Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Varuby 90 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL n

9 z

0 mg rolapitantot tartalmaz tablettánként (hidroklorid-monohidrát formájában). s

g

Ismert hatású segédanyag(ok): e

m

Ez a gyógyszer dózisonként (két tabletta) 230 mg laktózt is tartalmaz (monohidrát foermájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. é

e

3. GYÓGYSZERFORMA g

n

Filmtabletta (tabletta). e

Kék színű tabletta, az egyik oldalon T0101, a másikon 100t maélynyomással.

a

z

4. KLINIKAI JELLEMZŐK o

4.1 Terápiás javallatok a

b

Erősen és mérsékelten emetogén kemomterápiával járó késleltetett hányinger és hányás megelőzésére felnőttekben. lo

a

A Varuby kombinációs terápriag részeként adható (lásd 4.2 pont).

o

4.2 Adagolás és alka lmfazás

r

Adagolás e

z

F s

elnőttek y A Varuby golyan adagolási séma részeként adandó, amely dexametazont és 5-HT3 receptor antagonistát is tartalmóaz.

y

Ag

z egyes kemoterápiás ciklusok kezdete előtti 2 órán belül kell 180 mg-ot (két tablettát) beadni. Az Aegyes alkalmazások között legalább 2 hétnek kell eltelnie. A rolapitant és dexametazon között nincs gyógyszerkölcsönhatás, így nincs szükség a dexametazon dózisának átállítására. Az alábbi kezelési rend javallott az emetogén rákterápiával járó émelygés és hányás megelőzésére: Erősen emetogén kemoterápia

1. nap 2. nap 3. nap 4. nap

Varuby 180 mg per os; Nincs A kemoterápiát megelőző 2 órán belül Dexametazon 20 mg per os; 8 mg per os, 8 mg per os, 8 mg A kemoterápiát megelőző 30 percen naponta naponta per os, belül kétszer kétszer naponta kétszer 5-HT3 receptor 5-HT3 receptor antagonista standard Nincs antagonista dózisa. Az együttes beadás helyes dozírozására vonatkozó információkért lásd az 5HT3 receptor antagonisták Alkalmazási előírását. t

n

Mérsékelten emetogén kemoterápia ű

z

s

1. nap 2. nap 3. nap 4. ngap

V e

aruby 180 mg per os; Nincs A kemoterápiát megelőző 2 órán belül m Dexametazon 20 mg per os; Ninces A kemoterápiát megelőző 30 percen ly belül é 5-HT3 receptor 5-HT3 receptor antagonista standard Az együttes dbeadás helyes dozírozására antagonista dózisa Az együttes beadás helyes vonatkozóe információkért lásd az 5-HT3 dozírozására vonatkozó információkért recepgtor antagonisták Alkalmazási

l n

ásd az 5-HT3 receptor antagonisták e előírását. Alkalmazási előírását. li

a

Speciális betegcsoportok t

a

I z

dősek (65 évesnél idősebbek) o Idős betegek estében nincs szükség a dózis mód ohsítására. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 75 éves és ennél idősebb beteageknél történő alkalmazásról. A Varuby-t óvatosan kell alkalmazni ezeknél a betegeknél (lásd 5.2 pbont).

m

Vesekárosodás o Enyhe vagy mérsékelt vesekárosodálsban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis módosítására. Súlyos vesekárosoadásban szenvedő betegekre vonatkozóan csak korlátozottan állnak

r g

endelkezésre adatok, végstádriumú vesebetegség miatt hemodialízis alatt álló betegekre viszont nincsenek adatok. Ilyen bfeotegek esetében a Varuby tablettát kellő körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 5.2 pont). r

e

Májkárosodás z Enyhe vagy mésrsékelt májkárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség a dózis

m y

ódosításágra. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok. Ilyen betegek óesetében a Varuby tablettát kellő körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont).

y

Gy egrmekek és serdülők AA rolapitant biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A tablettát egészben kell lenyelni kevés vízzel, és étellel vagy anélkül egyaránt bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Közönséges orbáncfűvel kombinálva (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 5.2 pont). Ilyen betegek esetében a Varuby tablettát kellő körültekintéssel kell alkalmazni. Ha az alkalmazást nem t lehet elkerülni, akkor a betegeket megfigyelés alatt kell tartani a Varuby tablettával kapcsolatos n mellékhatásokra nézve (lásd 4.8 pont). ű

z

S s

úlyos vesekárosodásban szenvedő betegek g

e

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségbmen érhetők el adatok (lásd 5.2 pont). Ilyen betegek esetében a Varuby tablettát kellő körültekintéssel kell alkalmazni. Ha az alkalmazást nem lehet elkerülni, akkor a betegeket megfigyelés alatt kell tartaeni a Varuby

t ly

ablettával kapcsolatos mellékhatásokra nézve (lásd 4.8 pont).

K d

ölcsönhatások e

g

Erős (például, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, enzalutamid, nfenitoin) vagy mérsékelt enzimindukálók (például, efavirenz, rifabutin) tartós alkalmazásá te igénylő betegek esetében a Varuby alkalmazása nem javallott (lásd 4.5 pont). li

A rolapitant egy másik NK1 receptor antagonistával (pl. aaprepitanttal, valamint netupitant és palonoszetron-hidroklorid kombinációjával) való egyizdejű alkalmazásának hatékonysága és biztonságossága nincs kellően megalapozva és ezérot nem is javasolt (lásd 4.5 pont).

Laktóz a

b

A Varuby laktózt tartalmaz. Ritkán előmforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz mallaobszorpcióban a gyógyszer nem szedhető.

a

g

4.5 Gyógyszerkölcsönhatrások és egyéb interakciók

A Varuby hatása más hra tóanyagok farmakokinetikájára

e

CYP2D6 -szubsztrzátok

A s

rolapitant ay CYP2D6 mérsékelt gátlója. CYP2D6-szubsztrátok megnövekedett plazmakongcentrációja potenciális mellékhatásokat eredményezhet. Háromszorosára növelt dextromóetorfán expozíció esetén, a rolapitant orális beadása után 7 nappal CYP2D6-szubsztrátot találtayk és a szubsztrát esetleg tovább megmaradhat.

g

AEnnélfogva, kellő körültekintéssel kell eljárni, akkor amikor rolapitant beadása CYP2D6 által lebontható gyógyszerrel kombinálva történik, és ez különösen igaz a szűk terápiás sávú hatóanyagokra (ilyen például, a szívelégtelenség kezelésére használt propafenon, tamoxifen, metoprolol, a tioridazin és a pimozid). UGT1A1- és UGT2B7-szubsztrátok (pl. irinotekán, illetve morfin) A rolapitant enyhén gátolta az UGT1A1-et és az UGT2B7-et in vitro. Ezért nem zárható ki, hogy esetleg kölcsönhatások léphetnek fel a bélben ezeknek az UGT enzimeknek a gátlásával összefüggésben,

BCRP-szubsztrátok A rolapitant az emlőrák rezisztencia fehérje (Breast-Cancer-Resistance Protein, BCRP) egyik inhibitora. BCRP-szubsztrátok (például, metotrexát, irinotekán, topotekán, mitoxantron, rozuvasztatin, szulfaszalazin, doxorubicin, bendamusztin) magas koncentrációi a plazmában lehetséges mellékhatásokat válthatnak ki. Szulfaszalazinnal (BCRP-szubsztrát) kombináltan egyszeri 180 mg-os dózisban beadott rolapitant nagyjából kétszeres növekedést eredményezett a szulfaszalazin Cmax és AUC értékében. Amennyiben a kombinált beadás nem kerülhető el, az együttesen alkalmazott gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásokat klinikailag és biológiailag monitorozni kell. Rozuvasztatin a lehető legalacsonyabb hatékony dózisban alkalmazandó. P-gp szubsztrátok t A rolapitant a P-glikoprotein (P-gp) egyik inhibitora. Egyszeri 180 mg dózisban beadott rolapitant n mellett a P-gp egyik szubsztrátja, a digoxin, Cmax értékében 70 %-os, AUC-jében pedig 30 %-os ű

n z

övekedést figyeltek meg. Ezért a rolapitant hatóanyag digoxinnal vagy más P-gp szubsztráttal s (például, dabigatrán vagy kolhicin) kombinálva történő alkalmazásakor a mellékhatások klinikgai, és amennyiben lehetséges, biológiai nyomon követése javallott, különösen a veseelégtelenségbeen szenvedő betegek körében. m OATP1B1- és 1B3-szubsztrátok e

I ly

n vitro vizsgálatok szerint a rolapitant klinikailag releváns koncentrációban várhatóan nem gátolja az OATP1B1-et, és a legfeljebb 20 µM vizsgált koncentrációban nem inhibitora aéz OATP1B3-nak.

O e

CT1-szubsztrátok g In vitro a rolapitant nem inhibitora az OCT1-nek legfeljebb 20 µM vnizsgált koncentrációban.

e

CYP3A4-szubsztrátok li A rolapitant várhatóan semmilyen gátló vagy serkentő hatátsat sem mutat in vivo a CYP3A4-en. Egyszeri 180 mg-os dózisban beadott rolapitant nem volat szignifikáns hatással a midazolám farmakokinetikájára az 1., 8. és 11. napon a csak 3 mgz midazolámmal végzett orális kezeléshez képest.

o

Ondanszteron h Egyszeri 180 mg dózisban beadott rolapitant anem volt szignifikáns hatással a vele egyidejűleg, ugyanazon a napon intravénásan alkalmazobtt ondanszteron farmakokinetikájára.

m

Dexametazon lo A rolapitant nem volt szignifikánas hatással a dexametazon farmakokinetikájára, amikor a dexametazont az 1. napon egysgzeri 180 mg dózisú rolapitant együttes alkalmazása után az 1-3. napon orálisan beadták. r

Más CYP-k r Az 1. napon, egyszeri 180 mg dózisú rolapitanttal együtt és a 8. napon rolapitant nélkül beadott alábbi gyógyszereknél nzem várható klinikailag szignifikáns kölcsönhatás: 0,25 mg repaglinid (CYP2C8-

s s

zubsztrát), 6y00 mg efavirenz (CYP2B6-szubsztrát), 500 mg tolbutamid (CYP2C9-szubsztrát) vagy 40 mg omegprazol (CYP2C19-szubsztrát).

A rolaypitant nem hatott a koffein (CYP1A2-szubsztrát) farmakokinetikájára, amikor 200 mg koffeint sz ájgon át adtak az 1. napon egyszeri 180 mg dózisú rolapitanttal együtt, valamint a 8. napon és a 15. Anapon rolapitant nélkül. Más gyógyszerek hatása a Varuby farmakokinetikájára Enziminduktorok Az erős enzimindukáló rifampicin együttes alkalmazása szignifikánsan csökkentette a rolapitant és aktív metabolitja szisztémás expozícióját. Amikor 600 mg rifampicint adtak be hét napon át napi egyszeri 180 mg-os dózisú rolapitant alkalmazása előtt és után, a rolapitant átlagos AUC értéke 87%kal, az aktív metabolité pedig 89%-kal csökkent az önmagában beadott rolapitanttal kapott értékekhez

képest. A Varuby adása nem javasolt azon betegek részére, akiknél erős indukálószerek (például rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, fenitoin) tartós alkalmazása szükséges (lásd 4.4 pont). A mérsékelt indukálószerek (például, efavirenz, rifabutin) hatása még nincs megállapítva, ezért a mérsékelt indukálószerekkel már kezelt betegeknél a rolapitant alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Erős indukáló hatása miatt ellenjavallott az orbáncfű alkalmazása a rolapitanttal együtt (lásd 4.3 pont). CYP3A4-inhibitorok Az erős CYP3A4-inhibitor ketokonazol rolapitant tablettával történt együttes alkalmazásakor nem t észleltek klinikailag szignifikáns hatást a rolapitant farmakokinetikájában. 90 mg rolapitant után n egyidejűleg napi egyszer, 21 napon át beadott 400 mg ketokonazol nem volt szignifikáns hatással a ű

r z

olapitant Cmax értékére, viszont az AUC értékét 21%-kal növelte. Ennek várhatóan nincs klinikasi következménye. g

e

További kölcsönhatások m A rolapitant egy másik NK1 receptor antagonistával (pl. aprepitanttal, valamint netuepitant és

p ly

alonoszetron-hidroklorid kombinációjával) való egyidejű alkalmazásának hatékonysága és biztonságossága nincs kellően megalapozva és ezért nem is javasolt (lásd 4.4 péont).

4 e

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g

n

Terhesség e

A rolapitant terhes nőknél történő alkalmazása tekintetébent anem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során teratogén vagy embryoafoetalis hatásokat nem igazoltak. Pre-és postnatalis fejlődési vizsgálatában az embereknek javazsolt dózis felével egyenértékű dózisban, a labirintus vizsgálatban csökkenés mutatkozott a nősotény utódok emlékezőképességében, és az utódok súlya is lecsökkent (lásd 5.3 pont). A Varuby al khalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha az egyértelműen szükséges. a

b

Szoptatás m

Nem ismert, hogy a rolapitant kivaálasztódik-e a humán anyatejbe. Szoptató nőstény patkányoknak orálisan beadott rolapitant jelegn volt a patkányok tejében. Varuby-val végzett kezelés alatt a szoptatás nem javasolt. r

Termékenység r

e

A rolapitant nem zbefolyásolta a hím patkányok termékenységét vagy általános reproduktív

t s

eljesítményéyt. Patkányokon végzett fertilitási és korai embriófejlődési vizsgálatokban a nőstényeknél a sárgatestegk és a beágyazódási helyek számának csökkenését figyelték meg (lásd 5.3 pont).

4.7 yA készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

g

A Varuby kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Rolapitant beadása után szédülés és kimerültség jelentkezhet (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása 1-es, 2-es és 3-as fázisú klinikai vizsgálatok során több mint 4375 beteget kezeltek Varuby-val vagy az összehasonlításra használt gyógyszerrel. Összesen 2798 alany részesült valamilyen dózisú orális

rolapitant-kezelésben, a CINV (kemoterápiával indukált hányinger és hányás) vizsgálatokban részt vett 1567 alanyt is beleértve. A leggyakoribb mellékhatás a kimerültség (1,9%) és fejfájás (1,5%) volt. Az ún. “Multiple-Cycle” (több ciklusos) kiterjesztésben, a magas-közepes emetogén kemoterápiás vizsgálatok biztonságossági profiljai akár 6 kemoterápiás ciklus esetén is hasonlónak mutatkoztak, mint az 1. kezelési ciklusban. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az erősen emetikus hatású kemoterápiás (HEC) és a mérsékelten emetikus hatású kemoterápiás (MEC) vizsgálatok összesített elemzésében az alábbi mellékhatásokat figyelték meg. t

n

A gyakoriság meghatározása szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem ű

g z

yakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismesrt: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. g

e

Mellékhatások szervrendszerenkénti bontásban m

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka

F e

ertőző betegségek és Oralis gombás Candidiaysis parazitafertőzések fertőzés Oralis clandidiasis

V é

érképzőszervi és Neutropenia Nedmzetközi normalizált nyirokrendszeri earány (INR) emelkedett betegségek és tünetek gLeukopenia n Neutrofil szám csökkent e Thrombocytopenia Immunrendszeri li Hypersensitivitas betegségek és tünetek ta Anyagcsere- és Csökkeant étvágy Dehydratio táplálkozási betegségek z Hypomagnesaemia és tünetek o Pszichiátriai kórképek Ihnsomnia Szorongás a Fogcsikorgatás Idegrendszeri betegségek Fejfájás b Szédülés Egyensúlyzavar és tünetek m Figyelemzavar Mozgászavar lo Ízérzés zavara Syncope a Somnolentia A fül és az egyensúly- rg Hypoacusis érzékelő szerv o Tinnitus betegségei és tünetei f Szembetegségek és r Homályos látás

s e

zemészeti tünetezk Szívbetegségeks és a Szívfrekvencia emelkedett szívvel kapcsyolatos tünetek g Emésztőórendszeri Obstipatio Hasmenés Abdominalis kellemetlenség

b y

eteggségek és tünetek Dyspepsia Székelési habitus Nausea megváltozása A Abdominalis Száraz száj

distensio	Gastrooesophagealis reflux-
Abdominalis	betegség
fájdalom	Öklendezés

Stomatitis Érbetegségek és tünetek Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi Csuklás Nehézlégzés és mediastinalis betegségek és tünetek

Mellékhatások szervrendszerenkénti bontásban

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka

A bőr és a bőr alatti	Alopecia
szövet betegségei és	Angioödéma
tünetei	Acneiform dermatitis

Száraz bőr A csont- és Myalgia Arthralgia

izomrendszer, valamint a	Hátfájás
kötőszövet betegségei és	Izomgyengeség
tünetei	Rhabdomyolysis

Általános tünetek, az Kimerültség Asthenia Járászavar t alkalmazás helyén n fellépő reakciók ű

z

s

Feltételezett mellékhatások bejelentése g

e

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelenté sem, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyeelemmel lehessen kísérni. ly Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett melléékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. d

e

4.9 Túladagolás g

n

A rolapitantot 720 mg maximális dózisban mindennemű biztonsá gei kockázat nélkül alkalmazták klinikai vizsgálatokban. Túladagolás esetén a gyógyszer továblbii szedését fel kell függeszteni, emellett általános szupportív kezelés és megfigyelés is szükséges. Mtaivel a rolapitant antiemetikus hatású, a gyógyszerindukált hánytatás feltehetően nem lesz eredmaényes. Dialízises vizsgálatokat eddig nem végeztek. z

o

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁaGOK

b

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságmok

Farmakoterápiás csoport: Antiemaetikumok és hányinger elleni szerek, egyéb antiemetikumok, ATC kód: A04AD14 rg

o

Hatásmechanizmus f

r

A rolapitant a humáen P-anyag/neurokinin-1 (NK1) receptorok szelektív antagonistája.

z

K s

linikai hatásyosság és biztonságosság

g

Ciszplatóin-alapú erősen emetogén hatású, kemoterápia (HEC)

y

1 g

. vizsgálat és 2. vizsgálat (HEC)

A

Két multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, kontrollos klinikai vizsgálatban 2 (1. vizsgálat és 2. vizsgálat), ≥ 60 mg/m ciszplatint tartalmazó kemoterápiában részesülő betegeknél a rolapitant kezelési rendet (180 mg rolapitant, 10 µg/kg intravénás graniszteron és 20 mg p.o. dexametazon) hasonlították össze a kontroll kezeléssel (placebo, 10 µg/kg intravénás graniszteron és 20 mg p.o. dexametazon) az 1. napon. A 2-4. napon a betegek naponta kétszer 8 mg dexametazont kaptak p.o.. A vizsgálati gyógyszereket az 1. napon, a kemoterápia előtt adták be a következő időközönként: rolapitant (1-2 órával a kemoterápia előtt), graniszteron és dexametazon (30 perccel a kemoterápia előtt).

Az 1. vizsgálat és 2. vizsgálat során összesen 1087 beteget soroltak be véletlenszerűen a rolapitant kezelési rendbe (N = 544) vagy a kontroll kezelésbe (N = 543), 1070 beteg eredményét használták fel a hatékonyság értékelésében, a betegek 37%-a nő, 63%-a pedig férfi volt. Az 1070 beteg közül 26% 65 évesnél idősebb, 3% pedig 75 évesnél idősebb volt. Mindkét vizsgálatban a kemoterápiával indukált hányinger és hányás késleltetett fázisában (> 24 - 120 óra) kapott teljes reakciót (nincs hányás és nincs sürgősségi gyógyszer) tekintették elsődleges végpontnak. Az alábbi, előre meghatározott végpontokat is értékelték: teljes válasz az akut fázisban (0-24 óra) és a teljes fázisban (0-120 óra); nincs hányás a CINV fázisokban, nincs hányinger a CINV fázisokban, és az első hányásig vagy a sürgősségi gyógyszer alkalmazásáig eltelt idő.

Az eredményeket mindkét vizsgálatra külön-külön és a két vizsgálatra együttesen is értékelték. Az 1. n és 2. vizsgálat egyedi eredményeit és a kombinált elemzés kulcsfontosságú eredményeinek ű

ö z

sszegzését az alábbi 1. táblázat mutatja be. s

g

1. táblázat: Ciszplatin kemoterápiában részesülő és a kezelésre reagáló betegek százalékos aránya kezelései

csoportonként és fázisonként (1. és 2. vizsgálat - HEC egyedi eredmények)

Hatékonysaági 1. HEC vizsgálat 2. HEC vizsgálat Kombin ámlt 1. és 2. vizsgálat

végpontok Rolapitant Kontroll b Rolapitant Kontroll Rolapeitant Kontroll

b c

(N = 264) (N = 262) P-érték (N = 271) (N = 273) P-érték (lNy = 535) (N = 535) P-érték

Arány Arány Arány Arány Arány Arány

(%) (%) (%) (%) é (%) (%)

Teljes válaszreakció d

Késleltetett 72,7 58,4 < 0,001 70,1 61,9 0e,043 71,4 60,2 < 0,001 Akut 83,7 73,7 0,005 83,4 79,5 gN.S. 83,6 76,6 0,004 Összesen 70,1 56,5 0,001 67,5 60,4 n N.S. 68,8 58,5 < 0,001

Nincs hányás e

Akut 72,7 58,4 < 0,001 70,1 6l1i,9 0,043 71,4 60,2 < 0,001 Késleltetett 83,7 73,7 0,005 83,4 ta79,5 N.S. 83,6 76,6 0,004 Összesen 70,1 56,5 0,001 67,5 a 60,4 N.S. 68,8 58,5 < 0,001

Nincs szignifikáns émelygés z

Akut 86,4 79,4 0,035 9o0,0 85,7 N.S. 88,2 82,6 0,009 Késleltetett 73,5 64,9 0,034 h74,5 68,9 N.S. 74,0 66,9 0,011 Öa sszesen 71,6 63,0 0,037 72,7 67,8 N.S. 72,1 65,4 0,017 Elsődleges végpontnak a késleltetett fázisban kapott tealjes választ tekintették. Késleltetett fázis: > 24 - 120 óra a ciszplatinnal végzett kezelés után; akut fázis: > 0 - 2b4 óra a ciszplatinnal végzett kezelés után; teljes fázis: > 0 - 120 óra a ciszplatinnal végzett kezelés után b m Nem korrigált P-értékek kiszámítása Cochran-Mantel Haenszel teszttel történt, nemekre csoportosítva. c Nem korrigált P-értékek kiszámítása Cochlroan-Mantel Haenszel teszttel történt, vizsgálatra és nemekre csoportosítva. N.S. = Nem szignifikáns (p > 0,05) a *Az előre meghatározott többszörös kgalibrálás alkalmazása után nem szignifikáns.

r

A kombinált elemzésben,f aoz első hányási eseményig eltelt időt az 1. ábra a Kaplan-Meier görbe segítségével ábrázolja.r

e

z

s

y

g

y

g

A

1 ábra: Nem hányt vagy sürgősségi gyógyszert nem használó betegek százalékos arányainak Kaplan- Meyer görbéje (kombinált 1. vizsgálat és 2. vizsgálat - HEC)

n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

Mérsékelten emetogén kemoterápia és az antraciklin és ciklofosz faemid kemoterápia kombinációi

1. vizsgálat (MEC) ta

a

A 3. vizsgálatban, a mérsékelten emetogén kemoterápzia terén végzett multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, kontrollos klinikoai vizsgálatban, a rolapitant kezelési rendet

( h

180 mg rolapitant, 2 mg p.o. graniszteron és 20 mg p.o. dexametazon) hasonlították össze az 1. napon a kontroll kezeléssel (placebo, 2 mg p.o. granaiszteron és 20 mg p.o. dexametazon), mérsékelten emetogén kemoterápiás kezelési rendben rébszesülő betegeknél, amely során a betegek 53%-át antraciklin és ciklofoszfamid (AC) kombinációjával kezelték. A 2-3. napon a betegek naponta egyszer 2 mg graniszteront kaptak p.o.. A vlizosgálati gyógyszereket az 1. napon, a kemoterápia előtt adták be a következő intervallumokban: rolapitant (1-2 órával a kemoterápia előtt), graniszteron és dexametazon (30 perccel a kemoterápia előrttg). Ezen vizsgálat tervezésekor az AC-t tartalmazó kemoterápiás kezeléseket mérsékelten emoetogénnek tekintették. A legutóbbi útmutató ezeket a kezelési rendeket az erősen emetogének közé fsorolta. A 1. ciklusban karboplatint kapott betegek százalékos aránya 30% volt. r

e

Ö z

sszesen 1369 sbeteget osztottak be véletlenszerűen a rolapitant kezelési rendbe (N = 684), illetve a kontroll kezeylésbe (N = 685). A hatékonyság értékelésében összesen 1332 beteget vontak be, akik 80%-a nő, g20%-a pedig férfi volt. A 1332 beteg közül 28% 65 évesnél idősebb, 6% pedig 75 évesnél idősebb óvolt. A 1332 beteg közül 629 részesült nem AC kemoterápiában.

y

Ag

kemoterápiával indukált hányinger és hányás késleltetett fázisában (> 24 - 120 óra) kapott teljes Areakciót (nincs hányás és nincs sürgősségi gyógyszer) tekintették elsődleges végpontnak. Az alábbi előre meghatározott végpontokat is értékelték: teljes válasz az akut fázisban (0-24 óra) és a teljes fázisban (0-120 óra); nincs hányás a CINV fázisokban, nincs hányinger a CINV fázisokban, és az első hányásig vagy a sürgősségi gyógyszer alkalmazásáig eltelt idő. A MEC vizsgálat (3. vizsgálat) vizsgálati eredményeinek összefoglalását az alábbi 2. táblázat tartalmazza. A nem AC és AC részhalmazokból származó eredmények összefoglalását a 3. táblázat mutatja be.

2. táblázat: Mérsékelten emetogén kemoterápiában részesülő és a kezelésre reagáló betegek

százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként

3. vizsgálat - MEC

Rolapitant Kontroll

b

(N = 666) (N = 666) P-érték

a

Hatékonysági végpontok Arány (%) Arány (%)

Teljes válaszreakció

Késleltetett	71,3	61,6	< 0,001
Akut	83,5	80,3	N.S.
Összesen	68,6	57,8	< 0,001*

Nincs hányás t

87,8 84,5 N.S. n Akut ű Késleltetett 80,5 69,8 < 0,001* z

7 s

Összesen 8,7 65,3 < 0,001g*

Nincs szignifikáns émelygés (max e

VAS (vizuális analóg skála) < 25, egy 0-tól m

100-ig terjedő skálán)

eN

Akut 82,1 84,7 y .S.

l N

Késleltetett 72,7 69,4 é .S. 70,6 66,5 d N.S. Összesen e a g Elsődleges végpontnak a késleltetett fázisban kapott teljes választn tekintették. Akut fázis: 0-24 órával az AC és nem AC kezelési rendek után; Késleltetett fázis:e 24-120 órával az AC és nem AC kbezelési rendek után; Teljes fázis: 0-120 órával az AC és neml iA C kezelési rendek után Nem korrigált P-értékek kiszámítása Cochran-Mantel Haaenszel teszttel történt, nemekre csoportosítva. t N.S. = Nem szignifikáns (p > 0,05) a

* z

Az előre meghatározott többszörös kalibrálás alkoalmazása után nem szignifikáns.

a

3. táblázat: AC vagy nem AC kemoterábpiában részesülő és a teljes terápiás választ elérő

betegek százalékos aránya

T m a

eljes válaszreakció Rolapitanot Kontroll P-érték

Nem AC N = 322 l N = 307

Késleltetett 76,1 a 63,8 < 0,001

A g

kut 90,r7 84,4 0,016 Összesen f7o4,8 61,2 < 0,001

AC r N = 344 N = 359

Késleltetett e 66,9 59,6 0,047 Akut z 76,7 76,9 N.S. Összesen s 62,8 54,9 0,033

a y

Nem korgrigált P-értékek kiszámítása Cochran-Mantel Haenszel teszttel történt. N.S. = óNem szignifikáns (p > 0,05)

y

M EgC kezelési rendben részesülő betegeknél az első hányásig vagy a sürgősségi gyógyszer Ahasználatáig eltelt időt a 2. ábra a Kaplan-Meier görbe segítségével ábrázolja.

2 ábra: Nem hányt vagy sürgősségi gyógyszert nem használó betegek százalékos arányainak Kaplan- Meyer görbéje (3. vizsgálat - MEC)

n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

A hányingernek és a hányásnak a betegek mindennapi életére gliyakorolt hatását az ún. Functional Living Index-Emesis, FLIE skálával értékelték. A Varuby tcsaoportban a kontrollcsoporthoz képest magasabb volt azon betegek aránya, akiknél nem volt tapaasztalható a mindennapi életre gyakorolt hatás (MEC 73,2 % vs. 67,4 %; p = 0,027). z

o

„Multiple-Cycle” (több ciklusos) kiterjesztés: A hbetegeknek minden egyes vizsgálatban volt lehetősége arra, hogy az 1. ciklusban kijelölttael megegyező, maximum 5 további kemoterápiás ciklusból álló „multiple cycle” (több ciklusbos) kiterjesztésben folytassa. A kemoterápia elkezdésétől számított 6-8. napon a betegeket arra kmérték, hogy idézzék fel, hogy előfordult-e náluk olyan hányási esemény vagy hányinger vagy émellyogés, ami megzavarta volna a normális napi életüket. A többszörös ciklust folytató betegeknél a rolapaitant hányásellenes aktivitása az ismételt ciklusokban is megmaradt.

g

Gyermekek és serdülők r

A

z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a rolapitant vizsgálazti eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az erősen emetogén ciszplatin alapú és a közepsesen emetogén daganatellenes terápia kezdő és ismétlő kezeléseivel összefüggő akut és késleltetetty hányinger és hányás megelőzése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásgra vonatkozó információk).

5.2 Fayrmakokinetikai tulajdonságok

g

A rolapitant lineáris farmakokinetikát mutat a dózissal arányosan emelkedő expozíciókkal. A rolapitant lassan, nagyjából 7 napos átlagos terminális felezési idővel eliminálódik. A rolapitant főként a máj/epe úton eliminálódik, de az eliminációhoz kisebb mértékben a vese is hozzájárul. A rolapitantot a CYP3A4 metabolizálja az M19 fő aktív metabolittá. In vitro vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a rolapitant nem gátolja a CYP2E1-et. Felszívódás Egészséges alanyokban, éhgyomorra bevett egyszeri 180 mg-os p.o. dózisú rolapitant után a rolapitant mérhető mennyiségben volt jelen a plazmában a beadás utáni 30 perc és a rolapitant plazma-

csúcskoncentrációjának (Cmax) (körülbelül 4 órával későbbi) elérése között eltelt időszakban. A Cmax átlaga 968 ng/ml (%CV:28%) volt. Napi egyszeri, különböző dózisú (9-45 mg) rolapitant bevétele után, a rolapitant akkumulációja körülbelül 5-szörös volt. A dózis 4,5 mg-ról 180 mg-ra való növelésekor a rolapitant szisztémás expozíciói (Cmax és AUC) dózisfüggő módon emelkedtek. A javasolt klinikai dózis (180 mg) négyszeresére emelésekor a rolapitant Cmax értéke 3,1-szeresére, az AUC értéke pedig 3,7-szeresére nőtt. A rolapitant abszolút biohasznosulása megközelítőleg 100%-os, ami minimális „first pass” hatást jelez.

180 mg rolapitant beadása után a magas zsírtartalmú táplálék egyidejű fogyasztásának nem volt n szignifikáns hatása a rolapitant farmakokinetikájára. ű

z

E s

loszlás g

e

A rolapitant nagymértékben (99,8 %-ban) kötődik az emberi plazma fehérjéihez. Egészsméges alanyokban a látszólagos megoszlási térfogat (Vd/F) 460 l, ami a rolapitant kiterjedt sz öveti eloszlására utal. Populáció farmakokinetikai elemzésben a rolapitant Vd/F értéke 38e7 l volt rákos

b ly

etegekben.

B d

iotranszformáció e

g

A rolapitantot a CYP3A4 metabolizálja az elsődleges aktív M19 (C4n-pirrolidin-hidroxilezett rolapitant) metabolittá. Tömegegyensúly-vizsgálatban az M19 m etabolit volt a fő keringő metabolit. Az M19 kialakulása jelentős mértékben késett (átlag tmax 120 ólria (tartomány: 24-168 óra)), és az M19 átlagos felezési ideje 158 órának adódott. Az M19/rolapitatnat expozíciós arány körülbelül 50% volt a plazmában. a

z

Elimináció o

Egyszeri 4,5-180 mg p.o. dózis beadása után,a a rolapitant átlagos terminális felezési ideje (t½) dózistól függetlenül 169-183 óra (nagyjából 7 nap) bvolt. Populáció farmakokinetikai analízisben a rolapitant látszólagos teljes clearance-je (CL/F) rámkos betegekben 0,96 l/óra volt. o 1 A l 4 rolapitant főként a máj/epe útvaonalon eliminálódik. Egyszeri 180 mg dózisú [ C]-rolapitant p.o. beadása után, 6 hét alatt a dózigs átlagosan 14,2%-át (9% - 20%) sikerült a vizeletből, és 73%-át (52% - 89%) pedig a székletbről visszanyerni. Két hét alatt összegyűjtött mintákban, a vizeletből a dózis 8,3%-át sikerült visfsozanyerni főként metabolitok formájában, az egyesített székletmintákban pedig 37,8%-ot találtakr elsősorban változatlan rolapitant formájában. Egyesített vizeletmintában nem találtak változatlan reolapitantot vagy M19 metabolitot. Továbbra is tisztázandó, hogy a CYP3A4-en kívül milyen egyézb gyógyszer-metabolizáló enzimek (és gyógyszertranszporterek) játszanak szerepet

a s

rolapitant myáj/epe útvonalon át történő eliminációjában.

g

Farmakoókinetika speciális populációkban

y

Él egtkor, nem és rassz/etnikai csoportok APopulációs farmakokinetikai elemzések eredményei szerint az életkornak, nemnek és rassznak nincs jelentős hatása a Varuby farmakokinetikájára. 75 éves vagy idősebb betegek esetén kevés adat áll rendelkezésre. Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh A stádium) májkárosodásos betegek esetében egyszeri 180 mg dózisú rolapitant beadása után, a rolapitant farmakokinetikája az egészséges alanyoknál meghatározotthoz hasonló volt. Mérsékelt (Child-Pugh B stádium) májkárosodásos betegeknél, a Cmax átlaga 25%-kal volt alacsonyabb, míg a rolapitant AUC középértéke az egészséges alanyoknál meghatározotthoz volt hasonló. Enyhe vagy mérsékelt májkárosodásos betegeknél az M19 tmax középértéke 204 óra volt, míg

egészséges alanyoknál ez az érték 168 órának adódott. Súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták a Varuby farmakokinetikáját. Vesekárosodás Populációs farmakokinetikai elemzések során, enyhe (CLcr: 60 - 90 ml/perc) vagy mérsékelt vesekárosodástól szenvedő (CLcr: 30 - 60 ml/perc) rákos betegeknél a kreatinin-clearance (CLcr) kiinduláskor nem volt jelentős hatással a rolapitant farmakokinetikájára akárcsak a normális veseműködésű rákos betegek esetében. A súlyos vesekárosodás hatásainak értékeléséhez nincs elegendő információ. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő és hemodialízist igénylő betegek körében nem vizsgálták a Varuby farmakokinetikáját.

A koncentráció és a hatás közötti kapcsolat n

K z

ötődés az NK1 Receptorokhoz s Rolapitanttal végzett humán pozitronemissziós tomográfia (PET) vizsgálat kimutatta, hogy a rgolapitant átjut a vér-agy gáton és agyi NK1 receporokhoz kötődik. Az NK1 receptorokhoz való átlagoes kötődésben dózisfüggő növekedést figyeltek meg a rolapitant 4,5-180 mg-os dózistartommányában. A rolapitant 15 ng/ml-es és 348 ng/ml-es plazmakoncentrációjánál az NK1 receptorokhoz való kötődés az agykéreg területén körülbelül > 50% és 90% volt (megfelelően). 180 mg dózisú reolapitant esetében,

a ly

z agykéreg területén az NK1 receptorokhoz való átlagos kötődés legalább 120 órán át meghaladta a 90%-ot. é

5 e

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei g

n

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adago leású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitáslii – vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alktalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. a

z

A patkánynál és majomnál (6-8 óra), illetve az emboernél (7 nap) megfigyelt felezési idők közötti jelentős különbség mechanizmusa nem tisztázot t.h

a

Rágcsálóknál a rolapitantot legfeljebb 26 hbétig tartó, ismételt dózisos orális toxicitási vizsgálatokban tesztelték, amelyekben a máj, a pajzsmmirigy, a vesék, a mellékhere és a méh voltak a meghatározott célszervek. Patkányokon végzett hálroomhónapos vizsgálatban, rángásos görcsrohamokat figyeltek meg egy 125 mg/kg/nap dózissal (a teastfelszín alapján javasolt emberi adagnál körülbelül 6-szor magasabb dózissal) kezelt állatnál. Majmgokon végzett egyhónapos vizsgálatban, görcsrohamokat figyeltek meg a 60 mg/kg/nap dózisnál (a testrfelszín alapján javasolt emberi adagnál körülbelül 5,8-szer magasabb dózis). A görcsrohamok rfeolevanciája embereknél nem ismert.

r

Nőstény patkányokoen végzett fertilitási és embriófejlődési vizsgálatban, a 9 mg/kg/nap szabad bázisnak megfelelző mennyiségű rolapitant-hidroklorid (a testfelszín alapján javasolt emberi adag

k s

örülbelül 50y%-a) alkalmazása p.o. a testtömeg-gyarapodás átmeneti csökkenését és a pre- és posztbeágyazódgási veszteségek előfordulásának növekedését okozta. A 4,5 mg/kg/nap szabad bázissal egyenértóékű dózisnál (a testfelszín alapján javasolt emberi adag körülbelül 20%-a) a sárgatestek és a beágyyazódások számának csökkenését figyelték meg.

g

APatkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban, 22,5 mg/kg/nap szabad bázissal egyenértékű dózisnál (a testfelszín alapján javasolt emberi adag körülbelül 1,2-szerese) a mortalitás/haldoklás, csökkent testsúly és kisebb táplálékfelvétel, teljes alom elvesztése, elhúzódó fialás, csökkent vemhességi idő és az eltűnt beágyazódási helyek számának növekedése alapján egyértelmű volt a toxicitás. Ennél a dózisnál, az utódokra kifejtett hatások közé tartozott az ellés utáni lecsökkent túlélés és csökkent testsúly és súlygyarapodás, ami talán a megfigyelt maternális toxicitással hozható összefüggésbe. A 9 mg/kg/nap szabad bázissal egyenértékű maternális dózisnál (a testfelszín alapján javasolt emberi adag körülbelül 50%-a) csökkent a nőstény utódok memóriája (labirintustesztben), illetve az utódok testsúlya.

A környezeti kockázatbecslés alapján a rolapitant rendkívül perzisztáló, bioakkumulatív, és biológiai úton nehezen bomlik le.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A tabletta tartalma Laktóz-monohidrát t Hidegen duzzadó keményítő n Mikrokristályos cellulóz (E 460) ű

P z

ovidon (K-30) s Nátrium-kroszkarmellóz g Kolloid szilícium-dioxid e Magnézium-sztearát m A tabletta bevonata e

Polivinil-alkohol é

T d

itándioxid (E 171) e Makrogol g Talkum n Indigókármin (E 132) e Poliszorbát 80 li

6.2 Inkompatibilitások a

z

Nem értelmezhető. o

6.3 Felhasználhatósági időtartam a

b

4 év m

6.4 Különleges tárolási előíráasok

g

Ez a gyógyszer nem igényel rkülönleges tárolást.

6.5 Csomagolás típru sa és kiszerelése

e

Polivinil-klorid/pozliklórtrifluor-etilén/alumínium kettős buborékcsomagolás

K s

éttablettás kyiszerelés

g

6.6. Aó megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

y

Bá rgmilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre Avonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

TESARO Bio Netherlands B.V. Joop Geesinkweg 901 1114 AB Amsterdam-Duivendrecht Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1180/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 20 április 2017

n

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ű

z

A s

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján g (http://www.ema.europa.eu) található. e

m

e

e

g

n

e

a

z

o

a

b

m

a

rg

r

e

z

s

y

g

y

g

A