1. A GYÓGYSZER NEVE
Vargatef 100mglágy kapszula Vargatef 150mg lágy kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Vargatef 100mg lágy kapszula 100mgnintedanibot tartalmazlágykapszulánként (eszilát formájában). Ismert hatású segédanyagok 1,2mg szójalecitint tartalmaz kapszulánként.
Vargatef 150mg lágy kapszula 150mg nintedanibot tartalmaz lágy kapszulánként (eszilát formájában). Ismert hatású segédanyagok 1,8mg szójalecitint tartalmaz kapszulánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Lágy kapszula(kapszula).
Vargatef 100mg lágy kapszula Barackszínű, átlátszatlan, hosszúkás lágy zselatin kapszula(körülbelül 16×6mm), egyik oldalána Boehringer Ingelheim cég logójával és a „100”-as számmal jelölve.
Vargatef 150mg lágy kapszula Barna színű, átlátszatlan, hosszúkás lágy zselatin kapszula(körülbelül 18×7mm), egyik oldalán a Boehringer Ingelheim cég logójával és a „150”-es számmaljelölve.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Vargatef docetaxellel kombinációban, felnőtt betegek lokálisan előrehaladott, metasztatikus vagy lokálisankiújult, szövettanilag adenocarcinoma típusú,nem kissejtes tüdőrákjának (NSCLC) kezelésére javallott az első vonalbeli kemoterápia után.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Vargatef-kezelést daganatellenes kezelések alkalmazásában jártas orvosnak kell megkezdenie és felügyelnie.
Adagolás A nintedanib ajánlott adagja naponta kétszer 200mg, amelyet körülbelül 12órás különbséggel kell bevenni a standard 21napos docetaxel kezelési ciklusok 2-21.napján.
A Vargatefet tilos bevenni a docetaxel kemoterápia alkalmazásávalazonos napon (=1.nap). A nintedanib adagjának kihagyása esetén az alkalmazást a következőesedékes időpontban, az ajánlott adaggal kell folytatni. A nintedanib egyes napi adagjait nem szabad az ajánlott napi adag fölé emelni a kihagyott adagok pótlása érdekében. A 400mg-os ajánlott maximális napi adagot nem szabad túllépni.
A betegek a docetaxel abbahagyása után is tovább szedhetik a nintedanibot, amíg az klinikailag előnyös, illetve amíg tűrhetetlen toxicitás nem lép fel.
A docetaxel adagolását, alkalmazási módjait és dózismódosítását illetően, kérjük, olvassa ela docetaxelmegfelelőalkalmazási előírását.
Dózismódosítások A mellékhatások kezelésében első intézkedésként (lásd1. és 2.táblázat) átmenetileg meg kell szakítani a nintedanib-kezelést, amíg az adott mellékhatás olyan mértékűre nem rendeződik, amely lehetővé teszi a terápia folytatását (1.súlyossági fok vagy a kiindulási állapot).
A nintedanib-kezelés csökkentett dózissal kezdhető újra. Az egyéni biztonságosságtól és tolerálhatóságtól függően naponta 100mg-os lépésekben végzett dózismódosítás (vagyis adagonként 50mg-os csökkentés) ajánlott, amint az az 1.és a 2.táblázatban szerepel.
A mellékhatás(ok) további fennállása esetén, vagyis ha a beteg nem tolerálja a naponta kétszer 100mg-ot, akkor a Vargatef-kezelést végleg le kell állítani. A májenzimek értékeiben bekövetkező speciális emelkedés esetén (a glutamát-oxálacetát-transzamináz[GOT]/glutamát-piruvát-transzamináz [GPT] érték meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát [>3×ULN], valamint az összbilirubin-érték meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét [≥2×ULN] és az alkalikus foszfatáz kisebb, mint a normálérték felső határának kétszerese [ALP<2×ULN]; lásd2.táblázat) a Vargatef-kezelést meg kell szakítani. Amennyiben más egyéb ok nem állapítható meg, a Vargatef-et végleg le kell állítani (lásd még 4.4pont).
1.táblázat: A Vargatef (nintedanib) dózisának ajánlott módosítása hasmenés, hányás és egyéb, nem hematológiai, illetve hematológiai mellékhatások esetén
CTCAE* mellékhatás Dózismódosítás
Hasmenés elleni kezelés ellenére több mint 7, egymást követő napon át fennálló, legalább 2-es súlyossági fokú hasmenés A kezelés megszakításaés a mellékhatás 1-es
VAGY
súlyossági fokúra vagy kiindulási szintűre Hasmenés elleni kezelés ellenére fennálló, történt rendeződése után dóziscsökkentés legalább3-as súlyossági fokú hasmenés szükséges naponta kétszer 200mg-ról naponta Legalább 2-es súlyossági fokú hányás kétszer 150mg-ra és –ha 2.dóziscsökkentést
ÉS/VAGY
szükségesnek tartanak –naponta kétszer Legalább 3-as súlyossági fokú hányinger 150mg-ról napontakétszer 100mg-ra. hányáscsillapító kezelés ellenére Egyéb, legalább 3-as súlyossági fokú nem hematológiai vagy hematológiai mellékhatás
- CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events(Nemkívánatos eseményekre vonatkozó
általános terminológiai kritériumok)
2.táblázat: A Vargatef (nintedanib) dózisának ajánlott módosítása GOT-és/vagy GPT-és bilirubinszint-emelkedésesetén
GOT-/ GPT-és bilirubinszint-emelkedése Dózismódosítás
| A GOTés/vagy a GPTértékénekemelkedése a | A kezelés megszakítása és a transzamináz |
| normálérték felső határának (ULN) több mint | értékekneka normálérték felső határának (ULN) |
| 2,5-szeresére, amelyet az összbilirubinszint | 2,5-szeresére vagy azalá csökkenése (az |
| normálérték felső határának legalább | ULN≤2,5-szeresére), valamint a bilirubinszint |
| 1,5-szeresére történő emelkedése kísér | normalizálódásaután–dóziscsökkentés |
| VAGY | szükséges naponta kétszer 200mg-ról naponta |
| AGOTés/vagy a GPTértékének emelkedése a | kétszer 150mg-ra –és ha 2.dóziscsökkentést |
| normálértékfelső határának (ULN) 5-szöröse | szükségesnek tartanak –naponta kétszer |
| fölé | 150mg-ról naponta kétszer 100mg-ra. |
| A GOTés/vagy a GPTértékének emelkedése a | Amennyiben mások nem állapítható meg, a |
| normálérték felső határának (ULN) több mint | Vargatef-et végleg le kell állítani. |
3-szorosára, amelyet az összbilirubinszint normálérték felső határának (ULN)legalább 2-szereséretörténő emelkedéseés az ALP kevesebbmint normálérték felső határának (ULN)2-szeresére történő emelkedése kísér GOT: glutamát-oxálacetát-transzamináz; GPT: glutamát-piruvát-transzamináz; ALP: alkalikus-foszfatáz;ULN: upper limit normal (a normálérték felső határa)
Különleges betegcsoportok
Gyermekek és serdülők A Vargatef biztonságosságát és hatásosságát 0-18éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
Idősek(≥65évesek) Idős betegeknélösszességében nem figyeltek meg különbségeket a biztonságosságban és a hatásosságban. A 1199.13számú pivotálisvizsgálatban 85beteg (az adenocarcinoma szövettani eredménnyel rendelkező betegek 12,9%-a) volt 70éves vagy idősebb (medián: 72év, tartomány:70-80év) (lásd5.1pont). Idős betegeknél nem szükséges a kezdőadag módosítása(lásd5.2pont).
Etnikai csoport és testtömeg Populációs farmakokinetikai(PK)elemezések alapján nem szükséges a Vargatef adagjának automatikus módosítása (lásd5.2pont). Feketebőrű és afroamerikai betegekre vonatkozóan kevés biztonságossági adat áll rendelkezésre.
Vesekárosodás A nintedanib egyszeri adagjának kevesebb, mint 1%-a választódik ki a vesén keresztül (lásd5.2pont). Enyhe-közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek eseténnincs szükség a kezdőadag módosítására. A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (kreatinin-clearance (<30ml/perc) nem vizsgálták.
Májkárosodás A nintedanib elsősorban az epével/széklettel választódik ki (>90%). Az expozíció májkárosodásban szenvedő betegeknélnagyobb mértékű (Child-PughAés Bstádium;lásd5.2pont). A klinikai adatok alapján enyhe (Child-PughA stádiumú) májkárosodásbanszenvedő betegek esetében nem szükséges a kezdőadag módosítása. A 9, közepes fokú (Child-PughBstádiumú) májkárosodásban szenvedő betegtől származó,korlátozott mennyiségű biztonságossági adat nem elégséges apopuláció jellemzéséhez. A nintedanib biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját súlyos (Child-PughC stádiumú)májkárosodásbanszenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Közepes mértékű (Child-PughBstádiumú) és súlyos (Child-PughCstádiumú) májkárosodásban szenvedő
betegek esetében a Vargatef-kezelés nem ajánlott (lásd4.4és 5.2pont).
Az alkalmazás módja A Vargatef kapszulát szájon át, lehetőleg étkezés közben kell bevenni, vízzel egészben lenyelve, és tilos szétrágni.A kapszulát nem szabad felnyitni,illetve nem szabad összetörni(lásd6.6pont).
4.3 Ellenjavallatok
A nintedanibbal, mogyoróval, illetve szójával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A hasmenés volt a leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatás, amely a docetaxel alkalmazásával szoros időbeli összefüggésben jelent meg (lásd4.8pont). A LUME-Lung1 klinikai vizsgálatban (lásd5.1pont) a betegek többségének enyhe-közepesfokú hasmenése volt. A forgalombahozatatalt követő időszakban súlyos, dehidrációt és elektrolitzavarokat okozó hasmenés eseteiről számoltak be a nintedanib kapcsán. A hasmenést már az első jelek észlelésekor megfelelő folyadékpótlássalés hasmenés elleni gyógyszerekkel, például loperamiddalkezelni kell, és szükségessé válhat a kezelés megszakítása, a dózis csökkentése vagy a Vargatef-kezelés abbahagyása (lásd4.2pont).
A többnyire enyhe-mérsékelt fokú hányinger és hányás gyakran jelentett gastrointestinalis mellékhatás volt (lásd4.8pont). A megfelelő szupportív kezelés ellenére a Vargatef adagolásának megszakítása, adagjának csökkentése, vagy leállítása válhat szükségessé (lásd4.2pont). A hányingerre és hányásra alkalmazott szupportív kezelés részét képezhetik a hányáscsillapító hatású gyógyszerek, például glükokortikoidok, antihisztaminok vagy 5-HT3-receptor-antagonisták alkalmazása, valamint a megfelelő folyadékpótlás.
Dehidráció esetén elektrolit-és folyadékpótlás szükséges. Az elektrolitok plazmaszintjét ellenőrizni kell, amennyiben ilyen jellegű gastrointestinalis nemkívánatos esemény lép fel.A Vargatef adagolásának megszakítása, adagjának csökkentése vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé (lásd4.2pont).
Neutropenia és szepszis A docetaxellel kombinációban alkalmazott Vargateffel kezelt betegek esetében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a CTCAE szerinti 3-as vagy ezt meghaladó súlyossági fokú neutropeniát, mint docetaxel monoterápia esetén. Akésőbbiekben szövődményeket, például szepszist vagy lázas neutropeniát figyeltek meg(köztük halálos eseteket is).
A vérképet a terápia alatt ellenőrizni kell, különösen a docetaxellel kombinációban végzett kezelés során. A docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanib-kezelésben részesülő betegeknél gyakran ellenőrizni kell a teljes vérképet az egyes kezelési ciklusok kezdetén és a nadír környékén, valamint az utolsó kombinációs ciklus alkalmazását követően, ahogy azklinikailagindokolt.
Májműködés A nagyobb mértékű expozíció miatt enyhe (Child-PughA stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nagyobb lehet a nemkívánatos események kockázata (lásd4.2és 5.2pont). Kilenc, hepatocellularis carcinomában és közepes fokú, Child-PughB stádiumba sorolt májkárosodásban szenvedő betegtől származó,korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre. Bár ezeknél a betegeknél nem számoltak be a biztonságossággal kapcsolatos nem várt eseményekről, az adatok nem elégségesek a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek kezelésére vonatkozó ajánlás alátámasztásához. A nintedanib hatásosságát közepes fokú (Child-PughB stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A nintedanibbiztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikájátsúlyos fokú (Child-PughCstádiumú) májkárosodásban szenvedő betegek esetében
nem vizsgálták. A Vargatef-kezelés közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt (lásd4.2pont).
Gyógyszerindukáltamájkárosodás eseteit figyelték meg nintedanib-kezelés esetén, beleértve a súlyos, fatáliskimenetelű májkárosodást. A májenzimek (GPT, GOT, ALP, gamma-glutamil-transzferáz [GGT])ésa bilirubin szintjének megemelkedéseaz esetek többségébena dózis csökkentésekorvagy a kezelés megszakításakor reverzibilis volt.
A Vargatef plusz docetaxel kombinációs kezelés megkezdése előtt meg kell határozni a transzaminázok, az ALP és a bilirubin szintjét. Az értékeket ellenőrizni kell a klinikai állapottól függően, valamint a kezelés során bizonyos időközönként, vagyis a docetaxellel végzett kombinációs kezelési szakaszban az egyes kezelési ciklusok megkezdésekor, illetve havonta, amennyiben a Vargatef-et monoterápia formájában folytatják a docetaxel abbahagyása után.
Amennyiben jelentős májenzim emelkedések mérhetők, a Vargatef-kezelés megszakítása, adagjának csökkentése vagy leállítása válhat szükségessé (lásd4.2pont). Ki kell vizsgálni a májenzimszintemelkedés egyéb okait, és szükség esetén meg kell tennia megfelelő lépéseket. A májenzimek értékeiben bekövetkező bizonyos változások esetén (GOT/GPT>3×ULN; összbilirubin≥2×ULN és ALP<2×ULN) a Vargatef-kezelést meg kell szakítani. Amennyiben egyéb ok nem állapítható meg, a Vargatef-kezelést végleg le kell állítani (lásd még4.2pont).
Az alacsony testtömegű (<65kg) betegeknél, ázsiai betegeknél és nőbetegeknél magasabb az emelkedett májenzimszintek kialakulásának kockázata. A nintedanib-expozíció lineárisan emelkedik a beteg életkorával, ami szinténa májenzimszint-emelkedések kialakulásának magasabb kockázatát eredményezheti (lásd5.2pont). Azoknál abetegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők fennállnak, szoros ellenőrzés javasolt.
Veseműködés A nintedanib alkalmazása kapcsán vesekárosodás vagy veseelégtelenség eseteiről számoltak be, amelyek néhány esetbenhalálos kimenetelűek voltak (lásd4.8pont). A nintedanib-kezelés alattmonitorozni kell a betegeket, különös figyelmet fordítva azokra, akiknél fennállnak a vesekárosodás vagy veseelégtelenség kockázati tényezői. Vesekárosodás vagy veseelégtelenség esetén meg kell fontolni a terápia módosítását (lásd4.2pont: Dózismódosítások).
Vérzés A VEGFR gátlása fokozott vérzési kockázattal járhat. A Vargateffel végzett klinikai vizsgálatban (LUME-Lung1; lásd5.1pont)a vérzések gyakorisága hasonló volt mindkét kezelési karon (lásd4.8pont).A leggyakoribb vérzéstípus az enyhe-mérsékelt fokú orrvérzés volt. A fatális vérzések többsége a tumorral kapcsolatos volt. A légzőszervi,illetve a fatális vérzések között nem volt egyenlőtlenség, ésintracerebralis vérzésről nem számoltak be.
A klinikai vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akik a közelmúltban tüdővérzésen estek át (>2,5ml vörösvér),illetve azokat a betegeket, akiknél a centrális elhelyezkedésű daganat radiológiailag bizonyítottan lokálisan ráterjedt a nagyobb erekre vagy üregképződés vagy nekrotikus tumor radiológiai bizonyítéka látszott. Ezért az ilyen betegek Vargateffel történő kezelése nem javasolt.
A forgalombahozatalt követő időszakban nem súlyos és súlyos vérzéses eseményekről számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt, köztük olyan betegeknél, akik véralvadásgátló terápiában részesültek vagy olyan egyéb gyógyszerkészítményeket alkalmaztak, amelyek vérzést okozhatnak, és olyan betegeknél is, akik nem kaptak ilyen gyógyszerkészítményeket (a klinikai vizsgálatokból származó adatokat lásd alább a „Terápiás antikoaguláció”alpontban is). Vérzés eseténa klinikai megítélés alapjánmegfontolandó a dózismódosítás, az adagolás megszakítása vagy leállítása (lásd4.2pont). A forgalombahozatalt követően jelentett vérzéses események a teljesség igénye nélkül gastrointestinalis, légúti és központi idegrendszeri esetek voltak, amelyek közül a légúti vérzés volt a leggyakoribb.
Terápiás antikoaguláció Örökletes vérzéshajlamban szenvedő, illetve a Vargatef-kezelés megkezdése előtt teljes dózisú antikoaguláns kezelésben részesülő betegekre vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálatokból származó adatok(a forgalombahozatalt követő tapasztalatokat lásd fent a „Vérzés”alpontban). Tartós kisdózisú alacsony molekulasúlyú heparin vagy acetilszalicilsav terápiában részesülő betegeknél nem észleltek gyakrabbanvérzéseket. Azok a betegek, akiknél a kezelés alatt thromboemboliás esemény lépett fel, illetve akik antikoaguláns kezelést igényeltek, folytathatták a Vargatef szedését, és esetükben nem tapasztalták a vérzések gyakoribbá válását. Egyidejű antikoagulánst, például warfarint vagy fenprokumont szedő betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a prothrombin időben, az INR-ben (international normalised ratio), illetve a klinikai vérzéses epizódokban bekövetkező változásokat.
Agyi metasztázis Stabil agyi metasztázis A megfelelő előzetes kezelésben részesített, a Vargatef-kezelés megkezdése előtt legalább 4héten át stabil agyi metasztázisos betegeknél nem figyelték meg a cerebralis vérzések fokozottabb gyakoriságát. Ezeknél a betegeknél azonban szorosan kontrollálni kell az agyvérzésre utaló panaszokat és tüneteket.
Aktív agyi metasztázis Az aktív agyi metasztázisban szenvedő betegeket kizárták a klinikai vizsgálatokból, és Vargatef-kezelésük nem javasolt.
Vénás thromboembolia A Vargatef-fel kezelt betegeknél fokozottabb a vénásthromboembolia, például atüdőembolia vagy a mélyvénás thrombosis kockázata. A betegeknél szorosan monitorozni kell a thromboemboliás eseményeket. Óvatosan kell eljárni, különösen azoknál a betegeknél, akiknél a thromboemboliás események további rizikófaktorai is fennállnak. Életveszélyes vénás thromboemboliás esemény fellépése esetén a betegnél le kell állítani a Vargatef alkalmazását.
Artériás thromboemboliás események Az artériás thromboemboliás események gyakoriságaa1199.13számú, III.fázisú klinikai vizsgálatban(LUME-Lung1)hasonló volt a két kezelési karon. A közelmúltban szívinfarktuson vagy stroke-on átesett betegeket kizárták ebből a vizsgálatból. Ugyanakkor nintedanib monoterápiával kezelt idiopathiás pulmonalis fibrosisban (IPF) szenvedő betegeknél az artériás thromboemboliás események fokozott gyakoriságát figyelték meg. Magasabb kardiovaszkuláris kockázatú − az ismert koszorúér-betegséget is beleértve − betegek kezelése során elővigyázatosság szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknél akut myocardialis ischaemia okozta tünetek, illetve panaszok alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása.
Aneurysma és arteriadissectio A VEGF-jelátvitelgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt hozzájárulhat aneurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulásához. A Vargatef-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.
Gastrointestinalis perforatiók és ischaemiás colitis A klinikai vizsgálat során a gastrointestinalis perforatiók gyakorisága hasonló volt a kezelési karok között. A Vargatef-fel kezelt betegeknél a hatásmechanizmusból eredően azonban fokozott lehet a gastrointestinalis perforatiók kockázata. A forgalomba hozataltkövetőena nintedanib-kezelés ideje alattgastrointestinalis perforatiók és ischaemiás colitis eseteiről számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt. Olyan betegek kezelésekor, akik korábban hasi műtéten estek át, illetve akiknél a közelmúltban üreges szerv perforatiója lépett fel, különös óvatossággal kell eljárni. Ezért nagyobb műtétek után a Vargatef-kezelés megkezdésével legalább4hetet kell várni. Azoknál a betegeknél, akiknél gastrointestinalis perforatio alakul ki, végleg le kell állítani a Vargatef-kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél ischaemiás colitis alakul ki, a Vargatef-kezelést le kell állítani. A Vargatef kivételes esetben újra bevezethető az ischaemiás colitis teljes gyógyulását, valamint a beteg állapotának és egyéb rizikófaktorok gondos értékelését követően.
Nephrosisnak megfelelő tartományba eső proteinuria Nagyon kevésolyanesetet jelentettek a forgalomba hozataltkövetően, amelyben a proteinuria nephrosisnak megfelelő tartományba esett. Az egyedi esetek szövettani eredményei megfeleltek a glomerularis microangiopathiának, vesethrombusokkal vagy azok nélkül. A Vargatef-kezelés megszakítását követően a tünetek megszűnésevolt megfigyelhető. Azoknál a betegeknél, akiknél a nephrosisszindróma jelei vagytünetek alakulnak ki, megfontolandó a kezelés megszakítása.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) Forgalomba hozatalt követően a posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES) néhány esetét jelentették. A PRES fejfájással, hypertensióval, látászavarokkal, görcsrohamokkal, letargiával, zavartsággal és más vizuális és neurológiai zavarokkal járó (mágneses rezonanciás képalkotó eljárással alátámasztott) neurológiai betegség, és halálos kimenetelű is lehet.PRES-t jelentettek más VEGF-gátlók alkalmazása esetén is. Feltételezett PRES esetében a nintedanib-kezelést fel kell függeszteni. A nintenanibbal végzett kezelés újraindításávalkapcsolatban nincsenek adatokolyan betegek esetében, akiknél korábban PRES lépett fel, ezért a kezelőorvos erre vonatkozó javaslatait kell követni.
Sebgyógyulásiszövődmények A nintedanib hatásmechanizmusából eredően károsan befolyásolhatja a sebgyógyulást. A LUME-Lung1 vizsgálatban nem észleltek gyakoribb elhúzódó sebgyógyulást. A nintedanibnak kifejezetten a sebgyógyulásra gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. A Vargatef-kezelést ezért kizárólag a megfelelő sebgyógyulás klinikai megítélése alapján szabad megkezdeni, illetve–a gyógyszer perioperatív megszakítása esetén –újrakezdeni.
A QT-intervallumragyakorolt hatás A klinikai vizsgálati program során a QT-intervallumhosszabbodását nintedanibbal kapcsolatosan nem figyelték meg (lásd5.1pont). Mivel több más tirozin-kináz-inhibitor ismerten hatással van a QT-intervallumra, óvatosan kell eljárni, ha a nintedanibot olyan betegnek adják, akinél felléphet a QT-intervallumhosszabbodása.
Allergiás reakció A táplálékkal bevitt szójatermékekről ismert, hogy a szójára allergiás személyeknél allergiát, köztük súlyos anaphylaxiás reakciótokoznak. A földimogyoró-fehérjével szembenismerten allergiás betegeknél a szójakészítményekkel szembeni súlyos reakciók fokozottabb kockázata áll fenn.
Speciális betegcsoportok Az 1199.13jelű vizsgálatban (LUME-Lung1) a nintedanib-és docetaxel-kezelésben részesülő, 50kg testtömeg alatti betegek körében a súlyos nemkívánatos események (SAE)gyakorisága nagyobb volt a legalább 50kg testtömegű betegek csoportjához képest, bár a vizsgálatba bevont, 50kg testtömeg alatti betegek száma alacsony volt. Ezért az 50kg testtömeg alatti betegeknél szoros ellenőrzés javasolt.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
P-glikoprotein (P-gp) A nintedanib a P-gp szubsztrátja (lásd5.2pont). A potens P-gp-gátló ketokonazollal együtt történő alkalmazás a nintedanib-expozíciót az AUC alapján 1,61-szorosára, a Cmaxalapján pedig 1,83-szorosára növelte egy célzott gyógyszerinterakciós vizsgálatban. Az erős P-gp-induktor rifampicinnel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban a nintedanib-expozíció a rifampicinnel együtt történő alkalmazáskor az AUC alapján 50,3%-ra, a Cmaxalapján pedig 60,3%-racsökkent a nintedanib önmagában történő alkalmazásához képest. Nintedanibbalegyütt alkalmazva az erős P-gp-inhibitorok (például ketokonazol vagy eritromicin) növelhetik a nintedanib-expozíciót. Ilyen esetekben a betegeknél szorosan ellenőrizni kell a nintedanibbal szembeni toleranciát. A mellékhatásokkezelése a
Vargatef-kezelés megszakítását, dózisának csökkentését vagy abbahagyását tehetik szükségessé (lásd4.2pont).
Az erős P-gp-induktorok (például rifampicin, karbamazepin, fenitoin és közönséges orbáncfű) csökkenthetik a nintedanib-expozíciót. A nintedanibbalegyütt történő alkalmazást ezért alaposan meg kell fontolni.
Citokróm (CYP-)enzimek A nintedanib biotranszformációjáért csak kis mértékben felelősek a CYP-enzimek. A nintedanib és metabolitjai –a BIBF1202 szabadsav molekularész és glükuronidja, a BIBF1202-glükuronid –nem gátolták vagy indukálták a CYP-enzimeket a preklinikai vizsgálatokban(lásd5.2pont). A nintedanibbal a CYP-metabolizmus alapján fellépő gyógyszerinterakciók valószínűsége ezért alacsonynak tekinthető.
Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel A nintedanib docetaxellel (75mg/m²) együtt történő alkalmazása egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolta jelentős mértékben.
A nintedanib orális hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazása nem befolyásolta jelentős mértékben az orális hormonális fogamzásgátlók farmakokinetikai tulajdonságait (lásd5.2pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás A nintedanib emberben magzati károsodást okozhat (lásd5.3pont). Fel kell hívni a fogamzóképes nők figyelmét arra, hogy a Vargatef-kezelés alatt ne essenek teherbe, és hogy a Vargatef-kezelés kezdetekor, alatt és a Vargatef utolsó adagja után legalább 3hónapignagy hatékonyságú fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk. A nintedanib nem befolyásolta jelentősen az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozícióját (lásd5.2pont). Az orális hormonális fogamzásgátlók hatásosságát ronthatja a hányás és/vagy a hasmenés, vagy egyéb olyan állapotok, amelyek befolyásolhatják a felszívódást. Az orális hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek, arra az esetre, hailyen tünteket tapasztalnak, alternatív, nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert alkalmazását kell javasolni.
Terhesség A Vargatef terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, de állatokkalvégzett preklinikai vizsgálatok során ezen hatóanyag reprodukciós toxicitását igazolták (lásd5.3pont). Mivel a nintedanib emberben is magzati károsodást okozhat, terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a klinikai állapot miatt szükséges a kezelés. Terhességi tesztet kell végezni legalább a Vargatef-kezelés megkezdése előtt. A nőbetegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben a Vargatef-terápia alatt teherbe esnek, tájékoztassák kezelőorvosukat.
Ha a beteg teherbe esik, miközben a Vargatefet kapja, tájékoztatni kell a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatról. Megfontolandó a Vargatef-kezelés leállítása.
Szoptatás A nintedanib, illetve metabolitjainak humánanyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ. Preklinikai vizsgálatok azt mutatták, hogy a nintedanib és metabolitjai kis mennyiségben (a beadott adag≤0,5%-a) kiválasztódtak laktáló patkányok tejébe. Az anyatejjel táplált gyermekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Vargatef alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.
Termékenység Preklinikai vizsgálatok során nem igazoltak hím állatok termékenységére gyakorolt hatást (lásd5.3pont). A nintedanib nőstények termékenységére gyakorolt lehetséges hatásairól nem állnak
rendelkezésre humán vagy állatkísérletes adatok.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Vargatef kismértékben befolyásoljaa gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy legyenek óvatosak, ha a Vargatef-kezelés alatt gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Abiztonságossági profil összefoglalása Az alábbi pontokbanmegadott biztonságossági adatok a1199.13(LUME-Lung1) jelű, világszerte végzett kettősvak, randomizált, III.fázisú pivotálisklinikai vizsgálat eredményein alapulnak, melynek során a nintedanib-docetaxel kombinációval végzett kezelést hasonlították össze a placebo-docetaxel kombinációval az első vonalbeli kemoterápiát követően lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus vagy kiújult NSCLC-ben szenvedő betegek esetében, valamint alapul véve a forgalombahozatalt követő időszakban megfigyelt adatokat. A leggyakrabban jelentett, kifejezetten a nintedanibra jellemző gyógyszermellékhatások a hasmenés, az emelkedett májenzimértékek (GPTés GOT), valamint a hányás voltak. A 3.táblázat mutatjaa mellékhatások szervrendszerenkénti (System Organ Class;SOC) összefoglalását. A kiválasztott mellékhatások ellátását illetően lásd a4.4pontot. A LUME-Lung1 vizsgálatban megfigyelt kiválasztott mellékhatásokra vonatkozó információk ismertetése az alábbiakban található.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 3.táblázat foglalja össze az adenocarcinoma szövettani típusú NSCLC-ban szenvedő betegek (n=320) bevonásával végzett LUME-Lung1jelű pivotálisvizsgálatban vagy a forgalombahozatalt követő időszakban jelentett gyógyszermellékhatások gyakoriságait. A gyógyszermellékhatások gyakoriság szerinti osztályozására a következő kifejezések használatosak: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori(≥1/100-<1/10); nem gyakori(≥1/1000-<1/100); ritka(≥1/10000-<1/1000); nagyonritka(<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakoriságikategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3.táblázat: A gyógyszermellékhatások összefoglalása gyakorisági kategóriánként
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Nem ismert
(≥1/10) (≥1/100<1/10) (≥1/1000 <1/100) Fertőző lázas neutropenia, betegségek és tályog,szepszis parazitafertőzés ek Vérképzőszervi neutropenia thrombocytopenia és (beleértvea lázas nyirokrendszeri neutropeniátis) betegségek és tünetek
| Anyagcsere-és | csökkent étvágy, az | dehidráció, |
| táplálkozási | elektrolitegyensúly | testtömegcsökken |
| betegségek és | felborulása | és |
tünetek 1) Idegrendszeri perifériás neuropathia fejfájás posterior betegségek és reverzibilis tünetek encephalopat hia szindróma
| Szívbetegségek | myocardialis |
| és a szívvel | infarctus |
| kapcsolatos | (lásd4.4pont) |
tünetek 1) Érbetegségek vérzés vénás aneurysma és 3) és tünetek (lásd thromboembolia arteria 4.4pont) , hypertonia dissectio
1) Emésztőrendsz hasmenés, perforatio colitis 2) eri betegségek hányás, pancreatitis és tünetek hányinger, hasi fájdalom
| Máj-és | emelkedett | hyperbilirubinae | gyógyszer |
| epebetegségek, | glutamát-piruvát-transzami | mia, | indukálta |
| illetve tünetek | náz-(GPT-) szint, | emelkedett | májkárosodás |
| emelkedett glutamát- | gamma-glutamil- |
| oxálacetát-transzamináz- | transzferáz-(GG |
| (GOT-) szint, | T-) szint |
az alkalikus foszfatáz (ALP) szintjének emelkedése a vérben A bőr és a bőr mucositis(beleértve a viszketés alatti szövet stomatitist is), betegségei és bőrkiütés, 1) tünetei alopécia 1) Vese-és proteinuria veseelégtelens húgyúti ég betegségek és (lásd4.4pont) tünetek 1) Klinikai vizsgálatokban anintedanib-docetaxel kombinációval kezelt betegeknél nem volt nagyobb a gyakoriság, minta placebo-docetaxel kombinációval kezelteknél. 2) IPF és NSCLC kezelésére nintedanibot szedő betegeknél pancreatitisesesetekről számoltak be. Az esetek többségét a gyógyszert IPF javallatban alkalmazó betegeknél jelentették. 3) Tüdőemboliás esetekről számoltak be.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Hasmenés A nintedanib karon az adenocarcinomás betegek 43,4%-ánál lépett fel hasmenés (≥3-as súlyossági fokú: 6,3%). A mellékhatások többsége a docetaxel alkalmazásával szoros időbeli összefüggésben jelent meg. A hasmenés a kezelés megszakítását, hasmenés elleni terápia alkalmazását és a nintedanib dózisának csökkentését követőena legtöbb betegnél megszűnt.
A hasmenés esetén javasolt intézkedéseket és dózismódosításokat illetően lásd a4.4, illetve4.2pontot.
A májenzimek szintjének emelkedése és hyperbilirubinaemia Májjal kapcsolatos mellékhatások a nintedanibbal kezelt betegek 42,8%-ánál fordultak elő. Ezen betegek körülbelül harmadánál alakultak ki ≥3-as súlyossági fokú, májjal kapcsolatos mellékhatások. Emelkedett májparaméterekkel rendelkező betegeknél a megállapított lépcsőzetes dóziscsökkentési séma alkalmazása volt a megfelelő eljárás, és a kezelés abbahagyása csak a betegek 2,2%-ánál volt szükséges. A betegek többségénél a májparaméterekben bekövetkezett emelkedés reverzibilis volt.
A különleges populációkra vonatkozó információkat, valamint a májenzim-és bilirubinszintemelkedések esetére javasolt intézkedéseket és dózismódosításokat illetően lásd a4.4 illetve4.2pontot.
Neutropenia, lázas neutropenia és szepszis A neutropeniát követő szövődményként beszámoltak szepszisről és lázas neutropeniáról. A szepszis (1,3%) és a lázas neutropenia (7,5%) előfordulási gyakorisága a nintedanib-kezelés mellett fokozottabb volt a placebo karhoz képest. Fontos a betegek vérképének ellenőrzése a terápia alatt, különösen a docetaxellel kombinációban végzett kezelés során (lásd4.4pont).
Vérzés A forgalomba hozataltkövető időszakban nem súlyos és súlyos vérzéses eseményekről számoltak be, amelyek némelyike halálos kimenetelű volt, köztük olyan betegeknél, akik véralvadásgátló terápiában részesültek vagy olyan egyéb gyógyszerkészítményeket alkalmaztak, amelyek vérzést okozhatnak, és olyan betegeknél is, akik nem kaptak ilyen gyógyszerkészítményeket. A forgalomba hozataltkövetően jelentett vérzéses események a teljesség igénye nélkül gastrointestinalis, légúti és központi idegrendszeri esetek voltak, amelyek közül a légúti vérzés volt a leggyakoribb(lásd még 4.4pont).
Perforatio Amint az a hatásmechanizmusból eredően várható, a nintedanibbal kezelt betegeknél perforatio következhet be. A gastrointestinalis perforatio előfordulási gyakorisága azonban alacsonyvolt.
Perifériás neuropathia Ismert, hogy docetaxel-kezelés alatt perifériás neuropathia is előfordulhat. Perifériás neuropathiáról a placebo karon a betegek 16,5%-ánál, míg a nintedanib karon a betegek 19,1%-ánálszámoltak be.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A nintedanib túladagolására nincs specifikus antidotum vagy kezelés. Az I.fázisú vizsgálatokban a nintedanib legmagasabb egyszeri dózisa naponta egyszer 450mg volt. Ezen kívül 2betegnél történt legfeljebb nyolc napon át,naponta kétszer legfeljebb 600mg-os túladagolás. A megfigyelt nemkívánatos események megfeleltek a nintedanib ismert biztonságossági profiljának, vagyis a májenzimszintek emelkedtek és gastrointestinalis tünetek léptek fel. Mindkét beteg felépült ezekből a mellékhatásokból. Túladagolás esetén a kezelést meg kell szakítani, és szükség szerint általános
szupportív kezelést kell kezdeni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antineopláziás szerek,protein-kináz-inhibitorok, ATCkód:L01EX09
Hatásmechanizmus A nintedanib a vascularis endothelialis növekedési faktor receptorok (VEGFR1-3), a thrombocyta eredetű növekedési faktorok (PDGFR alfa és béta), valamint a fibroblastnövekedési faktor receptorok (FGFR1-3) kináz aktivitását gátló tripla angiokináz-inhibitor. A nintedanib kompetitíven kötődik ezen receptorok adenozin-trifoszfátot (ATP) kötő zsebéhez, és gátolja az intracelluláris jelátvitelt, amely alapvető fontosságú az endothelialis,valamint a perivascularis sejtek (pericyták és vascularis simaizomsejtek) proliferációjához és túléléséhez. Emellett az Fms-szerű tirozin-protein-kináz (Flt)-3, a limfocitaspecifikus tirozin-protein-kináz (Lck) és a protoonkogén tirozin-protein-kináz src (Src) is gátlásra kerül.
Farmakodinámiás hatások A tumor angiogenezise a tumor növekedéséhez, progressziójához és a metasztázisok képzéséhez hozzájáruló elengedhetetlen folyamat, amelyet elsősorban a tumorsejt által szekretált proangiogenetikus faktorok (például VEGF és bFGF) felszabadulása indít be. Ezek a faktorok odavonzzák a gazdaszervezet endothelialis, valamint perivascularis sejtjeit, serkentve ezáltal a gazdaszervezet érrendszerén keresztül történő oxigén-és tápanyagellátást. Preklinikai betegségmodellekben a nintedanib monoterápiában hatékonyan gátolta a tumor érhálózatának kialakulását és fennmaradását, ami a tumor növekedésének gátlását és a tumor stagnálását eredményezte. A tumor xenograftok nintedanibbal végzett kezelése a tumor mikroérhálózat-sűrűségének, a pericyták érhálózatának és a tumor perfúziójának gyors csökkenéséhez vezetett.
A dinamikus kontraszt MRI (DCE-MRI)mérések emberben a nintedanib antiangiogén hatását mutatták. Ez a hatás nem volt egyértelműen dózisfüggő, de a legtöbb választa200mg-ot elérő vagy meghaladó dózisok mellett észlelték. A logisztikus regresszió az antiangiogén hatás és a nintedanib-expozíció statisztikailag szignifikáns összefüggését tárta fel. A DCE-MRI-hatásokat a gyógyszer első adagjának bevétele után 24-48órával észlelték, és ezek a hatások a több héten át végzett folyamatos kezelést követően fennmaradtak, vagy még fokozódtak is. A DCE-MRI-válasz és a vizsgált elváltozás méretének azt követő klinikailag szignifikáns csökkenése között nem találtak korrelációt, de a DCE-MRI-válasz a betegség stabilizálódásával járt együtt.
Klinikai hatásosság és biztonságosság Hatásosság a pivotálisIII.fázisú LUME-Lung1 vizsgálatban A Vargatef hatásosságát és biztonságosságát 1314, elsővonalbeli kemoterápiát követően lokálisan előrehaladott, metasztatikus vagy kiújult NSCLC-ben szenvedő felnőtt beteg bevonásával vizsgálták. A „lokálisan kiújult betegség” a meghatározás szerint a tumor lokális, metasztázis nélküli kiújulását jelentette a vizsgálatba való belépéskor. A vizsgálatba 658(50,1%) adenocarcinomában, 555(42,2%) laphámrákban és 101(7,7%) egyéb szövettani kategóriába sorolt tumorban szenvedő beteget vontak be.
2 A betegeket randomizálták (1:1arányban) 21naponta, 75mg/m intravénásdocetaxellel kombinációban alkalmazott,napi kétszeri 200mgoralis nintedanib kezelésre(n=655), vagy 2 21naponta 75mg/m docetaxellel kombinációban alkalmazott,napi kétszeri oralis placebo kezelésre (n=659). A randomizációtaz Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)státusz (0vagy1), az előzetes bevacizumab kezelés (történt vagy nem történt), az agyi metasztázis (vanvagy nincs) és a tumor szövettani típusa (laphám vagy nem laphám) alapján stratifikálták.
A betegek jellemzőtulajdonságai hasonlóak voltak a kezelési karok között a teljes populációban és
szövettani típus szerinti alcsoportokban. A teljes populációban abetegek 72,7%-a volt férfi. A betegek többsége nemázsiai rasszba tartozott (81,6%), az életkor mediánja 60,0év volt, a kiindulási ECOG teljesítménystátusz0(28,6%) vagy 1(71,3%) volt; egy betegnek volt 2-es a kiindulási ECOG teljesítménystátusza. A betegek 5,8%-ának volt stabil agyi metasztázisa a vizsgálatba való belépéskor, és 3,8%-uk kapott előzőleg bevacizumab-kezelést. A betegségstádiumát a diagnózis felállításakor határozták mega Union Internationale Contre le Cancer (UICC)/ American Joint Committee on Cancer (AJCC)6.vagy7.kiadása alapján. A teljes populációbana betegek 16,0%-ának volt<IIIB/IV.stádiumú betegsége, 22,4%-ánakIIIBstádiumú betegsége és 61,6%-ánakIV.stádiumú betegsége. Abetegek 9,2%-a lépett be a vizsgálatba lokálisan kiújult betegséggel a vizsgálat kezdetén elvégzett értékelés alapján. Az adenocarcinoma szövettanú betegek 15,8%-ánakvolt<IIIB/IV.stádiumú betegsége, 15,2%-ánakIIIBstádiumú betegsége és 69,0%-ánakIV.stádiumú betegsége. Az adenocarcinoma szövettani típusú daganatban szenvedő betegek 5,8%-a lépett be a vizsgálatba lokálisan kiújult betegséggel a vizsgálat kezdetén elvégzett értékelés alapján.
Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt, amelyet egy független értékelőbizottság (independent review committee;IRC) határozott meg a beválasztás szerinti (intent-to-treat;ITT) populáció alapján, szövettani típusok szerint vizsgálva. Az összesített túlélés (overall survival;OS) volt a fő másodlagos végpont. Az egyéb hatásossági végpontok közé tartozott az objektív válasz, a betegségkontroll a tumor méretében bekövetkezett változás, valamint az egészséggel kapcsolatos életminőség.
Anintedanib docetaxel-kezeléshez történő hozzáadásaa független ellenőrző bizottság (IRC) megállapítása szerint a progresszió, illetve a halálozás statisztikailag szignifikáns, 21%-os csökkenéséhez vezetett a teljes populáció esetében (hazard ratio[HR]:0,79; 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 0,68-0,92; p=0,0019). Ezt az eredményt megerősítették a követési szakasz PFS-elemzése során (HR:0,85, 95%-os CI: 0,75-0,96; p=0,0070), amely a végleges OSelemzés időpontjáig regisztrált összes eseményt tartalmazta. A teljes betegpopuláció teljes túlélésének elemzése nem mutatott statisztikai szignifikanciát (HR:0,94; 95%-os CI:0,83-1,05). Megjegyzendő, hogy a szövettani típus szerint végzett előre tervezett elemzések csak az adenocarcinomás betegek populációjában igazolták ateljestúlélés statisztikailag szignifikáns különbségét a két kezelési kar között (4.táblázat).
Amint a 4.táblázat mutatja, a nintedanib docetaxel-kezeléshez történő hozzáadása a progresszió, illetve a halálozás statisztikailag szignifikáns, 23%-os csökkenéséhez vezetett ateljes populáció esetében (HR:0,77; 95%-os CI:0,62-0,96). Ezen megfigyelésekkel összhangban szignifikáns javulás mutatkozott a kapcsolódó vizsgálati végpontokban, mint például a betegség kontrolljában és a tumor méretének változásában.
4.táblázat: A LUME-Lung1 vizsgálat hatásossági eredményei az adenocarcinoma szövettanú betegekre vonatkozóan
Vargatef+Docetaxel Placebo+Docetaxel
Progressziómentes túlélés (PFS)*–elsődleges elemzés
Betegek, n 277 285 Halálesetek vagy progressziók száma, n(%) 152 (54,9) 180 (63,2) PFS középértéke [hónapok] 4,0 2,8 HR (95%-os CI) 0,77(0,62;0,96) Rétegzett lograng próba p-értéke** 0,0193
Progressziómentes túlélés (PFS)*** –kontrollvizsgálatielemzés
Betegek, n 322 336 Halálesetek vagy progressziók száma, n(%) 255 (79,2) 267 (79,5) PFS középértéke [hónapok] 4,2 2,8 HR(95%-osCI) 0,84(0,71;1,00) Rétegzett lograng próba p-értéke** 0,0485 Betegségkontroll [%] 60,2 44,0 + Esélyhányados (95%-os CI) 1,93(1,42;2,64) p-érték+ <0,0001 Objektív válasz [%] 4,7 3,6 + Esélyhányados (95%-os CI) 1,32(0,61;2,93) p-érték+ 0,4770 Tumor zsugorodása [%]° -7,76 -0,97 p-érték° 0,0002
Teljestúlélés (OS)***
Betegek, n 322 336 Halálesetek száma, n (%) 259 (80,4) 276 (82,1) Teljes túlélés középértéke [hónapok] 12,6 10,3 HR (95%-os CI) 0,83(0,70;0,99) Rétegzett lograng próba p-értéke* 0,0359 HR: Relatív hazárd; CI: Konfidenciaintervallum * Az elsődleges PFS-elemzést akkor végezték, amikor a 713.PFS-eset rögzítésre került az IRC-értékelés alapján, a teljes ITT-populációban (332eseményaz adenocarcinomás betegek között). ** Rétegezve a kiindulási ECOG teljesítménystátusz (0vagy1), a vizsgálat kezdetén fennálló agyi metasztázisok (van vagy nincs), valamint a korábbi bevacizumab-kezelés (történt vagy nem történt) szerint. *** Az összesített túlélés elemzése és az utánkövetésiPFS-elemzés akkor készült, amikor a halálesetek száma elérte az 1121-et a teljes ITT-populációban (535eset az adenocarcinomás betegek között). + Esélyhányados és p-érték, amely logisztikus regressziós modellből származik, melyet a kiindulási ECOG teljesítménystátusz pontszámra (0vagy1) korrigáltak. ° A kiinduláshoz képest történt legjobb %-os változás korrigált átlaga és egy ANOVA-modellből származó p-érték, amelyben korrekció történt a kiindulási ECOG teljesítménystátusz pontszámra (0vagy1), a vizsgálat kezdetén fennálló agyi metasztázisokra (van vagy nincs), valamint a korábbi bevacizumab-kezelésre (történt vagy nem történt).
Az adenocarcinomás betegek esetében a nintedanib-docetaxel kombinációval végzett kezelés előnyét mutató, statisztikailag szignifikáns javulás következett be a teljes túlélésben a halálozási kockázat 17%-os csökkenésével (HR:0,83, p=0,0359), valamint a teljes túlélés mediánjának 2,3hónapos javulásával (10,3és 12,6hónap, 1.ábra).
1.ábra: Az adenocarcinoma szövettanú betegek teljestúlélésének Kaplan-Meier-görbéje a
Túlélés valószínűsége(%)
LUME-Lung1 vizsgálatban, kezelési csoportonként
Medián (hónapok)
| Placebo | 10,3 |
| Nintedanib | 12,6 |
| Hazard ratio | 0,83 (95%-osCI: 0,70-0,99) p=0,0359 |
52,7%
44,7%
25,7%
19,1%
Idő [hónapok]
Veszélyeztetett betegek száma
Placebo Nintedanib
Egy előre meghatározottértékelést végeztek az adenocarcinomás betegek azon populációjában, akikről úgy vélték, hogy különösen rossz kezelési prognózissal léptek be a vizsgálatba, vagyis azoknál a betegeknél, akiknek a betegségea vizsgálatba való belépésük előtt alkalmazott első vonalbeli terápia alatt, vagy röviddel azután progrediált. Ebbe a populációba beletartoztak azok az adenocarcinomás betegek, akikről a vizsgálat kezdetén megállapították, hogy betegségük progrediált, ésaz első vonalbeli terápiájuk kezdetéhez képest kevesebb mint 9hónap elteltével léptek be a vizsgálatba. Ezen betegek docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanib-kezelése 25%-kal csökkentette a halálozás kockázatát a placebo és docetaxel kombinációjával végzett kezeléshez képest (HR:0,75; 95%-os CI: 0,60-0,92; p=0,0073). A teljes túlélés középértéke 3hónappal javult (nintedanib: 10,9hónap; placebo: 7,9hónap).A különbség nem mutatott statisztikai szignifikanciát azon adenocarcinomás betegek post hoc elemzése esetén, akikbetegsége progrediált, és az első vonalbeli terápiájuk kezdetéhez képest több mint 9hónap elteltével léptek be a vizsgálatba (HR teljes túlélés: 0,89, 95%-osCI:0,66-1,19). A diagnóziskorlegfeljebbIIIB/IV.stádiumú adenocarcinomás betegek aránya alacsony és a két kezelési kar között kiegyensúlyozott volt (placebo: 54beteg [16,1%]; nintedanib: 50beteg [15,5%]). Ateljestúlélés és a PFS HR-értéke ezen betegek esetében 1,24 (95%-os CI: 0,68; 2,28), illetve 1,09 (95%-os CI:0,70;1,70). A minta mérete kicsi volt, de nem volt szignifikáns kölcsönhatás. A CI széles volt, és tartalmazta az teljestúlélés HR-értékét a teljes adenocarcinoma populációra.
Életminőség A nintedanibbal történő kezelésnem befolyásolta szignifikáns mértékben az előre meghatározott tünetek, vagyis a köhögés, dyspnoe és fájdalom súlyosbodásáigeltelt időt, de szignifikáns mértékben rontotta a hasmenés tünetskálán elért eredményt. Mindazonáltal összességében megfigyelhető volt a nintedanib-kezelés előnye anélkül, hogy a beteg saját beszámolója alapján az életminőséget károsan befolyásolta volna a kezelés.
A QT-intervallumra gyakorolt hatás A QT/QTc-méréseket a nintedanib monoterápiát vesesejtes carcinomában szenvedő betegeknél szunitinib monoterápiával összehasonlító célzott vizsgálat alapján regisztrálták és elemezték. Ebben a vizsgálatban a nintedanib egyszeri 200mg-os oralis dózisai ésa15napon át, naponta kétszer alkalmazott 200mg-os ismételt oralis dózisai nem nyújtották meg a QTcF-intervalllumot. Ugyanakkor a docetaxellel kombinációban alkalmazott nintedanib QT-időre gyakorolt hatását illetően alapos vizsgálatot nem végeztek.
Gyermekekés serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekekés serdülőkesetén minden korosztálynál eltekint a Vargatef vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől kissejtes tüdőrákban (lásd4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás A nintedanib lágy zselatin kapszula formájában, étkezés után, szájon át bevéve körülbelül 2-4óra elteltével érte el maximális plazmakoncentrációját (tartomány: 0,5-8óra). Egészséges önkénteseknél a 100mg-os adag abszolút biohasznosulása 4,69% volt (90%-os CI: 3,615-6,078). A felszívódást és a biohasznosulástatranszporter hatások és a jelentős first-pass metabolizmus csökkentik. A nintedanib-expozíció a dózissal arányosan növekedett a napi egyszeri 50-450mg és a napi kétszeri 150-300mg dózistartományban. Az egyensúlyi plazmakoncentráció legkésőbb az adagolástól számított egy héten belül kialakult.
Táplálékbevitelt követően a nintedanib expozíciója körülbelül 20%-kal nőtt az éhgyomri állapotban történő alkalmazáshoz képest (CI:95,3-152,5%), és a felszívódás elhúzódott (medián tmaxéhgyomri állapotban: 2,00óra; étkezés után: 3,98óra). Egy invitrovizsgálatban, a nintedanib kapszulák kis mennyiségű almaszósszal vagy csokoládépudinggal való összekeverése 15percen belül nem befolyásolta a gyógyszer minőségét. A kapszula csak abban az esetben duzzadt meg, illetve derformálódott el, amikor ennél hosszabb ideig érintkezett a pépes étellel, mivel a zselatinkapszula héja magába szívta a vizet. Éppen ezért a kapszula pépes étellel történő bevétele várhatóan nem változtatja meg a klinikai hatást, amennyiben a bevétel azonnal megtörténik.
Eloszlás A nintedanib legalább bifázisos diszpozíciós kinetikát követ. Intravénás infúzió után magas eloszlási térfogatot (Vss:1050l,45,0%gCV) figyeltek meg.
A nintedanib invitrofehérjekötődése humán plazmában magas volt, 97,8%-os kötött frakcióval. A szérum albumin tekinthető a legfőbb kötőfehérjének. A nintedanib inkább a plazmában oszlik el, a vér:plazma eloszlási arány 0,869.
Biotranszformáció A nintedanib esetében a fő metabolikus reakció az észterázok általi hidrolitikus hasítás, amely a BIBF1202 szabad sav molekularészt eredményezi. A BIBF1202-t ezt követően UGT-enzimek – vagyis az UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 és UGT1A10 –BIBF1202-glükuroniddá alakítják át.
A nintedanib biotranszformációjáért csak kis mértékben felelősek a CYP-enzimek, közülük elsősorban a CYP3A4 enzim vesz részt a biotranszformációban. A fő CYP-függő metabolitot nem lehetett kimutatni a plazmában humán ADME-vizsgálatban. Invitroa CYP-függő metabolizmus 5%-ot tett ki, ezzel szemben az észterek általi hasítás körülbelül 25%-ot. Preklinikai invivokísérletekben a vegyületcélreceptorain kifejtett aktivitásaellenére a BIBF1202 nem mutatott hatásosságot.
Elimináció Intravénás infúziót követően a teljes plazma-clearance magas volt (CL:1390ml/perc, 28,8%gCV). A hatóanyagváltozatlan formájának 48órán belüli, vizelettel történő ürülése az adag kb. 0,05%-a
(31,5% gCV) volt oralis, és az adag kb. 1,4%-a (24,2% gCV) intravénás beadást követően; a renalis clearance 20ml/perc (32,6%gCV) volt. A [14C] nintedanib oralis alkalmazását követően a gyógyszerrel összefüggő radioaktivitás kiválasztódásának fő útja a széklettel/epével történő kiválasztódás volt (az adag 93,4%-a, 2,61% gCV). A renalis excretio kis mértékben (az adag 0,649%-a, 26,3% gCV) járult hozzá a teljes clearance-hez. A visszanyerési folyamat az adag beadásától számított 4napon belül volt befejezettnek (90% felettinek) tekinthető. A nintedanib terminális felezési ideje 10és 15óra között volt (gCV% kb.50%).
Linearitás/nonlinearitás A nintedanib farmakokinetikája az idő függvényében lineárisnak tekinthető (vagyis az egyszeri adagra vonatkozó adatok az ismételt adagokra vonatkozó adatokra extrapolálhatóak). Ismételt alkalmazáskor a Cmaxesetében 1,04-szeres, az AUCτesetében pedig 1,38-szoros volt az akkumuláció. A nintedanib mélykoncentrációi több mint egy éven át állandóak maradtak.
A gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó egyéb információk
Metabolizmus Anintedanib és CYP-szubsztrátok, CYP-inhibitorok, illetve CYP-induktorok között nem várhatók gyógyszerkölcsönhatások, mivel preklinikai vizsgálatokban a nintedanib, a BIBF1202 és a BIBF1202-glükuronid nem gátolta, illetve nem indukálta a CYP-enzimeket, és a CYP-enzimek sem metabolizálták a nintedanibot jelentős mértékben.
Transzport A nintedanib a P-gp szubsztrátja. A nintedanib ezen transzporterrel mutatott interakciós potenciálját illetően lásd a 4.5pontot. A nintedanibról invitrokimutatták, hogy nem szubsztrátja, illetve nem inhibitora az OATP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OCT-2 vagy MRP-2 transzportereknek. A nintedanib a BCRP-nek sem szubsztrátja. Invitrocsak az OCT-1-re, BCRP-re, és P-gp-re gyakorolt gyenge gátló hatást figyeltek meg, amelynek klinikai jelentősége vélhetően csekély. Ugyanez vonatkozik a nintedanib OCT-1-szubsztrátként való viselkedésére.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Feltáró jellegű farmakokinetikai nemkívánatosesemény-elemzésekben a magasabb nintedanib-expozíció inkább májenzimszint-emelkedésekkel, mintsem gastrointestinalisnemkívánatos eseményekkel járt együtt. A klinikai végpontok esetében PK-hatásossági elemzéseket nem végeztek. A logisztikus regresszió a nintedanib-expozíció és a DCE-MRI-válasz között statisztikailag szignifikáns összefüggést mutatott.
Különleges betegcsoportokban végzett populációs farmakokinetikai elemzés A nintedanib farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak voltak egészséges önkénteseknél, rákos betegeknél és a célpopulációba tartozó betegeknél. A nintedanib-expozíciót nem befolyásolta a nem (testtömegre korrigálva), az enyhe-mérsékelt fokú vesekárosodás (a kreatinin-clearance alapján meghatározva), a májmetasztázis, az ECOG teljesítménystátusz-pontszám, az alkoholfogyasztás és a P-gp-genotípus.
Populációs farmakokinetikai elemzések a nintedanib-expozícióra gyakorolt közepes mértékű hatásokat mutattak az életkortól, a testtömegtől és azetnikai hovatartozástólfüggően (lásd alább). A LUME-Lung-1 klinikai vizsgálat során az expozícióban megfigyelt nagymértékű,egyének közötti változatosság alapján ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. Ugyanakkor olyan betegeknél, akiknél ezen kockázati tényezők közül több is fennáll, szoros ellenőrzés javasolt (lásd4.4pont).
Életkor Anintedanib-expozíció az életkorral lineárisan növekedett. Az AUCτ,ssa 45éves (5.percentilis) betegek esetében 16%-kal csökkent, míg a 76éves betegek (95.percentilis) esetében 13%-kal nőtt a 62éves életkorú (középérték) betegekhez képest. Az elemzés által lefedett életkortartomány 29-től 85évig terjedt; a populációnak körülbelül 5%-a volt 75évesnél idősebb.
Testtömeg A testtömeg és a nintedanib-expozíció között fordított arányosságot figyeltek meg. Az AUCτ,ss 50kg-os betegek (5.percentilis) esetében 25%-kal nőtt, míg 100kg-os betegek esetében (95.percentilis) 19%-kal csökkent a 71,5kg-os medián testtömegű betegekhez képest.
Etnikai csoportok A nintedanib-expozíció populációs átlaga kínai, tajvani és indiai betegeknél33-50%-kal, japán betegeknél16%-kalmagasabb volt, míg koreaiaknál 16-22%-kal alacsonyabb volt a kaukázusi betegekhez képest (testtömegre korrigálva). Az expozícióban megfigyelt nagymértékű egyének közötti változatosság alapján ezek a hatások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. A feketebőrű egyénektől származó adatok nagyon korlátozottak, de ugyanabba a tartományba esnek, mint a kaukázusi betegeké.
Májkárosodás Egy erre a célra kialakított,egyszeri adaggal végzett I.fázisú vizsgálatban egészséges alanyokkal összehasonlítva a nintedanib Cmaxés AUC-értékeken alapuló expozíciója 2,2-szer nagyobb volt az enyhe májkárosodásban szenvedő önkénteseknél(Child-PughAstádium; 90%-os CI:1,3-3,7 a Cmax esetén, míg 1,2-3,8az AUC esetén). Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva a közepes mértékű (Child-PughBstádiumú) májkárosodásban szenvedő önkénteseknéla Cmax-értékeken alapuló expozíció 7,6-szor (90%-os CI:4,4-13,2) és az AUC-értéken alapuló expozíció 8,7-szer (90%-os CI: 5,7-13,1) nagyobb volt. Súlyos (Child-PughCstádium) májkárosodásban szenvedő betegeketnem vizsgáltak.
Együttes alkalmazás orális hormonális fogamzásgátlókkal Egy célzott farmakokinetikai vizsgálatban az SSc-ILD-ben szenvedő nőbetegek egyszeri dózisban 30mikrogramm etinilösztradiol és 150mikrogramm levonorgesztrel kombinációját kapták a napi kétszeri 150mg nintedanib legalább 10napig tartó adagolása előtt és után. A Cmax-értékek arányainak korrigált mértani középértéke (90%-oskonfidenciaintervallummal [CI]) az etinilösztradiol esetében 117% (108-127%; Cmax) és 101% (93-111%; AUC0-tz), alevonorgesztrel esetében pedig 101% (90-113%); Cmax), illetve 96% (91-102%; AUC0-tz) volt (n=15), ami azt jelzi, hogy a nintedanib egyidejű alkalmazása nincs jelentős hatással az etinilösztradiol és a levonorgesztrel plazmaexpozíciójára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Általános toxikológia Patkányoknál és egereknél egyszeri adaggal végzett toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a nintedanib akut toxicitási potenciálja alacsony. Patkányoknál végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során a mellékhatások (például az epiphysis fugák megvastagodása, a metszőfogak elváltozásai) többnyire a nintedanib hatásmechanizmusával (vagyis a VEGFR-2 gátlásával) álltak összefüggésben. Ezek az elváltozások más VEGFR-2-gátlók alkalmazása kapcsán is ismertek, és a gyógyszercsoportra jellemző hatásoknak tekinthetők.
A hasmenést és hányást csökkent táplálékbevitel kísérte, és nem rágcsálókkal végzett toxicitási vizsgálatokban a testtömeg csökkenését figyelték meg.
Patkányoknál, kutyáknál és makákó majmoknál májenzimszint-emelkedés nem volt igazolható. Nem súlyos mellékhatást, például hasmenés következményeként fellépő enyhe fokú májenzimszint-emelkedést csak Rhesus-majmoknálfigyeltek meg.
Reprodukciós toxicitás Patkányoknál a hímek nemzőképességének, valamint a korai embrionális fejlődésnek az implantációig terjedő vizsgálata nem tárt fel a hímek genitalis traktusára és a hímek nemzőképességére gyakorolt hatást.
Patkányoknál embryofoetalisletalitást és teratogén hatásokat figyeltek meg ahumán expozíció alatti szinteken, naponta kétszer 200mg-os ajánlott maximális humán dózis (MRHD) mellett. Az axialis
vázrendszer fejlődésére és a nagyartériákfejlődésére gyakorolt enyhe fokú hatásokat is észleltek szubterápiás dózisok mellett.
Nyulaknál az MRHD körülbelül 8-szorosánálmagasabb expozíció mellett embryofoetalisletalitást figyeltek meg. Az MRHD-nél 4-szermagasabb expozíció mellett az aortaívreés a szívre, valamint az urogenitalis rendszerre, míg az MRHD 3-szorosánál magasabb expozíció mellett az embrionális fejlődés során az axiális vázrendszerregyakorolt teratogén hatásokat észleltek.
Patkányoknál a radioaktívan jelölt nintedanib és/vagy metabolitjai kis mennyiségben kiválasztódtak az állat tejébe (a beadott dózis≤0,5%-a).
Genotoxicitási vizsgálatok a nintedanib esetében nem jeleztek mutagén potenciált.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma Trigliceridek (közepes lánchosszúságú) Szilárd zsír Szójalecitin(E322)
Kapszulahéj Zselatin Glicerin (85%) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium/alumínium buborékcsomagolás, egyenként 10kapszulával.
Vargatef 100mg lágy kapszula Kiszerelések: 60vagy 120kapszula,vagy 120(2×60)kapszulás gyűjtőcsomagolás (2kartondoboz, egyenként 60kapszulával, műanyag fóliába csomagolva).
Vargatef 150mg lágy kapszula Kiszerelés: 60kapszula.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Abban az esetben, ha érintkezésbe kerül a kapszula tartalmával, azonnal bő vízzel kezet kell mosni (lásd4.2pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Vargatef 100mg lágy kapszula EU/1/14/954/001 EU/1/14/954/002 EU/1/14/954/003
Vargatef 150mg lágy kapszula EU/1/14/954/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014.november21. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2019.augusztus26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.