Velcade 1 mg por oldatos injekcióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

VELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1mg bortezomib (mannit-boronsav-észter formájában) injekciós üvegenként.

A feloldást követően az intravénás injekciós oldat 1mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz.

Fehér-törtfehér korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VELCADE monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozáson estek át és már részesültek haemopoetikus őssejttranszplantációban vagy arra alkalmatlanok.

A VELCADE melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikus őssejttranszplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek.

A VELCADE, dexametazonnal vagy dexametazonnal és talidomiddal kombináltan, olyan myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt felnőttek indukciós kezelésére javallott, akik alkalmasak nagy dózisú kemoterápiával kombinálthaemopoetikus őssejt-transzplantációra.

A VELCADE rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban olyan, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak a haemopoetikus őssejt-transzplantációra.

4.2 Adagolás és alkalmazás

AVELCADE-kezelés csak a daganatos betegek kezelésébentapasztalattal rendelkezőorvos felügyelete mellett kezdhető meg,a VELCADE beadását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A VELCADE-et kizárólag egészségügyi szakember készítheti el(lásd 6.6pont).

Adagolásprogresszív myeloma multiplex kezelése esetén(olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak) Monoterápia AVELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik, azajánlott adagja 2 1,3mg/testfelület m hetente két alkalommal két héten át egy 21napos kezelésiciklus1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg.Ajánlott, hogy a betegek, a komplett válaszmegerősítésétkövetőenmég két ciklusban kapják a VELCADE-et. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8cikluson át

részesüljenek a VELCADE terápiában.A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie.

Adagmódosítások a terápia során, illetve a kezelés újrakezdése monoterápiában A VELCADE-kezelést félbe kell szakítani 3-as fokozatú nem-hematológiai toxicitás, illetve 4-es fokozatú hematológiai toxicitás jelentkezésekor, kivéve a neuropathia kialakulását, amely az alábbiakban külön ismertetésre kerül (lásd még 4.4pont). Ha a toxikus tünetek megszűntek, a 2 VELCADE-kezelést újra lehet kezdeni 25%-kal csökkentett adaggal (1,3mg/testfelület m -ről 2 2 2 1,0mg/testfelület m -re, 1,0mg/testfelület m -ről 0,7mg/testfelület m -re). Ha a toxikus tünetek nem szűnnek meg, illetve az alkalmazott legalacsonyabb dózis alkalmazásakor is visszatérnek, fontolóra kell venni a VELCADE-kezelés abbahagyását, kivéve, ha a várható terápiás haszon egyértelműen meghaladja a kezelés kockázatát.

Neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia Azok a betegek, akiknél a bortezomib-kezeléssel összefüggésben neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia alakult ki, az 1.táblázat alapján kezelendők (lásd 4.4pont). Azok a betegek, akik már a VELCADE megkezdése előtt súlyos neuropathiában szenvedtek, csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelése után részesülhetnek VELCADE-kezelésben.

1.táblázat: Ajánlott* adagolás módosítások bortezomib-kezeléssel összefüggésben kialakult neuropathia esetén

A neuropathia súlyossága Adagolás módosítás

1.fokozat (tünetmentes; mély ín reflexek Nem szükséges. elvesztése vagy paraesthesia) fájdalom vagy funkcionális zavarok nélkül 2 1.fokozat fájdalommal vagy 2.fokozat (közepes A VELCADE dózis 1,0mg/m -re csökkentendő fokú tünetek; az eszközöket igénylő napi vagy tevékenység (Activities of Daily Living, A VELCADE adagolás rendjét változtassa 2

ADL)** korlátozva)	hetente egyszeri 1,3mg/m -re.
2.fokozat fájdalommal vagy 3.fokozat (súlyos	A VELCADE-kezelést meg kell szakítani a
tünetek; az önellátásra vonatkozó mindennapi	toxikus tünetek megszűntéig. A toxikus
tevékenység (ADL)*** korlátozva)	mellékhatások megszűnte után a

VELCADE-kezelés újraindítható 2 0,7mg/testfelület m -re csökkentett hetente egyszeri adaggal. 4.fokozat (életveszélyes következmények; A VELCADE-kezelést abba kell hagyni. azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia * Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III.fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolás módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-es változata alapján állapították meg. ** Eszközöket igénylő napitevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer-vagy ruházat vásárlásra, telefonhasználatra, pénzhasználatra, stb.; *** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre.

Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal A VELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik, ajánlott adagja 2 1,3mg/testfelület m hetente két alkalommal, kéthéten át, egy 21napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11.napján. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie. A pegilált liposzomális doxorubicint 30mg/m²-es adagban, a VELCADE terápiás ciklus 4.napján, 1órás intravénás infúzióban adják a VELCADE injekció után. Ez a kombinált kezelés 8ciklusig alkalmazható, olyan hosszan,ameddig a betegnél progresszió nem lép fel,illetve ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítésétkövetően, akkor is, ha ígya kezelés 8ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraprotein szintek8ciklust

követően csökkennek, szintén folytathatják ezt akezelést olyan hosszan, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll. A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.

Kombináció dexametazonnal A VELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik, az ajánlott adagja 2 1,3mg/testfelület m hetente két alkalommal, kéthéten át, egy 21napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11.napján. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie. A dexametazont 20mg-os adagban szájon át, a VELCADE terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12.napján adják. Ennek a kombinált kezelésnek 4kezelési ciklusát követően terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4további kezelési ciklusával. A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.

A dózis módosítása kombinált kezelés esetén, a progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél Kombinált kezelés esetén a VELCADE dózisának módosítása a monoterápia esetén fent leírt dózismódosítási ajánlásokat kell kövesse.

Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikusőssejttranszplantációra nem alkalmas betegeknél Melfalánnal és prednizonnal kombináltkezelés A VELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz készítménytintravénás injekció formájában orális melfalánnal és orális prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2.táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6hetes időszakot határoztak meg. Az 1-4. ciklusban a VELCADE-et hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32. napon. Az 5-9. ciklusban a VELCADE-et hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie. A melfalánt és a prednizont is szájon át kell adni minden VELCADE kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4. napján. Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak.

2.táblázat: A VELCADE ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

VELCADE hetente kétszer (1-4. ciklus)

Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Vc 1. -- -- 4. 8. 11. kezelési 22. 25. 29. 32. kezelési 2 (1,3mg/m ) nap nap nap nap szünet nap nap nap nap szünet

2 m (9 mg/m ) 1. 2. 3. 4. -- -- kezelési -- -- -- -- kezelési 2 nap nap nap nap szünet szünet p (60mg/m )

VELCADE hetente egyszer (5-9. ciklus)

Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Vc 1. -- -- -- 8. nap kezelési 22. nap 29. nap kezelési 2 (1,3mg/m ) nap szünet szünet

2 m (9 mg/m ) 1. 2. 3. nap 4. -- kezelési -- -- kezelési 2 nap nap nap szünet szünet p (60mg/m ) Vc=VELCADE; m=melfalán, p=prednizon

Adagmódosítások a kezelés alatt és a kezelés újrakezdése melfalánnal és prednizonnal kombinált terápia esetén Egy új terápiás ciklus megkezdése előtt: 9  a vérlemezkeszám legyen ≥70x10 /l és az abszolút neutrofilszám (absolute neutrophil count – 9 ANC) legyen ≥1,0x10 /l,  a nem-hematológiai toxicitások mérséklődjenek 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre.

3.táblázat: Adagolás módosítások a későbbi ciklusokbanmelfalánnal és prednizonnal kombinált VELCADE terápia esetén

Toxicitás Adagolás módosítás vagy -késleltetés

Hematológiai toxicitás egy ciklus során  Ha tartós, 4-es fokozatú neutropeniát, A melfalán adagjának 25%-os csökkentése thrombocytopeniát, vagy vérzéses megfontolandó a következő ciklusban. thrombocytopeniát tapasztalnak az előző ciklusban

9  Ha a vérlemezkeszám ≤30x10 /l vagy az A VELCADE-et nem szabad adagolni. 9 ANC ≤0,75x10/l a VELCADE adásának napján (kivéve az 1.napon)  Ha egy ciklusban több VELCADE adagot A VELCADE adagot egy dózisszinttel 2 2 nem adnak be (a hetente kétszeri csökkenteni kell (1,3mg/m -ről 1mg/m -re 2 2 alkalmazás során ≥3adagot vagy a vagy 1mg/m -ről 0,7mg/m -re). hetente egyszeri alkalmazás során ≥2adagot) 3-as vagy magasabb fokozatú, nem- A VELCADE-terápiát addig fel kell függeszteni, hematológiai toxicitások amíg a toxicitás tünetei 1-es fokozatúra vagy a kiindulási értékre mérséklődnek. Majd a VELCADE újra kezdhető eggyel csökkentett 2 2 2 (1,3mg/m -ről 1mg/m -re vagy 1mg/m -ről 2 0,7mg/m -re) dózisszinten. A VELCADE-del összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén fel kell függeszteni és/vagy módosítani kell a VELCADE adagolását az 1.táblázatban leírtak szerint.

A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást.

Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikusőssejttranszplantációra alkalmas betegeknél(indukciós kezelés) Kombinált kezelés dexametazonnal A VELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik 1,3mg/testfelület 2 m ajánlott dózisban,hetente kétszer két héten át, egy 21napos kezelésiciklus1., 4., 8. és a 11. napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie.

A dexametazont a VELCADE kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át,40mg-osdózisban. Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak.

Kombinált terápia talidomiddal és dexametazonnal A VELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik 1,3mg/testfelület 2 m ajánlott dózisban,hetente kétszer két héten át, egy 28napos kezelésiciklus1., 4., 8. és a 11. napján. Eza négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A VELCADE egymást követő adagjaiközött legalább 72órának kell eltelnie. A dexametazont szájon át,40mg-osdózisban a VELCADE kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és

napján alkalmazzák.

A talidomidot szájon át,napi 50mg-osdózisban alkalmazzák az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100mg-ra emelik, majda második kezelési ciklustóltovább növelhetik napi 200mg-ra(lásd 4.táblázat). Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2kezelési ciklust kapjanak.

4.táblázat: Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél

Vc+ Dx 1-4. ciklus

Hét 1 2 3

2) Vc (1,3mg/m 1., 4.nap 8., 11.nap kezelési szünet Dx 40mg 1., 2., 3., 4.nap 8., 9., 10., 11.nap -

Vc+T+Dx 1.ciklus

Hét 1 2 3 4

2) Vc (1,3mg/m 1., 4.nap 8., 11.nap kezelési kezelési szünet szünet T 50mg naponta naponta - a T 100mg - - naponta naponta Dx 40mg 1., 2., 3., 4.nap 8., 9., 10., 11.nap - -

b

2-4. ciklus

2) Vc (1,3mg/m 1., 4.nap 8., 11.nap kezelési kezelési szünet szünet a T 200mg naponta naponta naponta naponta Dx 40mg 1., 2., 3., 4.nap 8., 9., 10., 11.nap - - Vc=VELCADE; Dx=dexametazon; T=talidomid a Amennyiben atalidomid 50mg-osdózisát tolerálták, a dózist az első ciklus harmadik hetétől100mg-ra, illetve,ha a 100mg-osdózist tolerálták, a második ciklustól 200mg-ra emelték. b 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akiklegalább részleges remissziótértek el a 4.ciklust követően.

Adagmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél A VELCADE adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni. Továbbá, amikor a VELCADE-et együtt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni az adagjaik megfelelő csökkentésétis.

Adagolás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (VcR-CAP) A VELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás injekcióban történik, az ajánlott adagja 2 1,3mg/testfelület m hetente két alkalommal, két héten át, az 1., 4., 8. és 11.napján, amit a 12-21.napokon egy 10napos pihenési időszak követ. Ez a 3 hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat VELCADE ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további VELCADE ciklus adható.A VELCADE egymást követő dózisai között legalább 72órának el kell telnie.

Minden egyes VELCADE 3 hetes terápiás ciklus 1.napján az alábbi gyógyszerek kerülnek beadásra, 2 2 2 intravénás infúzióként: rituximab 375mg/m , ciklofoszfamid 750mg/m és doxorubicin 50mg/m. 2 Minden egyes VELCADE 3 hetes terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5.napján 100mg/m prednizon kerül beadásra, szájon át.

Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt:  A thrombocytaszám ≥100000sejt/μl és az abszolút neutrophilszám (ANC) ≥1500sejt/μl kell legyen.  A thrombocytaszám ≥75000sejt/μl kell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén  Hemoglobin ≥8g/dl  A nem hematológiaitoxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük.

A VELCADE-kezelést bármilyen,legalább 3. fokozatú, a VELCADE-del összefüggő nem hematológiaitoxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3. fokozatú hematológiaitoxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban.Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia

stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van.

5 táblázat: Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

Toxicitás Az adagolás módosítása vagy késleltetése

Hematológiaitoxicitás  ≥3. fokozatú neutropenia lázzal, több A VELCADE-kezelést legfeljebb 2hétig

mint 7napig tartó, 4. fokozatú	szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút
neutropenia, a thrombocytaszám	neutrophilszáma ≥750sejt/μl, és a
<10000sejt/μl.	thrombocytaszáma ≥25000sejt/μl.

 Ha aVELCADE kihagyása után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a VELCADE adását abba kell hagyni.  Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ≥750sejt/μl, és a thrombocytaszáma ≥25000sejt/μl, akkor a VELCADE adása egy dózisszinttel csökkentett adagban 2 2 (1,3mg/m -ről 1mg/m -re vagy 2 2 1mg/m -ről 0,7mg/m -re) újra elkezdhető.  Ha a VELCADE adagolásánaknapján akkor a VELCADE-kezelést ki kell hagyni. (minden ciklus 1.napját kivéve) a thrombocytaszám <25000sejt/μl vagy az abszolút neutrophilszám <750sejt/μl, A VELCADE-del összefüggőnek ítélt, A VELCADE-kezelést ki kell hagyni, amíg a ≥3fokozatú nem hematológiaitoxicitások toxicitási tünetek 2. fokozatúra vagy még jobbra nem enyhülnek. Ezután a VELCADE adása egy 2 dózisszinttel csökkentett adagban (1,3mg/m -ről 2 2 2 1mg/m -re vagy 1mg/m -ről 0,7mg/m -re) újra elkezdhető. A VELCADE-dal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a VELCADE-et az 1.táblázatban ismertetett módon ki kellhagyni vagy a dózisát módosítani kell.

Emellett, amikor a VELCADE-et más kemoterápiás gyógyszerekkel kombinációban adják, toxicitási események esetén ezen gyógyszerek dózisainak a saját Alkalmazási előírásukban szereplő ajánlások szerinti, megfelelő csökkentése mérlegelendő.

Speciális betegcsoportok

Idősek Nincs arra utaló adat, hogy 65évesnél idősebb,myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására. Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott VELCADE-del. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható. Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban VELCADE expozícióban a 65-74éves korcsoport,illetve a ≥75éves betegek 42,9%-a,illetve 10,4%a részesült. A ≥75éves betegek kevésbé tolerálták a VcR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket (lásd 4.8pont).

Májkárosodás Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a javasolt adaggal kell kezelni, az adag módosítása nem szükséges. A közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a 2 VELCADE-et az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7mg/m -re csökkentett adagban kell 2 alkalmazni, majd a beteg tolerabilitásafüggvényében megfontolható az adag 1,0mg/m -re emelése 2 vagy a dózis további, 0,5mg/m -re történő csökkentése (lásd 6.táblázat, és 4.4 és 5.2pont).

6.táblázat: A VELCADE kezdő adagjának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél

A Bilirubinszint SGOT-(AST-) A kezdő adag módosítása

májkárosodás szintek

mértéke*

≤1,0xULN >ULN Nem szükséges Egyhe fokú >1,0x1,5xULN Bármilyen Nem szükséges Közepesen >1,5x3xULN Bármilyen Az első terápiás ciklusban csökkentse 2 súlyos fokú a VELCADE adagot 0,7 mg/m -re. A Súlyos fokú >3xULN Bármilyen további ciklusokban a beteg tolerabilitásánakfüggvényében 2 mérlegelje az adag 1,0mg/m -re történő emelését vagy a dózis 2 0,5mg/m -re történő további csökkentését. Rövidítések: SGOT=szérum glutamát-oxálacetát transzamináz; AST=aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normál érték felső határa. * A májkárosodás mértékét (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján állapították meg.

Vesekárosodás A bortezomib farmakokinetikája nem módosul enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő 2 betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] >20ml/min/1,73m ), ezért adagmódosítás ilyen betegeknél nem szükséges. Nem ismert, hogy a bortezomib farmakokinetikája módosul-e súlyos 2 vesekárosodásban szenvedő, nem dializált betegeknél (CrCl<20ml/min/1,73m ). Mivel a dialízis csökkentheti a bortezomib koncentrációját, a VELCADE-et a dialízis kezelés után kell alkalmazni (lásd 5.2pont).

Gyermekekés serdülők A VELCADE biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták(lásd 5.1 és 5.2pont).A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozójavaslat.

Az alkalmazás módja

A VELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz kizárólag intravénás alkalmazásra való.

A VELCADE 3,5mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan alkalmazásra való.

A VELCADE-et más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott.

Intravénás injekció A VELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz kizárólag intravénás alkalmazásra szolgál.Az elkészített oldatot 3-5másodpercalatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni, melyet egy 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós öblítés követ. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie.

Amikor a VELCADE más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, a bórral vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A tüdő akut, diffúz, infiltratív betegsége, illetve pericardium-betegség.

Amikor a VELCADE-et más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásd e gyógyszerek alkalmazási előírásában.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a VELCADE-et más gyógyszerekkel kombináltan adják, a VELCADE-kezelés elindítása előtt el kell olvasni ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre és fogamzásgátlási intézkedésekszükségesek (lásd 4.6pont).

Intrathecalis alkalmazás A VELCADE véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A VELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz kizárólag intravénásan míg a VELCADE 3,5mg por oldatos injekcióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A VELCADE-et tilos intrathecalisan adni.

Gastrointestinalis toxicitás A gastrointestinalis toxicitás, beleértve a hányingert, hasmenést, hányást és székrekedést, nagyon gyakori a VELCADE-kezelés során. Ileusos eseteket nem gyakran jelentettek (lásd 4.8pont). Azokat a betegeket, akiknek székrekedésük van, fokozott megfigyelés alatt kell tartani.

Hematológiai toxicitás A VELCADE-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A VELCADE-del kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban VELCADE-del (VcR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám a legalacsonyabb mindenegyes VELCADE-kezelési ciklus 11.napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volta monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75000/l thrombocytaszám esetén 21beteg 90%-ánál a vizsgálat során ≤25000/l-es thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám <10000/l volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75000/l volt a 309beteg mindössze 14%-nál mértek ≤25000/l-es értéket a vizsgálat során.

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ≥3. fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus5,8%) a VELCADE terápiás csoportban (VcR-CAP), mint a VELCADE-del nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a VcR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb fokozatú vérzéses esemény (VcR-CAP: 4beteg [1,7%]; R-CHOP: 3beteg [1,2%]) teljes előfordulási gyakorisága tekintetében hasonló volt. A VcR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben azR-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával.

A VELCADE-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért a thrombocytaszámot minden egyes VELCADE dózist megelőzően monitorozni kell. A VELCADE terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25000/l, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤30000/µl (lásd 4.2pont). A terápiás

előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen közepes fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén.

AVELCADE terápia folyamán gyakran el kell végezni a teljes vérkép (complete blood counts: CBC) és minőségi vérkép ellenőrzését, beleértve a thrombocytaszámot is.Thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van (lásd 4.2pont).

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzíbilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám a legalacsonyabb minden egyes VELCADE-kezelési ciklus 11.napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. ALYM-3002-vizsgálatban kolónia stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a VcR-CAP-karon lévő betegek 78%-ának, és a R-CHOP-karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását(lásd 4.2pont).

Herpes zoster vírus reaktiváció A VELCADE-del kezelt betegek esetében javasoltaz antivirális profilaxis. A III.fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a VELCADE+melfalán+prednizon kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizon kezeltek között (sorrendben 14% versus 4%). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a VcR-CAP-karon, és 1,2% volt a R-CHOP-karon (lásd 4.8pont).

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés Amikor rituximabot alkalmaznak a VELCADE-del kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitisB hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált VELCADE-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximab Alkalmazási előírását.

Progresszív multifokálisleukoencephalopathia (PML) VELCADE-del kezelt betegnél a John Cunningham (JC) vírus fertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. A betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteinek többségét az első VELCADE adagot követő 12hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A progresszív multifokális leukoencephalopathia diagnózisának igazolása esetén a VELCADE-kezelést abba kell hagyni.

Perifériás neuropathia A VELCADE-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentettek súlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5.ciklus során éri el maximumát.

A neuropathia olyan tüneteit, mint az égő érzés,hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, dyscomfort érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott különös figyelemmel kísérni.

Azon betegeknél, akiken perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet aVELCADEadag vagy az adagolási rend megváltoztatására (lásd 4.2pont). Aneuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték.

VELCADE-del kombinált, ismerten neuropathiával járógyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológia vizsgálattal egybekötött korai és rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerintmeg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását.

A perifériás neuropathián túlmenően az autonom idegrendszerre kiterjedő, vegetativ neuropathia jelei is megmutatkozhatnak egyes mellékhatásokban, ilyen például a posturális hypotensio és a súlyos, ileusszal járó constipatio. A vegetativ neuropathiára és annak a nemkívánatos hatásokhoz való hozzájárulására vonatkozóan kevés a rendelkezésre álló adat.

Görcsrohamok Nem gyakori esetekben jelentettek görcsrohamokat olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében nem szerepelt görcsroham illetve epilepszia. A görcsroham bármilyen kockázatával rendelkező betegeknél fokozott odafigyelés szükséges.

Hypotensio VELCADE-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotensio. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél VELCADE (intravénásan alkalmazott) kezelés során orthostaticus hypotensio alakult ki, a VELCADE-kezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotensiónak. A betegek többségénél az orthostaticus hypotensiót kezelni kellett. Az orthostaticus hypotensióban szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotensio nem közvetlenül a VELCADE bólusz infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetativ neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetativ neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomib-kezeléssel vagy a bortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiken korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotensiót okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostatikus/posturalis hypotensio kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerekadagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagy szimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) VELCADE-et kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egy ritka, gyakran reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertensio, fejfájás, letargia, zavartság, vakság valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknélPRES jelentkezik, a VELCADE-kezelést abba kell hagyni.

Szívelégtelenség Pangásos szívelégtelenség akut kialakulását vagy súlyosbodását és/vagy a balkamrai ejekciós frakció csökkenésének új megjelenését jelentették bortezomib-kezelés során. A folyadékretenció prediszponáló tényező lehet a szívelégtelenség jeleinek és tüneteinek kialakulásában. Szívbetegség kockázata esetén vagy fennálló szívbetegségben a beteg fokozott ellenőrzése szükséges.

Electrocardiogram vizsgálatok Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az okozati összefüggés nem tisztázott.

Tüdőbetegségek VELCADE-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, mint pneumonitis, interstitiális pneumonia, tüdő-beszűrődés és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkas-röntgen felvétel elkészítése ajánlott, ami a kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat.

Újonnan jelentkező vagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A VELCADE-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell.

2 Egy klinikai vizsgálatban (2 közül) 2beteg, akik nagy dózisú (2g/m naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24órán keresztül, daunorubicinnel és VELCADE-del együtt, akut myeloid leukemia relapszusa miatt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatot leállították. Ezért 2 ez a specifikus kezelési séma, a folyamatos, 24órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2g/m naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott.

Vesekárosodás Gyakoriak a vese szövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeken. Vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2pont).

Májkárosodás A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett. Ezeket a betegeket a VELCADE csökkentett adagjaival kell kezelni és toxicitás szoros monitorozása mellett (lásd 4.2 és 5.2pont).

Hepatikus reakciók Ritkán májelégtelenségről számoltak be olyan betegek esetén, akiket egyidejűleg VELCADE-del és kísérő gyógyszerekkel kezeltek és súlyos társbetegségeik voltak. Egyes esetekben a májenzimek emelkedését, hyperbilirubinaemiát és hepatitist jelentettek. Ezek az elváltozások a bortezomib-kezelés abbahagyását követően reverzibilisek lehetnek (lásd 4.8pont).

Tumor lysis szindróma Mivel a bortezomib citotoxikus vegyület, és a malignus plazmasejtek és köpenysejtes lymphomasejtek gyors pusztulását okozhatja, a kezelés szövődményeként tumor lysis szindróma alakulhat ki. A tumor lysis szindróma kockázata nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek tumor tömege magas a kezelést megelőzően. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani és különös gondossággal kezelni.

Gyógyszerek együttadása Fokozott megfigyelés alatt kell tartani a beteget, amennyiben a bortezomibot erős CYP3A4-gátlókkal együtt kapja. Óvatosan kell eljárni bortezomib és CYP3A4 vagy CYP2C19 szubsztrátok együttes adagolásakor (lásd 4.5pont).

Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5pont).

Feltehetően immunkomplex-függő reakciók Nem gyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az alábbi citokróm P450(CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelve a ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló hatását az(intravénásan alkalmazott) bortezomibfarmakokinetikájára, tizenkét beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 35%-kal emelkedett (CI90%[1,032 –1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, gondosan kell ellenőrizni.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, az omeprazol, egy erős CYP219-gátló hatását értékelve az (intravénásan alkalmazott)bortezomibfarmakokinetikájára, tizenhét beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, értékelve a rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor hatását az (intravénásan alkalmazott)bortezomibfarmakokinetikájára, az átlag bortezomib AUC 45%-os csökkenését találták 6beteg adatai alapján. Ezért a bortezomib egyidejű alkalmazása erős CYP3A4-induktorokkal (pl. rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál és orbáncfű) nem ajánlott, mivel a hatásosság csökkenhet.

Ugyanazon gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálatban értékelve a dexametazon, egy gyengébb CYP3A4-induktor hatását a bortezomibfarmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott), 7beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

A melfalán-prednizon kombináció bortezomibfarmakokinetikájára (intravénásan alkalmazott) gyakorolt hatását értékelő gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat a bortezomib átlag AUC 17%-os emelkedését mutatta 21beteg adatai alapján. Ezt nem tekintik klinikailag jelentősnek.

A klinikai vizsgálatok során hypoglykaemiáról nem gyakran és hyperglykaemiáról gyakran számoltak be az orális antidiabetikumot szedő cukorbetegeknél. Orális antidiabetikumot szedő betegeknél a VELCADE terápia során szükség lehet a vércukorszint gondos ellenőrzésére és az antidiabetikus gyógyszerelés módosítására.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlómódszert kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbeesést a VELCADE-kezelés alatt, és a kezelés befejezését követő 8hónapban. A férfibetegeknekhatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és azt kell nekik javasolni, hogy kerüljék a gyermeknemzést, amíg VELCADE-et kapnak, valamint a kezelés befejezését követő 5hónapban(lásd 5.3pont).

Terhesség A bortezomib terhesség alatti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott.

Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomibnak a parturitióra és a postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd 5.3pont). A VELCADE alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a VELCADE-kezelést.Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a VELCADE-et, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra.

A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag,amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alattvalamint fogamzóképes nők esetén,kivéve, ha a teljesülnek a talidomid terhesség megelőző program feltételei. A VELCADE-del kombinált talidomid-kezelést kapó betegeknek részt kell venniük a talidomid terhesség megelőző programjában. További információért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását.

Szoptatás Nem ismert, hogy a bortezomib kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel az anyatejjel szoptatott csecsemők esetében nem zárható ki a bortezomibbal összefüggésbe hozható súlyos mellékhatások kialakulása, a VELCADE-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek a VELCADE-del (lásd 5.3pont).A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3pont)a férfibetegeka hímivarsejtekkonzerválásávalkapcsolatban, a fogamzóképes nőkpedig apetesejteklefagyasztásávalkapcsolatban kérjenek felvilágosításta kezelés megkezdése előtt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A VELCADE közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A VELCADE nagyon gyakran fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotensiót vagy homályos látást okozhat.Ezért a betegeknek óvatosnak kell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor,és azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket,ha ezeket a tüneteket tapasztalják (lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A VELCADE-kezelés alatt nem gyakran jelentett súlyos mellékhatások a szívelégtelenség, tumor-lysis szindróma, pulmonalis hypertonia, posterior reverzibilisencephalopathia szindróma, akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségek és ritkán vegetatív neuropathia. A VELCADE-kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger, hasmenés, székrekedés, hányás, fáradtság, láz, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, perifériás neuropathia (beleértve a szenzorost is), fejfájás, paraesthesia, étvágycsökkenés, dyspnoe, bőrkiütés, herpes zoster és myalgia.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása Myeloma multiplex A7.táblázatban szereplőnemkívánatos hatásoka vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a VELCADE-del. Ezek a mellékhatások 5476beteg egyesített 2 adatán alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3mg/m VELCADE-del, ésa 7.táblázat tartalmazza azokat. Összesítve, a VELCADE-et myeloma multiplex kezelésre 3974beteg esetében alkalmazták.

A mellékhatások azalábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 -<1/10); nem gyakori (≥1/1000 -<1/100); ritka (≥1/10000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A7.táblázat a MedDRA14.1 változata alapján készült. Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is.

7.táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokban VELCADE-del kezelt,myeloma multiplexben szenvedő betegeknélés az összes, forgalmazás megkezdését követően megismert # mellékhatás, indikációtól függetlenül

Szervezeten belüli

osztály Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek gyakori herpes zoster (beleértve: disszeminált és ophthalmicus formák), és pneumonia*, herpes simplex*, gombás fertőzés*

parazitafertőzések nem gyakori fertőzés*, bakteriális fertőzés*, vírusfertőzés*, sepsis (beleértve: septicus shock)*, bronchopneumonia, herpes vírus # okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica , bacteriaemia (beleértve: Staphylococcus), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés* ritka meningitis (beleértve: bakteriális), Epstein-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság szindróma Jó-és ritka rosszindulatú daganat,plazmasejtesleukaemia, vesesejtes rosszindulatú carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat* daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és nagyon thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia* nyirokrendszeri gyakori betegségek és gyakori leukopenia*, lymphopenia* tünetek nem gyakori pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, # leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia ritka disseminaltintravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek kmn., thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocytopeniás # purpurát is) , vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio # Immunrendszeri nem gyakori angioodema , túlérzékenység* betegségek és ritka anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex tünetek mediálta reakció Endokrin nem gyakori Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen betegségek és antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás tünetek ritka hypothyreoidismus Anyagcsere-és nagyon étvágycsökkenés táplálkozási gyakori betegségek és gyakori dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros tünetek vércukorszint*,hypocalcaemia*, enzim eltérések* nem gyakori tumor lysis szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadék retenció ritka hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia Pszichiátriai gyakori hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, kórképek alvásbetegségek és alvászavarok* nem gyakori mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság ritka öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido

Idegrendszeri	nagyon	neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropathia,
betegségek és	gyakori	dysaesthesia, neuralgia,
tünetek	gyakori	motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve: syncope),

szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás*

nem gyakori tremor, perifériás szenzomotorosneuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*,memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior # reverzibilis encephalopathia syndroma , neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, „nyugtalan-láb” szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia ritka agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve: subarachnoidealis vérzés)*, agyödéma, tranziens ischaemias attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope,agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyöklézió, pszichomotoroshiperaktivitás, gerincvelőkompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek kmn., radiculitis, nyáladzás, # hypotonia, Guillain–Barré-szindróma , demielinizációs # polyneuropathia Szembetegségek és gyakori szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis* # # szemészeti tünetek nem gyakori szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, jégárpa , blepharitis , szemgyulladás*, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szem váladékképződés ritka cornea sérülése*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve: szemhéjak) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus # neuropathia , látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)* A fül és az gyakori vertigo* egyensúly-érzékelő nem gyakori dysacusis(beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és szerv betegségei és azt is beleértve), fül diszkomfort* tünetei ritka fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn. Szívbetegségek és # a szívvel nem gyakori szív tamponad , keringés-és légzésleállás*, cardialis fibrillatio kapcsolatos (beleértve: atrialis), szívelégtelenség (beleértve bal és jobb tünetek kamrai)*, arrhythmia*, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris, pericarditis(beleértve pericardialis folyadékgyülem)*, cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia ritka pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis block*, cardiovascularis betegségek (beleértve: cardiogen shock), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus block Érbetegségek és gyakori hypotensio*, orthostaticus hypotensio, hypertensio* # tünetek nem gyakori cerebrovascularis események , mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma(beleértve: perirenalis)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)* ritka perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség Légzőrendszeri, gyakori dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés* mellkasi és nem gyakori tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve: #

mediastinalis	akut), pulmonalis alveolaris vérzés , bronchospasmus, krónikus
betegségek és	obstruktív tüdőbetegség, hypoxaemia, légúti pangás*,
tünetek	hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, zihálás

ritka légzési elégtelenség, akut respiratoricus distress szindróma (ARDS), apnoe, pneumothorax, atelectasia, pulmonalis hypertensio, haemoptysis, hyperventilatio, orthopnoe, pneumonitis, respiratorikus alkalosis, tachypnoe, pulmonalis fibrosis, bronchialis betegségek*, hypocapnia*, intersticiális tüdőbetegség, infiltratív tüdőbetegség, szorítóérzés a torokban, torokszárazság, fokozott felső légúti szekréció, torokirritáció, felső légúti köhögés szindróma Emésztőrendszeri nagyon hányinger és hányás tünetei*, diarrhoea*, constipatio, betegségek és gyakori tünetek gyakori gastrointestinalis vérzés (beleértve: mucosalis)*, dyspepsia, stomatitis*, abdominalis distensio, oropharyngealis fájdalom*, abdominalis fájdalom (beleértve: gastrointestinalis-és lépfájdalom)*, szájbetegségek*, flatulencia nem gyakori pancreatitis (beleértve: krónikus)*, haematemesis, ajaködéma*, gastrointestinalis obstructio (beleértve: vékonybél obstructio, ileus)*, abdominalis discomfort érzés, szájnyálkahártya fekélyek*, enteritis*, gastritis*, fogínyvérzés, gastro-oesophagealis reflux betegség*, colitis (beleértve: # Clostridium difficile fertőzés)*, ischaemiás colitis , gastrointestinalis gyulladás*, dysphagia, irritábilis bélszindróma, gastrointestinalis betegség kmn, bevont nyelv, gastrointestinalis motilitás zavara*, nyálmirigyek betegsége* ritka akut pancreatitis, peritonitis*, nyelvödéma*, ascites, oesophagitis, ascites, cheilitis, széklet inkontinencia, tónustalan anális záróizom, faecaloma*, gastrointestinalis fekély perforatio*, gingiva hypertrophia, megacolon, rectalis váladékozás,oropharyngealis hólyagok*, ajkak fájdalma, periodontitis, anális fissura, székelésiszokások megváltozása, proctalgia, rendellenes széklet Máj-és gyakori kóros májemzimértékek* epebetegségek, nem gyakori hepatotoxicitás (beleértve: májbetegségek), hepatitis*, illetve tünetek cholestasis ritka májelégtelenség, hepatomegalia, Budd-Chiari szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis A bőr és a bőr gyakori bőrkiütés*pruritus*, erythema, száraz bőr alatti szövetek nem gyakori erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás betegségei és dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis #, # tünetei necrolysis Stevens-Johnson-syndroma , dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőr terime*, psoriasis, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus # fekély , acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok* ritka bőrrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek kmn, erythrosis, bőr fekély, köröm rendellenesség nagyon vázizomrendszeri fájdalom* gyakori A csont-és gyakori izomgörcsök*, végtag fájdalom, izomgyengeség izomrendszer, nem gyakori izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, valamint a myopathiák*, elnehezedés érzet

kötőszövet ritka rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, betegségei és ízületi folyadékgyülem, állkapocs fájdalom, csontbetegségek, tünetei musculoskeletalis és kötőszövetfertőzések és gyulladások*, synovialis cysta gyakori vesekárosodás* Vese-és húgyúti nem gyakori akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti betegségek és fertőzés*, húgyúti jelek és tünetek*, haematuria*, tünetek vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria ritka húgyhólyag irritáció nem gyakori vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio

A nemi szervekkel ritka	testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége,
és az emlőkkel	mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom,
kapcsolatos	vulva ulceratio

betegségek és ritka aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis tünetek Veleszületett, nagyon pyrexia*, fáradtság érzet, asthenia örökletes és gyakori genetikai rendellenességek Általános tünetek, gyakori oedema (beleértve: perifériás), hidegrázás, fájdalom*, rossz az alkalmazás közérzet* helyén fellépő nem gyakori általános egészségi állapotromlása*, arcödéma*, reakció az reakciók injekció beadási helyén*, nyálkahártya betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén* ritka halál (beleértve: hirtelen), több szerv elégtelensége, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve: hiatus hernia)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest érzés gyakori testsúlycsökkenés Laboratóriumi és nem gyakori hyperbilirubinaemia*, kórós fehérje kiértékelések*, egyéb vizsgálatok testsúlynövekedés, kóros vérvizsgálat*, emelkedett C-reaktív eredményei protein-szint ritka kóros vérgázértékek*, electrokardiogram eltérések (beleértve megnyúlt QT)*, kóros Nemzetközi Normalizációs Ráta*, csökkent gyomorpH, fokozott thrombocyta aggregáció, emelkedett troponinI-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálat* nem gyakori elesés, contusio Sérülés, mérgezés ritka transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott

és a beavatkozással	izomtónus, arc sérülése, ízületek sérülése, égések, laceratio,
kapcsolatos	beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő
szövődmények	sérülések*

ritka macrophag activatio Sebészeti és egyéb ritka macrophag activatio orvosi bevatkozások és eljárások kmn=közelebbről meg nem határozott.

egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva.

# A forgalmazásmegkezdésétkövetően megismert mellékhatások,indikációtól függetlenül.

Köpenysejtes lymphoma (MCL) A Velcade biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és 2 prednizonnal kombinált, 1,3mg/m -es javasolt adagban adott VELCADE-del (VcR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségek alább vannak leírva.A kombinált kezelés (VcR-CAP) alkalmazásával összefüggő,további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatásvolt a hepatitis B fertőzés (<1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a VELCADE-nek. A myeloma multiplex vizsgálatokban résztvevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a haj betegségek ≥5%-kal magasabbelőfordulási gyakorisága. Azoka a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek az előfordulási gyakorisága ≥1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a VcR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a VcR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. Azokat a VcR-CAP-karon azonosított gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza, amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg oki összefüggésben lévőnek tartottak a VELCADE-del.

A mellékhatások az alábbiakban szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000) és nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 8. táblázat a MedDRA 16. verziójának felhasználásával készült.

8.táblázat: Egy klinikai vizsgálatban VcR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások

Szervrendszeri Előfordulási

kategóriák gyakoriság Mellékhatás

tünetek Gyakori neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia Nem gyakori a vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar Szembetegségek Gyakori kóros látás* és szemészeti tünetek A fül és az Gyakori dysacusis (beleértve a tinnitust is)* egyensúly-érzékel Nem gyakori vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is ő szerv betegségei beleértve) és tünetei Szívbetegségek és Gyakori cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), a szívvel arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal-és a jobb kamrait kapcsolatos is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio* tünetek Nem gyakori cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is) Érbetegségek és Gyakori hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia tünetek Légzőrendszeri, Gyakori dyspnoe*, köhögés*, csuklás mellkasi és Nem gyakori akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, mediastinalis pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema betegségek és (beleértve az akutat is) tünetek

Emésztőrendszeri	Nagyon	hányinger és hányás tünetei, diarrhoea, stomatitis*,
betegségek és	gyakori	székrekedés
tünetek	Gyakori	gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi

distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*, gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség* Nem gyakori colitis (beleértve a clostridium difficile colitist is)* Máj-és Gyakori hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is) epebetegségek, Nem gyakori májelégtelenség illetve tünetek A bőr és a bőr Nagyon haj betegség* alatti szövet gyakori betegségei és Gyakori pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés* tünetei A csont-és Gyakori izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, végtagfájdalom izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese-és húgyúti Gyakori húgyúti fertőzés* betegségek és tünetek Általános tünetek, Nagyon láz*, fáradtság, gyengeség az alkalmazás gyakori helyén fellépő Gyakori oedema (beleértve a perifériásat is), hidegrázás, reakció az reakciók injekció helyén*, rossz közérzet* Laboratóriumi és Gyakori hyperbilirubinaemia*, kóros protein vizsgálati eredmények*, egyéb vizsgálatok testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés eredményei

Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása.

Kiválasztott mellékhatások leírása Herpes zoster vírus reaktiváció Myeloma multiplex A betegek 26%-a részesült antivirális profilaxisban a Vc+M+P-karon. A Vc+M+P kezelési csoportba tartozó betegek körében a herpes zoster előfordulása 17%-os volt azok között, akik nem részesültek antivirális profilaxisban, szemben az antivirális profilaxisban részesültek közötti 3%-kal.

Köpenysejtes lymphoma Vírusellenes profilaxist alkalmaztak a VcR-CAP-kar 240betege közül 137-nél (57%). A herpes zoster előfordulási gyakorisága a VcR-CAP-kar betegeinél 10,7% volt azoknál a betegeknél, akiknek nem adtak vírusellenes profilaxist, szemben az antiviralis profilaxisban részesült betegeknél észlelt 3,6%-kal (lásd 4.4pont).

HepatitisB vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés Köpenysejtes lymphoma A VELCADE nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztinés prednizon) kapó betegek körében 0,8% (n=2),míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott VELCADE (VcR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n=1) volt a végzeteskimenetelű HBV-fertőzés gyakoriságaA hepatitis B fertőzések teljes előfordulási gyakorisága a VcR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (sorrendben 0,8% vs 1,2%).

Perifériás neuropátia kombinált kezelés esetén Myeloma multiplex Azokban a vizsgálatokban, amelyekben a VELCADE-et indukciós terápiáként dexametazonal (IFM-2005-01 vizsgálat), valamint talidomiddal és dexametazonnal (MMY-3010 vizsgálat) kombináltan alkalmazták, a kombinált kezelés során a perifériás neuropathia előfordulását az alábbi táblázat mutatja be:

9.táblázat: A peripheriás neuropathia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelés száma szerint IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx VcDx TDx VcTDx (n=239) (n=239) (n=126) (n=130) PN incidenciája (%) PN minden súlyossági foka 3 15 12 45 ≥2-es súlyossági fokú PN 1 10 2 31 ≥3-as súlyossági fokú PN <1 5 0 5 kezelés megszakítása PN miatt <1 2 1 5 (%) VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VcDx=VELCADE, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; VcTDx=VELCADE, talidomid, dexametazon; PN=perifériás neuropathia Megjegyzés: perifériás neuropathia magában foglalja: perifériás neuropathia, motoros peripheriás neuropathia, peripheriás sensoros neuropathia és polyneuropathia meghatározásait.

Köpenysejtes lymphoma A LYM-3002-vizsgálatban, amelyben rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált VELCADE-kezelést (R-CAP) adtak a kombinált rezsim melleti perifériás neuropathia előfordulási gyakoriságát az alábbi táblázat mutatja.

táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban,

toxicitásonként és a kezelés perifériásneuropathia miatti abbahagyása VcR-CAP R-CHOP (N=240) (N=242) A PN incidenciája (%)

Összes fokozatú PN	30	29
≥2.fokozatú PN	18	9
≥3.fokozatú PN	8	4

A kezelés PN miatti abbahagyása (%) 2 <1 VcR-CAP=VELCADE, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R-CHOP=rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN=perifériás neuropathia A perifériás neuropathia a következő preferált szakkifejezéseket tartalmazza: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia.

Idős, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek A VcR-CAP kezelésben részesülő betegek 42,9%-a volt 65-74éves,és 10,4%-a volt ≥75éves. A ≥75éves betegek kevésbé tolerálták a VcR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket, a súlyos mellékhatások gyakorisága 68% volt a VcR-CAP,illetve 42% volt az R-CHOP kezelést kapók körében.

Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése Egy vizsgálatban, amelyben 130,myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső olyan betegnél alkalmazták a megismételt VELCADE-kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a VELCADE-et is tartalmazó kezelésre, a betegek legalább 25%-ánálelőforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt leggyakoribb nemkívánatos hatás: thrombocytopenia(55%), neuropathia(40%), anaemia(37%), hasmenés(35%) és constipatio(28%) volt. Perifériás neuropathiát minden súlyossági fokban,illetve ≥3 súlyossági fokban a betegek 40%-ánál, illetve 8,5%-ánál figyeltek meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges és feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogyjelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az ajánlott dózis több mint kétszeres adagja akut, halálos kimenetelű szimptómás hypotensiót és thrombocytopeniát okozott. Lásd az 5.3pontban a preklinikai kardiovaszkuláris biztonsági farmakológiai vizsgálatok fejezetet.

A bortezomib túladagolás specifikus antidotuma nem ismert. Túladagolás esetén beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség eseténszupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású szerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XG01.

Hatásmechanizmus A bortezomib proteaszóma inhibitor, amelyet speciálisan az emlős sejtekben jelen lévő 26S proteaszóma kimotripszinszerű aktivitásának gátlására fejlesztettek ki. A 26S proteaszóma egy nagyméretű fehérje-komplex, amely lebontja azokat a fehérjéket, amelyekhez ubikvitin kötődött. Az ubikvitin-proteaszóma reakcióút esszenciális szerepet játszik a specifikus fehérjék ciklusának szabályozásában, ezáltal a sejteken belüli homeostasis fenntartásában. A 26S proteaszóma gátlása megakadályozza ezt a célzott proteolysist és befolyásolja a sejten belüli többszörös jel sorozatot, ami végső soron a daganatsejt pusztulásához vezet.

A bortezomib nagyfokú szelektivitást mutat a proteaszóma iránt. 10M koncentrációnál a bortezomib nem gátolja a nagyszámú, különféle vizsgált receptort és proteáz enzimet, és 1500-szor nagyobb aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszóma-gátlás kinetikáját in vitrovizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról

20perces felezési idővel (t1/2) disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzíbilisen gátolja a proteaszómát.

A bortezomib mediált proteaszóma gátlás sokféle módon befolyásolja a daganatsejteket, a teljesség igénye nélkül ideértve a regulációs fehérjék megváltoztatását, amelyek szabályozzák a sejtciklust és a nuclearis faktor kappa B (NF-kB) aktivációt. A proteaszóma gátlása leállítja a sejtciklust és apoptosishoz vezet. Az NF-kB egy transzkripciós faktor, amelynek aktivációja a tumorgenesisben több szempontból is jelentős, beleértve a sejtek növekedését és túlélését, az angiogenesist, a sejt-sejt kölcsönhatásokat és a metastasis képződést. Myeloma esetén a bortezomib a myeloma sejteknek azt a képességét befolyásolja, hogy kölcsönhatásba tudnak lépni a csontvelő mikrokörnyezetével.

Kísérletekben igazolták, hogy a bortezomib citotoxikus hatást fejt ki különböző típusú tumor sejtekre, és hogy a daganatsejtek érzékenyebbek a proteaszóma gátlás okozta proapoptotikus hatásokra, mint a normál sejtek. Több in vivo preklinikai tumor modellen, így myeloma multiplexben vizsgálva a bortezomib a tumor növekedésének redukciójához vezetett.

A bortezomib in vitro, ex vivoés állati modelljeiből származó adatok arra utalnak, hogy a bortezomib fokozza az osteoblast differenciálódást és aktivitást, valamint gátolja az osteoclast funkciót. Ezeket a hatásokat bortezomibbal kezelt, előrehaladott osteolyticus betegségben szenvedő, myeloma multiplexes betegeken is megfigyelték.

Klinikai hatásosság korábban nem kezelt myeloma multiplexben Prospektív, III.fázisú, nemzetközi, randomizált (1:1), nyílt vizsgálatot (MMY-3002;VISTA) végeztek 682betegen annak megállapítására, hogy a korábban nem kezeltmyeloma multiplexben szenvedő 2 2 betegekena VELCADE (intravénásan alkalmazott 1,3mg/m ) melfalánnal (9mg/m ) és prednizonnal 2 2 (60mg/m ) kombinációban javítja-e a progresszióig tartó időt (TTP) melfalánnal (9mg/m ) és 2 prednizonnal (60mg/m ) összehasonlítva. A terápiát legfeljebb 9ciklusig (kb. 54hét) alkalmazták és a betegség-progresszió vagy elfogadhatatlan toxicitás miatt idő előtt leállították. A vizsgálat betegeinek medián életkora 71év, a férfiak aránya 50%, a kaukázusi rassz aránya 88% és a Karnofsky performance status medián értéke 80 volt. Az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma arány 63%/25%/8%,a 9 hemoglobin mediánja 105g/l és a vérlemezkeszám medián értéke 221,5x10 /l volt. A kreatinin-clearance ≤30ml/percbetegek aránya azonos volt (3% a terápiás ágakon). Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő teljesült és az M+P-kar betegeinek Vc+M+P-terápiát ajánlottak fel. Az utánkövetés mediánja 16,3hónap volt. A túlélés végső aktualizálását 60,1hónapos medián követési időtartam alapján végezték. Statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt (HR=0,695; p=0,00043) figyeltek meg a Vc+M+P terápiás csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek VELCADE-alapú kezelési sémákat is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke összehasonlítva a Vc+M+P és az M+P kezelési csoportokat 56,4hónap illetve 43,1hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11.táblázat mutatja be:

11.táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA-vizsgálat alapján aktualizálták

Hatásossági végpont Vc+M+P M+P

n=344 n=338

A progresszióig eltelt idő

Események n (%) 101 (29) 152 (45) a Medián (95%-os CI) 20,7hónap 15,0hónap (17,6 –24,7) (14,1 –17,9) b Relatív hazárd 0,54 (95%-os CI) (0,42, 0,70) c p-érték 0,000002

Progressziómentes túlélés

Események n (%) 135 (39) 190 (56) a Medián (95%-os CI) 18,3hónap 14,0hónap (16,6 –21,7) (11,1 –15,0) b Relatív hazárd 0,61 (95%-os CI) (0,49 –0,76)

c p-érték 0,00001 *

Összesített túlélés

Események (halál) n (%) 176(51,2) 211(62,4) a Medián 56,4hónap 43,1hónap (95%-os CI) (52,8,60,9) (35,3,48,3) b Relatív hazárd 0,695 (95%-os CI) (0,567,0,852) c p-érték 0,00043

Válaszarány n=337 n=331

e populáció n=668 f Teljes remisszió (CR) n (%) 102 (30) 12 (4) f Részleges remisszió (PR) n (%) 136 (40) 103 (31) Közel teljes remisszió n (%) 5 (1) 0 f Teljes + részleges remisszió (CR+PR) n (%) 238 (71) 115 (35) d -10 p-érték <10

Szérum M-proteinszint csökkenés n=336 n=331

g populáció n=667 ≥90% n (%) 151 (45) 34 (10)

Az első válaszig eltelt idő teljes+részleges

remisszióban

Medián 1,4hónap 4,2hónap a

A válasz tartamának mediánja

f Teljes remisszió (CR) 24,0hónap 12,8hónap f Teljes+részleges remisszió (CR+PR) 19,9hónap 13,1hónap

Akövetkező kezelésig eltelt idő

Események n (%) 224(65,1) 260(76,9) a Medián (95%-os CI) 27,0hónap 19,2hónap (24,7,31,1) (17,0,21,0) b Relatív hazárd 0,557 (95%-os CI) (0,462,0,671) c p-érték <0,000001 a Kaplan-Meier becslés. b A relatív hazárd becslése a β2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált, Cox-féle arányos-kockázat modellen alapul. A VMP előnyét jelzi az 1-nél kisebb relatív hazárd. c A β2-mikroglobulin, albumin és régió stratifikációs faktorokkal korrigált stratifikált log-rank teszt névleges p-értéke. d A stratifikációs faktorokkal korrigált Cochran-Mantel-Haenszel chi-négyzet próbából származó válaszarány (teljes remisszió + részleges remisszió) p-értéke. e A válaszpopuláció azokat a betegek tartalmazza, akiknek kiinduláskor kimutatható betegsége volt. f CR=Teljes remisszió PR=Részleges remisszió. EBMT kritériumok. g Minden randomizált, szekretoros betegségben szenvedő beteg. * Az aktualizált túlélési érték 60,1hónapos medián követési időtartamon alapul. CI=Konfidencia intervallum

Őssejttranszplantációra alkalmas betegek Két randomizált, nyílt, multicentrikus fázis III vizsgálatot (IFM-2005-01, MMY-3010) végeztek a VELCADE más, kemoterápiásszerekkelképzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának és hatásosságának az igazolására, az őssejt beültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még kezeletlen myeloma multiplexes betegeken.

Az IFM-2005-01-es vizsgálatban VELCADE dexametazon kombinációját (VcDx, n=240) hasonlították össze vinkrisztin-doxorubicin-dexametazon kombinációval (VDDx, n=242). A VcDx kezelési csoport betegei négy, 21napos ciklusos kezelésben részesültek, mindegyik tartalmazott 2 VELCADE-et (hetente kétszer iv.1,3mg/m az 1., 4., 8. és 11.napon) és orális dexametazont (40mg/nap az 1-4.és a 9-12.napokon, az 1. és 2.ciklusban és az 1–4.napokon a 3. és 4.ciklusban). Autológ őssejt beültetésben részesült 198beteg (82%) a VDDx és 208beteg (87%) a VcDx csoportban.Abetegek többsége egy, egyszeres transzplantációban részesült. A betegek demográfiai és

kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A betegek életkorának mediánja 57év volt, 55%-uk volt férfi és a betegek 48%-a volt citogenetikailag nagy kockázatú. A kezelés időtartamának mediánja 13hét volt a VDDx és 11hét a VcDx csoportban. A kezelés ciklus számának mediánja mindkét csoportban4 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség a CR+nCR-ben volt megfigyelhető a dexametazonnal kombinált VELCADE javára. A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai közé tartoztaka transzplantáció utáni válaszarányok, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés. A fő hatásossági eredményeket a 12.táblázatmutatja be.

12.táblázat: Az IFM-2005-01 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont VcDx VDDx OR; 95%-os CI; p-érték

IFM-2005-01 n=240 (ITTpopuláció) n=242 (ITTpopuláció) RR(indukció utáni) *CR+nCR 14,6(10,4; 19,7) 6,2(3.5; 10,0) 2,58(1,37; 4,85); 0,003 CR+nCR+VGPR+PR 77,1(71,2; 82,2) 60,7(54,3, 66,9) 2,18(1,46; 3,24); <0,001 %(95%-os CI) RR(transzplantáció b utáni) 37,5(31,4; 44,0) 23,1(18,0; 29,0) 1,98(1,33, 2,95); 0,001 CR+nCR 79,6(73,9; 84,5) 74,4(68,4, 79,8) 1,34(0,87; 2,05); 0,179 CR+nCR+VGPR+PR % (95%-os CI) CI=konfidecia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT=kezelni szándékozott; RR=válaszadási arány; Vc=VELCADE; VcDx=VELCADE, dexametazon; VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VGPR=nagyon jó részleges remisszió; PR=részleges remisszió; OR=esélyhányados. * Elsődleges végpont a az OR a válasz arányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányadosalapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint. b Amásodik transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik 2. transzplantációban is részesültek (42/240 [18% ] a VcDx csoportban és 52/242 [21%] a VDDx csoportban). Megjegyzés: ha OR >1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Vc tartalmú indukciós kombináció.

Az MMY-3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként adott VELCADE-et talidomiddal és dexametazonnal kombinációban [VcTDx, n=130]adva hasonlították össze a talidomiddexametazonnal [TDx, n=127]. A VcTDx csoportban lévő betegek hat, 4hetes ciklust kaptak, 2 amelyek mindegyike VELCADE-et (hetente kétszer 1,3mg/m az 1., 4., 8. és 11.napon, amit a 12.naptól a 28.napig tartó 17napos szünet követ), dexametazont(orálisan 40mg/nap az 1-4 és a 8-11 napokon) és talidomidot(orálisan 50mg/nap az 1–14.napokon, amit 100mg-ra emeltek a 15– 28.napokon, majd azt követően napi 200mg-ra emelték)tartalmazott. Egy, egyszeres autológ őssejt transzplantációban részesült 105beteg (81%) a VcTDx és 78beteg (61%) aa TDx csoportban. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A VcTDx és a TDx csoportban az életkoruk mediánja sorrendben 57 vs.56év volt, 99% vs.98%-uk volt fehérbőrű, és 58% vs.54%-uk volt férfi. A VcTDx csoportban a betegek 12%-a tartozott a citogenetikai szempontból nagykockázatú csoportba,míg a TDx csoportban ez az arány 16% volt. A kezelés medián időtartama 24hét volt és a kezelési ciklusok mediánja is 6,0 volt mindkét kezelési csoportban. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni és a transzplantáció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns (különbség a CR+nCR-ben) volt megfigyelhető a VELCADE + dexametazon+ talidomid kombináció javára. A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A fő hatásossági eredményeket a 13.táblázat mutatjabe.

13.táblázat: Az MMY-3010 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont VcTDx TDx OR; 95%-os CI; p-érték

MMY-3010 n=130 n=127 (ITTpopuláció) (ITTpopuláció) *RR (indukcióutáni) a CR+nCR 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); <0,001 CR+nCR+PR % (95%-os CI) 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) a 3,46 (1,90, 6,27); <0,001

*RR (transzplantációutáni) a CR+nCR 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 CR+nCR+PR % (95%-os CI) 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) a 2,66 (1,55; 4,57); <0,001 CI=konfidencia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT=kezelni szándékozott; RR=válaszadási arány; Vc=VELCADE; VcTDx=VELCADE, talidomid, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; PR=részleges remisszió; OR=esélyhányados * Elsődleges végpont a az OR a válasz arányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti odds arány alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint Megjegyzés: ha OR >1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Vc tartalmú indukciós kombináció.

Klinikai hatásosság relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben A VELCADE-kezelés (intravénásan alkalmazott) hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban 2 értékelték az ajánlott 1,3mg/m -os dózisban. Az egyik egy III.fázisú, randomizált, összehasonlító vizsgálat (APEX) volt, ahol dexametazonnal (dex) szemben vizsgálták. Ebbe a vizsgálatba 669refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban már 1-3kezelésben részesültek. A másik egy II.fázisú, egy-karú vizsgálat volt, melybe 202refrakter vagy relapszusban lévő myeloma multiplexes beteget vontak be, akik korábban legalább 2kezelésben részesültek és a legutóbbi terápia során a betegségük progrediált.

A III.fázisú vizsgálatban a VELCADE-kezelés minden beteg esetében -beleértve a korábban már egy terápiás próbálkozáson átesett betegeket is -szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt, szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon-kezeléshez viszonyítva (lásd 14.táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon-kart leállították, majd a dexametazon-kezelésre randomizáltbetegeknek, a betegség státuszátólfüggetlenül, VELCADE-kezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek utánkövetésének középideje 8,3hónap volt. A VELCADE kezelési karban mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében az összesített túlélés szignifikánsan hosszabb, a terápiás válasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt.

A bevont 669beteg közül 245(37%) volt 65éves vagy annál idősebb. Úgy a terápiás válasz paraméterei, mint a progresszióig eltelt idő (TTP) -függetlenül az életkortól -szignifikánsan jobb maradt a VELCADE esetében. A terápia kezdetén mért β2-mikroglobulin szintjétől függetlenül, valamennyi, a hatásosságot jellemző paraméter (a progresszióig eltelt idő, összesített túlélés, valamint a terápiára reagáló betegek aránya) a VELCADE-karban szignifikánsan javult.

A II.fázisú vizsgálatokban a refrakter betegek esetében a terápiás válasz mértékét független értékelő bizottság határozta meg, az EBMT értékelési kritériumai alapján. A vizsgálatba bevont betegek túlélési idejének mediánja 17hónap (<1hónaptól több mint 36hónap tartományban) volt. Ez a túlélés a klinikai vizsgálók tapasztalatai alapján magasabb volt, mint a hasonló populációban várható átlagosan 6-9 hónapos túlélési idő. Multivariációs analízis alapján a terápiás válaszarány független volt a myeloma típusától, a teljesítmény-státuszától, a 13-as kromoszóma deletiotól vagy a korábbi kezelések számától és típusától. Azok a betegek, akik korábban 2-3 terápiás próbálkozáson estek át, 32%-ban (10/32) reagáltak a kezelésre, míg akik 7terápiás próbálkozáson estek át, 31%-ban (21/67).

táblázat: A III.(APEX) és II. fázisú vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek összefoglalása

III. fázisú vizsgálat III. fázisú III. fázisú vizsgálat II. fázisú

vizsgálat vizsgálat

Összes beteg Korábban egy Korábban több mint Korábban

terápiás kezelés egy terápiás kezelés kettő vagy

annál több

terápiás

kezelés

Az eltelt idővel Vc Dex Vc Dex Vc Dex Vc

a a a a a

összefüggő n=333 n=336 n=332 n=119 n=200 n=217 n=202

a a

események

b a d d b b A progresszióig 189 n=106 212 169 148 87 210 eltelt idő (TTP), (148, (86, 128) (188, (105, (129, 192) (84, (154, 281) napok 211) 267) 191) 107) (95%-os CI) d d d d 1 éves túlélés, % 80 66 89 72 73 62 (95%-os CI) (74, 85) (59, 72) (82,95) (62, 83) (64, 82) (53, 71) 60

Legjobb terápiás Vc Dex Vc Dex Vc Dex Vc

c c

válasz (%) n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 n=193

b b CR 20 (6) 2 (<1) 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**

b b CR+nCR 41 (13) 5 (2) 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1(<1) (10)**

b d d b b CR+nCR+PR 121 56 (18) 57 (45) 29 (26) 64 (34) 27 (13) (27)** b (38) CR+nCR+PR+M 146 (46) 108 (35) 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** R

A terápiás válasz

időtartamának

mediánja 242 169 (5,6) 246 189 238 (7,8) 126 385* nap (hónap) (8,0) (8,1) (6,2) (4,1)

A terápiás válasz

kialakulásáig

eltelt idő

CR +PR (napok) 43 43 44 46 41 27 38* a Kezelendő („intent to treat”) populáció. b Stratifikált log-rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p<0,0001. c A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1adag vizsgálati gyógyszert kaptak. d A stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran-Mantel-Haenszel chi-square tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését. * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA=nem alkalmazható, NE=nem becsülhető TTP =A progresszióig eltelt idő CI=Konfidencia intervallum Vc=VELCADE; Dex=dexametazon CR: teljes remisszió, nCR: közel teljes remisszió, PR: részleges remisszió, MR: a terápiára minimálisan reagált

A II.fázisú vizsgálatban résztvevő azon betegek, akiknél a VELCADE terápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a VELCADE-kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak. A vizsgálatiprotokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a VELCADE monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74értékelhető beteg részesült VELCADE-dexametazon kombinációs terápiában, és 18%-uk mutatott kedvező [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ.

VELCADE kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnel (DOXIL-MMY-3001 vizsgálat) Egy fázis III, randomizált, párhuzamos csoportú, nyílt, multicentrikus vizsgálatot végeztek 646beteggel, ami a VELCADE plusz pegilált liposzomális doxorubicin és a VELCADE monoterápia biztonságosságát és hatásosságát hasonlítja össze olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, és akiknél az antraciklin-alapú kezelés alatt nem alakult ki progresszió. Az elsődleges hatásossági végpont a progresszióig eltelt idő (TTP), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) és az objektív válaszadási arány ORR (CR+PR) volt, az European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) kritériumainak felhasználásával. A protokollban meghatározott időközi analízis (249 TTP események alapján) a vizsgálat hatásosság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%-os kockázatcsökkenését mutatta (95%-os CI; 29-57%, p<0,0001) a VELCADE és pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5hónap volt a VELCADE monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a VELCADE plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 9,3hónappal. Bár nem véglegesek, ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist.

A teljes túlélés (OS) 8,6éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség ateljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8hónap (95%-os CI; 25,2-36,5hónap) volt a VELCADE monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a VELCADE plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 33,0hónappal (95%-os CI; 28,9-37,1hónap).

VELCADE kombinált kezelés dexametazonnal A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a VELCADE és a dexametazonnal kombinált VELCADE közti közvetlen összehasonlítás hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazonnal kombinált VELCADE-kar eredményeit (fázis II, nyílt MMY-2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző fázis III vizsgálatok (M34101-039 [APEX] és DOXIL MMY-3001) VELCADE monoterápiás karjain kapott eredményekkel. A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban lévő betegeket (pl. a dexametazonnal kombinált VELCADE) és az összehasonlító csoportban lévő betegeket (pl. VELCADE) a vizsgálati alanyok egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezőkfigyelembe vételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat. Százhuszonhét, megfelelő betegpárt azonosítottak. Az analízis az ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95%-os CI 2,045-6,947; p<0,001), a PFS (relatív hazárd 0,511; 95%-os CI 0,309-0,845; p=0,008), a TTP (relatív hazárd 0,385; 95%-os CI 0,212-0,698; p=0,001) VELCADE monoterápiához viszonyított javulását mutatta a dexametazonnal kombinált VELCADE esetén.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésrea visszaeső myeloma multiplexes betegek VELCADE-del történő kezelésére vonatkozóan Az MMY-2036-os (RETRIEVE) vizsgálat, egy fázis II, egykarú, nyílt vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy a megismételt VELCADE kezelés hatásosságát és biztonságosságát állapítsák meg 130,myeloma multiplexben szenvedő betegen. Olyan VELCADEtartalmú kombinációval kezelt (18évnél idősebb) betegeket vontak be a vizsgálatba,akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziótmutattak,azonbanállapotuk progrediált. Az előző kezelés után legalább 6hónap elteltével 2 2 kezdték a VELCADE-kezelést 1,3mg/m dózissal (n=93) vagy ≤1,0mg/m dózissal (n=37) az 1., 4., 8. és 11. napokon, 3hetenként, maximum 8ciklusban,monoterápiáként vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos ellátásnak megfelelően. A dexametazont VELCADE-del kombinációban 83beteg kapott az 1. ciklusban és még 11betegnél a VELCADE-et monoterápiaként kezdő csoportban. Az elsődleges végpont. a megismételtkezelésre adott -EBMT feltételek szerinti -igazoltan legjobb válasz volt. A 130beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+nCR), 38,5%(95%-os CI: 30,1; 47,4) volt.

Klinikai hatásosság a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél A LYM-3002-vizsgálat egy fázis III, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat, ami a VELCADE, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon kombináció (VcR-CAP; n=243) hatásosságát és biztonságosságát hasonlítja össsze a rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon (R-CHOP; n=244) kombinációval, korábban nem kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő, felnőtt betegeknél (II., III. vagy IV. stádium). A VcR-CAP terápiás kar betegei VELCADE-et 2 2 (1,3mg/m ; az 1., 4., 8., 11.nap, pihenési időszak a 12-21.napokon), 375mg/m iv. rituximabot az 2 2 2 1.nap; 750mg/m iv. ciklofoszfamidot az 1.nap; 50mg/m iv. doxorubicint az 1.nap és 100mg/m prednizont kaptak per osaz 1.naptól a 21napos VELCADE kezelési ciklus5.napjáig. Azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezett, két további terápiás ciklust adtak. Az elsődleges hatásossági végpont a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee -IRC) értékelése alapján kapott progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végponthoz tartozott a progresszióig eltelt idő (TTP), a következő lymphoma-ellenes kezelésig eltelt idő (TNT), a kezelésmentes intervallum időtartama (TFI), a teljes válaszadási arány (ORR), valamint a teljes remisszió (CR/CRu) arány, a teljes túlélés (OS) és a remisszióidőtartama.

A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között: a betegekmedián életkora 66év volt, 74%-uk volt férfi, 66%-uk volt fehér bőrű és 32%-uk ázsiai, a betegek 69%-ának volt köpenysejtes lymphoma-pozitív a csontvelő aspirátuma és/vagy -pozitív a csontvelő biopsziája, a betegek 54%-ánál volt a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index -IPI)pontszáma ≥3, és 76%-ának volt IV. stádiumú a betegsége. A kezelés időtartama (medián=17hét) és a követés időtartama (medián=40hónap) hasonló volt mindkét terápiás kar esetén. Mindkét terápiás kar betegei 6ciklust kaptak (medián érték), és a VcR-CAP-csoport betegeinek 14%, míg az R-CHOP-csoport betegeinek 17%-a kapott 2 további ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, 80% a VcR-CAP-csoportban és 82% az R-CHOP-csoportban.A hatásossági eredményeket a 15.táblázat mutatja.

15.táblázat: A LYM-3002-vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont VcR-CAP R-CHOP

n: ITT betegek 243 244

a

Progressziómentes túlélés (IRC)

b Események n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HR (95%-os CI)=0,63 (0,50; c Medián (95%-os CI) (hónap) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) 0,79) d p-érték <0,001

Válaszadási arány

n: a válaszreakció szempontjából értékelhető betegek 229 228 e Összes teljes remisszió 122 (53,3%) 95 (41,7%) OR (95%-os CI)=1,688 (1,148; f (CR+CRu) n(%) 2,481) g p-érték =0,007 h e Összes válasz (CR+Cru+PR) 211 (92,1%) 204 (89,5%) OR (95%-os CI)=1,428 (0,749; n(%) 2,722) g p-érték =0,275 a A független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee -IRC) értékelése alapján (csak radiológiai adatok). b A relatív hazárd becslése a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index -IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált Cox-féle modellen alapul. Az <1 relatív hazárd az VcR-CAP előnyét mutatja. c A Kaplan-Meier-féle túlélési analízis alapján d A nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index -IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált lograng-próbán alapul. e A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index -IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. Az >1 esélyhányados (OS) az VcR-CAP előnyét mutatja. f Beleértve a független felülvizsgáló bizottság által, csontvelő és LDH alapján véleményezett összes CR + CRu-t. g A p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet próbából származik, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index -IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. h beleértve a független felülvizsgáló bizottság általi összes radiológiai CR+CRu+PR-t tekintet nélkül a csontvelő és LDH véleményezésre CR=teljes remisszió; CRu=nem megerősített teljes remisszió; PR=részleges remisszió; CI=konfidencia intervallum, HR=relatív hazár; OR=esélyhányados; ITT=kezelni szándékozott

A vizsgáló által megállapított PFS medián értéke 30,7hónap volt a VcR-CAP csoportban és 16,1hónap volt az R-CHOPcsoportban (relatív hazárd [HR]=0,51; p<0,001). A VcR-CAP terápiás csoportnak kedvező, statisztikailag szignifikáns előnyt figyeltek meg a TTP (median érték30,5 vs.16,0hónap), TNT (medián érték 44,5 vs. 24,8hónap) és a TFI (medián érték40,6 vs. 20,5hónap) eseténaz R-CHOP terápiás csoporthoz képest. A teljes remisszió medián időtartama 42,1hónap volt a VcR-CAP csoportban és 18hónap az R-CHOP csoportban. A teljes válaszadás időtartama 21,4hónappal hosszabb volt a VcR-CAP-csoportban (medián értéke 36,5hónap vs. 15,1hónap az R- CHOP csoportban). A teljes túlélés végső analízisét 82hónapos medián követési idő után végezték. A medián teljes túlélés 90,7hónap volt a VcR-CAP-csoportban, szemben az R-CHOP-csoportban észlelt 55,7hónappal (HR=0,66; p=0,001). A 2terápiás csoport között a teljes túlélésben megfigyelt végső medián különbség 35hónap volt.

Könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegek A VELCADE biztonságosságának és hatásosságának megállapítására nyílt elrendezésű, nem randomizált, fázis I/II vizsgálatot végeztek könnyű láncú (AL) amyloidosissal korábban már kezelt betegeken. A vizsgálat alatt nem figyeltek meg új biztonságossági veszélyt, és a VELCADE különösen nem súlyosbította a célszervek károsodását (szív, vese és máj). Egy felderítő hatásossági 2 analízisben a 49értékelhető, a maximálisan megengedhető heti 1,6mg/m és hetente kétszer 2 1,3mg/m adaggal kezelt betegnél 67,3%-os reagálási arányról (beleértve egy 28,6%-os CR arányt) számoltak be, melyet hematológiai válaszként (M-fehérje) mértek. Ezen dózisok alkalmazása esetén a kombinált 1éves túlélési arány 88,1% volt.

Gyermekekés serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint a VELCADE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben és köpenysejtes lymphomában (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Egy fázisII, egykaros aktivitási, biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatot végeztek a Children’s Oncology Group vezetésével, amely lymphoid malignitásokban (pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia [ALL] T-sejtes ALL és T-sejtes lymphoblastos lymphoma [LL])szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegeknél értékelte a bortezomibnak egy több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiához történő hozzáadásának aktivitását. Egy hatásos, több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiás rezsimet alkalmaztak 3blokkban. A VELCADE-t csak az 1. és a 2.blokkban alkalmazták, hogy elkerüljék a 3.blokkban egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való átfedő toxicitások lehetőségét.

A teljes remissziót (complete response -CR) az 1.blokk végén értékelték. A diagnózistól számított 18hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n=27) a teljes remisszió aránya 67% volt (95%-os CI: 46, 84), a 4hónapos eseménymentes túlélés aránya 44% volt (95%-os CI: 26, 62). A diagnózistól számított 18-36hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n=33) a teljes remisszió aránya 79% volt (95%-os CI: 61, 91), és a 4hónapos eseménymentes túlélés aránya 73% volt (95%-os CI: 54, 85). Az első alkalommal relapszusba került T-sejtes ALL-ás betegeknél (n=22) a teljes remisszió aránya 68% volt (95%-os CI: 45, 86), és a 4hónapos eseménymentes túlélés aránya 67% volt (95%-os CI: 42, 83). A jelentett hatásossági adatokat nem tekintik egyértelműnek (lásd 4.2pont).

Száznegyven ALL-ás vagy LL-ás beteget vontakbe, és értékeltek a biztonságosság szempontjából. A medián életkor 10év volt (szélső értékek 1-26). Nem észleltek új biztonságossági aggályokat, amikor a VELCADE-t a pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia standard gyermekgyógyászati kemoterápiája gerincét alkotó kezeléshez adták. Az alábbi mellékhatásokat (≥3.fokozatú) észlelték magasabb előfordulási gyakorisággal a VELCADE-t tartalmazó terápiás rezsim esetén, szemben a historikus kontroll vizsgálatokkal, amelyekben a rezsim gerincét alkotó kezelést önmagában adták: az 1.blokkban perifériás szenzoros neuropathia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); hypoxia (8% versus 2%). Ebben a vizsgálatban nem áll rendelkezésre a perifériás neuropathia lehetséges következményeivel vagy a megszűnése arányával kapcsolatos információ. Magasabb előfordulási gyakoriságot észleltek továbbá a ≥3.fokozatú neutropeniát kísérő infekciók (24% versus 19% az 1blokkban és 22% versus 11% a 2.blokkban), emelkedett ALT (17% versus 8% a 2.blokkban), hypokalaemia (18% versus 6% 1blokkban és 21% versus 12% a 2.blokkban) és hyponatraemia (12% versus 5% 1blokkban és 4% versus 0 a 2.blokkban) esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás 2 2 Bortezomib 1,0mg/m és 1,3mg/m dózisú, intravénás bólusz adagolását követően 11myeloma multiplexben szenvedő és 50ml/perc-nél nagyobb kreatinin-clearance-ű betegben a bortezomib első dózisát követő átlagos, maximális plazmakoncentráció sorrendben 57, ill. 112ng/ml volt. A következő adagoknál a megfigyelt, átlagos, maximális plazmakoncentráció 67-106ng/ml között változott az 2 2 1,0mg/m -es, illetve 89-120ng/ml között az 1,3mg/m -es dózis esetén.

Eloszlás A bortezomib átlagos megoszlási térfogata 1659-3294l között változott egyszeri vagy ismételt, 2 2 1,0mg/m vagy 1,3mg/m dózisú, intravénás bortezomib-adagolást követően myloma multiplexben szenvedő betegeknél. Ez a bortezomib perifériás szövetekben történő nagyfokú megoszlására utal. Humán plazmával végzett in vitro vizsgálatokban 0,01-1,0μg/ml-es koncentrációtartományban a bortezomib átlagosan 82,9%-ban kötődött a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjéhez kötött bortezomib-frakció nem volt dózisfüggő.

Biotranszformáció Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokrómP450izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok jelezték, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokrómP450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimek révén. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib metabolitok, mint 26Sproteaszóma gátlók, inaktívak.

Elimináció A bortezomib átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2) ismételt adagokat követően 40-193óra között változott. A bortezomib gyorsabban ürül az első, mint a további adagok után. Az átlagos 2 2 teljestest-clearance sorrendben 102 és 112l/óra volt az első, 1,0mg/m -es, ill. 1,3mg/m -es dózisok 2 2 esetén, és 15-32l/óra, ill. 18-32l/óra között változott sorrendben az 1,0mg/m -es, ill. az 1,3mg/m -es ismételt dózisok esetén.

Speciális betegcsoportok Májkárosodás 2 A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5-1,3mg/m adagban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy fázisI vizsgálatba bevont 61, szolid tumorban szenvedő, változó fokúmájkárosodásban szenvedő betegen tanulmányozták.

A bortezomib adagra normalizált AUC enyhe májkárosodásban nem különbözött a normál májfunkciójú betegekétől. Azonban az adagra normalizált átlagos AUC értékek megközelítőleg 60%-kal emelkedtek a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Alacsonyabb kezdő adag ajánlott a mérsékelt vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.2pont és 6.táblázat).

Vesekárosodás Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akiket kreatinin-clearance (CrCl) értékük alapján a következő csoportokba soroltak: normál 2 2 (CrCl≥60ml/min/1,73m, n=12), enyhe (CrCl=40-59ml/min/1,73m, n=10), közepes-fokú 2 2 (CrCl=20-39ml/min/1,73m, n=9) és súlyos (CrCl<20ml/min/1,73m, n=3). Bevonták a vizsgálatba dializált betegek egy csoportját is (n=8), akik a gyógyszert a dialízis után kapták. A 2 betegek intravénásan hetente kétszer 0,7-1,3mg/m dózisú VELCADE-et kaptak. A VELCADE-expozíció (dózis-normalizált AUC-és Cmax-érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2pont).

Életkor 2 A bortezomib farmakokinetikai tulajdonságait 1,3mg/m -es dózisok heti kétszeri intravénás bolusban történő adását követően jellemezték 104 (2-16éves), akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő gyermekgyógyászati betegnél. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a bortezomib-clearance a testfelszín növekedésével együtt 2 növekedett. A geometriai átlag (%CV) clearance 7,79l/óra/m (25%), a dinamikus egyensúlyi állapotú 2 eloszlási térfogat 834l/m (39%), és az eliminációs felezési idő 100óra (44%) volt. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a nemi hovatartozás nem voltak klinikailag jelentős hatással a bortezomib clearance-ére. A gyermekgyógyászati betegeknél a bortezomib testfelszínre korrigált clearance-e hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bortezomib genotoxikus potenciált mutatott. Aranyhörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs vizsgálatokban a bortezomibpozitív klasztogén aktivitást mutatott (strukturális kromoszóma aberrációk) a legalacsonyabb vizsgált koncentrációnál is (3,125μg/ml). A bortezomib nem mutatott pozitivitástazin vitromutagenitási vizsgálatban (Ames teszt) és egéren végzett invivo micronucleus tesztben.

Patkányon és nyúlon végzett teratológiai vizsgálatokban embryo-foetalis letalitás mutatkozott az anyára nézve toxikus dózisokban, de ennél alacsonyabb adagok nem okoztak közvetlen embryofoetalis toxicitást. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az elvégzett általános toxicitási kísérletekben értékelték a reproduktív szöveteket. Hat hónapos patkánykísérletben mind a testisen, mind az ovariumon degeneratív hatások voltak megfigyelhetők. Ezért valószínűsíthető a bortezomib hím és nőstény egyedek fertilitására gyakorolt hatása. Peri-és postnatalis fejlődési vizsgálatokat nem folytattak.

Patkányon ésmajmon végzett, többciklusú, általános, toxikológiai vizsgálatok az elsődleges célszervekre terjedtek ki, beleértve a gastrointestinalis tractust, mely hányást és/vagy hasmenést eredményezett; a vérképző-és nyirokszöveteket, mely a perifériás vérben citopéniákat, nyirokszövet atrófiát és a vérképző csontvelőben hipocellularitást, a szenzoros idegek axonjait érintő perifériás neuropátiát (majomban, egérben és kutyában figyelték meg) és a vesékben enyhe elváltozást eredményezett. A terápia megszakítását követően mindezen célszervek részleges vagy teljes felépülését tapasztalták.

Állatokon végzett kísérletek eredményei szerint a bortezomib, ha egyáltalán átjut az ép vér-agy gáton, az csakis nagyon limitált mértékben történhet és humán jelentősége nem ismert.

A majmon és kutyán végzett kardiovaszkuláris biztonságossági farmakológiai vizsgálatok azt 2 mutatják, hogy a mg/m alapon számolt, ajánlott klinikai iv. dózis kb. két-háromszorosa a szívfrekvencia fokozódásával, a kontraktilitás csökkenésével, hypotensióval és elhullással jár. A kutyánál jelentkező csökkent kardiális kontraktilitás és a hypotensio reagált pozitív inotróp vagy vérnyomásemelő szerek akut adására. A korrigált QT-intervallum kismértékű megnyúlását is megfigyelték a kutyán végzett vizsgálatokban.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E 421) nitrogén

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3év

Elkészített oldat Az elkészített oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben mégsem kerülne azonnal felhasználásra, úgy a felhasználás előtti tárolás idejére és körülményeire vonatkozó felelősség a felhasználót terheli. Mindemellett az elkészített oldat fizikai és kémiai stabilitását igazolták 8órás időtartamra 25°C-on az eredeti injekciós üvegben és/vagy a fecskendőben tartva. A beadás előtt az elkészített gyógyszer teljes tárolási ideje nem haladhatja meg a 8órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5ml-es, I.típusú üvegből készült, szürke bromobutil gumidugóval, alumínium zárral és zöld kupakkal lezárt, 1mg bortezomibot tartalmazó injekciós üveg.

Az injekciós üveg átlátszó buborékcsomagolásban, borítóval ellátott tálcában helyezkedik el. Minden csomagolás 1db egyszeri használatra való injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések A bortezomib citotoxikus anyag, ezért a VELCADE készítménnyel kapcsolatos műveletek során óvatossággal kell eljárni. Kesztyű és védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés kivédésére.

A VELCADE injekciót szigorúan aszeptikus körülményekközött kell előkészíteni és kezelni, mivel nem tartalmaz tartósítószert.

A VELCADE véletlen intrathecalis alkalmazása halálos kimenetelű eseteket eredményezett. A VELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz kizárólag intravénás alkalmazásra használható fel. A VELCADE 3,5mg por oldatos injekcióhoz intravénásan vagy subcutan alkalmazható. A VELCADE-et tilos intrathecalisan alkalmazni.

Elkészítési utasítások A VELCADE-t kizárólag egészségügyi szakember készítheti el. Minden 5ml-es VELCADE injekciós üveg tartalmát 1ml 9mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy1ml-es fecskendőbőlkell hozzáadni, az injekciós üveggumidugójánakeltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2percet vesz igénybe. Elkészítés után az oldat 1mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4-7 tartományban van. Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni.

Megsemmisítés A VELCADE kizárólag egyszeri használatra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/274/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. január 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

VELCADE 3,5mg por oldatos injekcióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3,5mg bortezomib (mannit-boronsav-észter formájában) injekciós üvegenként.

A feloldást követően a subcutan injekciós oldat 2,5mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként.

A feloldást követően az intravénás injekciós oldat 1mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos injekcióhoz.

Fehér-törtfehér korong vagy por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VELCADE monoterápiában vagy pegilált liposzomális doxorubicinnal vagy dexametazonnal kombinálva javallott progresszív myeloma multiplex kezelésére, olyan felnőtt betegeknél, akik korábban legalább egy terápiás próbálkozásonestek át és már részesültek haemopoetikusőssejttranszplantációban vagy arra alkalmatlanok.

A VELCADE melfalánnal és prednizonnal kombinációban javallott korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő és nagy dózisú kemoterápiával kombinált haemopoetikusőssejttranszplantációra alkalmatlan felnőtt betegeknek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A VELCADE-kezelés csak a daganatos betegek kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kezdhető meg, a VELCADE beadását pedig olyan egészségügyi szakember végezheti, aki járatos a kemoterápiás készítmények alkalmazásában. A VELCADE-et kizárólag egészségügyi szakember készítheti el (lásd 6.6pont).

Adagolás progresszív myeloma multiplex kezelése esetén(olyan betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak) Monoterápia A VELCADE 3,5mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénásvagy subcutan injekcióban történik, 2 az ajánlott adagja 1,3mg/testfelület m hetente két alkalommal két héten át egy 21napos kezelési ciklus1., 4., 8. és 11. napján. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg.Ajánlott, hogy a

betegek, a komplett válasz megerősítését követően még két ciklusban kapják a VELCADE-et. Ajánlott továbbá, hogy azok a betegek, akik reagáltak a kezelésre, de nem érték el a komplett remissziót, összesen 8cikluson át részesüljenek a VELCADE terápiában. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie.

1.táblázat: Ajánlott* adagolás módosítások bortezomib-kezeléssel összefüggésben kialakult neuropathia esetén

A neuropathia súlyossága Adagolás módosítás

ADL)** korlátozva)	hetente egyszeri 1,3mg/m -re.
2.fokozat fájdalommal vagy 3.fokozat (súlyos	A VELCADE-kezelést meg kell szakítani a
tünetek; az önellátásra vonatkozó mindennapi	toxikus tünetek megszűntéig. A toxikus
tevékenység (ADL)*** korlátozva)	mellékhatások megszűnte után a

VELCADE-kezelés újraindítható 2 0,7mg/testfelület m -re csökkentett hetente egyszeri adaggal. 4.fokozat (életveszélyes következmények; A VELCADE-kezelést abba kell hagyni. azonnali beavatkozást igényel) és/vagy súlyos vegetatív neuropathia * Myeloma multiplexben szenvedő betegeken végzett II. és III.fázisú vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt adagolás módosítások alapján. A besorolást az NCI Common Toxicity Criteria CTCAE 4.0-es változata alapján állapították meg. ** Eszközöket igénylő napi tevékenység (Instrumental ADL): vonatkozik ételkészítésre, élelmiszer-vagy ruházat vásárlásra, telefonhasználatra, pénzhasználatra, stb.; *** Önellátásra vonatkozó mindennapi tevékenység (Self care ADL): vonatkozik fürdésre, felöltözésre és levetkőzésre, önálló étkezésre, WC használatra, gyógyszerek bevételére, és nem ágyhoz kötöttségre.

Kombinált kezelés pegilált liposzomális doxorubicinnal A VELCADE 3,5mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, 2 ajánlott adagja 1,3mg/testfelület m hetente két alkalommal, kéthéten át, egy 21napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11.napján. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie. A pegilált liposzomális doxorubicint 30mg/m²-es adagban, a VELCADE terápiás ciklus 4.napján, 1órás intravénás infúzióban adják a VELCADE injekció után. Ez a kombinált kezelés 8ciklusig alkalmazható, olyan hosszan ameddig a betegnél progresszió nem lép fel, illetve ameddig a kezelést a beteg tolerálja. A komplett választ elérő betegek legalább két ciklussal folytathatják a kezelést a komplett válasz első megerősítésétkövetően, akkor is, ha így a

kezelés 8ciklusnál többet tesz szükségessé. Olyan betegek, akiknél a paraprotein szintek 8ciklust követően csökkennek, szintén folytathatják ezt akezelést olyan hosszan, ameddig az tolerálható és ameddig a válaszkészség fennáll. A pegilált liposzomális doxorubicinra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.

Kombináció dexametazonnal A VELCADE 3,5mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, 2 az ajánlott adagja 1,3mg/testfelület m hetente két alkalommal, kéthéten át, egy 21napos terápiás ciklus 1., 4., 8. és 11.napján. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie. A dexametazont 20mg-os adagban szájon át, a VELCADE terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12.napján adják. Ennek a kombinált kezelésnek 4kezelési ciklusát követően terápiás választ vagy a betegség stabil állapotát elérő betegek kezelése tovább folytatható ennek a kombinációnak legfeljebb 4további kezelési ciklusával. A dexametazonra vonatkozó további információkat lásd a megfelelő Alkalmazási előírásban.

Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikusőssejttranszplantációra nem alkalmas betegeknél Melfalánnalés prednizonnal kombinált kezelés A VELCADE3,5mg por oldatos injekcióhoz készítménytintravénás vagy subcutan injekció formájában orális melfalánnal és orális prednizonnal kombinációban alkalmazzák, amint azt a 2.táblázat mutatja. Kezelési ciklusként 6hetes időszakot határoztak meg. Az 1-4.ciklusban a VELCADE-et hetente kétszer alkalmazzák az 1., 4., 8., 11., 22., 25., 29. és 32.napon. Az 5-9.ciklusban a VELCADE-et hetente egyszer alkalmazzák az 1., 8., 22. és 29. napon. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie. A melfalánt és a prednizont is szájon át kell adni minden VELCADE kezelési ciklus első hetének 1., 2., 3. és 4.napján. Ezzel a kombinált kezeléssel kilenc kezelési ciklust alkalmaznak.

2.táblázat: A VELCADE ajánlott adagolása melfalánnal és prednizonnal kombinációban

VELCADE hetente kétszer (1-4. ciklus)

Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Vc 1. -- -- 4. 8. nap 11. kezelési 22. 25. 29. 32. kezelési 2 (1,3mg/m ) nap nap nap szünet nap nap nap nap szünet

2 m (9 mg/m ) 1. 2. 3. 4. -- -- kezelési -- -- -- -- kezelési 2 nap nap nap nap szünet szünet p (60mg/m )

VELCADE hetente egyszer (5-9. ciklus)

Hét 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Vc 1. -- -- -- 8. nap kezelési 22. nap 29. nap kezelési 2 (1,3mg/m ) nap szünet szünet

2 m (9 mg/m ) 1. 2. 3. nap 4. -- kezelési -- -- kezelési 2 nap nap nap szünet szünet p (60mg/m ) Vc=VELCADE; m=melfalán, p=prednizon

3.táblázat: Adagolás módosítások a későbbi ciklusokbanmelfalánnal és prednizonnal kombinált VELCADE terápia esetén

Toxicitás Adagolás módosítás vagy -késleltetés

A melfalánnal és prednizonnal kapcsolatos további információért olvassa el a megfelelő alkalmazási előírást.

Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikusőssejttranszplantációra alkalmas betegeknél(indukciós kezelés) Kombináltterápia dexametazonnal A VELCADE 3,5mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 2 1,3mg/testfelület m ajánlott dózisban, hetente kétszer két héten át, egy 21napos kezelésiciklus1., 4.,

és a 11. napján. Ez a háromhetes időszak egy kezelési ciklus. A VELCADE egymást követő adagjai

között legalább 72órának kell eltelnie.

A dexametazont a VELCADE kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és 11. napján alkalmazzák szájon át,40mg-osdózisban. Ezzel a kombinált kezeléssel négy kezelési ciklust alkalmaznak.

Kombinált terápia talidomiddal és dexametazonnal A VELCADE 3,5mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik 2 1,3mg/testfelület m ajánlott dózisban,hetente kétszer két héten át, egy 28napos kezelésiciklus1., 4.,

és a 11. napján. Ez a négyhetes időszak egy kezelési ciklus. A VELCADE egymást követő adagjai

között legalább 72órának kell eltelnie. A dexametazont szájon át,40mg-osdózisban a VELCADE kezelési ciklus 1., 2., 3., 4., 8., 9., 10. és

napján alkalmazzák.

A talidomidot szájon át,napi 50mg-osdózisban alkalmazzák az 1–14. napon, és ha a beteg jól tolerálja, a dózist a 15–28. napon 100mg-ra emelik, majd a második kezelési ciklustól tovább növelhetik napi 200mg-ra(lásd 4.táblázat). Ezzel a kombinált kezeléssel négykezelési ciklust alkalmaznak. Javasolt, hogy a legalább részleges remissziót mutató betegek további 2kezelési ciklust kapjanak.

4.táblázat: Adagolás a myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél

Vc+ Dx 1-4. ciklus

Hét 1 2 3

2) Vc (1,3mg/m 1., 4.nap 8., 11.nap kezelési szünet Dx 40mg 1., 2., 3., 4.nap 8., 9., 10., 11.nap -

Vc+T+Dx 1.ciklus

Hét 1 2 3 4

2) Vc (1,3mg/m 1., 4.nap 8., 11.nap kezelési kezelési szünet szünet T 50mg naponta naponta - a T 100mg - - naponta naponta Dx 40mg 1., 2., 3., 4.nap 8., 9., 10., 11.nap - -

b

2-4. ciklus

2) Vc (1,3mg/m 1., 4.nap 8., 11.nap kezelési kezelési szünet szünet a T 200mg naponta naponta naponta naponta Dx 40mg 1., 2., 3., 4.nap 8., 9., 10., 11.nap - - Vc=VELCADE; Dx=dexametazon; T=talidomid a Amennyiben a talidomid 50mg-os dózisát tolerálták, a dózist az első ciklus harmadik hetétől 100mg-ra, illetve,ha a 100mg-osdózist tolerálták,a második ciklustól 200mg-ra emelték. b 6 ciklusig adható olyan betegeknek, akiklegalább részleges remissziót értek el a 4.ciklust követően.

Adagmódosítások a transzplantációra alkalmas betegeknél A VELCADE adagmódosításai esetén a monoterápiára vonatkozó dózismódosítási ajánlásokat kell követni . Továbbá, amikor a VELCADE-et együtt adják más kemoterápiás gyógyszerekkel, toxicitás esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírásai ajánlásainak megfelelően meg kell fontolni az adagjaik megfelelő csökkentését is.

Adagolás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél Rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinált kezelés (VcR-CAP) A VELCADE 3,5mg por oldatos injekcióhoz beadása intravénás vagy subcutan injekcióban történik, 2 az ajánlott adagja 1,3mg/testfelület m hetente két alkalommal, kéthéten át, az 1., 4., 8. és 11.napján, amit a 12-21.napokon egy 10napos pihenési időszak követ. Ez a 3hetes periódus egy kezelési ciklusnak felel meg. Hat VELCADE ciklus javasolt, bár azoknak a betegeknek, akiknél az első dokumentált válaszreakció a 6. ciklusban jelentkezik, két további VELCADE ciklus adható.A VELCADE egymást követő dózisai között legalább 72órának el kell telnie.

Minden egyes VELCADE 3hetes terápiás ciklus 1.napján az alábbi gyógyszerek kerülnek beadásra, 2 2 2 intravénás infúzióként: rituximab 375mg/m , ciklofoszfamid 750mg/m és doxorubicin 50mg/m. 2 Minden egyes VELCADE 3hetes terápiás ciklus 1., 2., 3., 4. és 5.napján 100mg/m prednizon kerül beadásra, szájon át.

Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt Egy új kezelési ciklus elkezdése előtt:  A thrombocytaszám ≥100000sejt/μl és az abszolút neutrophilszám (ANC) ≥1500sejt/μl kell legyen.  A thrombocytaszám ≥75000sejt/μl kell legyen csontvelő-infiltráció vagy lienalis sequestratio esetén  Hemoglobin ≥8g/dl  A nem hematológiai toxicitásoknak 1. fokozatúra vagy a kezelés előtti szintűre kell enyhülniük.

A VELCADE-kezelést bármilyen legalább 3. fokozatú, a VELCADE-del összefüggő nem hematológiai toxicitás (kivéve neuropathia) vagy legalább 3. fokozatú hematológiai toxicitás esetén abba kell hagyni (lásd még 4.4pont). A dózismódosítást lásd alább, az 5. táblázatban. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolnia

granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását. A thrombocytopenia kezelésére thrombocyta transzfúzió adása mérlegelendő, amikor arra klinikailag szükség van.

5.táblázat: Dózismódosítás a korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegek kezelése alatt

Toxicitás Az adagolás módosítása vagykésleltetése

Hematológiai toxicitás  ≥3. fokozatú neutropenia lázzal, több A VELCADE-kezelést legfeljebb 2hétig

mint 7napig tartó, 4. fokozatú	szüneteltetni kell, amíg a beteg abszolút
neutropenia, a thrombocytaszám	neutrophilszáma ≥750sejt/μl, és a
<10000sejt/μl.	thrombocytaszáma ≥25000sejt/μl.

 Ha a VELCADE kihagyása után a toxicitás a fent meghatározott módon nem szűnik meg, akkor a VELCADE adását abba kell hagyni.  Ha a toxicitás megszűnik, azaz a beteg abszolút neutrophilszáma ≥750sejt/μl, és a thrombocytaszáma ≥25000sejt/μl, akkor a VELCADE adása egy dózisszinttel csökkentett adagban 2 2 (1,3mg/m -ről 1mg/m -re vagy 2 2 1mg/m -ről 0,7mg/m -re) újra elkezdhető.  Ha a VELCADE adagolásánaknapján akkor a VELCADE-kezelést ki kell hagyni. (minden ciklus 1.napját kivéve) a thrombocytaszám <25000sejt/μl vagy az abszolút neutrophilszám <750sejt/μl, A VELCADE-del összefüggőnek ítélt, A VELCADE-kezelést ki kell hagyni, amíg a ≥3fokozatú nem hematológiai toxicitások toxicitási tünetek 2. fokozatúra vagy még jobbra nem enyhülnek. Ezután a VELCADE adása egy 2 dózisszinttel csökkentett adagban (1,3mg/m -ről 2 2 2 1mg/m -re vagy 1mg/m -ről 0,7mg/m -re) újra elkezdhető. A VELCADE-dal összefüggő neuropathiás fájdalom és/vagy perifériás neuropathia esetén a VELCADE-et az 1.táblázatban ismertetett módon ki kell hagyni vagy a dózisát módosítani kell.

Speciális betegcsoportok Idősek Nincs arra utaló adat, hogy 65évesnél idősebb,myeloma multiplexben vagy köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken történő alkalmazáskor szükség lenne a dózis módosítására. Nincsenek vizsgálatok idős, myeloma multiplexben szenvedő, korábban nem kezelt, nagy dózisú kemoterápia mellett haemopoetikus őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknek adott VELCADE-del. Következésképpen erre a betegcsoportra vonatkozó adagolási ajánlás nem adható. Korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban VELCADE expozícióban a 65-74éves korcsoport,illetve a ≥75éves betegek 42,9%-a,illetve 10,4%a részesült. A ≥75éves betegek kevésbé tolerálták a VcR-CAP és a R-CHOP kezelési rendeket (lásd 4.8pont).

2 VELCADE-et az első kezelési ciklusban injekciónként 0,7mg/m -re csökkentett adagban kell 2 alkalmazni, majd a beteg tolerabilitása függvényében megfontolható az adag 1,0mg/m -re emelése 2 vagy a dózis további, 0,5mg/m -re történő csökkentése (lásd 6.táblázat, és 4.4 és 5.2pont).

6.táblázat: A VELCADE kezdő adagjának ajánlott módosítása májkárosodásban szenvedő betegeknél

A Bilirubinszint SGOT-(AST-) A kezdő adag módosítása

májkárosodás szintek

mértéke*

≤1,0xULN >ULN Nem szükséges Egyhe fokú >1,0x1,5xULN Bármilyen Nem szükséges Közepesen >1,5x3xULN Bármilyen Az első terápiás ciklusban csökkentse 2 súlyos fokú a VELCADE adagot 0,7 mg/m -re. A Súlyos fokú >3xULN Bármilyen további ciklusokban a beteg tolerabilitásának függvényében 2 mérlegelje az adag 1,0mg/m -re történő emelését vagy a dózis 2 0,5mg/m -re történő további csökkentését. Rövidítések: SGOT=szérum glutamát-oxálacetát transzamináz; AST=aszpartát aminotranszferáz; ULN=a normál érték felső határa. * A májkárosodás mértékét (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) a NCI Organ Dysfunction Working Group májkárosodásra vonatkozó ajánlása alapján állapították meg.

Gyermekekés serdülők A VELCADE biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták(lásd 5.1 és 5.2pont).A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1pontbantalálható, de nincs az adagolásra vonatkozójavaslat.

Az alkalmazás módja A VELCADE 3,5mg por oldatos injekcióhoz intravénás vagy subcutan alkalmazásra való.

A VELCADE 1mg por oldatos injekcióhoz kizárólag intravénás alkalmazásra való.

A VELCADE-et más módokon nem szabad beadni. Az intrathecalis alkalmazás halált okozott.

Intravénás injekció A VELCADE 3,5mg elkészített oldatot 3-5másodperc alatt, perifériás vagy centrális intravénás kanülön keresztül, intravénás bólusz injekció formájában kell beadni, melyet egy 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekciós öblítés követ. A VELCADE egymást követő adagjai között legalább 72órának kell eltelnie.

Subcutan injekció A VELCADE 3,5mg elkészített oldatot subcutan a comb (jobb vagy bal) vagy a has (jobb vagy bal oldali) területébe adják. Az oldatot subcutan 45-90°-os szögben kell beadni. Az injekció beadási helyét váltogatni kell az egymást követő injekcióknál.

Amennyiben a VELCADE subcutan injekció beadását követően helyi reakció alakul ki az injekció beadási helyén, akkor kevésbé koncentrált VELCADE oldat adható subcutan (VELCADE 3,5mg-ot kell feloldani 1mg/ml-re a 2,5mg/ml helyett) vagy ajánlott az intravénás injekcióra váltás.

Amikor a VELCADE más gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra, olvassa el ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásában az alkalmazásra vonatkozó utasításokat.

4.3 Ellenjavallatok

Amikor a VELCADE-et más gyógyszerekkel kombináltan adják, a további ellenjavallatokat lásde gyógyszerek alkalmazási előírásában.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor a VELCADE-et más gyógyszerekkel kombináltan adják, VELCADE-kezelés elindítása előtt el kell olvasni ezeknek a gyógyszereknekaz alkalmazási előírását. A talidomid alkalmazása során különös figyelmet kell fordítani a terhességi tesztre és fogamzásgátlási intézkedések szükségesek (lásd 4.6pont).

Hematológiai toxicitás A VELCADE-kezelés igen gyakran jár hematológiai toxicitással (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia). A VELCADE-del kezelt, relapszusban lévő myeloma multiplexes betegekkel és a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban VELCADE-del (VcR-CAP) kezelt, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban az egyik leggyakoribb hematológiai toxicitás az átmeneti thrombocytopenia volt. A thrombocytaszám a legalacsonyabb minden egyes VELCADE-kezelési ciklus 11.napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre.Nem volt jele kumulálódó thrombocytopeniának. A mért, átlagos legalacsonyabb thrombocytaszám körülbelül a kiindulási érték 40%-a volta monoterápiával végzett myeloma multiplex vizsgálatokban, és 50%-a volt a köpenysejtes lymphoma vizsgálatban. Előrehaladott myelomában szenvedő betegeknél a thrombocytopenia súlyossága összefüggésben állt a kezelés előtti thrombocytaszámmal: a kezelés előtti <75000/l thrombocytaszám esetén 21beteg 90%-ánál a vizsgálat során ≤25000/l-es thrombocytaszámot mértek, beleértve a betegek 14%-át, ahol a thrombocytaszám <10000/l volt. Ezzel ellentétben, amikor a kezelés előtti thrombocytaszám >75000/l volt a 309beteg mindössze 14%-nál mértek ≤25000/l-es értéket a vizsgálat során.

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) magasabb volt a ≥3. fokozatú thrombocytopenia előfordulási gyakorisága (56,7% versus 5,8%) a VELCADE terápiás csoportban (VcR-CAP), mint a VELCADE-del nem kezelt csoportban (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin ésprednizon [R-CHOP]). A két terápiás csoport az összes fokozatú vérzéses esemény (6,3% a VcR-CAP-csoportban és 5,0% az R-CHOP-csoportban), valamint a 3. és magasabb fokozatú vérzéses esemény (VcR-CAP: 4 beteg [1,7%]; R-CHOP:3 beteg [1,2%]) teljes előfordulási

gyakorisága tekintetében hasonló volt. A VcR-CAP-csoportban a betegek 22,5%-a kapott thrombocyta transzfúziót, szemben az R-CHOP-csoport betegeinek 2,9%-ával.

A VELCADE-kezeléssel összefüggésben gastrointestinalis és intracerebralis vérzésről számoltak be. Ezért athrombocytaszámot minden egyes VELCADE dózist megelőzően monitorozni kell. A VELCADE terápiát fel kell függeszteni, ha a thrombocytaszám <25000/l, vagy melfalánnal és prednizonnal történő kombináció esetén a thrombocytaszám ≤30000/µl (lásd 4.2pont). A terápiás előny/kockázat alapos mérlegelése szükséges különösképpen közepes fokú és súlyos thrombocytopenia, valamint vérzési kockázat esetén.

A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél a ciklusok között reverzíbilis tranziens neutropeniát észleltek, a kumulatív neutropeniára utaló bizonyíték nélkül. A neutrofilszám a legalacsonyabb minden egyes VELCADE-kezelési ciklus 11.napján volt, és a következő ciklusra típusosan visszatért a kiindulási szintre. A LYM-3002-vizsgálatban kolónia stimuláló faktor szupportív kezelést adtak a VcR-CAP-karon lévő betegek 78%-ának, és a R-CHOP-karon lévő betegek 61%-ának. Mivel a neutropeniás betegeknél emelkedett a fertőzések kockázata, monitorozni kell náluk a fertőzés okozta panaszokat és tüneteket, és azonnal kezelni kell azt. Hematológiai toxicitás esetén, a helyi, standard gyakorlat szerint granulocyta kolónia stimuláló faktorok adhatók. A kezelési ciklus ismételt késedelmes alkalmazása esetén meg kell fontolni a granulocyta kolónia stimuláló faktorok profilaktikus adását (lásd 4.2pont).

Herpes zoster vírus reaktiváció A VELCADE-del kezelt betegek esetében javasoltaz antivirális profilaxis. A III.fázisú vizsgálatban a korábban nem kezelt myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a herpes zoster reaktiváció összes előfordulása gyakoribb volt a VELCADE+melfalán+prednizon kezelt betegek körében, mint a melfalán+prednizon kezeltek között (sorrendben 14% versus4%). A köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél (LYM-3002-vizsgálat) a herpes zoster fertőzés előfordulási gyakorisága 6,7% volt a VcR-CAP-karon, és 1,2% volt a R-CHOP-karon (lásd 4.8pont).

Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódás és fertőzés Amikor rituximabot alkalmaznak a VELCADE-del kombinációban, akkor a kezelés elkezdése előtt a HBV fertőzés által veszélyeztetett betegeknél mindig HBV-szűrést kell végezni. A hepatitis B hordozóknál és azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hepatitis B fertőzés szerepel, a rituximabbal kombinált VELCADE-kezelés ideje alatt és azt követően szorosan monitorozni kell az aktív HBV-fertőzés klinikai és laboratóriumi tüneteit. Vírusellenes szerekkel végzett profilaxis mérlegelendő. További információkért olvassa el a rituximab Alkalmazási előírását.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) VELCADE-del kezelt betegnél a John Cunningham (JC) vírus fertőzéssel nem tisztázott ok-okozati összefüggésben álló, progresszív multifokális leukoencephalopathiához és halálhoz vezető, nagyon ritka eseteket jelentettek. A betegek, akiknél progresszív multifokális leukoencephalopathiát diagnosztizáltak, korábban vagy egyidejűleg immunszupresszív kezelésben részesültek. A progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteinek többségét az első VELCADE adagot követő 12hónapon belül diagnosztizálták. A betegeknél a központi idegrendszeri eltérések differenciál diagnózisának részeként rendszeres időközönként ellenőrizni kell a progresszív multifokális leukoencephalopathiára utaló minden új vagy súlyosbodó neurológiai panaszt vagy tünetet. A PML diagnózisának gyanúja esetén a beteget progresszív multifokális leukoencephalopathiával foglalkozó szakorvoshoz kell irányítani, és a PML diagnózis megállapítására alkalmas vizsgálati eljárásokat kell kezdeményezni. A progresszív multifokálisleukoencephalopathia diagnózisának igazolása esetén a VELCADE-kezelést abba kell hagyni.

Perifériás neuropathia A VELCADE-kezeléssel összefüggésben nagyon gyakori a perifériás neuropathia kialakulása, amely többnyire szenzoros típusú. Azonban jelentetteksúlyos motoros neuropathiás eseteket szenzoros, perifériás neuropathiával vagy anélkül. A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága emelkedik a kezelés kezdetén, és az 5.ciklus során éri el maximumát.

A neuropathia olyan tüneteit, mint az égő érzés, hyperesthesia, hypaesthesia, paraesthesia, dyscomfort érzése, neuropathiás fájdalom vagy gyengeség, ajánlott különös figyelemmel kísérni.

A VELCADE intravénás és subcutan alkalmazását összehasonlító fázisIII vizsgálatban a ≥2-es súlyossági fokú perifériás neuropathia események előfordulási gyakorisága 24% volt a subcutan és 41% a inravénásan alkalmazott csoportban (p=0,0124). A perifériás neuropathia ≥3-as súlyossági foka fordult elő a subcutan csoport 6%-ánál míg az intravénás injekcióval kezelt csoport 16%-ánál (p=0,0264). Az intravénásan alkalmazott VELCADE-del összefüggő perifériás neuropathia összes súlyossági fokának előfordulási gyakorisága az intravénás adagolás korábbi vizsgálataiban alacsonyabb volt mint az MMY-3021 vizsgálatban.

Azon betegeknél, akiken perifériás neuropathia alakult ki vagy meglévő neuropathiájuk rosszabbodott, neurológiai vizsgálatot kell végezni, és szükség lehet aVELCADEadag vagy az adagolási rend megváltoztatására vagy a subcutan alkalmazási módra váltásra (lásd 4.2pont). A neuropathiát szupportív és egyéb terápiával kezelték.

VELCADE-del kombinált, ismerten neuropathiával járó gyógyszerekkel (pl. talidomid) kezelt betegeknél a kezeléssel összefüggő neuropathia tüneteinek neurológia vizsgálattal egybekötött koraiés rendszeres monitorozása mérlegelendő, valamint szükség szerint meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a kezelés megszakítását.

Hypotensio VELCADE-kezelés kapcsán gyakran lép fel orthostaticus/posturalis hypotensio. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy középsúlyos, és a kezelés során bármikor kialakulhat. Azoknál a betegeknél, akiknél VELCADE (intravénásan alkalmazott) kezelés során orthostaticus hypotensio alakult ki, a VELCADE-kezelés előtt nem volt jele az orthostaticus hypotensiónak. A betegek többségénél az orthostaticus hypotensiót kezelni kellett. Az orthostaticus hypotensióban szenvedő betegek kis hányadánál ájulás is előfordult. Az orthostaticus/posturalis hypotensio nem közvetlenül a VELCADE bólusz infúzió beadásakor jelentkezik. Az esemény hatásmechanizmusa ismeretlen, bár legalábbis részben vegetativ neuropathiás hatásnak tulajdonítható. A vegetativ neuropathia összefüggésbe hozható a bortezomib-kezeléssel vagy abortezomib súlyosbíthatja az olyan társbetegségeket, mint pl. neuropathia diabetica vagy amyloid neuropathia. Óvatosan kell eljárni olyan betegek kezelésekor, akiken korábban ájulásos tünetek jelentkeztek, és ismerten hypotensiót okozó gyógyszeres kezelésben részesülnek, vagy akik dehidratálódtak az ismétlődő hányás vagy hasmenés miatt. Az orthostatikus/posturalis hypotensio kezelése kiterjedhet a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek adagjának megváltoztatására, rehidrációra, valamint mineralokortikoidok és/vagyszimpatomimetikumok alkalmazására. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy forduljon orvoshoz szédülés, ájulásérzés vagy ájulás esetén.

Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES) VELCADE-et kapó betegek körében PRES eseteket jelentettek. A PRES egy ritka, gyakran reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami jelentkezhet görcsroham, hypertensio, fejfájás, letargia, zavartság, vakság valamint egyéb látási és neurológiai tünetek formájában. Agyi képalkotó eljárásokat, elsősorban mágneses rezonancia vizsgálatot (Magnetic Resonance Imaging, MRI) alkalmaznak a diagnózis megerősítésére. Azoknál a betegeknél, akiknél PRES jelentkezik, a VELCADE-kezelést abba kell hagyni.

Electrocardiogram vizsgálatok Klinikai vizsgálatok során, izolált esetekben a QT-intervallum megnyúlását észlelték, az okozati összefüggés nem tisztázott.

Tüdőbetegségek VELCADE-kezelésben részesülő betegeknél ritkán ismeretlen eredetű akut, diffúz, infiltratív tüdőbetegségről, mint pneumonitis, interstitiális pneumonia, tüdő-beszűrődés és akut respiratorikus distress szindrómáról (ARDS) számoltak be (lásd 4.8pont). Néhány eset fatális kimenetelű volt. A kezelést megelőzően mellkas-röntgen felvétel elkészítése ajánlott, amia kezelés utáni esetleges tüdőelváltozások esetén a kiindulási állapot dokumentációjaként is szolgálhat.

Újonnan jelentkezővagy rosszabbodó pulmonális tünetek (pl. köhögés, dyspnoe) esetén a diagnosztikus értékelést azonnal el kell végezni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni. A VELCADE-kezelés folytatása előtt az előny/kockázat arányt mérlegelni kell.

2 Egy klinikai vizsgálatban (2 közül) 2beteg, akik nagy dózisú (2g/m naponta) citarabint kaptak folyamatos infúzióban 24órán keresztül, daunorubicinnel és VELCADE-del együtt, akut myeloid leukemia relapszusa miatt, a kezelés elején ARDS-ben elhalálozott, és a vizsgálatotleállították. Ezért 2 ez a specifikus kezelési séma, a folyamatos, 24órán keresztüli infúzióban, nagy dózisú (2g/m naponta) citarabinnal történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott.

Vesekárosodás Gyakoriak a vese szövődmények myeloma multiplexben szenvedő betegeken. Vesekárosodásban szenvedő betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.2 és 5.2pont).

Májkárosodás A bortezomibot a máj enzimei metabolizálják. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek bortezomib-expozíciója emelkedett.Ezeket a betegeket a VELCADE csökkentett adagjaival kell kezelni és toxicitás szoros monitorozása mellett(lásd 4.2 és 5.2pont).

Orális antidiabetikumokat szedő betegeknél meg kell győződni arról, hogy a betegeknek normális a májfunkciójuk, és kezelésükkor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5pont).

Feltehetően immunkomplex-függő reakciók Nemgyakran jelentettek potenciálisan immunkomplex-függő reakciókat, mint a szérumbetegség típusú reakciók, kiütéssel járó polyarthritis, proliferativ glomerulonephritis. Súlyos túlérzékenységi reakciók esetén a bortezomib-kezelést meg kell szakítani.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitrovizsgálatok arra utalnak, hogy a bortezomib gyenge gátlója az alábbi citokróm P450(CYP) izoenzimeknek: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4. Mivel a CYP2D6 csak kismértékben (7%) vesz részt a bortezomib metabolizációjában, a CYP2D6 gyengén metabolizáló fenotípusa várhatóan nem befolyásolja lényegesen a bortezomib teljes diszpozícióját.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján értékelve a ketokonazol, egy erős CYP3A4-gátló hatását az (intravénásan alkalmazott)bortezomibfarmakokinetikájára, tizenkét beteg adatai alapján azt találták, hogy az átlag bortezomib AUC 35%-kal emelkedett (CI90%[1,032 –1,772]). Így azokat a betegeket, akiket bortezomibbal és erős CYP3A4-gátlókkal (pl. ketokonazol, ritonavir) egyidejűleg kezelnek, gondosan kell ellenőrizni.

Egy gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat adatai alapján, az omeprazol, egy erős CYP219-gátló hatását értékelve az(intravénásan alkalmazott) bortezomibfarmakokinetikájára, tizenhét beteg adatai alapján nem mutattak ki a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3pont) a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbeesést a VELCADE-kezelés alatt, és a kezelés befejezését követő 8hónapban. A férfibetegeknekhatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, és azt kell nekik javasolni, hogy kerüljék a gyermeknemzést, amíg VELCADE-et kapnak, valamint a kezelés befejezését követő 5hónapban(lásd5.3pont).

Terhesség A bortezomib terhesség alatti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A bortezomib esetleges magzatkárosító hatása még nem kellően tisztázott.

Nem klinikai vizsgálatokban a bortezomib nem volt hatással patkányok és nyulak embrionális/foetalis fejlődésére az anyaállat által tolerált maximális dózisokban sem. Nem végeztek állatkísérleteket a bortezomibnak a parturitióra és a postnatalis fejlődésre kifejtett hatásainak megállapítására (lásd 5.3pont). A VELCADE alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a VELCADE-kezelést. Amennyiben terhesség idején alkalmazzák a VELCADE-et, vagy a gyógyszeres kezelés során a beteg teherbe esik, a beteget figyelmeztetni kell a potenciális magzatkárosító hatásra.

A talidomid az emberre nézve ismerten teratogén hatású hatóanyag, amely súlyos és életveszélyes születési rendellenességeket okoz. A talidomid ellenjavallt terhesség alatt valamint fogamzóképes nők esetén, kivéve, ha a teljesülnek a talidomid terhesség megelőző program feltételei. A VELCADE-del kombinált talidomid-kezelést kapó betegeknek részt kell venniük a talidomid terhesség megelőző programjában. További információért olvassa el a talidomid alkalmazási előírását.

Termékenység Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek a VELCADE-del (lásd 5.3pont).A bortezomib genotoxikus potenciálja miatt (lásd 5.3pont)a férfi betegek a hímivarsejtek konzerválásával kapcsolatban, a fogamzóképes nők pedig a petesejteklefagyasztásával kapcsolatban kérjenek felvilágosításta kezelés megkezdése előtt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A VELCADE közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A VELCADE nagyon gyakran fáradtságot, gyakran szédülést, nem gyakran syncopét és gyakran orthostaticus/posturalis hypotensiót vagy homályos látást okozhat.Ezért a betegeknek óvatosnakkell lenniük gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor,és azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket, ha ezeket a tüneteket tapasztalják(lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos összefoglalása Myeloma multiplex A 7.táblázatban szereplőnemkívánatos hatásoka vizsgálók véleménye szerint legalább lehetséges vagy valószínű összefüggésben voltak a VELCADE-del. Ezek a mellékhatások5476beteg egyesített 2 adatán alapulnak, akik közül 3996-ot kezeltek 1,3mg/m VELCADE-del, ésa 7.táblázattartalmazza azokat. Összesítve, a VELCADE-et myeloma multiplex kezelésre 3974beteg esetében alkalmazták.

A mellékhatások az alábbiak voltak szervrendszerek és előfordulási gyakoriság szerinti felosztásban. Az előfordulási gyakoriság definíciója: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 -<1/10); nem gyakori (≥1/1000 -<1/100); ritka (≥1/10000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert(a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A 7.táblázat a MedDRA14.1 változata alapján készült. Tartalmazza a forgalomba hozatalt követő, a klinikai vizsgálatokban nem megfigyelt mellékhatásokat is.

Szervezeten belüli

osztály Gyakoriság Mellékhatás

Fertőző betegségek gyakori	herpes zoster (beleértve: disszeminált és ophthalmicus formák),
és	pneumonia, herpes simplex, gombás fertőzés*
parazitafertőzések nem gyakori	fertőzés,bakteriális fertőzés, vírusfertőzés*, sepsis

(beleértve: septicus shock)*, bronchopneumonia, herpes vírus # okozta fertőzés*, meningoencephalitis herpetica , bacteriaemia (beleértve: Staphylococcus), hordeolum, influenza, cellulitis, eszköz alkalmazásával összefüggésbe hozható fertőzés, bőrfertőzés*, fülfertőzés*, Staphylococcus fertőzés, fogfertőzés* ritka meningitis (beleértve: bakteriális), Epstein-Barr vírus okozta fertőzés, herpes genitalis, tonsillitis, mastoiditis, vírusfertőzést követő fáradtság szindróma Jó-és ritka rosszindulatú daganat,plazmasejtesleukaemia, vesesejtes rosszindulatú carcinoma, terime, mycosis fungoides, jóindulatú daganat* daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és nagyon thrombocytopenia*, neutropenia*, anaemia* nyirokrendszeri gyakori betegségek és gyakori leukopenia*, lymphopenia* tünetek nem gyakori pancytopenia*, lázas neutropenia, coagulopathia*, # leukocytosis*, lymphadenopathia, haemolyticus anaemia ritka disseminaltintravascularis coagulatio, thrombocytosis*, hiperviszkozitás szindróma, thrombocyta betegségek kmn., thromboticus microangiopathia (beleértve a thrombocytopeniás # purpurát is) , vérképzőszervi betegségek kmn., haemorrhagias diathesis, lymphocytás infiltratio # Immunrendszeri nem gyakori angioodema , túlérzékenység* betegségek és ritka anaphylaxiás shock, amyloidosis, III-as típusú immunkomplex tünetek mediálta reakció Endokrin nem gyakori Cushing-szindróma*, hyperthyreoidismus*, elégtelen betegségek és antidiuretikus hormon (ADH) elválasztás tünetek ritka hypothyreoidismus

Anyagcsere-és nagyon étvágycsökkenés táplálkozási gyakori betegségek és gyakori dehydratio, hypokalaemia*, hyponatraemia*, kóros tünetek vércukorszint*, hypocalcaemia*, enzim eltérések* nem gyakori tumor lysis szindróma, növekedési zavar*, hypomagnesaemia*, hypophosphataemia*, hyperkalaemia*, hypercalcaemia*, hypernatraemia*, kóros húgysavszint*, diabetes mellitus*, folyadék retenció ritka hypermagnesaemia*, acidosis, elektrolit-háztartás egyensúlyzavara*, folyadék túlterhelés, hypochloraemia*, hypovolaemia, hyperchloraemia*, hyperphosphataemia*, metabolikus zavarok, B-vitamin komplex hiánya, B12-vitaminhiány, köszvény, étvágynövekedés, alkoholintolerancia Pszichiátriai gyakori hangulatzavarok és betegségek*, szorongásos zavar*, kórképek alvásbetegségek és alvászavarok* nem gyakori mentális betegségek*, hallucináció*, pszichotikus megbetegedések*, zavartság*, nyugtalanság ritka öngyilkossági gondolatok*, alkalmazkodási zavar, delirium, csökkent libido

Idegrendszeri	nagyon	neuropathiák*, peripherias szenzoros neuropathia,
betegségek és	gyakori	dysaesthesia, neuralgia,
tünetek	gyakori	motoros neuropathia*, eszméletvesztés (beleértve: syncope),

szédülés*, dysgeusia*, letargia, fejfájás* nem gyakori tremor, perifériás szenzomotorosneuropathia, dyskinesia*, kisagyi koordináció és egyensúly betegségei*, memória elvesztése (kivéve: dementia)*, encephalopathia*, posterior # reverzibilis encephalopathia syndroma , neurotoxicitas, görcsroham betegségek*, herpes vírus okozta fertőzést követő neuralgia, beszédzavarok*, „nyugtalan-láb” szindróma, migrén, isiász, figyelemzavar, kóros reflexek*, parosmia ritka agyvérzés*, intracranialis haemorrhagia (beleértve: subarachnoidealis vérzés)*, agyödéma, tranziens ischaemias attack, kóma, vegetatív idegrendszer zavarai, vegetatív neuropathia, agyidegek bénulása*, paralysis*, paresis*, presyncope, agytörzsi szindrómák, cerebrovascularis betegség, ideggyöklézió, pszichomotoroshiperaktivitás, gerincvelőkompresszió, kognitív zavar kmn., motoros dysfunctio, idegrendszeri betegségek kmn., radiculitis, nyáladzás, # hypotonia, Guillain–Barré-szindróma , demielinizációs # polyneuropathia Szembetegségek és gyakori szemduzzanat*, abnormális látás*, conjunctivitis* # # szemészeti tünetek nem gyakori szem bevérzése*, szemhéjfertőzés*, jégárpa , blepharitis , szemgyulladás*, diplopia, száraz szem*, szemirritáció*, szemfájdalom, fokozott könnyelválasztás, szem váladékképződés ritka cornea sérülése*, exophthalmia, retinitis, scotoma, szembetegségek (beleértve: szemhéjak) kmn., szerzett könnymirigygyulladás, photophobia, photopsia, opticus # neuropathia , látáskárosodás különböző fokozatai (vakságig)* A fül és az gyakori vertigo* egyensúly-érzékelő nem gyakori dysacusis (beleértve: tinnitus)*, halláskárosodás (süketségig és szerv betegségei és azt is beleértve), fül diszkomfort* tünetei ritka fülvérzés, vestibularis neuronitis, fülbetegségek kmn.

Szívbetegségek és nem gyakori	szív tamponad , keringés-és légzésleállás*, cardialis fibrillatio
a szívvel	(beleértve: atrialis), szívelégtelenség (beleértve bal és jobb
kapcsolatos	kamrai), arrhythmia, tachycardia*, palpitatio, angina pectoris,
tünetek	pericarditis (beleértve pericardialis folyadékgyülem)*,

cardiomyopathia*, ventricularis dysfunctio*, bradycardia

ritka pitvarlebegés, myocardialis infarctus*, atrioventricularis block*, cardiovascularis betegségek (beleértve: cardiogen shock), Torsade de pointes, instabil angina, szívbillentyű betegség*, koszorúér-elégtelenség, sinus block Érbetegségek és gyakori hypotensio*, orthostaticus hypotensio, hypertensio* # tünetek nem gyakori cerebrovascularis események , mélyvénás thrombosis*, haemorrhagia*, thrombophlebitis (beleértve: felületes), keringés összeomlása (beleértve: hypovolaemiás shock), phlebitis, kipirulás*, haematoma (beleértve: perirenalis)*, gyenge perifériás keringés*, vasculitis, hyperaemia (beleértve: ocularis is)* ritka perifériás embolia, lymphoedema, sápadtság, erythromelalgia, vasodilatatio, véna elszíneződés, vénás elégtelenség Légzőrendszeri, gyakori dyspnoe*, epistaxis, felső/alsó légúti fertőzés*, köhögés* mellkasi és nem gyakori tüdőembólia, pleuralis folyadékgyülem, tüdőödéma (beleértve: #

mediastinalis	akut), pulmonalis alveolaris vérzés , bronchospasmus, krónikus
betegségek és	obstruktív tüdőbetegség, hypoxaemia, légúti pangás*,
tünetek	hypoxia, pleuritis*, csuklás, rhinorrhoea, dysphonia, zihálás

Máj-és gyakori kóros májemzimértékek* epebetegségek, nem gyakori hepatotoxicitás (beleértve: májbetegségek), hepatitis*, illetve tünetek cholestasis ritka májelégtelenség, hepatomegalia, Budd-Chiari szindróma, citomegalovírus hepatitis, hepatikus haemorrhagia, cholelithiasis A bőr és a bőr gyakori bőrkiütés* pruritus*, erythema, száraz bőr alatti szövetek betegségei és nem gyakori erythema multiforme, urticaria, akut és lázzal járó neutrophiliás tünetei dermatosis, toxikus bőrkiütések, toxikus epidermalis #, # necrolysis Stevens-Johnson-syndroma , dermatitis*, hajelváltozások*, petechia, ecchymosis, bőrlézió, purpura, bőr terime*, psoriasis, hyperhidrosis, éjszakai izzadás, decubitus # fekély , acne*, hólyagok*, pigmentációs zavarok* ritka bőrrreakciók, Jessner-féle lymphocytás infiltratio, palmo-plantaris erythrodisaesthesia szindróma, subcutan haemorrhagia, livedo reticularis, a bőr induratiója, papulák, fényérzékenységi reakciók, seborrhoea, hideg veríték, bőrbetegségek kmn, erythrosis, bőr fekély, köröm rendellenesség A csont-és nagyon vázizomrendszeri fájdalom* izomrendszer, gyakori valamint a gyakori izomgörcsök*, végtag fájdalom, izomgyengeség kötőszövet nem gyakori izomrángás, ízületi duzzanat, arthritis*, ízületi merevség, betegségei és myopathiák*, elnehezedés érzet tünetei ritka rhabdomyolysis, temporomandibularis ízület szindróma, fistula, ízületi folyadékgyülem, állkapocs fájdalom, csontbetegségek, musculoskeletalis és kötőszövetfertőzések és gyulladások*, synovialis cysta Vese-és húgyúti gyakori vesekárosodás* betegségek és nem gyakori akut veseelégtelenség, krónikus veseelégtelenség*, húgyúti tünetek fertőzés*, húgyútijelek és tünetek*, haematuria*, vizeletretenció, vizeletürítési zavarok*, proteinuria, azotaemia, oliguria*, pollakisuria ritka húgyhólyag irritáció A nemi szervekkel nem gyakori vaginalis haemorrhagia, genitalis fájdalom*, erectilis dysfunctio és az emlőkkel ritka testicularis zavarok*, prostatitis, nők emlőbetegsége, kapcsolatos mellékhere nyomásérzékenysége, epididymitis, ágyékfájdalom, betegségek és vulva ulceratio tünetek Veleszületett, ritka aplasia, gastrointestinalis malformatio, ichthyosis örökletes és genetikai rendellenességek

Általános tünetek, nagyon pyrexia*, fáradtság érzet, asthenia az alkalmazás gyakori helyén fellépő gyakori oedema (beleértve: perifériás), hidegrázás, fájdalom*, rossz reakciók közérzet* nem gyakori általános egészségi állapotromlása*, arcödéma*, reakció az injekció beadási helyén*, nyálkahártya betegségek*, mellkasi fájdalom, járászavar, hidegérzet, extravasatio*, katéter alkalmazásával összefüggésbe hozható szövődmények*, szomjúság megváltozása*, mellkasi diszkomfort érzés, megváltozott testhőmérséklet érzése*, fájdalom az injekció beadási helyén* ritka halál (beleértve: hirtelen), több szerv elégtelensége, vérzés az injekció beadási helyén*, hernia (beleértve: hiatus hernia)*, elhúzódó sebgyógyulás*, gyulladás, phlebitis az injekció beadási helyén*, nyomásérzékenység, fekély, irritabilitás, nem kardiális eredetű mellkasi fájdalom, fájdalom a katéter alkalmazási helyén, idegentest érzés Laboratóriumi és gyakori testsúlycsökkenés egyéb vizsgálatok nem gyakori hyperbilirubinaemia*, kórós fehérje kiértékelések*, eredményei testsúlynövekedés, kóros vérvizsgálat*, emelkedett C-reaktív protein-szint ritka kóros vérgázértékek*, electrokardiogram eltérések (beleértve megnyúlt QT)*, kóros Nemzetközi Normalizációs Ráta*, csökkent gyomorpH, fokozott thrombocyta aggregáció, emelkedett troponinI-érték, vírusmeghatározás és szerológia*, kóros vizeletvizsgálat* Sérülés, mérgezés nem gyakori elesés, contusio

és a beavatkozással ritka	transzfúzióval kapcsolatos reakció, törések*, fokozott
kapcsolatos	izomtónus, arc sérülése, ízületek sérülése, égések, laceratio,
szövődmények	beavatkozással kapcsolatos fájdalom, besugárzással összefüggő

sérülések* Sebészeti és egyéb ritka macrophag activatio orvosi bevatkozások és eljárások kmn=közelebbről meg nem határozott. * egynél több preferált MedDRA kifejezés összevonva. # A forgalmazás megkezdését követően megismert mellékhatások,indikációtól függetlenül.

Köpenysejtes lymphoma (MCL) A Velcade biztonságossági profilja 240, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és 2 prednizonnal kombinált, 1,3mg/m -es javasolt adagban adott VELCADE-del (VcR-CAP) kezelt betegnél, valamint 242, rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel, vinkrisztinnel és prednizonnal [R-CHOP] kezelt betegnél viszonylag konzisztens volt a myeloma multiplexes betegeknél megfigyelttel, a fő különbségek alább vannak leírva. A kombinált kezelés (VcR-CAP) alkalmazásával összefüggő,további azonosított, gyógyszer okozta mellékhatásvolt a hepatitis B fertőzés (<1%) és a myocardialis ischaemia (1,3%). Ezeknek az eseményeknek a két terápiás kar közötti hasonló előfordulási gyakorisága arra utal, hogy ezek a gyógyszer okozta mellékhatások nem tulajdoníthatók csak a VELCADE-nek. A myeloma multiplex vizsgálatokban résztvevő betegekhez képest a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegpopulációban észlelt, figyelemre méltó különbség volt a hematológiai mellékhatások (neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anaemia, lymphopenia), a perifériás szenzoros neuropathia, a hypertonia, a láz, a pneumonia, a stomatitis és a haj betegségek ≥5%-kal magasabb előfordulási gyakorisága. Azoka a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeknek az előfordulási gyakorisága ≥1%, amelyeknek hasonló vagy magasabb az előfordulási gyakorisága a VcR-CAP-karon, és legalább lehetséges vagy valószínű oki összefüggésben vannak a VcR-CAP-kar összetevőivel, az alábbi, 8. táblázatban kerülnek felsorolásra. Azokat a VcR-CAP-karon azonosított gyógyszer okozta mellékhatásokat is tartalmazza,

amelyeket a vizsgálatot végzők a myeloma multiplexben végzett vizsgálatokból származó korábbi adatok alapján legalább lehetségesen vagy valószínűleg oki összefüggésben lévőnek tartottak a VELCADE-del.

8.táblázat Egy klinikai vizsgálatban VcR-CAP-pal kezelt, köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások

Szervrendszeri Előfordulási

kategóriák gyakoriság Mellékhatás

Fertőző Nagyon pneumonia* betegségek és gyakori parazitafertőzések Gyakori sepsis (beleértve a septicus shockot is)*, herpes zoster (beleértve a disszemináltat és ophthalmicust is), herpes vírus fertőzés*, bakteriális fertőzések*, felső/alsó légúti fertőzés*, gombák okozta fertőzés*, herpes simplex* Nem gyakori hepatitis B, fertőzés*, bronchopneumonia Vérképzőszervi és Nagyon thrombocytopenia*, lázas neutropenia, neutropenia*, nyirokrendszeri gyakori leukopenia*, anaemia*, lymphopenia* betegségek és Nem gyakori pancytopenia* tünetek Immunrendszeri Gyakori túlérzékenység* betegségek és Nem gyakori anaphylaxiás reakció tünetek Anyagcsere-és Nagyon csökkent étvágy táplálkozási gyakori betegségek és Gyakori hypokalaemia*, kóros vércukorszint*, hyponatraemia*, diabetes tünetek mellitus*, folyadékretenció Nem gyakori tumor lysis szindróma Pszichiátriai Gyakori alvászavarok és alvási problémák* kórképek Idegrendszeri Nagyon perifériás szenzoros neuropathia, dysaesthesia*, neuralgia* betegségek és gyakori tünetek Gyakori neuropathiák*, motoros neuropathia*, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), encephalopathia*, perifériás sensomotoros neuropathia, szédülés*, dysgeusia*, vegetatív neuropathia Nem gyakori a vegetatív idegrendszeri egyensúlyzavar Szembetegségek Gyakori kóros látás* és szemészeti tünetek A fül és az Gyakori dysacusis (beleértve a tinnitust is)* egyensúly-érzékel Nem gyakori vertigo*, halláskárosodás (akár a süketségig fokozódót is ő szerv betegségei beleértve) és tünetei Szívbetegségek és Gyakori cardialis fibrillatio (beleértve a pitvarfibrillatiót is), a szívvel arrhythmia*, szívelégtelenség (beleértve a bal-és a jobb kamrait kapcsolatos is)*, myocardialis ischaemia, ventricularis dysfunctio* tünetek Nem gyakori cardiovascularis kórképek (beleértve a cardiogen shockot is) Érbetegségek és Gyakori hypertonia*, hypotonia*, orthostaticus hypotonia tünetek

Légzőrendszeri, Gyakori dyspnoe*, köhögés*, csuklás mellkasi és Nem gyakori akut respiratoricus distress szindróma, pulmonalis embolia, mediastinalis pneumonitis, pulmonalis hypertonia, pulmonalis oedema betegségek és (beleértve az akutat is) tünetek

Emésztőrendszeri	Nagyon	hányinger és hányás tünetei, diarrhoea, stomatitis*,
betegségek és	gyakori	székrekedés
tünetek	Gyakori	gastrointestinalis vérzés (beleértve a mucosalisat is)*, hasi

distensio, dyspepsia, oropharyngealis fájdalom*,gastritis*, oralis fekélyképződés*, hasi diszkomfort, dysphagia, gastrointestinalis gyulladás*, hasi fájdalom (beleértve a gastrointestinalis és splenicus fájdalmat is)*, szájbetegség* Nem gyakori colitis (beleértve a clostridium difficile colitist is)* Máj-és Gyakori hepatotoxicitás (beleértve a májbetegséget is) epebetegségek, Nem gyakori májelégtelenség illetve tünetek A bőr és a bőr Nagyon haj betegség* alatti szövet gyakori betegségei és Gyakori pruritus*, dermatitis*, bőrkiütés* tünetei A csont-és Gyakori izomspasmus*, musculoskeletalis fájdalom*, végtagfájdalom izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese-és húgyúti Gyakori húgyúti fertőzés* betegségek és tünetek Általános tünetek, Nagyon láz*, fáradtság, gyengeség az alkalmazás gyakori helyén fellépő Gyakori oedema (beleértve a perifériásat is), hidegrázás, reakció az reakciók injekció helyén*, rossz közérzet* Laboratóriumi és Gyakori hyperbilirubinaemia*, kóros protein vizsgálati eredmények*, egyéb vizsgálatok testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés eredményei

Több mint egy MedDRA preferált szakkifejezés összefoglalása.

HepatitisB vírus (HBV) reaktiváció és fertőzés Köpenysejtes lymphoma A VELCADE nélküli kezelést (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon) kapó betegek körében 0,8% (n=2), míg a rituximabbal, ciklofoszfamiddal, doxorubicinnel és prednizonnal kombinációban adott VELCADE (VcR-CAP) kezelést kapó betegek körében 0,4% (n=1) volt a végzetes kimenetelű HBV-fertőzés gyakorisága A hepatitis B fertőzések teljes előfordulási

gyakorisága a VcR-CAP-pal vagy R-CHOP-pal kezelt betegeknél hasonló volt (sorrendben 0,8% vs 1,2%).

9.táblázat: A peripheriás neuropathia incidenciája az indukciós kezelés alatt a toxicitás mértéke és a perifériás neuropathia miatt megszakított kezelés száma szerint IFM-2005-01 MMY-3010 VDDx VcDx TDx VcTDx (n=239) (n=239) (n=126) (n=130) PN incidenciája (%) PN minden súlyossági foka 3 15 12 45 ≥2-es súlyossági fokú PN 1 10 2 31 ≥3-as súlyossági fokú PN <1 5 0 5 kezelés megszakítása PN miatt <1 2 1 5 (%) VDDx=vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon; VcDx=VELCADE, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; VcTDx=VELCADE, talidomid, dexametazon; PN=peripherias neuropathia Megjegyzés: periférias neuropathia magában foglalja: peripherias neuropathia, motoros peripherias neuropathia, peripherias sensoros neuropathia és polyneuropathia meghatározásait.

10.táblázat: A perifériás neuropathia előfordulási gyakorisága a LYM-3002-vizsgálatban, toxicitásonként és a kezelés perifériás neuropathia miatti abbahagyása VcR-CAP R-CHOP (N=240) (N=242) A PN incidenciája (%)

Összes fokozatú PN	30	29
≥2. fokozatú PN	18	9
≥3. fokozatú PN	8	4

A kezelés PN miatti abbahagyása (%) 2 <1 VcR-CAP=VELCADE, rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin és prednizon; R-CHOP=rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizon; PN=perifériás neuropathia A perifériás neuropathiaa következő preferált szakkifejezéseket tartalmazza: perifériás szenzoros neuropathia, perifériás neuropathia, perifériás motoros neuropathia és perifériás szenzomotoros neuropathia.

A biztonságossági profil jelentős különbségei a VELCADE-et monoterápiaként intravénás illetve subcutan alkalmazásakor A fázisIII vizsgálatban VELCADE-et subcutan kapó betegeket összehasonlítva intravénásan kapó betegekkel, a kezeléssel összefüggő mellékhatások -amelyek toxicitás szempontjából 3-as vagy magasabb súlyossági fokúak voltak -összesített előfordulási gyakorisága 13%-kal, a VELCADE-kezelést abbahagyók aránya 5%-kal volt alacsonyabb. A subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest az összesített előfordulási gyakoriság 12%-15%-kal alacsonyabb volt:

diarrhoea, gastrointestinalis és hasi fájdalom, asthenias állapotok, felső légúti fertőzések és perifériás neuropathiák. Továbbá subcutan csoportban az intravénás csoporthoz képest a 3-as vagy magasabb súlyossági fokú perifériás neuropathiák előfordulási gyakorisága 10%-kal, a perifériás neuropathia miatti kezelés megszakítás előfordulási aránya 8%-kal volt alacsonyabb.

A subcutan alkalmazás miatt a betegek 6%-ánál lépett fel helyi reakció, többségében bőrvörösség. Az esetek átlagosan 6nap alatt szüntek meg, két betegnél az adag módosítására volt szükség. Két (1%) betegnél lépett fel súlyos reakció, 1esetben pruritus és 1esetben bőrvörösség.

A kezelés alatti halálozás incidenciája 5% volt a subcutan és 7% az intravénásan alkalmazók körében. A betegség progressziója miatti halálozás incidenciája 18% volt a subcutan és 9% az intravénás csoportban.

Myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső betegek ismételt kezelése Egy vizsgálatban, amelyben 130,myeloma multiplexben szenvedő, visszaeső olyan betegnél alkalmazták a megismételt VELCADE-kezelést, akik korábban legalább részlegesen reagáltak a VELCADE-et is tartalmazó kezelésre, a betegek legalább 25%-ánál előforduló, valamennyi súlyossági osztályban megfigyelt leggyakoribb nemkívánatos hatás: thrombocytopenia(55%), neuropathia(40%), anaemia(37%), hasmenés(35%) és constipatio(28%) volt. Perifériás neuropathiát minden súlyossági fokban, illetve ≥3 súlyossági fokban a betegek 40%-ánál, illetve 8,5%-ánál figyeltek meg.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges és feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A bortezomib túladagolás specifikus antidotuma nem ismert. Túladagolás esetén beteg vitális paramétereit monitorozni kell, és szükség esetén szupportív kezelést kell nyújtani a megfelelő vérnyomás (folyadékpótlás, vérnyomásemelő és/vagy inotrop hatású szerek adása) és a normál testhőmérséklet fenntartása érdekében (lásd 4.2 és 4.4pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb daganatellenes szerek, ATC kód: L01XG01.

aktivitást mutat a proteaszóma iránt, mint a soron következő preferált enzim iránt. A proteaszóma-gátlás kinetikáját in vitro vizsgálva kimutatták, hogy a bortezomib a proteaszómáról 20perces felezési idővel (t1/2) disszociál, így bebizonyosodott, hogy a bortezomib reverzíbilisen gátolja a proteaszómát.

Az előre meghatározott közbenső értékeléskor az elsődleges végpont, a progresszióig eltelt idő teljesült és az M+P-kar betegeinek Vc+M+P-terápiát ajánlottak fel. Az utánkövetés mediánja 16,3hónap volt. A túlélés végső aktualizálását 60,1hónapos medián követési időtartam alapján végezték. Statisztikailag szignifikáns túlélési előnyt (HR=0,695; p=0,00043) figyeltek meg a Vc+M+P terápiás csoport javára a további kezelések ellenére is, melyek VELCADE-alapú kezelési sémákat is tartalmazhattak. A medián túlélés értéke összehasonlítva a Vc+M+P és az M+P kezelési csoportokat 56,4hónap illetve 43,1hónap volt. A hatásossági eredményeket a 11.táblázat mutatja be:

táblázat: Hatásossági eredmények azt követően, hogy a túlélést a VISTA-vizsgálat alapján

aktualizálták

Hatásossági végpont Vc+M+P M+P

n=344 n=338

A progresszióig eltelt idő

Események n (%) 101 (29) 152 (45) a Medián (95%-os CI) 20,7hónap 15,0hónap (17,6 –24,7) (14,1 –17,9) b Relatív hazárd 0,54 (95%-os CI) (0,42, 0,70) c p-érték 0,000002

Progressziómentes túlélés

Események n (%) 135 (39) 190 (56)

a Medián (95%-os CI) 18,3hónap 14,0hónap (16,6 –21,7) (11,1 –15,0) b Relatív hazárd 0,61 (95%-osCI) (0,49 –0,76) c p-érték 0,00001

Összesített túlélés*

Események (halál) n (%) 176(51,2) 211(62,4) a Medián 56,4hónap 43,1hónap (95%-os CI) (52,8,60,9) (35,3,48,3) b Relatív hazárd 0,695 (95%-os CI) (0,567, 0,852) c p-érték 0,00043

Válaszarány n=337 n=331

Szérum M-proteinszint csökkenés n=336 n=331

g populáció n=667 ≥90% n (%) 151 (45) 34 (10)

Az első válaszig eltelt idő teljes+részleges

remisszióban

Medián 1,4hónap 4,2hónap a

A válasz tartamának mediánja

f Teljes remisszió (CR) 24,0hónap 12,8hónap f Teljes+részleges remisszió (CR+PR) 19,9hónap 13,1hónap

A következő kezelésig eltelt idő

Őssejt transzplantációra alkalmas betegek Két randomizált, nyílt, multicentrikus fázis III vizsgálatot (IFM-2005-01, MMY-3010) végeztek a VELCADE más, kemoterápiás szerekkelképzett kettős és hármas kombinációja biztonságosságának és hatásosságának az igazolására, az őssejt beültetés előtti indukciós kezelésként, korábban még kezeletlen myeloma multiplexes betegeken.

2 VELCADE-et (hetente kétszeriv.1,3mg/m az 1., 4., 8. és 11.napon) és orális dexametazont (40mg/nap az 1-4 és a 9-12.napokon, az 1. és 2.ciklusban és az 1–4napokon a 3. és 4.ciklusban). Autológ őssejt beültetésben részesült 198beteg (82%) a VDDx és 208beteg (87%) a VcDx csoportban. A betegek többsége egy, egyszeres transzplantációban részesült. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A betegek életkorának mediánja 57év volt, 55%-uk volt férfi és a betegek 48%-a volt citogenetikailag nagy kockázatú. A kezelés időtartamának mediánja 13hét volt a VDDx és 11hét a VcDx csoportban. A kezelés ciklus számának mediánja mindkét csoportban 4 volt. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni válaszarány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns különbség a CR+nCR-ben volt megfigyelhető a dexametazonnal kombinált VELCADE javára. A vizsgálat másodlagos hatásossági végpontjai közé tartoztak a transzplantáció utáni válaszarányok, (CR+nCR, CR+nCR+VGPR+PR), a progressziómentes túlélés és a teljes túlélés. A fő hatásossági eredményeket a 12.táblázat mutatja be.

12.táblázat: Az IFM-2005-01 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont VcDx VDDx OR; 95%-os CI; p-érték

Elsődleges végpont

a az OR a válasz arányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint. b Amásodik transzplantáció utáni betegek válaszarányára vonatkozik, akik 2. transzplantációban is részesültek (42/240 [18%] a VcDx csoportban és 52/242 [21%] a VDDx csoportban). Megjegyzés: ha OR >1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Vc tartalmú indukciós kombináció.

Az MMY-3010 vizsgálatban az indukciós kezelésként adott VELCADE-et talidomiddal és dexametazonnal kombinációban [VcTDx, n=130] adva hasonlították össze a talidomiddexametazonnal [TDx, n=127]. A VcTDx csoportban lévő betegek hat, 4hetes ciklust kaptak, 2 amelyek mindegyike VELCADE-et (hetente kétszer 1,3mg/m az 1., 4., 8. és 11.napon, amit a 12.naptól a 28.napig tartó 17napos szünet követ), dexametazont(orálisan 40mg/nap az 1-4 és a 8-11 napokon) és talidomidot(orálisan 50mg/nap az 1–14. napokon, amit 100mg-ra emeltek a 15– 28.napokon, majd azt követően napi 200mg-ra emelték) tartalmazott. Egy, egyszeres autológ őssejt transzplantációban részesült 105beteg (81%) a VcTDx és 78beteg (61%) a a TDx csoportban. A betegek demográfiai és kiindulási kórkép jellemzői hasonlóak voltak a két kezelési csoportban. A VcTDx és a TDx csoportban az életkorukmediánja sorrendben 57 vs.56év volt, 99% vs.98%-uk volt fehérbőrű, és 58% vs.54%-uk volt férfi. A VcTDx csoportban a betegek 12%-a tartozott a citogenetikai szempontból nagykockázatú csoportba, míg a TDx csoportban ez az arány 16% volt. A kezelés medián időtartama 24hét volt és a kezelési ciklusok mediánja is 6,0 volt mindkét kezelési csoportban. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az indukció utáni és a transzplantáció utáni válasz arány volt (CR+nCR). Statisztikailag szignifikáns (különbséga CR+nCR-ben) volt megfigyelhető a VELCADE + dexametazon + talidomid kombináció javára. A másodlagos hatásosságivégpontok a progressziómentes túlélés (PFS) és a teljes túlélés (OS) voltak. A fő hatásosságieredményeket a 13.táblázat mutatja be.

13.táblázat: Az MMY-3010 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Hatásossági végpont VcTDx TDx OR; 95%-os CI; p-érték

MMY-3010 n=130 n=127 (ITTpopuláció) (ITTpopuláció) *RR (indukció utáni) a CR+nCR 49,2 (40,4; 58,1) 17,3 (11,2; 25,0) 4,63 (2,61; 8,22); <0,001 CR+nCR+PR % (95%-os 84,6 (77,2; 90,3) 61,4 (52,4; 69,9) a 3,46 (1,90, 6,27); <0,001 CI) *RR (transzplantáció utáni) a CR+nCR 55,4 (46,4; 64,1) 34,6 (26,4; 43,6) 2,34 (1,42; 3,87); 0,001 CR+nCR+PR % (95%-os 77,7 (69,6; 84,5) 56,7 (47,6; 65,5) a 2,66 (1,55; 4,57); <0,001 CI) CI=konfidencia intervallum; CR=teljes remisszió; nCR=közel teljes remisszió; ITT=kezelni szándékozott; RR=válaszadási arány; Vc=VELCADE; VcTDx=VELCADE, talidomid, dexametazon; TDx=talidomid, dexametazon; PR=részleges remisszió; OR=esélyhányados * Elsődleges végpont a az OR a válasz arányokra a leggyakrabban használt Mantel-Haenszel féle becslés szerinti esélyhányados alapján készült; p-értékek a Cochran Mantel-Haenszel teszt szerint Megjegyzés: ha OR >1 azt jelenti, hogy előnyösebb a Vc tartalmú indukciós kombináció.

A III.fázisú vizsgálatban a VELCADE-kezelés minden beteg esetében -beleértve a korábban már egy terápiás próbálkozáson átesett betegeket is -szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt időt, szignifikánsan hosszabb túlélést és szignifikánsan magasabb terápiás válaszarányt eredményezett a dexametazon-kezeléshez viszonyítva (lásd 14.táblázat). Egy előre megtervezett, közbenső értékelés eredményeként, az adatokat ellenőrző bizottság ajánlására a dexametazon-kart leállították, majd a dexametazon-kezelésre randomizált betegeknek, a betegség státuszától függetlenül, VELCADE-kezelést ajánlottak fel. A korai váltásnak köszönhetően a túlélő betegek utánkövetésének középideje 8,3hónap volt. A VELCADE kezelési karban mind a korábbi terápia iránt rezisztens, mind az arra reagáló betegek esetében az összesített túlélés szignifikánsan hosszabb, a terápiás válasz aránya pedig szignifikánsan magasabb volt.

táblázat: A III.(APEX) és II. fázisú vizsgálatban tapasztalt terápiás kimenetelek összefoglalása

III. fázisú III. fázisú vizsgálat III. fázisú vizsgálat II. fázisú

vizsgálat vizsgálat

Összes beteg Korábban egy Korábban több mint Korábban

terápiás kezelés egy terápiás kezelés kettő vagy

annál több

terápiás

kezelés

Az eltelt idővel Vc Dex Vc Dex Vc Dex Vc

a a a a a

összefüggő n=333 n=336 n=332 n=119 n=200 n=217 n=202

a a

események

b d d b b A progresszióig 189 n=106 212 169 148 87 210 a eltelt idő (TTP), (148, (188, (105, 191) (129, 192) (84, 107) (154, 281) napok 211) (86, 267) (95%-os CI) 128)

d d d d 1 éves túlélés, % 80 66 89 72 73 62 (95%-os CI) (74, 85) (59, 72) (82, 95) (62, 83) (64, 82) (53, 71) 60

Legjobb terápiás Vc Dex Vc Dex Vc Dex Vc

c

válasz (%) n=315 n=312 n=128 n=110 n=187 n=202 n=193

c

b b CR 20 (6) 2 (<1) 8 (6) 2 (2) 12 (6) 0 (0) (4)**

b b CR+nCR 41 (13) 5 (2) 16 (13) 4 (4) 25 (13) 1 (<1) (10)**

d d b b CR+nCR+PR 121 56 57 (45) 29 (26) 64 (34) 27 (13) (27)** b b (38) (18) CR+nCR+PR+M 146 (46) 108 66 (52) 45 (41) 80 (43) 63 (31) (35)** R (35)

A terápiás válasz

időtartamának

mediánja 242 169 246 189 (6,2) 238 (7,8) 126 (4,1) 385* nap (hónap) (8,0) (5,6) (8,1)

A terápiás válasz

kialakulásáig

eltelt idő

CR+PR (napok) 43 43 44 46 41 27 38* a Kezelendő („intent to treat”) populáció. b Stratifikált log-rank tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal szerinti elemzés kizárja a terápiás előzmények (rétegződés) zavaró hatását; p<0,0001. c A reagáló populáció betegei a kezelés megkezdésekor kimutatható betegségben szenvedtek, és legalább 1adag vizsgálati gyógyszert kaptak. d A stratifikációs faktorok vizsgálatára módosított Cochran-Mantel-Haenszel chi-square tesztből meghatározott p érték; a terápiás vonal analízise kizárja a terápiás előzmények stratégiai elemzését. * CR+PR+MR **CR=CR, (IF-); nCR=CR (IF+) NA=nem alkalmazható, NE=nem becsülhető TTP =A progresszióig eltelt idő CI=Konfidencia intervallum Vc=VELCADE; Dex=dexametazon CR: teljes remisszió, nCR: közel teljes remisszió, PR: részleges remisszió, MR: a terápiára minimálisan reagált

A II.fázisú vizsgálatban résztvevő azon betegek, akiknél a VELCADE terápia önmagában nem váltott ki optimális terápiás hatást, a VELCADE-kezeléshez kiegészítésként nagydózisú dexametazont kaptak. A vizsgálati protokoll lehetővé tette, hogy azok a betegek, akik az optimálisnál kevésbé reagáltak a VELCADE monoterápiára, dexametazont is kapjanak. Összesen 74értékelhető beteg részesült VELCADE-dexametazon kombinációs terápiában, és 18%-uk mutatott kedvező [MR (11%) vagy PR (7%)] terápiás választ.

Klinikai hatásosság a VELCADE subcutan alkalmazásával relapszusban lévő/refrakter myeloma multiplexbenszenvedő betegeken A VELCADE-kezelés subcutan illetve intravénás alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, randomizált, fázisIII nem-inferioritást igazoló vizsgálatban hasonlították össze. Ebbe a vizsgálatba 222relapszusban lévő vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteget vontak be,

2 akiket 2:1arányban randomizáltak és 8cikluson át 1,3mg/m VELCADE-et kaptak subcutan vagy intravénás módon. Azok abetegek, akiknél a VELCADE-kezelés monoterápiaként nem váltott ki optimális (a teljes remissziónál [CR] alacsonyabb) választ, 4ciklust követően kaphattak naponta 20mg dexametazont, a VELCADE alkalmazás napján illetve az azt követő napon. Kizárták azokata betegeket, akiknek a kiinduláskor a perifériás neuropathiája ≥2-es fokozatú vagy vérlemezkeszáma <50000/µlvolt. Összesen 218beteg adott értékelhető választ.

Ez a vizsgálat teljesítette az elsődleges célkitűzését, a négy ciklust követő válaszarány (CR+PR) nem-inferioritását, mind a subcutan mind az intravénásan alkalmazott VELCADE monoterápia esetén, ami mindkét csoportban 42% volt. Továbbá a másodlagos válasszal és az eltelt idővel összefüggő események hatásossági végpontjai konzisztens eredményeket mutattak a subcutan és intravénás alkalmazás esetén (lásd 15.táblázat).

15.táblázat: Hatásosság összegzése, összehasonlítva a VELCADE subcutan és intravénás alkalmazását

VELCADE intravénás VELCADE subcutan

kar kar

Értékelhető választ adó betegcsoport n=73 n=145

4ciklus válaszarányan(%)

ORR(CR+PR) 31(42) 61(42) a p-érték 0,00201 CRn(%) 6(8) 9(6) PRn(%) 25(34) 52(36) nCRn(%) 4(5) 9(6)

8ciklus válaszarányan(%)

ORR(CR+PR) 38(52) 76(52) a p-érték 0,0001

CRn(%)	9(12)	15(10)
PRn(%)	29(40)	61(42)
nCRn(%)	7(10)	14(10)

Kezelésbe bevont betegcsoport n=74 n=148

TTP, hónap 9,4 10,4

(95%-osCI) (7,6,10,6) (8,5,11,7) c relatív hazárd(95%-osCI) 0,839(0,564,1,249) d p-érték 0,38657

Progressziómentes túlélés, hónap 8,0 10,2

(95%-os CI) (6,7, 9,8) (8,1, 10,8) c relatív hazárd(95%-osCI) 0,824(0,574,1,183) p-érték(d) 0,295 e

1éves összesített túlélés (%) 76,7 72,6

(95%-osCI) (64,1,85,4) (63,1,80,0) a A nem-inferioritás vizsgálati hipotéziséhez, amely szerint a válaszarány a subcutan karon legalább az intravénás kar válaszarányának a 60%-a marad, tartozó p-érték b 222egyént vontak be a vizsgálatba; 221egyént kezeltek VELCADE-del c A relativ hazárd becslése az ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált Cox-féle modellen alapul. d ISS stádiumbeosztás és megelőző terápiás vonal stratifikációs faktorokkal korrigált log-rank teszt e A követési idő mediánja 11,8hónap.

A protokollban meghatározott időközi analízis (249 TTP események alapján) a vizsgálat hatásosság miatti korai befejezéséhez vezetett. Az időközi analízis a TTP 45%-os kockázatcsökkenését mutatta (95%-os CI; 29-57%, p<0,0001) a VELCADE és pegilált liposzomális doxorubicin kombinált terápiával kezelt betegeknél. A medián TTP 6,5hónap volt a VELCADE monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a VELCADE plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 9,3hónappal. Bár nem véglegesek, ezek az eredmények alkották a protokollban meghatározott végső analízist. A teljes túlélés (OS) 8,6éves medián időtartamú követés után végzett végső analízise azt mutatta, hogy a két terápiás kar között nincs szignifikáns különbség a teljes túlélésben. A medián teljes túlélés 30,8hónap (95%-os CI; 25,2-36,5hónap) volt a VELCADE monoterápiával kezelt betegeknél, szemben a VELCADE plusz pegilált liposzomális doxorubicin kombinált kezelést kapó betegeknél észlelt 33,0hónappal (95%-os CI; 28,9-37,1hónap).

VELCADE kombinált kezelés dexametazonnal A progresszív myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a VELCADE és a dexametazonnal kombinált VELCADE közti közvetlen összehasonlítás hiánya miatt egy statisztikai, megfelelően párosított analízist végeztek annak érdekében, hogy összehasonlítsák a nem randomizált, dexametazonnal kombinált VELCADE-kar eredményeit (fázis II, nyílt MMY-2045 vizsgálat) az azonos indikációban végzett, különböző fázis III vizsgálatok (M34101-039 [APEX] és DOXIL MMY-3001) VELCADE monoterápiás karjain kapott eredményekkel. A megfelelően párosított analízis egy olyan statisztikai módszer, amelyben a terápiás csoportban lévő betegeket (pl. a dexametazonnal kombinált VELCADE) és az összehasonlító csoportban lévő betegeket (pl. VELCADE) a vizsgálati alanyok egyedi párosításával teszik összehasonlíthatóvá a zavaró tényezők figyelembe vételével. Ez minimálisra csökkenti az észlelt zavaró tényezők hatásait, amikor nem randomizált adatok felhasználásával mérik fel a terápiás hatásokat. Százhuszonhét, megfelelő betegpárt azonosítottak. Az analízis az ORR (CR+PR) (esélyhányados 3,769; 95%-os CI 2,045-6,947; p<0,001), a PFS (relatív hazárd 0,511; 95%-os CI 0,309-0,845; p=0,008), a TTP (relatív hazárd 0,385; 95%-os CI 0,212-0,698; p=0,001) VELCADE monoterápiához viszonyított javulását mutatta a dexametazonnal kombinált VELCADE esetén.

Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a visszaeső myeloma multiplexes betegek VELCADE-del történő kezelésére vonatkozóan Az MMY-2036-os (RETRIEVE) vizsgálat, egy fázis II, egykarú, nyílt vizsgálat volt, amelyet úgy terveztek, hogy a megismételt VELCADE kezelés hatásosságát és biztonságosságát állapítsák meg 130,myeloma multiplexben szenvedő betegen. Olyan VELCADEtartalmú kombinációval kezelt (18évnél idősebb) betegeket vontak be a vizsgálatba, akik a korábbi kezelés során legalább részleges remissziótmutattak,azonban állapotuk progrediált. Az előző kezelés után legalább 6hónap elteltével 2 2 kezdték a VELCADE-kezelést 1,3mg/m dózissal (n=93) vagy ≤1,0mg/m dózissal (n=37) az 1., 4., 8. és 11. napokon, 3hetenként, maximum 8ciklusban monoterápiáként vagy dexametazonnal kombinációban, a szokásos ellátásnak megfelelően. A dexametazont VELCADE-del kombinációban 83beteg kapott az 1. ciklusban és még 11betegnél a VELCADE-et monoterápiaként kezdő csoportban. Az elsődleges végpont a megismételt kezelésre adott -EBMT feltételek szerinti -igazoltan legjobb válasz volt. A 130beteg megismételt kezelésre adott teljes legjobb válaszaránya (CR+nCR), 38,5%(95%-os CI: 30,1; 47,4) volt.

Az elsődleges hatásossági végpont a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee -IRC) értékelése alapján kapott progressziómentes túlélés volt. A másodlagos végponthoz tartozott a progresszióig eltelt idő (TTP), a következő lymphoma-ellenes kezelésig eltelt idő (TNT), a kezelésmentes intervallum időtartama (TFI), a teljes válaszadási arány (ORR), valamint a teljes remisszió (CR/CRu) arány, a teljes túlélés (OS) és a remisszió időtartama.

A demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellegzetességei megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között: a betegek medián életkora 66év volt, 74%-uk volt férfi, 66%-uk volt fehér bőrű és 32%-uk ázsiai, a betegek 69%-ának volt köpenysejtes lymphoma-pozitív a csontvelő aspirátuma és/vagy -pozitív a csontvelő biopsziája, a betegek 54%-ánál volta nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index -IPI)pontszáma ≥3, és 76%-ának volt IV. stádiumú a betegsége. A kezelés időtartama (medián=17hét) és a követés időtartama (medián=40hónap) hasonló volt mindkét terápiás kar esetén. Mindkét terápiás kar betegei 6ciklust kaptak (medián érték), és a VcR-CAP-csoport betegeinek 14%, míg az R-CHOP-csoport betegeinek 17%-a kapott 2 további ciklust. Mindkét csoport betegeinek többsége befejezte a kezelést, 80% a VcR-CAP-csoportban és 82% azR-CHOP-csoportban.A hatásossági eredményeket a 16.táblázat mutatja.

táblázat: A LYM-3002-vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági végpont VcR-CAP R-CHOP

n: ITT betegek 243 244

a

Progressziómentes túlélés (IRC)

b Események n (%) 133 (54,7%) 165 (67,6%) HR (95%-os CI)=0,63 (0,50; c Medián (95%-os CI) (hónap) 24,7 (19,8; 31,8) 14,4 (12; 16,9) 0,79) d p-érték <0,001

Válaszadási arány

n: a válaszreakció szempontjából értékelhető betegek 229 228 e Összes teljes remisszió 122(53,3%) 95 (41,7%) OR (95%-os CI)=1,688 (1,148; f (CR+CRu) n(%) 2,481) g p-érték =0,007 h e Összes válasz (CR+Cru+PR) 211 (92,1%) 204 (89,5%) OR (95%-os CI)=1,428 (0,749; n(%) 2,722) g p-érték =0,275 a A független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee -IRC) értékelése alapján (csak radiológiai adatok). b A relatív hazárd becslése a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index -IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált Cox-féle modellen alapul. Az <1 relatív hazárdaz VcR-CAP előnyét mutatja. c A Kaplan-Meier-féle túlélési analízis alapján d A nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index -IPI) kockázat és a betegség stádiuma szerint stratifikált lograng-próbán alapul. e A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index -IPI) kockázat ésa betegség stádiuma volt. Az >1 esélyhányados (OS) az VcR-CAP előnyét mutatja. f Beleértve a független felülvizsgáló bizottság által, csontvelő és LDH alapján véleményezett összes CR + CRu-t. g A p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet próbából származik, ahol a stratifikációs faktor a nemzetközi prognosztikai index (International Prognostic Index -IPI) kockázat és a betegség stádiuma volt. h beleértve a független felülvizsgáló bizottság általi összes radiológiai CR+CRu+PR-ttekintet nélkül a csontvelő és LDH véleményezésre. CR=teljes remisszió; CRu=nem megerősített teljes remisszió; PR=részleges remisszió; CI=konfidencia intervallum, HR=relatív hazár; OR=esélyhányados; ITT=kezelni szándékozott

21,4hónappal hosszabb volt a VcR-CAP-csoportban (medián értéke 36,5hónap vs. 15,1hónap az R- CHOP csoportban). A teljes túlélés végső analízisét 82hónapos medián követési idő után végezték. A medián teljes túlélés 90,7hónap volt a VcR-CAP-csoportban, szemben az R-CHOP-csoportban észlelt 55,7hónappal (HR=0,66; p=0,001). A 2terápiás csoport között a teljes túlélésben megfigyelt végső medián különbség 35hónap volt.

Egy fázis II, egykaros aktivitási, biztonságossági és farmakokinetikai vizsgálatot végeztek a Children’s Oncology Group vezetésével, amely lymphoid malignitásokban (pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia [ALL] T-sejtes ALL és T-sejtes lymphoblastos lymphoma [LL]) szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegeknél értékelte a bortezomibnak egy több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiához történő hozzáadásának aktivitását. Egy hatásos, több hatóanyagot tartalmazó, reindukciós kemoterápiás rezsimet alkalmaztak 3blokkban. A VELCADE-t csak az 1. és a 2.blokkban alkalmazták, hogy elkerüljék a 3.blokkban egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való átfedő toxicitások lehetőségét.

A teljes remissziót (complete response -CR) az 1.blokk végén értékelték. A diagnózistól számított 18hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n=27) a teljes remisszió aránya 67% volt (95%-os CI: 46, 84), a 4hónapos eseménymentes túlélés aránya 44% volt (95%-os CI: 26, 62). A diagnózistól számított 18-36hónapon belül relapszusba kerülő B-ALL-ás betegeknél (n=33) a teljes remisszió aránya 79% volt (95%-os CI: 61, 91), és a 4hónapos eseménymentes túlélés aránya 73% volt (95%-os CI: 54, 85). Az első alkalommal relapszusba került T-sejtes ALL-ás betegeknél (n=22) a teljes remisszió aránya 68% volt (95%-os CI: 45, 86), és a 4hónapos eseménymentes túlélésaránya 67% volt (95%-os CI: 42, 83). A jelentett hatásossági adatokat nem tekintik egyértelműnek (lásd 4.2pont).

Száznegyven ALL-ás vagy LL-ás beteget vontak be, és értékeltek a biztonságosság szempontjából. A medián életkor 10év volt (szélső értékek 1-26). Nem észleltek új biztonságossági aggályokat, amikor a VELCADE-t a pre-B-sejtes akut lymphoblastos leukaemia standard gyermekgyógyászati kemoterápiája gerincéhez adták. Az alábbi mellékhatásokat (≥3. fokozatú) észlelték magasabb előfordulási gyakorisággal a VELCADE-t tartalmazó terápiás rezsim esetén, szemben a historikus kontroll vizsgálatokkal, amelyekben a rezsim gerincét alkotó kezelést önmagában adták: az 1.blokkban perifériás szenzoros neuropathia (3% versus 0%); ileus (2,1% versus 0%); hypoxia (8% versus 2%). Ebben a vizsgálatban nem áll rendelkezésre a perifériás neuropathia lehetséges következményeivel vagy a megszűnése arányával kapcsolatos információ. Magasabb előfordulási gyakoriságot észleltek továbbá a ≥3. fokozatú neutropeniát kísérőinfekciók (24% versus 19% az 1blokkban és 22% versus 11% a 2.blokkban), emelkedett ALT (17% versus 8% a 2.blokkban), hypokalaemia (18% versus 6% 1blokkban és 21% versus 12% a 2.blokkban) és hyponatraemia (12% versus 5% 1blokkban és 4% versus 0 a 2.blokkban) esetén.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A myeloma multiplexben szenvedő (n=14 az intravénás csoportban és n=17 a subcutan csoportban) 2 betegeknek adott 1,3mg/m dózisú intravénás bólusz vagy a subcutan injekciót követően az ismételt dózisú adagolás teljes szisztémás expozíciója (AUCutolsó) azonos volt a subcutan illetve intravénás adagolás esetén. A subcutan alkalmazást követően a Cmaxértéke alacsonyabb (20,4ng/l) volt mint az intravénás érték (223ng/l). Az AUCutolsógeometriai átlag aránya 0,99 volt 80,18% -122,80% konfidencia intervallumokkal.

Biotranszformáció Emberi máj mikroszómákkal és humán cDNS-sel expresszált citokrómP450izoenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok jelezték, hogy a bortezomib elsősorban oxidatívan metabolizálódik a citokrómP450 3A4, 2C19 és 1A2 izoenzimekrévén. A fő metabolikus út a bórsav leválasztása két bórmentes metabolit képződésével, melyek hidroxilezéssel tovább bomlanak több metabolittá. A bórmentes bortezomib metabolitok, mint 26Sproteaszóma gátlók, inaktívak.

Speciális betegcsoportok Májkárosodás 2 A májkárosodásnak a bortezomib farmakokinetikájára gyakorolt hatását a bortezomibot 0,5-1,3mg/m adagban alkalmazva, az első kezelési ciklusban egy fázisI vizsgálatba bevont 61, szolid tumorban szenvedő, változó fokú májkárosodásban szenvedő betegen tanulmányozták.

VELCADE-expozíció (dózis-normalizált AUC-és Cmax-érték) minden csoportnál hasonló volt (lásd 4.2pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A bortezomib genotoxikus potenciált mutatott. Aranyhörcsög ovarium sejteken végzett in vitro kromoszóma aberrációs vizsgálatokban a bortezomib pozitív klasztogén aktivitást mutatott (strukturális kromoszóma aberrációk) a legalacsonyabb vizsgált koncentrációnál is (3,125μg/ml). A bortezomib nemmutatott pozitivitást azin vitromutagenitási vizsgálatban (Ames teszt) és egéren végzett in vivomicronucleus tesztben.

Patkányon és nyúlon végzett teratológiai vizsgálatokban embryo-foetalis letalitás mutatkozott az anyára nézve toxikus dózisokban, de ennél alacsonyabb adagok nem okoztak közvetlen embryofoetalis toxicitást. Fertilitási vizsgálatokat nem végeztek, de az elvégzett általános toxicitási kísérletekben értékelték a reproduktív szöveteket. Hat hónapos patkány kísérletben mind a testisen, mind az ovariumon degeneratív hatások voltak megfigyelhetők. Ezért valószínűsíthető a bortezomib hím és nőstény egyedek fertilitására gyakorolt hatása. Peri-és postnatalis fejlődési vizsgálatokat nem folytattak.

Patkányon és majmon végzett, többciklusú, általános, toxikológiai vizsgálatok az elsődleges célszervekre terjedtek ki, beleértve a gastrointestinalis tractust, mely hányást és/vagy hasmenést eredményezett; a vérképző-és nyirokszöveteket, mely a perifériás vérben citopéniákat, nyirokszövet atrófiát és a vérképző csontvelőben hipocellularitást, a szenzoros idegek axonjait érintő perifériás neuropátiát (majomban, egérben és kutyában figyelték meg) és a vesékben enyhe elváltozást eredményezett. A terápia megszakítását követően mindezen célszervek részleges vagy teljes felépülését tapasztalták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

mannit (E 421) nitrogén

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3év

Elkészített oldat Az elkészített oldatot azonnal fel kellhasználni. Amennyiben mégsem kerülne azonnal felhasználásra, úgy a felhasználás előtti tárolás idejére és körülményeire vonatkozó felelősség a felhasználót terheli. Mindemellett az elkészített oldat fizikai és kémiai stabilitását igazolták 8órás időtartamra 25°C-on az eredeti injekciós üvegben és/vagy a fecskendőben tartva. A beadás előtt az elkészített gyógyszer teljes tárolási ideje nem haladhatja meg a 8órát.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10ml-es, I.típusú üvegből készült, szürke bromobutil gumidugóval, alumínium zárral és királykék kupakkal lezárt, 3,5mg bortezomibot tartalmazó injekciós üveg.

Az injekciós üveg átlátszó buborékcsomagolásban, borítóval ellátott tálcában helyezkedik el. Minden csomagolás 1db egyszeri használatra való injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Általános óvintézkedések A bortezomib citotoxikus anyag, ezért a VELCADE készítménnyel kapcsolatos műveletek során óvatossággal kell eljárni. Kesztyűés védőöltözet viselete ajánlott a bőrrel való érintkezés kivédésére.

A VELCADE injekciót szigorúan aszeptikus körülményekközött kell előkészíteni és kezelni, mivel nem tartalmaz tartósítószert.

Elkészítési utasítások A VELCADE-t kizárólag egészségügyi szakember készítheti el. Intravénás injekció Minden 10ml-es VELCADE injekciós üveg tartalmát 3,5ml 9mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy megfelelő méretű fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2percet vesz igénybe. Elkészítés után az oldat 1mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4-7 tartományban van.

Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni.

Subcutan injekció Minden 10ml-es VELCADE injekciós üveg tartalmát 1,4ml 9mg/ml-es (0,9%-os) injekció készítéséhez használt nátrium-kloriddal kell óvatosan feloldani, amit egy megfelelő méretű fecskendőből kell hozzáadni, az injekciós üveg gumidugójának eltávolítása nélkül. A liofilizált por teljes feloldódása kevesebb, mint 2percet vesz igénybe. Elkészítés után az oldat 2,5mg bortezomibot tartalmaz milliliterenként. Az elkészített oldat tiszta, színtelen, pH-ja 4-7 tartományban van. Az elkészített oldatot vizuálisan ellenőrizni kell, hogy lebegő részecskéket tartalmaz-e vagy elszíneződött-e. Elszíneződés vagy részecskék jelenléte esetén az elkészített oldatot ki kell önteni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/04/274/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. január 10.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.