1. A GYÓGYSZER NEVE
Vazkepa 998 mg lágy kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
998 mg ikozapent-etilt tartalmaz kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 30 mg maltitot (E965 ii), 83 mg szorbitot (E420 ii) és szójalecitint tartalmaz kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Lágy kapszula (kapszula) Ovális, 25 mm × 10 mm méretű lágy kapszula, fehér tintával készített „IPE” felirattal ellátott, halványsárga vagy borostyánsárga kapszulahéj, amely színtelen vagy halványsárga folyadékot tartalmaz.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Vazkepa cardiovascularis események kockázatának csökkentésére javallott, sztatinnal kezelt, magas cardiovascularis kockázatú, emelkedett trigliceridszintű (≥ 150 mg/dl [≥ 1,7 mmol/l]) felnőtt betegeknél, akiknél fennáll:
- diagnoztizált cardiovascularis betegség; vagy
- cukorbetegség, valamint legalább még egy cardiovascularis kockázati tényező.
A cardiovascularis kockázati tényezőkkel kapcsolatos adatokat és a cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatással kapcsolatos vizsgálati eredményeket lásd az 5.1 pontban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A javasolt napi per os dózis 4 kapszula, azaz naponta kétszer két 998 mg-os kapszula. Ha a beteg kihagy egy dózist, be kell vennie, amint eszébe jut. Ha azonban egy napi dózist nem vesz be, a következő dózist nem szabad megdupláznia. Idősek Idős (legalább 65 éves) betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs javasolt dóziscsökkentés (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincs javasolt dóziscsökkentés (lásd 4.4 és 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők 18 éven aluli gyermekek és serdülők esetében nincs releváns alkalmazása az ikozapent-etilnek a cardiovascularis események kockázatának csökkentésére, sztatinnal kezelt, magas cardiovascularis kockázatú, emelkedett trigliceridszintű betegeknél, akiknél a cardiovascularis betegségek más kockázati tényezői is jelen vannak. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Vazkepa-t étkezés közben vagy étkezés után kell bevenni. Hogy a beteg mindenképp megkapja az előírt teljes dózist, javasolni kell neki, hogy egészben nyelje le a kapszulákat, és ne törje szét, ne nyomja össze, ne oldja fel, és ne rágja össze azokat.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, a szójával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hal- és/vagy kagylóallergia Az ikozapent-etil halolajból kinyert anyag. Nem ismert, hogy a halra és/vagy kagylóra allergiás betegeknél nagyobb-e az ikozapent-etil miatt fellépő allergiás reakciók kockázata. Ha a beteg halra és/vagy kagylóra allergiás, akkor az ikozapent-etilt elővigyázatossággal kell alkalmazni. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében a kezelés előtt és megfelelő időközönként a kezelés alatt, ahogy klinikailag indokolt, ellenőrizni kell a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) koncentrációját (lásd 4.2 és 5.2 pont). Pitvarfibrilláció vagy flutter Egy kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban azt találták, hogy az ikozapent-etil alkalmazásakor a hospitalizációt szükségessé tevő pitvari fibrilláció vagy flutter kockázata nagyobb volt. Gyakoribb volt a pitvarfibrilláció előfordulása azon betegeknél, akiknek volt már korábban is pitvarfibrillációja vagy fluttere (lásd 4.8 pont). A betegeket, különösen akiknek anamnesisében ezek szerepelnek, rendszeresen ellenőrizni kell a pitvarfibrilláció vagy a pitvari flutter klinikai jeleinek vagy tüneteinek (pl. dyspnoe, palpitatiók, syncope/szédülés, mellkasi diszkomfortérzés, a vérnyomás változása vagy szabálytalan pulzus) észlelése érdekében. Klinikailag indokolt esetben EKG-vizsgálatot kell végezni. Vérzés Az ikozapent-etillel végzett kezelést összefüggésbe hozták vérzések gyakoribb előfordulásával. Amikor az ikozapent-etilt trombusképződés elleni szerekkel egyidejűleg alkalmazzák, fontolóra vehető megfelelő laboratóriumi vizsgálatok elvégzése ha a kezelés során vérzésre utaló klinikai jelek (például véraláfutás, epistaxis, haematuria vagy gastrointestinalis vérzés) jelentkeznek. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy minden vérzésre utaló jelet vagy tünetet haladéktalanul jelentsenek a kezelőorvosuknak (lásd 4.8 pont).
Ismert hatású segédanyagok Maltit (E965 ii) Ez a gyógyszer 30 mg maltitot tartalmaz kapszulánként. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a gyógyszert nem szedhetik. Szorbit (E420 ii) Ez a gyógyszer 83 mg szorbitot tartalmaz kapszulánként. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Szójalecitin Ez a készítmény szójalecitint tartalmaz. Földimogyoró- vagy szójaallergiában szenvedő betegek a készítményt nem alkalmazhatják.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az ikozapent-etilt a napi négy 998 mg-os kapszulának megfelelő dózisszinten vizsgálták a következő gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 enzimek jellemző szubsztrátjai: omeprazol, roziglitazon, warfarin és atorvasztatin. Nem tapasztaltak kölcsönhatást. Azon betegeknél, akik az ikozapent-etilt trombusképződés elleni gyógyszerekkel (vagyis thrombocytaaggregáció-gátlókkal, például acetilszalicilsav, és/vagy véralvadásgátlókkal) egy időben szedik, nagyobb lehet a vérzés kockázata; az állapotukat rendszeresen ellenőrizni kell.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az ikozapent-etil terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a terhesség idején lehetőleg kerülni kell a Vazkepa alkalmazását; kivéve, ha a kezelés előnyei meghaladják a magzatra vonatkozó potenciális kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy az ikozapent-etil kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Szakirodalomban szereplő vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy az eikozapentaénsav (EPA), az aktív metabolit, az anyai bevitelnek megfelelő mértékben választódik ki az anyatejbe. Patkányokon végzett kísérletekből származó toxikológiai adatok szerint az ikozapent-etil kiválasztódik a tejbe (lásd 5.3 pont). Az újszülöttre/csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. A Vazkepa alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység Az ikozapent-etil-kezelésnek a humán termékenységre gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek adatok. Állatokon végzett vizsgálatok reproduktív toxicitás szempontjából nem jeleztek sem közvetlen, sem közvetett ártalmas hatást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Vazkepa nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az ikozapent-etil alkalmazásával összefüggésben leggyakrabban jelentett mellékhatások a vérzés (11,8%), a perifériás ödéma (7,8%), a pitvarfibrilláció (5,8%), a székrekedés (5,4%), a csont- és izomrendszeri fájdalom (4,3%), a köszvény (4,3%) és a bőrkiütés (3,0%). Mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbi részben kerülnek felsorolásra gyakoriság és MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint csoportosítva, az összes rendelkezésre álló intervenciós és beavatkozással nem járó klinikai vizsgálat, valamint spontán bejelentés alapján. A gyakorisági kategóriák meghatározásai: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben szerepelnek.
1. táblázat Mellékhatások
MedDRA szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság
Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Nem gyakori Garat megduzzadása Nem ismert Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Köszvény Gyakori 1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Dysgeusia Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Pitvarfibrilláció vagy Gyakori 2 pitvari flutter 2 Érbetegségek és tünetek Vérzés Nagyon gyakori 2 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Gyakori Böfögés Gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet Csont- és Gyakori betegségei és tünetei izomrendszeri fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő Perifériás ödéma Gyakori reakciók 1 A dysgeusia a következő kifejezést írja le: halszerű íz érzése 2 Lásd „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” Kiválasztott mellékhatások ismertetése Vérzés Az ikozapent-etilt kapó alanyok 11,8%-ánál fordult elő vérzés egy placebokontrollos, cardiovascularis kimenetelt értékelő vizsgálatban, míg a placebót kapók esetében ez az arány 9,9% volt. Súlyos
vérzéses eseményekről gyakrabban számoltak be az ikozapent-etilt kapó alanyoknál, mint a placebót kapóknál, ha a kezelést egyidejűleg alkalmazott antithromboticus terápiával kombinálták (3,4% szemben 2,6%-kal), de ugyanolyan arányban fordultak elő (0,2%) az olyan alanyoknál, akiknek nem kaptak egyidejűleg antikoaguláns/vérlemezkeaggregáció-gátló kezelést (lásd 4.4 pont). Az ikozapent-etil-kezelés esetén leggyakrabban megfigyelt vérzéses események a gastrointestinalis vérzés (3,1%), a véraláfutás (2,5%), a haematuria (1,9%) és az epistaxis (1,5%) voltak. Pitvarfibrilláció/pitvari flutter Az ikozapent-etilt kapó alanyok 5,8%-ánál fordult elő pitvarfibrilláció vagy pitvari flutter egy placebokontrollos, cardiovascularis kimenetelt értékelő vizsgálatban, míg a placebót kapók esetében ez az arány 4,5% volt. A legalább 24 órás hospitalizációt szükségessé tevő pitvarfibrilláció vagy pitvari flutter az ikozapent-etillel kezelt alanyok 3%-ánál fordult elő, míg a placebót kapó alanyok 2%ánál. Azoknál az alanyoknál, akiknek az anamnesisében szerepelt pitvarfibrilláció vagy pitvari flutter, gyakrabban jelentettek pitvarfibrillációt vagy pitvari fluttert az ikozapent-etil-csoportban, mint a placebocsoportban (12,5% szemben 6,3%-kal) (lásd 4.4 pont). Székrekedés Székrekedés az ikozapent-etilt kapó alanyok 5,4%-ánál fordult elő a placebokontrollos, cardiovascularis kimenetelt értékelő vizsgálatban, míg a placebót kapóknál ez az arány 3,6% volt. A súlyos székrekedés kevésbé gyakori volt, az ikozapent-etil-csoportban 0,1%-nál és a placebocsoportban 0,2%-nál fordult elő. Ebben a vizsgálatban a székrekedés relatív incidenciájának a meghatározását befolyásolhatta a könnyű ásványi olaj szubterápiás dózisát (4 ml) tartalmazó placebokészítmény reziduális laxatív hatása. Az ikozapent-etil forgalomba hozatalt követő alkalmazásakor a világon a következő mellékhatásokat azonosították be. Mivel ezeket a reakciókat önkéntesen, bizonytalan méretű populációból jelentették, ezért általában nem lehet megbízhatóan megbecsülni ezek előfordulási gyakoriságát, sem a gyógyszerexpozícióval való ok-okozati összefüggést megállapítani: emelkedett trigliceridszintek a vérben, ízületi fájdalom, hasmenés, hasi diszkomfortérzés, valamint végtagokban fellépő fájdalom. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az ikozapent-etil túladagolására nincs specifikus kezelési mód. Túladagolás esetén a beteget a tüneti kezelésben kell részesíteni, valamint szükség szerinti szupportív intézkedéseket kell tenni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító anyagok, lipidszintet módosító egyéb anyagok, ATCkód: C10AX06 Hatásmechanizmus Az ikozapent-etil az eikozapentaénsav (EPA) nevű omega-3 zsírsav egyik, stabil etilésztere. Az ikozapent-etilnek a cardiovascularis események visszaszorításában szerepet játszó hatásmechanizmusa
nem ismert teljes egészében. A mechanizmusok valószínűleg több tényezőből állnak: lipoproteinprofil javulása, a trigliceridben gazdag lipoproteinek mennyiségének csökkenésével, gyulladásgátló és antioxidáns hatások, makrofágok akkumulációjának csökkenése, jobb endothelfunkció, vastagabb/stabilabb fibrosus sapka, valamint vérlemezkeaggregáció-gátló hatások. Ezen mechanizmusok mindegyike előnyösen befolyásolhatja az ateroszklerotikus plakk képződését, progresszióját és stabilizálódását, valamint a plakk rupturájának a következményeit. Preklinikai és klinikai vizsgálatok alátámasztják az EPA-val járó ilyen előnyöket. Az EPA szisztémás és lokális gyulladásgátló hatásai adódhatnak a gyulladáskeltő arachidonsav (AA) kiszorításából, ami által eltereli a lebontási folyamatokat az eikozanoidoktól (2-es sorozatú prosztaglandinok és tromboxánok, valamint 4-es sorozatú leukotriének) nem gyulladáskeltő vagy a gyulladáscsillapító mediátorok felé. Az egyes tapasztalt jelenségek közvetlen klinikai magyarázata azonban nem tisztázott. Farmakodinámiás hatások Az ikozapent-etil azáltal javítja a lipoproteinprofilt, hogy gátolja a koleszterin-, zsírsav- és triglicerid- (TG) szintetizáló enzimeket, növelve a zsírsavak β-oxidációját és csökkentve az MTP (mikroszómális trigliceridtranszfer) fehérjét, amitől lecsökken a májban a TG és a nagyon kis sűrűségű lipoprotein (VLDL) szintézise és felszabadulása. Az ikozapent-etil emellett növeli a lipoprotein-lipáz expresszióját, amitől fokozódik a TG eltávolítása a keringő VLDL- és kilomikronrészecskékről. Magasabb TG-szintű betegeknél az ikozapent-etil csökkenti a TG, a VLDL, a maradvány (remnant) lipoprotein koleszterinszintjeit, valamint az olyan gyulladási markerek szintjeit, mint a C-reaktív protein. A TG-szint csökkenése azonban, úgy tűnik, csak kismértékben járul hozzá a cardiovascularis események kockázatának az ikozapent-etil-kezeléskor tapasztalható csökkenéséhez. Klinikai hatásosság és biztonságosság A REDUCE-IT egy multinacionális, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, eseményvezérelt vizsgálat volt, 8179 (4089 az ikozapent-etil-csoportban, 4090 a placebocsoportban) sztatinnal kezelt felnőtt betegnél, akiknél bevonáskor a kis sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) > 1,03 mmol/l (40 mg/dl) és ≤ 2,59 mmol/l (100 mg/dl) volt, közepes mértékben megemelkedett triglicerid- (TG) szintekkel (≥ 1,53 mmol/l és < 5,64 mmol/l [≥ 135 mg/dl és < 500 mg/dl] a betegek szűrésekor mérve, vagyis a bevonás előfeltételeit ellenőrző viziten), és vagy volt már kialakult cardiovascularis betegségük (70,7%), vagy cukorbetegségük és egyéb rizikófaktoruk cardiovascularis betegségre (29,3%). A már kialakult cardiovascularis betegségben szenvedő betegek meghatározása a következő volt: legalább 45 éves, és szerepel az anamnesisében koszorúér-betegség, cerebrovascularis- vagy carotisbetegség vagy perifériás artériás betegség. A többi rizikócsoportba tartozó betegek meghatározása a következő: legalább 50 éves, és gyógyszeres kezelést igénylő cukorbetegségben szenved, valamint van legalább még egy rizikófaktora (ideértve a hipertóniát vagy vérnyomáscsökkentő gyógyszer szedését, az életkort, legalább 55 év férfiaknál és legalább 65 év nőknél, az alacsony HDL-C-szintet, a dohányzást, a nagy szenzitivitású C-reaktív protein emelkedett szintjét, a vesekárosodást, a mikro- vagy makroalbuminuriát, a retinopátiát és a csökkent boka-kar indexet). A betegeket randomizálással, 1:1 arányban sorolták be az ikozapent-etilt vagy a placebót (napi 4 kapszula formájában) kapók csoportjába. Az utánkövetési időtartam medián értéke 4,9 év volt. Összességében a betegek 99,8%-ánál kísérték figyelemmel a vitális státuszt a vizsgálat végéig vagy halálig. A két csoportban kiegyensúlyozottak voltak a kiindulási jellemzők, az életkor medián értéke a kiinduláskor 64 év volt (tartomány:44 év – 92 év), 46% volt legalább 65 éves; 28,8% nő. A vizsgálati populáció jellemzői: 90,2% fehér, 5,5% ázsiai, 4,2% hispán származású, 1,9% fekete. A cardiovascularis betegségek korábbi diagnózisai tekintetében: 46,7%-uknak volt már szívinfarktusa, 9,2%-nak volt tünetekkel járó perifériás artériás betegsége, és 6,1%-uknak volt már nem diagnosztizált stroke-ja vagy tranziens iszkémiás rohama (TIA). További kiválasztott kiindulási rizikófaktorok: hypertonia (86,6%), diabetes mellitus (0,7% 1-es típusú; 57,8% 2-es típusú), eGFR 2 < 60 ml/perc/1,73 m (22,2%), pangásos szívelégtelenség (17,7%), valamint aktuálisan napi dohányzó (15,2%). A legtöbb beteg szedett közepesen erős (63%) vagy erős (31%) sztatin-készítményt. Kiinduláskor a betegek többsége szedett legalább egy, egyéb cardiovascularis gyógyszert; például vérlemezkeaggregáció-gátlót és/vagy antithromboticus szereket (85,5%), béta-blokkolókat (70,7%),
vérnyomáscsökkentőket (95,2%), ACE-gátlókat (ACE: angiotenzinkonvertáló-enzim; 51,9%), valamint angiotenzinreceptor-blokkolókat (ARB; 26,9%). 77,5%-uk szedett ACE-gátlót vagy ARB-t. A vizsgálati terv szerint ki kellett zárni a PCSK9-gátló terápiát kapó betegeket. Stabil, lipidcsökkentőháttérterápia alkalmazásakor az LDL-C medián [Q1, Q3] értéke kiinduláskor: 1,9 [1,6; 2,3] mmol/l (75 [62; 89] mg/dl) volt; az átlag (szórással): 2 (0,5) mmol/l (76,2 [20,3] mg/dl). Stabil, lipidcsökkentő-háttérterápia alkalmazásakor az éhomi TG medián [Q1, Q3] értéke 2,4 [2; 3,1] mmol/l (216 [176; 272,5] mg/dl) volt; az átlag (szórással): 2,6 (0,9) mmol/l (233,2 [80,1] mg/dl). Az ikozapent-etil szignifikánsan csökkentette az elsődleges összetett végpont kockázatát (a következők közül az első kialakulásáig eltelt idő: cardiovascularis halálozás, szívinfarktus, stroke, koszorúér-revaszkularizáció, vagy instabil angina miatti hospitalizáció; p < 0,0001); és a fő másodlagos összetett végpontnak (a következők közül az első kialakulásáig eltelt idő: cardiovascularis halálozás, szívinfarktus vagy stroke; p < 0,0001). Az elsődleges és a másodlagos hatásossági végpont eredményei a 2. táblázatban láthatóak. A fő másodlagos összetett végpont kumulatív incidenciájának idő függvényében történő ábrázolása, és a Kaplan-Meier-becslései az 1. ábrán láthatóak.
2. táblázat Az ikozapent-etil hatása a cardiovascularis események első előfordulásáig eltelt időre
magas trigliceridszintű és cardiovascularis betegségben vagy diabetesben szenvedő és egyéb
rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, a REDUCE-IT vizsgálatban
Ikozapent-etil Placebo Ikozapent-etil
vs. placebo
N = 4089 N = 4090 Relatív hazárd
n (%) n (%) (95%-os CI)
Elsődleges összetett végpont
Cardiovascularis halál, szívinfarktus, stroke, koszorúér- 705 901 0,75 revaszkularizáció, instabil (17,2) (22) (0,68; 0,83) angina miatti hospitalizáció (5 pontos MACE)
Fő másodlagos összetett végpont
Cardiovascularis halál, 459 606 0,74 szívinfarktus, stroke (3 (11,2) (14,8) (0,65; 0,83) pontos MACE)
Egyéb másodlagos végpontok
[1] Cardiovascularis halál 174 213 0,80 (4,3) (5,2) (0,66; 0,98) [2] Bármilyen okú halál 274 310 0,87 (6,7) (7,6) (0,74; 1,02) Halálos vagy nem halálos 250 355 0,69 kimenetelű szívinfarktus (6,1) (8,7) (0,58; 0,81) Halálos vagy nem halálos 98 134 0,72 kimenetelű stroke (2,4) (3,3) (0,55; 0,93) Halasztást nem tűrő vagy 216 321 0,65 sürgős koszorúér- (5,3) (7,8) (0,55; 0,78) revaszkularizáció Koszorúér- 376 544 0,66 [3] revaszkularizáció (9,2) (13,3) (0,58; 0,76) Instabil angina miatti 108 157 0,68 [4] hospitalizáció (2,6) (3,8) (0,53; 0,87) [1] Cardiovascularis halálnak minősül a megállapított cardiovascularis halál, valamint a nem megállapított okú halál. [2] A bármilyen okú halál vagy a teljes mortalitás nem képezi részét sem az elsődleges összetett végpontnak, sem a fő másodlagos összetett végpontnak.
Ikozapent-etil Placebo Ikozapent-etil
vs. placebo
N = 4089 N = 4090 Relatív hazárd
n (%) n (%) (95%-os CI)
[3] Az előre definiált összetett másodlagos végpontba tartozik: halasztást nem tűrő vagy sürgős revaszkularizáció (p < 0,0001); a koszorúér-revaszkularizáció az összes revaszkularizáció kompozituma, és harmadlagos végpontként előre definiálva volt. [4] Megállapították invazív vagy nem invazív vizsgálattal, hogy a szívizom iszkémiája okozza, és sürgősségi hospitalizációt tesz szükségessé.
1. ábra Kaplan–Meier-becslés a fő másodlagos összetett végpont incidenciájára a REDUCE-IT
vizsgálatban
| R (95%-os p | elatív hazárd, CI, < 0,0001 | 0,74 0,65-0,83) | ||||||||||
| Placebo | ||||||||||||
| Vazkepa | ||||||||||||
| Ese mén yt muta | ||||||||||||
| tó | ||||||||||||
| Kockázatnak | kitettek | száma | Randboemteizációtól | gek | eltelt | idő (évek) | ||||||
| Placebo | (%) | |||||||||||
| Vazkepa |
A fő másodlagos összetett végpont komponensei: cardiovascularis halál, szívinfarktus vagy stroke (3 pontos MACE). Rövidítés: CI: konfidenciaintervallum A kiindulási TG és LDL-C (medián) szintek hasonlóak voltak az ikozapent-etil- és a placebocsoportban. A kiinduláshoz képest a TG-szint változásának medián értéke 1 évnél -0,4 mmol/l (-39 mg/dl, -18%) volt az ikozapent-etil-csoportban, és 0,1 mmol/l (5 mg/dl, 2%) a placebocsoportban. A kiinduláshoz képest az LDL-C-szint változásának medián értéke 1 évnél 0,1 mmol/l (2 mg/dl, 3%) volt az ikozapent-etil-csoportban, 0,2 mmol/l (7 mg/dl, 10%) a placebocsoportban. A REDUCE-IT vizsgálatban az ikozapent-etil cardiovascularis kimenetelekre gyakorolt hatásának előre meghatározott elemzései nem mutattak ki korrelációt vagy enyhe korrelációt mutattak a TG-szint, vagy az LDL-Cszint változása és a cardiovascularis hatás (kiinduláskori) vagy a vizsgálatban elért TG-, ill. LDL-Cszintek között. A hatásmechanizmusról bővebben lásd az 5.1 pontot. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az ikozapent-etil magas trigliceridszint kezelésére és cardiovascularis események kockázatának a
csökkentésére vonatkozó vizsgálati eredményeinek a benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Per os bevétel után, a felszívódás során az ikozapent-etilről leszakad az észtercsoport, és az aktív metabolit, EPA a vékonybélben felszívódik, és főleg a mellűri nyirokvezeték (ductus thoracicus) nyirokrendszerén át a szisztémás keringésbe kerül. Az EPA csúcskoncentrációját a plazmában nagyjából 5 órával az ikozapent-etil szájon át történő bevétele után éri el. Az ikozapent-etilt mindegyik klinikai vizsgálatban étkezés közben vagy étkezés után vették be, az étkezés hatásaira vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek (lásd 4.2 pont). Eloszlás Az EPA dinamikus egyensúlyi állapotban mért átlagos eloszlási térfogata körülbelül 88 liter. A plazmában keringő EPA nagyobb része beépül foszfolipidekbe, trigliceridekbe és koleszterinészterekbe; < 1%-a van jelen nem észterszármazékként. A nem észterezett EPA több mint 99%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Biotranszformáció és elimináció Az EPA metabolizálását főleg a máj végzi, az étkezés során bevitt zsírsavakéhoz hasonlóan bétaoxidációval. A béta-oxidáció az EPA hosszú szénláncát acetil-koenzim-A-vá hasítja, amely a citromsavciklusban energiává alakul. A citokróm P450 által mediált metabolizmus az EPA eliminálásának egy másodlagos (minor) útja. Az EPA teljes plazma clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban 684 ml/óra. Az EPA eliminációs felezési ideje a plazmában (t1/2) körülbelül 89 óra. Az ikozapent-etil a vesén keresztül nem választódik ki. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Trigliceridszint és annak csökkenése hypertriglycerinaemia esetén A plazmában vagy vörösvértestekben mért EPA-szintek és a TG-szint csökkenése között egyenes arányosságot figyeltek meg két III. fázisú vizsgálatban. Cardiovascularis kockázat csökkenése A REDUCE-IT vizsgálatban az elsődleges (5 pontos) és a fő másodlagos (3 pontos) MACE végpont elemzése arra utal, hogy a lipoproteinek szintjeinek a kezelés során bekövetkező változásának korlátozott hatása volt a cardiovascularis kockázatok csökkenésére, míg a kezelés során mért steady state EPA-szérumszintek felelősek a REDUCE-IT vizsgálatban megfigyelt relatív kockázatcsökkenések zöméért. Az EPA kiindulási szérumszintje 26 μg/ml volt. A kezelés alatti kevesebb mint 100 μg/ml-es steady state EPA-szérumszinttel rendelkező betegekkel szemben a ≥ 175 μg/ml-es kezelés alatti EPA-szinttel rendelkező betegek esetében > 50%-kal kisebb volt egy cardiovascularis esemény kockázata. Vese- és májkárosodás Az ikozapent-etil farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. Az ikozapent-etillel végzett, a cardiovascularis kimenetelt értékelő, jól kontrollált vizsgálatban nem volt szükséges a rutinszerű dózismódosítás a máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.
Egyéb különleges betegcsoportok Idősek Az ikozapent-etil farmakokinetikáját időseknél (legalább 65 éveseknél) nem vizsgálták. Az ikozapentetil jól kontrollált klinikai vizsgálataiban az időseknél nem kellett rutinszerűen a dózist módosítani. Gyermekek és serdülők Az ikozapent-etil farmakokinetikáját gyermekek és serdülők esetében nem vizsgálták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, valamint reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Termékenységre és fejlődésre vonatkozó vizsgálatokban a legnagyobb dózisszintek esetén – patkányok és nyulak esetében a humán dózis körülbelül 6–8-szorosával a testfelület alapján – nem figyeltek meg mellékhatást. Egy patkányokon végzett embrionális-magzati vizsgálatban, a klinikai expozíció (AUC alapján) 6,9-szeresét alkalmazva nem figyeltek meg mellékhatást. Állatokon végzett vizsgálatokban észlelték, hogy az ikozapent-etil átjut a méhlepényen, és kimutatható a magzati plazmában. Állatokon végzett vizsgálatokban észlelték, hogy az ikozapent-etil kiválasztódik a tejbe.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Kapszulatöltet: all-rac-alfa-tokoferol. Kapszulahéj: zselatin; glicerin; maltit-szirup (E965 ii); (nem kristályosodó) szorbit-szirup (E420 ii); tisztított víz; szójalecitin. A feliratahoz használt tinta: titán-dioxid; propilén-glikol; hipromellóz (E464).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Tartály A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt szorosan le kell zárni. Buborékcsomagolás A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Tartály HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartályok, gyermekbiztos, polipropilén hőforrasztott kupakkal. A tartály 120 lágy kapszulát tartalmaz. Kiszerelés: egy tartály vagy három tartály dobozonként. Buborékcsomagolás PVC/PCTFE//Al, adagonként perforált buborékcsomagolás, 4×2 db lágy kapszulát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges előírások és egyéb, a készítmény kezelésével
kapcsolatos információk
A tartály felnyitásának a módja Nyomja le a csavaros kupakot, és forgassa az óramutató járásával ellentétes irányban.
Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Recordati Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. Via Matteo Civitali 1 20148 Milan Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/20/1524/001 EU/1/20/1524/002 EU/1/20/1524/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. március 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2026. január 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.