1. A GYÓGYSZER NEVE
Vantobra 170 mg oldat porlasztásra
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
170 mg tobramicint tartalmaz 1,7 ml-es, egyadagos ampullánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldat porlasztásra. Átlátszó vagy halványsárga színű oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Vantobra a Pseudomonas aeruginosa okozta krónikus pulmonalis fertőzés kezelésére szolgál 6 éves vagy idősebb, cysticus fibrosisban (CF) szenvedő betegeknél. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A Vantobra adagja megegyezik valamennyi betegnél a jóváhagyott korcsoportban, függetlenül az életkortól és a testtömegtől. A javasolt adag naponta 2 × 1 ampulla (170 mg/1,7 ml) (azaz a teljes napi dózis 2 ampulla) 28 napon keresztül. Két adag alkalmazása között eltelt idő a lehető legközelebb kell legyen 12 órához, de semmi esetre se legyen kevesebb 6 óránál. A Vantobra-t 28 napos váltakozó ciklusokban kell alkalmazni. A 28 napos aktív kezelési ciklust (kezelési periódust) követően 28 napos szünetet (kezelésmentes periódust) kell tartani. Kihagyott dózisok Egy adag kihagyása esetén, ha még legalább 6 óra van hátra a következő dózisig, akkor a betegnek mielőbb inhalálnia kell az adagot. Ha a következő tervezett adagig már kevesebb mint 6 óra van hátra, a betegnek meg kell várnia a következő adagot, és nem szabad többet inhalálnia, hogy a kihagyott dózist bepótolja. A kezelés időtartama A kezelést ciklikusan kell folytatni mindaddig, amíg a kezelőorvos szerint a betegnek klinikai szempontból előnye származik a kezelésből, figyelembe véve azt is, hogy a Vantobra esetén nem állnak rendelkezésre hosszú távú biztonságossági adatok. Ha a pulmonalis állapot klinikai romlása egyértelmű, akkor mérlegelni kell kiegészítő vagy alternatív Pseudomonas-ellenes kezelés adását. A kedvező klinikai hatásra és tolerálhatóságra vonatkozó adatokat lásd a 4.4, 4.8 és 5.1 pontban.
Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) Ebben a betegcsoportban nem áll rendelkezésre elegendő adat, mely alapján ajánlást lehetne adni a dózis módosítására vagy az ellen. Vesekárosodás Ebben a betegcsoportban nem áll rendelkezésre olyan adat, mely alapján ajánlást lehetne adni a Vantobra dózisának módosítására vagy az ellen. Kérjük, vegye figyelembe a nephrotoxicitásról szóló információkat a 4.4 pontban, a kiválasztásról szóló információkat pedig a 5.2 pontban. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Mivel a tobramicin nem metabolizálódik, nem várható, hogy a májkárosodás befolyásolná a tobramicin szintjét. Szervtranszplantáción átesett betegek Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok szervtranszplantáción átesett betegeknél az inhalált tobramicin alkalmazásáról. Nem lehet ajánlást megfogalmazni sem az adag módosítása mellett, sem ellene szervtranszplantáción átesett betegeknél. Gyermekek A Vantobra-nak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Inhalációs alkalmazás. A Vantobra-t inhalálva kell alkalmazni a csomagolásban mellékelt Tolero kézi porlasztóval. Az alkalmazással kapcsolatos részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban. A Vantobra-t tilos bármilyen egyéb módon vagy bármilyen más eszközzel alkalmazni, mint ami a csomagolásban található. Alternatív, be nem vizsgált porlasztórendszer alkalmazása megváltoztathatja a hatóanyag eloszlását a tüdőben, ami megváltoztathatja a készítmény hatásosságát és biztonságosságát. Amennyiben a beteg többféle inhalációs gyógyszert kap, és mellkasi fizioterápiában is részesül, a Vantobra alkalmazása utolsóként javasolt.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, bármely aminoglikoziddal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Ototoxicitás A hallórendszert (halláscsökkenés) és a vestibularis rendszert érintő toxicitásként manifesztálódó ototoxicitásról az aminoglikozidok parenterális alkalmazása esetén számoltak be. A vestibularis toxicitás vertigóként, ataxiaként vagy szédülésként jelentkezhet. A fülzúgás az ototoxicitás első jele lehet, ezért ennek a tünetnek a megjelenése kellő körültekintést indokol. A hallórendszert érintő toxicitást, ami a halláscsökkenés panaszában nyilvánul meg, illetve hallásvizsgálattal igazolható, az aminoglikozidok parenterális alkalmazásakor figyelték meg, és előfordulhat az inhalációs alkalmazáskor is. Nyílt elrendezésű vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján néhány betegnél, akik korábban elhúzódóan vagy egyidejűleg
intravénás aminoglikozid-kezelésben részesültek, halláscsökkenést észleltek. A kezelőorvosnak figyelembe kell vennie, hogy az aminoglikozidoknak vestibularis és cochlearis toxicitása lehet, és a Vantobra-kezelés alatt a hallásfunkciót megfelelő módon ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél hajlamosító tényezőként korábbi hosszú távú aminoglikozid terápia szerepel, megfontolandó az audiológiai vizsgálat a Vantobra kezelés megkezdése előtt. Ha a beteg az aminoglikozid kezelés során fülzúgásról vagy halláscsökkenésről számol be, a kezelőorvosnak mérlegelnie kell, hogy hallásvizsgálatra küldje a beteget. Fokozott az ototoxicitás kockázata mitokondriális DNS-mutáció (különösen a 12S rRNS génszekvencia 1555. nukleotidjának A-G szubsztitúciója) fennállása esetén, még akkor is, ha az aminoglikozid szérumszintje a kezelés során az ajánlott tartományon belül van. Az ilyen betegeknél megfontolandó más kezelés választása. Azoknál a betegeknél, akiknek az anyai anamnézisében releváns mutáció vagy aminoglikozid kiváltotta süketség szerepel, megfontolandó más kezelés választása vagy az alkalmazás előtti genetikai vizsgálat. Renalis toxicitás A nephrotoxicitást a parenterális aminoglikozid-kezeléshez társul. Inhalációs tobramicin készítménnyel és Vantobra-val végzett klinikai vizsgálatokban nem igazolódott nephrotoxicitás. Ismert vagy feltételezett csökkent vesefunkció esetén fokozott elővigyázatosság javasolt. Az érvényben lévő klinikai gyakorlatnak megfelelően a kiindulási vesefunkciót ellenőrizni kell. A karbamid- és kreatininszintet a Vantobra kezelés minden 6. teljes ciklusa után (180 nap porlasztott aminoglikozid terápia) ellenőrizni kell. A tobramicin szérum-koncentrációjának ellenőrzése Ismert vagy feltételezett halláscsökkenésben vagy veseműködési zavarban szenvedő betegnél ellenőrizni kell a szérum tobramicin szintet. Ha oto- vagy nephrotoxicitás jelentkezik Vantobra kezelésben részesülő betegnél, a tobramicin-terápiát fel kell függeszteni, amíg a szérum-koncentráció 2 µg/ml alá nem esik. 12 µg/ml feletti szérum-koncentráció tobramicin toxicitással jár. Ha a szérum-koncentráció meghaladja ezt a szintet, a kezelést fel kell függeszteni. A tobramicin szérum-koncentrációjának ellenőrzése kizárólag validált módszerekkel történhet. Ujjbegyből történő vérvétel a minta kontaminációjának veszélye miatt nem ajánlott. Bronchospasmus Gyógyszerek inhalációjakor előfordulhat bronchospasmus, és a porlasztott tobramicin alkalmazásakor is jelentettek ilyen eseteket. A bronchospasmust orvosilag megfelelő módon kell kezelni. A Vantobra első adagját orvosi felügyelet mellett kell alkalmazni a bronchodilatator inhalációja után, amennyiben ez a beteg aktuális kezelésének a részét képezi. A FEV1-t a gyógyszer alkalmazása alkalmazása előtt és után meg kell mérni. Ha a bronchospasmust bizonyítottan a kezelés váltotta ki, a kezelőorvosnak gondosan mérlegelnie kell, hogy a Vantobra alkalmazásának folytatása több előnnyel jár-e, mint amennyi kockázatot jelent a beteg számára. Ha allergiás reakció feltételezhető, a Vantobra adását be kell fejezni. Neuromuscularis betegségek A Vantobra fokozott elővigyázatossággal alkalmazható neuromuscularis kórképben szenvedő betegeknél, mint pl. a Parkinson-kór vagy egyéb, myastheniával jellemezhető betegségek esetén,
beleértve a myasthenia gravist is, mivel az aminoglikozidok a neuromuscularis funkcióra kifejtett, potenciális, kuráreszerű hatásuk miatt ronthatják az izomgyengeséget. Haemoptysis A porlasztott tobramicin-oldat inhalációja köhögési reflexet válthat ki. Aktív, súlyos haemoptysisben szenvedő betegeknél a Vantobra kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a kezelés előnyei várhatóan felülmúlják a további vérzés kiváltásának kockázatát. Rezisztencia kialakulása Antibiotikumra rezisztens P. aeruginosa kialakulása és egyéb kórokozókkal történő felülfertőződés az antibiotikus kezelés lehetséges kockázata. Az inhalációs tobramicin-terápia során a rezisztencia kialakulása az akut exacerbációk kezelési lehetőségeit korlátozhatja, ezt ellenőrizni kell. Egyéb óvintézkedések Egyidejű parenterális aminoglikozid (vagy a renalis kiválasztást befolyásoló bármilyen gyógyszer, pl. vízhajtó) kezelésben részesülő betegeket a kumulatív toxicitás kockázatát figyelembe véve a klinikailag elfogadott módon monitorozni kell, beleértve a tobramicin szérum-koncentrációjának monitorozását is. Burkholderia cepacia-val kolonizált betegeknél nem vizsgálták a biztonságosságot és a hatásosságot.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A tobramicin intravénás és aeroszol formájában történő alkalmazását követően észlelt gyógyszerkölcsönhatás-profil alapján a Vantobra egyidejű és/vagy szekvenciális adása nem javasolt potenciálisan vese- vagy ototoxikus gyógyszerekkel, mint például:
- amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, tacrolimus, polymyxin (a nephrotoxicitás kockázata
fokozott);
- platina vegyületek (a vese- és az ototoxicitás kockázata fokozott).
A Vantobra egyidejű alkalmazása diuretikus hatású vegyületekkel (mint pl. etakrinsav, furoszemid, karbamid vagy mannit) nem javasolt. Ezek a vegyületek a szérum és a szöveti antibiotikum-koncentráció megváltoztatása révén fokozhatják az aminoglikozid toxicitását (lásd 4.4 pont). Az egyéb gyógyszerek közé tartoznak, amelyekről jelentették, hogy fokozzák a parenterális aminoglikozidok potenciális toxicitását:
- kolinészteráz-gátlók, botulinum toxin (neuromuscularis hatások).
Klinikai vizsgálatokban az inhalációs tobramicint alkalmazó betegek folytatták a dornáz-alfa, a bronchodilatatorok, az inhalációs kortikoszteroidok és a makrolidok használatát. Ezekkel a készítményekkel nem igazoltak gyógyszerkölcsönhatásokat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A parenterális tobramicin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az inhalációs tobramicin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek nem igazolták a tobramicin teratogén hatását (lásd 5.3 pont). Ugyanakkor az aminoglikozidok magzati károsodást okozhatnak (pl. congenitalis süketséget vagy nephrotoxicitást), ha terhes nőknél nagy a szisztémás koncentráció. A Vantobra inhalációja után a szisztémás expozíció nagyon alacsony (lásd 5.2 pont). Ha a Vantobra-t
terhesség alatt alkalmazzák, vagy a beteg a Vantobra alkalmazása közben esik teherbe, a beteget tájékoztatni kell a magzatot fenyegető lehetséges veszélyekről. A Vantobra nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha az anya esetén a potenciális előnyök felülmúlják a magzatot vagy a csecsemőt veszélyeztető potenciális kockázatokat. Szoptatás Szisztémás alkalmazást követően a tobramicin kiválasztódik a humán anyatejbe. Inhalációs alkalmazást követően a humán anyatejbe kiválasztott tobramicin mennyisége nem ismert, azonban feltételezhetően nagyon alacsony, mivel a szisztémás expozíció alacsony. A csecsemőnél jelentkező potenciális oto- és nephrotoxicitás miatt el kell dönteni, hogy a szoptatást vagy a Vantobra adását kelle felfüggeszteni, számításba véve a gyógyszer fontosságát az anya számára. Termékenység Állatkísérletekben subcutan alkalmazást követően nem észleltek a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Vantobra nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A Vantobra-val végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban a cysticus fibrosisban és egyidejűleg
- aeruginosa fertőzésben szenvedő betegeknél a leggyakoribb mellékhatás a köhögés és a dysphonia
volt. A porlasztásra szánt tobramicin-oldattal végzett egyéb klinikai vizsgálatok során a megfigyelt leggyakoribb –a placebót kapó betegekhez képest szignifikánsan több betegnél jelentett – nemkívánatos esemény a dysphonia és a fülzúgás volt. A fülzúgásos epizódok átmenetiek voltak, és a tobramicin-kezelés felfüggesztése nélkül is megszűntek. Nyílt elrendezésű vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően halláscsökkenés fordult elő néhány olyan betegnél, akiknek az anamnézisében hosszú távú előzetes vagy egyidejű intravénás aminoglikozid-alkalmazás szerepel. Parenterális aminoglikozidok alkalmazásakor túlérzékenység, otoés nephrotoxicitás fordult elő (lásd 4.4 pont). A Vantobra esetén nem állnak rendelkezésre hosszú távú biztonságossági adatok (lásd 4.2 és 5.1 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A porlasztásra szánt tobramicin-oldattal kapcsolatban jelentett gyógyszer okozta mellékhatások az 1. táblázatban vannak felsorolva. A gyógyszer okozta mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a gyógyszer okozta mellékhatásokat előfordulási gyakoriságuk szerint osztályozták, a leggyakoribb szerepel elsőként. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megállapodás szerint került meghatározásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000).
1. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatások
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Ritka Laryngitis Nagyon ritka Gombás fertőzés Oralis candidiasis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri
betegségek és tünetek
Nagyon ritka Lymphadenopathia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon ritka Túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és
tünetek
Ritka Étvágytalanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Ritka Szédülés Aphonia Fejfájás Nagyon ritka Szomnolencia
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv
betegségei és tünetei
Ritka Halláscsökkenés Fülzúgás Nagyon ritka Fülfájás Fülészeti betegségek
Érbetegségek és tünetek
Ritka Vérköpés Orrvérzés
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis
betegségek és tünetek
Nem gyakori Dyspnoe Dysphonia Pharyngitis Köhögés Ritka Asthma Tüdőbetegség Mellkasi diszkomfort Produktív köhögés Rhinitis Bronchospasmus Nagyon ritka Hypoxia Hyperventilatio Sinusitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Ritka Hányás Szájüregi fekélyek Hányinger Ízérzési zavar Nagyon ritka Hasmenés Hasi fájdalom
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és
tünetei
Ritka Bőrkiütés Nagyon ritka Urticaria
Pruritus
A csont- és izomrendszer, valamint a
kötőszövet betegségei és tünetei
Nagyon ritka Hátfájás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén
fellépő reakciók
Ritka Asthenia Láz Fájdalom Mellkasi fájdalom Nagyon ritka Rossz közérzet
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok
eredményei
Ritka Csökkent légzésfunkciós értékek Gyermekek Nem volt különbség a Vantobra-val kezelt gyermek és felnőtt betegcsoportok biztonságossági profilja között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A tobramicin inhalációs alkalmazása alacsony szisztémás biohasznosulást eredményez. Az aeroszol túladagolásának tünete lehet többek között a súlyos rekedtség. A Vantobra véletlenszerű lenyelése esetén valószínűtlen a toxicitás kialakulása, mivel a tobramicin rosszul szívódik fel az ép emésztőrendszerből. A Vantobra véletlenszerű intravénás alkalmazása esetén a parenterális tobramicin túladagolás okozta panaszok és tünetek jelentkezhetnek, beleértve az egyensúlyzavart, fülzúgást, forgó jellegű szédülést, hallásélesség csökkenését, légzészavart és/vagy neuromuscularis blokkot és vesekárosodást. Akut toxicitás esetén a Vantobra adását azonnal fel kell függeszteni, és a kiindulási vesefunkciót meg kell határozni. A tobramicin szérum-koncentrációjának meghatározása segíthet a túladagolás monitorozásában. Bármilyen jellegű túladagolás esetén figyelembe kell venni a gyógyszerkölcsönhatások lehetőségét, ami a Vantobra vagy egyéb gyógyszerek eliminációjának megváltozásában nyilvánulhat meg.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, aminoglikozid antibiotikumok, ATC kód: J01GB01 Hatásmechanizmus
A tobramicin egy aminglikozid típusú antibiotikum, amit a Streptomyces tenebrarius termel. Elsősorban a fehérjeszintézis gátlásán keresztül hat, ami a sejtmembrán permeabilitásának megváltozásához, progresszív sejtfalkárosodáshoz és végül sejthalálhoz vezet. A gátló koncentrációval megegyező vagy annál kissé nagyobb koncentrációban baktericid hatású. Határértékek A tobramicin parenterális alkalmazásakor meghatározott érzékenységi határértékek nem alkalmazhatóak a gyógyszer aeroszol formájában történő alkalmazása esetén. A cysticus fibrosisban szenvedő betegek köpetének gátló hatása van a porlasztott aminoglikozidok lokális biológiai aktivitására. Ezért az aeroszolban alkalmazott tobramicinnel történő kezelés után a köpetben mérhető koncentrációnak 10-25-szöröse kell legyen, mint a P. aeruginosa növekedésének szuppressziójához és a baktericid aktivitáshoz szükséges minimális gátló koncentráció (MIC). Kontrollos klinikai vizsgálatokban a köpetben mérhető koncentráció a porlasztásra szánt tobramicin-oldatot kapó betegek 97%-ánál a betegből kitenyészthető P. aeruginosa legmagasabb MIC értékének 10-szerese, míg a porlasztásra szánt tobramicin-oldatot kapó betegek 95%-nál a legmagasabb MIC érték 25-szöröse volt. Érzékenység Mivel nem állnak rendelkezésre hagyományos érzékenységi határértékek az inhalációs beviteli mód esetén, fokozott elővigyázatosság szükséges a porlasztott tobramicinre érzékeny és nem érzékeny mikroorganizmusok meghatározásakor. A TOBI-val végzett klinikai vizsgálatokban a legtöbb betegnek, akinek a tobramicin P. aeruginosa izolátumára vonatkozó MIC-értéke a vizsgálat megkezdésekor < 128 µg/ml volt, a TOBI kezelést követően javult a légzésfunkciója. Azoknál a betegeknél, akiknek a tobramicin P. aeruginosa izolátumára vonatkozó MIC értéke a vizsgálat megkezdésekor ≥128 µg/ml volt, kisebb eséllyel mutattak terápiás választ. Azonban a placebo-kontrollos vizsgálatban 13 betegből hétnek (54%), akiknél az izolátumok MIC értéke ≥128 µg/ml lett a TOBI alkalmazása során, javult a légzésfunkciója. In vitro adatok és/vagy klinikai vizsgálatok során szerzett tapasztalatok alapján a CF-ben kialakuló pulmonalis fertőzéseket okozó mikroorganizmusok várhatóan az alábbiak szerint reagálnak a Vantobra kezelésre:
Érzékeny Pseudomonas aeruginosa Haemophilus influenzae Staphylococcus aureus
Nem érzékeny Burkholderia cepacia Stenotrophomonas maltophilia Alcaligenes xylosoxidans
Klinikai vizsgálatokban a 28 napos kezelési és 28 napos kezelés-mentes ciklussal a tobramicin, az amikacin és a gentamicin a vizsgált P. aeruginosa izolátumokra vonatkozó MIC értéke kismértékben, de egyértelműen emelkedett. Minden további 6 hónapos kezelés a MIC érték nagyságrendileg hasonló növekedésével járt, mint amit a 6 hónapos kontrollos vizsgálatokban is megfigyeltek. A leggyakoribb aminoglikozid rezisztencia-mechanizmus, amit a krónikusan fertőzött, CF-ben szenvedő betegekből izolált P. aeruginosa-nál észleltek, a permeabilitás megszűnése volt, ami valamennyi aminoglikoziddal szembeni érzékenység megszűnését jelenti. A CF-ben szenvedő betegekből izolált
- aeruginosa adaptív aminoglikozid rezisztenciát is mutatott, amire az jellemző, hogy az érzékenység
ismét kialakul, ha az antibiotikum adását befejezik. Egyéb információ Nincs bizonyíték arra, hogy a 18 hónapon keresztül porlasztásra szánt tobramicin-oldattal kezelt betegeknél nagyobb lenne a B. cepacia, a S. maltophilia vagy az A. xylosoxidans fertőzés kockázata, mint ami a nem kezelt betegeknél várható. Az Aspergillus fajokat gyakrabban tenyésztették ki a kezelt betegek köpetéből, azonban olyan klinikai következményeket, mint pl. az allergiás bronchopulmonalis aspergillosis (ABPA) csak ritkán jelentettek, azt is hasonló gyakorisággal, mint a kontroll csoportban.
Az aeroszol jellemzői
2. táblázat: Összehasonlító teljesítményadatok a klinikai vizsgálatra és a referencia
készítményekre vonatkozóan:
1 2
Vantobra/Tolero inhalátor és TOBI/PARI LC PLUS .
Teljesítmény paraméter/ Vantobra/Tolero TOBI/PARI LC
Gyógyszer/Eszköz kombináció* PLUS
Teljes bejuttatott gyógyszermennyiség 96 ± 4,4 101 ± 8,5 [mg±SD] Finom részecske tömeg < 5 µm 72 ± 6,5 65 ± 7,1 [mg±SD] Gyógyszerbeviteli sebesség [mg/min] 27 ± 5,0 7 ± 0,9 Tömegmediánnak megfelelő 3,8 ± 0,3 3,6 ± 0,4 aerodinamikai átmérő [µm±SD] Geometriai szórás ±SD 1,5 ± 0,0 2,3 ± 0,2 Porlasztási idő [min] 3,9 ± 0,6 15,3 ± 0,6 *A légzésszimuláció és a kaszkádimpaktor méréseinek eredményeiből. 1 eBase vagy eFlow rapid szabályozóhoz csatlakoztatva 2 PARI Boy SX kompresszorhoz csatlakoztatva A Vantobra gyógyszerbeviteli sebessége, szemben a PARI LC PLUS jet inhalátorral, független a légzéstechnikától (felnőtt vagy gyermek). Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy kontrollos klinikai vizsgálatból származó, 1 kezelési ciklust értékelő, korlátozott adatok alapján a légzésfunkció javulása a kiindulási érték felett maradt a 28 napos kezelés-mentes időszakban is. A 12012.101 számú vizsgálat eredménye alapján a légzésfunkció (FEV1%) a kiindulási értékhez viszonyítva 8,2 ± 9,4%-kal nőtt a Vantobra és 4,8 ± 9,6%-kal nőtt a referencia terápia során az első kezelési ciklusban, ami non-inferior (p = 0,0005) hatásosságot jelent. A CFU (kolónia-formáló egység) csökkenés, ami a P. aeruginosa szuppresszió egyik jelzője, hasonló volt a Vantobra és a referencia készítmény esetében.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás és eloszlás A tobramicin a Vantobra inhalációja utáni szisztémás expozíciója várhatóan elsődlegesen a gyógyszer inhalált részéből származik, mivel orális bevitel esetén a tobramicin nem szívódik fel értékelhető mennyiségben. A porlasztott tobramicin inhalációja a köpetben magas, míg a plazmában alacsony koncentrációt eredményez. Az összehasonlító aeroszol adatokat lásd a 2. táblázatban az 5.1 pontban. A Vantobra (2 × 170 mg/1,7 ml/nap) 4 hetes adagolási ciklusának végén a cysticus fibrosisban szenvedő betegeknél a maximális tobramicin plazmakoncentráció (Cmax) 1,27 ± 0,81 µg/ml volt kb. 1 órával az inhalációt követően. A köpetben mérhető koncentráció magasabb és változékonyabb volt, a Cmax 1951 ± 2187 µg/g volt. Egészséges önkénteseknek adott egyszeri 170 mg dózisú Vantobra esetén a Cmax 1,1 ± 0,4 µg/ml volt, ami kb. 4 óra alatt (tmax) alakult ki. Eloszlás A tobramicin kevesebb mint 10%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció
A tobramicin nem metabolzálódik, elsődlegesen a vizelettel ürül változatlan formában. Elimináció A tobramicin eliminációját nem vizsgálták inhalációs bevitel esetén. Intravénás alkalmazást követően a szisztémásan felszívódó tobramicin glomeruláris filtrációval ürül. A tobramicin eliminációs felezési ideje a szérumból kb. 2 óra. Inhalációs alkalmazást követően a fel nem szívódott tobramicin valószínűleg elsődlegesen a felköhögött köpettel ürül a szervezetből.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor a fő kockázatot a vese- és az ototoxicitás jelenti. Ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban kimutatták, hogy a toxicitás fő célszerve a vese és a vestibularis/cochlearis funkció. A toxicitás általában magasabb szisztémás tobramicinszintnél figyelhető meg, mint ami az ajánlott klinikai adag inhalációjával elérhető. Nem végeztek reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat inhalációs tobramicinnel. Patkányoknál subcutan alkalmazott 100 mg/ttkg/nap és nyulaknál a maximális tolerálható 20 mg/ttkg/nap dózisnak nem volt teratogén hatása az organogenesis során. Nagyobb parenterális adagot nem lehetett vizsgálni nyulaknál, mivel anyai toxicitást és abortuszt okozott. A rendelkezésre álló állatkísérletes adatok alapján a prenatalis expozíciós szinteknél a toxicitás kockázata (pl. ototoxicitás) nem zárható ki. A hím és nőstény patkányok fertilitását a subcutan adott tobramicin 100 mg/ttkg/nap dózisig nem károsította.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-klorid kalcium-klorid magnézium-szulfát kénsav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel az inhalátorban.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év Az egy adagot tartalmazó ampulla tartalmát a felbontást követően azonnal fel kell használni (lásd 6.6 pont). A tasak megbontása utáni stabilitás: 4 hét, legfeljebb 25 °C-on tárolva.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A Vantobra polietilén (PE) ampullákban kerül forgalomba, amelyek lezárt alumínium tasakokba vannak csomagolva (8 ampulla tasakonként). Külső doboz tartalma:
- Egy doboz, amely a gyógyszert tartalmazza: 56, porlasztásra szánt oldatot tartalmazó ampulla,
7 tasakban.
- Egy doboz, amely a Tolero kézi porlasztós inhalátort tartalmazza.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az ampulla tartalmát a Tolero kézi porlasztó inhalátor gyógyszertárolójába kell tölteni, és az inhalálást addig kell folytatni, amíg a tárolóból kifogy a gyógyszer. A Tolero inhalátort eBase szabályozóval vagy eTrack szabályozó egységgel lehet működtetni. A két szabályozó teljesítmény-mutatói megegyeznek az in vitro aeroszol jellemzési vizsgálatok alapján.
| • | A porlasztást jól szellőző helyiségben kell végezni. |
| • | Az inhalátort használat közben vízszintesen kell tartani. |
| • | A betegnek függőlegesen kell ülnie az inhaláció során. Az inhalációt normál légzéstechnikával, |
megszakítás nélkül kell végezni.
- A Tolero inhalátort az eszköz használati útmutatójában leírtaknak megfelelően kell tisztítani és
fertőtleníteni. A Vantobra átlátszó vagy halványsárga oldat, de a színben lehetnek eltérések, ami nem jelenti a készítmény hatásosságának megszűnését, amennyiben az ajánlásoknak megfelelően tárolták. A Vantobra egy steril, vizes oldat, kizárólag egyszeri alkalmazásra. Mivel tartósítószert nem tartalmaz, felbontást követően az ampulla teljes tartalmát azonnal fel kell használni, és a fel nem használt oldatot ki kell dobni. A felbontott ampullát nem szabad tárolni későbbi felhasználás céljából. Minden kezelési ciklusnál (28 napos kezelési időszak) használjon új, a gyógyszerhez mellékelt Tolero inhalátort. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
PARI Pharma GmbH Moosstrasse 3 D-82319 Starnberg Németország Tel.: +49 (0) 89 – 74 28 46 - 10 Fax: +49 (0) 89 – 74 28 46 - 30 E-mail: info@paripharma.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/18/1350/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. február 18 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. szeptember 15
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.