Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Vafseo 150 mg filmtabletta Vafseo 300 mg filmtabletta Vafseo 450 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Vafseo 150 mg filmtabletta 150 mg vadadusztátot tartalmaz 150 mg-os filmtablettánként. Vafseo 300 mg filmtabletta 300 mg vadadusztátot tartalmaz 300 mg-os filmtablettánként. Vafseo 450 mg filmtabletta 450 mg vadadusztátot tartalmaz 450 mg-os filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta Vafseo 150 mg filmtabletta Kerek, fehér, 8 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán mélynyomású „VDT”, másik oldalán „150” jelöléssel ellátva. Vafseo 300 mg filmtabletta Ovális, sárga, 8 mm szélességű és 13 mm hosszúságú tabletta, egyik oldalán mélynyomású „VDT”, másik oldalán „300” jelöléssel ellátva. Vafseo 450 mg filmtabletta Ovális, rózsaszín, 9 mm szélességű és 15 mm hosszúságú tabletta, egyik oldalán mélynyomású „VDT”, másik oldalán „450” jelöléssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Vafseo krónikus vesebetegséghez társuló, tünetekkel járó anaemia kezelésére javallott krónikus fenntartó dialízisben részesülő felnőtteknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A vadadusztát-kezelést az anaemia kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. A Vafseo-kezelés megkezdése, illetve az adag emelésére vonatkozó döntés meghozatala előtt az anaemia minden egyéb okát számba kell venni. Az anaemia tünetei és következményei az életkortól, a nemtől és az alapbetegség kihatásaitól függően változhatnak, ezért a klinikai lefolyást és a beteg állapotát minden betegnél egyénileg kell értékelnie az orvosnak. Az anaemia tüneteinek fennállása mellett a hemoglobin- (hgb) koncentráció csökkenésének ütemét, a vaskezelésre adott korábbi választ és a vörösvértest‑transzfúzió szükségességének kockázatát kell mérlegelni az adott betegnél a klinikai lefolyás és a beteg állapotának felmérése során. Adagolás Alkalmazás előtti kivizsgálás A vasraktárak és a táplálkozási tényezők felmérése A vasháztartást minden betegnél értékelni kell a kezelés előtt és alatt. Vaspótló kezelést kell alkalmazni, ha a szérumferritinszint kevesebb mint 100 µg/l, vagy ha a szérumtranszferrin-szaturáció kevesebb mint 20%. Kezdő dózis Az ajánlott kezdő dózis 300 mg naponta egyszer. A dózis legfeljebb 4 hetente egyszer emelhető. Dóziscsökkentés gyakrabban is végezhető. Erythropoiesist stimuláló szerekről (erythropoiesis-stimulating agent, ESA) átállított betegek ESA-ról Vafseo-ra történő átállítás esetén az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 300 mg. Magas kiindulási dózisú ESA-ról átállított betegeknél előfordulhat a hgb-szintek kezdeti csökkenése, mielőtt a hgb-szint fokozatosan visszatérne a kiindulási hgb-szintre a 16-20. hétre (lásd az 5.1 pontban a hgb-szint változását az egyes vizsgálatokban). Figyelembe véve a hgb-szint Vafseo-kezelés alatti fokozatos emelkedését, az átállási fázisban megfontolható a vörösvértest-transzfúzió vagy ESAkezelés formájában alkalmazott mentőterápia, ha a hgb-szint 9,0 g/dl alá csökken vagy a válaszreakció nem megfelelő (lásd 4.4 pont). A vörösvértest-transzfúziót kapó betegek esetén a transzfúzió ideje alatt ajánlott a Vafseo-kezelés folytatása. A Vafseo alkalmazását fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akik átmenetileg ESA mentőterápiát kapnak, majd a kezelés ≥10 g/dl-es hgb-szint elérésekor folytatható. Az alkalmazott ESA típusától függően a Vafseo-kezelés felfüggesztését az alábbiak szerint meg kell hosszabbítani:
| • | az epoetin utolsó dózisa után 2 nappal, |
| • | a darbepoetin-alfa utolsó dózisa után 7 nappal, |
| • | a metoxi-polietilén-glikol-epoetin-béta utolsó dózisa után 14 nappal. |
Az ESA mentőterápiát követően a Vafseo-kezelést a korábbi vagy egy szinttel magasabb dózisban újra kell kezdeni, majd az alábbi dózistitrálási irányelveknek megfelelően titrálni kell. Dózisbeállítás A terápia megkezdésekor vagy módosításakor a hgb-szintet kéthetente ellenőrizni kell annak stabilizálódásáig, majd legalább havonta. A 10-12 g/dl-es hgb-szint elérése, illetve fenntartása érdekében 150 mg-os lépésekben kell módosítani az adagot 150 mg-tól a 600 mg-os maximális ajánlott napi dózisig terjedő tartományban. A dózis legfeljebb 4 hetente egyszer emelhető. Dóziscsökkentés gyakrabban is végezhető. A kezelést 24 hetes terápiánál tovább nem szabad folytatni, ha a hgb-szint klinikailag jelentős növekedését nem sikerült elérni. Az elégtelen válaszreakcióra alternatív magyarázatot kell keresni, és azt a Vafseo-kezelés újrakezdése előtt kezelni kell (lásd 1. táblázat).
1. táblázat: A Vafseo dózisának beállítása
Több mint
A hgb-érték Kevesebb mint 12 g/dl, de
10–12 g/dl 13 g/dl vagy több
változása 10 g/dl kevesebb mint
13 g/dl
Nincs a 2 hetes Szakítsa meg a
időszak alatt Vafseo adagolását, 1 g/dl-t vagy a Ha nem volt amíg a 4 hetes időszak dózisemelés az hemoglobinszint Változatlan 150 mg-os alatt 2 g/dl-t elmúlt 4 hétben, 12 g/dl-re vagy ez dózis. csökkentés. meghaladó 150 mg-mal alá nem csökken, hemoglobinszint- emelni kell. majd folytassa a emelkedés. megszakítás előtti adagnál 150 mg-
| Bármely 2 hetes | mal kisebb adaggal. |
| időszak alatt | Ha a beteg 150 mg- |
| 1 g/dl-t vagy | ot kapott a |
150 mg-os 150 mg-os 4 hetes időszak megszakítás előtt, csökkentés vagy csökkentés vagy 150 mg-os alatt 2 g/dl-t akkor folytassa a változatlan* változatlan* csökkentés. meghaladó kezelést 150 mgdózis. dózis.
hemoglobinszint- mal.
emelkedés.
- Egyszeri hemoglobinérték esetén nem feltétlenül szükséges dóziscsökkentés.
Monitorozás A terápia megkezdésekor vagy módosításakor a hgb-szintet kéthetente ellenőrizni kell annak stabilizálódásáig, majd legalább havonta. A Vafseo-kezelés megkezdése előtt, a kezelés megkezdése után három hónapig havonta, majd a későbbiekben klinikailag indokolt esetben értékelni kell a GPT- (ALAT), a GOT- (ASAT) és a bilirubinszintet (lásd 4.4 pont). Kihagyott adag Amennyiben kimaradt egy adag, a betegnek be kell vennie még aznap, amint eszébe jut, majd a következő adagot másnap, a szokásos időpontban kell bevennie. A betegnek nem szabad kétszeres adagot bevennie. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. A Vafseo alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, mivel biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációban nem értékelték (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Vafseo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja A filmtablettát szájon át, étkezés közben vagy étkezések között kell bevenni, és rágás nélkül, egészben kell lenyelni. A Vafseo dialízis előtt, alatt vagy után bármikor bevehető. A Vafseo-t legalább 1 órával az orális vaspótló készítmények, valamint az elsődleges összetevőként vasat vagy vastartalmú foszfátkötőket tartalmazó készítmények alkalmazása előtt kell bevenni. Mivel a vadadusztát multivalens kationokkal kelátot képez, a Vafseo-t a vasat nem tartalmazó foszfátkötők, vagy elsődleges összetevőként több vegyértékű kationokat, például kalciumot, magnéziumot vagy alumíniumot tartalmazó készítmények alkalmazása előtt legalább 1 órával vagy alkalmazásuk után 2 órával kell bevenni (lásd 4.5 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Cardiovascularis és mortalitási kockázat Kontrollos klinikai vizsgálatokban a Vafseo-val kezelt, dialízisre szoruló krónikus vesebetegeknél hasonló kockázat állt fenn a halálozás, a myocardialis infarctus és a stroke tekintetében, mint az alfa-darbepoetinnal kezelteknél (lásd 5.1 pont). Azokat a betegeket, akiknél súlyos cardiovascularis mellékhatásokra vagy stroke-ra jellemző jelek és tünetek jelentkeznek, haladéktalanul ki kell vizsgálni, és az ellátási protokollnak megfelelően kezelni kell. A kezelés megszakítására vagy leállítására vonatkozó döntést az adott betegnél várható előnyök és kockázatok mérlegelése alapján kell meghozni. Thromboemboliás események Két aktív kontrollos, krónikus vesebetegségben végzett klinikai vizsgálatban a thromboemboliás események jelentett előfordulása a betegek körében nagyon gyakori volt (lásd 4.8 pont). Ezért gondosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél eleve fennállnak a thromboembolia kockázati tényezői, illetve akiknek a kórelőzményében thromboemboliás kórképek (például mélyvénás thrombosis, tüdőembólia és agyi érkatasztrófa) szerepelnek. Azokat a betegeket, akiknél thromboemboliás kórképekre jellemző jelek és tünetek jelentkeznek, haladéktalanul ki kell vizsgálni, és az ellátási protokollnak megfelelően kezelni kell. A kezelés megszakítására vagy leállítására vonatkozó döntést az adott betegnél várható előnyök és kockázatok mérlegelése alapján kell meghozni. Májkárosodás A Vafseo alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hepatotoxicitás A Vafseo-nak tulajdonítható, gyakori GPT- és GOT- és/vagy nem gyakori bilirubinszint-emelkedést jelentettek (lásd 4.8 pont). A Vafseo-kezelés megkezdése előtt, a kezelés megkezdése után három hónapig havonta, majd a későbbiekben klinikailag indokolt esetben értékelni kell a GPT- , a GOT- és a bilirubinszintet (lásd 4.2 pont).
A Vafseo-kezelést abba kell hagyni, ha a GPT- vagy GOT-szint emelkedése meghaladja a normál tartomány felső értékének háromszorosát, és emellett a bilirubinszint emelkedése meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét, vagy a GPT- vagy GOT-szint tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát (lásd 4.2 és 4.8 pont). A hypertonia súlyosbodása A Vafseo krónikus vesebetegeknél történő alkalmazása a hypertonia súlyosbodásával járhat (lásd 4.8 pont). A vérnyomást ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt és azt követően is rendszeresen, az adott betegnél fennálló klinikai helyzet és a helyi klinikai gyakorlat által meghatározott gyakorisággal. A betegeket tájékoztatni kell az antihipertenzív terápiával kapcsolatos előírások betartásának és a vérnyomás ellenőrzésének fontosságáról. Convulsio A vadadusztát-kezelésben részesülő betegeknél gyakran jelentettek convulsiót (lásd 4.8 pont). A vadadusztátot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek az kórelőzményében convulsio vagy görcsroham, epilepszia vagy a görcskészséget fokozó betegségek, például központi idegrendszeri fertőzések szerepelnek. A kezelés megszakítására vagy leállítására vonatkozó döntést az adott betegnél várható előnyök és kockázatok mérlegelése alapján kell meghozni. A hgb-szint kezdeti csökkenése ESA-ról átállított betegeknél ESA-ról Vafseo-ra átállított betegeknél a hgb-szint kezdetben csökkenhet, különösen azoknál a betegeknél, akiknél magas volt a kiindulási ESA-dózis. Általánosságban minél magasabb a kiindulási ESA-dózis, annál nagyobb lesz a hgb-szint kezdeti csökkenése, mielőtt a 16-20. hétre fokozatosan visszatérne a kiindulási hgb-szintre (lásd az 5.1 pontban a hgb-szint változását az egyes vizsgálatokban). Az átállási fázisban megfontolható a vörösvértest-transzfúzió vagy ESA-kezelés formájában alkalmazott mentőterápia, ha a hgb-szint 9,0 g/dl alá csökken vagy a válaszreakció nem megfelelő. A vörösvértest-transzfúziót kapó betegek esetén a transzfúzió ideje alatt ajánlott a Vafseokezelés folytatása. A Vafseo alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akik ESA mentőterápiát kapnak, majd a kezelés ≥10 g/dl-es hgb-szint elérésekor folytatható (lásd 4.2 pont). Nem megfelelő terápiás válasz A vadadusztát-kezelésre adott nem megfelelő válaszreakció esetén meg kell keresni ennek okait. A vizsgálat részeként megfontolandó a retikulocitaszám meghatározása. Ha a terápiás válasz elmaradásának tipikus okai kizárásra kerültek, és a betegnél retikulocytopenia áll fenn, mérlegelni kell a csontvelő vizsgálatát. Amennyiben a kezelés 24. hetére sem sikerül az elégtelen válaszreakció hátterében orvosolható okot találni, a Vafseo alkalmazását abba kell hagyni. A gyógyszer helytelen használata A gyógyszer helytelen használata a vörösvértestek mennyiségének túlzott növekedéséhez vezethet. Ez életveszélyes szövődményekkel járhat. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A vadadusztát in vitro metabolikusan stabilnak bizonyult, és a citokróm P450 (CYP) enzimrendszeren keresztül történő metabolizmusa minimális mértékű volt. A metabolizmusában szerepet játszó útvonalak az oxidáció és főként a glükuronidáció voltak. A fő keringő metabolitot, a vadadusztát-O-
glükuronidot több uridin-5'-difoszfo-glükuronozil-transzferáz (UGT-k, UGT1A1, 1A7, 1A8 és 1A9) katalizálta. A vadadusztát klinikailag jelentős kölcsönhatásokat mutathat az emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátjaival, az OAT3-szubsztrátokkal, az OAT1/3-inhibitorokkal és a szűk terápiás indexű CYP2C9-szubsztrátokkal. A vadadusztát in vitro kísérletekben indukálta a CYP2B6-ot, gátolta a CYP2C8-at, és a CYP3A4 down regulációját eredményezte. Ezeket az interakciókat in vivo azonban nem vizsgálták. Más gyógyszerek hatásai a vadadusztát farmakokinetikájára Vaspótló készítmények, foszfátkötők és egyéb, elsődleges összetevőként többértékű kationokat tartalmazó gyógyszerek Együttes alkalmazása orális vaspótló készítményekkel (például vas(III)-citrát, vas(II)-szulfát, nátriumvas(II)-citrát), vasat tartalmazó készítményekkel, vastartalmú foszfátkötőkkel (például vas(III)-citrát, szukroferri oxi-hidroxid) és vasat nem tartalmazó foszfátkötőkkel (kalcium-acetát, szevelamerkarbonát) csökkenti a vadadusztát-expozíciót (Cmax és AUC). Orális vastartalmú gyógyszerek együttes alkalmazása az AUC∞ tekintetében legfeljebb 90%-ra, a Cmax tekintetében pedig legfeljebb 92%-ra csökkentette a vadadusztát biohasznosulását. Vasat nem tartalmazó foszfátkötők együttes alkalmazása az AUC∞ tekintetében legfeljebb 55%-ra, a Cmax tekintetében pedig legfeljebb 52%-ra csökkentette a vadadusztát biohasznosulását. A Vafseo-t legalább 1 órával az orális vaspótló készítmények, valamint az elsődleges összetevőként vasat vagy vastartalmú foszfátkötőket tartalmazó készítmények alkalmazása előtt kell bevenni. Mivel a vadadusztát multivalens kationokkal kelátot képez, a Vafseo-t a vasat nem tartalmazó foszfátkötők, vagy elsődleges összetevőként több vegyértékű kationokat, például kalciumot, magnéziumot vagy alumíniumot tartalmazó készítmények alkalmazása előtt legalább 1 órával vagy alkalmazásuk után 2 órával kell bevenni. Szervesanion-transzporter- (OAT) OAT1/OAT3 gátlók A vadadusztát együttes alkalmazása az OAT1/OAT3-gátló probeneciddel csaknem kétszeresére növelte a vadadusztát AUC-értékeit. Amennyiben mégis potens vagy közepesen potens OAT1- vagy OAT3-gátlókkal (például benzilpenicillinnel, teriflunomiddal vagy p-amino-hippursavval) együtt alkalmazzák a vadadusztátot, fokozott óvatossággal kell kezelni a beteget, és vizsgálni kell a vadadusztát felerősödött hatásainak előfordulását. A lehetséges mellékhatásokat és a gyors hemoglobinszint-emelkedés esetén szükséges dózismódosítást illetően lásd 4.8 és 4.2 pont. A vadadusztát hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára BCRP-szubsztrátok és egyes sztatinok A vadadusztát növelheti a BCRP-szubsztrátok és egyes sztatinok AUC-értékét, amennyiben azokkal együtt alkalmazzák. Szükség lehet a vadadusztáttal együtt rendelt BCRP-szubsztrátok adagjának módosítására. A következő kombinációkat vizsgálták (lásd 2. táblázat).
2. táblázat: A vadadusztát és BCRP-szubsztrátok, valamint egyes sztatinok együttadásakor
lehetséges klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatások
Együtt alkalmazott A koncentrációra gyakorolt Klinikai megjegyzés
gyógyszer hatás
szulfaszalazin a szulfaszalazin AUC-értéke Monitorozni kell a szulfaszalazin 4,5-szeresére ↑; az aktív okozta mellékhatások jeleinek metabolitok expozíciója nem előfordulását. változik számottevően szimvasztatin a szimvasztatin AUC-értéke Krónikus vesebetegségben szenvedő, ~2-szeresére ↑ Vafseo-val kezelt betegeknél a szimvasztatin maximális dózisát napi 20 mg-ra kell korlátozni. Monitorozni kell a szimvasztatin okozta mellékhatások jeleinek előfordulását.
rozuvasztatin a rozuvasztatin AUC- és Cmax- Krónikus vesebetegségben szenvedő, értéke 2-3-szorosára ↑ Vafseo-val kezelt betegeknél a rozuvasztatin maximális dózisát napi 10 mg-ra kell korlátozni. Monitorozni kell a rozuvasztatin okozta mellékhatások jeleinek előfordulását. A szulfaszalazin, a szimvasztatin és a rozuvasztatin mellett az együtt adott BCRP-szubsztrátok, például a fluvasztatin, a nelfinavir, a pitavasztatin és a topotekán felerősödött hatásainak jeleit és a dóziscsökkentés szükségességét is monitorozni kell. OAT3-szubsztrátok A vadadusztát növelheti az OAT3-szubsztrátok AUC-értékét, amennyiben azokkal együtt alkalmazzák. A furoszemid (40 mg) AUC-értéke kétszeresére nőtt a Vafseo ismételt adagjainak (naponta egyszer 600 mg) alkalmazása után. A vadadusztáttal együtt adott OAT3-szubsztrátok, például a famotidin, a furoszemid, a metotrexát, az olmezartán, a szitagliptin és a zidovudin felerősödött hatásainak jeleit monitorozni kell. Szükség lehet az egyidejűleg alkalmazott OAT3-szubsztrát adagjának módosítására. CYP2C9-szubsztrátok A vadadusztát (600 mg) és a celekoxib (200 mg) együttes alkalmazása a celekoxib Cmax-értékét 60%kal, AUC-értékét pedig 11%-kal növelte. A warfarint vagy más szűk terápiás indexű CYP2C9szubsztrátot (például fenitoint) kapó betegeket ezért vadadusztáttal történő kezelés esetén fokozott körültekintéssel kell kezelni, és monitorozni kell a felerősödött gyógyszerhatások előfordulását. CYP2B6-szubsztrátok A vadadusztát in vitro a CYP2B6 induktora. A vadadusztát és a CYP2B6 érzékeny szubsztrátjainak (például efavirenz, bupropion) együttes alkalmazása megváltoztathatja azok farmakokinetikáját, ezért óvatosság szükséges a vadadusztát CYP2B6-szubsztrátokkal történő együttadásakor. CYP3A4-szubsztrátok In vitro adatok alapján a vadadusztát a CYP3A4 down regulációját okozhatja. A vadadusztát és CYP3A4-szubsztrátok együttes alkalmazása megváltoztathatja azok farmakokinetikáját, ezért a vadadusztát és CYP3A4-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges.
CYP2C8-szubsztrátok In vitro adatok alapján a vadadusztát gátolhatja a CYP2C8-at, ezáltal növelheti a CYP2C8-szubsztrátok expozícióját, ezért a vadadusztát és CYP2C8-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A vadadusztát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A vadadusztát alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a vadadusztát kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a vadadusztát kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A vadadusztát alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Állatkísérletek során a vadadusztát nem mutatott a termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális kockázat nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Vafseo nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások két aktív kontrollos, dialízisre szoruló krónikus vesebetegekkel végzett vizsgálat összesített adatain alapulnak, amelyben 1947 beteget kezeltek Vafseo-val és 1955 beteget darbepoetin-alfával, köztük 1514 beteg kapott legalább 6 hónapig, és 1047 beteg egy évnél is hosszabb ideig Vafseo-t. Vadadusztáttal kezelt betegeknél a thromboemboliás események (13,7%), a hasmenés (12,7%) és a hypertensio (11,1%) a leggyakoribb (> 10%) mellékhatások. Vadadusztáttal kezelt betegeknél a leggyakoribb (≥ 1%) súlyos mellékhatások a thromboemboliás események (10,0%), a hypotensio (1,6%) és a hypertensio (1,1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az összes mellékhatás felsorolása szervrendszer és gyakoriság szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), és bemutatása a 3. táblázatban látható.
3. táblázat: Mellékhatások
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
Idegrendszeri fejfájás
a
betegségek és tünetek convulsio
Érbetegségek és hypertensio hypotensio tünetek thromboemboliás túlérzékenység a események
Légzőrendszeri, köhögés
mellkasi és
mediastinalis
betegségek és tünetek
Emésztőrendszeri hasmenés obstipatio
betegségek és tünetek hányinger
hányás gyomortáji fájdalom Laboratóriumi és emelkedett emelkedett b egyéb vizsgálatok májenzimszintek bilirubinszint a vérben
eredményei
- a további részleteket illetően lásd alább a „Thromboemboliás események” és a „Convulsio” című részt.
- Beletartoznak a következő preferált kifejezések: emelkedett transzaminázszintek, emelkedett GPT-szint,
emelkedett GOT-szint, emelkedett májenzimszintek, kóros májfunkciós teszt. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Thromboemboliás események Agyi érkatasztrófa 0,8%-ban jelentkezett a vadadusztáttal kezelteknél vs. 0,9%-ban a darbepoetinalfával kezelteknél (0,5 vs. 0,5 esemény/100 betegév). Mélyvénás thrombosis 0,7%-ban jelentkezett a vadadusztáttal kezelteknél vs. 0,5%-ban a darbepoetinalfával kezelteknél (0,4 vs. 0,3 esemény/100 betegév). Tüdőembólia 0,3%-ban jelentkezett a vadadusztáttal kezelteknél vs. 0,5%-ban a darbepoetin-alfával kezelteknél (0,2 vs. 0,3 esemény/100 betegév. Tranziens ischaemiás attack 0,8%-ban jelentkezett a vadadusztáttal kezelteknél vs. 0,4%-ban a darbepoetin-alfával kezelteknél (0,5 vs. 0,3 esemény/100 betegév). Akut myocardialis infarctus 4,3%-ban jelentkezett a vadadusztáttal kezelteknél vs. 4,2%-ban a darbepoetin-alfával kezelteknél (3,1 vs. 2,9 esemény/100 betegév). Arteriovenosus graft thrombosis 1,1%-ban jelentkezett a vadadusztáttal kezelteknél vs. 1,1%-ban a darbepoetin-alfával kezelteknél (0,9 vs. 1,0 esemény/100 betegév). Arteriovenosus fistula thrombosis 3,0%-ban jelentkezett a vadadusztáttal kezelteknél vs. 2,3%-ban a darbepoetin-alfával kezelteknél (2,1 vs. 1,6 esemény/100 betegév). A cardiovascularis és mortalitási kockázatra, valamint a thromboemboliára vonatkozó információkat illetően lásd 4.4 és 5.1 pont. Emelkedett májenzimszintek és szérum-bilirubinszint: A Vafseo-nak tulajdonított hepatocellularis károsodásról nem gyakran (a betegek kevesebb mint 0,2%-ánál) számoltak be. A mellékhatások többsége nem volt súlyos, minden eset tünetmentes volt, és a Vafseo-kezelés abbahagyása után rendeződött. A mellékhatás általában a kezelés első 3 hónapjában jelentkezett. A májenzimszintek kóros laborvizsgálati értékei: a Vafseo-val kezelt betegek 1,8%-ánál a szérum GPT-szintjének (3 × ULN), 1,4%-ánál a szérum GOT-szintjének (3 × ULN), 0,3%-ánál pedig a szérum bilirubinszintjének (2 × ULN) megemelkedését észlelték.
A nem dializált krónikus vesebetegekkel végzett vizsgálat egyik betegénél sárgasággal járó hepatocellularis károsodást észleltek súlyos mellékhatásként, amely körülbelül 8 héttel a Vafseo alkalmazásának megkezdése után jelentkezett. Ez az eset multifaktoriális volt, és a Vafseo, valamint egyéb kísérőgyógyszerek alkalmazásának abbahagyása után rendeződött. Ez az egyetlen eset a szignifikáns mértékben emelkedett alkalikus foszfatáz (ALP) szint miatt, amely megelőzte a bilirubinszint emelkedést, nem felelt meg a Hy-törvény feltételeinek, jelezve, hogy a cholestasis hozzájárult az emelkedett bilirubinszinthez. Convulsio Dializált krónikus vesebetegeknél a vadadusztát-csoportban 1,6%-os (1,1 beteg 100 expozíciós betegévenként), a darbepoetin-alfa-csoportban pedig 1,6%-os (1,3 beteg 100 expozíciós betegévenként) gyakorisággal fordult elő convulsio (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A vadadusztát túladagolása a farmakológiai hatások felerősödését, például emelkedett hgb-szintet és másodlagos polycitaemiát eredményezhet. A vadadusztát túladagolásának tüneteit a klinikai helyzetnek megfelelően kell kezelni (például a Vafseo adagjának csökkentése vagy a kezelés abbahagyása), valamint gondosan ellenőrizni, és a klinikai képnek megfelelően kezelni kell. A vadadusztát-dózis körülbelül 16%-a távolítható el dialízissel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vérszegénység elleni készítmények, egyéb vérszegénység elleni készítmények, ATC kód: B03XA08 Hatásmechanizmus A vadadusztát egy hipoxia-indukált faktor prolil-hidroxiláz-inhibitor, amely növeli a hipoxia-indukált faktor szintjét a sejtekben, ezáltal serkenti az endogén eritropoetin (EPO) termelődését, fokozza a vasmobilizációt, valamint a vörösvértest-termelést, ami a hemoglobinszint fokozatos ütemű emelkedését eredményezi (lásd 1. és 2. ábra). A szív elektrofiziológiája A vadadusztát 600 mg-os és 1200 mg-os dózisának egészséges egyéneknél történő alkalmazása nem okozott klinikailag jelentős QTc-megnyúlást. Klinikai hatásosság és biztonságosság A krónikus vesebetegségben szenvedő felnőtt betegek anaemiájának kezelésére naponta egyszer adott vadadusztát hatásosságát és biztonságosságát a darbepoetin-alfával összehasonlítva tanulmányozták két, világszerte végzett, többközpontú, randomizált, aktív kontrollos, non-inferioritási, nyílt elrendezésű vizsgálatokban, dialízisre szoruló betegek bevonásával.
A Vafseo-val kezelt, dialízisre szoruló krónikus vesebetegek életkora 19 és 93 év között volt, 55,9%uk volt férfi, továbbá a fehérbőrű betegek aránya 64,5%, a hispánoké 38,5%, a feketebőrűeké (beleértve az afroamerikaiakat is) 24,1%, az ázsiaiaké pedig 4,5% volt. A vadadusztát darbepoetin-alfához viszonyított nem rosszabb hatására („non-inferioritására”) vonatkozó következtetést mindkét vizsgálatban abban az esetben lehetett levonni, ha a kiindulási értékhez képest észlelt becsült átlagos hemoglobinszint-változás két kezelési csoport közötti különbségére vonatkozó 95%-os konfidenciaintervallum alsó határa magasabb volt, mint az előre meghatározott –0,75 g/dl-es noninferioritási küszöb. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a Vafseo 300 mg-os kezdő adagjának napi egyszeri vagy a darbepoetin-alfa alkalmazási előírásnak megfelelő, subcutan vagy intravénás alkalmazására 52 héten át, a hatásossági végpontok értékelése érdekében. Az adott beteg hemoglobin-célértékének elérése érdekében 150 mg-os lépésekben emelték/csökkentették a Vafseo adagját legfeljebb 600 mg-ig. 52 hét elteltével a betegeknél folytatták a vizsgálati kezelést a hosszú távú biztonságosság felmérése érdekében, amíg el nem érték az eseményvezérelt súlyos cardiovascularis esemény (MACE) végpontokat. Az elsődleges hatásossági végpont mindegyik vizsgálatban a hemoglobinszintben a vizsgálat kezdetétől az elsődleges értékelési időszakig (24-36. hét) bekövetkezett átlagos változás különbsége volt. A fő másodlagos hatásossági végpont a hemoglobinszintben a vizsgálat kezdetétől a másodlagos értékelési időszakig (40-52. hét) bekövetkezett átlagos változás különbsége volt. Az elsődleges biztonságossági végpont az első MACE-ig eltelt idő volt. A MACE meghatározás szerint a bármely okból bekövetkező halálozást, a nem fatális kimenetelű myocardialis infarctust (MI) és a nem fatális kimenetelű stroke-ot jelentette. Anaemia kezelése A két, INNO2VATE 1 és INNO2VATE 2 nevű vizsgálatot dialízisre szoruló felnőttkorú krónikus vesebetegeknél végezték, akiknél a kiindulási hemoglobinszint 8,0 és 11,0 g/dl között (az Egyesült Államokban), illetve 9,0 és 12,0 g/dl között (az Egyesült Államokon kívül) volt. Az INNO2VATE 1 vizsgálatba olyan, dialíziskezelést megkezdő krónikus vesebetegeket vontak be, akiknél a vizsgálati részvételtől számított 16 héten belül kezdték meg a dialízist, és akik korábban nem kaptak erythropoiesist stimuláló szert (ESA), illetve korlátozottan kaptak korábban ESA-t vagy fenntartó ESA-kezelésben részesültek. Az INNO2VATE 2 vizsgálatba több mint 12 hete krónikus fenntartó dialíziskezelésben részesülő betegeket vontak be, akiknél a korábbi ESA-terápiáról váltottak át. A Vafseo esetében mindkét vizsgálatban teljesült az elsődleges hemoglobin végpont az előre meghatározott noninferioritási küszöb (–0,75 g/dl) alapján. Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokra vonatkozó eredményeket a 4. táblázat mutatja be. A hgb-szint kezelés alatti változása az egyes vizsgálatokban az 1. és a 2. ábrán látható.
4. táblázat: Az INNO2VATE vizsgálatok
INNO2VATE 1 INNO2VATE 2
Vafseo Darbepoetin-alfa Vafseo Darbepoetin-alfa
Hgb (g/dl)
N = 181 N = 188 N = 1777 N = 1777
Kiindulási átlag (SD) 9,37 (1,07) 9,19 (1,14) 10,25 (0,85) 10,23 (0,83)
Elsődleges végpont a
- héttől a 36. hétig, átlag 10,36 (1,13) 10,61 (0,94) 10,36 (1,01) 10,53 (0,96)
(SD)
Korrigált átlagos változás a
kiindulási értékhez képest 1,26 [1,05; 1,48] 1,58 [1,37; 1,79] 0,19 [0,12; 0,25] 0,36 [0,29; 0,42]
(LSM) [95%‑os CI]
Fő másodlagos végpont a
- héttől a 52. hétig, átlag 10,51 (1,19) 10,55 (1,14) 10,40 (1,04) 10,58 (0,98)
(SD)
A hemoglobinszintben (hgb, g/dl) a A hemoglobinszintben (hgb, g/dl) a kiindulási értékhez képest bIeNköNveOtke2zVetAt TE 1 INNO2VAkTiiEnd u2lá si értékhez képest bekövetkezett változás átlaga (+/-SD) változás átlaga (+/-SD)
Vafseo Darbepoetin-alfa Vafseo Darbepoetin-alfa
Hgb (g/dl)
N = 181 N = 188 N = 1777 N = 1777
Korrigált átlagos változás a
kiindulási értékhez képest 1,42 [1,17; 1,68] 1,50 [1,23; 1,76] 0,23 [0,16; 0,29] 0,41 [0,34; 0,48]
(LSM) [95%‑os CI]
CI: konfidenciaintervallum; LSM: legkisebb négyzetek átlaga (least squares mean); SD: standard deviáció
1. ábra: A hgb-szintben (g/dl) a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás átlaga (+/-SD)
az INNO2VATE 1 Correction vizsgálatban
Vizit (hét)
Vadadusztát Darbepoetin-alfa
2. ábra: A hgb-szintben (g/dl) a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változás átlaga (+/-SD)
az INNO2VATE 2 Conversion vizsgálatban
Vizit (hét)
Vadadusztát Darbepoetin-alfa
Cardiovascularis kimenetelek A súlyos cardiovascularis események (MACE) előfordulási gyakoriságát a dialízisre szoruló krónikus vesebetegeknél végzett két átfogó hatásossági vizsgálat hosszú távú biztonságossági értékelésének részeként vizsgálták. A Vafseo esetében az összetett elsődleges biztonsági végpont – amelyet úgy határoztak meg, hogy a Vafseo a teljes vizsgálati populációban nem rosszabb hatású a darbepoetinalfánál a MACE előfordulásáig eltelt idő tekintetében – a teljes vizsgálati populációban teljesült (1,3-es noninferioritási küszöb [a relatív hazárd 0,96 volt (95%-os CI: 0,83; 1,11)]) (lásd 5. táblázat).
5. táblázat: Az összetett 3 elemű MACE végpont és az egyes cardiovascularis végpontok
elemzése az INNO2VATE vizsgálatban
Vafseo Darbepoetin-alfa
Relatív hazárd
N = 1947 N = 1955
[95%-os CI]
n (%) n (%)
Bármilyen súlyos cardiovascularis
355 (18,2) 377 (19,3) 0,96 [0,83; 1,11]
esemény (MACE)
Bármilyen okból bekövetkező mortalitás 253 (13,0) 253 (12,9)
Nem fatális kimenetelű myocardialis
76 (3,9) 87 (4,5)
infarctus
Nem fatális kimenetelű stroke 26 (1,3) 37 (1,9)
*A MACE-elemzéseket a randomizált vizsgálati alanyok azon halmazán végezték, akik legalább 1 adagot megkaptak a vizsgálati készítményből. CI: konfidenciaintervallum; MACE: jelentős nemkívánatos cardiovascularis események (major adverse cardiovascular events) Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Vafseo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően krónikus betegségekhez társuló anaemia kezelése esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A vadadusztát egyszeri és ismételt orális adagok alkalmazása után gyorsan felszívódik. A plazmacsúcskoncentráció eléréséig eltelt medián idő (tmax) körülbelül 2-3 óra. Egészséges egyéneknél ismételt adagolás után nem figyeltek meg jelentős akkumulációt. A Vafseo étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Amikor a 450 mg-os Vafseo tablettát szokásos, magas zsírtartalmú étellel együtt adták be, 27%-kal csökkent a Cmax-érték és 6%-kal az AUC-érték az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest. Eloszlás A vadadusztát erősen kötődik fehérjéhez (az emberi plazmában legalább 99,5%). Az átlagos vér/plazma arány 1-nél kisebb volt (0,50–0,55), ami arra utal, hogy a vörösvértestekbe való bejutás minimális. Krónikus vesebetegeknél a látszólagos eloszlási térfogat (Vd/F) 11,6 liter volt. Biotranszformáció A vadadusztát elsősorban az UDP-glükuronozil-transzferáz (UGT) enzimek általi közvetlen glükuronidációval metabolizálódik O-glükuronid konjugátumokká. A vadadusztát-O-glükuronid a fő metabolit (a plazma radioaktivitás AUC-értékének 15%-a). A vadadusztát-acil-glükuronid (a plazmában az össz-radioaktivitás 0,047%-a) minor metabolit. A vadadusztát metabolitjai nem aktívak.
Elimináció Dialízisre szoruló krónikus vesebetegeknél a vadadusztát felezési ideje 9,2 óra volt. Egészséges felnőtteknél 650 mg radioaktívan jelölt vadadusztát egyszeri orális dózisának beadása után az adag 85,9%-a volt visszanyerhető (58,9% a vizeletből és 26,9% a székletből). A vadadusztát (változatlan formában) kevesebb mint 1%-a választódott ki a vizelettel és körülbelül 9%-a a széklettel. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Vesekárosodás A vadadusztát-expozíció dialízisre szoruló krónikus vesebetegeknél körülbelül 2-szer magasabb volt, mint egészséges egyéneknél. A Vafseo dialízis előtt 4 órával vagy dialízis után 2 órával történő beadása között nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a farmakokinetikában (Cmax, AUC vagy átlagos felezési idő). Májkárosodás A közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B stádium) nem befolyásolta számottevően a vadadusztát AUC- vagy Cmax-értékét az egészséges egyéneknél észlelhető értékekhez képest. A vadadusztát felezési ideje és látszólagos teljestest-clearance-e a normális májműködésű és a közepes fokú májkárosodásban szenvedő egyéneknél hasonló volt. A vadadusztátot nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium). Életkor, nem, rassz és testtömeg A populációs farmakokinetikai elemzés nem utalt arra, hogy az életkor (19–104 év), a nem, a rassz vagy a testtömeg (47–118 kg) bármilyen klinikailag jelentős hatást gyakorolna a vadadusztát farmakokinetikájára. A testtömeg szélső értékeinél (30,1–204 kg) végzett szenzitivitási elemzés azt mutatta, hogy a dózistitrálási algoritmus a 10–12 g/dl-es előre meghatározott tartomány határértékeinél lévő, megjósolható hemoglobinszinteket eredményez, ezért szélsőséges testtömeg esetén nem javasolt dózismódosítás.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem klinikai vizsgálatok során klinikailag releváns dózisok mellett (0,04-os expozíciós szorzótól kezdve a maximálisan ajánlott 600 mg-os terápiás dózisig) fokozott farmakológiai hatások – például policitémia és a vér hiperviszkozitása következményes thrombosissal és szervi infarktussal – okozta mortalitást figyeltek meg egereknél, patkányoknál, nyulaknál és kutyáknál. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban egyéb különleges kockázat nem várható. A vadadusztát sem patkánynál, sem nyúlnál nem mutatott teratogén hatást a vizsgált legmagasabb dózisszintig (patkány: 160 mg/ttkg/nap, nyúl: 50 mg/ttkg/nap), ami patkánynál a 600 mg-os dózis melletti humán expozíció (dialízisre nem szoruló krónikus vesebetegek AUC-értéke alapján) 1,7szeresének, nyúlnál pedig 0,16-szorosának felel meg az anyaállatnál. Fejlődésre kifejtett hatásokat csak patkányoknál észleltek a 600 mg-os dózis mellett létrejövő humán expozíció 1,7-szeresének megfelelő dózisok mellett. Ezek a hatások csökkent magzati testtömegben, valamint a csökkent skeletalis csontosodás megnövekedett előfordulási gyakoriságában nyilvánultak meg, és mindkét hatást a vemhes anyaállat csökkent testtömege és táplálékfelvétele következményének tartották. Ugyanakkor egy patkányokkal végzett dóziskereső vizsgálatban jelentős anyai toxicitást okozó adagok mellett a posztimplantációs veszteség megnövekedését észlelték napi 120 mg/ttkg-ot elérő vagy
meghaladó dózisok, és csökkent magzati testtömeget napi 240 mg/ttkg-os adagok mellett, de teratogén hatás nem volt kimutatható. A vadadusztát patkányoknál kiválasztódott a tejbe, a tej/plazma arány legfeljebb 14,49 volt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz (E 460) nátrium-keményítő-glikolát hipromellóz (E 464) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E 551) magnézium-sztearát Tablettabevonat polivinil-alkohol (E 1203) makrogol (E 1521) talkum (E 553b) titán-dioxid (E 171) sárga vas-oxid (E 172) (Vafseo 300 mg filmtabletta) vörös vas-oxid (E 172) (Vafseo 450 mg filmtabletta) vas(II)-vas(III)-oxid (E 172) (Vafseo 450 mg filmtabletta)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Vafseo 150 mg filmtabletta 28 db tabletta 2, egyenként 14 × 150 mg-os filmtablettát tartalmazó PVC/alumíniumfólia buborékcsomagolásban 98 db tabletta 7, egyenként 14 × 150 mg-os filmtablettát tartalmazó PVC/alumíniumfólia buborékcsomagolásban Vafseo 300 mg filmtabletta 28 db tabletta 2, egyenként 14 × 300 mg-os filmtablettát tartalmazó PVC/alumíniumfólia buborékcsomagolásban 98 db tabletta 7, egyenként 14 × 300 mg-os filmtablettát tartalmazó PVC/alumíniumfólia buborékcsomagolásban
Vafseo 450 mg filmtabletta 28 db tabletta 2, egyenként 14 × 450 mg-os filmtablettát tartalmazó PVC/alumíniumfólia buborékcsomagolásban 98 db tabletta 7, egyenként 14 × 450 mg-os filmtablettát tartalmazó PVC/alumíniumfólia buborékcsomagolásban Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co. KG Kuhloweg 37 D-58638 Iserlohn Németország Tel +49 2371 937-0 Fax +49 2371 937-106 info@medice.de
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1725/001 EU/1/23/1725/002 EU/1/23/1725/003 EU/1/23/1725/004 EU/1/23/1725/005 EU/1/23/1725/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. április 24
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.