Velmetia 50 mg/850 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Velmetia 50 mg/850 mg filmtabletta Velmetia 50 mg/1000 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Velmetia 50 mg/850 mg filmtabletta 50 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrátot és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként.

Velmetia 50 mg/1000 mg filmtabletta 50 mg szitagliptinnek megfelelő szitagliptin-foszfát-monohidrátot és 1000 mg metforminhidrokloridot tartalmaz tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Velmetia 50 mg/850 mg filmtabletta

Ovális, rózsaszínű filmtabletta, egyik oldalán „515” jelöléssel.

Velmetia 50 mg/1000 mg filmtabletta

Ovális, vörös színű filmtabletta, egyik oldalán „577” jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek részére:

A Velmetia diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan betegek glykaemiás kontrolljának

a javítására javallott, ahol a kontroll a metformin maximálisan tolerálható adagja mellett sem megfelelő, vagy akiket már a szitagliptin és metformin kombinációjával kezelnek.

A Velmetia a diéta és a testmozgás mellett kiegészítő terápiaként szulfonilureával kombinációban alkalmazva (azaz hármas kombinációs terápia keretein belül) javallott olyan betegek számára, akik glykaemiás kontrollja a metformin és szulfonilurea maximálisan tolerálható adagja mellett sem

megfelelő.

A Velmetia a diéta és a testmozgás mellett egy peroxiszóma proliferátor-aktiválta receptor gamma

(PPAR)-agonistával (azaz egy tiazolidindionnal) hármas kombinációs terápiában alkalmazva javallott

olyan betegek számára, akiknél a vércukorszint beállítása a metformin és egy PPAR-agonista maximálisan tolerálható adagja mellett sem megfelelő.

A Velmetia ezen kívül a diéta és a testmozgás mellett a glykaemiás kontroll javítására javallott inzulinnal kombinációban adva (azaz hármas kombinációs terápia keretein belül), olyan betegek számára, akiknél az inzulin állandó dózisa és a metformin önmagában nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás A Velmetia-val végzett antihyperglykaemiás terápia adagját egyénileg kell megállapítani a beteg mindenkori gyógyszerezése, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében akképpen, hogy a szitagliptin maximálisan ajánlott napi 100 mg-os adagját ne lépjék túl.

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥ 90 ml/perc)

Metformin monoterápia maximálisan tolerálható adagja mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal

rendelkező betegek

Metformin önmagában történő szedése mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező

betegek esetében a kezdő adagnak általában napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi adag 100 mg) kell tartalmaznia a metformin már szedett adagjával együttesen alkalmazva.

A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek átállítása

A szitagliptint és metformint együtt szedő betegek esetében a Velmetia-t a már szedett szitagliptin és

metformin adagjának megfelelő dózisban kell alkalmazni.

Metformin és szulfonilurea maximálisan tolerálható adagjának kettős kombinációja mellett nem

megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegek

Az adagnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi adag 100 mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló a beteg által szedett dózishoz. Velmetia és szulfonilurea kombinációjának alkalmazása esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea alacsonyabb adagjára lehet szükség (lásd 4.4 pont).

Metformin és egy PPAR-agonista maximálisan tolerálható adagjának kettős kombinációja mellett

nem megfelelően beállított vércukorszintű betegek

Az adagnak napi kétszer 50 mg szitagliptint (teljes napi adag 100 mg) és olyan dózisú metformint kell tartalmaznia, amely hasonló a beteg által szedett dózishoz.

Kettős kombinációs terápiában szereplő inzulin és maximálisan tolerálható dózisban alkalmazott

metformin mellett nem megfelelően beállított vércukorszintű betegek

Az adag napi kétszeri 50 mg szitagliptint kell, hogy biztosítson (100 mg teljes napi adag) és a metforminból hasonló adagot ahhoz, amit a beteg már kap. Amennyiben a Velmetia inzulinnal kombinációban kerül alkalmazásra, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulinból csökkentett dózisra lehet szükség (lásd 4.4 pont).

A metformin különböző dózisainak biztosításához a Velmetia 50 mg szitagliptin és 850 mg metformin-hidroklorid vagy 1000 mg metformin-hidroklorid hatáserősségekben kerül forgalomba.

Minden betegnek folytatnia kell az ajánlott diétát, amely egyenletes napi szénhidrátbevitelt biztosít.

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás

Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomerulárisfiltrációs ráta [GFR]  60 ml/perc) az adagot nem szükséges módosítani. A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott

kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további

romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb,

például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin maximális napi adagját lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél,

akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont)

számba kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Velmetia megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú

kombináció helyett az egyes monokomponenseket kell alkalmazni.

GFR ml/perc Metformin Szitagliptin

60–89 A maximális napi adag 3000 mg. A maximális napi adag 100 mg.

A csökkenő veseműködéshez mérten

megfontolandó az adagolás csökkentése.

45–59 A maximális napi adag 2000 mg. A maximális napi adag 100 mg.

A kezdő dózis legfeljebb a maximális

adag fele.

30-44 A maximális napi adag 1000 mg. A maximális napi adag 50 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele.

< 30 A metformin ellenjavallt. A maximális napi adag 25 mg.

Májkárosodás A Velmetia-t májkárosodásban szenvedő betegeknél tilos alkalmazni (lásd 5.2 pont).

Idősek

Mivel a metformin és a szitagliptin a vesén keresztül választódik ki, a Velmetia-t az életkor

előrehaladtával körültekintően kell alkalmazni. A vesefunkció monitorozása a főként idősek körében

előforduló és metforminnal összefüggésbe hozható laktátacidózis megelőzése érdekében szükséges

(lásd 4.3 és 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők

A Velmetia az elégtelen hatásosságra való tekintettel 10-18 éves gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. A Velmetia-t nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél.

Az alkalmazás módja A metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében a Velmetia-t naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A Velmetia ellenjavallt a következők fennállása esetén:

• a készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység (lásd 4.4 és 4.8 pont);

-	akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis);
-	diabéteszes kómát megelőző állapot;
-	súlyos veseelégtelenség (GFR < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont);
-	a vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, például:

-	kiszáradás,
-	súlyos fertőzés,
-	sokk,
-	jódtartalmú kontrasztanyag intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4 pont);

• olyan akut vagy krónikus betegség, mely szöveti hypoxiát okozhat, például:

-	szív- vagy légzésleállás,
-	nemrég lezajlott myocardialis infarctus,
-	sokk;

-	májkárosodás;
-	akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus;
-	szoptatás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános tudnivalók A Velmetia nem alkalmazható 1-es típusú diabéteszben szenvedő betegek esetében és tilos diabéteszes ketoacidózis kezelésére alkalmazni.

Acut pancreatitis A DPP-4-gátlók alkalmazása az acut pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. A betegeket

tájékoztatni kell az acut pancreatitis jellemző tünetéről, a tartós, erős hasi fájdalomról. A szitagliptin

szedésének leállítását követően (szupportív kezeléssel vagy anélkül) a pancreatitis gyógyulását

figyelték meg, de nagyon ritka esetekben nekrotizáló vagy haemorrhagiás pancreatitist és/vagy halálesetet is jelentettek. Ha pancreatitis gyanúja áll fenn, a Velmetia és más potenciálisan gyanúsítható gyógyszerek szedését abba kell hagyni. Amennyiben acut pancreatitis igazolódik, a

Velmetia szedését nem szabad újra elkezdeni. Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek az

anamnézisében pancreatitis szerepel.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a

veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel.

A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a

laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hányás, hasmenés, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például

vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-

inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis

egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májműködési zavar, a rosszul beállított

diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek:

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal

és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with

Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és

süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a

laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek – mindkettő a

betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek

alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd

4.2 pont). A Velmetia ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg

fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Hypoglykaemia

A Velmetia-t szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban szedő betegek ki vannak téve a

hypoglykaemia veszélyének, ezért szükségessé válhat náluk a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentése.

Túlérzékenységi reakciók

Szitagliptinnel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően súlyos túlérzékenységi reakciókat

jelentettek. E reakciók közé tartoznak az anafilaxia, angioödéma és exfoliatív bőrelváltozások,

beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát. E reakciók a szitagliptin-kezelés megkezdését követő első

3 hónapon belül – egyes jelentések szerint az első adagot követően – alakultak ki. Amennyiben

túlérzékenységi reakció gyanúja merül fel, a Velmetia szedését abba kell hagyni, meg kell állapítani a reakció egyéb lehetséges okait, és a diabétesz kezelésének más módját kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).

Bullosus pemphigoid A DPP-4-gátlókat – beleértve a szitagliptint is – szedő betegeknél a forgalomba hozatalt követően bullosus pemphigoidról számoltak be. Ha bullosus pemphigoid gyanúja áll fenn, a Velmetia szedését abba kell hagyni.

Sebészeti beavatkozások

A Velmetia adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell

függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés

után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak

bizonyult.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A

Velmetia adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak

legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra

ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Előzőleg már kontrollált 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek klinikai státuszának változása

Azon Velmetia-t szedő, előzőleg jól kontrollált 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeket, akiknél

laboratóriumi rendellenességek vagy klinikai megbetegedés (főként tisztázatlan eredetű vagy nehezen

azonosítható betegség) lépnek fel, azonnal ki kell vizsgálni a ketoacidózis vagy laktátacidózis fennállásának megállapítása céljából. A kivizsgálásnak ki kell terjednie a szérum-elektrolitok és ketonok, a vércukorszint, valamint szükség esetén a vér pH, laktát, piruvát és metformin szintjének megállapítására. Az acidózis bármilyen formájának fellépte esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni

és meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket.

B12-vitamin-hiány A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. A metformin adagjának, illetve a kezelés

időtartamának növelésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12-vitamin-hiányt okozó ismert

kockázati tényezők állnak fenn, megemelkedik az alacsony B12-vitamin-szint kockázata. B12-

vitamin-hiány gyanúja (pl. anaemia vagy neuropathia) esetén a B12-vitamin-szérumszintet monitorozni kell. A B12-vitamin-szint időszakos monitorozása szükséges lehet a B12-vitamin-hiányt okozó

kockázati tényezők fennállása mellett. A metformin-terápiát addig kell folytatni, amíg a beteg azt

tolerálja, és nem áll fenn kontraindikáció, valamint a beteg a hatályos klinikai irányelvek alapján előírt

B12-vitamin-pótló kezelésben részesül.

Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szitagliptin (napi kétszer 50 mg) és a metformin (napi kétszer 1000 mg) többszörös adagjának együttes alkalmazása 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél sem a szitagliptin, sem a metformin

farmakokinetikáját nem változtatta meg jelentős mértékben.

A Velmetia-val farmakokinetikai gyógyszer-interakciós vizsgálatokat nem végeztek, azonban különálló hatóanyagaival, a szitagliptinnel és metforminnal folytattak ilyen jellegű vizsgálatokat.

Együttadása nem ajánlott

Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A Velmetia adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak

legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra

ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Óvatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a

kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis

kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a

kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A metformin renalis eliminációjában szerepet játszó általános renalis tubularis

transzport-rendszerekkel interakcióba lépő gyógyszerek (pl.: szerves kationtranszporter-2

[OCT2] / multidrug és toxin extrúziós transzporter [MATE] gátlók, mint például a ranolazin, vandetanib, dolutegravir, cimetidin) együttes alkalmazása emelheti a metformin szisztémás

expozícióját, és növelheti a laktátacidózis kockázatát. Az együttes alkalmazás előnyeit és kockázatait

mérlegelni kell. Az ilyen gyógyszerek együttes alkalmazása esetén fontolóra kell venni a glykaemiás kontroll szoros monitorozását, az ajánlott adagolás keretein belüli dózismódosítást, és a diabetes-kezelés megváltoztatását.

A szisztémásan és helyileg alkalmazott glükokortikoidok, a béta-2 agonisták és a vízhajtók intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket

gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában.

Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során

vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.

Az ACE-gátlók csökkenthetik a vércukorszintet. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer

dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell.

Más gyógyszerek hatása a szitagliptinre Az alábbiakban ismertetett in vitro és klinikai adatok arra utalnak, hogy kicsi annak a kockázata, hogy a szitagliptin az együttesen alkalmazott egyéb gyógyszerekkel klinikailag jelentős kölcsönhatásba lép:

Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a szitagliptin korlátozott metabolizmusáért elsődlegesen a

CYP3A4 enzim felelős, a CYP2C8 közreműködésével. A normál vesefunkcióval bíró betegek

esetében a metabolizmus – beleértve a CYP3A4-en keresztül történő metabolizmust – csak kis szerepet játszik a szitagliptin kiürülésében. Súlyos vesekárosodás, illetve végstádiumú vesebetegség

(„End stage renal disease” – ESRD) esetén a metabolizmus a szitagliptin kiválasztásában jelentősebb

szerepet játszhat. Ezen oknál fogva lehetséges tehát, hogy az erős CYP3A4-inhibitorok (pl.: ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) a súlyos vesekárosodásban vagy ESRD-ben

szenvedő betegek esetében megváltoztathatják a szitagliptin farmakokinetikáját. Az erős

CYP3A4-inhibitorok hatásait vesekárosodásban szenvedők esetében klinikai vizsgálatokban nem

vizsgálták.

Az in vitro transzport vizsgálatok azt mutatták, hogy a szitagliptin a p-glikoprotein és az organikus anion transzporter-3 (OAT3) szubsztrátja. A szitagliptin OAT3-mediált transzportját a probenicid

in vitro gátolta, noha a klinikailag jelentős kölcsönhatások kockázata alacsonynak bizonyult. Az

OAT3-inhibitorok együttes alkalmazását in vivo nem értékelték.

Ciklosporin: Elvégeztek egy vizsgálatot, hogy megállapítsák az erős p-glikoprotein inhibitornak

minősülő ciklosporin hatását a szitagliptin farmakokinetikájára. A szitagliptin egyszeri, orálisan adott

100 mg-os adagjának együttes alkalmazása egyszeri, orálisan adott 600 mg ciklosporinnal hozzávetőleg 29%-kal emelte meg a szitagliptin AUC-értékét, és 68%-kal a Cmax-értékét. A

szitagliptin farmakokinetikájának ezen változásai nem voltak klinikailag jelentősnek tekinthetőek. A

szitagliptin vese clearance-e nem módosult jelentős mértékben. Más p-glikoprotein inhibitorokkal ezért nem várható jelentős interakció.

A szitagliptin más készítményekre gyakorolt hatásai Digoxin: A szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin-koncentrációt. Napi 0,25 mg

digoxin és 100 mg szitagliptin 10 napon át történő együttes alkalmazása a digoxin plazma

AUC szintjét átlagosan 11%-kal, míg a plazma Cmax-szintjét átlagosan 18%-kal emelte meg. A digoxin dózismódosítása nem ajánlott. A digoxin-toxicitás kockázatának kitett betegeket azonban monitorozni kell, amennyiben a szitagliptin és a digoxin együttes alkalmazására kerül sor.

Az in vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja és nem is indukálja a CYP450 izoenzimeket. A

klinikai vizsgálatok során a szitagliptin nem változtatta meg jelentős mértékben a metformin, gliburid,

szimvasztatin, roziglitazon, warfarin, vagy orális fogamzásgátlók farmakokinetikáját, mely in vivo bizonyítja a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 és az organikus kation-transzporter („organic cationic transporter” – OCT) szubsztrátokkal szemben mutatott alacsony interakciós hajlamot. A szitagliptin in vivo enyhén gátolhatja a p-glikoproteint.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A szitagliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő

mennyiségű információ. Állatkísérletek során reprodukciós toxicitást igazoltak magas dózisok alkalmazása mellett (lásd 5.3 pont).

A rendelkezésre álló, korlátozott mennyiségű információ szerint a metformin használata terhes nőknél

nem jár a kongenitális malformációk kockázatának növekedésével. A metforminnal végzett

állatkísérletek nem mutattak ki káros hatást a terhesség, embrionális vagy magzati fejlődés, a szülés

vagy a születést követő fejlődés során (lásd 5.3 pont).

A Velmetia nem alkalmazható terhesség alatt. Ha a beteg teherbe kíván esni, vagy teherbe esik, a kezelést abba kell hagyni és a betegnél minél előbb meg kell kezdeni az inzulin-kezelést.

Szoptatás A gyógyszer hatóanyagainak kombinációjával laktáló állatokkal nem végeztek vizsgálatokat. A különálló hatóanyagokkal végzett vizsgálatokban mind a szitagliptin, mind a metformin kiválasztódott a laktáló patkányok tejébe. A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A Velmetia alkalmazása ezért tilos

szoptató nőknél (lásd 4.3 pont).

Termékenység Az állatkísérletek során nyert eredmények nem utalnak arra, hogy a szitagliptin-terápia hatással lenne

a férfi vagy női termékenységre. Humán adatok nem állnak rendelkezésre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Velmetia nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell

venni azonban, hogy szitagliptin szedése mellett beszámoltak szédülésről és álmosságról.

Továbbá, Velmetia és egy szulfonilurea vagy inzulin együttes alkalmazásakor a betegek figyelmét fel kell hívni a hypoglykaemia veszélyére.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Velmetia tablettákkal nem végeztek terápiás célú klinikai vizsgálatokat, de szitagliptin és metformin együttes alkalmazásával kimutatták a Velmetia bioekvivalenciáját (lásd 5.2 pont). Súlyos mellékhatásokat jelentettek, ide értve a pancreatitist és túlérzékenységi reakciókat. Szulfonilureával (13,8%) és inzulinnal (10,9%) kombinációban hypoglykaemiát jelentettek.

A mellékhatások táblázatos felsorolása Szitagliptin és metformin A mellékhatások az 1. táblázatban szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva a MedDRA

által javasolt kifejezések szerint. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon

gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100, <1/10); nem gyakori (≥1/1000, <1/100); ritka (≥1/10 000, <1/1000);

nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: A placebokontrollos, önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó

klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően felismert mellékhatások gyakorisága

Mellékhatás A mellékhatások gyakorisága

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

thrombocytopenia Ritka

Immunrendszeri betegségek és tünetek

túlérzékenységi reakciók, beleértve az

• Gyakoriság nem ismert

,† anaphylaxiás reakciókat is

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

† hypoglykaemia Gyakori † B12-vitamin-szint csökkenése/B12-vitamin-hiány Gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

aluszékonyság Nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

*

interstitialis tüdőbetegség Gyakoriság nem ismert

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

hasmenés Nem gyakori

hányinger Gyakori

felfúvódás Gyakori

székrekedés Nem gyakori

has felső részén jelentkező fájdalom Nem gyakori

hányás Gyakori *,†,‡ acut pancreatitis Gyakoriság nem ismert

Mellékhatás A mellékhatások gyakorisága

fatális és nem fatális kimenetelű haemorrhagiás és

• Gyakoriság nem ismert

,† nekrotizáló pancreatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

* pruritus Nem gyakori *,† angiooedema Gyakoriság nem ismert *,† kiütés Gyakoriság nem ismert *,† urticaria Gyakoriság nem ismert *,† cutan vasculitis Gyakoriság nem ismert

exfoliatív bőrelváltozások, beleértve a Stevens–

• Gyakoriság nem ismert

,† Johnson-szindrómát is

* bullosus pemphigoid Gyakoriság nem ismert

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

* arthralgia Gyakoriság nem ismert

* myalgia Gyakoriság nem ismert

* végtagfájdalom Gyakoriság nem ismert

* hátfájás Gyakoriság nem ismert

* arthropathia Gyakoriság nem ismert

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

* vesefunkció-károsodás Gyakoriság nem ismert

* acut veseelégtelenség Gyakoriság nem ismert

* A mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő felügyelet során azonosították. † Lásd 4.4 pont.

‡ Lásd alább, a TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálatra vonatkozó részt.

A kiválasztott mellékhatások leírása A más antidiabetikumokkal együtt adott szitagliptin és metformin kombinációjának alkalmazását értékelő vizsgálatok során egyes mellékhatásokat gyakrabban figyeltek meg, mint az önmagában adott szitagliptint és metformint alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Ezek közé tartozik a hypoglykaemia

(szulfonilurea vagy inzulin mellett gyakorisága „nagyon gyakori” volt), székrekedés (szulfonilurea

mellett „gyakori” volt), perifériás oedema (pioglitazon mellett „gyakori” volt), valamint a fejfájás és

szájszárazság (inzulin mellett „nem gyakori” volt).

Szitagliptin Napi egyszer 100 mg szitagliptint a placebóval összehasonlító monoterápiás vizsgálatok során a jelentett mellékhatások a fejfájás, a hypoglykaemia, a székrekedés és a szédülés voltak.

Ezeknek a betegeknek legalább 5%-ánál jelentett nemkívánatos események között, melyeket az ok-okozati viszony feltüntetése nélkül jelentettek, szerepel a felső légúti fertőzés és a nasopharyngitis.

Továbbá, „nem gyakori” besorolással osteoarthritist és végtagfájdalmat jelentettek (a szitagliptinnel

kezelt csoportban a kontrollcsoporthoz képest 0,5%-kal gyakrabban).

Metformin Nagyon gyakran jelentettek emésztőrendszeri tüneteket a metforminnal végzett klinikai

vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felügyelet során. Az emésztőrendszeri tünetek, mint

pl. a hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágycsökkenés leggyakrabban a terápia

megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben önmaguktól elmúlnak. A metforminnal összefüggő

további mellékhatások közé tartozik a fémes íz érzete (gyakori); laktátacidózis, májfunkciós rendellenességek, hepatitis, csalánkiütés, erythema és pruritus (nagyon ritka). A gyakorisági

kategóriák az EU területén a metforminról elérhető alkalmazási előírásokban szereplő információkon

alapulnak.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin + metforminnal végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben 2-es típusú diabetes

mellitusban szenvedő 10-18 éves gyermekek és serdülők vettek részt, a mellékhatás-profil általában

hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Gyermekeknél és serdülőknél a szitagliptin alkalmazását a

hypoglykaemia előfordulásának emelkedett kockázatával hozták összefüggésbe függetlenül attól, hogy

bázisinzulin-kezelésben részesültek vagy sem.

TECOS cardiovascularis biztonságossági vizsgálat A szitagliptin mellett megfigyelt cardiovascularis végpontokat értékelő vizsgálatban (TECOS – Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with sitagliptin) 7332, napi 100 mg (vagy ≥ 30 és

2 < 50 ml/perc/1,73 m értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptinnel kezelt, valamint 7339, placebóval kezelt beteg vett részt a beválasztás szerinti populációban. Mindkét kezelést a HbA1c és CV

kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellett alkalmazták. A

szitagliptint kapó betegeknél fellépő, súlyos nemkívánatos események összesített előfordulási aránya

hasonló volt a placebót kapóknál megfigyelthez.

A beválasztás szerinti populációban a kiinduláskor inzulint és/vagy szulfonilureát kapó betegeknél a

súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 2,7% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 2,5% a

placebóval kezelteknél. Az inzulint és/vagy szulfonilureát a kiinduláskor nem kapó betegeknél a

súlyos hypoglykaemia előfordulási aránya 1,0% volt a szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,7% a

placebóval kezelteknél. Az igazolt pancreatitis események előfordulási aránya 0,3% volt a

szitagliptinnel kezelt betegeknél, és 0,2% a placebóval kezelteknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A kontrollos klinikai vizsgálatok során egészséges résztvevők legfeljebb 800 mg, egyszeri szitagliptin dózist kaptak. Egy vizsgálatban a szitagliptin 800 mg-os adagja mellett minimális, klinikailag nem releváns mértékű QTc-növekedést figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban 800 mg feletti dózissal

kapcsolatban nincs tapasztalat. I-es fázisú, különböző dózist alkalmazó vizsgálatokban legfeljebb

10 napon át adott maximum napi 600 mg szitagliptin illetve legfeljebb 28 napon át adott napi 400 mg

szitagliptin alkalmazása mellett nem figyeltek meg dózisfüggő klinikai mellékhatásokat.

Metformin nagymértékű túladagolása (vagy a tejsavas acidózis kockázati tényezőinek együttes

fennállása) tejsavas acidózishoz vezethet, mely vészhelyzetnek minősül és kórházi kezelést igényel. A

laktát és a metformin eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis.

A klinikai vizsgálatokban a dózis hozzávetőleg 13,5%-a volt eltávolítható egy 3-4 órás hemodialízis

kezelés során. Amennyiben klinikailag indokolt, fontolóra kell venni a hosszabb ideig tartó

hemodialízis lehetőségét. Nem ismeretes, hogy a szitagliptin dializálható-e peritoneális dialízissel.

Túladagolás esetén helyénvaló az általános szupportív eljárások alkalmazása pl.: a fel nem szívódott anyag eltávolítása a tápcsatornából, klinikai megfigyelés (elektrokardiogram készítését is beleértve) valamint szükség esetén szupportív terápia bevezetése.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus gyógyszer, Orális antidiabetikumok kombinációi, ATC kód: A10BD07

A Velmetia két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek

glykaemiás kontrolljának javítására szolgáló antihyperglykaemiás gyógyszer, a dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) -gátlók csoportjába tartozó szitagliptin-foszfát és a biguanidok osztályába sorolható metformin-hidroklorid kombinációja.

Szitagliptin Hatásmechanizmus A szitagliptin-foszfát egy orálisan aktív, hatékony és igen szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) enzim gátló, amelyet a 2-es típusú diabetes kezelésére használnak. A DPP-4-gátlók az inkretinszint-növelők osztályába tartoznak. A DPP-4 enzim gátlásával a szitagliptin emeli a két ismert

aktív inkretin hormon, a glukagonszerű peptid (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptid

(GIP) szintjét. Az inkretinek a glükóz-homeosztázis fiziológiai szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normális vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glukagonkiválasztását, mely a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet. Alacsony vércukorszint esetén nem stimulálja az inzulinfelszabadulást és nem szupprimálja a glukagonelválasztást. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket. A szitagliptin és a GLP-1-analógok, az inzulin, a szulfonilureák vagy meglitinidek, biguanidok,

peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor gamma (PPAR)-agonisták, alfa-glukozidáz-gátlók és amilin-analógok kémiai szerkezete és farmakológiai hatásmechanizmusa eltér egymástól.

Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adott szitagliptin

növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adott metformin hasonló mértékben növelte mind a teljes, mind pedig az aktív GLP-1-koncentrációkat. A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Összességében véve, a szitagliptin-monoterápiában vagy kombinációs terápiában történő alkalmazása

javította a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú diabéteszben szenvedő felnőttek esetében.

Klinikai vizsgálatokban a monoterápiában adott szitagliptin javította a glykaemiás kontrollt a hemoglobin A1c (HbA1c), az éhomi és az étkezés utáni glükózszint szignifikáns csökkentésével. Az

éhomi plazma-glükóz (FPG) szint csökkenését három hét után figyelték meg, ez volt az első időpont,

amikor az FPG-t mérték. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hypoglykaemiás esetek száma hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. Szitagliptin terápia mellett a vizsgálat elején megfigyelthez képest nem nőtt a testtömeg. Javulást figyeltek meg a bétasejt-funkció egyéb markerei terén, beleértve a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment-β), proinzulin-inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel járó étkezési tolerancia teszttel mért bétasejt-válaszkészség értékeit.

Vizsgálatok szitagliptin és metformin kombinációjával Egy 24 hetes, placebokontrollos klinikai vizsgálatban, amelyben a folyamatosan szedett metformin mellé naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták, a szitagliptin szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett a placebóhoz képest. A vizsgálat elején megfigyelthez képest elért testtömegváltozás a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegek esetében hasonló volt. E vizsgálatokban a szitagliptinnel vagy placebóval kezelt betegek között jelentett

hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya hasonló volt.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a

metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg

szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glykaemiás

paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testtömegcsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában

történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hypoglykaemia az egyes

kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

Vizsgálatok szitagliptinhez adott metformin és szulfonilurea kombinációjával Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálat az (önmagában vagy metforminnal kombinációban alkalmazott) glimepiridhez hozzáadott (naponta egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A szitagliptin hozzáadása a glimepiridhez és metforminhoz szignifikáns glykaemiás javulást eredményezett. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege kissé emelkedett (+1,1 kg) a placebóval kezelt betegekéhez képest.

Vizsgálatok a szitagliptinhez adott metformin és egy PPAR-agonista kombinációjával Egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálat a pioglitazon és a metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát értékelte. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glykaemiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A

kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a

placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a

szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.

Vizsgálatok a metformin és inzulin kombinációjához adott szitagliptinnel Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálat a szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságát és biztonságosságát értékelte inzulin mellett (legalább 10 hete állandó dózisban), plusz metforminnal

(legalább 1500 mg) vagy anélkül. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag

70,9 E volt. A nem premix (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi adag 44,3 E volt. A betegek 73%-a metformint is szedett, a róluk szóló adatokat a 2. táblázat foglalja össze. A szitagliptin hozzáadása az inzulin-kezeléshez a glykaemiás paraméterek szignifikáns javulását

eredményezte. A testtömeg tekintetében egyik csoportban sem következett be jelentős változás a

vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest.

2. táblázat: A placebokontrollos, szitagliptin és metformin kombinációs terápiát alkalmazó

vizsgálatokban mért HbA1c eredmények*

A vizsgálat elején

A vizsgálat A placebóra korrigált HbA1c-

mért HbA1c-(%)

elején mért (%) értékek terén mutatkozó

Vizsgálat értékekhez képest

átlagos átlagos eltérés

mutatkozó átlagos

HbA1c (%) (95 %-os CI)

eltérés

Napi egyszer 100 mg

szitagliptin a folyamatban † ,‡ † -0,7 lévő metformin-terápiához 8,0 -0,7  (-0,8, -0,5) adva (N=453)

Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban †,‡

lévő glimepiride + † -0,9

8,3 -0,6 metformin-terápiához (-1,1, -0,7)  adva (N=115)

A vizsgálat elején

A vizsgálat A placebóra korrigált HbA1c-

mért HbA1c-(%)

elején mért (%) értékek terén mutatkozó

Vizsgálat értékekhez képest

átlagos átlagos eltérés

mutatkozó átlagos

HbA1c (%) (95 %-os CI)

eltérés

Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban

lévő pioglitazon +

† †,‡ metformin-terápiához 8,8 -1,2 -0,7

¶ adva (N=152) (-1,0, -0,5)

Szitagliptin 100 mg

(naponta egyszer) § ,‡ § -0,5

folyamatban lévő inzulin + 8,7 -0,7

(-0,7, -0,4) metformin-terápiához adva  (N=223)

Kezdő terápia (naponta

 kétszer) : †,‡ † -1,6 szitagliptin 50 mg + 8,8 -1,4 (-1,8, -1,3) metformin 500 mg (N=183)

Kezdő terápia (naponta

 kétszer) : † ,‡ † -2,1 szitagliptin 50 mg + 8,8 -1,9 (-2,3, -1,8) metformin 1000 mg (N=178)

*A populáció minden betege kezelést kapott (beválasztás szerinti analízis) † Az előzőleg adott antihyperglykaemiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított

legkisebb négyzetek módszere ‡ p<0,001 a placebóval vagy placebó + kombinációs kezeléssel összehasonlítva  A 24. héten mért HbA1c (%)

¶ A 26. héten mért HbA1c (%)

§ Az első kontrollvizsgálatkor (előkevert vs. nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), ill. a vizsgálatba történő

belépéskor alkalmazott inzulinmennyiségre korrigált legkisebb négyzetek átlaga.

Egy 52 hetes vizsgálatban, mely a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (egy szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén (az 52. héten mindkét csoportban -0,7% átlagos eltérés a vizsgálat elején mért hozzávetőleg 7,5% HbA1c-értékekhez képest). A komparátor csoportban a glipizid átlagos dózisa napi

10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek 40%-ának naponta  5 mg glipizid dózisra volt szüksége. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testsúlya a kiindulási állapothoz

képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős

testtömeg-növekedésével (+1,1 kg) szemben. E vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, mely az inzulin-szintézis és felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-

csoportban (4,9%) jelentősen alacsonyabb volt, mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a glargin inzulinhoz (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül adott (napi egyszer

100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia

intenzifikálása idején. A metformint szedő betegek között a HbA1c kiindulási értéke 8,70% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin

adagjukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A metformint

szedő betegek között a 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a

szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél -1,35% volt, összehasonlítva a placebóval, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél megfigyelt -0,90%-kal, mely -0,45%-os különbséget [95%-os CI: -0,62, -0,29] mutat. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel, metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél 24,9%, míg a placebóval, metforminnal

és inzulinnal kezelt betegeknél 37,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a

placebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hypoglykaemiás epizódot

(9,1 vs. 19,8%). A súlyos hypoglykaemia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.

Metformin Hatásmechanizmus A metformin egy antihyperglykaemiás hatással bíró biguanid, amely csökkenti a bázis és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát.

A metformin három úton fejtheti ki a hatását:

− csökkenti a máj glükóztermelését gátolva a glükoneogenezist és a glükogenolízist,

− az izomban enyhén növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és

felhasználást,

− késlelteti a glükóz felszívódását.

A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogénszintáz hatásán keresztül. A metformin emeli bizonyos típusú membrán glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) szállító kapacitását.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Emberben, a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül, a metforminnak kedvező hatása van a

lipidmetabolizmusra. Terápiás dózissal végzett kontrollos, közép és hosszútávú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin- és triglicerid-szinteket.

A prospektív, randomizált vizsgálat (UKPDS) megalapozta a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő

felnőtt betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszútávú kedvező hatását. Az eredmények elemzése

olyan túlsúlyos betegeknél, akiket metforminnal kezeltek a diéta eredménytelensége esetén, a

következőket mutatta:

- bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt

megfigyelhető a metformin-csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétát tartó csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév). p=0,0034;

- szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában:

metformin-csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017;

• szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: metformin-

csoport 13,5 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021);

• szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójának csökkenésében:

metforminnal kezelt csoport 11 eset/1000 betegév, csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, melynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ≥ 6,5 –

8,0% közötti HbA1c-értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik

2 (7332-en) napi 100 mg (vagy ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális

2 standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m eGFR-értékű betegek nem voltak

bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ≥ 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban

2 szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m ) tartozott.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebocsoport közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett

végpont volt: cardiovascularis okú halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos

kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis

végpontok közé tartozott a cardiovascularis okú halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus

vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első

előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin

nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis

nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat: Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

Szitagliptin 100 mg Placebo

100 beteg 100 beteg

évre évre

vonat-	vonat-
kozó	kozó
előfor-	előfor-

dulási dulási Kockázati arány

†

N (%) arány* N (%) arány* (95%-os CI) p-érték

A beválasztás szerinti populáció elemzése

A betegek száma 7332 7339

Elsődleges összetett végpont

(Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis

infarctus, nem halálos kimenetelű

stroke, illetve instabil angina

miatti hospitalizáció) 839 (11,4) 4,1 851 (11,6) 4,2 0,98 (0,89–1,08) <0,001

Másodlagos összetett végpont

(Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis

infarctus vagy nem halálos

kimenetelű stroke) 745 (10,2) 3,6 746 (10,2) 3,6 0,99 (0,89–1,10) <0,001

Másodlagos végpont

Cardiovascularis halálozás 380 (5,2) 1,7 366 (5,0) 1,7 1,03 (0,89-1,19) 0,711

Összes myocardialis infarctus

(halálos és nem halálos) 300 (4,1) 1,4 316 (4,3) 1,5 0,95 (0,81–1,11) 0,487

Összes stroke (halálos és nem

halálos) 178 (2,4) 0,8 183 (2,5) 0,9 0,97 (0,79–1,19) 0,760

Instabil angina miatti

hospitalizáció 116 (1,6) 0,5 129 (1,8) 0,6 0,90 (0,70–1,16) 0,419

Összhalálozás 547 (7,5) 2,5 537 (7,3) 2,5 1,01 (0,90–1,14) 0,875

Szívelégtelenség miatti ‡ hospitalizáció 228 (3,1) 1,1 229 (3,1) 1,1 1,00 (0,83–1,20) 0,983

• A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ≥ 1 eseményt

elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával). † Egy régióra stratifikált Cox-modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek

meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a

relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg. ‡ A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor az anamnézisben fennálló szívelégtelenségre korrigálva

végezték el.

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a

Velmetia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a 2-es típusú diabetes mellitusban

(lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

A szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálatban, 54 héten át vizsgálták, 10-18 éves, 2-es típusú diabéteszben szenvedő és inzulinnal vagy anélkül alkalmazott metformin-terápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollú gyermekeknél és serdülőknél. A szitagliptin

(szitagliptin + metformin vagy szitagliptin + módosított hatóanyagleadású metformin [XR, extended release] formájában) hozzáadását hasonlították a placebo + metforminhoz vagy placebo + metformin XR-hez történő adásához.

Bár a két vizsgálat összesített elemzésében a 20. héten a HbA1c csökkentése terén jobbnak bizonyult a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR, mint a metformin, az egyes vizsgálatokból származó eredmények ellentmondásosak voltak. Továbbá, az 54. héten a szitagliptin + metformin / szitagliptin + metformin XR metforminhoz viszonyított nagyobb hatásosságát nem figyelték meg. Ennélfogva a Velmetia nem alkalmazható 10-18 éves gyermekeknél és serdülőknél az elégtelen

hatásosság miatt (a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásról lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Velmetia Egy egészséges önkéntesekkel végzett bioekvivalencia vizsgálat kimutatta, hogy a Velmetia (szitagliptin/metformin-hidroklorid) kombinációs tabletta bioekvivalens a szitagliptin-foszfát és a metformin-hidroklorid különálló tabletták együttes alkalmazásával.

Az alábbiak a Velmetia különálló hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait írják le.

Szitagliptin Felszívódás

A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan

felszívódott és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag Tmax),

a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 M×h, a Cmax-értéke 950 nM volt. A szitagliptin

abszolút biohasznosulása hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin egyidejű bevétele magas zsírtartalmú

ételekkel nincs kihatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is

bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h

vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt és

a C24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás Egészséges emberekben a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az

átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin

plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció

A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A

szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

14

Egy adag [ C] szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a

szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, melyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a

szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t.

Elimináció

14

Egy adag [ C] szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott

radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy vizelettel (87%) a dózis beadását

követő héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2

hozzávetőleg 12,4 óra. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik

fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán

organikus anion transzporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, mely a szitagliptin renális kiválasztódásában

játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin transzport terén még nem állapították

meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó

p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem

csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1,

illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50=160 M)

vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 M) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazma koncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma-digoxin koncentrációt, mely azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Különleges betegcsoportok A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú

diabéteszben szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás Egy nyílt, egyszeri adagot alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg)

farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő

betegek és egészséges kontrollok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegekkel folytatták. Ezen kívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás szitagliptin farmakokinetikájára gyakorolt hatását 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél.

Az egészséges önkéntesekhez képest az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 60 - < 90 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 45 - < 60 ml/perc) hozzávetőleg

1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a

betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ≥ 30 - < 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2-szeresére, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján

eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis kezelés

során).

Májkárosodás

Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték  9) szenvedő betegek esetében nincs szükség a szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték > 9)

szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban

a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek

Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra

támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor

nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb korú résztvevőkkel összehasonlítva, az idős

(65-80 éves) résztvevők szitagliptin plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők

A szitagliptin farmakokinetikáját (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri adag) 2-es típusú

diabéteszben szenvedő (10-18 éves) gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. Ebben a populációban a

szitagliptin dózismódosított AUC-értéke a plazmában hozzávetőleg 18%-kal volt alacsonyabb, mint a 2-es típusú diabéteszben szenvedő felnőtteknél – a 100 mg-os adagra vonatkoztatva. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs

farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak

klinikailag jelentős hatással.

Metformin Felszívódás

A metformin orális adagjának alkalmazását követően a Tmax 2,5 órán belül alakul ki. Az 500 mg

metformin tabletta abszolút biohasznosíthatósága egészséges emberekben hozzávetőleg 50-60%. Az

orális adag alkalmazását követően a székletben fellelhető fel nem szívódott rész 20-30% volt.

Az orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a

metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin adagok és adagolási terv esetén a steady state plazmakoncentráció 24-48 órán belül érhető el és általában kevesebb, mint 1 µg/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) még maximális dózisok esetén sem haladták meg az 5 µg/ml szintet.

Táplálék hatására a metformin felszívódása csökken, és némileg lelassul. 850 mg-os dózis alkalmazását követően 40%-kal alacsonyabb csúcs plazmakoncentrációt, 25%-os AUC-csökkenést, és

a csúcs plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel történő meghosszabbodását figyelték

meg. E csökkenés klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás A plazmafehérje-kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az erythrocitákba. A vér

csúcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció és hozzávetőleg ugyanabban az

időben jelentkezik. A vörösvérsejtek a valószínűleg másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos

térfogati megoszlás (Vd) 63-276 l.

Biotranszformáció A metformin a vizelettel változatlan formában ürül. Emberek esetén metabolitokat nem mutattak ki.

Elimináció A metformin vese-clearance értéke 400 ml/perc, mely jelzi, hogy a metformin glomeruláris filtráció és

tubuláris szekréció útján ürül ki. Az orális dózist követően a nyilvánvaló terminális eliminációs

felezési idő hozzávetőleg 6,5 óra. Károsodott vesefunkció esetén a vese-clearance a kreatininnel

arányosan csökken, így meghosszabbodik az eliminációs felezési idő, mely megnövekedett plazma

metformin-szintet eredményez.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A Velmetia-val állatkísérleteket nem végeztek.

16 hetes vizsgálatok során, melyben kutyáknak adtak metformint önmagában vagy szitagliptinnel, az együttes alkalmazás során további toxicitást nem figyeltek meg. E vizsgálatokban a NOEL-érték szitagliptin esetén a humán expozíciós szint hozzávetőleg 6-szorosánál, míg metformin esetén a

humán expozíciós szint hozzávetőleg 2,5-szeresénél volt megfigyelhető.

Az alábbi adatok a szitagliptinnel és metforminnal külön-külön végzett vizsgálatok eredményeit tükrözik.

Szitagliptin A rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek

meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt.

Patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokkal végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem

rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismeretes, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. Kutyáknál a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a

kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket – például nyitott szájjal történő lélegzést, nyálzást, fehér

habszerű hányást, ataxiát, remegést, csökkent aktivitást és/vagy összegömbölyödött testtartást – figyeltek meg, melyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal. Továbbá, olyan dózisok mellett,

melyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet

eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen

hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egerekben nem volt karcinogén. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a

máj-adenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a

patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen

megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen magas dózisnál fellépő krónikus

hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem

tekintendőek relevánsnak.

Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény

patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott

nemkívánatos hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati bordarendellenességek (hiányzó,

hypoplasiás és egyenetlen felszínű bordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok

utódainál, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulaknál maternális toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi

reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott

(tej/plazma arány: 4:1).

Metformin A hagyományos – farmakológiai, biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mikrokristályos cellulóz (E460) povidon K29/32 (E1201) nátrium-lauril-szulfát nátrium-sztearil-fumarát

Filmbevonat poli(vinil-alkohol) makrogol 3350 talkum (E553b) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Átlátszatlan buborékcsomagolás (PVC/PE/PVDC és alumínium). 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 db filmtablettát tartalmazó csomag, 196 db (2 doboz × 98 db-os) és 168 db (2 doboz × 84 db-os) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás és 50 × 1 db filmtablettát tartalmazó csomag adagonként perforált buborékcsomagolásban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások

szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V.

Waarderweg 39

2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Velmetia 50 mg/850 mg filmtabletta EU/1/08/456/001 EU/1/08/456/002 EU/1/08/456/003 EU/1/08/456/004 EU/1/08/456/005 EU/1/08/456/006 EU/1/08/456/007 EU/1/08/456/015 EU/1/08/456/017 EU/1/08/456/019 EU/1/08/456/020

Velmetia 50 mg/1000 mg filmtabletta EU/1/08/456/008 EU/1/08/456/009 EU/1/08/456/010 EU/1/08/456/011 EU/1/08/456/012 EU/1/08/456/013 EU/1/08/456/014 EU/1/08/456/016 EU/1/08/456/018 EU/1/08/456/021 EU/1/08/456/022

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. július 16.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. március 13.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(https://www.ema.europa.eu) található.