Vemlidy 25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Vemlidy 25 mg filmtabletta.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg tenofovir-alafenamidnak megfelelő tenofovir-alafenamid-fumarátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 95 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Sárga, kerek, 8 mm átmérőjű filmtabletta, egyik oldalán „GSI” jelzéssel, másik oldalán „25” jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Vemlidy felnőttek, valamint 6 éves és idősebb, legalább 25 kg testtömegű gyermekek és serdülők krónikus hepatitis B-fertőzésének (CHB) kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést CHB-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elindítania. Adagolás Felnőttek, valamint 6 éves és idősebb, legalább 25 kg testtömegű gyermekek és serdülők: naponta egyszer egy tabletta. A kezelés leállítása A kezelés leállítását az alábbiak szerint kell megfontolni (lásd 4.4 pont):

HBeAg-pozitív, cirrhosis nélküli betegeknél a kezelést a HBe-szerokonverzió (HBeAg eltűnése

és HBV-DNS eltűnése HBe elleni antitest észlelésével) megerősítése után legalább 6– 12 hónapig vagy a HBs-szerokonverzióig, illetve a hatásosság megszűnéséig kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A virológiai relapszus észlelése érdekében a kezelés leállítása után rendszeres kontroll javasolt.

HBeAg-negatív, cirrhosis nélküli betegeknél a kezelést legalább a HBs-szerokonverzióig, illetve

addig kell alkalmazni, amíg a hatásosság megszűnésének jelét nem észlelik. Elhúzódó, 2 évnél tovább tartó kezelés esetén rendszeres kontroll javasolt annak megerősítésére, hogy a választott kezelés továbbra is megfelelő a beteg számára. Kihagyott dózis Ha a beteg kihagy egy dózist, és a szokásos bevételi időpont óta kevesebb mint 18 óra telt el, akkor a betegnek minél hamarabb be kell vennie ezt a gyógyszert, majd a szokásos adagolást kell folytatnia.

Ha több mint 18 óra telt el a szokásos bevételi időpont óta, akkor a betegnek nem szabad bevennie a kihagyott dózist, hanem egyszerűen a szokásos adagolást kell folytatnia. Ha a beteg a kezelés bevételét követő 1 órán belül hány, akkor be kell vennie egy másik tablettát. Ha a beteg a kezelés bevételét követő 1 órán túl hány, akkor nem kell bevennie egy másik tablettát. Különleges betegcsoportok Idősek Ennek a gyógyszernek a dózisát nem kell módosítani 65 éves és idősebb betegek esetén (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Ennek a gyógyszernek a dózisát nem kell módosítani ≥ 15 ml/perc becsült kreatinin-clearance-ű (CrCl-ű) felnőtt, valamint (legalább 12 éves és legalább 35 kg testtömegű) serdülők, illetve olyan betegek esetén, akiknél a CrCl < 15 ml/perc, és hemodialízisben részesülnek. Hemodialízises napokon ezt a gyógyszert a hemodializálás befejezése után kell bevenni (lásd 5.2 pont). Nem tehető adagolási javaslat a < 15 ml/perc CrCl-ű, hemodialízisben nem részesülő betegek esetén (lásd 4.4 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok ahhoz, hogy 12 évesnél fiatalabb és 35 kg-nál kisebb testtömegű, vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél az adagolásra vonatkozóan ajánlásokat lehessen tenni. Májkárosodás Nincs szükség a gyógyszer dózisának módosítására májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Vemlidy biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb vagy 25 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. A Vemlidy filmtablettát étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hepatitis B-vírus (HBV)-transzmisszió A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ez a gyógyszer nem előzi meg a HBV nemi érintkezés útján vagy vérrel való szennyeződéssel történő átjutását másokra. Továbbra is megfelelő óvintézkedéseket kell tenni. Dekompenzált májbetegségben szenvedők A tenofovir-alafenamid biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre olyan HBV-fertőzött betegek esetén, akiknél dekompenzált májbetegség áll fenn, és akiknek Child–Pugh–Turcotte- (CPT) pontszáma > 9 (vagyis C stádium). Ezeknél a betegeknél

magasabb lehet a kockázata a májat, illetve vesét érintő komoly mellékhatásoknak. Ezért ebben a betegpopulációban szorosan követni kell a hepatobiliaris és renalis paramétereket (lásd 5.2 pont). A hepatitis exacerbatiója Fellángolások kezelés mellett A CHB spontán exacerbatiói viszonylag gyakoriak, és a szérum glutamát-piruvát-transzamináz (GPT, angolszász nyelvterületen alanin-aminotranszferáz/ALAT) szintjének átmeneti emelkedése jellemző rájuk. Az antivirális kezelés elindítása után néhány betegnél emelkedhet a szérum GPT- (ALAT) szintje. Kompenzált májbetegségben szenvedőknél a szérum GPT- (ALAT) szintjének ezen emelkedései általában nem járnak a szérum bilirubin-koncentrációjának emelkedésével vagy dekompenzációval. Cirrhosis fennállása esetén magasabb lehet a hepatitis exacerbatióját követő dekompenzáció kockázata, és ezért ezt szorosan ellenőrizni kell a kezelés alatt. Fellángolások a kezelés leállítása után A hepatitis akut exacerbatiójáról számoltak be olyan betegeknél, akiknél a CHB kezelését leállították, és ez általában a plazma emelkedő HBV-DNS-szintjével járt együtt. Az esetek többsége spontán gyógyul, de súlyos exacerbatio, amely halálos kimenetelű is lehet, a CHB kezelésének leállítása után előfordulhat. A CHB kezelésének leállítása után legalább 6 hónapig rendszeresen ellenőrizni kell a májfunkciót, mind klinikai, mind laboratóriumi kontrollvizsgálatokkal. Adott esetben a CHB kezelésének újraindítása válhat szükségessé. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a kezelés leállítása nem javasolt, mivel a hepatitis kezelést követő exacerbatio hepaticus dekompenzációhoz vezethet. A májbetegségek fellángolása különösen súlyos, és időnként halálos kimenetelű a dekompenzált májbetegségben szenvedőknél. Vesekárosodás < 30 ml/perc kreatinin-clearance-ű (CrCl) betegek A tenofovir-alafenamid napi egyszeri alkalmazása ≥ 15 ml/perc és < 30 ml/perc CrCl-ű betegeknél egy virológiailag szupprimált, HBV-fertőzött betegek körében végzett, nyílt klinikai vizsgálat 96. heti hatásossági és biztonságossági adatain alapul, ahol egy másik vírusellenes kezelésről tenofoviralafenamidra tértek át (lásd 4.8 és 5.1 pont). Nagyon korlátozott adatok állnak rendelkezésre a tenofovir-alafenamid biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan olyan HBV-fertőzött, krónikus hemodialízisben részesülő betegeknél, akiknél a CrCl < 15 ml/perc (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). A gyógyszer alkalmazása nem javasolt < 15 ml/perc CrCl-ű, hemodialízisben nem részesülő betegeknél (lásd 4.2 pont). Nefrotoxicitás A forgalomba hozatal után a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban veseelégtelenségről számoltak be, beleértve az akut veseelégtelenséget és a proximális renalis tubulopathiát. A tenofovir-alafenamid alkalmazása miatti krónikus, alacsony koncentrációjú tenofovirexpozíció által eredményezett nefrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3 pont). E kezelés előtt vagy annak megkezdésekor a vesefunkciót minden betegnél javasolt megvizsgálni, majd a kezelés során klinikailag megfelelően monitorozni kell. A gyógyszeres kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél a vesefunkció klinikailag jelentős károsodása vagy proximalis renalis tubulopathia bizonyítéka alakul ki. HBV-vel és hepatitis C- vagy D-vírussal egyidejűleg fertőzött betegek A tenofovir-alafenamid biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok egyidejűleg hepatitis C- (HCV) vagy D-vírussal (HDV) is fertőzött betegek esetén. A HCV-

fertőzés kezelése esetén megadott, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre vonatkozó utasításokat kell követni (lásd 4.5 pont). HBV-vel és humán immundeficiencia vírussal (HIV-vel) egyidejűleg fertőzött betegek Az ezzel a gyógyszerrel végzett kezelés elindítása előtt HIV-antitest-vizsgálatot kell felajánlani minden olyan HBV-fertőzött betegnek, akinek HIV-1-fertőzöttségi státusza nem ismert. HBV-vel és HIV-vel egyidejűleg fertőzött betegek esetén a Vemlidy tablettát más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt kell adni annak biztosítása érdekében, hogy a beteg megfelelő HIV-ellenes kezelésben részesüljön (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás más gyógyszerekkel Ezt a gyógyszert nem szabad együtt alkalmazni tenofovir-alafenamidot, tenofovir-dizoproxilt vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó más gyógyszerekkel. Az ezen kezelés és bizonyos antiepileptikumok (például karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál és fenitoin), antimycobacterialis szerek (például rifampicin, rifabutin és rifapentin), illetve közönséges orbáncfű egyidejű alkalmazása nem javasolt, mert ezek mind a P-glikoprotein (P-gp) serkentői, és csökkenthetik a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. Az ezen kezelés és a P-gp erős gátlóinak (pl. itrakonazol és ketokonazol) egyidejű alkalmazása megnövelheti a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Gyermekek és serdülők A lumbalis gerinc és a teljes test csontásványianyag-sűrűségének (bone mineral density, BMD) csökkenéséről (BMD ≥ 4%) számoltak be néhány 6 éves és idősebb, legalább 25 kg testtömegű gyermeknél és serdülőnél, akik 48 hétig kaptak tenofovir-alafenamidot (lásd 4.8 és 5.1 pont). A BMD változásának a növekvő csontozatra gyakorolt hosszú távú hatásai, beleértve a törés kockázatát is, nem tisztázottak. A kezelés ideje alatti megfelelő monitorozásról javasolt multidiszciplináris megközelítéssel dönteni. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz-malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Ezt a gyógyszert nem szabad együtt alkalmazni tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidot vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel. Gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják a tenofovir-alafenamidot A tenofovir-alafenamid transzportját a P-gp és az emlőrák-rezisztenciaprotein (BCRP) végzi. A P-gp-serkentő gyógyszerek (például a rifampicin, a rifabutin, a karbamazepin, a fenobarbitál, illetve a közönséges orbáncfű) várhatóan csökkentik a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját, ami a Vemlidy terápiás hatásának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerek és a tenofovir-alafenamid egyidejű alkalmazása nem javasolt.

A tenofovir-alafenamid egyidejű alkalmazása a P-gp-t és a BCRP-t gátló gyógyszerekkel emelheti a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációit. A tenofovir-alafenamid egyidejű alkalmazása a P-gp erős gátlóival nem javasolt. A tenofovir-alafenamid in vitro az OATP1B1 és az OATP1B3 szubsztrátja. A tenofovir-alafenamid szervezeten belüli eloszlását befolyásolhatja az OATP1B1 és/vagy az OATP1B3 aktivitása. A tenofovir-alafenamid más gyógyszerekre kifejtett hatása A tenofovir-alafenamid in vitro nem gátolja a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, illetve a CYP2D6 enzimet. In vivo nem gátolja és nem indukálja a CYP3A enzimet. A tenofovir-alafenamid in vitro nem gátolja a humán uridin-difoszfát-glükuronoziltranszferáz (UGT) 1A1 enzimet. Nem ismert, hogy a tenofovir-alafenamid gátol-e más UGT enzimeket. A Vemlidy és a potenciálisan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek gyógyszer-kölcsönhatási információit a lenti, 1. táblázat foglalja össze (a növekedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változás hiányát pedig „↔” jelzi; a naponta kétszer rövidítése „n.k.”, az egyszeri dózis rövidítése „e.d.”, a naponta egyszer rövidítése „n.e.”). Az ismertetett gyógyszerkölcsönhatások a tenofovir-alafenamiddal végzett vizsgálatokon alapulnak, illetve a Vemlidy-vel potenciálisan bekövetkező gyógyszerkölcsönhatások.

1. táblázat: A Vemlidy és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

a,b

Gyógyszerek terápiás terület Gyógyszerszintre kifejtett hatások. A Vemlidy-vel való egyidejű

szerint Az AUC- (görbe alatti terület), Cmax-, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmin-értékekre vonatozó átlagos

arány (90%-os

konfidenciaintervallum)

ANTIEPILEKTIKUMOK

Karbamazepin Tenofovir-alafenamid Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. (300 mg orálisan, n.k.) ↓ Cmax 0,43 (0,36; 0,51) ↓ AUC 0,45 (0,40; 0,51) c Tenofovir-alafenamid (25 mg orálisan, e.d.) Tenofovir ↓ Cmax 0,70 (0,65; 0,74) ↔ AUC 0,77 (0,74; 0,81) Oxkarbazepin Az interakciót nem vizsgálták. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Fenobarbitál Várt: ↓ Tenofovir-alafenamid Fenitoin Az interakciót nem vizsgálták. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Várt: ↓ Tenofovir-alafenamid d Midazolám Midazolám A midazolám (orálisan vagy (2,5 mg orálisan, e.d.) ↔ Cmax 1,02 (0,92; 1,13) intravénásan alkalmazott) dózisának ↔ AUC 1,13 (1,04; 1,23) módosítása nem szükséges. c Tenofovir-alafenamid (25 mg orálisan, n.e.) d Midazolám Midazolám (1 mg intravénásan, e.d.) ↔ Cmax 0,99 (0,89; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,04; 1,14) c Tenofovir-alafenamid (25 mg orálisan, n.e.)

a,b

Gyógyszerek terápiás terület Gyógyszerszintre kifejtett hatások. A Vemlidy-vel való egyidejű

szerint Az AUC- (görbe alatti terület), Cmax-, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmin-értékekre vonatozó átlagos

arány (90%-os

konfidenciaintervallum)

ANTIDEPRESSZÁNSOK

Szertralin Tenofovir-alafenamid A Vemlidy, illetve a szertralin (50 mg orálisan, e.d.) ↔ Cmax 1,00 (0,86; 1,16) dózisának módosítása nem szükséges. ↔ AUC 0,96 (0,89; 1,03) e Tenofovir-alafenamid (10 mg orálisan, n.e.) Tenofovir ↔ Cmax 1,10 (1,00; 1,21) ↔ AUC 1,02 (1,00; 1,04) ↔ Cmin 1,01 (0,99; 1,03) Szertralin Szertralin (50 mg orálisan, e.d.) ↔ Cmax 1,14 (0,94; 1,38) ↔ AUC 0,93 (0,77; 1,13) e Tenofovir-alafenamid (10 mg orálisan, n.e.)

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

Itrakonazol Az interakciót nem vizsgálták. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Ketokonazol Várt: ↑ Tenofovir-alafenamid

ANTIMYCOBACTERIÁLIS SZEREK

Rifampicin Az interakciót nem vizsgálták. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Rifapentin Várt: ↓ Tenofovir-alafenamid Rifabutin Az interakciót nem vizsgálták. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Várt: ↓ Tenofovir-alafenamid

HCV ANTIVIRÁLIS SZEREK

Szofoszbuvir (400 mg Az interakciót nem vizsgálták. A Vemlidy, illetve a szofoszbuvir orálisan, n.e.) Várt: dózisának módosítása nem szükséges. ↔ Szofoszbuvir ↔ GS-331007 Ledipaszvir/szofoszbuvir Ledipaszvir A Vemlidy, illetve a (90 mg/400 mg orálisan, n.e.) ↔ Cmax 1,01 (0,97; 1,05) ledipaszvir/szofoszbuvir dózisának ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,06) módosítása nem szükséges. f Tenofovir-alafenamid ↔ Cmin 1,02 (0,98; 1,07) (25 mg orálisan, n.e.) Szofoszbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,89; 1,04) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) g GS-331007 ↔ Cmax 1,08 (1,05; 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,06; 1,10) ↔ Cmin 1,10 (1,07; 1,12) Tenofovir-alafenamid ↔ Cmax 1,03 (0,94; 1,14) ↔ AUC 1,32 (1,25; 1,40) Tenofovir ↑ Cmax 1,62 (1,56; 1,68) ↑ AUC 1,75 (1,69; 1,81) ↑ Cmin 1,85 (1,78; 1,92)

a,b

Gyógyszerek terápiás terület Gyógyszerszintre kifejtett hatások. A Vemlidy-vel való egyidejű

szerint Az AUC- (görbe alatti terület), Cmax-, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmin-értékekre vonatozó átlagos

arány (90%-os

konfidenciaintervallum)

Szofoszbuvir/velpataszvir Az interakciót nem vizsgálták. A Vemlidy, illetve a (400 mg/100 mg orálisan, n.e.) Várt: szofoszbuvir/velpataszvir dózisának ↔ Szofoszbuvir módosítása nem szükséges. ↔ GS-331007 ↔ Velpataszvir ↑ Tenofovir-alafenamid Szofoszbuvir/velpataszvir/ Szofoszbuvir A Vemlidy, illetve a szofoszbuvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/ ↔ Cmax 0,95 (0,86; 1,05) velpataszvir/voxilaprevir dózisának i 100 mg + 100 mg orálisan, ↔ AUC 1,01 (0,97; 1,06) módosítása nem szükséges. n.e.) g GS-331007 f Tenofovir-alafenamid ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) (25 mg orálisan, n.e.) ↔ AUC 1,04 (1,01; 1,06) Velpataszvir ↔ Cmax 1,05 (0,96; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin 1,01 (0,95; 1,09) Voxilaprevir ↔ Cmax 0,96 (0,84; 1,11) ↔ AUC 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin 1,02 (0,92; 1,12) Tenofovir-alafenamid ↑ Cmax 1,32 (1,17; 1,48) ↑ AUC 1,52 (1,43; 1,61)

HIV-ELLENES ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK – PROTEÁZINHIBITOROK

Atazanavir/kobicisztát Tenofovir-alafenamid Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. (300 mg/150 mg orálisan, n.e.) ↑ Cmax 1,80 (1,48; 2,18) ↑ AUC 1,75 (1,55; 1,98) c Tenofovir-alafenamid (10 mg orálisan, n.e.) Tenofovir ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,47 (3,29; 3,67) ↑ Cmin 3,73 (3,54; 3,93) Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmin 1,18 (1,06; 1,31) Kobicisztát ↔ Cmax 0,96 (0,92; 1,00) ↔ AUC 1,05 (1,00; 1,09) ↑ Cmin 1,35 (1,21; 1,51) Atazanavir/ritonavir Tenofovir-alafenamid Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. (300 mg/100 mg orálisan, n.e.) ↑ Cmax 1,77 (1,28; 2,44) ↑ AUC 1,91 (1,55; 2,35) c Tenofovir-alafenamid (10 mg orálisan, e.d.) Tenofovir ↑ Cmax 2,12 (1,86; 2,43) ↑ AUC 2,62 (2,14; 3,20) Atazanavir ↔ Cmax 0,98 (0,89; 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,96; 1,01) ↔ Cmin 1,00 (0,96; 1,04)

a,b

Gyógyszerek terápiás terület Gyógyszerszintre kifejtett hatások. A Vemlidy-vel való egyidejű

szerint Az AUC- (görbe alatti terület), Cmax-, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmin-értékekre vonatozó átlagos

arány (90%-os

konfidenciaintervallum)

Darunavir/kobicisztát Tenofovir-alafenamid Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. (800 mg/150 mg orálisan, n.e.) ↔ Cmax 0,93 (0,72; 1,21) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,19) c Tenofovir-alafenamid (25 mg orálisan, n.e.) Tenofovir ↑ Cmax 3,16 (3,00; 3,33) ↑ AUC 3,24 (3,02; 3,47) ↑ Cmin 3,21 (2,90; 3,54) Darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,09) ↔ AUC 0,99 (0,92; 1,07) ↔ Cmin 0,97 (0,82; 1,15) Kobicisztát ↔ Cmax 1,06 (1,00; 1,12) ↔ AUC 1,09 (1,03; 1,15) ↔ Cmin 1,11 (0,98; 1,25) Darunavir/ritonavir Tenofovir-alafenamid Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. (800 mg/100 mg orálisan, n.e.) ↑ Cmax 1,42 (0,96; 2,09) ↔ AUC 1,06 (0,84; 1,35) c Tenofovir-alafenamid (10 mg orálisan, e.d.) Tenofovir ↑ Cmax 2,42 (1,98; 2,95) ↑ AUC 2,05 (1,54; 2,72) Darunavir ↔ Cmax 0,99 (0,91; 1,08) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (0,95; 1,34) Lopinavir/ritonavir Tenofovir-alafenamid Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. (800 mg/200 mg orálisan, n.e.) ↑ Cmax 2,19 (1,72; 2,79) ↑ AUC 1,47 (1,17; 1,85) c Tenofovir-alafenamid (10 mg orálisan, e.d.) Tenofovir ↑ Cmax 3,75 (3,19; 4,39) ↑ AUC 4,16 (3,50; 4,96) Lopinavir ↔ Cmax 1,00 (0,95; 1,06) ↔ AUC 1,00 (0,92; 1,09) ↔ Cmin 0,98 (0,85; 1,12) Tipranavir/ritonavir Az interakciót nem vizsgálták. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. Várt: ↓ Tenofovir-alafenamid

HIV-ELLENES ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK – INTEGRÁZINHIBITOROK

Dolutegravir Tenofovir-alafenamid A Vemlidy, illetve a dolutegravir (50 mg orálisan, n.e.) ↑ Cmax 1,24 (0,88; 1,74) dózisának módosítása nem szükséges. ↑ AUC 1,19 (0,96; 1,48) c Tenofovir-alafenamid (10 mg orálisan, e.d.) Tenofovir ↔ Cmax 1,10 (0,96; 1,25) ↑ AUC 1,25 (1,06; 1,47) Dolutegravir ↔ Cmax 1,15 (1,04; 1,27) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) ↔ Cmin 1,05 (0,97; 1,13)

a,b

Gyógyszerek terápiás terület Gyógyszerszintre kifejtett hatások. A Vemlidy-vel való egyidejű

szerint Az AUC- (görbe alatti terület), Cmax-, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmin-értékekre vonatozó átlagos

arány (90%-os

konfidenciaintervallum)

Raltegravir Az interakciót nem vizsgálták. A Vemlidy, illetve a raltegravir Várt: dózisának módosítása nem szükséges. ↔ Tenofovir-alafenamid ↔ Raltegravir

HIV-ELLENES ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK – NEM NUKLEOZID REVERZTRANSZKRIPTÁZ-

INHIBITOROK

Efavirenz Tenofovir-alafenamid A Vemlidy, illetve az efavirenz (600 mg orálisan, n.e.) ↓ Cmax 0,78 (0,58; 1,05) dózisának módosítása nem szükséges. ↔ AUC 0,86 (0,72; 1,02) h Tenofovir-alafenamid (40 mg orálisan, n.e.) Tenofovir ↓ Cmax 0,75 (0,67; 0,86) ↔ AUC 0,80 (0,73; 0,87) ↔ Cmin 0,82 (0,75; 0,89) Várt: ↔ Efavirenz Nevirapin Az interakciót nem vizsgálták. A Vemlidy, illetve a nevirapin Várt: dózisának módosítása nem szükséges. ↔ Tenofovir-alafenamid ↔ Nevirapin Rilpivirin Tenofovir-alafenamid A Vemlidy, illetve a rilpivirin (25 mg orálisan, n.e.) ↔ Cmax 1,01 (0,84; 1,22) dózisának módosítása nem szükséges. ↔ AUC 1,01 (0,94; 1,09) Tenofovir-alafenamid (25 mg orálisan, n.e.) Tenofovir ↔ Cmax 1,13 (1,02; 1,23) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,14) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,23) Rilpivirin ↔ Cmax 0,93 (0,87; 0,99) ↔ AUC 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmin 1,13 (1,04; 1,23)

HIV-ELLENES ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK – CCR5-RECEPTOR-ANTAGONISTÁK

Maravirok Az interakciót nem vizsgálták. A Vemlidy, illetve a maravirok Várt: dózisának módosítása nem szükséges. ↔ Tenofovir-alafenamid ↔ Maravirok

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Az interakciót nem vizsgálták. Egyidejű alkalmazásuk nem javasolt. (Hypericum perforatum) Várt: ↓ Tenofovir-alafenamid

a,b

Gyógyszerek terápiás terület Gyógyszerszintre kifejtett hatások. A Vemlidy-vel való egyidejű

szerint Az AUC- (görbe alatti terület), Cmax-, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmin-értékekre vonatozó átlagos

arány (90%-os

konfidenciaintervallum)

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Norgesztimát Norelgesztromin A Vemlidy, illetve a (0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg ↔ Cmax 1,17 (1,07; 1,26) norgesztimát/etinil-ösztradiol orálisan, n.e.) ↔ AUC 1,12 (1,07; 1,17) dózisának módosítása nem szükséges. ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,24) Etinil-ösztradiol (0,025 mg orálisan, n.e.) Norgesztrel ↔ Cmax 1,10 (1,02; 1,18) c Tenofovir-alafenamid ↔ AUC 1,09 (1,01; 1,18) (25 mg orálisan, n.e.) ↔ Cmin 1,11 (1,03; 1,20) Etinil-ösztradiol ↔ Cmax 1,22 (1,15; 1,29) ↔ AUC 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmin 1,02 (0,93; 1,12)

Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték
Minden hatástalansági határérték 70–143%
Emtricitabin/tenofovir-alafenamid fix dózisú kombinált tablettával végzett vizsgálat
Szenzitív CYP3A4-szubsztrát
Elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid fix dózisú, kombinált tablettával végzett vizsgálat
Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-alafenamid fix dózisú kombinált tablettával végzett vizsgálat
A szofoszbuvir domináns keringő nukleozid-metabolitja
40 mg tenofovir-alafenamiddal és 200 mg emtricitabinnal végzett vizsgálat
További 100 mg voxilaprevirrel lefolytatott vizsgálat HCV-fertőzésben szenvedő betegek várható

voxilaprevir-expozíciójának eléréséhez.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A tenofovir-alafenamid-expozíciónak kitett terhes nőknél rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300–1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt sem malformatív, sem föto-/neonatális toxicitást. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont). A tenofovir-alafenamid alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt. Szoptatás A publikált adatok alapján a tenofovir-alafenamid és a tenofovir kismértékben kiválasztódik az anyatejbe tenofovir-alafenamiddal kezelt nőknél. A tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőkre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a tenofoviralafenamid alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység A tenofovir-alafenamid termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták a tenofovir-alafenamid káros hatását a termékenység tekintetében.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Vemlidy kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a tenofovir-alafenamiddal végzett kezeléssel összefüggésben szédülésről számoltak be.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások értékelése klinikai vizsgálati adatokon és a forgalomba hozatalt követő adatokon alapul. 2 kontrollos, III. fázisú vizsgálat (a GS-US-320-0108 és a GS-US-320-0110, a 108-as és a 110es vizsgálat) összevont biztonságossági adataiban a leggyakrabban jelentett mellékhatások a 96. heti elemzés során a következők voltak: fejfájás (12%), hányinger (6%) és fáradtság (6%). A 96. hét után a betegek vagy az eredeti, vak elrendezésben alkalmazott kezelést kapták tovább legfeljebb a 144. hétig, vagy nyílt vizsgálati feltételek között tenofovir-alafenamidot kaptak. A tenofovir-alafenamid biztonságossági profilja hasonló volt olyan, virológiailag szuppresszált betegek körében, akiket tenofivir-dizoproxilról állítottak át tenofovir-alafenamidra a 108-as, a 110-es vizsgálatban és egy kontrollos, III. fázisú vizsgálatban, a GS-US-320-4018 vizsgálatban („4018-as vizsgálat”). Ezekben a vizsgálatokban a tenofovir-dizoproxilról való átállást követően a lipidszintek laboratóriumi vizsgálatokkal mért változását figyelték meg (lásd 5.1 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi mellékhatásokat azonosították a tenofovir-alafenamiddal kapcsolatban CHB-fertőzésben szenvedő betegeknél (2. táblázat). A mellékhatásokat szervrendszer és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra az alábbiakban a 96. heti elemzés alapján. A gyakoriságok definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) vagy nem gyakori (≥ 1/1 000 – < 1/100).

2. táblázat: A tenofovir-alafenamiddal kapcsolatban azonosított mellékhatások

Szervrendszer

Gyakoriság Mellékhatás

Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom, hasi distensio, flatulentia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Megemelkedett GPT- (ALAT) szint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés, viszketés 1 1 Nem gyakori Angiooedema , urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fáradtság 1 Ezt a mellékhatást a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították. A II. fázisú, nyílt vizsgálatban (GS-US-320-4035; „4035-ös vizsgálat”) egy másik antivirális kezelésről tenofovir-alafenamidra történő átállás hatásosságának és biztonságosságának értékelésére virológiailag szuppresszált, HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél az éhomi összkoleszterinszint, a direkt módszerrel mért kis denzitású lipoprotein- (LDL), nagy denzitású lipoprotein- (HDL) és trigliceridszintek kismértékű medián növekedését figyelték meg a kiindulástól a 96. hétig a közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (A rész, 1. kohorsz) és a közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (B rész), ami a 108-as és 110-es vizsgálatokban megfigyelt változásokkal összhangban volt. Az összkoleszterinszint, az LDL- és trigliceridszint

medián értékének kismértékű csökkenését figyelték meg a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisben részesülő betegeknél az A rész, 2. kohorszban, míg a HDL-szint medián értékének kismértékű növekedését mérték a kiindulástól a 96. hétig. Az összkoleszterin-HDL-arány medián értékének kiindulástól a 96. hétig bekövetkezett (Q1, Q3) változása 0,1 (–0,4; 0,4) volt a közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek csoportjában és –0,4 (-0,8;–-0,1) a hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben (ESRD), valamint 0,1 (–0,2; 0,4) a közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Metabolikus paraméterek A kezelés során a testtömeg, illetve a vér lipid- és glükózszintje növekedhet. Különleges betegcsoportok A 4035-ös vizsgálatban nem észleltek további mellékhatásokat a tenofovir-alafenamiddal összefüggésben a 96. hétig olyan virológiailag szupprimált, közepes–súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél (eGFR Cockcroft-Gault módszerrel 15–59 ml/perc; A rész, 1. csoport, N = 78), végstádiumú vesebetegségben (ESRD) (eGFR < 15 ml/perc) szenvedő, hemodialízisben részesülő betegeknél (A rész, 2. csoport, N = 15), sem pedig közepes–súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh B vagy C osztály a beválasztáskor vagy a kórelőzmény alapján; B rész, N = 31), akiknél más vírusellenes kezelésről váltottak tenofovir-alafenamidra. Gyermekek és serdülők A tenofovir-alafenamid biztonságosságát 88, HBV-fertőzésben szenvedő, korábban nem kezelt és korábban kezelt, 12 éves és < 18 éves életkor közötti, ≥ 35 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél (tenofovir-alafenamid-csoport N = 47, placebocsoport N = 23), illetve 6 éves és < 12 éves életkor közötti, ≥ 25 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél (tenofovir-alafenamid-csoport N = 12, placebocsoport N = 6) vizsgálták 24 héten át egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban (GS-US 320 1092, „1092-es vizsgálat”). A kettős vak fázis után a betegek nyílt elrendezésű tenofovir-alafenamid-kezelésre váltottak a 24. héten. A tenofovir-alafenamid biztonságossági profilja gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt a felnőttekéhez. A lumbalis gerinc és a teljes test csontásványianyag-sűrűségének csökkenéséről (BMD ≥ 4%) számoltak be néhány 6 éves és idősebb, legalább 25 kg testtömegű gyermeknél és serdülőnél, akik legfeljebb 48 hétig kaptak tenofovir-alafenamidot (lásd 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket (lásd 4.8 pont). A tenofovir-alafenamid túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve a vitális paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. A tenofovir hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós együttható körülbelül 54%. Nem ismert, hogy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antivirális szerek, nukleozid- és nukleotid-reverztranszkriptázinhibitorok; ATC-kód: J05AF13. Hatásmechanizmus A tenofovir-alafenamid a tenofovir foszfonamidát prodrugja (2’-dezoxiadenozin-monofoszfát analóg). A tenofovir-alafenamid passzív diffúzióval, valamint az OATP1B1 és az OATP1B3 hepaticus felvevő transzporterrel jut be az elsődleges májsejtekbe. A tenofovir-alafenamidot elsősorban a karboxilészteráz-1 hidrolizálja tenofovirrá az elsődleges májsejtekben. Az intracelluláris tenofovir ezt követően a farmakológiailag aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik. A tenofovirdifoszfát úgy gátolja a HBV replikációját, hogy a HBV reverz transzkriptáz által beépül a vírus DNS-ébe, ami a DNS-lánc megszakítását eredményezi. A tenofovir aktivitása a HBV-re és a HIV-re (HIV-1 és HIV-2) specifikus. A tenofovir-difoszfát gyengén gátolja az emlős DNS-polimerázokat, köztük a mitokondriális DNS-polimeráz-γ-t, és több vizsgálatban, így mitokondriális DNS-elemzésekben sem találták mitokondriális toxicitás jelét in vitro. Antivirális hatás A tenofovir-alafenamid antivirális hatását HepG2 sejtekben vizsgálták, egy sor klinikai, A– H genotípust reprezentáló HBV-izolátummal szemben. A tenofovir-alafenamid EC50 (50%-ban hatásos koncentráció) értéke 34,7 és 134,4 nM között mozgott, és az összességében vett átlagos EC50 86,6 nM volt. A CC50 (50%ban citotoxikus koncentráció) a HepG2 sejteknél > 44 400 nM volt. Rezisztencia A tenofovir-alafenamidot kapó betegeknél szekvenciaanalízist végeztek párosított kiindulási és kezelés melletti HBV-izolátumokon olyan betegeknél, akiknél vagy virológiai áttörés jelentkezett (2 egymást követő olyan vizit, amelyen a HBV-DNS-szintje ≥ 69 NE/ml, miután < 69 NE/ml volt, illetve 1,0 log10 vagy nagyobb mértékű növekedés észlelhető a HBV-DNS-szintjében a mélyponthoz képest), vagy olyan betegeknél, akiknél a HBV-DNS-szintje ≥ 69 NE/ml volt a 48 héten vagy a

héten vagy a 24. héten vagy később bekövetkező idő előtti befejezéskor.

A 108-as és a 110-es vizsgálatban tenofovir-alafenamidot kapó betegek összevont elemzésében a

heti (N = 20) és a 96. heti (N = 72) adatok alapján nem azonosítottak a tenofovir-alafenamiddal

szembeni rezisztenciával járó aminosavcserét ezekben az izolátumokban (genotípus- és fenotípuselemzések). A 4018-as vizsgálatban a tenofovir-alafenamidot kapó, virológiailag szuppresszált betegeknél a tenofovir-dizoproxil-kezelésről való átállítást követően, a tenofovir-alafenamid kezelés 96. hetéig a tenofovir-alafenamid-tenofovir-alafenamid-csoport egy betegénél alakult ki a vírusterhelés ideiglenes megnövekedése („blip”) (egyetlen viziten a HBV-DNS-szintje ≥ 69 NE/ml volt), és a tenofovirdizoproxil-tenofovir-alafenamid-csoportban egyetlen betegnél észleltek virológiai áttörést A 96 hétig tartó kezelés során egyetlen esetben sem észleltek tenofovir-alafenamid- vagy tenofovir-dizoproxilrezisztenciával társuló HBV-aminosav-szubsztitúciót. Az 1092-es gyermekgyógyászati vizsgálatban 30, tenofovir-alafenamidot kapó 12 éves és < 18 éves életkor közötti, illetve 9, 6 éves és < 12 éves életkor közötti beteg bizonyult alkalmasnak a rezisztencia elemzésére a 24. héten. Nem mutattak ki a tenofovir-alafenamiddal szembeni rezisztenciával járó HBV-aminosav-szubsztitúciókat a 24 hetes kezelés alatt. A 48. héten 31, 12 éves és < 18 éves életkor közötti, illetve 12, 6 éves és < 12 éves életkor közötti beteg bizonyult alkalmasnak a rezisztencia elemzésére (a tenofovir-alafenamid-csoport és a 24. héten placebóról tenofovir-alafenamidra váltó

csoport is). Nem mutattak ki a tenofovir-alafenamiddal szembeni rezisztenciával járó HBV-aminosavszubsztitúciókat a 48 hetes kezelés alatt. Keresztrezisztencia A tenofovir-alafenamid antivirális hatását HepG2 sejtek használatával megvizsgálták egy sor, nukleozid (nukleotid) reverztranszkriptáz-inhibitor mutációkat tartalmazó izolátumban. A lamivudinnal szembeni rezisztenciával járó rtV173L-, rtL180M- és rtM204V/I-cserét expresszáló HBV-izolátumok érzékenyek maradtak a tenofovir-alafenamidra (< 2-szeres változás az EC50 értékben). Az entekavirral szembeni rezisztenciával járó rtL180M-, rtM204V + rtT184G-, rtS202G-, illetve rtM250V-cserét expresszáló HBV-izolátumok érzékenyek maradtak a tenofovir-alafenamidra. Az adefovirral szembeni rezisztenciával járó rtA181T-, rtA181V-, illetve rtN236T-cserét expresszáló HBV-izolátumok érzékenyek maradtak a tenofovir-alafenamidra; az rtA181V + rtN236T-cserét expresszáló HBV-izolátum azonban csökkent érzékenységet mutatott a tenofovir-alafenamidra (3,7-szeres változás az EC50 értékben). Ezeknek a cseréknek a klinikai relevanciája nem ismert. Klinikai adatok A tenofovir-alafenamid hatásossága és biztonságossága CHB-fertőzésben szenvedő betegeknél két randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálatból, a 108-as vizsgálatból és a 110-es vizsgálatból származó, 48 és 96 héten át gyűjtött adaton alapul. A tenofovir-alafenamid biztonságosságát azok az összevont adatok is alátámasztják, amelyek a 108-as és a 110-es vizsgálat olyan betegeitől származnak, akik vak elrendezésben alkalmazott kezelésen maradtak a 96. héttől a 144. hétig, továbbá azok az adatok is, amelyek a 108-as és 110-es vizsgálatok nyílt fázisában lévő betegektől származnak a 96. héttől a 144. hétig (N = 360 tenofovir-alafenamidon maradt, N = 180 tenofovir-dizoproxil váltott tenofovir-alafenamidra a 96. héten). A 108-as vizsgálatban HbeAg-negatív, korábban nem kezelt, illetve korábban kezelt, kompenzált májfunkcióval rendelkező betegeket randomizáltak 2:1 arányban tenofovir-alafenamid (25 mg; N = 285) naponta egyszer, illetve tenofovir-dizoproxil (245 mg; N = 140) naponta egyszer történő alkalmazására. Az átlagos életkor 46 év volt, a betegek 61%-a volt férfi, 72%-a ázsiai, 25%-a fehér bőrű és 2%-a (8 beteg) fekete bőrű. A HBV B, C, illetve D genotípusával a betegek 24%-a, 38%-a, illetve 31%-a rendelkezett. A betegek 21%-át korábban már kezelték (orális antivirális szerrel, például entekavirral [N = 41], lamivudinnal [N = 42], tenofovir-dizoproxillal [N = 21], illetve más szerrel [N = 18]). A kiinduláskor a plazma átlagos HBV-DNS-szintje 5,8 log10 NE/ml, a szérum átlagos GPT- (ALAT) szintje pedig 94 E/l volt, és a betegek 9%-ánál szerepelt cirrhosis a kórelőzményben. A 110-es vizsgálatban HbeAg-pozitív, korábban nem kezelt, illetve korábban kezelt, kompenzált májfunkcióval rendelkező betegeket randomizáltak 2:1 arányban tenofovir-alafenamid (25 mg; N = 581) naponta egyszer, illetve tenofovir-dizoproxil (245 mg; N = 292) naponta egyszer történő alkalmazására. Az átlagos életkor 38 év volt, a betegek 64%-a volt férfi, 82%-a ázsiai, 17%-a fehér és < 1%-a (5 beteg) fekete. A HBV B, C, illetve D genotípusával a betegek 17%-a, 52%-a, illetve 23%-a rendelkezett. A betegek 26%-át korábban már kezelték (orális antivirális szerrel, például adefovirral [N = 42], entekavirral [N = 117], lamivudinnal [N = 84], telbivudinnal [N = 25], tenofovir-dizoproxillal [N = 70], illetve más szerrel [N = 17]). A kiinduláskor a plazma átlagos HBV- DNS-szintje 7,6 log10 NE/ml, a szérum átlagos GPT- (ALAT) szintje pedig 120 E/l volt, és a betegek 7%-ánál szerepelt cirrhosis a kórelőzményben. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a plazma HBV-DNS-szintje 29 NE/ml alá csökkent a 48. héten. A tenofovir-alafenamid a tenofovirdizoproxillal összehasonlítva teljesítette a 29 NE/ml alatti HBV-DNS-szint elérésére vonatkozó noninferioritási kritériumokat. A 108-as vizsgálat és a 110-es vizsgálat kezelési eredményeit a

hétig a 3. és a 4. táblázat tartalmazza.

a

3. táblázat: HBV-DNS-re vonatkozó hatásossági paraméterek a 48. héten

108-as vizsgálat 110-es vizsgálat

(HbeAg-negatív) (HbeAg-pozitív)

TAF TDF TAF TDF

(N = 285) (N = 140) (N = 581) (N = 292)

HBV-DNS < 29 NE/ml 94% 93% 64% 67%

b Kezelések közti különbség 1,8% (95%-os CI = –3,6%; 7,2%) –3,6% (95%-os CI = –9,8%; 2,6%)

HBV-DNS ≥ 29 NE/ml 2% 3% 31% 30%

Kiindulási HBV-DNS

< 7 log10 NE/ml 96% (221/230) 92% (107/116) N/A N/A ≥ 7 log10 NE/ml 85% (47/55) 96% (23/24)

Kiindulási HBV-DNS

< 8 log10 NE/ml N/A N/A 82% (254/309) 82% (123/150) ≥ 8 log10 NE/ml 43% (117/272) 51% (72/142) c Nukleozid naiv 94% (212/225) 93% (102/110) 68% (302/444) 70% (156/223) Nukleoziddal kezelt 93% (56/60) 93% (28/30) 50% (69/137) 57% (39/69)

Nem érhető el virológiai adat a

4% 4% 5% 3%

48. héten

A vizsgálati készítmény leállítása 0 0 < 1% 0 hatástalanság miatt A vizsgálati készítmény leállítása 1% 1% 1% 1% mellékhatás vagy halál miatt A vizsgálati készítmény leállítása d 2% 3% 3% 2% más okból Hiányzó adatok az időablakban, < 1% 1% < 1% 0 de a kezelés folyik N/A = nem releváns TDF = tenofovir-dizoproxil TAF = Tenofovir-alafenamid a Hiányzó = sikertelen elemzés. b A plazma kiindulási HBV-DNS-szintje szerinti kategóriákra és az orális antivirális kezelés státusza szerinti rétegekre korrigálva. c A korábban kezelésben nem részesült betegek bármilyen nukleoziddal vagy nukleotid analóggal (beleértve a tenofovir-dizoproxilt, illetve a tenofovir-alafenamidot) folytatott < 12 hétig tartó orális antivirális kezelésben részesültek. d Olyan betegek, akik nem nemkívánatos esemény (AE), haláleset, illetve hatástalanság vagy csökkent hatásosság miatt hagyták abba a kezelést, például visszavonták a beleegyezést, eltűntek a követés alatt stb.

a

4. táblázat: További hatásossági paraméterek a 48. héten

108-as vizsgálat 110-es vizsgálat

(HbeAg-negatív) (HbeAg-pozitív)

TAF TDF TAF TDF

(N = 285) (N = 140) (N = 581) (N = 292)

GPT (ALAT)

Normalizálódott GPT (ALAT) (központi b labor) 83% 75% 72% 67% c Normalizálódott GPT (ALAT) (AASLD) 50% 32% 45% 36%

Szerológia

d HbeAg eltűnése/szerokonverzió N/A N/A 14%/10% 12%/8% HbsAg eltűnése/szerokonverzió 0/0 0/0 1%/1% < 1%/0 N/A = nem releváns TDF = tenofovir-dizoproxil TAF = tenofovir-alafenamid a Hiányzó = sikertelen elemzés. b A GPT (ALAT) normalizálódásának elemzésére szolgáló populáció csak olyan betegeket tartalmazott, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az GPT (ALAT) értéke meghaladta a központi laboratóriumban érvényes normálérték felső határát. A központi laboratórium GPT (ALAT) esetében meghatározott felső határértékei a következők voltak: ≤ 43 E/l a 18 és kevesebb, mint 69 év közötti férfiaknál és ≤ 35 E/l a 69 éves, és annál idősebb férfiaknál; ≤ 34 E/l a18 és kevesebb, mint 69 év közötti nőknél, és ≤ 32 E/l a 69 éves, és annál idősebb nőknél. c A GPT (ALAT) normalizálódásának elemzésére szolgáló populáció csak olyan betegeket tartalmazott, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a GPT (ALAT) értéke meghaladta a 2016-os AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) kritériumok szerinti normálérték felső határát (> 30 E/l férfiaknál és > 19 E/l nőknél). d A szerológiai elemzésre szolgáló populáció csak olyan betegeket tartalmazott, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az antigén (HbeAg)-kimutatás eredménye pozitív, az antitest (HbeAb)-kimutatás eredménye pedig negatív volt vagy hiányzott.

A 108-as vizsgálat és a 110-es vizsgálat 48. hetén túli tapasztalat A tenofovir-alafenamiddal végzett kezelés folytatása mellett a 96. héten továbbra is fennállt a vírusszuppresszió, valamint a biokémiai és szerológiai válasz (lásd: 5. táblázat).

a

5. táblázat: HBV-DNS és további hatásossági paraméterek a 96. héten

108-as vizsgálat 110-es vizsgálat

(HbeAg-negatív) (HbeAg-pozitív)

TAF TDF TAF TDF

(N = 285) (N = 140) (N = 581) (N = 292)

HBV-DNS < 29 NE/ml 90% 91% 73% 75%

Kiindulási HBV-DNS

< 7 log10 NE/ml 90% (207/230) 91% (105/116) N/A N/A ≥ 7 log10 NE/ml 91% (50/55) 92% (22/24)

Kiindulási HBV-DNS

< 8 log10 NE/ml N/A N/A 84% (260/309) 81% (121/150) ≥ 8 log10 NE/ml 60% (163/272) 68% (97/142) b Nukleoziddal nem kezelt 90% (203/225) 92% (101/110) 75% (331/444) 75% (168/223) Nukleoziddal kezelt 90% (54/60) 87% (26/30) 67% (92/137) 72% (50/69)

GPT (ALAT)

Normalizálódott GPT (ALAT) c (Központi laboratórium) 81% 71% 75% 68% Normalizálódott GPT (ALAT) d (AASLD) 50% 40% 52% 42%

Szerológia

e HbeAg veszteség / szerokonverzió N/A N/A 22% / 18% 18% / 12% HbsAg veszteség / szerokonverzió <1% / <1% 0 / 0 1% / 1% 1% / 0 N/A = nem releváns TDF = tenofovir-dizoproxil TAF = tenofovir-alafenamid a Hiányzó = sikertelen elemzés. b A korábban kezelésben nem részesült betegek bármilyen nukleoziddal vagy nukleotid-analóggal (beleértve a tenofovir-dizoproxilt, illetve a tenofovir-alafenamidot) folytatott < 12 hétig tartó orális antivirális kezelésben részesültek. c A GPT (ALAT) normalizálódásának elemzésére szolgáló betegpopuláció csak olyan betegeket tartalmazott, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a GPT (ALAT) értéke meghaladta a központi laboratórium által meghatározott normálérték felső határát. A központi laboratórium GPT (ALAT) esetében meghatározott felső határértékei a következők: ≤ 43 E/l a 18 és kevesebb, mint 69 év közötti férfiaknál és ≤ 35 E/l a 69 éves, vagy annál idősebb férfiaknál; ≤ 34 E/l a18 és kevesebb, mint 69 év közötti nőknél, és ≤ 32 E/l a 69 éves, vagy annál idősebb nőknél. d A GPT (ALAT) normalizálódásának elemzésére szolgáló populáció csak olyan betegeket tartalmazott, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a GPT (ALAT) értéke meghaladta a 2016-os AASLD kritériumok szerinti normálérték felső határát (> 30 E/l férfiaknál és > 19 E/l nőknél). e A szerológiai elemzésre szolgáló populáció csak olyan betegeket tartalmazott, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az antigén (HbeAg)-kimutatás eredménye pozitív, az antitest (HbeAb)-kimutatás eredménye pedig negatív volt vagy hiányzott. A csontsűrűség mutatóinak változásai a 108-as és a 110-es vizsgálatban A tenofovir-alafenamid a tenofovir-dizoproxilhoz képest 96 hét kezelést követően mindkét vizsgálatban a BMD (a medence és az ágyéki gerinc kettős energiájú röntgen-abszorpciometriás [DXA] elemzése alapján) kisebb átlagos arányú csökkenésével járt. Azoknál a betegeknél, akik vak elrendezésben alkalmazott kezelésen maradtak a 96. hét után is, a csontsűrűség átlagos százalékos változása a 144. héten mindegyik csoportban hasonló volt a

hetihez. Mindkét vizsgálat nyílt fázisában a csontsűrűség átlagos százalékos változása a 96. héttől

a 144. hétig azoknál a betegeknél, akik tenofovir-alafenamidra kezelésen maradtak, +0,4% volt az ágyéki gerincnél és –0,3% a teljes csípőnél, összehasonlítva az ágyéki gerinc +2,0%-os és a teljes csípő +0,9%-os változásával azoknál a betegeknél, akik a 96. héten tenofovir-dizoproxilról váltottak tenofovir-alafenamidra. A vesefunkció mutatóinak változásai a 108-as és a 110-es vizsgálatban A tenofovir-alafenamid a tenofovir-dizoproxilhoz képest 96 hét kezelést követően mindkét vizsgálatban a vesével kapcsolatos biztonságossági paraméterek kisebb mértékű változásával (a Cockcroft–Gault-képlettel becsült CrCl kisebb mértékű medián csökkenésével, valamint a vizelet

retinolkötő fehérje/kreatinin, illetve béta-2-mikroglobulin/kreatinin arányának kisebb arányú medián növekedésével) járt (lásd még 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akik a 108-as és a 110-es vizsgálat 96. hetén túl vak elrendezésben alkalmazott kezelésen maradtak, a laboratóriumi veseparaméterek értékeinek változása a kiindulástól a 144. hétig mindegyik csoportban hasonló volt a 96. heti változásokhoz. A 108-as és 110-es vizsgálat nyílt fázisában a szérum kreatininszint átlagos (SD) változása a 96. hétről a 144. hétre +0,002 (0,0924) mg/dl volt azoknál, akik tenofovir-alafenamid kezelésen maradtak, és –0,018 (0,0691) mg/dl volt azoknál, akik tenofovir-dizoproxilról váltottak tenofovir alafenamidra a

héten. A nyílt fázisban az eGFR medián változása a 96. héttől a 144. hétig –1,2 ml/perc volt

azoknál a betegeknél, akik tenofovir-alafenamid kezelésen maradtak, és +4,2 ml/perc volt azoknál a betegeknél, akik tenofovir-dizoproxilról váltottak tenofovir-alafenamidra a 96. héten. A lipidszintek laboratóriumi vizsgálatokkal mért változásai a 108-as és 110-es vizsgálatokban A 108-as és a 110-es vizsgálat összesített elemzésében mindkét kezelési csoportban megfigyelték az éhomi lipidparaméterek medián értékének változását a kiindulástól a 96. hétig. Azon betegeknél, akiket nyílt tenofovir-alafenamid kezelésre váltottak a vizsgálat 96. hetében, a kettős vak kezdeti elrendezéshez viszonyított változások az eredetileg tenofovir-alafenamidra és tenofovir-dizoproxilra randomizáltak a 96. héten és a 144. héten az összkoleszterin, a HDL-koleszterin, az LDL-koleszterin, a trigliceridek és az összkoleszterin–HDL-arány a 6. táblázatban láthatók. A 96. héten, a kettős vak fázis végén a tenofovir-alafenamid csoportban az éhomi medián összkoleszterinszint és HDL-szint csökkenését, illetve a direkt módszerrel mért éhomi LDL- és trigliceridszintek medián értékének emelkedését figyelték meg, míg a tenofovir-dizoproxil csoportban valamennyi paraméter medián értéke csökkent. A 108-as és a 110-es vizsgálat nyílt szakaszában, amelyben a betegeket a nyílt tenofovir-alafenamid-kezelésre állították át a 96. héten, a tenofovir-alafenamid csoportban maradt betegeknél a lipidparaméterek a 144. héten hasonlók voltak a 96. héten mért értékekhez, míg az éhomi összkoleszterinszint medián értékének, továbbá a direkt módszerrel mért LDL, HDL és trigliceridek értékének növekedését figyelték meg azoknál, akiket a 96. héten tenofovir-dizoproxilról tenofoviralafenamid kezelésre állítottak át. A nyílt szakaszban az összkoleszterin-HDL-arány medián értékének

héttől a 144. hétig bekövetkezett (Q1, Q3) változása 0,0 volt (–0,2; 0,4) azoknál, akik a tenofovir-

alafenamid csoportban maradtak, míg a 96. héten a tenofovir-dizoproxilról tenofovir-alafenamid kezelésre átállított betegeknél az arány változása 0,2 (–0,2; 0,6) volt.

6. táblázat: A lipidszintek laboratóriumi vizsgálatokkal mért medián változásai a kettős vak

kiindulási értékekhez képest a 96. és a 144. héten a nyílt tenofovir-alafenamid kezelésre váltott

betegeknél

TAF-TAF

(N = 360)

Kettős vak 96. hét 144. hét

kiindulási érték

Medián Medián változás Medián változás (Q1, Q3) (mg/dl) (Q1, Q3) (mg/dl) (Q1, Q3) (mg/dl) Összkoleszterin (éhomi) 185 (166, 210) 0 (–18, 17) 0 (–16, 18) a b HDL-koleszterin (éhomi) 59 (49, 72) –5 (–12, 1) –5 (–12, 2) a b LDL-koleszterin (éhomi) 113 (95, 137) 6 (–8, 21) 8 (–6, 24) a b Trigliceridek (éhomi) 87 (67, 122) 8 (–12, 28) 11 (–11, 40) a b Összkoleszterin-HDL-arány 3,1 (2,6; 3,9) 0,2 (0,0; 0,6) 0,3 (0,0; 0,7)

TDF-TAF

(N = 180)

Kettős vak 96. hét 144. hét

kiindulási érték

Medián Medián változás Medián változás (Q1, Q3) (mg/dl) (Q1, Q3) (mg/dl) (Q1, Q3) (mg/dl) a Összkoleszterin (éhomi) 189 (163, 215) –23 (–40, –1) 1 (–17, 20) a b HDL-koleszterin (éhomi) 61 (49, 72) –12 (–19, –3) –8 (–15, –1) a b LDL-koleszterin (éhomi) 120 (95, 140) –7 (–25, 8) 9 (–5, 26) a b Trigliceridek (éhomi) 89 (69, 114) –11 (–31, 11) 14 (–10, 43) a b Összkoleszterin–HDL- 3,1 (2,5; 3,7) 0,2 (–0,1; 0,7) 0,4 (0,0; 1,0) arány TAF = tenofovir-alafenamid TDF = tenofovir-dizoproxil a A P-értéket a kettős vak kiindulási értékhez viszonyítva a 96. héten a Wilcoxon Signed Rank teszttel számították ki és statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,001). b A P-értéket a kettős vak kiindulási értékhez viszonyítva a 144. héten a Wilcoxon Signed Rank teszttel számították ki és statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,001). A 4018-as vizsgálatba bevont virológiailag szuppresszált felnőtt betegek A tenofovir-alafenamid hatásossági és biztonságossági adatai a krónikus hepatitis B-fertőzéses és virológiailag szuppresszált felnőtteknél a randomizált, kettős vak, aktív kontrollos 4018-as vizsgálat 48-hetes eredményein alapulnak (N = 243 beteg kapott tenofovir-alafenamidot és N = 245 beteg kapott tenofovir-dizoproxilt), beleértve azoknak a betegeknek az adatait is, akik a 4018-as vizsgálat nyílt szakaszában vettek részt a 48. héttől a 96. hétig (N = 235 folytatta a tenofovir-alafenamid [TAF-TAF] kezelést és N = 237 váltott át tenofovir-dizoproxilról tenofovir-alafenamidra [TDF-TAF] a 48. héten). A 4018-as vizsgálatba krónikus hepatitis B-fertőzéses, virológiailag szuppresszált felnőtteket válogattak be (N = 488), akik korábban legalább 12 hónapon át naponta egyszer 245 mg tenofovirdizoproxilt kaptak, és HBV-DNS-szintjük a kvantifikálás alsó határa (LLOQ) alatt maradt a helyi laboratórium mérései szerint legalább 12 hétig a szűrés előtt, és a HBV-DNS-szintje 20 NE/ml alatt volt szűréskor. A betegeket HbeAg-státuszuk (HbeAg-pozitív vagy HbeAg-negatív) és életkoruk (≥50 vagy <50 év) szerint rétegezték, és 1:1 arányban randomizálták a 25 mg-os tenofovir-alafenamid kezelésre (N = 243) vagy a napi egyszer adott 245 mg-os tenofovir-dizoproxil-kezelés folytatására (N = 245). Az átlagos életkor 51 év volt (a betegek 22%-a legalább 60 éves volt), 71% férfi, 82% ázsiai, 14% fehér bőrű és 68% HbeAg-negatív volt. Kiinduláskor az előzőleg adott tenofovirdizoproxil-kezelés medián időtartama 220 hét volt a tenofovir-alafenamid csoportban és 224 hét volt a tenofovir-dizoproxil csoportban. A korábban alkalmazott antivirális kezelések között volt az interferon (N = 63), a lamivudin (N = 191), az adefovir-dipivoxil (N = 185), az entekavir (N = 99), a telbivudin (N = 48) és más szerek (N = 23). Kiinduláskor a GPT (ALAT) átlagos szérumszintje 27 E/l, a Cockcroft–Gault-képlettel számolt eGFR medián értéke 90,5 ml/perc volt. A betegek 16%-nak kórtörténetében szerepelt cirrhosis. Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknél a plazma HBV-DNS-szintje elérte vagy meghaladta a 20 NE/ml értéket a 48. héten (az FDA módosított Snapshot algoritmusa alapján). A további hatásossági végpontok közé tartozott azon betegek aránya, akiknél a HBV-DNSszintje 20 NE/ml alatt maradt, a GPT- (ALAT) értéke normális volt vagy normalizálódott, a HbsAg eltűnt és szerokonverzió alakult ki, valamint a HbeAg eltűnt és szerokonverzió alakult ki. A tenofovir-alafenamid non-inferioritását mutatták ki a tenofovir-dizoproxilhoz képest azon betegek arányának tekintetében, akiknél a HBV-DNS-szintje elérte vagy meghaladta a 20 NE/ml értéket a 48. héten az FDA módosított Snapshot algoritmusa alapján. A 48. héten mért kezelési eredmények (HBV- DNS-szintje 20 NE/ml érték alatt, a hiányzó érték = sikertelenség elvének alkalmazásával) hasonlóak voltak a kezelési csoportok életkor, nem, rassz, kiinduláskori HbeAg-státusz és GPT- (ALAT) érték szerinti alcsoportjaiban. A 4018-as vizsgálat 48. és 96. héten mért kezelési eredményeit a 7. és 8. táblázat mutatja.

a,b b,c

7. táblázat: HBV-DNS-re vonatkozó hatásossági paraméterek a 48. és a 96. héten

TAF TDF TAF-TAF TDF-TAF

(N = 243) (N = 245) (N = 243) (N = 245)

48. hét 96. hét

b,d

HBV-DNS ≥ 20 NE/ml 1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) 1 (0,4%) e Kezelések közti különbség 0,0% (95%-os CI = –1,9%; 2,0%) 0,0% (95%-os CI = –1,9%; 1,9%) HBV-DNS < 20 NE/ml 234 (96,3%) 236 (96,3%) 230 (94,7%) 230 (93,9%) e Kezelések közti különbség 0,0% (95%-os CI = –3,7%; 3,7%) 0,9% (95%-os CI = –3,5%; 5,2%) Nem érhető el virológiai adat 8 (3,3%) 8 (3,3%) 12 (4,9%) 14 (5,7%) A vizsgálati készítmény leállítása nemkívánatos esemény vagy halál 2 (0,8%) 0 3 (1,2%) 1 (0,4%) miatt, az utolsó rendelkezésre álló HBV-DNS-érték < 20 NE/ml A vizsgálati készítmény leállítása f más okból és az utolsó 6 (2,5%) 8 (3,3%) 7 (2,9%) 11 (4,5%) rendelkezésre álló HBV-DNSérték < 20 NE/ml Hiányzó adatok az időablakban, 0 0 2 (0,8%) 2 (0,8%) de a kezelés folytatódott TDF = tenofovir-dizoproxil TAF = tenofovir-alafenamid a A 48. heti időablak a 295. naptól a 378. napig tartott (bezárólag). b A módosított FDA snapshot algoritmussal számolva. c Nyílt szakasz, a 96. heti időablak az 589. naptól a 840. napig tartott (bezárólag). d Hatástalanság miatt egyetlen beteg sem szakította meg a kezelést. e A kiinduláskori életkor csoportokra (50 évesnél fiatalabb és idősebb) és a kiinduláskori HbeAg-státusz rétegekre kiigazított adatok. f Olyan betegek, akik nem nemkívánatos esemény (AE), halál vagy hatástalanság miatt hagyták abba a kezelést, például visszavonták a beleegyezést, eltűntek a követés alatt stb.

a

8. táblázat: További hatásossági paraméterek a 48. és a 96. héten

TAF TDF TAF-TAF TDF-TAF

(N = 243) (N = 245) (N = 243) (N = 245)

48. hét 96. hét

GPT (ALAT)

Normál GPT (ALAT) (Központi 89% 85% 88% 91% laboratórium) Normál GPT (ALAT) (AASLD) 79% 75% 81% 87% Normalizálódott GPT (ALAT) b 50% 37% 56% 79% ,c,d (Központi laboratórium) Normalizálódott GPT (ALAT) e 50% 26% 56% 74% ,f,g (AASLD)

Szerológia

h HbeAg eltűnése / szerokonverzió 8% / 3% 6% / 0 18% / 5% 9% / 3% HbsAg eltűnése / szerokonverzió 0 / 0 2% / 0 2% / 1% 2% / < 1% TDF = tenofovir-dizoproxil TAF = tenofovir-alafenamid a Hiányzó = sikertelen elemzés. b A GPT- (ALAT) szint normalizálódásának elemzésére szolgáló populáció csak olyan betegeket tartalmazott, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a GPT-érték meghaladta a központi laboratóriumban érvényes normálérték felső határát. A központi laboratórium GPT (ALAT) esetében meghatározott felső határértékei a következők voltak: > 43 E/l 18-69 év közötti férfiaknál és > 35 E/l 69 évesnél idősebb férfiaknál, valamint > 34 U/L 18-69 év közötti nőknél és > 32 E/l69 évesnél idősebb nőknél. c Betegek aránya a 48. héten: TAF, 16/32; TDF, 7/19. d Betegek aránya a 96. héten: TAF, 18/32; TDF, 15/19. e A GPT (ALAT) normalizálódásának elemzésére szolgáló populáció csak olyan betegeket tartalmazott, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a GPT (ALAT) értéke meghaladta a 2018-as AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) kritériumok szerinti normálérték felső határát (35 E/l férfiaknál és 25 E/l nőknél). f Betegek aránya a 48. héten: TAF, 26/52; TDF, 14/53. g Betegek aránya a 96. héten: TAF, 29/52; TDF, 39/53.

h A szerológiai elemzésre szolgáló populáció csak olyan betegeket tartalmazott, akiknél a vizsgálat megkezdésekor az antigén (HbeAg)-kimutatás eredménye pozitív, az antitest (HbeAb)-kimutatás eredménye pedig negatív volt vagy hiányzott. A csontsűrűség mutatóinak változásai a 4018-as vizsgálatban A csontsűrűség (BMD) kiindulástól a 48. hétig DXA-val mért átlagos százalékos változása +1,7% volt a tenofovir-alafenamid csoportban a –0,1%-hoz képest a tenofovir-dizoproxil csoporthoz képest az ágyéki gerincben, valamint +0,7% volt a –0,5%-hoz képest a csípőcsontban. A BMD 3%-ot meghaladó csökkenését az ágyéki gerincben a tenofovir-alafenamiddal kezelt betegek 4%-ánál figyelték meg, míg a tenofovir-dizoproxil-csoportban ez a csökkenés 17% volt a 48. héten. A BMD 3%-ot meghaladó csökkenését a csípőcsontban a tenofovir-alafenamiddal kezelt betegek 2%-ánál figyelték meg, míg a tenofovir-dizoproxil-csoportban ez a csökkenés 12% volt a 48. héten. A nyílt szakaszban a BMD kiindulástól a 96. hétig mért átlagos százalékos változása +2,3% volt az ágyéki gerincben és +1,2% volt a csípőcsontban azoknál, akik folytatták a tenofovir-alafenamid kezelést, azokhoz képest, akiket átállítottak tenofovir-alafenamidra tenofovir-dizoproxilról a 48. héten, és akiknél a változás +1,7% volt az ágyéki gerincben és +0.2% volt a csípőcsontban. A vesefunkció mutatóinak változása a 4018-as vizsgálatban A Cockcroft–Gault-képlettel számolt eGFR-érték kiindulástól a 48. hétig mért medián változása +2,2 ml/perc volt a tenofovir-alafenamid-csoportban és –1,7 ml/perc volt a tenofovir-dizoproxilcsoportban. A 48. héten a tenofovir-dizoproxil-kezelés folytatására randomizált betegeknél a kiinduláshoz képest a szérum-kreatininszint medián növekedését figyelték meg (0,01 mg/dl) a tenofovir-alafenamid-kezelésre átváltott csoporthoz képest, amelyben a kiinduláshoz képest a medián csökkenését figyelték meg (–0,01 mg/dl). A nyílt szakaszban az eGFR-érték kiindulástól a 96. hétig mért medián változása 1,6 ml/perc volt a tenofovir-alafenamid-kezelést folytató csoportban, szemben a +0,5 ml/perc értékkel, amit azoknál a betegeknél mértek, akiket a 48. héten átállítottak tenofovir-alafenamidra tenofovir-dizoproxilról. A szérum-kreatininszint kiindulástól a 96. hétig mért medián változása −0,02 mg/dl volt a tenofoviralafenamid-kezelést folytató csoportban, szemben a −0,01 mg/dl értékkel, amit azoknál a betegeknél mértek, akiket a 48. héten átállítottak tenofovir-alafenamidra tenofovir-dizoproxilról. A lipidszintek laboratóriumi vizsgálatokkal mért változásai a 4018-as vizsgálatban Az összekoleszterin-szint, a HDL-koleszterin, az LDL-koleszterin, a triglicerid értékek és az összkoleszterin-HDL-arány változásait a kettős vak kiindulási értéktől a 48. és a 96. hétig a 9. táblázat mutatja be.

9. táblázat: A lipidszintek laboratóriumi vizsgálatokkal mért változásai a 48. és a 96. héten

TAF TAF TAF-TAF TDF TDF TDF-TAF

(N = 236) (N = 226) (N = 220) (N = 230) (N = 222) (N = 219)

Kiindulási 48. hét 96. hét Kiindulási 48. hét 96. hét

érték érték

(Q1, Q3) Medián Medián (Q1, Q3) Medián Medián a a (mg/dl) változás (Q1, változás (Q1, (mg/dl) változás változás Q3) (mg/dl) Q3) (mg/dl) (Q1, Q3) (Q1, Q3) (mg/dl) (mg/dl) Összkoleszterin 166 (147, 19 (6, 33) 16 (3, 30) 169 (147, –4 (–16, 15 (1, 28) (éhomi) 189) 188) 8) HDL-koleszterin 48 (41, 56) 3 (–1, 8) 4 (−1, 10) 48 (40, 57) –1 (–5, 4 (0, 9) (éhomi) 2) LDL-koleszterin 102 (87, 16 (5, 27) 17 (6, 28) 103 (87, 1 (–8, 14 (3, 27) (éhomi) 123) 120) 12) Trigliceridek (éhomi) 90 (66, 16 (–3, 44) 9 (−8, 28) 89 (68, 126) –2 (–22, 8 (−8, 38) 128) 18) Összkoleszterin-HDL- 3,4 (2,9; 0,2 (–0,1; 0.0 (−0,3; 3,4 (2,9; 0,0 (–0,3; 0.0 (−0,3; arány 4,2) 0,5) 0,3) 4,2) 0,3) 0,3) TDF = tenofovir-dizoproxil

TAF = tenofovir-alafenamid a A P-érték a TAF- és a TDF-csoportok közötti különbségre a 48. héten a Wilcoxon–Rank–Sum-tesztből került kiszámításra és statisztikailag szignifikáns volt (p < 0,001) a kiinduláshoz viszonyított medián változásokra (Q1, Q3) az összkoleszterinszint, a HDL-koleszterin-, az LDL-koleszterin-, a triglicerid-értékek és az összkoleszterin–HDL-arány tekintetében. b Az (éhomi) triglicerid-értékeket a TAF-csoportban kiinduláskor N = 235, a 48. héten N = 225 és a TAF-TAF-csoportban a 96. héten N = 218 betegnél mérték. Vese- és/vagy májkárosodás a 4 035-ös vizsgálatban A 4035-ös vizsgálat egy virológiailag szupprimált, HBV-fertőzésben szenvedő betegek körében végzett, nyílt klinikai vizsgálat volt egy másik vírusellenes kezelésről tenofovir-alafenamidra való áttérés hatásosságának és biztonságosságának az értékelésére. A vizsgálat A része közepes–súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeket vont be (eGFR Cockcroft–Gault-módszerrel 15– 59 ml/perc; 1. csoport, N = 78) vagy hemodialízisben részesülő ESRD betegeket (eGFR Cockcroft– Gault-módszerrel < 15 ml/perc) (2. csoport, N = 15). A vizsgálat B része közepes vagy súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeket (N = 31) vont be (Child–Pugh B vagy C osztály a bevonáskor vagy korábbi CPT-pontszám ≥ 7, mely szűréskor ≤ 12). Az elsődleges végpont HBV DNS < 20 NE/ml-es szintjével rendelkező betegek aránya volt a 24. héten. A másodlagos hatásossági végpontok a 24. és 96. héten a következők voltak: a HBV DNS < 20 NE/ml-es szintjével rendelkező betegek aránya és a HBV DNS (target DNS) kimutatott/nem kimutatott aránya (azaz a kimutathatósági határ alatti, < LLOD), a biokémiai választ (normál GPT- [ALAT] vagy normalizált GPT- [ALAT] szint) mutató betegek aránya, a szerológiai választ (HBsAg eltűnése és szerokonveziótól az anti-HBs antitestek megjelenéséig és a HBeAg eltűnésétől és szerokonveziótól az anti-HBe-antitestek megjelenéséig a HBeAg-pozitív betegeknél) mutató betegek aránya és a kiinduláshoz képest mért változás a CPT és a MELD (végstádiumú májbetegség modellje) pontszámokban a májkárosodásban szenvedő betegeknél a B részben. Vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegek a 4035-ös vizsgálatban, A rész A kiinduláskor az A részben a betegek 98%-a (91/93) rendelkezett < 20 NE/ml-es HBV DNS-szinttel és 66%-ának (61/93) volt nem kimutatható HBV DNS-szintje. A medián életkor 65 év volt, az alanyok 74%-a volt férfi, 77%-a ázsiai, 16%-a fehér bőrű és 83%-a HBeAg-negatív. A leggyakrabban alkalmazott orális vírusellenes HBV-gyógyszer a tenofovir-dizoproxil (N = 58), a lamivudin (N = 46), adefovir-dipivoxil (N = 46), és az entekavir (N = 43) volt. A kiinduláskor a betegek 97%-a, illetve 95%-a rendelkezett GPT (ALAT) ≤ ULN szintekkel a központi laboratóriumi, illetve a 2018 AASLD kritériumok szerint; a Cockcroft–Gault-képlettel számolt medián eGFR 43,7 ml/perc (45,7 ml/perc az

kohorszban és 7,32 ml/perc a 2. kohorszban); és a betegek 34%-ánál szerepelt a cirrhosis a

kórelőzményben. A 4035-ös vizsgálat A részének a 24. és a 96. héten mért kezelési eredményeit a 10. táblázat tartalmazza.

10. táblázat: A vesekárosodásban szenvedő betegeknél mért hatásossági paraméterek a 24. és a

96. héten

a b

1. kohorsz 2. kohorsz Összesen

(N = 78) (N = 15) (N = 93)

hét 96. hét 24. hét 96. hét 24. hét 96. hét

c

HBV-DNS

HBV-DNS < 20 NE/ml 76/78 65/78 15/15 13/15 91/93 78/93 (97,4%) (83,3%) (100,0%) (86,7%) (97,8%) (83,9%)

c

GPT (ALAT)

Normál GPT (ALAT) 72/78 64/78 14/15 13/15 86/93 77/93 (Központi laboratórium) (92,3%) (82,1%) (93,3%) (86,7%) (92,5%) (82,8%) Normál GPT (ALAT) 68/78 58/78 14/15 13/15 82/93 71/93 e (AASLD) (87,2%) (74,4%) (93,3%) (86,7%) (88,2%) (76,3%)

A rész 1. kohorsz tartalmazta a közepes vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeket
A rész 2. kohorsz tartalmazta a hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeket
Hiányzó = Sikertelen elemzés

A nevező tartalmaz 12 beteget (11 az 1. kohorszban és 1 a 2. kohorszban), akik idő előtt abbahagyták a vizsgálati

gyógyszer szedését

AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) 2018-as kritériumai

Májkárosodásban szenvedő felnőtt betegek a 4035-ös vizsgálatban, B rész A kiinduláskor a B részben a betegek 100%-a (31/31) rendelkezett < 20 NE/ml-es HBV-DNS-szinttel és 65%-ának (20/31) volt nem kimutatható HBV-DNS-szintje. A medián életkor 57 év volt (19% volt 65 év feletti, az alanyok 68%-a volt férfi, 81%-a ázsiai, 13%-a fehér bőrű és 90%-a HBeAg-negatív. A leggyakrabban alkalmazott orális vírusellenes HBV gyógyszer a tenofovir-dizoproxil (N = 21), a lamivudin (N = 14), az entekavir (N = 14) és az adefovir-dipivoxil (N = 10) volt. Kiinduláskor a betegek 87%-a és 60%-a rendelkezett GPT (ALAT) ≤ ULN szintekkel a központi laboratóriumi, illetve a 2018 AASLD kritériumok szerint; a Cockcroft–Gault-képlettel számolt medián eGFR 98,5 ml/perc volt és a betegek 97%-ánál szerepelt a cirrhosis a kórelőzményben, a medián (tartomány) CPT-pontszám 6 volt (5−10), a medián (tartomány) MELD-pontszám pedig 10 (6−17). A 4035-ös vizsgálat B részének a 24. és a 96. héten mért kezelési eredményeit a 11. táblázat tartalmazza.

11. táblázat: A májkárosodásban szenvedő betegeknél mért hatásossági paraméterek a 24. és a

96. héten

B rész

(N = 31)

hét 96. hét

a

HBV-DNS

HBV-DNS < 20 NE/ml 31/31 (100,0%) 24/31 (77,4%)

a

GPT (ALAT)

Normál GPT (ALAT) (Központi 26/31 (83,9%) 22/31 (71,0%) laboratórium) c Normál GPT (ALAT) (AASLD) 25/31 (80,6%) 18/31 (58,1%)

CPT és MELD pontszám

A CPT-pontszám átlagos változás a 0 (1,1) 0 (1,2) kiinduláshoz képest (SD) A MELD-pontszám átlagos változás a –0,6 (1,94) –1,0 (1,61) kiinduláshoz képest (SD) CPT = Child-Pugh Turcotte; MELD = Végstádiumú májbetegség modellje (Model for End-Stage Liver Disease)

Hiányzó = Sikertelen elemzés
A nevező tartalmaz 6 beteget, akik idő előtt abbahagyták a vizsgálati gyógyszer szedését
AASLD (American Association of the Study of Liver Diseases) 2018-as kritériumai

A lipidekre vonatkozó laboratóriumi eredmények változásai a 4035-ös vizsgálatban A medián érték kismértékű növekedését figyelték meg a kiindulástól a 24. és a 96. hétig az összkoleszterin-, HDL-koleszterin-, LDL-koleszterin-, a trigliceridszintek és az összkoleszterin-HDL arányában a vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél, ami összhangban van a tenofoviralafenamidra történő átváltást értékelő más vizsgálatokban megfigyelt eredményekkel (lásd 5.1 rész, a 108-as, a 110-es és a 4018-as vizsgálatokról), miközben az összkoleszterin-, LDL-koleszterin-, a triglicerid-szintek és az összkoleszterin-HDL-arány kiinduláshoz viszonyított csökkenését figyelték meg a hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegeknél a 24. és a 96. héten. Gyermekek és serdülők Az 1092-es vizsgálatban a tenofovir-alafenamid hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték korábban nem kezelt, illetve korábban kezelt, HBV-fertőzésben szenvedő, 12 éves és < 18 éves életkor közötti, ≥ 35 kg testtömegű betegeknél (1. kohorsz; N = 47 tenofovir-alafenamid, N = 23 placebo), illetve 6 éves és < 12 éves életkor közötti, ≥ 25 kg testtömegű betegeknél (2. kohorsz 1. csoport, N = 12 tenofovir-alafenamid, N = 6 placebo). A betegeket napi egyszeri tenofovir-alafenamidra vagy az annak megfelelő placebóra

randomizálták. A kiindulási demográfiai és HBV-betegségjellemzők hasonlóak voltak a két kezelési kar között; 58%-uk fiú, 66%-uk ázsiai és 25%-uk fehér volt; 7%-uk A, 23%-uk B, 24%-uk C és 44%uk D genotípusú HBV-fertőzésben szenvedett. Összességében 99%-uk volt HBeAg-pozitív. A kiinduláskor a medián HBV-DNS 8,1 log10 NE/ml volt, az átlagos GPT- (ALAT) szint 107 E/l, a medián HBsAg 4,5 log10 NE/ml volt. A korábbi kezelések közé tartoztak az orális antivirális szerek (23%), ideértve az entekavirt (N = 10), a lamivudint (N = 12) és a tenofovir-dizoproxilt (N = 3), illetve az interferonokat (15%). A 24 hétig történő kettős vak kezelés (tenofovir-alafenamid vagy placebo) után a betegeket a kezelés megszakítása nélkül átállították nyílt elrendezésű tenofovir-alafenamidra. Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akik plazma-HBV-DNS-szintje a

héten < 20 NE/ml volt. A további hatásossági végpontok közé tartozott a HBV-DNS és a GPT

(ALAT) szintjének változása a kiindulási értékekhez képest, a GPT (ALAT) normalizálódása, illetve a HBeAg-eltűnés és szerokonverzió, valamint a HBsAg-eltűnés és szerokonverzió. Az 1092-es vizsgálat 24. és 48. héten mért kezelési eredményeit a 12. és a 13. táblázat mutatja be.

12. táblázat: Hatásossági paraméterek gyermekeknél és serdülőknél a 24. héten

TAF Placebo

1. kohorsz 2. kohorsz Összesen 1. kohorsz 2. kohorsz Összesen

(N = 47) 1. csoport (N = 59) (N = 23) 1. csoport (N = 29)

(N = 12) (N = 6)

HBV-DNS

a HBV-DNS < 20 NE/ml 10/47 1/12 (8%) 11/59 0/23 (0%) 0/6 (0%) 0/29 (0%) (21%) (19%) A HBV-DNS (log10 –5,04 –4.76 –4,98 –0,13 0,00 (0,346) –0,10 NE/ml) átlagos (SD) (1,544) (1,466) (1,520) (0,689) (0,636) változása a kiinduláshoz képest

GPT (ALAT)

A GPT (ALAT) (E/l) –32,0 (– –29,0 (– –32,0 (– 1,0 (–10,0; –12,0 (– –2,5 (– átlagos (1. né., 3. né.) 63,0; –13,0) 81,0; –5,5) 65,0; –7,0) 25,0) 22,0; –2,0) 15,0; változása a kiinduláshoz 22,0) képest Normalizálódott GPT 28/42 7/10 (70%) 35/52 1/21 (5%) 0/6 1/27 (4%) (ALAT) (központi (67%) (67%) a,b laboratórium) Normalizálódott GPT 20/46 5/10 (50%) 25/56 0/22 0/6 0/28 (0%) a,c,d (ALAT) (AASLD) (44%) (45%)

e

Szerológia

HBeAg eltűnés és 3/46 (7%) 1/12 (8%) 4/58 (7%) 1/23 (4%) 0/6 (0%) 1/29 (3%) a,f szerokonverzió TAF = tenofovir-alafenamid

Hiányzó = sikertelenség elemzése
A GPT- (ALAT) normalizáció elemzéséhez alkalmazott betegcsoportba csak olyan betegek tartoztak, akiknek a GPT-

(ALAT) értéke a központi laboratórium ULN-tartománya fölött volt a kiinduláskor. A központi laboratórium GPT- (ALAT) ULN-értékei a következők: 34 E/l 2 éves és idősebb lányok vagy 1–9 éves fiúk esetén, illetve 43 E/l 9 évesnél idősebb fiúk esetén.

A GPT- (ALAT) normalizáció elemzéséhez alkalmazott betegcsoportba csak olyan betegek tartoztak, akiknek a GPT-

(ALAT) értéke az AASLD-kritériumok ULN-értéke fölött volt (30 E/l fiúk és lányok esetén a gyermekgyógyászati résztvevők számára megállapított tartomány alapján) a kiinduláskor.

d.	American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) kritériumok.
e.	Egyik csoportban sem tapasztalt egy beteg sem HBsAg-eltűnést vagy szerokonverziót a 24. héten.
f.	A szerológiai elemzéshez alkalmazott betegcsoportba csak olyan betegek tartoztak, akik a kiinduláskor antigén-

(HBeAg) pozitívak és antitest- (HBeAb) negatívak voltak, vagy az utóbbi értékük hiányzott.

13. táblázat: Hatásossági paraméterek gyermekeknél és serdülőknél a 48. héten

TAF Váltás placebóról TAF-ra

1. kohorsz 2. kohorsz Összesen 1. kohorsz 2. kohorsz Összesen

(N = 47) 1. csoport (N = 59) (N = 23) 1. csoport (N = 29)

(N = 12) (N = 6)

HBV-DNS

a HBV-DNS < 20 NE/ml 19/47 3/12 (25%) 22/59 5/23 (22%) 1/6 (17%) 6/29 (40%) (37%) (21%) A HBV-DNS (log10 –5,65 –5,88 –5,70 –5,06 –4,16 –4,88 NE/ml) átlagos (SD) (1,779) (0,861) (1,626) (1,703) (2,445) (1,867) változása a kiinduláshoz képest

GPT (ALAT)

A GPT (ALAT) (E/l) –38,0 (– –30,0 (– –37,0 (– –26,0 (– –30.5 (– –26 (– átlagos (1. né., 3. né.) 70,0; –12,0) 82,0; –2,5) 70,0; –8,0) 55,0; –9,0) 53,0; –12,0) 54,0; – változása a kiinduláshoz 12,0) képest Normalizálódott GPT 33/42 7/10 (70%) 40/52 13/21 4/6 (67%) 17/27 (ALAT) (központi (79%) (77%) (62%) (63%) a,b laboratórium) Normalizálódott GPT 25/46 5/10 (50%) 30/56 9/22 (41%) 2/6 (33%) 11/28 a,c,d (ALAT) (AASLD) (54%) (54%) (39%)

e

Szerológia

HBeAg eltűnés és 7/46 (15%) 3/12 (25%) 10/58 2/23 (9%) 0/6 (0%) 2/29 (7%) a,f szerokonverzió (17%) TAF = tenofovir-alafenamid

Hiányzó = sikertelenség elemzése
A GPT- (ALAT) normalizáció elemzéséhez alkalmazott betegcsoportba csak olyan betegek tartoztak, akiknek a GPT-

A GPT- (ALAT) normalizáció elemzéséhez alkalmazott betegcsoportba csak olyan betegek tartoztak, akiknek a GPT-

(ALAT) értéke az AASLD-kritériumok ULN-értéke fölött volt (30 E/l fiúk és lányok esetén a gyermekgyógyászati résztvevők számára megállapított tartomány alapján) a kiinduláskor.

d.	American Association of the Study of Liver Diseases (AASLD) kritériumok.
e.	Egyik csoportban sem tapasztalt egy beteg sem HBsAg-eltűnést vagy szerokonverziót a 48. héten.
f.	A szerológiai elemzéshez alkalmazott betegcsoportba csak olyan betegek tartoztak, akik a kiinduláskor antigén-

(HBeAg) pozitívak és antitest- (HBeAb) negatívak voltak, vagy az utóbbi értékük hiányzott. A csontásványianyag-sűrűség mutatóinak változásai az 1092-es vizsgálatban A tenofovir-alafenamiddal és placebóval kezelt betegek körében a BMD átlagos százalékos emelkedése a kiindulástól a 24. hétig a lumbalis gerincre sorrendben +1,6% (N = 48) és +1,9% (N = 23) volt, illetve a teljes testre nézve sorrendben +1,9% (N = 50) és +2,0% (N = 23) volt. A

héten a BMD Z-pontszámok átlagos változása a kiindulástól +0,01 és –0,07 volt a lumbalis

gerincre, valamint –0,04 és –0,04 a teljes testre nézve a tenofovir-alafenamid, illetve a placebocsoportban. A nyílt elrendezésű szakaszban a BMD átlagos százalékos emelkedése a kiindulástól a 48. hétig +3,8% (N = 52) volt a lumbalis gerincre és +3,0% (N = 54) a teljes testre nézve azoknál a betegeknél, akik továbbra is tenofovir-alafenamid-kezelést kaptak, szemben a +2,8%-os (N = 27) és +3,7%-os (N = 27) értékekkel azoknál a betegeknél, akik a 24. héten váltottak placebóról tenofoviralafenamidra. A 48. héten a BMD Z-pontszámok átlagos változása a kiindulástól –0,05 volt a lumbalis gerincre és –0,15 volt a teljes testre nézve azoknál a betegeknél, akik továbbra is tenofoviralafenamid-kezelést kaptak, szemben a –0,12 és –0,07 értékekkel azoknál a betegeknél, akik tenofoviralafenamidra váltottak. A lumbalis gerincnél és a teljes testnél a 24. és a 48. héten tapasztalt 4%-os vagy nagyobb mértékű BMD-csökkenést a 14. táblázat mutatja be.

14. táblázat: A csontásványianyag-sűrűség 4%-os vagy nagyobb mértékű csökkenése

gyermekeknél és serdülőknél a 24. és a 48. héten (teljes test/lumbalis gerinc DXA elemzési

csoport)

TAF Váltás placebóról TAF-ra a 24. héten

1. kohorsz 2. kohorsz Összesen 1. kohorsz 2. kohorsz Összesen

a

(N = 44) 1. csoport (N = 56) (N = 21) 1. csoport (N = 27)

(N =1 2) (N = 6)

24. hét

Teljes test, legalább 0/39 1/11 (9,1%) 1/50 0/18 0/5 0/23 b 4%-os csökkenés (2,0%) Lumbalis gerinc, 0/37 3/11 (27,3%) 3/48 0/18 0/5 0/23 legalább 4%-os (6,3%) c csökkenés

48. hét

Teljes test, legalább 1/42 0/12 1/54 1/21 0/6 1/27 b 4%-os csökkenés (2,4%) (1,9%) (4,8%) (3,7%) Lumbalis gerinc, 0/40 2/12 (16,7%) 2/52 0/21 1/6 (16,7%) 1/27 legalább 4%-os (3,8%) (3,7%) c csökkenés TAF = tenofovir-alafenamid A nevező azon betegek száma, akiknél nem hiányoznak a kiindulás utáni értékek.

N = 42 a lumbalis gerinc DXA elemzési csoportban az 1. kohorsz TAF-betegeinél
A teljes test DXA elemzési csoportba csak olyan betegeket választottak be, akiknél nem hiányzott a teljes test

csontásványianyag-sűrűség-értéke a kiinduláskor.

A lumbalis gerinc DXA elemzési csoportba csak olyan betegeket választottak be, akiknél nem hiányzott a lumbalis

gerinc csontásványianyag-sűrűség-értéke a kiinduláskor.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél a tenofovir-alafenamid éhgyomorra történő orális alkalmazását követően a tenofovir-alafenamid csúcskoncentrációját a plazmában 0,48 órával a dózis bevétele után figyelték meg. Krónikus hepatitis B-fertőzött betegeknél végzett

fázisú populáció-farmakokinetikai elemzés alapján az átlagos dinamikus egyensúlyi állapot AUC0–

24-értéke a tenofovir-alafenamid (n = 698) esetében 0,22 µg×h/ml, a tenofovir (n = 856) esetében pedig 0,32 µg×h/ml volt. A dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax a tenofovir-alafenamid esetében 0,18, a tenofovir esetében pedig 0,02 µg/ml volt. Az éhgyomorra való bevételhez képest a tenofovir-alafenamid egyszeri dózisának nagy zsírtartalmú étkezéssel történő alkalmazása a tenofovir-alafenamid expozíciójának 65%-os növekedését eredményezte. Eloszlás A tenofovir-alafenamid kötődése az emberi plazmafehérjékhez a klinikai vizsgálatok során gyűjtött mintákban körülbelül 80%-os volt. A tenofovir kötődése az emberi plazmafehérjékhez kisebb mint 0,7%-os, és a 0,01–25 μg/ml-es tartományban független a koncentrációtól. Biotranszformáció A metabolizmus a tenofovir-alafenamid fő eliminációs útvonala emberben, és egy orális dózis > 80%-ának eliminálásáért felel. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a tenofovir-alafenamidot májsejtekben a karboxilészteráz-1, a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben és a makrofágokban pedig a katepszin A metabolizálja tenofovirrá (a fő metabolittá). In vivo a tenofovir-alafenamid a sejtekben hidrolizálódik tenofovirrá (a fő metabolittá), amely az aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik.

A tenofovir-alafenamidot in vitro nem metabolizálja a CYP1A2, a CYP2C8, a CYP2C9, a CYP2C19, illetve a CYP2D6 enzim. A tenofovir-alafenamidot minimális mértékben metabolizálja a CYP3A4 enzim. Elimináció Az intakt tenofovir-alafenamid vesén keresztüli kiválasztódása kisebb jelentőségű eliminációs útvonal, a dózis < 1%-a eliminálódik vizelettel. A tenofovir-alafenamid főként tenofovirrá metabolizálódás után eliminálódik. A tenofovir-alafenamid és a tenofovir medián felezési ideje a plazmában 0,51, illetve 32,37 óra. A tenofovir a vesén keresztül eliminálódik a szervezetből, mind glomeruláris filtráció, mind aktív tubuláris szekréció útján. Linearitás/nem linearitás A tenofovir-alafenamid expozíciója a 8–125 mg-os dózistartományban arányos a dózissal. Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetében Életkor, nem és etnikai hovatartozás Nem azonosítottak életkor, illetve etnikai hovatartozás következtében fellépő, klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket. A nemek közötti farmakokinetikai különbségek klinikailag nem tekinthetők relevánsnak. Májkárosodás Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél a tenofovir-alafenamid és a tenofovir teljes plazmakoncentrációja alacsonyabb, mint a normál májfunkcióval rendelkező betegeknél. Fehérjekötődésre való korrigáláskor a nem kötött (szabad) tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációja súlyos fokú májkárosodás és normál májfunkció esetén hasonló. Vesekárosodás A tenofovir-alafenamid vizsgálataiban nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a tenofovir-alafenamid, illetve a tenofovir farmakokinetikája szempontjából az egészséges betegek és a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedők (becsült CrCl > 15, de < 30 ml/perc) között (15. táblázat). A tenofovir expozíciója lényegesen magasabb volt az ESRD-ben szenvedő, krónikus hemodialízisben részesülő betegek esetében (becsült kreatinin-clearance < 15 ml/perc), akik tenofovir-alafenamidot (N = 5) kaptak, mint az ép vesefunkciójú betegeknél (15. táblázat). Hosszú időn át hemodializált, ESRD-ben szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket a tenofoviralafenamid farmakokinetikájában az ép vesefunkciójú alanyokhoz képest.

15. táblázat: A tenofovir-alafenamid és metabolitja, a tenofovir farmakokinetikája

vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ép vesefunkciójú betegekkel összehasonlítva

AUC (mikrogramm•óra/ml)

Középérték (CV%)

Becsült Normális vesefunkció Súlyos fokú vesekárosodás ESRD hemodialízissel

< 15 ml/perc

kreatinin- ≥ 90 ml/perc 15–29 ml/perc

c

a b b (N = 5)

clearance (N = 13) (N = 14)

Tenofovir- d d e 0,27 (49,2) 0,51 (47,3) 0,30 (26,7) alafenamid d d f Tenofovir 0,34 (27,2) 2,07 (47,1) 18,8 (30,4) CV = variációs együttható a Cockcroft–Gault-módszerrel. b A PK-t egyszeri 25 mg tenofovir-alafenamid-dózissal mérték fel ép vesefunkciójú és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a GS-US-120-0108 vizsgálatban. c A PK-t a hemodialízis előtt, 25 mg tenofovir-alafenamid többszöri adagolása után mérték fel 5 HBV-fertőzött betegnél a GS-US-320-4035 vizsgálatban. Ezeknek a betegeknek a medián kiindulási eGFR-értéke a Cockcroft–Gault-módszer szerint 7,2 ml/perc volt (tartomány: 4,8–12,0).

d AUCinf e AUCutolsó. f AUCtau. Gyermekek és serdülők A tenofovir-alafenamid és metabolitja, a tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját HBV-fertőzésben szenvedő, 12 éves és < 18 éves életkor közötti, ≥ 35 kg testtömegű, valamint 6 éves és < 12 éves életkor közötti, ≥ 25 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél értékelték (16. táblázat).

16. táblázat: A tenofovir-alafenamid és metabolitja, a tenofovir farmakokinetikája 6 éves és

< 18 éves életkor közötti gyermekeknél és serdülőknél, illetve felnőtteknél

b

Paraméter 6 éves és < 12 éves életkor 12 éves és < 18 éves életkor Felnőttek

a a

átlag (CV%) közötti, ≥ 25 kg testtömegű közötti, ≥ 35 kg testtömegű

TAF Tenofovir TAF Tenofovir TAF Tenofovir

Cmax (µg/ml) 0,178 0,017 0,185 (77,7) 0,017 (19,7) 0,169 (80,9) 0,015 (27,4) (53,4) (35,2) AUCtau 0,216 0,322 0,206 (61,3) 0,298 (23,1) 0,215 (91,3) 0,251 (23,6) (µg×óra/ml) (66,6) (31,5)

Cmélyponti 0,011

NA 0,010 (29,5) NA 0,009 (25,6) NA (µg/ml) (33,0) CV = variációs együttható; TAF = tenofovir-alafenamid; NA = nem alkalmazható

Populációs PK-származtatott paraméterek az 1092-es vizsgálatból (6 éves és < 12 éves életkor közötti, ≥ 25 kg

testtömegű betegek, N = 12; 12 éves és < 18 éves életkor közötti, ≥ 35 kg testtömegű betegek, N = 47).

Populációs PK-származtatott paraméterek a 108-as és a 110-es vizsgálatból (TAF: N = 698, Tenofovir: N = 856).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokkal és kutyákkal végzett nem klinikai vizsgálatokban a csont és a vese bizonyult elsődleges toxicitási célszervnek. A csonttoxicitás csökkent csontsűrűségként jelentkezett patkányoknál és kutyáknál, legalább négyszer nagyobb tenofovir-expozíció mellett, mint ami a tenofovir-alafenamid alkalmazása után várható. Minimális mértékű hisztiocitabeszűrődést észleltek kutyák szemében, körülbelül 4-szer nagyobb tenofovir-alafenamid-expozíció, illetve 17-szer nagyobb tenofovirexpozíció mellett, mint ami a tenofovir-alafenamid alkalmazása után várható. A tenofovir a hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban nem volt mutagén vagy klasztogén. Mivel patkányoknál és egereknél tenofovir-alafenamid alkalmazása után alacsonyabb a tenofovirexpozíció, mint tenofovir-dizoproxil alkalmazása után, karcinogenitási vizsgálatokat és patkányokkal egy peri-posztnatális vizsgálatot végeztek csak tenofovir-dizoproxil alkalmazásával. Hagyományos vizsgálatokban nem találtak embereket fenyegető különleges veszélyeket a karcinogén potenciál szempontjából tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazása mellett, illetve reprodukciós és fejlődési szempontból toxicitást tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy tenofovir-alafenamid alkalmazása mellett. Patkányokkal és nyulakkal végzett reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutattak párzásra, fertilitásra, vemhességre, illetve magzati paraméterekre kifejtett hatásokat. A tenofovir-dizoproxil azonban csökkentette az utódok életképességi indexét és testsúlyát egy peri-posztnatális toxicitási vizsgálatban, amelyben az anyaállatra nézve toxikus dózisokat alkalmaztak. Egy egerekkel végzett hosszú távú, orális karcinogenitási vizsgálat duodenalis tumorok alacsony incidenciáját mutatta, ami valószínűleg a nagy, 600 mg/ttkg/nap dózis mellett a gasztrointesztinális traktusban kialakuló magas lokális koncentrációkkal függ össze. A daganatképződés mechanizmusa egerekben, illetve a potenciális jelentőség embereknél bizonytalan.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz (E460(i)) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat Polivinil-alkohol (E1203) Titán-dioxid (E171) Makrogol (E1521) Talkum (E553b) Sárga vasoxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem releváns.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Az eredeti csomagolásban tárolandó a nedvességtől való védelem érdekében. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén, végtelenített menetes, gyermekbiztos kupakkal és indukciós alumínium zárófóliával rendelkező, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály. Minden tartály szilikagél nedvességmegkötő anyagot és poliészter vattát tartalmaz. A következő kiszerelések állnak rendelkezésre: 1 darab, 30 filmtablettát tartalmazó tartály, dobozban, valamint 3 darab, összesen 90 (egyenként 30) filmtablettát tartalmazó tartály, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1154/001 EU/1/16/1154/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. január 09. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. december 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján található: http://www.ema.europa.eu.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.