Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Velsipity 2mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
2mg etraszimodnak megfelelő etraszimod-arginint tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag
0,0156mg tartrazin színezőanyagot(E102) tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta)
Zöld, kerek, körülbelül 6mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalon „ETR”, másik oldalon „2” mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Velsipity olyan 16éves és idősebb, közepes vagy súlyos fokú,aktív colitis ulcerosában (CU) szenvedő betegek kezelésére javallt, akik a hagyományos terápiák vagy a biológiai gyógyszerek esetén nemmutattak megfelelő választ, akik esetében ezek idővel hatástalanná váltak, illetve akik intoleránsak voltak rájuk.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a colitis ulcerosa kezelésében tapasztalt orvos felügyelete mellett kell megkezdeni.
Adagolás
Az ajánlott dózis naponta egyszer 2mg etraszimod.
Kihagyott dózis Ha elfelejtenek bevenni egy dózist, az előírt dózist kell bevenni a következő tervezett időpontban; a következő dózistnemszabad megduplázni.
Dózismegszakítás Ha a kezelés megszakítása 7vagy több egymást követő napon át tart, a kezelés folytatása az első 3dózis erejéig étkezés mellett ajánlott.
Különleges betegcsoportok
Idősek 65év feletti betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).
Az etraszimod elővigyázatossággal alkalmazandó 65 évesnél idősebb betegeknél, mivel korlátozott adat áll rendelkezésre, és lehetséges a nemkívánatos hatások magasabb kockázata ebben a betegcsoportban.
Vesekárosodás Vesekárosodással élő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).
Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodással élő betegeknél nincs szükség dózismódosításra.Az etraszimod ellenjavalltsúlyos májkárosodással élő betegeknél (lásd4.3 pont és5.2pont).
Gyermekek és serdülők Az etraszimodbiztonságosságát és hatásosságát 16évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Tekintettel a 16 éven felüli serdülőkre vonatkozó korlátozott adatokra, az etraszimod óvatosan alkalmazandó, különösen 40kg alatti testtömeg eseténaz expozíció lehetséges növekedése miatt (lásd 5.2pont).
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
Az etraszimodot az első 3napon ajánlott étkezés közben bevenni a kezelés megkezdésével összefüggésben álló esetleges szívfrekvenciát csökkentő átmeneti hatás mérséklése érdekében (lásd 4.4pont). Az etraszimod ezután étellel vagy anélkül is bevehető (lásd 5.2pont).
A tablettákat egészben kell bevenni vízzel, nemszabad részekre osztani, összetörni vagy összerágni, mert az ilyen bevételi módokat nem vizsgálták a klinikai vizsgálatokban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Immunhiányos állapot (lásd 4.4pont). Azon betegek, akiknél az elmúlt 6hónapban myocardialis infarctus, instabil angina pectoris, stroke, tranziens ischaemiás roham (TIA), hospitalizációt igénylő dekompenzált szívelégtelenség vagy a New York Heart Association (NYHA) szerinti III./IV.osztály besorolású szívelégtelenség fordult elő. Azon betegek, akik korábbi vagy jelenlegi anamnézisében Mobitz-féle II.típusú másod-vagy harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk, sick sinus szindróma vagy sinoatrialis blokk szerepel, kivéve ha a beteg működő pacemakerrel rendelkezik. Súlyos aktív fertőzések, aktív krónikus fertőzések, mint például hepatitis vagy tuberculosis(lásd 4.4pont).
| | Aktív rosszindulatú megbetegedések. |
| | Súlyos májkárosodás |
| | Terhesség alatt és azon fogamzóképes nők esetén, akik nem alkalmaznak hatásos |
fogamzásgátlást (lásd 4.4 és 4.6pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Bradyarrhythmia és atrioventricularis ingerületvezetési zavarok
Az etraszimoddal történő kezelés megkezdése Az etraszimoddal történő kezelés megkezdése előtt minden betegnélelektrokardiogramot (EKG) kell készíteni amár fennálló, szívvel kapcsolatos rendellenességekfelmérése céljából.Bizonyos, már fennálló állapotokkal élő betegeknél az első dózis alkalmazásának monitorozása ajánlott (lásd alább). A kezelés 7egymást követő napig vagy annál hosszabb ideig tartó megszakítása utáni újrakezdés eseténaz első értékelés eredményeitől, a beteg jellemzőinek változásától és a megszakítás időtartamától függően megfontolandó a kiindulási EKG és/vagy a monitorozás megismétlése.
Az etraszimod-kezelés megkezdése a szívfrekvencia átmeneti csökkenését és késleltetett AV ingerületvezetést eredményezhet (lásd 4.8 és 5.1pont).
Óvatosan kell eljárni, ha az etraszimodot béta-blokkoló-kezelésben részesülő betegeknél kezdik alkalmazni a szívfrekvencia csökkentésére gyakorolt lehetséges additív hatás miatt. Hasonlóan óvatosságajánlott, ha a betegek kalciumcsatorna-blokkolókat, a QT-szakasz megnyúlását eredményező gyógyszereket, I.a és III.osztályú antiarrhythmiás gyógyszereket kapnak (lásd 4.5pont), mivel ezen készítményeketraszimoddal történőegyüttes alkalmazása additív hatásokhoz vezethet.
Az etraszimod-kezelés megkezdése előtti nyugalmi szívfrekvenciától függően abéta-blokkoló-kezelés átmeneti megszakítására lehet szükségaz etraszimod-kezelés megkezdése előtt(lásd még az alábbi részben és a 4.5pontot). Ha szükségesnek ítélik a kezelés megszakítását, a béta-blokkoló-kezelés a kiindulásiszívfrekvencia elérésének idejétől függően újrakezdhető. Az etraszimod stabil dózisát kapó betegeknélelkezdhető a béta-blokkoló-kezelés.
Az etraszimod alkalmazásának megkezdése előtt kardiológus tanácsát kell kérni az általános előnykockázat profil és a legmegfelelőbb monitorozásistratégia meghatározása érdekében az alábbi állapotokkal élő betegek esetén:
| | A QT-szakasz jelentős megnyúlása (QTcF ≥450ms férfiaknál, ≥470ms nőknél). |
| | I.a vagy III.osztályú antiarrhythmiás gyógyszerekkel történő kezelést igénylő arrhythmiák. |
| | Instabilischaemiás szívbetegség, az anamnézisbenelőforduló szívmegállás, (a kezelés |
megkezdése előtt több mint 6hónappal jelentkező) cerebrovascularis betegség vagy kontrollálatlan hypertonia. Anamnézisben szereplő tünetes bradycardia, visszatérő kardiogén syncope vagy súlyos, kezeletlen alvási apnoe.
Az első dózis alkalmazásának monitorozása bizonyos, már fennálló szívproblémákkal élő betegeknél Aszívfrekvenciaátmeneti csökkenésének–az etraszimod alkalmazásának megkezdésekor jelentkező –kockázata miatt az első dózis beadásautána tünetes bradycardia jeleinek és tüneteinek 4órán át tartó monitorozása ajánlott olyan betegeknél, akiknél a nyugalmi szívfrekvencia<50/perc, akiknél másodfokú (Mobitz-féle I.típusú) AVblokk mutatható ki, illetve az anamnézisükben myocardialis infarctus vagy szívelégtelenség szerepel (lásd 4.3pont).
A betegeket ebben a 4órás időszakban óránkénti szívfrekvencia-és vérnyomásméréssel kell monitorozni. A 4órás időszak előtt és végén ajánlott EKG-mérést végezni.
A beteg további monitorozása ajánlott, ha a 4órás időszak elteltével: A szívfrekvencia <45/perc. A szívfrekvencia a legalacsonyabb értéken van az adagolás óta, ami arra utal, hogy a szívfrekvencia maximális mértékű csökkenése még nemfeltétlenül következettbe. Az EKG újonnan kialakult másodfokú vagy súlyosabb AVblokk meglétét bizonyítja. A QTc-intervallum ≥500ms.
Ezekben az esetekben megfelelő kezelésbe kell kezdeni, és a monitorozást a tünetek/jelenségek megszűnéséig/helyreállásáig folytatni kell. Ha orvosi kezelésre van szükség, a monitorozást egész éjjel folytatni kell, és az etraszimod második dózisa után meg kell ismételni a 4órás monitorozási időszakot.
Fertőzések
Fertőzések kockázata Az etraszimod a perifériás vér lymphocytaszámának csökkenését okozza; a csökkenés mértéke a kiindulási értékektől számítva az 52.hétre átlagosan 43–55% közötti, és a lymphocyták nyirokszövetekben történő reverzibilis felhalmozódása eredményezi (lásd 5.1pont). Az etraszimod ezáltal növelheti a fertőzésekre való fogékonyságot (lásd 4.8pont).
A kezelés megkezdése előtt friss teljes vérképet kell készíteni, amely tartalmazza a lymphocytaszámot is (azaz az elmúlt 6hónapon belül vagy a korábbi CU-terápia abbahagyása után kellett készülnie).
A teljes vérkép időszakos meghatározása a kezelés alatt is ajánlott. Ha az abszolút lymphocytaszám 9 bizonyítottan <0,2×10 /l, az etraszimod-kezelést meg kell szakítani, amíg a szint el nem éri a 9 >0,5×10 /l értéket; ekkor megfontolható az etraszimod-kezelés újrakezdése(lásd 4.2pont).
Az etraszimod-kezelés megkezdését bármilyen aktív fertőzésben szenvedő betegnél el kell halasztani a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.3pont).
A betegeket utasítani kell, hogy a fertőzések tüneteit haladéktalanul jelentsék kezelőorvosuknak. Azon betegeknél, akiknél a kezelés alatt fertőzés tünetei jelentkeznek, hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni.
Ha a betegnél súlyos fertőzés alakul ki, meg kell fontolni az etraszimod alkalmazásának megszakítását.
Mivel a reziduális farmakodinámiás hatások, például a perifériás lymphocytaszámot csökkentő hatások az etraszimod alkalmazásának abbahagyása után akár 2hétig is fennmaradhatnak, a fertőzések monitorozását ebben az időszakban is folytatni kell (lásd 5.1pont).
Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) A PML a John Cunningham-vírus (JCV) által okozott, agyat érintő opportunista vírusfertőzés, amely jellemzően immunkompromittált betegeknél fordul elő, és amely halálhoz vagy súlyos fogyatékossághoz vezethet. A PML-hez kapcsolódó jellemző tünetek sokfélék, napok vagy hetek alatt alakulnak ki és magukban foglalják a test egyik oldalán jelentkező progresszív gyengeséget vagy a végtagok esetlenségét, látászavart, valamint a gondolkodásban, memóriában és tájékozódásban beálló változásokat, amikzavartsághoz és személyiségváltozáshoz vezetnek.
Szfingozin-1-foszfát-(S1P-) receptor-modulátorokkal kezelt sclerosis multiplexes betegeknél beszámoltak PML-ről, és ezt összefüggésbe lehetett hozni bizonyos kockázati tényezőkkel (pl. immunkompromittált betegek, immunszuppresszánsokkal végzett politerápia). Az orvosoknak figyelniük kell azon klinikai tünetekre vagy megmagyarázhatatlan neurológiai jelekre, amelyek PMLre utalhatnak. PML gyanúja esetén az etraszimoddal történő kezelést fel kell függeszteni, amíg megfelelő diagnosztikai kiértékeléssel ki nem zárják a PML lehetőségét.
Ha igazolják a PML-t, az etraszimoddal történő kezelést abba kell hagyni.
Antineoplasztikus, immunmoduláló vagy nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiákkal végzett korábbi és egyidejű kezelés A klinikai vizsgálatokban az etraszimodot kapó betegek nem részesülhettek egyidejűleg a CU kezelésére alkalmazott antineoplasztikus, immunmoduláló vagy nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiában. A klinikai vizsgálatok során a kortikoszteroidok egyidejű
alkalmazása megengedett volt, azonban az etraszimod és a kortikoszteroidok egyidejű alkalmazásával kapcsolatos hosszú távú adatok korlátozottan állnak rendelkezésre (lásd 5.1pont).
Óvatosan kell eljárni az antineoplasztikus, immunmoduláló vagy immunszuppresszív terápiák (beleértve a kortikoszteroidokat is) etraszimoddal való együttes alkalmazása esetén az ilyen terápiák során fennálló additív immunrendszeri hatások kockázata miatt (lásd 4.5pont).
Immunszuppresszív terápiákról etraszimodra történő váltás esetén figyelembe kell venni a hatások időtartamát és a hatásmechanizmust a nem kívánt additív immunrendszeri hatások elkerülése érdekében. Megfelelő kimosási időszak alkalmazására lehet szükség.
Védőoltások Az etraszimodot szedő betegeknek beadott védőoltások biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Lehetséges, hogy a védőoltások kevésbé hatásosak, ha az etraszimod-kezelés alatt adják be őket. Ha élő attenuált kórokozót tartalmazó védőoltással történő immunizálásra van szükség, azt legalább 4héttel az etraszimod-kezelés megkezdése előtt be kell adni. Az élő attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazásaaz etraszimod-kezelés alatt és az azt követőlegalább2hétbenkerülendő(lásd 5.1pont).
Az etraszimod-kezelés megkezdése előtt ajánlott a védőoltások aktuális immunizálási irányelvekkel összhangban történő frissítése.
Májkárosodás
Az etraszimodot kapó betegeknél előfordulhat az aminotranszferázok szintjének emelkedése (lásd 4.8pont). Az etraszimod-kezelés megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia a közelmúltban (azaz 6hónapon belül) mért transzamináz-és bilirubinszinteknek.
Klinikai tünetek hiányában a májtranszamináz-és bilirubinszinteket a kezelés 1., 3., 6., 9. és 12.hónapjában, majd ezt követően is rendszeresen ellenőrizni kell.
Azon betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló tünetek (például megmagyarázhatatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, kimerültség, anorexia vagy sárgaság és/vagy sötét vizelet) jelentkeznek, ellenőrizni kell a májenzimek szintjét. Ha igazolódik a jelentős májkárosodás (például a glutamát-piruvát-transzamináz [GPT] meghaladja a normálérték felső határának [ULN] 3-szorosát, és az összbilirubin meghaladja az ULN 2-szeresét), az etraszimod alkalmazását abba kell hagyni.
A kezelést annak függvényében lehet folytatni, hogy megállapítható-e a májkárosodás hátterében álló egyéb ok, valamint attól, hogy a beteg esetében az etraszimod-kezelés folytatásának előnyei mennyire haladják mega májkárosodáskiújulásának kockázatával. Bár nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a már meglévő májbetegséggel élő betegeknél az etraszimod szedése esetén az emelkedett májfunkciós vizsgálati eredmények kialakulásának magasabb kockázata állna fenn, azanamnézisben szereplő jelentős májbetegség esetén óvatossággal kell eljárni.
Emelkedett vérnyomás
A klinikai vizsgálatok során az etraszimoddal kezelt betegek esetén gyakrabban számoltak be hypertoniáról, mint a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.8pont). A vérnyomást az etraszimoddal történő kezelés alatt monitorozni, és megfelelően kezelni kell.
Fogamzóképes nők
Állatkísérletek alapján az etraszimod foetalis károsodást okozhat (lásd 4.6 és 5.3pont). A magzatot érintő kockázatok miatt az etraszimod ellenjavallt terhesség alatt és azon fogamzóképes nők esetén, akik nem alkalmaznak hatásos fogamzásgátlást (lásd 4.3 és 4.6pont). A kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatokról, negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, valamint a kezelés ideje alatt és a kezelés abbahagyása után legalább 14napig hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6pont).
Maculaoedema
Az S1P-receptor-modulátorokat, beleértve az etraszimodot is, összefüggésbe hozták a maculaoedema fokozott kockázatával. Vizuális tünetekkel kísért vagy vizuális tünetek nélküli maculaoedemát a Velsipity-vel kezelt betegek 0,3%-ánál jelentettek.
Azon betegeknél, akik anamnézisében diabetes mellitus, uveitis és/vagy alapbetegségként/egyidejűleg fennálló retinabetegség szerepel, az etraszimod-kezelés alatt fokozott a maculaoedema kockázata (lásd 4.8pont). Az etraszimoddal történő kezelés megkezdéseelőtt ajánlott ezen betegek szemészeti vizsgálata, és a kezelés ideje alattutánkövetésük.
Azon betegek esetében, akiknél a fenti kockázatok nem állnak fenn, aszemfenék–beleértve a macula –szemészeti vizsgálata ajánlott az etraszimod-kezelés megkezdése utáni 3–4hónapon belül (az etraszimoddal kapcsolatban jelentett esetek ezen időtartamon belül fordultak elő), illetve bármikor, ha az etraszimod szedése alatt a beteg változást észlel a látásában.
Azon betegeket, akiknél maculaoedema vizuális tünetei jelentkeznek, ki kell vizsgálni, és amennyiben az állapot megerősítést nyer, az etraszimod-kezelést abba kell hagyni. Annak eldöntésekor, hogy a kezelés abbahagyása után újrakezdhető-e az etraszimod alkalmazása, figyelembe kell venni az adott betegre vonatkozó lehetséges előnyöket és kockázatokat.
Rosszindulatú megbetegedések
S1P-receptor-modulátorokkal kezelt betegeknél rosszindulatú megbetegedésekről (beleértve a bőr rosszindulatú daganatait) számoltak be. Gyanús bőrelváltozás esetén azt azonnalki kell vizsgálni.
Mivel fennáll a rosszindulatú bőrelváltozások potenciális kockázata, az etraszimoddal kezelt betegeket figyelmeztetni kell a napfény elleni védelem fontosságára. Ezen betegek nem részesülhetnek egyidejűleg UV-B sugárzással végzett fototerápiában vagy PUVA-fotokemoterápiában.
Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES)
Az S1P-receptor-modulátorokat kapó betegeknél a PRES ritka eseteiről számoltak be. Amennyiben az etraszimoddal kezelt betegeknél neurológiai vagy pszichiátriai tünetek/jelek (pl. kognitív deficitek, viselkedésbeli változások, corticalis látászavarok vagy bármilyen más neurológiai corticalis tünetek/jelek), az intracranialis nyomás növekedésére utaló bármilyen tünet/jel vagy felgyorsult neurológiai hanyatlás jelentkezik, a kezelőorvosnak azonnal teljeskörű fizikális és neurológiai kivizsgálást kell elrendelnie, és fontolóra kell vennie az MRI-vizsgálatot is. A PRES tünetei általában reverzibilisek, de ischaemiás stroke-hoz vagy cerebralis haemorrhagiához vezethetnek. A késedelmes diagnózis és kezelés maradandó neurológiai következményekkel járhat. A PRES gyanúja esetén az etraszimod-kezelést abba kell hagyni.
Gyógyszerkölcsönhatások, CYP2C9-polimorfizmus
A fokozott etraszimod-expozíció kockázata miatt az etraszimod nem alkalmazhatóolyan gyógyszerrel vagy gyógyszer-kombinációvalegyüttesen, ami a következő CYP-enzimek közül kettőnek vagy többnek közepesen erős vagy erős inhibitora: CYP2C8, CYP2C9 és CYP3A4(lásd 4.5pont).
A csökkent etraszimod-expozíció kockázata miatt az etraszimod együttes alkalmazása nem javasolt olyan gyógyszerrel vagy gyógyszer-kombinációval, ami a következő CYP-enzimek közül kettőnek vagy többnek közepesen erős vagy erős induktora: CYP2C8, CYP2C9 és CYP3A4 (lásd 4.5pont).
Afokozott etraszimod-expozíció kockázata miattaz etraszimod alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akikről ismert vagy feltételezett, hogy gyenge CYP2C9-metabolizálók(a népesség <5%a), és akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek a CYP2C8 és/vagy CYP3A4 közepesen erős vagy erős inhibitorai (lásd 4.5 pont).
Légzőrendszeri hatások
Az S1P-receptor-modulátorokkal, beleértve az etraszimoddal kezelt betegeknél az abszolút erőltetett kilégzési másodperctérfogat(FEV1) és a forszírozott vitálkapacitás (FVC) csökkenését figyelték meg. Az etraszimodot súlyos légzőrendszeri betegségben (pl.tüdőfibrosis, asztma és krónikus obstruktív tüdőbetegség) szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni.
Segédanyagok
Tartrazin Ez a gyógyszertartrazint (E102) tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat.
Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyébinterakciók
A CYP2C8, CYP2C9 és CYP3A4 inhibitorainak etraszimodra gyakorolt hatása
Az etraszimod és az egyensúlyi állapotú flukonazol (közepesen erős CYP2C9-és CYP3A4-inhibitor) együttes alkalmazása 84%-kal növelte az etraszimod-expozíciót (AUC). Az etraszimod együttes alkalmazása olyan gyógyszerrel vagy gyógyszer-kombinációval, ami a következő CYP-enzimek közül kettőnek vagy többnek közepesen erősvagy erős inhibitora: CYP2C8, CYP2C9 és CYP3A4 (pl.flukonazol) növeli az etraszimod-expozíciót és nemjavasolt(lásd 4.4pont).
A CYP2C8-, CYP2C9-és CYP3A4-induktorok etraszimodra gyakorolt hatása
Az etraszimod és rifampicin (erős CYP3A4-, közepesen erősCYP2C8-és CYP2C9-induktor) együttes alkalmazása 49%-kal csökkentette az etraszimod-expozíciót (AUC). Az etraszimod együttes alkalmazása olyan gyógyszerrel vagy gyógyszerkombinációval, ami a következő CYP-enzimek közül kettőnek vagy többnek közepesen erősvagy erős induktora: CYP2C8, CYP2C9 és CYP3A4 (pl.rifampicin, enzalutamid) csökkenti az etraszimod-expozíciót és nemjavasolt(lásd 4.4pont).
A CYP2C9-polimorfizmus hatása
Az etraszimod-expozíció lehetséges emelkedése miatt az etraszimod alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akikről ismert vagy feltételezett, hogy gyenge CYP2C9-metabolizálók(a népesség <5%a), és akik olyan gyógyszereket szednek egyidejűleg, amelyek a CYP2C8 és/vagy CYP3A4 közepesen erősvagy erős inhibitorai(lásd 4.4pont).
Béta-blokkolók és kalciumcsatorna-blokkolók
A béta-blokkolóval történő kezelés stabil etraszimod-kezelés melletti megkezdését nem vizsgálták.
Az etraszimod és a kalciumcsatorna-blokkolók együttes alkalmazásának hatását nem vizsgálták.
Óvatosság ajánlott olyan betegek esetén, akik a szívfrekvenciát vagy az atrioventricularis ingerületvezetést csökkentő gyógyszereket kapnaka szívfrekvencia csökkentésére gyakorolt lehetséges additív hatás miatt (lásd 4.4pont).
Antiarrhythmiás gyógyszerek, QT-szakaszt megnyújtó gyógyszerek,a szívfrekvenciát potenciálisan csökkentő gyógyszerek
Az etraszimodot nem vizsgálták a QT-szakaszt megnyújtó gyógyszereket szedő betegeknél.
Az I.aosztályú (pl. kinidin, prokainamid) és a III.osztályú (pl. amiodaron, szotalol) antiarrhythmiás gyógyszereket bradycardiás betegeknél Torsades de Pointes eseteivel hozták összefüggésbe. Ha az I.a vagy III.osztályú antiarrhythmiás gyógyszereket szedő betegeknél etraszimod-kezelést fontolgatnak, kardiológus tanácsát kell kérni (lásd4.4pont).
A szívfrekvenciára gyakorolt lehetséges additív hatások miatt ha a QT-szakaszt megnyújtó gyógyszereket szedő betegeknél az etraszimod-kezelés megkezdését fontolgatják, kardiológus tanácsát kell kérni (lásd 4.4pont).
Antineoplasztikus, immunmoduláló vagy nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiák
Az etraszimodot nem vizsgálták antineoplasztikus, immunmoduláló vagy nem kortikoszteroid immunszuppresszív terápiákkal együttesen alkalmazva. Az egyidejű alkalmazás során óvatosan kell eljárni, mivel az ilyen terápiák során és az alkalmazást követő hetekben fennáll az additív immunrendszeri hatások kockázata (lásd 4.4pont).
Védőoltások
Lehetséges, hogy a védőoltások kevésbé hatásosak, ha az etraszimod-kezelés alatt vagy annak abbahagyása utáni 2héten belül adják be azokat. Az élő attenuált kórokozókat tartalmazó védőoltások alkalmazása fertőzésveszélyt hordozhat magában, ezért az etraszimod-kezelés alatt és az etraszimodkezelés abbahagyását követőlegalább2héten belül kerülendő (lásd 4.4pont).
Oralis fogamzásgátlók
Egy 30mikrogramm etinil-ösztradiolt és 150mikrogramm levonorgesztrelt tartalmazó oralis fogamzásgátló farmakokinetikájában és farmakodinámiájában nemészleltek klinikailag szignifikáns különbségeket az etraszimoddal történő együttes alkalmazás esetén. Az etraszimod etinil-ösztradiolt és levonorgesztrelt tartalmazó orális fogamzásgátlóval történő együttes alkalmazása körülbelül 24%-kal növeli az etinil-ösztradiol, illetve 32%-kal a levonorgesztrel AUC-értékét.
Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/ fogamzásgátlás nőknél
A Velsipity ellenjavallt azon fogamzóképes nők körében, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.3pont). Ezért a kezelés megkezdése előtt a fogamzóképes nők esetén rendelkezésre kell állnia negatív terhességiteszt-eredménynek, éstanácsadást kell nyújtani a magzatot érintő súlyos kockázatokról. Mivel a kezelés abbahagyása után az etraszimod szervezetből történő kiürüléséhez idő kell, a magzatot érintő potenciális kockázat még fennállhat egy ideig, ezért a fogamzóképes nőknek az etraszimod-kezelés alatt és a kezelés abbahagyása után legalább 14napig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.4pont).
A konkrét intézkedéseket az Egészségügyi szakembereknek szóló ellenőrzőlista is tartalmazza. Ezeket az intézkedéseket az etraszimod női betegeknek történő felírása előtt és a kezelés ideje alatt kell végrehajtani.
Terhesség
Korlátozottan állnak rendelkezésre adatok az etraszimod terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az állatokkalvégzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3pont). Másik szfingozin-1-foszfát-receptor-modulátorral szerzett klinikai tapasztalatok alapján a terhesség alatt történő alkalmazás esetén a súlyos veleszületett rendellenességek kockázata 2-szer nagyobb, mint az általános populációban megfigyelt arány.Emberekkel végzett vizsgálat alapján az etrasimod fejlődési rendellenességet okozhat, ha a terhesség elsőtrimeszterében alkalmazzák. Az etraszimoddal kapcsolatban rendelkezésre álló korlátozott humán adatok a kóros terhességi kimenetel fokozott kockázatára is utalnak. Következésképpena Velsipity ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3pont).
Az etraszimod alkalmazását legalább 14nappal a tervezett teherbe esés előtt abba kell hagyni (lásd 4.4pont). Ha egy nő a kezelés alatt teherbe esik, az etraszimod-kezelést azonnal abba kell hagyni. Orvosi tanácsadást kell nyújtani a magzatot érintő, kezeléshez köthető káros hatások kockázatairól, és utánkövetési vizsgálatokat kell végezni.
Szoptatás
Nem ismert, hogy az etraszimod kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Egy szoptató patkányokkal végzett vizsgálat eredményei alapján az etraszimod kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az etraszimod alkalmazása nemjavasolt a szoptatás alatt.
Termékenység
Az etraszimod emberi termékenységre gyakorolt hatását nem értékelték. Állatkísérletekben nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az etraszimod nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Azon betegeknek azonban, akik az etraszimod bevétele után szédülést tapasztalnak, tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől vagy a gépek kezelésétől, amíg a szédülés elnemmúlik (lásd 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A leggyakoribb mellékhatások a lymphopenia(11%) és a fejfájás(7%).
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az etraszimoddal kezelt betegek esetén megfigyelt mellékhatások szervrendszer és gyakorisági kategória szerinti felsorolása az alábbiakban látható. Az egyes szervrendszeri és gyakorisági csoportokban a mellékhatások felsorolása a súlyosság szerint csökkenő sorrendben történik.
A gyakoriságokat a következők szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10),nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000).
1.táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
a Fertőző betegségek és húgyúti fertőzések , b parazitafertőzések alsó légúti fertőzés c Vérképzőszervi és lymphopenia neutropenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek d Anyagcsere-és hypercholesterinaemia táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri fejfájás, szédülés betegségek és tünetek Szembetegségek és látáskárosodás maculaoedema szemészeti tünetek e Szívbetegségek és a bradycardia atrioventricularis f szívvel kapcsolatos blokk tünetek Érbetegségek és hypertensio tünetek Máj-és epebetegségek, májenzimemelkedett illetve tünetek szintje
a A húgyúti fertőzés magában foglalja a húgyúti fertőzést és a cystitist. b Az alsó légúti fertőzés magábafoglalja a bronchitist és a pneumoniát
c A lymphopenia magában foglalja a lymphopeniát, a csökkent lymphocytaszámot és a lymphocyták csökkent százalékos arányát. d A hypercholesterinaemia magában foglalja a hypercholesterinaemiát és a vér koleszterinszintjének emelkedését. e A bradycardia magában foglalja a bradycardiát és a sinus bradycardiát. Lásd alább:„Kiválasztott mellékhatások leírása”.
f Az atrioventricularis blokk magában foglalja az első-és másodfokú Mobitz-féle I.típusú AVblokkot. Lásd alább:„Kiválasztott mellékhatások leírása”.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Bradycardia Az ELEVATE UC52 és ELEVATE UC12 vizsgálatok során az etraszimoddal kezelt betegek 1,5%ánál jelentettek bradycardiát nemkívánatos hatásként a kezelés megkezdésének napján. A 2.napon az etraszimoddal kezelt betegek 0,4%-ánál jelentettek bradycardiátnemkívánatos hatásként. Gyakrabban észleltek bradycardiát EKG-monitorozáskor (lásd 5.1 pont).
Az ELEVATE UC52 és ELEVATE UC12 vizsgálatok során a kezelés megkezdésének napján az etraszimoddal kezelt betegek 0,6%-ánál jelentettek első-vagy másodfokú Mobitz-féle I.típusú AVblokkotnemkívánatos hatásként. Az AVblokk esetei többnyire átmenetiek és tünetmentesek voltak.Gyakrabban észleltek PR-szakasz-megnyúlást EKG-monitorozáskor (lásd 5.1 pont).
Fertőzések Az ELEVATE UC52 és ELEVATE UC12 vizsgálatokban az etraszimoddal kezelt betegeknél a fertőzések összesített aránya és a súlyos fertőzések aránya hasonló volt, mint a placebót kapó betegeknél (18,8% vs. 17,7%, illetve 0,6% vs. 1,9%). Az etraszimod növelte a húgyúti fertőzések és az alsó légúti fertőzések kockázatát (lásd 1. táblázat).
A vér lymphocyta-és neutrofilszámának csökkenése Az etraszimod részlegesen és reverzibilisen gátolja a lymphocyták nyirokszervekből való kilépési képességét, ezáltal csökkentve a perifériás vérben lévő lymphocyták számát (lásd 5.1pont). Az ELEVATE UC52 és az ELEVATE UC12 vizsgálatok során 3,5% volt azon etraszimoddal kezelt
9 betegek aránya, akiknél 0,2×10 /l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot mértek. Ezek az események nem vezettek a kezelés abbahagyásához. Az etraszimod a neutrofilok számának reverzibilis csökkenését okozta; az ELEVATE UC52 és ELEVATE UC12 vizsgálatok során 0,2% volt azon 9 etraszimoddal kezelt betegek aránya, akiknél 0,5×10 /l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot mértek. Ezek az események nem vezettek a kezelés leállításához.
Emelkedett májenzimszintek Az ELEVATE UC52 és ELEVATE UC12 vizsgálatok során az etraszimoddal kezelt betegek 0,9%ánál fordult elő a GPT ULN 5-szörösére, illetve 4,0%-ánál a 3-szorosára vagy annál magasabb szintre történő emelkedése.
Az ULN 3-szorosát meghaladó GPT-értékkel rendelkező betegek többsége (75%-a) folytatta az etraszimod-kezelést, és az értékek a kezelés során visszatértek az ULN 3-szorosánál alacsonyabb értékre.
Az etraszimoddal kezelt betegeknél összességében 0,4% volt a májenzimszintek emelkedése miatti kezelésmegszakítás aránya.
A májenzimekemelkedett szintje magában foglalja a gamma-glutamil-transzferáz emelkedett szintjét, a glutamát-piruvát-transzamináz emelkedett szintjét, a glutamát-oxálacetát-transzamináz emelkedett szintjét, a májenzimekemelkedett szintjét, a kóros májfunkciót, a májbetegséget, a kóros májfunkciós vizsgálatokat és a transzaminázok emelkedett szintjét (lásd 1. táblázat).
Emelkedett vérnyomás Az ELEVATE UC52 és ELEVATE UC12 vizsgálatok során az etraszimoddal kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás átlagosan körülbelül 1-4Hgmm-rel, a diasztolés vérnyomás pedig körülbelül 1-2Hgmm-rel emelkedett. Az emelkedést először a kezelés első 2hete után észlelték, a kezelés során pedig a vérnyomás-emelkedés meghatározott átlagos tartományán belül maradt. Az etraszimoddal kezelt betegek 2,1%-ánál jelentettek mellékhatásként hypertensiót. Az összes esemény enyhe vagy közepesen súlyos volt.
Maculaoedema Az ELEVATE UC52 és ELEVATE UC12 vizsgálatok során az etraszimoddal kezelt betegek 0,4%ánál jelentettek maculaoedemát.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Azon betegeknél, akik túladagolták az etraszimodot, monitorozni kell a bradycardia jeleit és tüneteit, ami éjszakai monitorozást is magában foglalhat. Rendszeresen szívfrekvencia-, vérnyomás-és EKGmérést kell végezni. Az etraszimodnak nincs elérhető specifikus antidotuma. Az etraszimod által indukált szívfrekvencia-csökkenés parenteralis atropinnal visszafordítható.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, szfingozin-1-foszfát-(S1P-) receptor-modulátorok, etraszimod, ATCkód: L04AE05
Hatásmechanizmus
Az etraszimod egy szfingozin-1-foszfát-(S1P-) receptor-modulátor, amely az 1-es, 4-es és 5-ös S1Preceptorokhoz (S1P1,4,5) kötődik, és kiegyensúlyozott G-protein-és béta-arresztin-agonistaként hat az S1P1-en. Az etraszimodnak minimális aktivitása van az S1P3-receptoron, és nem aktív az S1P2receptoron. Az etraszimod részlegesen és reverzibilisen gátolja a lymphocyták nyirokszervekből való kilépési képességét, ezáltal csökkentve a perifériás vérben lévő lymphocyták számát, így csökkentve a szöveti aktivált lymphocyták számát.
Az etraszimod azon hatásmechanizmusa, amely révén terápiás hatást fejt ki a CU-ra, nem ismert, de magában foglalhatja a lymphocyták gyulladásos helyekre történő migrációjának csökkentését. A perifériás keringésben lévő lymphocyták számának etraszimod általi csökkentése differenciáltan hat a leukocyta-alpopulációkra; az adaptív immunválaszban részt vevő sejtek száma nagyobb mértékben csökken –ezekről pedig ismert, hogy részt vesznek a CU patológiai folyamataiban. Az etraszimod minimális hatással van a veleszületett immunválaszban részt vevő sejtekre, amelyek az immunfelügyeletben játszanak szerepet.
Farmakodinámiás hatások
Szívfrekvencia és szívritmus Az etraszimod a kezelés megkezdésekor a szívfrekvencia átmeneti csökkenését okozhatja és AV ingerületvezetési zavarokat eredményezhet (lásd 4.4 és 4.8pont). Az 1.napon az ELEVATE UC52 és az ELEVATE UC12 vizsgálatok colitis ulcerosás betegeinek 33%-ánél észleltek bradycardiát(a szívfrekvencia legalacsonyabb értéke <60/perc az első 4 órában), és 2,5%-uknál súlyos bradycardiát (a szívfrekvencia legalacsonyabb értéke <50/perc). Egy betegnél sem csökkent a szívfrekvencia 40/perc alá az első dózis után.Aszívfrekvencia legnagyobb átlagos csökkenését a beadás utáni 2. vagy 3.órában figyelték meg. Az 1.napon a PR-intervallum etraszimod beadása előtti és a beadás utáni 4.óra közötti átlagos változása 5,5ms (SD 18,84ms) volt.EKG-vizsgálatnál 200ms-nál nagyobb PR-szakasz-megnyúlást jelentettek a betegek 5,1%-ánál, és nagyobb fokú PR-szakaszmegnyúlást (>230ms) a betegek 1,8%-ánál.
A vér lymphocyta-és neutrofilszámának csökkenése A kontrollos klinikai vizsgálatokban az átlagos lymphocytaszám a 2.hétrea kiindulási érték kb.50%- 9 ára csökkent (körülbelül 0,9×10 /l-es átlagos lymphocytaszámra), ami összhangban áll a hatásmechanizmussal; ez a csökkent lymphocytaszám fennmaradt az etraszimoddal történő napi egyszeri kezelés ideje alatt. A etraszimod kontrollos klinikai vizsgálataiban neutrofilszám-csökkenést figyeltek meg. Az átlagos neutrofilszám általában a normál tartományon belül maradt a kezelés során. A csökkent neutrofilszám fennmaradt a kezelés alatt,és reverzibilis volt a kezelés felfüggesztésével.
+ + + + A perifériás vér B-sejtjei [CD19 ] és T-sejtjei [CD3 ], a T-helper [CD3 , CD4 ] és citotoxikusT- + + [CD3 , CD8 ] sejtek alcsoportjainak száma mind csökkent, míg a természetes ölősejtek és a monocyták száma nem. A T-helper sejtek érzékenyebbek voltak az etraszimod hatásaival szemben, mint a citotoxikus T-sejtek.
A perifériás vér abszolút lymphocytaszámai a kezelés abbahagyását követően a betegek 90%-ánál 1-2héten belül visszatértek a normál tartományba egy populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modell alapján.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az etraszimod hatásosságát 2randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (ELEVATE UC52 és ELEVATE UC12) értékelték 16–80éves, közepes vagy súlyos fokú,aktív colitis ulcerosában szenvedő betegek körében.
Mindkét vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik nem mutattak megfelelő választ, az idővel hatástalanná vált, illetve intoleránsak voltak a következő kezelési lehetőségek közül egy vagy több
esetén:oralis aminoszalicilátok, kortikoszteroidok, tiopurinok, Janus-kináz-(JAK-) inhibitorok vagy biológiai gyógyszerek (pl. TNF-blokkoló, anti-integrin, anti-IL12/23). A bevont betegeknél a CU-s elváltozás kiterjedése endoszkópiával és szövettani vizsgálattal igazoltan ≥10cm-es volt az analis peremtől mérve. A vizsgálatba izolált proctitisben szenvedő betegek is bevonhatók voltak, feltéve hogy megfeleltek az összes többi beválasztási kritériumnak.
A bevont betegek módosított Mayo-pontszáma (mMS)4 és 9között volt, az endoszkópos(ES) ≥2, a rectalis vérzés(RB) alpontszám pedig ≥1 volt. Az elsődleges értékelés az 5–9közötti mMS-sel rendelkező populáción alapult. A két vizsgálatba bevont betegek átlagéletkora 40év volt, 3 (0,4%) 18évnél fiatalabb és 45(6%) 65éves vagy annál idősebb beteggel; 57%-uk volt férfi, 82%-uk volt fehér bőrű és 13%-uk volt ázsiai.
A vizsgálatokban részt vevő betegek a következő egyidejűleg alkalmazott CU-kezelésekben részesülhettek: stabil napi dózisú oralis aminoszalicilátok és/vagy oralis kortikoszteroidok (≤20mg prednizon, ≤9mg budezonid vagy ezekkel egyenértékű szteroid). Az immunmodulátorokkal, biológiai gyógyszerekkel, rectalis 5-ASA készítményekkel vagy rectalis kortikoszteroidokkal történő egyidejű kezelést nem engedélyezték.
ELEVATE UC52 Az ELEVATE UC52 ún. „treat-through” vizsgálat volt, és a vizsgálatba összesen 433beteget randomizáltak 2:1arányban az oralisan, naponta egyszer 2mg etraszimod vagy placebo kezelési karra. A betegek a vizsgálat időtartama alatt végig a nekik kijelölt kezelést kapták.
Kiinduláskor a bevont betegek mMS-értékének mediánja 7volt, a bevont betegek 8%-ánál állt fenn izolált proctitis. A betegek 30%-ánál állt fenn korábbi biológiaigyógyszer-/JAK-inhibitorexpozíció; a betegek 14%-ánál állt fenn >1-féle biológiaigyógyszer-/JAK-inhibitor-expozíció és 11%-ánál állt fenn korábbi anti-integrin-expozíció. A kiinduláskor a betegek 77%-a oralis aminoszalicilátokat, 31%-a pedig oralis kortikoszteroidokat szedett.
A kiegészítő elsődleges végpontok a 12.héten és az 52.héten klinikai remissziót mutató betegek aránya volt, ahol a klinikai remisszió meghatározása: székletgyakoriság(SF) alpontszám=0 (vagy 1, ≥1pontos csökkenéssel a kiinduláshoz képest), RB alpontszám=0 és ES≤1 (kivéve a törékenységet). A másodlagos végpontok közé tartozott az endoszkópos eredmények javulását, a tüneti remissziót, a mucosalis gyógyulást, a klinikai választ, a kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót és a tartós klinikai remissziót elérő betegek aránya. Az elsődleges elemzést a 12.héten és az 52.héten végezték el a közepes vagy súlyos fokú,aktív betegséggel élő (azaz 5–9 közötti mMS-pontszámmal rendelkező) résztvevők körében (lásd 2.táblázat).
A 433randomizált beteg közül az etraszimod-és a placebocsoportban a betegek 91,7%-a, illetve 86,1%-a teljesítettea 12.hetet. A 12.héttől kezdődően azon betegek, akiknél nem mutatkozott javulás a kiindulási értékhez képest, vagy akiknél teljesültek a betegségsúlyosbodási kritériumok, a vizsgáló döntése alapján abbahagyhatták a vizsgálatot, és a részvételt a nyílt, kiterjesztett vizsgálatban folytathatták. Ebben a „treat-through" vizsgálatban a betegek 55,7%-a teljesítette az 52.heti kezelést az etraszimod-, illetve 31,9%-a a placebocsoportban.
A placebót kapó betegekkel összehasonlítva az etraszimoddal kezelt betegek jelentősen nagyobb aránya érte el a klinikai remissziót, az endoszkópos eredmények javulását, tüneti remissziót és mucosalis gyógyulást a 12.hétre és az 52.hétre, illetve a kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót és tartós klinikai remissziót az 52. hétre (lásd 2. táblázat).
2.táblázat: A hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a 12.héten és az 52.héten az
ELEVATE UC52 vizsgálatban
Placebo Etraszimod (2 mg) Kezelések közötti
N=135 N=274 különbség
a
n % n % (95%-os CI)
12.heti végpontok
20%
b
Klinikai remisszió 10 7% 74 27%
l
(13%–27%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 9/93 10% 60/194 31% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 1/42 2% 14/80 18% JAK-inhibitor-expozíció
Endoszkópos eredmények 21%
19 14% 96 35%
c l
javulása (13%–29%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 17/93 18% 76/194 39% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 2/42 5% 20/80 25% JAK-inhibitor-expozíció
25%
d
Tüneti remisszió 29 22% 126 46%
l
(15%–34%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 22/93 24% 101/194 52% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 7/42 17% 25/80 31% JAK-inhibitor-expozíció
17%
e
Mucosalis gyógyulás 6 4% 58 21%
l
(11%–23%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 6/93 7% 47/194 24% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 0/42 0% 11/80 14% JAK-inhibitor-expozíció
28%
f
Klinikai válasz 46 34% 171 62% l
(19%–38%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 35/93 38% 132/194 68% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 11/42 26% 39/80 49% JAK-inhibitor-expozíció
52.heti végpontok
25%
b
Klinikai remisszió 9 7% 88 32% l
(18%–32%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 7/93 8% 71/194 37% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 2/42 5% 17/80 21% JAK-inhibitor-expozíció
Placebo Etraszimod (2 mg) Kezelések közötti
N=135 N=274 különbség
a
n % n % (95%-os CI)
Endoszkópos eredmények 27%
14 10% 102 37%
c l
javulása (19%–34%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 12/93 13% 78/194 40% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 2/42 5% 24/80 30% JAK-inhibitor-expozíció
d 25%
Tüneti remisszió 25 19% 119 43%
l
(16%–34%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 19/93 20% 97/194 50% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 6/42 14% 22/80 28% JAK-inhibitor-expozíció
e 18%
Mucosalis gyógyulás 11 8% 73 27%
l
(11%–25%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 10/93 11% 55/194 28% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 1/42 2% 18/80 23% JAK-inhibitor-expozíció
f 25%
Klinikai válasz 31 23% 132 48%
l
(16%–34%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 25/93 27% 103/194 53% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 6/42 14% 29/80 36% JAK-inhibitor-expozíció
g 16%
Tartós klinikai remisszió 3 2% 49 18%
l
(11%–21%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 2/93 2% 41/194 21% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 1/42 2% 8/80 10% JAK-inhibitor-expozíció
Kortikoszteroid-mentes 25%
9 7% 88 32%
h l
klinikai remisszió (18%–32%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 7/93 8% 71/194 37% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 2/42 5% 17/80 21% JAK-inhibitor-expozíció
Kortikoszteroid-mentes
klinikai remisszió a
23% kiinduláskor 3/40 8% 27/87 31%
l
(10%–36%)
kortikoszteroidokkal kezelt
i
betegek körében
Placebo Etraszimod (2 mg) Kezelések közötti
N=135 N=274 különbség
a
n % n % (95%-os CI)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 2/26 8% 22/59 37% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 1/14 7% 5/28 18% JAK-inhibitor-expozíció
Kortikoszteroid-mentes 25%
25 19% 119 43%
j l
tüneti remisszió (16%–34%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 19/93 20% 97/194 50% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 6/42 14% 22/80 28% JAK-inhibitor-expozíció
Kortikoszteroid-mentes
26%
javulás az endoszkópos 14 10% 101 37%
l
(19%–34%)
k
eredményekben
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/ 12/93 13% 78/194 40% JAK-inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/ 2/42 5% 23/80 29% JAK-inhibitor-expozíció
a Kezelések közötti különbség (a korábbi biológiaigyógyszer-/JAK-inhibitor-expozíció, a kiinduláskori kortikoszteroid-használat és a kiindulási mMS-csoport rétegzési tényezőkkel korrigálva). b A klinikai remisszió meghatározása: SF alpontszám=0 (vagy 1, ≥ 1pontos csökkenéssel a kiinduláshoz képest), RB alpontszám=0 és ES≤ 1 (kivéve a törékenységet). c Az endoszkópos javulás meghatározása: ES ≤ 1 (kivéve a törékenységet). d A tüneti remisszió meghatározása: SF alpontszám=0 (vagy 1, ≥ 1pontos csökkenéssel a kiinduláshoz képest) és RB alpontszám=0. e A mucosalis gyógyulásmeghatározása: ES ≤ 1 (kivéve a törékenységet) szövettani remisszióval (Geboes-index pontszáma <2,0, ami azt jelzi, hogy az epithelialis kripták vagy a lamina propria nem tartalmaz neutrophileket, az eosinophilek száma nem emelkedett, és nincs kriptapusztulás, erózió, fekély vagy granulációs szövet). f A klinikai válasz meghatározása: mMS ≥2pontos és ≥30%-os csökkenése a kiinduláshoz képest, valamint az RB alpontszám ≥1pontos csökkenése a kiinduláshoz képest, vagy az abszolút RB alpontszám ≤1. g Akkor tekintették tartósnak a klinikai remissziót, ha az a 12. és az 52.héten is fennállt. h A kortikoszteroid-mentes klinikai remisszió meghatározása: klinikai remisszió az 52.héten anélkül, hogy az 52.hetet közvetlenül megelőző legalább 12 hét során kortikoszteroidot kapott volna a beteg. i A kortikoszteroid-mentes klinikai remissziót a kiinduláskor kortikoszteroiddal kezelt betegek körében úgy határozták meg, mint klinikai remisszió az 52.héten anélkül, hogy az 52.hetet közvetlenül megelőző legalább 12hét során kortikoszteroidot kapott volna a kiinduláskor kortikoszteroiddal kezelt beteg. j A kortikoszteroid-mentes tüneti remisszió meghatározása: SF alpontszám=0 (vagy 1, ≥ 1pontos csökkenéssel a kiinduláshoz képest) és RB alpontszám=0 az 52.hetet közvetlenül megelőző legalább 12hét során. k Az endoszkópos eredményekben elért kortikoszteroid-mentes javulás meghatározása: az ES ≤ 1 (kivéve a törékenységet) az 52.hetet közvetlenül megelőző legalább 12hét során. l p<0,001.
A 4-esmMS-pontszámú betegek kiegészítő elemzése A 4-es mMS-pontszámmal rendelkező betegek (beleértve ES ≥2 és RB alpontszám ≥1) hatásossági eredményei összhangban voltak az elsődleges elemzés eredményeivel.
Izolált proctitis A placebóval összehasonlítva az etraszimoddal kezelt, a kiinduláskor izolált proctitisben szenvedő betegek nagyobb aránya ért el klinikai remissziót a 12.hétre (46% vs. 29%) és az 52.hétre (42% vs. 14%).
Korai tüneti javulás A 2.hétre (első vizsgálati vizit) a placebóval összehasonlítva az etraszimoddal kezelt betegek nagyobb aránya ért el tüneti remissziót (16% vs. 11%). A 4.hétre a placebóval összehasonlítva az etraszimoddal kezelt betegek nagyobb aránya érte el a teljes tüneti remissziót (11% vs. 4%) (meghatározása: SF alpontszám=0 és RB alpontszám=0).
Endoszkópos és szövettani értékelések A mucosa endoszkóppal vizsgált megjelenésének normalizálódása (endoszkópos remisszió) meghatározás szerint: ES=0. A placebóval összehasonlítva az etraszimoddal kezelt betegek nagyobb aránya érte el az endoszkópos remissziót a 12.hétre (15% vs. 4%), az 52.hétre (26% vs. 6%), illetve a 12.és az 52.hétre (11% vs. 2%).
Az endoszkópos remissziót és a <2,0értékű Geboes-féle szövettani pontszámot (ami azt jelzi, hogy az epithelialis kripták vagy a lamina propria nemtartalmaz neutrophileket, az eosinophilek száma nem emelkedett, valamint nincs kriptapusztulás, erózió, fekély vagy granulációs szövet) a placebóval összehasonlítva az etraszimoddal kezelt betegek nagyobb aránya érte el a 12.hétre (11% vs. 2%) és az 52.hétre (18% vs. 5%).
Hasi fájdalom és sürgető székletürítési inger A placebóval összehasonlítva a 12.hétre az etraszimoddal kezelt betegek nagyobb arányánál nem volt jelen hasi fájdalom (27% vs. 13%) és sürgető székletürítési inger (19% vs. 7%). A placebóval összehasonlítva az 52.hétre az etraszimoddal kezelt betegek nagyobb arányánál nem volt jelen hasi fájdalom (22% vs. 7%) és sürgető székletürítési inger (19% vs. 8%).
Gyulladásos bélbetegségre vonatkozó kérdőív (IBDQ) A kiinduláshoz képest, a placebóval összehasonlítva az etraszimoddal kezelt betegek nagyobb javulást mutattak az IBDQ összpontszámában. Az IBDQ összpontszámának a kiinduláshoz képest a 12.hétre történő változása az etraszimod esetén 42,8 és a placebo esetén 27,4volt, míg a kiinduláshoz képest az 52.hétre történő változása az etraszimod esetén 55,8 és a placebo esetén 38,1volt.
ELEVATE UC12 Az ELEVATE UC12 vizsgálatba összesen 354beteget randomizáltak 2:1arányban az oralisan, naponta egyszer 2mg etraszimod vagy placebokezelési karra.
Kiinduláskor a bevont betegek medián mMS-pontszáma 7volt, ezen belül a betegek 5,6%-ának mMSpontszáma 4, 67%-ának mMS-pontszáma 5–7 (közepes fokú,aktív betegség), 27,4%-ának mMSpontszáma pedig >7 (súlyosfokú,aktív betegség) volt. A bevont betegek 8%-ánál állt fenn izolált proctitis. A betegek 33%-ánál állt fenn korábbi biológiaigyógyszer-/JAK-inhibitor-expozíció; a betegek 18%-ánál állt fenn >1-féle biológiaigyógyszer-/JAK-inhibitor-expozíció és 12%-ánál állt fenn korábbi anti-integrin-expozíció. A kiinduláskor a betegek 83%-a oralis aminoszalicilátokat, 28%-a pedig oralis kortikoszteroidokat szedett.
A 354randomizált beteg közül az etraszimod-és a placebocsoportban a betegek 89,5%-a, illetve 88,8%-a teljesítettea 12.hetet.
Az elsődleges végpont a 12.héten klinikai remissziót mutató betegek aránya volt. A másodlagos végpontok közé tartozott a 12.hétre az endoszkópos eredmények javulását, a tüneti remissziót, a mucosalis gyógyulást és a klinikai választ elérő betegek aránya.Az elsődleges elemzést a 12.héten végezték el a közepes vagy súlyos fokú,aktív betegséggel élő (azaz 5–9 közötti mMS-pontszámmal rendelkező) résztvevők körében (lásd 3.táblázat).
A placebót kapó betegekkel összehasonlítva az etraszimoddal kezelt betegek jelentősen nagyobb aránya ért el klinikai remissziót, az endoszkópos eredmények javulását, tüneti remissziót és mucosalis gyógyulást a 12.hétre (lásd 3.táblázat).
3.táblázat: A hatásossági végpontokat elérő betegek aránya a 12.héten az ELEVATE UC12
vizsgálatban
Végpontok Placebo Etraszimod (2mg) Kezelések közötti
N=112 N=222 különbség
a
n % n % (95%-os CI)
10%
b
Klinikai remisszió 17 15% 55 25%
g
(1%–18%) Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/JAK- 12/74 16% 41/148 28% inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/JAK- 5/38 13% 14/74 19% inhibitor-expozíció
Endoszkópos eredmények 12%
21 19% 68 31%
c g
javulása (3%–21%)
Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/JAK- 14/74 19% 51/148 35% inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/JAK- 7/38 18% 17/74 23% inhibitor-expozíció 17%
d
Tüneti remisszió 33 30% 104 47% g
(7%–28%) Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/JAK- 23/74 31% 73/148 49% inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/JAK- 10/38 26% 31/74 42% inhibitor-expozíció 7%
e
Mucosalis gyógyulás 10 9% 36 16% g
(1%–14%) Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/JAK- 8/74 11% 28/148 19% inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/JAK- 2/38 5% 8/74 11% inhibitor-expozíció
f 21%
Klinikai válasz 46 41% 138 62%
h
(10%–32%) Nincs korábbi biológiaigyógyszer-/JAK- 32/74 43% 97/148 66% inhibitor-expozíció Volt korábbi biológiaigyógyszer-/JAK- 14/38 37% 41/74 55% inhibitor-expozíció
a Kezelések közötti különbség (a korábbi biológiaigyógyszer-/JAK-inhibitor-expozíció, a kiinduláskori kortikoszteroid-használat és a kiindulási mMS-csoport rétegzési tényezőkkel korrigálva). b A klinikai remisszió meghatározása: SF alpontszám=0 (vagy 1, ≥ 1pontos csökkenéssel a kiinduláshoz képest), RB alpontszám=0 és ES≤ 1 (kivéve a törékenységet). c Az endoszkópos javulás meghatározása: ES ≤ 1 (kivéve a törékenységet). d A tüneti remisszió meghatározása: SF alpontszám=0 (vagy 1, ≥ 1pontos csökkenéssel a kiinduláshoz képest) és RB alpontszám=0.
e A mucosalis gyógyulásmeghatározása: ES ≤ 1 (kivéve a törékenységet) szövettani remisszióval (Geboes-index pontszáma <2,0, ami azt jelzi, hogy az epithelialis kripták vagy a lamina propria nem tartalmaz neutrophileket, az eosinophilek száma nem emelkedett, és nincs kriptapusztulás, erózió, fekély vagy granulációs szövet). f A klinikai válasz meghatározása: mMS ≥2pontos és ≥30%-os csökkenése a kiinduláshoz képest, valamint az RB alpontszám ≥1pontos csökkenése a kiinduláshoz képest, vagy az abszolút RB alpontszám ≤1. g p<0,05.
h p<0,001.
A 4-esmMS-pontszámú betegek kiegészítő elemzése A 4-es mMS-pontszámmal rendelkező betegek (beleértve ES ≥2 és RB alpontszám ≥1) hatásossági eredményei összhangban voltak az elsődleges elemzés eredményeivel.
Izolált proctitis A placebóval összehasonlítva az etraszimoddal kezelt, a kiinduláskor izolált proctitisben szenvedő betegek nagyobb aránya ért el klinikai remissziót a 12.hétre (39% vs. 8%).
Korai tüneti javulás A 4.hétre a placebóval összehasonlítva az etraszimoddal kezelt betegek nagyobb aránya érte el a tüneti remissziót (28% vs. 16%)és a teljes tüneti remissziót (12% vs. 4%) (meghatározása: SF alpontszám=0 és RB alpontszám=0).
Endoszkópos és szövettani értékelések A mucosa endoszkóppal vizsgált megjelenésének normalizálódása (endoszkópos remisszió) meghatározás szerint: ES=0. A placebóval összehasonlítva az etraszimoddal kezelt betegek nagyobb aránya ért el endoszkópos remissziót a 12.hétre (17% vs. 8%).
Az endoszkópos remissziót és a <2,0értékű Geboes-féle szövettani pontszámot (ami azt jelzi, hogy az epithelialis kripták vagy a lamina propria nem tartalmaz neutrophileket, az eosinophilek száma nem emelkedett, valamint nincs kriptapusztulás, erózió, fekély vagy granulációs szövet) a placebóval összehasonlítva az etraszimoddal kezelt betegek nagyobb aránya érte el a 12.hétre (10% vs. 5%).
Hasi fájdalom és sürgető székletürítési inger A placebóval összehasonlítva az 12.hétre az etraszimoddal kezelt betegek nagyobb arányánál nem volt jelen hasifájdalom (32% vs. 18%) és sürgető székletürítési inger (21% vs. 12%).
Gyulladásos bélbetegségre vonatkozó kérdőív (IBDQ) A kiinduláshoz képest, a placebóval összehasonlítva az etraszimoddal kezelt betegek nagyobb javulást mutattak az IBDQ összpontszámában. Az IBDQ összpontszámának a kiinduláshoz képest a 12.hétre történő változása az etraszimod esetén 47,5 és a placebo esetén 30,2volt.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az etraszimod vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosa indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az etraszimod egyszeri oralis dózisát követően a Cmaxés az AUC körülbelül dózisarányosan nőtt a vizsgált dózistartományban (0,1mg és 5mg között). Ismételt adagolást követően a Cmaxés az AUC átlaga a 0,7mg–2mg tartományban a dózisarányosál kissé nagyobb mértékben emelkedett. Az egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációkat napi egyszeri 2mg-os dózis alkalmazása esetén 7napon belül érték el, az átlagos Cmax113ng/ml, az AUCtau2163h*ng/ml volt. Az etraszimod dinamikus egyensúlyi állapotban mért becsült felhalmozódási aránya körülbelül a 2-3-szoros érték között mozog. Az etraszimod farmakokinetikája az egészséges és a CU-ban szenvedő alanyoknál hasonló.
Felszívódás
Az etraszimod azonnali hatóanyag-leadású oralis gyógyszerformáinak bevételét követően a maximális plazmakoncentráció (Cmax) eléréséhez szükséges idő (tmax) körülbelül 4óra (tartomány: 2–8óra). A magas permeabilitás és a megfigyelés szerint a széklettel eliminálódó aránylag kevés intakt etraszimod (a beadott radioaktív dózis 11,2%-a) alapján az etraszimod felszívódása igen magas fokú.
Az ételek által kifejtett hatás Az ételfogyasztás enyhén késleltetett felszívódást eredményezhet (a medián tmax2órával nőtt). Az ételfogyasztás nincs hatással az etraszimod-expozíció mérőszámaira (Cmaxés AUC), ezért az etraszimod az étkezésektől függetlenül beadható.
Eloszlás
Az etraszimod testszövetekre vonatkoztatott átlagos oralis eloszlási térfogata (Vz/F) 66liter. Az etraszimod nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (97,9%), elsősorban az albuminhoz, és főleg a teljes vér plazmafrakciójában oszlik el, 0,7-es vér/plazma aránnyal.
Biotranszformáció
Az etraszimodot nagymértékben metabolizálják a CYP2C8 (38%), a CYP2C9 (37%) és a CYP3A4 (22%) enzimek; ehhez kisebb mértékben hozzájárulnak a CYP2C19 és a CYP2J2 enzimek is. A plazmában keringő jelentős komponens a változatlan etraszimod, a főmetabolitok pedig az M3 és M6. Az S1P farmakológiájának nagy részéért (>90%) az etraszimod felelős. Az etraszimod nagymértékben metabolizálódik oxidáció, dehidrogenizáció és az UGT és szulfotranszferáz enzimek általi konjugáció révén.
Az etraszimod nem szubsztrátja a P-gp, BCRP, OATP1B1/3, OAT1/3 és OCT1/2 transzportereknek. Az ezen transzportereket gátló gyógyszerek valószínűleg nem lesznek hatással az etraszimod farmakokinetikájára.
Elimináció
Oralis alkalmazást követően a látszólagos egyensúlyi állapoti oralis clearance-e (CL/F) körülbelül 1l/h volt. Az etraszimod eliminációjának átlagos effektív felezési ideje (t1/2) a plazmában körülbelül 30óra.
Kiválasztás Az etraszimod elsősorban hepatikus úton választódik ki; a teljes radioaktív dózis 82%-a a széklettel és 4,89%-a a vizelettel ürül. A változatlan etraszimodot csak a székletben mutatták ki, vizeletben nem.
Az etraszimod hatása más gyógyszerekre
Invitrovizsgálatok alapján a napi egyszeri 2mg-os ajánlott dózisban alkalmazott etraszimod várhatóan nemmutat klinikailag releváns kölcsönhatási potenciált a CYP enzimek vagy a membrántranszporterek esetén.
Farmakokinetika specifikus betegcsoportokban
Vesekárosodás Vesekárosodással élő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra, mivel a Cmax-és az AUCértékek összemérhetők voltak a súlyos vesekárosodással élő (≤29ml/perc eGFR-rel rendelkező alanyok) és a normál veseműködésű alanyok között (lásd 4.2pont).A súlyos vesekárosodású betegekből álló kohorszban szerepelt két ≤29ml/perc eGFR-rel rendelkező (nem hemodializált) alany, és hat végfázisú vesebetegségben szenvedő alany, akik hemodialízist kaptak az etraszimoddal való kezelés előtt. Az etraszimod alkalmazása utáni hemodialízis hatását nem vizsgálták.
Májkárosodás Az etraszimod alkalmazása ellenjavalltsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe vagy közepes fokú májkárosodással élő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.2pont). A vizsgált 2mg-os egyszeri dózis esetében az etraszimod teljes AUC-paraméterei az enyhe májkárosodással élő alanyok esetében 13%-kal, a közepes fokúmájkárosodással élő alanyok esetében 29%-kal, illetve a súlyos májkárosodással élő alanyok esetében 57%-kal magasabbak voltak a normál májműködésű alanyokhoz képest.
Idősek A populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor nem volt hatással az etraszimod farmakokinetikájára a 65év feletti betegeknél(n=40 [3,7%] beteg volt ≥65éves). Az idős betegek farmakokinetikájában nincs jelentős különbség a fiatalabb betegekéhez képest.
Testtömeg Az etraszimod (2mg) szisztémás expozícióját a testtömegkülönbségek nem módosítják klinikailag jelentős mértékben ≥40kg testtömegű betegek esetén. A 40kg alatti testtömegű betegeknél az expozíció körülbelül 1,5-szeres növekedése várható (lásd 4.2pont).
Nem, rassz és etnikai hovatartozás A populációs farmakokinetikai elemzés eredményei alapján a nem, rassz vagy etnikai hovatartozás nincs klinikailag jelentős hatással az etraszimod farmakokinetikájára.
Gyermekek és serdülők A populációs farmakokinetikai analízis hasonló etraszimod-expozíciós értékeket mutatottfelnőtt és idősebb serdülő (16 és <18év közötti) CU-s betegeknél.
Az etraszimod 16év alatti gyermekeknélvagy serdülőknél történő alkalmazására vonatkozóan nemállnak rendelkezésre adatok.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Avizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az etraszimod alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható a következő kivétellel: kutyákon végzett 3 és 9hónapos, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során az AUC alapján az ajánlott humán dózis (RHD) esetén mért expozíció ≥24-szeresének megfelelő expozíció mellett a bal kamrai artériák elváltozásait (a tunica media hypertrophiája/hyperplasiája)figyelték meg. Ezen megállapítás emberekre vonatkozó relevanciája bizonytalan.Továbbá a legyakoribb humán metabolitok (M3 és M6) expozícióját csak patkányoknál vizsgálták.Ezek emberekre vonatkozó relevanciája bizonytalan.
Termékenységre és reprodukcióra kifejtett toxicitás
Az etraszimod patkányok esetén nem befolyásolta a hímek és nőstények termékenységét a legmagasabb vizsgált dózisig, ami az RHD esetén a humán szisztémás expozícióhoz mérten a hímek esetében megközelítőleg 467-szeres, a nőstények esetében pedig 21-szeres expozíciós határértéket jelent.
Az etraszimod vemhes patkányoknak és nyulaknak történő napi adagolása az organogenezis során beágyazódás utáni veszteséget, ennek megfelelően alacsonyabb számú életképes magzatot, valamint a magzatok külső, visceralis és/vagy csontrendszeri fejlődési rendellenességeit, eltéréseit eredményezte, anyai toxicitás nélkül. A patkányoknál a legalacsonyabb vizsgált dózis esetén is rendellenességeket figyeltek meg; az anyai plazma AUC-értéke körülbelül 5-szöröse volt az embereknél alkalmazott RHD esetén mért értéknek. Az expozícióa nyulaknál a mellékhatást nem okozó dózis (napi 2mg/ttkg)
esetén 0,8-szorosa volt az embereknél alkalmazott napi 2mg-es ajánlott humán dózis esetén mért értéknek.
Az etraszimod vemhesség és a laktáció alatti napi oralis adását követően patkányoknál az utódok csökkent átlagos tömege és alacsonyabb életképessége, valamint az F1 utódok csökkent termékenysége és reprodukciós teljesítménye (beágyazódás mértékének csökkenése és beágyazódás előtti veszteség növekedése) volt megfigyelhető. A plazmaexpozíció (AUC) az anyaállatoknál a legalacsonyabb vizsgált dózis esetén ekvivalens (1,1-szeres) volt az embereknél alkalmazott ajánlott humán dózis esetén mért értékekkel. Az F1 utódok plazmájában etraszimodot mutattak ki, ami a szoptató anyaállat tejéből származó expozícióra utal.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
magnézium-sztearát (E470b) mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E460i) nátrium-keményítő-glikolát (Atípus)
Filmbevonat
brillantkék FCF alumíniumlakk (E133) indigókármin alumíniumlakk (E132) tartrazin alumíniumlakk (E102) makrogol4000(E1521) poli(vinil-alkohol) (E1203) talkum (E553b) titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében tartsa az eredeti dobozában.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály, polipropilén kupakkal lezárva, közvetlenül a kupakba integrált szárítószerrel. A csomag 30filmtablettát tartalmaz.
Orientált poliamid-(oPA-) fóliára laminált alumínium buborékcsík integrált nedvszívó réteggel (HDPE/LDPE),alumínium/LDPE hátlappal. A csomag 28vagy 98filmtablettát tartalmaz.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brussels Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1790/001 EU/1/23/1790/002 EU/1/23/1790/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. február 16.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.