis általi lebomlás révén valósult meg. A vaborbaktám mintegy 75-95%-a változatlan formában választódik ki a vizeletben 24-48 óra alatt. A vaborbaktám vesén keresztül történő eliminációja következtében a vizeletben magas koncentráció alakul ki. A vaborbaktám átlagos vese-clearance-e 10,5 l/óra volt. Linearitás/non-linearitás A meropenem és a vaborbaktám Cmax- és AUC-értéke lineárisan változik a vizsgált dózistartományban (1 g - 2 g a meropenem, és 0,25 g - 2 g a vaborbaktám esetében) egyetlen, 3 óra leforgása alatt beadott intravénás infúzióként történő alkalmazás esetén. A 8 óránként, 7 napig alkalmazott több intravénás infúziót követően a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél a meropenem és a vaborbaktám nem halmozódik fel. A vaborbaktám/meropenem hatása az enzimekre és transzporterekre Sem a meropenem, sem a vaborbaktám nem gátolja a CYP450 enzimeket in vitro, farmakológiailag releváns koncentrációkban. A meropenem és a vaborbaktám sem gátolja a vese- vagy májtranszportereket farmakológiailag releváns koncentrációkban. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Károsodott vesefunkciójú betegekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a meropenem és a vaborbaktám plazma-clearance-e egyaránt összefüggésbe hozható a kreatininclearance-szel. Májkárosodás Mivel sem a meropenem, sem a vaborbaktám nem metabolizálódik a májban, a meropenem/vaborbaktám szisztémás clearance-ét a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja. Idősek

Egy populációs farmakokinetikai analízisből származó farmakokinetikai adatok a meropenem/vaborbaktám plazma-clearance-ének csökkenésére utaltak, ami a kreatinin-clearance életkorral összefüggő csökkenésével áll összhangban. Nem és rassz A populációs farmakokinetikai analízisben a nem vagy a rassz nem volt hatással a meropenem és a vaborbaktám farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Meropenem A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, reprodukcióra kifejtett toxicitási vagy genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek meropenemmel. Vaborbaktám A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, reprodukcióra kifejtett toxicitási vagy genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek vaborbaktámmal. Kutyáknál végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban minimális májgyulladás kialakulását figyelték meg az önmagában alkalmazott vaborbaktámmal, illetve a meropenem/vaborbaktám kombinációval végzett kezelés után 14 és 28 nappal.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-karbonát

6.2 Inkompatibilitások

A Vaborem kémiailag nem kompatibilis a glükóztartalmú oldatokkal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év Feloldás után Feloldás után az injekciós üveg tartalmát azonnal tovább kell hígítani. Hígítás után Az elkészített oldat fizikai és kémiai stabilitásának igazolt időtartama legfeljebb 4 óra 25 °C-on, illetve legfeljebb 22 óra 2–8 °C-on tárolva.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni feloldást és hígítást követően.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

50 ml-es, I-es típusú, átlátszó üvegből készült, bromobutil gumidugóval és lepattintható kupakkal ellátott alumínium zárólemezzel lezárt injekciós üveg. A gyógyszert 6 db injekciós üveget tartalmazó csomagolásban szállítják.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

Az oldat készítésekor és beadásakor standard aszeptikus technikákat kell alkalmazni. Az oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz a port fel kell oldani és tovább kell hígítani használat előtt. Feloldás Egy 250 ml-es, 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót tartalmazó infúziós zsákból ki kell szívni injekciós üvegenként 20 ml 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót (fiziológiás sóoldatot), és fel kell oldani a megfelelő Vaborem adaghoz szükséges számú meropenem/vaborbaktám injekciós üveg tartalmát:

• a 2 g/2 g Vaborem adaghoz 2 injekciós üveg tartalmát kell feloldani.
• az 1 g/1 g Vaborem adaghoz és a 0,5 g/0,5 g Vaborem adaghoz 1 injekciós üveg tartalmát kell

feloldani. Miután finoman megkeverte a feloldódás elősegítése érdekében, az elkészített meropenem/vaborbaktám oldat meropenem koncentrációja körülbelül 0,05 g/ml lesz, a vaborbaktám koncentrációja pedig körülbelül 0,05 g/ml. A végleges mennyiség körülbelül 21,3 ml. Az elkészített oldat közvetlen befecskendezésre nem alkalmas. Az elkészített oldatot tovább kell hígítani az intravénás infúzióhoz. Hígítás A Vaborem 2 g/2 g adag elkészítése intravénás infúzióhoz: Két injekciós üveg tartalmának feloldása után közvetlenül ki kell szívni mindkét injekciós üvegből a teljes oldatmennyiséget és be kell fecskendezni a 250 ml-es 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót (fiziológiás sóoldatot) tartalmazó infúziós zsákba. A meropenem és a vaborbaktám végső infúziós koncentrációja egyaránt kb. 8 mg/ml lesz. A Vaborem 1 g/1 g adag elkészítése intravénás infúzióhoz: Egy injekciós üveg tartalmának feloldása után közvetlenül ki kell szívni az injekciós üvegből a teljes oldatmennyiséget és be kell fecskendezni a 250 ml-es 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót (fiziológiás sóoldatot) tartalmazó infúziós zsákba. A meropenem és a vaborbaktám végső infúziós koncentrációja egyaránt kb. 4 mg/ml lesz.

A Vaborem 0,5 g/0,5 g adag elkészítése intravénás infúzióhoz: Egy injekciós üveg tartalmának feloldása után közvetlenül ki kell szívni az injekciós üvegből 10,5 ml oldatot és be kell fecskendezni a 250 ml-es 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekciót (fiziológiás sóoldatot) tartalmazó infúziós zsákba. A meropenem és a vaborbaktám végső infúziós koncentrációja egyaránt 2 mg/ml lesz. A hígított oldatot szabad szemmel meg kell vizsgálni, és ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e részecskéket. A hígított oldat átlátszó vagy halványsárga színű. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare L-1611, Luxembourg Luxemburg

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1334/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. november 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. július 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.