Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
VANFLYTA 17,7 mg filmtabletta VANFLYTA 26,5 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
VANFLYTA 17,7 mg filmtabletta 17,7 mg kvizartinibet tartalmaz filmtablettánként (dihidroklorid formájában). VANFLYTA 26,5 mg filmtabletta 26,5 mg kvizartinibet tartalmaz filmtablettánként (dihidroklorid formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta) VANFLYTA 17,7 mg filmtabletta Fehér, kerek, 8,9 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „DSC 511” mélynyomású jelzéssel. VANFLYTA 26,5 mg filmtabletta Fehér, kerek, 10,2 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „DSC 512” mélynyomású jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A VANFLYTA újonnan diagnosztizált, FLT3–ITD–pozitív akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott standard citarabin és antraciklin indukciós kemoterápiával és standard citarabin konszolidációs kemoterápiával kombinációban, majd fenntartó kezelésként önmagában alkalmazva.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A VANFLYTA–kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas szakorvosnak kell elkezdenie. A VANFLYTA szedése előtt CE-jelöléssel rendelkező, megfelelő rendeltetésű in vitro diagnosztikai (IVD) orvostechnikai berendezéssel meg kell erősíteni, hogy az AML–beteg FLT3-ITD–pozitív AML–ben szenved. Amennyiben CE-jelöléssel rendelkező IVD eszköz nem áll rendelkezésre, az FLT3-ITD–pozitív AML meglétét egyéb, validált teszttel kell igazolni.
A kezelés megkezdése előtt EKG-felvételeket kell készíteni, és korrigálni kell az esetleges elektrolitzavarokat (lásd 4.4 pont). Adagolás A VANFLYTA–t standard kemoterápiával kombinációban kell alkalmazni minden indukciós ciklusban két hétig, naponta egyszer 35,4 mg-os (2 × 17,7 mg) dózisban. Azoknál a betegeknél, akik teljes remissziót (complete remission, CR) vagy teljes remissziót nem teljes hematológiai rendeződés mellett (incomplete haematologic recovery, CRi) érnek el, a VANFLYTA–t naponta egyszer 35,4 mg dózisban kell alkalmazni a konszolidációs kemoterápia minden ciklusában két hétig, amelyet naponta egyszer 26,5 mg dózissal indított VANFLYTA fenntartó monoterápia követ. Két hét elteltével a fenntartó dózist naponta egyszer 53 mg (2 × 26,5 mg) dózisra kell emelni, ha a Fridericia–képlettel korrigált QT–szakasz (QTcF) ≤ 450 ms (lásd 2. táblázat és 4.4 pont). A fenntartó monoterápia legfeljebb 36 cikluson át folytatható. A további adagolási információkat az 1–3. táblázat tartalmazza.
1. táblázat: Adagolási rend
a b
Indukció Konszolidáció Fenntartó
A
A 8. napon kezdődik
VANFLYTA
(7 + 3 adagolási A 6. napon kezdődik A fenntartó kezelés első napja
indítása c
rend)
- Kezdő dózis 26,5 mg
naponta egyszer két hétig, ha 35,4 mg naponta 35,4 mg naponta a QTcF ≤ 450 ms.
Dózis
egyszer egyszer • Két hét után, ha a QTcF ≤ 450 ms, a dózis naponta egyszer 53 mg-ra emelhető. Időtartam Naponta egyszer a ciklusok Két hét minden egyes Két hét minden egyes (28 napos között megszakítás nélkül, ciklusban ciklusban ciklusok) legfeljebb 36 ciklusig. a A betegek legfeljebb 2 ciklus indukciós kezelést kaphatnak. b A betegek legfeljebb 4 ciklus konszolidációs kezelést kaphatnak. c A második indukciós ciklusként alkalmazott 5 + 2 adagolási rend esetén a VANFLYTA adása a 6. napon kezdődik. Haemopoeticus őssejtátültetés Azoknál a betegeknél, akiknél allogén haemopoeticus őssejtátültetést (HSCT, haematopoietic stem cell transplant) terveznek, a VANFLYTA-kezelést a kondicionáló kúra elkezdése előtt 7 nappal le kell állítani. A VANFLYTA–kezelés a transzplantáció elvégzése után a fehérvérsejtszám (fvs) alapján a kezelőorvos belátása szerint a fenti adagolási javaslatokat követve újrakezdhető azoknál a betegeknél, akiknél a hematológiai státusz kellő mértékben rendeződött, és akiknél legfeljebb 2. fokú graft versus host betegség (graft versus host disease, GVHD) áll fenn, amely 21 napon belül nem igényelte GVHD elleni új szisztémás kezelés bevezetését. Dózismódosítások A VANFLYTA alkalmazása csak akkor kezdhető meg, ha a QTcF ≤ 450 ms (lásd 4.4 pont). A mellékhatások miatt javasolt dózismódosítások leírása a 2. táblázatban található. A mellékhatások, illetve az erős hatású CYP3A–gátlókkal való egyidejű alkalmazás miatt szükséges dózismódosítások leírása a 3. táblázatban található.
2. táblázat: Javasolt dózismódosítások mellékhatás miatt
Mellékhatás Javasolt teendők
QTcF 450–480 ms • Folytassa a kezelést az eddigi VANFLYTA-dózissal. (1. fokú) QTcF 481–500 ms • Csökkentse a VANFLYTA adagját (lásd a 3. táblázatot), anélkül, (2. fokú) hogy a kezelést megszakítaná.
- Ha a QTcF < 450 ms-ra csökkent, a következő ciklusban a korábbi
dózissal folytassa a VANFLYTA alkalmazását. A megnövelt dózis első ciklusában szorosan ellenőrizze a beteget, figyelve a QT– szakasz megnyúlására. QTcF ≥ 501 ms • Szakítsa meg a VANFLYTA-kezelést. (3. fokú) • Amikor a QTcF visszatér a < 450 ms-os értékre, folytassa a VANFLYTA-kezelést csökkentett adaggal (lásd a 3. táblázatot).
- Ne növelje az adagot napi egyszeri 53 mg-ra a fenntartó szakasz
során, ha az indukció és/vagy a konszolidáció során > 500 ms QTcF-et figyelt meg, és az gyaníthatóan összefügg a VANFLYTA-val. Tartsa fenn a napi egyszeri 26,5 mg-os dózist. Visszatérő QTcF • Véglegesen állítsa le a VANFLYTA–kezelést, ha a megfelelő ≥ 501 ms értékek dóziscsökkentés és az egyéb kockázati tényezők (pl. rendellenes (3. fokú) szérum elektrolit értékek, egyidejűleg alkalmazott, QT–szakaszt megnyújtó gyógyszerek) korrigálása/kizárása ellenére a QTcF újra 500 ms fölé emelkedik. Torsade de pointes vagy • A VANFLYTA-kezelést véglegesen le kell állítani. polimorf ventricularis tachycardia; életveszélyes arrhythmia jelei és tünetei (4. fokú)
- vagy 4. fokú nem • Szakítsa meg a VANFLYTA-kezelést.
hematológiai • Ha a mellékhatás ≤ 1. fokúra javul, indítsa újra a kezelést a korábbi mellékhatások dózissal.
- Ha a mellékhatás < 3. fokúra javul, indítsa újra a kezelést
csökkentett dózissal (lásd a 3. táblázatot).
- Véglegesen állítsa le a kezelést, ha a 3. vagy 4. fokú mellékhatás
28 napon túl fennáll, és gyaníthatóan összefügg a VANFLYTA– kezeléssel. Tartósan fennálló 4. fokú • Csökkentse az adagot (lásd a 3. táblázatot). neutropenia vagy thrombocytopenia aktív csontvelőbetegség nélkül A súlyossági fokozatok megfelelnek a National Cancer Institute (Amerikai Rákkutató Intézet) nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumai 4.03–as verziójának (NCI CTCAE v4.03).
Mellékhatások, illetve erős CYP3A–gátlókkal való egyidejű alkalmazás miatt szükséges dózismódosítások
3. táblázat: Mellékhatások, illetve erős hatású CYP3A–gátlókkal való egyidejű alkalmazás miatt
szükséges dózismódosítások a VANFLYTA–kezelés megfelelő szakaszai során
Dóziscsökkentés
Egyidejűleg Mellékhatás
alkalmazott és egyidejűleg
Kezelési szakasz Teljes dózis Mellékhatás
erős hatású alkalmazott
CYP3A– erős hatású
gátlók CYP3A–gátlók
| Indukció vagy konszolidáció | 35,4 mg | 26,5 mg | 17,7 mg | Megszakítás |
| Fenntartó (első két hét) | 26,5 mg | Megszakítás | 17,7 mg | Megszakítás |
| Fenntartó (két hét után) | 53 mg | 35,4 mg | 26,5 mg | 17,7 mg |
Kihagyott adag vagy hányás Ha a beteg kihagy egy VANFLYTA-adagot vagy nem veszi be a szokásos időben, mihamarabb be kell vennie azt ugyanazon a napon, majd a következő napon vissza kell térnie a szokásos, beütemezett adagolási rendhez. A beteg nem vehet be egyazon napon két adagot. Ha a beteg hány a VANFLYTA bevétele után, ugyanazon a napon nem vehet be újabb adagot, a következő adagot pedig a következő napon a szokásos időben kell bevennie. Különleges betegcsoportok Idős betegek Nincs szükség az adagolás módosítására idős betegeknél. Májkárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. A VANFLYTA alkalmazása nem ajánlott súlyos (Child–Pugh szerinti C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a biztonságosságot és hatásosságot nem igazolták ebben a betegcsoportban. Vesekárosodás Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. A VANFLYTA alkalmazása nem ajánlott súlyos (CLcr < 30 ml/perc, a Cockcroft-Gault-képlettel számolva) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a biztonságosságot és hatásosságot nem igazolták ebben a betegcsoportban. Gyermekek és serdülők A VANFLYTA biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.1 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A VANFLYTA oralis alkalmazásra való. A tablettákat minden nap körülbelül azonos időpontban, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Veleszületett hosszú QT-szindróma (lásd 4.4 pont).
- Szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A QTc-szakasz megnyúlása A kvizartinib a QT–szakasz megnyúlásával jár (lásd 4.8 pont). A QT-szakasz megnyúlása fokozhatja a ventricularis arrhythmiák és a torsade de pointes típusú ritmuszavar kockázatát. A veleszületett hosszú QT-szindrómás betegeket és/vagy azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében torsade de pointes típusú ritmuszavar szerepelt, kizárták a kvizartinib fejlesztési programjából. A VANFLYTA nem alkalmazható veleszületett hosszú QT–szindrómában szenvedő betegeknél. A VANFLYTA óvatosan alkalmazható az olyan betegeknél, akiknél a QT-szakasz megnyúlásának kockázata jelentős. Idetartoznak a nem kontrollált vagy jelentős cardiovascularis betegségben (például a kórelőzményben szereplő másodfokú vagy harmadfokú szívblokk [pacemaker nélkül], 6 hónapon belüli myocardialis infarctus, kezeletlen angina pectoris, kezeletlen hypertonia, a pangásos szívelégtelenségben szenvedő, továbbá azok a betegek, akiknek a kórelőzményében klinikailag releváns ventricularis arrhythmiák vagy torsade de pointes ritmuszavarok szerepelnek), illetve azok a betegek, akik egyidejűleg QT-szakaszt ismerten megnyújtó gyógyszereket kapnak. Ügyelni kell arra, hogy az elektrolitszintek a normál tartományban maradjanak (lásd 4.2 pont). Ne kezdje el a VANFLYTA-kezelést, ha a QTcF-szakasz 450 ms-nál hosszabb. Az indukciós és konszolidációs szakasz során a kvizartinib–kezelés megkezdése előtt, majd hetente egyszer, illetve ha klinikailag indokolt, még gyakrabban EKG-felvételt kell készíteni. A fenntartó szakasz során EKG-felvételt kell készíteni a kezelés megkezdése előtt, majd a dózisindítás és -emelés után az első hónapban hetente egyszer, majd azt követően akkor, ha klinikailag indokolt. A kezdő fenntartó adag nem emelhető, ha a QTcF–szakasz nagyobb mint 450 ms (lásd 1. táblázat). A VANFLYTA-kezelést véglegesen le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél a QT-szakasz megnyúlása életveszélyes arrhythmia jeleivel vagy tüneteivel jár (lásd 4.2 pont). A QT-szakaszt gyakrabban kell ellenőrizni az olyan betegeknél, akiknél a QT-szakasz megnyúlásának és a torsade de pointes kialakulásának kockázata jelentős. A VANFLYTA-kezelés előtt és alatt ellenőrizni kell a kálium- és magnéziumszinteket, és korrigálni az esetleges hypokalaemiát és hypomagnesaemiát. Az elektrolitszinteket és az EKG-t gyakrabban kell ellenőrizni a hasmenéses vagy hányó betegeknél. Az EKG ellenőrzése a QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek alkalmazása esetén A betegeket gyakrabban kell EKG-val ellenőrizni, ha a VANFLYTA olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazására van szükség, amelyek ismerten megnyújtják a QT–szakaszt (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás erős hatású CYP3A–gátlókkal A VANFLYTA adagját csökkenteni kell az erős hatású CYP3A-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás esetében, mivel ez utóbbiak fokozhatják a kvizartinib-expozíciót (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Fertőzések idős betegeknél Idős betegeknél (65 év felett) kvizartinib-kezelés során gyakrabban fordultak elő halálos kimenetelű fertőzések, mint fiatalabb betegeknél, különösen a korai kezelési szakaszban. A 65 év feletti betegeket gondosan monitorozni kell az indukció alatt, figyelve a súlyos fertőzések megjelenésére. Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Állatkísérletek eredményei alapján a kvizartinib terhes nőknél alkalmazva embryofoetalis károsodást okozhat. A fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni a VANFLYTA-kezelés elkezdése előtti 7 napon belül. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a VANFLYTA-kezelés ideje alatt és az utolsó adag bevételétől számított legalább 7 hónapig. Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes nőpartnere van, hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a VANFLYTA-kezelés ideje alatt és az utolsó adag bevételétől számított legalább 4 hónapig (lásd 4.6 pont). Betegkártya A készítményt felíró orvosnak meg kell beszélnie a VANFLYTA–kezelés kockázatait a beteggel. A beteg minden gyógyszerfelíráskor kapni fog egy betegkártyát (a gyógyszeres csomag része).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A kvizartinibet és aktív metabolitját (AC886) elsődlegesen a CYP3A metabolizálja in vitro. Más gyógyszerek VANFLYTA-ra gyakorolt hatása Erős CYP3A-gátlók/P-glikoprotein (P-gp)-gátlók A ketokonazol, egy erős CYP3A–gátló/P-gp-gátló egyidejű alkalmazása (200 mg naponta kétszer, 28 napon keresztül) egyetlen dózis VANFLYTA–val 1,17-szeresével növelte a kvizartinib maximális plazmakoncentrációját (Cmax) és 1,94-szeresével a görbe alatti területet (AUCinf), és 2,5-szörösével csökkentette az AC886 Cmax és 1,18-szorosával az AUCinf értékeket, az önmagában alkalmazott VANFLYTA-val összehasonlítva. Dinamikus egyensúlyi állapotban a kvizartinib expozíciója (Cmax és AUC0-24h) a becslések szerint 1,86-szorosával, illetve 1,96-szorosával emelkedik, míg az AC886 expozíciója (Cmax és AUC0-24h) 1,22-szeresével, illetve 1,17-szeresével csökken. A fokozott kvizartinib-expozíció növelheti a toxicitás kockázatát. A VANFLYTA dózisát az alábbi táblázatban található módon csökkenteni kell, ha az erős CYP3A– gátlókkal való egyidejű alkalmazás nem kerülhető el. A dózismódosításokra vonatkozó további részletek a 4.2 pont 3. táblázatában találhatók.
Erős CYP3A–gátlókkal való egyidejű
Teljes dózis alkalmazás miatt szükséges
dózismódosítások
26,5 mg 17,7 mg 35,4 mg 53 mg 26,5 mg Erős CYP3A/P-gp–gátló többek közt például az itrakonazol, a pozakonazol, a vorikonazol, a klaritromicin, a nefazodon, a telitromicin és az antiretrovirális gyógyszerek (a HIV kezelésére alkalmazott bizonyos gyógyszerek növelhetik a VANFLYTA mellékhatásainak kockázatát [például a ritonavir], vagy csökkenthetik a hatékonyságát [például az efavirenz vagy az etravirin]). Közepesen erős CYP3A-gátlók A flukonazol, egy közepesen erős CYP3A-gátló egyidejű alkalmazása (200 mg naponta kétszer, 28 napon keresztül) egyetlen dózis VANFLYTA–val 1,11-szeresével növelte a kvizartinib és 1,02-
szeresével növelte az AC886 Cmax értékét, az AUCinf értéket pedig 1,20-szorosával, illetve 1,14szeresével. Ezt a változást nem tekintették klinikailag relevánsnak. Nincs szükség dózismódosításra. Erős vagy közepesen erős CYP3A-induktorok Az efavirenz, egy közepesen erős CYP3A–induktor egyidejű alkalmazása (naponta egyszer 600 mg bevezető kezelés 14 napon keresztül) egyetlen dózis VANFLYTA–val körülbelül 1,18-szorosával csökkentette a kvizartinib Cmax és 9,7-szeresével csökkentette az AUCinf értékét az önmagában alkalmazott VANFLYTA–val összehasonlítva. Az AC886 Cmax értéke körülbelül 3,1-szeresével, AUCinf értéke 26-szorosával csökkent (lásd 5.2 pont). A csökkent kvizartinib-expozíció csökkentheti a hatásosságot. A VANFLYTA egyidejű alkalmazása erős vagy közepesen erős CYP3A–induktorokkal kerülendő. Erős CYP3A4-induktor többek közt az apalutamid, a karbamazepin, az enzalutamid, a mitotán, a fenitoin, a rifampicin és bizonyos gyógynövénykészítmények, például a közönséges orbáncfű (más néven Hypericum perforatum). Közepesen erős CYP3A4–induktor például az efavirenz, a boszentán, az etravirin, a fenobarbitál és a primidon. QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerek A VANFLYTA és más QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerek egyidejű alkalmazása tovább növelheti a QT–megnyúlás kialakulásának gyakoriságát. A QT–szakaszt megnyújtó gyógyszerek közé tartoznak többek között a gombaellenes azolok, az ondanszetron, a graniszetron, az azitromicin, a pentamidin, a doxiciklin, a moxifloxacin, az atovakon, a proklórperazin és a takrolimusz. Óvatosan kell eljárni, ha a VANFLYTA-t a QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerekkel egyidejűleg kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyomorsavcsökkentő szerek A protonpumpa-gátló lanzoprazol a kvizartinib Cmax értékét 1,16-szorosával, az AUCinf értékét 1,05szörösével csökkentette. A kvizartinib abszorpciójának ezt a csökkenését nem tekintették klinikailag relevánsnak. Nincs szükség dózismódosításra. A VANFLYTA más gyógyszerekre gyakorolt hatása P–glycoprotein (P–gp) szubsztrátok A kvizartinib és a dabigatrán–etexilát (egy P–gp szubsztrátum) egyidejű alkalmazása az összes dabigatrán Cmax értékét 1,12-szeresével, a szabad dabigatrán Cmax értékét 1,13-szorosával növelte, az összes dabigatrán AUCinf értékét 1,13-szorosával, a szabad dabigatrán AUCinf értékét 1,11-szeresével növelte (lásd 5.2 pont). A kvizartinib gyenge P–gp–inhibitor, és nincs szükség dózismódosításra P–gp szubsztrátok és a VANFLYTA egyidejű alkalmazása esetén. Emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátok In vitro adatok azt mutatják, hogy a kvizartinib a BCRP inhibitora. Ennek klinikai jelentősége jelenleg nem ismert. Elővigyázatosság szükséges a kvizartinib olyan gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazásánál, amelyek a BCRP szubsztrátjai.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A fogamzóképes nőknél terhességi tesztet kell végezni a VANFLYTA-kezelés elkezdése előtti 7 napon belül. A kvizartinib a terhesség idején alkalmazva embryofoetalis károsodást okozhat (lásd 5.3 pont), ezért a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a VANFLYTA-kezelés ideje alatt és az utolsó adag bevételétől számított legalább 7 hónapig.
Azoknak a férfiaknak, akiknek fogamzóképes nőpartnere van, hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk a VANFLYTA-kezelés ideje alatt és az utolsó adag bevételétől számított legalább 4 hónapig. Terhesség A kvizartinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletekből származó eredmények alapján terhes nőknél alkalmazva a kvizartinib embryofoetalis toxicitást okozhat (lásd 5.3 pont). A VANFLYTA-t nem szabad alkalmazni terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a kezelést. A terhes nőket figyelmeztetni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatra. Szoptatás Nem ismert, hogy a kvizartinib vagy aktív metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A szoptatott gyermekeket érintő súlyos mellékhatások lehetősége miatt a VANFLYTA-val kezelt anyáknak tilos szoptatni a kezelés ideje alatt és legalább 5 hétig az utolsó gyógyszeradag alkalmazását követően (lásd 4.3 pont). Termékenység A kvizartinib termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek humán adatok. Az állatkísérletekből származó eredmények alapján a VANFLYTA-kezelés károsíthatja a nők és férfiak termékenységét (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A VANFLYTA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb nemkívánatos események a megemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint (58,9%), a csökkent thrombocytaszám (40,0%), a csökkent hemoglobinszint (37,4%), a hasmenés (37,0%), a hányinger (34,0%), az abdominalis fájdalom (29,4%), a fejfájás (27,5%), a hányás (24,5%) és a csökkent neutrophilszám (21,9%) voltak. A leggyakoribb 3. vagy 4. fokú mellékhatások a csökkent thrombocytaszám (40%), a csökkent hemoglobinszint (35,5%), a csökkent neutrophilszám (21,5%), a megemelkedett glutamát-piruváttranszaminázszint (12,1%), a bacteraemia (7,2%) és a gombás fertőzések (5,7%) voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a VANFLYTA-karban a neutropenia (3,0%), a gombás fertőzések (2,3%) és a herpesfertőzések (2,3%) voltak. Végzetes kimenetelű mellékhatások a gombás fertőzések (0,8%) és a szívmegállás (0,4%) voltak. A VANFLYTA dózismegszakításával járó leggyakoribb mellékhatások a neutropenia (10,6%), a thrombocytopenia (4,5%) és az elektrokardiogramon a megnyúlt QT–távolság (2,6%) voltak. A dóziscsökkentéssel járó leggyakoribb mellékhatások a neutropenia (9,1%), a thrombocytopenia (4,5%) és az elektrokardiogramon a megnyúlt QT–távolság (3,8%) voltak. A VANFLYTA végleges leállításával járó leggyakoribb mellékhatás a thrombocytopenia (1,1%) volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása A VANFLYTA biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, a QuANTUM-First vizsgálatban tanulmányozták újonnan diagnosztizált, FLT3-ITD–pozitív AML-ben szenvedő felnőtt betegeknél. A mellékhatásokat a MedDRA szervrendszer-kategóriák szerint soroltuk fel. Az egyes szervrendszerkategóriákban a mellékhatások gyakoriságát az alábbi egyezmény szerint sorolták be: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
4. táblázat: Mellékhatások
Gyakorisági
Minden
3. vagy 4. fokú kategória
Mellékhatás súlyossági fokú
% (minden
%
súlyossági fokú)
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
a Felső légúti fertőzések 18,1 1,9 Nagyon gyakori b Gombás fertőzések 15,1 5,7 Nagyon gyakori c Herpesfertőzések 14,0 3,0 Nagyon gyakori d Bacteraemia 11,3 7,2 Nagyon gyakori
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
e Thrombocytopenia 40,0 40,0 Nagyon gyakori e Anaemia 37,4 35,5 Nagyon gyakori e Neutropenia 21,9 21,5 Nagyon gyakori Pancytopenia 2,6 2,3 Gyakori
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Étvágycsökkenés 17,4 4,9 Nagyon gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
f Fejfájás 27,5 0 Nagyon gyakori
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
g Szívmegállás 0,8 0,4 Nem gyakori g Ventricularis fibrillatio 0,4 0,4 Nem gyakori
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Epistaxis 15,1 1,1 Nagyon gyakori
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
h Hasmenés 37,0 3,8 Nagyon gyakori Hányinger 34,0 1,5 Nagyon gyakori i Abdominalis fájdalom 29,4 2,3 Nagyon gyakori Hányás 24,5 0 Nagyon gyakori Dyspepsia 11,3 0,4 Nagyon gyakori
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
e Emelkedett GPT (ALAT) 58,9 12,1 Nagyon gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
j Oedema 18,9 0,4 Nagyon gyakori
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Megnyúlt QT–távolság az 14,0 3,0 Nagyon gyakori k elektrokardiogramon Standard kemoterápia = citarabin (citozin-arabinozid) és antraciklin (daunorubicin vagy idarubicin). a A felső légúti fertőzésekkategóriába tartozik a felső légúti fertőzés, a nasopharyngitis, a sinusitis, a rhinitis, a tonsillitis, a laryngopharyngitis, a bacterialis pharyngitis, a pharyngotonsillitis, a vírusos pharyngitis és az acut sinusitis. b A gombás fertőzések kategóriába tartozik az oralis candidiasis, a bronchopulmonalis aspergillosis, a gombás fertőzés, a vulvovaginalis candidiasis, az Aspergillus fertőzés, az alsó légúti gombás fertőzés, az oralis gombás
fertőzés, a Candidafertőzés, a gombás bőrfertőzés, a mucormycosis, az oropharyngealis candidiasis, az oralis aspergillosis, a gombás hepaticus fertőzés, a hepatosplenicus candidiasis, az onychomycosis, a fungemia, a systemás candida és a systemás mycosis. c A herpesfertőzések kategóriába tartozik az oralis herpes, a herpesvírus-fertőzés, a herpes simplex, a human herpesvirus 6 fertőzés, a genitalis herpes és a herpes dermatitis. d A bacteraemia kategóriába tartozik a bacteraemia, a Klebsiella bacteriaemia, a Staphylococcus bacteriaemia, az Enterococcalis bacteriaemia, a Streptococcus bacteriaemia, az eszközzel összefüggő bacteraemia, az Escherichia bacteriaemia, a Corynebacterium által okozott bacteraemia és a Pseudomonas bacteriaemia. e A kifejezések laboratóriumi adatokon alapulnak. f A fejfájás kategóriába tartozik a fejfájás, a tenziós fejfájás és a migraine. g Egy alany két eseményt (ventricularis fibrillatio és szívmegállás) tapasztalt. h A hasmenéskategóriába tartozik a hasmenés és a haemorrhagiás hasmenés. i Az abdominalis fájdalom kategóriába tartozik a hasi fájdalom, a felhasi fájdalom, a hasi diszkomfortérzés, az alsó hasi fájdalom, és a gastrointestinalis fájdalom. j Az oedema kategóriába tartozik a peripheriás oedema, az arcoedema, az oedema, afolyadék-túlterhelés, a generalizált oedema, a perifériás duzzanat, a lokalizált oedema és az arcduzzanat. k Az elektrokardiogramon megnyúlt QT–távolság kategóriába tartozik az elektrokardiogramon megnyúlt QT– távolság és a kóros QT–távolság az elektrokardiogramon. Kiválasztott mellékhatások leírása Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A kvizartinib megnyújtja a QT–szakaszt az EKG-n. A VANFLYTA-val kezelt betegek 14,0%-ánál számoltak be bármilyen fokú QT–szakasz megnyúlásról mint a kezeléssel összefüggő mellékhatásról, és a betegek 3,0%-a tapasztalt 3. fokú vagy súlyosabb mellékhatást. A QT–szakasz megnyúlása 10 betegnél (3,8%) dóziscsökkentéssel, 7 betegnél (2,6%) dózismegszakítással és 2 betegnél (0,8%) a kezelés leállításával járt. Az EKG-adatok központi felülvizsgálata alapján QTcF > 500 ms érték a betegek 2,3%-ánál fordult elő. Két, VANFLYTA-val kezelt beteg (0,8%) tapasztalt szívmegállást feljegyzett ventricularis fibrillatióval, egyikük végzetes kimenetellel. Mindkét eset súlyos hypokalaemia mellett fordult elő. A VANFLYTA-kezelés előtt és alatt elektrokardiogramot kell végezni, ellenőrizni kell a kálium- és magnéziumszintet és korrigálni kell a hypokalaemiát és hypomagnesaemiát. A QT–szakasz megnyúlását mutató betegekre vonatkozó dózismódosítást lásd 4.2 pont. Más különleges betegcsoportok Idős betegek Kvizartinib-kezelés mellett gyakrabban fordult elő végzetes fertőzés idős betegek (65 éves életkor felett) körében (13%) a fiatalabb betegekkel összehasonlítva (5,7%), különösen a kezelés korai szakaszában. A 65 év feletti betegeket gondosan monitorozni kell az indukció alatt, figyelve a súlyos fertőzések megjelenésére. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A VANFLYTA túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Jelentős túladagolás esetén, ha szükséges, támogató ellátást kell nyújtani, a kezelés megszakításával, a hematológiai jellemzők értékelésével és EKG-monitorozással, figyelemmel a szérum elektrolitszintekre és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre, amelyek hajlamosíthatják a beteget a QT–szakasz megnyúlására és a
torsade de pointes típusú ritmuszavarokra. A betegeket tüneti és szupportív ellátásban kell részesíteni (lásd 4.2 és 4.4 pont).
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC kód: L01EX11 Hatásmechanizmus A kvizartinib az FLT3 tirozinkináz-receptor gátlója. A kvizartinib és fő metabolitja, az AC886 kompetitív módon, nagy affinitással kötődik az adenozin-trifoszfát (ATP) FLT3-kötő zsebéhez. A kvizartinib és az AC886 gátolják az FLT3–kináz aktivitását, megakadályozva a receptor autofoszforilációját, ezáltal gátolva a további „downstream” típusú FLT3-receptor jelátvitelt és blokkolva az FLT3–ITD–függő sejtproliferációt. Farmakodinámiás hatások A szív elektrofiziológiája A QuANTUM-First vizsgálat expozíció–válasz elemzése koncentrációfüggő, 24,1 ms-os QTcF– szakasz–megnyúlást jelzett előre (kétoldalas 90%-os konfidencia-intervallum [CI] felső határa: 26,6 ms) a kvizartinib fenntartó terápia dinamikus egyensúlyiCmax (53 mg) értékénél a fenntartó terápia során. Klinikai hatásosság és biztonságosság A kvizartinib hatásosságát és biztonságosságát placebóval szemben egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban, a QuANTUM-First vizsgálatban tanulmányozták. A vizsgálatba 539, 18 és 75 év közötti felnőtt beteget vontak be (25%-uk 65 éves vagy idősebb volt), akiket újonnan diagnosztizáltak FLT3–ITD–pozitív AML-lel, amit prospektív módon határoztak meg egy, a klinikai vizsgálathoz kifejlesztett teszt segítségével. A betegeket naponta egyszer 35,4 mg VANFLYTA-ra (n = 268) vagy placebóra (n = 271) randomizálták (1:1 arányban) két hétre minden ciklusban, standard kemoterápiával kombinációban (az indukciót a kezelésre reagáló betegeknél konszolidáció követte), amit fenntartó monoterápia követett VANFLYTA-val (naponta egyszer 26,5 mg két hétig, majd naponta egyszer 53 mg) vagy placebóval legfeljebb 36 cikluson át (28 nap ciklusonként). A betegek legfeljebb 2 ciklus indukciós kemoterápiában részesültek vagy daunorubicinnel az 1., 2. és a 3. napon, vagy idarubicinnel az 1., 2. és 3. napon és citarabinnel 7 napig, amit legfeljebb 4 ciklus konszolidációs kemoterápiából és/vagy HSCT-ből álló posztremissziós terápia követett. A konszolidációs kemoterápia citarabinból állt az 1., 3. és 5. napon. Azoknál a betegeknél, akiknél HSCT-t terveztek, a vizsgálati kezelést leállították a kondicionáló kúra elkezdése előtt 7 nappal. A daunorubicin, az idarubicin és a citarabin adagolási javallatait lásd az alkalmazási előírásban. A két randomizált kezelési csoport kiegyensúlyozott volt a kiindulási demográfiai adatokat, a betegségjellemzőket és a stratifikációs tényezőket tekintve. Az 539 beteg körében a medián életkor 56 év volt (tartomány: 20–75 év), a kvizartinib karban a betegek 26,1%-a, a placebokarban a betegek 24%–a volt 65 éves vagy idősebb; 54,5%-uk volt nő és 45,5%-uk férfi; 59,7%-uk volt fehér bőrű, 29,3%-uk ázsiai, 1,3%-uk fekete bőrű vagy afroamerikai, és 9,7%-uk tartozott más rasszba. A betegek nyolcvannégy %-ánál az Eastern Cooperative Oncology Group (keleti parti együttműködő onkológiai csoport, ECOG) teljesítménystátusz kiinduláskor 0 vagy 1 volt. A betegek többségénél (72,4%) a kiinduláskor a citogenetikai kockázat közepes volt. Az FLT3–ITD variáns allél gyakorisága (VAF) 3– 25% volt a betegek 35,6%-ánál, 25–50%-nál magasabb volt a betegek 52,1%-ánál, és 50%-nál magasabb volt a betegek 12,1%-ánál.
Az elsődleges hatásossági mérőszám a teljes túlélés (overall survival, OS) volt, meghatározása: a randomizálástól a bármely okból bekövetkező halálozásig eltelt idő. A vizsgálat az OS statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a kvizartinib-karban (lásd 5. táblázat és
- ábra). A vizsgálat medián utánkövetési ideje 39,2 hónap volt.
A túlélési arány becsléseit tekintve (95%-os CI) a 12., 24., 36. és 48. hónapos mérföldkő időpontokban a kvizartinib-kar és a placebokar között eltérést figyeltek meg (lásd 5. táblázat). A kvizartinib esetén a teljes remisszió (CR) gyakorisága [95%-os CI] 54,9% volt (147/268) [48,7; 60,9] a placebokaron észlelt 55,4%-kal (150/271) [49,2; 61,4] szemben.
5. táblázat: Hatásossági eredmények a QuANTUM-First vizsgálatból (kezelésbe bevont
populáció)
Kvizartinib Placebo
N = 268 N = 271
OS (hónap)
a Medián (95%-os CI) 31,9 (21,0; NE) 15,1 (13,2; 26,2) b HR a placebóhoz képest (95%-os CI) 0,776 (0,615; 0,979) p-érték(kétoldali rétegzett log-rank teszt) 0,0324
a
OS arány (%) (95%-os CI)
| 12 hónap | 67,4 (61,3; 72,7) | 57,7 (51,6; 63,4) |
| 24 hónap | 54,7 (48,4; 60,5) | 44,7 (38,7; 50,6) |
| 36 hónap | 49,9 (43,7; 55,9) | 41,1 (35,0; 47,0) |
| 48 hónap | 48,4 (41,9; 54,5) | 37,0 (29,8; 44,2) |
CI = konfidencia-intervallum; NE (not estimable) = nem becsülhető a Kaplan-Meier–becslés b A kockázati arány (HR) rétegzett Cox-féle regressziós modellen alapult.
1. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle görbéje a QuANTUM-First vizsgálatban
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a VANFLYTA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az akut myeloid leukaemia kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A kvizartinib és aktív metabolitja, az AC886 farmakokinetikáját egészséges felnőtt önkénteseknél (egyszeri adag) és újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegeknél (dinamikus egyensúlyi állapot) vizsgálták. Felszívódás A kvizartinib abszolút biológiai hasznosulása a tabletta gyógyszerformából 71% volt. Éhgyomorra történő oralis alkalmazás után egészséges alanyoknál a kvizartinib a csúcskoncentrációját (medián tmax) a bevétel után körülbelül 4 órával (2–8 órával), az AC886 pedig a bevétel után 5–6 órával (4– 120 órával) érte el. A kvizartinib étkezés közben történő alkalmazása egészséges alanyoknál 1,09-szeresével csökkentette a kvizartinib Cmax értékét, 1,08-szorosával növelte az AUCinf értéket, és két órával késleltette a tmax-ot. Ezeket az expozícióban bekövetkező változásokat nem tekintik klinikailag jelentősnek. A VANFLYTA bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. Újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegek körében végzett populációs farmakokinetikai modellezés alapján, 35,4 mg/nap dózisú indukciós kezelés mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban, a kvizartinib geometriai átlag (%CV) Cmax értéke a becslések szerint 140 ng/ml (71%), az AC886-é pedig 163 ng/ml (52%), a geometriai átlag (%CV) AUC0-24h 2680 ng×h/ml (85%) és 3590 ng×h/ml (51%) volt. 35,4 mg/nap dózisú konszolidációs terápia mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban, a kvizartinib geometriai átlag (%CV) Cmax értéke a becslések szerint 204 ng/ml (64%), az AC886-é pedig 172 ng/ml (47%), a geometriai átlag (%CV) AUC0-24h 3930 ng×h/ml (78%) és 3800 ng×h/ml (46%) volt. 53 mg/nap dózisú fenntartó terápia mellett, dinamikus egyensúlyi állapotban, a kvizartinib geometriai átlag (%CV) Cmax értéke a becslések szerint 529 ng/ml (60%), az AC886-é pedig 262 ng/ml (48%), a geometriai átlag (%CV) AUC0-24h 10 200 ng×óra/ml (75%) és 5790 ng×óra/ml (46%) volt. Eloszlás In vitro körülmények között a kvizartinib és az AC886 legalább 99%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. A kvizartinib és az AC886 vér–plazma aránya koncentrációfüggő, ami a vörösvértestekben való eloszlás telíthetőségére utal. Klinikailag jelentős plazmakoncentrációkban a vér–plazma arány körülbelül 1,3 a kvizartinib és körülbelül 2,8 az AC886 esetén. Az AC886 vér–plazma aránya függ a hematokrittól is; magasabb hematokritszint mellett növekvő tendenciát mutat. A kvizartinib eloszlási térfogatának geometriai átlaga (%CV) egészséges alanyoknál a becslések szerint 275 l (17%). Biotranszformáció A kvizartinibet elsődlegesen a CYP3A4 és a CYP3A5 metabolizálja in vitro oxidatív útvonalakon keresztül, létrehozva az AC886 elnevezésű aktív metabolitot, amelyet a CYP3A4 és a CYP3A5
metabolizál tovább. A dinamikus egyensúlyi állapotú AC886–kvizartinib AUC0-24h arány a fenntartó terápia során 0,57 volt. Elimináció A kvizartinib átlagos (SD) effektív felezési ideje (t1/2) 81 óra (73), az AC886 metabolité 136 óra (113) az újonnan diagnosztizált AML-ben szenvedő betegeknél. A kvizartinib átlagos (SD) akkumulációs rátája (AUC0-24h) 5,4 (4,4), az AC886 metabolité 8,7 (6,8) volt. A kvizartinib és metabolitjai elsődlegesen a hepatobiliáris útvonalon, főként a széklettel ürülnek (a szájon át alkalmazott radioaktív dózis 76,3%-a). A székletben a kvizartinib szájon át alkalmazott radioaktív dózisának körülbelül 4%-a volt jelen változatlan formában. A renalis kiválasztás az alkalmazott radioaktív dózis másodlagos útvonala (< 2%). A kvizartinib teljes test clearance-ének geometriai átlaga (%CV) egészséges alanyoknál a becslések szerint 2,23 l/óra (29%). Linearitás/nonlinearitás A kvizartinib és az AC886 lineáris kinetikát mutatott egészséges alanyoknál a 26,5 mg és a 79,5 mg közti dózistartományban, AML-ben szenvedő betegeknél a 17,7 mg és az 53 mg közti tartományban. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (18–91 év), a rassz, a nem, a testtömeg vagy a vesekárosodás (CLcr 30–89 ml/perc a Cockroft-Gault egyenlettel becsülve) nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a kvizartinib- és az AC886-expozícióra. Gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok egyéb gyógyszerekkel Transzporterek In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a kvizartinib a P-gp szubsztrátja, de nem szubsztrátja a BCRPnek, az OATP1B1-nek, az OATP1B3-nak, az OCT1-nek, az OAT2-nek, a MATE1-nek vagy az MRP2-nek. Az AC886 a BCRP szubsztrátja, de nem szubsztrátja az OATP1B1-nek, az OATP1B3nak, a MATE1-nek vagy az MRP2-nek. A kvizartinib egyetlen dózisú alkalmazása azonban ketokonazollal, amely mind a CYP3A, mind a P-gp erős inhibitora, körülbelül 1,17-szeresével növelte a kvizartinib Cmax értékét, azt sugallva, hogy a P-gp hatása minimális. Mivel dózismódosítás szükséges erős CYP3A-gátlókkal – amelyek közül sok gátolja a P-gp-t is – való egyidejű alkalmazás esetén, nincs szükség specifikus dózismódosításra a P-gp–inhibitorok esetén. Emlőrákrezisztencia-fehérje (BCRP) szubsztrátok A kvizartinib gátolja a BCRP-t, a becsült in vitro IC50 értéke 0,813 µM. Mivel nem áll rendelkezésre klinikai adat, nem zárható ki, hogy a kvizartinib gátolni tudja ezt a transzportert a javasolt dózisokban. Uridin-difoszfát-glükuronoziltranszferáz (UGT)1A1 szubsztrátok A kvizartinib gátolja az UGT1A1–et 0,78 µM becsült in vitro Ki-vel. Fiziológiai alapú farmakokinetikai (PBPK) elemzés alapján a kvizartinib várhatóan 1,03-szorosával növeli a raltegravir (az UGT1A1 szubsztrátja) Cmax és AUCinf értékeit., ami nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A kvizartinib és az AC886 farmakokinetikáját egyadagos (26,5 mg) I. fázisú klinikai vizsgálatban enyhe (Child–Pugh szerinti A osztályú) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh szerinti B osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeknél értékelték és összehasonlították normál májfunkciójú alanyok adataival. A kvizartinib és az AC886 expozíciója (Cmax és AUCinf) hasonló volt (≤ 30%-os eltérés) az összes csoportban. A kvizartinib és az AC886 fehérjekötődését a májkárosodás nem befolyásolja. Így
a májkárosodás nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a kvizartinib- és az AC886-expozícióra. Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos (Child–Pugh szerinti C osztályú) májkárosodásban szenvedő betegeket nem vontak be a klinikai vizsgálatokba, így a VANFLYTA alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt. Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodással (Clcr 30–89 ml/perc) élő AML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a vesefunkció nem befolyásolja a kvizartinib és az AC886 clearance-ét. Így az enyhe és a közepesen súlyos vesekárosodás nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást a kvizartinib- és az AC886-expozícióra. Az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. Súlyos vesekárosodásban (CLcr < 30 ml/perc) szenvedő betegeket nem vontak be a klinikai vizsgálatokba, így a VANFLYTA alkalmazása az ilyen betegeknél nem javasolt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Genotoxicitási vizsgálatok során a kvizartinib a bakteriális reverz mutációs tesztben mutagénnek bizonyult, az emlős sejtmutációs (egér lymphoma timidin-kináz) tesztben vagy in vitro transzgenikus rágcsáló mutációs tesztben viszont nem. A kvizartinib nem volt klasztogén hatású és nem indukált poliploiditást a kromoszómaaberrációs tesztben és nem volt klasztogén vagy aneugén hatású egyadagos patkány csontvelő-micronucleus tesztben. Egy patkányoknál végzett in vivo csontvelőmicronucleus tesztben 28 napos ismételt adagolást követően nem voltak egyértelműek az eredmények. Magasabb egyszeri dózissal végzett vizsgálat negatív eredményt adott. Állatokon nem végeztek termékenységi vizsgálatokat a kvizartinibbel. Patkányokon és majmokon végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban azonban nemkívánatos hatásokat igazoltak a nőstény és hím állatok reprodukciós rendszere tekintetében. Nőstény patkányoknál petefészekcisztákat és hüvelynyálkahártya-változásokat figyeltek meg az AUC alapján az ajánlott humán dózis (recommended human dose, RHD) körülbelül 10-szeresének megfelelő adagok mellett. Nőstény majmoknál többek között a következő elváltozásokat találták az AUC alapján az RHD körülbelül 0,3szorosának megfelelő adagok mellett: a méh, a petefészkek és a hüvely atrophiája. A megfigyelhető káros hatást nem okozó szintek (no observed adverse effect levels, NOAEL) ezen elváltozások esetén az AUC alapján az RHD 1,5-szerese, illetve 0,1-szerese voltak. Hím patkányoknál here-ondóvezeték degeneráció és a spermakibocsátás elmaradása volt megfigyelhető az AUC alapján az RHD körülbelül 8-szorosának megfelelő adagok mellett. Hím majmoknál többek között csírasejt-depléció volt megfigyelhető a herékben az AUC alapján az RHD körülbelül 0,5-szörösének megfelelő adagok mellett. A NOAEL szintek ezen elváltozások esetén az AUC alapján az RHD 1,4-szerese, illetve 0,1szerese voltak. Négyhetes regenerálódási időszak után a nőstény patkányok hüvelynyálkahártyaváltozásainak kivételével valamennyi elváltozás reverzibilisnek bizonyult. Embryofoetalis reproduktív toxicitási vizsgálatokban embryofoetalis letalitás és fokozott beágyazódás utáni embrióelhalás volt megfigyelhető az anyaállatra nézve toxikus adagok mellett. Az AUC alapján az RHD körülbelül 3–szorosának megfelelő adagok mellett foetotoxicitás (alacsonyabb magzati testtömeg, a csontváz csontosodási folyamataira kifejtett hatás) és teratogenitás (magzati rendellenességek, ideértve az oedemát is) volt megfigyelhető. A NOAEL az AUC alapján az RHD 0,5–szerese volt. A kvizartinib potenciálisan teratogén hatásúnak tekintendő. Állatokon végzett toxikológiai vizsgálatok Ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban vérképzőszervi és nyirokszervi toxicitást figyeltek meg, ideértve a perifériás vérsejtek számának csökkenését és a csontvelő-hypocellularitást, a májtoxicitást –
többek közt emelkedett aminotranszferázszintet, hepatocellularis necrosist és kettőstörőkristálylerakódást (kutyáknál) –, illetve vesetoxicitást, többek közt tubularis basophiliát és kettőskristálylerakódást (hím patkányok). Ezeket az elváltozásokat az AUC alapján az RHD 0,4-szeresénél, 0,4szeresénél és 9-szeresénél figyelték meg. A megfelelő NOAEL szintek az AUC alapján az RHD körülbelül 0,1-szeresénél, 0,1-szeresénél és 1,5-szeresénél voltak. Környezeti kockázatértékelési vizsgálatok kimutatták, hogy a kvizartinib kockázatot jelenthet a vízi élővilágra. In vitro és állatokon végzett biztonságossági farmakológiai vizsgálatok Cynomolgus majmokkal végzett cardiovascularis biztonságossági farmakológiai vizsgálatokban a kvizartinib a QT–szakasz megnyúlásához vezetett a Cmax alapján az 53 mg/nap RHD körülbelül kétszeresének megfelelő dózisban. A NOAEL szint a Cmax alapján az RHD körülbelül 0,4-szerese volt. A kvizartinib elsődlegesen gátolta az IKs-t 2,9 µM mellett 67,5%-os maximális gátlással. Az IKs AC886 általi maximális gátlása 2,9 µM mellett 26,9% volt. A kvizartinib 3 µM mellett statisztikailag szignifikáns mértékben gátolta a hERG áramokat 16,4%-kal, az AC886 12,0%-kal. Sem a kvizartinib, sem az AC886 nem gátolta az INa, INa-L és ICa-L áramokat egy vizsgált koncentrációban sem.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
VANFLYTA 17,7 mg filmtabletta Tablettamag Hidroxipropilbetadex Mikrokristályos cellulóz (E460) Magnézium-sztearát Filmbevonat Hipromellóz (E464) Talkum (E553b) Triacetin (E1518) Titán-dioxid (E171) VANFLYTA 26,5 mg filmtabletta Tablettamag Hidroxipropilbetadex Mikrokristályos cellulóz (E460) Magnézium-sztearát Filmbevonat Hipromellóz (E464) Talkum (E553b) Triacetin (E1518) Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium/alumínium, adagolási egységenként perforált buborékcsomagolás. VANFLYTA 17,7 mg filmtabletta 14 × 1 vagy 28 × 1 filmtablettát tartalmazó dobozok. VANFLYTA 26,5 mg filmtabletta 14 × 1, 28 × 1 vagy 56 × 1 filmtablettát tartalmazó dobozok. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A készítmény kockázatot jelenthet a környezetre. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 München Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/23/1768/001-005
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. november 6.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.