Veltassa 8,4 g por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Veltassa 1 g por belsőleges szuszpenzióhoz Veltassa 8,4 g por belsőleges szuszpenzióhoz Veltassa 16,8 g por belsőleges szuszpenzióhoz Veltassa 25,2 g por belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Veltassa 1 g por belsőleges szuszpenzióhoz 1 g patiromert tartalmaz tasakonként (patiromer-szorbitex-kalcium formájában). Veltassa 8,4 g por belsőleges szuszpenzióhoz 8,4 g patiromert tartalmaz tasakonként (patiromer-szorbitex-kalcium formájában). Veltassa 16,8 g por belsőleges szuszpenzióhoz 16,8 g patiromert tartalmaz tasakonként (patiromer-szorbitex-kalcium formájában). Veltassa 25,2 g por belsőleges szuszpenzióhoz 25,2 g patiromert tartalmaz tasakonként (patiromer-szorbitex-kalcium formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz. Törtfehér vagy világosbarna por, helyenként fehér szemcsékkel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Veltassa hyperkalaemia kezelésére javallott felnőtteknél, valamint 12-17 éves gyermekeknél és serdülőknél.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Veltassa hatása 4–7 órával az alkalmazás után jelentkezik. Életet veszélyeztető hyperkalaemia esetén a készítmény nem helyettesíti a sürgősségi ellátást (lásd 4.4 pont)! Adagolás A Veltassa naponta egyszer alkalmazandó. A Veltassa javasolt kezdő adagja az életkor függvényében változik. Előfordulhat, hogy több tasakot is alkalmazni kell a kívánt dózis eléréséhez. A napi dózis egyhetes vagy ritkább időközönként módosítható a szérum káliumszintje és a kívánt célérték függvényében. Ha klinikailag indokolt, a szérum káliumszintjét monitorozni kell (lásd 4.4 pont). A kezelőorvosnak a kezelés hosszát a szérumkáliumszint szabályozásának szükségletei alapján, egyénileg kell meghatároznia. Ha a szérum káliumszintje a kívánt tartomány alá esik, csökkenteni kell a dózist, vagy abba kell hagyni a kezelést.

A Veltassa beadását 3 órával el kell különíteni más, szájon át szedhető gyógyszerek alkalmazásától (lásd 4.5 pont). Felnőttek A javasolt kezdő adag naponta egyszer 8,4 g patiromer. A napi adag szükség szerint 8,4 g-mal növelhető vagy csökkenthető a kívánt céltartomány eléréséhez, azonban a készítmény napi dózisa nem haladhatja meg a 25,2 g-ot. 12-17 éves gyermekek és serdülők A javasolt kezdő adag naponta egyszer 4 g patiromer. A patiromer napi dózisát a szérum káliumszintje és a kívánt céltartomány alapján kell beállítani, azonban a készítmény napi dózisa nem lépheti túl a 25,2 g-ot. Ha a szükséges adagok 7 g felettiek, a 8,4 g-os patiromer-tasakok alkalmazása javasolt. Kimaradt adagok Ha kimarad egy adag, azt a lehető leghamarabb, még aznap be kell venni. Nem szabad a kimaradt adagot a következő dózissal együtt bevenni! Különleges betegcsoportok Idősek E betegcsoport számára nincs különleges javasolt dózis vagy alkalmazási irányelv. Dializált betegek A patiromer dializált betegeknél való alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. A klinikai vizsgálatokban nem alkalmaztak eltérő adagot, illetve különleges alkalmazási irányelveket ezeknél a betegeknél. Dializált gyermekgyógyászati betegeket nem kezeltek patiromerrel. Végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESRD) szenvedő betegek A patiromert csak korlátozott számú, kevesebb mint 15 ml/perc/1,73 m² becsült glomerulus filtrációs rátával (eGFR-rel) rendelkező betegeknél vizsgálták. Gyermekek és serdülők A patiromer biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A 12-17 éves gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adatok 6 hónapos expozícióra korlátozódtak. A 6 hónapot meghaladó kezelést ezért körültekintően kell végezni a 12-17 éves gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Veltassa-t vízzel kell összekeverni, majd egységes állagú szuszpenzióvá kell keverni. A szuszpenzió elkészítéséhez javasolt teljes térfogat dózisfüggő:

•	1 g patiromer: 10 ml
•	2 g patiromer: 20 ml
•	3 g patiromer: 30 ml
•	4 g patiromer: 40 ml
•	> 4 g patiromer: 80 ml

A szuszpenzió a következő lépések szerint készítendő el:

• A szükséges dózishoz javasolt térfogat első felét öntse egy pohárba, adja hozzá a patiromer

teljes dózisát, majd keverje össze.

• A javasolt térfogat második felét adja hozzá és ismét alaposan keverje össze a szuszpenziót.

A por nem oldódik fel. Szükség esetén még több vizet adhat a keverékhez, hogy a kívánt állagot elérje. A nagyobb térfogatok ugyanakkor a por felgyorsult ülepedéséhez vezethetnek. A keveréket a szuszpenzió elkészítését követő 1 órán belül be kell venni. Ha bevétel után por marad a pohárban, víz hozzáadása és a szuszpenzió elkeverése után a maradékot haladéktalanul be kell venni. Lehetséges, hogy a teljes dózis bevételéhez meg kell ismételni ezt a lépést. Személyes preferenciáknak megfelelően a keveréket – a fent leírt lépések követésével – víz helyett a következő folyadékokkal vagy lágy ételekkel is el lehet készíteni: almalé, tőzegáfonyalé, ananászlé, narancslé, szőlőlé, körtelé, sárgabaracklé, őszibaracklé, joghurt, tej, sűrítőanyag (például: kukoricakeményítő), almaszósz, vanília- vagy csokoládépuding. A keverék elkészítéséhez használt folyadékok vagy lágy ételek káliumtartalmát az egyes betegek káliumbevitelére vonatkozó étrendi ajánlások részeként kell figyelembe venni. A tőzegáfonyalé bevitelét a más gyógyszerekkel való lehetséges kölcsönhatása miatt általában mérsékelt (például napi 400 ml-nél kisebb) mennyiségre kell korlátozni. A gyógyszert étkezés közben vagy attól függetlenül is be lehet venni. Nem melegíthető (pl. mikrohullámú sütőben), és nem adható melegített ételhez vagy italhoz sem. A készítményt nem szabad száraz formában bevenni. Nasogastricus szondán (NG) vagy percutan endoszkópos gastrostomán (PEG) keresztüli adagolás: 8,4 g patiromer-dózisig a szuszpenzió a fenti, szájon át történő alkalmazásra vonatkozó pontban leírtak alapján készítendő. A 8,4 g feletti, de legfeljebb 16,8 g dózisú patiromer esetében 160 ml teljes térfogat, a 16,8 g feletti, de legfeljebb 25,2 g dózisú patiromer esetében 240 ml teljes térfogat alkalmazandó. Ezek a térfogatok biztosítják a szuszpenzió csövön keresztül történő könnyű átfolyását. A poliuretánból, szilikonból, illetve polivinil-kloridból készült csövek kompatibilisek. A csövek ajánlott átmérője 2,17 mm (6,5 Fr) vagy ennél nagyobb. A beadást követően a cső vízzel kiöblítendő. A megsemmisítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Alacsony magnéziumszint Klinikai vizsgálatokban a patiromerrel kezelt felnőtt betegek 7,1%-ánál jelentkezett 1,4 mg/dl-nél (0,58 mmol/l) alacsonyabb szérum-magnéziumszint, míg a betegek 0,3%-nál 1,0 mg/dl-nél (0,4 mmol/l) alacsonyabb szérum-magnéziumszint alakult ki. A szérum magnéziumszintje átlagosan 0,137 mg/dl-rel (0,0564 mmol/l-rel) vagy kisebb mértékben csökkent. Gyermekgyógyászati betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a szérum magnéziumszintjének átlagos csökkenése a

1. héten 0,35 mg/dl (0,1440 mmol/l) volt. Egyetlen beteg sem érte el a < 1,4 mg/dl (0,58 mmol/l)

szérummagnézium-értéket a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálat során. A szérum magnéziumszintjét a kezelés megkezdése után legalább 1 hónapig, valamint – ha az klinikailag indokolt – a kezelés során figyelemmel kell kísérni, továbbá meg kell fontolni a magnéziumpótlást azoknál a betegeknél, akiknél alacsony szérum-magnéziumszint alakul ki (lásd 4.8 pont). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A klinikai vizsgálatokba nem vontak be olyan betegeket, akiknek a kórelőzményében bélelzáródás vagy jelentős gastrointestinalis műtét, súlyos emésztőrendszeri betegségek és tünetek vagy nyelési

zavar volt jelen. Gastrointestinalis ischaemiáról, necrosisról és/vagy intestinalis perforatióról számoltak be más káliumkötő szerek esetében. A patiromer alkalmazásának előnyeit és kockázatait a kezelés előtt és alatt körültekintően ki kell értékelni azoknál a felnőtt, illetve gyermekgyógyászati betegeknél, akik súlyos emésztőrendszeri betegségekben szenvednek, vagy akiknek a kórelőzményében előfordultak ilyen betegségek. A patiromer alkalmazásának abbahagyása A patiromer alkalmazásának abbahagyásakor megemelkedhet a szérum káliumszintje, amely kiújuló hyperkalaemiához vezet, különösen a renin-angiotenzin-aldoszteron-rendszer- (RAAS) gátló-kezelés folytatása esetén. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy a kezelés abbahagyása előtt mindenképpen konzultáljanak kezelőorvosukkal. A szérum káliumszintjének emelkedése már akár 2 nappal a patiromer utolsó dózisát követően is bekövetkezhet. Gyermekgyógyászati betegek esetében korlátozottak az adatok a patiromer alkalmazásának abbahagyását követően kialakuló szérumkáliumszintekről. Szérumkáliumszint Amennyiben klinikailag indokolt, a szokásos gyakorlatnak megfelelően figyelemmel kell kísérni a szérum káliumszintjét, többek között a szérum káliumkoncentrációját befolyásoló gyógyszerek (például az RAAS-gátlók vagy diuretikumok) megváltoztatása, valamint a patiromer dózisának beállítása vagy a patiromer abbahagyása után. A klinikai adatok korlátai Súlyos hyperkalaemia Kevés adat áll rendelkezésre olyan betegeknél, akiknél a szérum káliumkoncentrációja nagyobb mint 6,5 mmol/l. Gyermekek és serdülők esetén a tapasztalatok a legfeljebb 6,2 mmol/l-es szérumkáliumszinttel rendelkező betegekre korlátozódnak. A Veltassa nem alkalmazható az életet veszélyeztető hyperkalaemia sürgősségi kezelésére a késleltetett hatáskezdet miatt (lásd 4.2 pont). Hosszú távú expozíció Felnőttek egy évig tartó vagy annál hosszabb expozíciójára vonatkozóan korlátozott számú klinikai vizsgálati adat áll rendelkezésre. A gyermekgyógyászati betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem terjedtek ki 6 hónapnál hosszabb expozícióra. A 6 hónapot meghaladó kezelést ezért körültekintően kell végezni a 12-17 éves gyermekek és serdülők esetében. Szorbittal kapcsolatos információk A Veltassa az ellenionkomplex részeként szorbitot tartalmaz. A szorbittartalom a patiromer 8,4 g-jára vonatkoztatva körülbelül 4 g (10,4 kcal), valamint körülbelül 0,5 g (1,2 kcal) 1 g patiromerre vonatkoztatva. Ritkán előforduló örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegek a készítményt nem szedhetik. Kalciummal kapcsolatos információk A Veltassa az ellenionkomplex részeként kalciumot tartalmaz. A kalcium részben felszabadul, s ennek egy része felszívódhat (lásd 5.1 pont). A gyógyszer alkalmazásának előnyeit és kockázatait gondosan ki kell értékelni a hypercalcaemia kockázatának kitett felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél. A szérum kalciumszintjét a kezelés megkezdése után legalább 1 hónapig, valamint – ha az klinikailag indokolt – a kezelés során is figyelemmel kell kísérni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A patiromer hatása más gyógyszerekre A patiromer kötődhet bizonyos egyidejűleg, szájon át alkalmazott gyógyszerekhez, ami csökkentheti azok gastrointestinalis felszívódását. Az elvégzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok során nem figyeltek meg fokozott biohasznosulást az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetében. Mivel a patiromer nem szívódik fel és nem metabolizálódik a szervezetben, más gyógyszerek hatását korlátozottan befolyásolja. Elővigyázatosságból és az alább összefoglalt adatok alapján ezért a patiromert és más per os gyógyszereket legalább 3 óra eltéréssel kell alkalmazni. In vivo vizsgálatok A patiromer egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az amlodipin, cinakalcet, klopidogrel, furoszemid, lítium, metoprolol, trimetoprim, verapamil és warfarin görbe alatti területben (AUC-ben) kifejezett biohasznosulását. Ezen gyógyszerek esetén nincs szükség elkülönített adagolásra. A patiromer egyidejű alkalmazásakor csökkent a ciprofloxacin, a levotiroxin és a metformin biohasznosulása. Azonban nem jelentkezett interakció akkor, amikor a patiromert és ezeket a gyógyszereket 3 óra eltéréssel alkalmazták. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. In vitro vizsgálatok In vitro vizsgálatok nem mutattak ki lehetséges kölcsönhatást a patiromer és a következő hatóanyagok között: allopurinol, amoxicillin, apixabán, acetilszalicilsav, atorvasztatin, azilzartán, benazepril, bumetanid, canagliflozin, kandezartán, kaptopril, cefalexin, dapagliflozin, digoxin, empagliflozin, enalapril, eplerenon, finerenon, fozinopril, glipizid, irbezartán, lizinopril, lozartán, olmezartán, perindopril, fenitoin, kinapril, ramipril, riboflavin, rivaroxabán, szakubitril, szevelamer, spironolakton, takrolimusz, toraszemid, trandolapril és valzartán. In vitro vizsgálatokban a patiromer lehetséges interakcióját mutatták ki bizoprolollal, karvedilollal, mikofenolát-mofetillel, nebivolollal, kinidinnel és telmizartánnal.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A patiromer terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reprodukcióra kifejtett toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A patiromer alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Mivel a szoptató anya szisztémás patiromer-expozíciója elhanyagolható mértékű, az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre kifejtett hatás nem valószínűsíthető. A szoptatásnak a gyermekre, valamint a terápiának az anyára gyakorolt kedvező hatásainak mérlegelésével dönteni kell a szoptatás felfüggesztéséről, vagy a patiromer-kezelés mellőzéséről, illetve megszakításáról.

Termékenység A patiromer emberi termékenységre gyakorolt hatásáról nincsenek adatok. Állatkísérletekben nem mutattak ki a reproduktív funkciókra vagy a termékenységre kifejtett hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A patiromer nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A felnőtt betegek körében végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások többségükben hypomagnesaemia (1,8%), valamint emésztőrendszeri betegségek és tünetek voltak. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: székrekedés (3,7%), hasmenés (3%), hasi fájdalom (1,4%), hányinger (1,3%) és flatulentia (1%). Az emésztőrendszeri mellékhatások általában enyhék – közepesen súlyosak voltak, dózisfüggetlennek tűntek, általában spontán vagy kezelés mellett elmúltak, és egyiket sem jelentették súlyosnak. A hypomagnesaemia enyhe – közepesen súlyos volt; a betegek 0,3%-ánál a szérum-magnéziumszint 1 mg/dl (0,4 mmol/l) alá csökkent (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi, klinikai vizsgálatokban megfigyelt mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek.

MedDRA-szervrendszer Gyakori Nem gyakori Nem ismert

gyakoriság

(1,2) Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek

Anyagcsere- és Hypomagnesaemia táplálkozási betegségek és tünetek (3) Emésztőrendszeri Székrekedés * Hányás (4) betegségek és tünetek Hasmenés * (5) Hasi fájdalom Hányinger Flatulentia* *Gyermekgyógyászati betegek körében végzett klinikai vizsgálatok során is megfigyelt mellékhatások 1 A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások. 2 A túlérzékenyégi reakciók magukba foglalták a bőrkiütést, a csalánkiütést, a szájüreg és az ajak duzzanatát, és intenzitásukat tekintve enyhe–közepes fokúak voltak. 3 A székrekedés összevont kifejezés, amely a székrekedésre és a kemény székletre vonatkozó preferált kifejezéseket egyesíti. 4 A hasmenés a hasmenésre és a gyakori székletürítésekre vonatkozó összevont kifejezés. 5 A hasi fájdalom összevont kifejezés, amely a hasi diszkomfortérzésre, a hasi fájdalomra, valamint a has felső és alsó részén jelentkező fájdalomra vonatkozó preferált kifejezéseket egyesíti.

Gyermekek és serdülők A hyperkalaemia kezelésére alkalmazott patiromer biztonságosságát 6 és betöltött 18. életév közötti életkorú, 23 gyermek és serdülő esetében vizsgálták, egyetlen vizsgálat keretén belül. A gyermekgyógyászati betegek esetében megfigyelt mellékhatásprofil nagyjából megegyezett a felnőttek esetében tapasztalt biztonságossági profillal. A patiromer biztonságosságát 6 évesnél fiatalabb betegek esetében nem vizsgálták. Összesen 4 alany esetében számoltak be mellékhatásokról; 3 esetben a 12-17 évesek korcsoportjában, valamint 1 esetben a 6-11 évesek korcsoportjában. Ezen alanyok közül 2-nél tartoztak a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek szervrendszerhez, pl. hasmenés, székrekedés, gyakori székletürítés és flatulentia. A további gyógyszermellékhatások a vér emelkedett kalciumszintje és a hypokalaemia voltak. Ezen mellékhatások egyike sem minősült súlyosnak, intenzitásukat tekintve pedig enyhe–közepes fokúak voltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A patiromer túladagolása hypokalaemiát okozhat, ezért figyelemmel kell kísérni a szérum káliumszintjét. Az átlagos gastrointestinalis tranzitidő alapján a patiromer körülbelül 24–48 óra után ürül ki a szervezetből. Amennyiben orvosi beavatkozásra van szükség, fontolóra lehet venni a szérum káliumszintjének rendezését. Gyermekek és serdülők A 12-17 éves gyermekek és serdülők esetében a napi 25,2 g-nál magasabb, míg a 6-11 éves gyermekek esetében a napi 12 g-nál magasabb dózisokat nem vizsgálták. Mivel a patiromer túladagolása hypokalaemiát okozhat, ezért figyelemmel kell kísérni a szérum káliumszintjét. Amennyiben orvosi beavatkozásra van szükség, fontolóra lehet venni a szérum káliumszintjének helyreállítására irányuló megfelelő intézkedések meghozatalát.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: hyperkalaemia és hyperphosphataemia gyógyszerei. ATC kód: V03AE09 Hatásmechanizmus A patiromer egy fel nem szívódó, kationcserélő polimer, amely ellenionként kalcium-szorbitkomplexet tartalmaz. A patiromer azáltal fokozza a széklettel történő káliumürítést, hogy megköti a káliumot a bélcsatornában. A kálium megkötése csökkenti a szabad kálium koncentrációját a bélcsatornában, amelynek eredményeként csökken a szérum káliumszintje. Farmakodinámiás hatások Egészséges felnőtteknél a patiromer hatására dózisfüggő módon növekedett a széklettel ürített kálium mennyisége, és ennek megfelelően csökkent a vizelettel ürített kálium mennyisége, miközben a

szérum káliumszintje nem változott. 6 napig, naponta egyszer alkalmazott 25,2 g patiromer hatására a széklettel ürített kálium mennyisége átlagosan napi 1283 mg-mal emelkedett, a vizelettel ürített kálium mennyisége pedig átlagosan napi 1438 mg-mal csökkent. A vizelettel ürített kalcium napi mennyisége a kiindulási értékhez képest napi 53 mg-mal emelkedett. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a hatás kialakulásáig eltelt időt értékelték, a szérum káliumszintjének statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg 7 órával az első adagot követően. A patiromer alkalmazásának abbahagyása után a káliumszint az utolsó dózis után még 24 óráig stabil maradt, majd egy 4 napos megfigyeléses időszak alatt ismét emelkedni kezdett. Klinikai hatásosság és biztonságosság Összességében véve, a II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokban a betegek 99,5%-a részesült kiinduláskor RAAS-gátló-kezelésben, 87,0%-uknál állt fenn krónikus vesebetegség eGFR < 60 ml/perc/1,73 m² érték mellett, 65,6%-uk szenvedett diabetes mellitusban, és 47,5%-uknak volt szívelégtelensége.

1. vizsgálat (OPAL-HK)

A patiromer biztonságosságát és hatásosságát egy kétrészes, szimpla vak, randomizált elvonásos vizsgálatban igazolták, amelyben ezt a kezelést olyan hyperkalaemiás, krónikus vesebetegségben szenvedő felnőtt betegeknél értékelték, akiknél legalább egy RAAS-gátlót (pl. angiotenzinkonvertálóenzim-gátlót [ACEI], angiotenzin-II-receptor-blokkolót [ARB] vagy mineralokortikoidreceptor-antagonistát [MRA]) stabil dózisban alkalmaztak. A vizsgálat A részében 243 beteget 4 hétig kezeltek patiromerrel. Azok a betegek, akiknél a kiindulási szérumkáliumszint 5,1 mEq/l (mmol/l) és < 5,5 mEq/l között volt, napi 8,4 g patiromernek megfelelő kiindulási dózist kaptak (osztott adag formájában), illetve azok a betegek, akiknél a kiindulási szérumkáliumszint 5,5 mEq/l és < 6,5 mEq/l között volt, napi 16,8 g patiromernek megfelelő kiindulási dózist kaptak (osztott adag formájában). Az adagot szükség szerint beállították a szérum káliumszintje alapján, majd a 3. naptól kezdődően a 4 hetes kezelési időszak végéig a hetenkénti vizitek alkalmával értékelték azzal a céllal, hogy a szérum káliumszintje a céltartományon (3,8 mEq/l – < 5,1 mEq/l) belül maradjon. A patiromer átlagos napi dózisa 13 g volt azoknál a betegeknél, akiknél a szérum káliumszintje 5,1 mEq/l és < 5,5 mEq/l között volt, illetve 21 g volt azoknál, akiknél a szérum káliumszintje 5,5 mEq/l és < 6,5 mEq/l között volt. A betegek átlagos életkora 64 év volt (54% 65 éves vagy idősebb, 17% 75 éves vagy idősebb), a betegek 58%-a férfi volt, és 98%-uk fehér bőrű volt. A betegek körülbelül 97%-ának volt hypertoniája, 57%-ának volt 2-es típusú cukorbetegsége és 42%-ának volt szívelégtelensége. A szérumkáliumszint átlagos szintje és változása az A rész kiindulásától annak 4. hetéig az

1. táblázatban látható. Az A rész másodlagos kimenetele tekintetében a betegek 76%-ának (95%-os

konfidencia-intervallum [CI]: 70%, 81%) volt a szérumkáliumszintje a 3,8 mEq/l és < 5,1 mEq/l közötti céltartományban az A rész 4. hetében.

1. táblázat: Patiromer-kezelés fázisa (A rész): elsődleges végpont

Kiindulási kálium

5,1 – < 5,5 mEq/l 5,5 – < 6,5 mEq/l Teljes populáció (n = 90) (n = 147) (n = 237)

Szérumkálium (mEq/l)

Kiindulás, átlag (SD) 5,31 (0,57) 5,74 (0,40) 5,58 (0,51)

1. heti változás a

−0,65 ± 0,05 −1,23 ± 0,04 −1,01 ± 0,03 kiinduláshoz képest, átlag ± SE (95%-os (−0,74, −0,55) (−1,31, −1,16) (−1,07, −0,95) CI)

p-érték < 0,001 A vizsgálat B részében 107 beteget, akiknek a kiindulási szérumkáliumszintje az A részben 5,5 mEq/l és < 6,5 mEq/l között, valamint az A rész 4. hetében a céltartományban (3,8 mEq/l és < 5,1 mEq/l között) volt, és továbbra is RAAS-gátlót kaptak, randomizálásra kerültek, hogy továbbra is patiromert vagy placebót kapjanak 8 hétig. Ennek célja az volt, hogy megvizsgálják a patiromer megvonásának a szérum káliumszintjére kifejtett hatását. A patiromerre randomizált betegeknél az átlagos napi dózis 21 g volt a B rész kezdetén és a B rész alatt. A B rész elsődleges végpontja a szérum káliumszintjének megváltozása volt a B rész kiindulási értékétől a legkorábbi olyan vizitig, amelyen a beteg szérumkáliumszintje első alkalommal a 3,8 mEq/l – < 5,5 mEq/l közötti tartományon kívülre esett, illetve a B rész 4. hetéig, amennyiben a beteg szérumkáliumszintje a tartományon belül maradt. A B részben a szérum káliumszintje a placebóval kezelt betegeknél jelentősen emelkedett a továbbra is patiromerrel kezelt betegekhez képest (p < 0,001). A placebót kapó betegeknél nagyobb számban (91% [95%-os CI: 83%, 99%]) alakult ki ≥ 5,1 mEq/l szérumkálium-érték a B rész során bármikor, mint a patiromert kapó betegeknél (43% [95%-os CI: 30%, 56%]), p < 0,001. A placebót kapó betegeknél nagyobb számban (60% [95%-os CI: 47%, 74%]) alakult ki ≥ 5,5 mEq/l szérumkálium-érték a B rész alatt bármikor, mint a patiromert kapó betegeknél (15% [95%-os CI: 6%, 24%]), p < 0,001. A B részben azt is értékelték, hogy a patiromer lehetővé teszi-e az egyidejű RAAS-gátló-kezelést. A placebót kapó betegek 52%-a hagyta abba a RAAS-gátló-kezelést a hyperkalaemia kiújulása miatt, míg a patiromerrel kezelteknél ez 5% volt.

1. vizsgálat (AMETHYST-DN)

A legfeljebb 52 hétig tartó patiromer-kezelés hatását egy nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték, amelyben 304 krónikus vesebetegségben és 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, RAAS-gátlót stabil dózisban alkalmazó hyperkalaemiás beteg vett részt. A betegek átlagos életkora 66 év volt (59,9% 65 éves vagy idősebb, 19,7% 75 éves vagy idősebb), a betegek 63%-a férfi volt, és mindegyikük az europid rasszba tartozott. A szérum káliumszintjének csökkenése a patiromer-kezeléssel az 1. ábrán bemutatottak szerint fennmaradt 1 éves krónikus kezelés során, miközben a hypokalaemia incidenciája alacsony volt (2,3%), és a betegek többségének sikerült elérnie (97,7%) és fenntartania a szérumkáliumszint-célértékeket (a fenntartási időszakban a szérum káliumszintje az idő hozzávetőlegesen 80%-ában a céltartományon belül volt). A napi átlagos dózis 14 g volt azoknál a betegeknél, akiknek a kiindulási szérumkáliumszintje > 5,0 – 5,5 mEq/l között volt, és akik napi 8,4 mg kiindulási patiromer-adagot kaptak; illetve a napi átlagos dózis az egész vizsgálatban 20 g volt azoknál, akiknél a kiindulási szérumkáliumszint > 5,5 – < 6,0 mEq/l között volt, és akik napi 16,8 mg kiindulási patiromer-adagot kaptak.

1. ábra: Átlagos (95%-os CI) szérumkáliumszint az idő függvényében

Kiindulási szérum K+ > 5,0 – 5,5 mEq/l Kiindulási szérum K+ > 5,5 – < 6,0 mEq/l Átlagos (95%-os CI) szérumkáliumszint (mEq/l)

Vizsgálati vizit (hét) Követés (nap) Résztvevők száma: + 218 199 192 175 168 161 161 163 158 156 151 148 149 145 131 126 Alacsonyabb K csoport: + 83 73 70 65 62 62 62 61 53 53 53 52 49 49 48 47 Magasabb K csoport:

1. vizsgálat (PEARL-HF)

A patiromer és a spironolakton-terápia egyidejű alkalmazásának lehetőségét egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban vizsgálták olyan szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, akiknél klinikailag javasolt az MRA alkalmazása. A betegek kezdetben napi 25 mg spironolaktont kaptak a randomizált kezeléssel (naponta kétszer 12,6 g patiromerrel vagy placebóval) egyidejűleg, majd ezt a 14. nap után feltitrálták napi 50 mg-ra, amennyiben a szérum káliumszintje > 3,5 és ≤ 5,1 mEq/l volt. A randomizált és a vizsgálat során kezelt 105 beteg (patiromer 56; placebo 49) átlagéletkora 68,3 év volt, 60,6%-a volt férfi, 97,1%-a az europid rasszba tartozott, az átlagos eGFR-értékük pedig 81,3 ml/perc volt. Az átlagos kiindulási szérumkáliumszint a patiromer-csoport esetében 4,71 mEq/l, a placebocsoport esetben pedig 4,68 mEq/l volt. Az elsődleges hatásossági végpont – a kiindulási szérumkáliumszint változása a 28 napos kezelés végére – lényegesen alacsonyabb (p < 0,001) volt a patiromer-csoportban (LS-átlag [SEM]: −0,21 [0,07] mEq/l), mint a placebocsoportban (LS-átlag [SEM]: + 0,23 [0,07] mEq/l). A patiromercsoportban kevesebb olyan beteg volt, akinek a szérumkáliumszintje > 5,5 mEq/l volt (7,3% versus 24,5%; p = 0,027), és több olyan beteg, aki 50 mg/nap adagban kapta a spironolaktont (90,9% versus 73,5%; p = 0,022).

1. vizsgálat (AMBER)

A patiromer és a spironolakton-terápia egyidejű alkalmazásának lehetőségét tovább vizsgálták egy rezisztens hypertoniával és CKD-vel élő betegeknél végzett, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban 12 héten keresztül. A normokalaemiás betegek kezdetben napi egyszer 25 mg spironolaktont kaptak a randomizált kezeléssel (napi egyszer 8,4 g patiromer vagy placebo) együtt. A patiromert/placebót hetente titrálták (naponta egyszer 25,2 g-ig) a ≥ 4,0 mEq/l-es és ≤ 5,1 mEq/l-es szérumkáliumszint fenntartásához. A 3. héten vagy azután a spironolakton dózisát napi egyszeri 50 mg-ra emelték azon betegeknél, akiknek a szisztolés vérnyomása ≥ 120 Hgmm, a szérumkáliumszintjük pedig ≤ 5,1 mEq/l volt.

A vizsgálati kezelést kapó 295 randomizált beteg (147 fő patiromer, 148 fő placebo) átlagéletkora 68,1 év volt, 51,9%-uk volt férfi, 98,3%-uk volt kaukázusi, és az átlagos eGFR-értékük 2 35,73 ml/perc/1,73 m volt. Randomizáláskor a kiindulási szérumkáliumszint átlaga 4,74 mEq/l volt a patiromer, illetve 4,69 mEq/l volt a placebo esetében. Az elsődleges hatásossági végpont, a 12. héten még mindig spironolaktont alkalmazó betegek aránya, szignifikánsan magasabb volt (p < 0,0001) a patiromer-csoportban (85,7%) a placebocsoporthoz (66,2%) képest. Szignifikánsan több beteg kapott 50 mg/nap spironolaktont (69,4% az 51,4%-kal szemben). Összességében, a patiromer-csoport betegei 7,1 nappal több ideig alkalmazták a spironolaktont (95%-os CI: 2,2–12,0; p = 0,0045) a placebocsoporthoz viszonyítva, és szignifikánsan nagyobb összesített spironolakton-dózist kaptak (2942,3 [SE 80,1] mg, míg a placebocsoportban 2580,7 [SE 95,8] mg, p = 0,0021). A patiromer-csoportban szignifikánsan kevesebb beteg volt ≥ 5,5 mEq/l-es szérumkáliumszinttel (35,4%, szemben a 64,2%-kal, p < 0,001). A 12. héten az átlagos szisztolés vérnyomás 11,0 Hgmm-rel csökkent (SD 15,34) a spironolakton + placebo csoportban, illetve 11,3 Hgmm-rel (SD 14,11) a spironolakton + patiromer csoportban. Ezek a kiindulási értékhez viszonyított csökkenések statisztikailag szignifikánsak voltak mindegyik kezelési csoportban (p < 0,0001), de a csoportok közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. Az ételek hatása Egy nyílt vizsgálatban 114 hyperkalaemiás beteget randomizáltak a patiromer étellel vagy anélkül történő, napi egyszeri bevételére. A kezelés végi szérumkáliumszint, a szérumkáliumszint változása a kiindulási értékhez képest, valamint a patiromer átlagos dózisa hasonló volt a két csoportban. Gyermekek és serdülők Egy nyílt, ismételt adagolással végzett vizsgálatban értékelték a patiromer belsőleges szuszpenziójának hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát 6. életévét betöltött, de 18. év alatti életkorú, nem dializált krónikus vesebetegségben és hyperkalaemiában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. A súlyos emésztőrendszeri diagnózissal vagy műtéttel rendelkező betegeket kizárták a vizsgálatból. A vizsgálat 2 kezelési fázist foglalt magában: először egy kezdeti 14 napos dóziskereső fázist, amelyet egy legfeljebb 24 hétig tartó hosszú távú kezelési fázis követett; tehát a vizsgálat összesen legfeljebb 26 kezelési hétből állt. A vizsgálat két, a 12. életévét betöltött, de 18 év alattiak, valamint a 6. életévét betöltött, de 12 év alattiak korcsoportjából épült fel, és a patiromer kezdő dózisát mindegyik korcsoportban a testtömegek mediánja alapján választották ki. A patiromert napi egyszer, belsőleges szuszpenzióhoz való por formájában alkalmazták. Összességében 23 alany (14 alany a 12-17 évesek korcsoportjában és 9 alany a 6-11 évesek korcsoportjában) fejezte be a dóziskereső fázist, és 21 alany (12 alany a 12-17 évesek korcsoportjában és 9 alany a 6-11 évesek korcsoportjában) fejezte be a hosszú távú kezelési fázist. Egyetlen alany sem hagyta abba a vizsgálatot biztonságossági aggályok miatt. Jelen vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a szérum káliumszintjének a kiindulástól a 14. napig mért változása volt. Mindkét korcsoportban a káliumszintek csökkenését figyelték meg a 14. napon: a káliumszint-változás átlaga (szórás) a kiindulástól –0,50 (0,542) mEq/l-nek adódott a 12-17 éveseknél és –0,14 (0,553) mEq/l-nek a 6-11 éveseknél, és ez a vizsgálat során a kezelés ideje alatt végig fennmaradt (2. ábra). A másodlagos hatásossági végpontok a céltartományon belüli (3,8–5,0 mEq/l) szérumkáliumszinttel rendelkező alanyok aránya volt a 14. napon (dóziskereső fázis) és a 6 hónap során bármelyik viziten (hosszú távú kezelési fázis). A 12-17 évesek csoportjában az alanyok 50,0%-a érte el a céltartományon belüli szérumkáliumszintet a 14. napon és 81,8%-a a 26. héten. A 4,2 g/nap patiromer-dózis megfelelő kezdő dózisnak tűnik ennél a csoportnál. A 6-11 évesek csoportjában a betegek csupán 12,5%-a érte el a céltartományon belüli szérumkáliumszintet a

1. napon és 22,2%-a a 26. héten.

2. ábra: Átlagos (± 95%-os CI) szérumkáliumszintek (biztonságossági populáció; n = 23) S

Széerruumm kPáoltiausmsiuszmin (tmjeE (qm/LE)q/l)

7

6

5

4

BLᵃ

D7

D14

W3

W5

W7

W10

W14 VViizsit

W18

W22

W26

FU1

FU2ᵇ

1C.o

khohrto 1rs (zA (g1e2s–

127 téov <e1se8k):) :S

tkaerztidnőg Ddóozsies 4.2 g/day

2.C koohhoorrt

s2z ((A6–ge1s1 6 é tvoe s<e1k2)):: kSetazrdtiőn

gd óDzois e2 2 g g//ndaapy

Megjegyzések: a. A kiindulási érték az utolsó nem hiányzó központi laboratóriumi érték volt, amelyet a patiromer első dózisának dátuma és időpontja előtt gyűjtöttek.

1. A 2. utánkövetési vizit egy opcionális vizsgálóhelyi vizit volt vagy egy telefonhívás

lehetett. A dialízis kezdetének napján vagy azt követően mért szérum-káliumértékeket kizárták. BL: kiindulási érték; CI: konfidenciaintervallum; D: nap; FU: utánkövetés; W: hét. A 12-17 évesek csoportjában a felírt patiromer-dózis mediánja a 14. napon 4,2 g/nap, a kezelés végén pedig 8,4 g/nap volt; a kiindulástól mért átlagos szérumkáliumszint-változás –0,50 mEq/l volt a 14. napon, míg –1,08 mEq/l értéknek adódott a kezelés végén. A 6-11 évesek csoportjában a felírt patiromer-dózis mediánja a 14. napon 6,0 g/nap volt, a kezelés végén pedig 8,0 g/nap; a kiindulástól mért átlagos szérumkáliumszint-változás –0,14 mEq/l volt a 14 napon, míg –0,50 mEq/l értéknek adódott a kezelés végén. A 12–17 éves alanyok esetében a dózis–hatás eredmények kvalitatívan azt mutatták, hogy a patiromer magasabb dózisa összefügg a szérum káliumszintjének nagyobb mértékű csökkenésével a kezelési időszak alatt. A 6-11 évesek csoportjában ugyanakkor a dóziskeresés nem hozott eredményt. Az előny-kockázat megállapítása érdekében így a patiromer további vizsgálata szükséges a 6-11 éves alanyok esetében. Az Európai Gyógyszerügynökség a 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetén halasztást engedélyez a Veltassa hyperkalaemia kezelésével kapcsolatos vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A patiromer a kálium tápcsatornában való megkötése útján hat, így a szérumkoncentráció nem játszik szerepet hatásosságában. Ez a gyógyszer oldhatatlan és nem szívódik fel, emiatt számos klasszikus farmakokinetikai vizsgálat nem végezhető el. Az átlagos gastrointestinalis tranzitidő alapján a patiromer körülbelül 24–48 órával a bevétel után ürül ki a szervezetből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokon és kutyákon végzett izotópos vizsgálatok során a patiromer szisztémásan nem szívódott fel, és a széklettel ürült. A patkányokon végzett kvantitatív, teljes testet érintő autoradiográfiai analízis

kimutatta, hogy radioaktivitás a gastrointestinalis traktusra korlátozódott, az egyéb szövetekben és szervekben észlelhető radioaktivitás nélkül. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A patiromer nem bizonyult genotoxikusnak a reverz mutációs tesztben (Ames-teszt), kromoszómaaberrációs vagy patkánymicronucleus-vizsgálatban. Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Xantángumi (a szorbitra vonatkozó információkat lásd a 4.4 pontban)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtve (2 °C – 8 °C) tárolandó és szállítandó. Szobahőmérsékleten (legfeljebb 25 °C-on) történő tárolás esetén a Veltassa-t a hűtőszekrényből való kivétel után 6 hónapon belül fel kell használni. A Veltassa-t semmilyen tárolási körülmény mellett sem szabad a tasakon feltüntetett lejárati időn túl felhasználni. A keveréket a szuszpenzió elkészítésének kezdetét követő 1 órán belül be kell venni.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Veltassa 1 g por belsőleges szuszpenzióhoz 1 g patiromer por formájában, öt rétegből (polietilén, alumínium, polietilén, poliészter és papír) álló tasakokban. Kiszerelések: 60 tasakot tartalmazó doboz. Veltassa 8,4 g por belsőleges szuszpenzióhoz 8,4 g patiromer por formájában, öt rétegből (polietilén, alumínium, polietilén, poliészter és papír) álló tasakokban. Kiszerelések: 30, 60 vagy 90 tasakot tartalmazó doboz és 3 dobozból álló, egyenként 30 tasakot tartalmazó gyűjtőcsomagolás.

Veltassa 16,8 g por belsőleges szuszpenzióhoz 16,8 g patiromer por formájában, öt rétegből (polietilén, alumínium, polietilén, poliészter és papír) álló tasakokban. Kiszerelések: 30, 60 vagy 90 tasakot tartalmazó doboz. Veltassa 25,2 g por belsőleges szuszpenzióhoz 25,2 g patiromer por formájában, öt rétegből (polietilén, alumínium, polietilén, poliészter és papír) álló tasakokban. Kiszerelések: 30, 60 vagy 90 tasakot tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France 100–101 Terrasse Boieldieu Tour Franklin La Défense 8 92042 Paris La Défense Cedex Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/17/1179/001 EU/1/17/1179/002 EU/1/17/1179/003 EU/1/17/1179/004 EU/1/17/1179/005 EU/1/17/1179/006 EU/1/17/1179/007 EU/1/17/1179/008 EU/1/17/1179/009 EU/1/17/1179/010 EU/1/17/1179/011

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. július 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. március 24.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.