Venclyxto 50 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Venclyxto 10 mg filmtabletta Venclyxto 50 mg filmtabletta Venclyxto 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Venclyxto 10 mg filmtabletta 10 mg venetoklaxot tartalmaz filmtablettánként. Venclyxto 50 mg filmtabletta 50 mg venetoklaxot tartalmaz filmtablettánként. Venclyxto 100 mg filmtabletta 100 mg venetoklaxot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Venclyxto 10 mg filmtabletta Halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború felületű, 6 mm átmérőjű, egyik oldalán „V” , másik oldalán „10” mélynyomású jelöléssel ellátott filmtabletta. Venclyxto 50 mg filmtabletta Bézs színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, 14 mm hosszú, 8 mm széles, egyik oldalán „V”, másik oldalán „50” mélynyomású jelöléssel ellátott filmtabletta. Venclyxto 100 mg filmtabletta Halványsárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, 17,2 mm hosszú, 9,5 mm széles, egyik oldalán „V”, másik oldalán „100” mélynyomású jelöléssel ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Venclyxto obinutuzumabbal kombinálva, korábban nem kezelt krónikus lymphoid leukaemiában (CLL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). A Venclyxto rituximabbal kombinálva olyan CLL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban már legalább egy kezelésben részesültek. A Venclyxto monoterápiaként javallott CLL kezelésére:

• 17p deléciót vagy TP53 mutációt hordozó, felnőtt betegek kezelésére, akiknél a B-sejt-receptor-

jelút gátlása nem alkalmazható, vagy az eredménytelen volt, vagy

• 17p deléciót vagy TP53 mutációt nem hordozó, felnőtt betegek kezelésére, akiknél az

immunokemoterápia és a B-sejt-receptor-jelút gátlása is eredménytelen volt. A Venclyxto hipometiláló szerekkel kombinálva olyan újonnan diagnosztizált akut myeloid leukemiában (AML) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik nem alkalmasak intenzív kemoterápiára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A venetoklax-kezelést az onkológiai gyógyszerek alkalmazásában jártas szakorvosnak kell elindítania és felügyelnie. A venetoklaxszal kezelt betegeknél tumorlízis-szindróma (TLS) alakulhat ki. A TLS megelőzése és kockázatának csökkentése érdekében kövesse az ebben a pontban leírt információkat, ideértve a kockázatértékelést, a profilaktikus intézkedéseket, a dózistitrálás ütemezését, a laboratóriumi értékek monitorozását és a gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos intézkedéseket. Adagolás Krónikus lymphoid leukaemia A dózistitrálás ütemezése A kezdő adag 20 mg venetoklax naponta egyszer, 7 napon át. Az adagot 5 héten át fokozatosan kell növelni a 400 mg-os napi dózis eléréséig, az 1. táblázat szerint.

1. táblázat: A dózisnövelés ütemezése CLL-es betegeknél

Hét A venetoklax napi adagja

1.	20 mg
2.	50 mg
3.	100 mg
4.	200 mg
5.	400 mg

Az 5 hetes dózistitrálás ütemezését úgy tervezték, hogy fokozatosan csökkenjen a tumortömeg („debulk”), és csökkenjen a TLS kockázata. Obinutuzumabbal kombinációban alkalmazott venetoklax A venetoklaxot összesen 12 cikluson keresztül kell adni; mely ciklusok mindegyike 28 napból áll; az első 6 ciklusban obinutuzumabbal kombinálva kell alkalmazni a venetoklaxot, ezt követően pedig 6 cikluson át monoterápiában. Az obinutuzumabból az 1. ciklus 1. napján 100 mg-os dózist kell adni, majd további 900 mg-ot az

1. vagy a 2. napon. Ezt követően 1000 mg-ot kell adni az 1. ciklus 8. és 15. napján, majd a további

28 napos ciklusok 1. napján, összesen 6 cikluson keresztül. A venetoklax 5 hetes dózistitrálását (lásd 1. táblázat) az 1. ciklus 22. napján kell megkezdeni, és ezt a

1. ciklus 28. napjáig kell folytatni.

Miután befejeződött a dózistitrálási szakasz, a venetoklax javasolt dózisa naponta egyszer 400 mg az obinutuzumab 3. ciklusának 1. napjától kezdve a 12. ciklus utolsó napjáig. Rituximabbal kombinációban alkalmazott venetoklax adagja a dózistitrálást követően Rituximabbal együttadva a venetoklax ajánlott adagja 400 mg naponta egyszer (a kombinációs adagolási séma részleteit lásd az 5.1 pontban). A rituximab alkalmazását akkor kell elkezdeni, amikor a betegnél befejeződött a dózistitrálási szakasz, és 7 napja az ajánlott napi 400 mg-os adagot kapja. A venetoklaxot a rituximab 1. ciklusának 1. napjától számított 24 hónapig kell adni (lásd 5.1 pont).

A monoterápiában alkalmazott venetoklax adagja a dózistitrálást követően A venetoklax ajánlott adagja naponta egyszer 400 mg. A kezelést a betegség progressziójáig, vagy addig kell folytatni, ameddig a beteg a kezelést tolerálja. Akut myeloid leukaemia A venetoklax ajánlott adagolása (beleértve a dózistitrálást is) a 2. táblázatban látható.

1. táblázat: A dózisnövelés ütemezése AML‑es betegeknél

Nap A venetoklax napi adagja

1. 100 mg
2. 200 mg
3. és további napok 400 mg

2 Az azacitidint 75 mg/testfelszín m dózisban kell alkalmazni intravénásan vagy subcutan, az egyes 28 napos ciklusok 1‑7. napján, az 1. ciklus 1. napjától kezdve. 2 A decitabint 20 mg/testfelszín m dózisban kell alkalmazni intravénásan, az egyes 28 napos ciklusok 1‑5. napján, az 1. ciklus 1. napjától kezdve. Előfordulhat, hogy a venetoklax adagolását meg kell szakítani a hematológiai toxicitások kezelése és a vérkép helyreállítása érdekében (lásd 6. táblázat). A venetoklax hipometiláló szerekkel kombinációban történő alkalmazását folytatni kell a betegség progressziójáig, illetve a nem tolerálható toxicitásig. A tumorlízis-szindróma (TLS) megelőzése A venetoklaxszal kezelt betegeknél TLS alakulhat ki. A TLS kezelésének specifikus részleteit javallatonként lásd alább, a megfelelő bekezdésben. Krónikus lymphoid leukaemia A venetoklax a tumor méretének gyors csökkenését okozhatja, így a kezdeti 5 hetes dózistitrálás időszakában minden CLL-ben szenvedő betegnél fennáll a tumorlízis-szindróma veszélye, a tumortömegtől és a beteg egyéb jellemzőitől függetlenül. Az elektrolitszintek tumorlízis-szindrómának megfelelő, azonnali kezelést igénylő változásai korán, a venetoklax első adagját és minden egyes dózisnövelést követően már 6-8 óra elteltével kialakulhatnak. Az első adag venetoklax adása előtt fel kell mérni a betegspecifikus faktorokat a TLS-kockázat szintjének megállapításához, és biztosítani kell a profilaktikus hidrálást és antihyperurikaemiás kezelést a TLS kockázatának csökkentése érdekében. A tumorlízis-szindróma veszélye több tényező, pl. a komorbiditások, különösen a csökkent vesefunkció (kreatinin-clearance [CrCl] <80 ml/perc), és a tumortömeg miatt is folyamatosan fennáll. A splenomegalia hozzájárulhat a TLS általános kockázatához. A kockázat a venetoklax-kezelés eredményeként bekövetkező tumortömeg-csökkenéssel párhuzamosan mérséklődhet (lásd 4.4 pont). A venetoklax-kezelés megkezdése előtt minden betegnél el kell végezni a tumortömeg értékelését, többek között radiológiai vizsgálatokkal (pl. CT). Értékelni kell a vérkémiai paramétereket (kálium, húgysav, foszfát, kalcium és kreatinin), és a fennálló eltéréseket korrigálni kell. A 3. táblázat a venetoklax-kezelés alatt javasolt TLS-profilaxist és monitorozást írja le a klinikai vizsgálati adatok alapján meghatározott tumortömeg szerint (lásd 4.4. pont). Emellett minden társbetegséget figyelembe kell venni a kockázatalapú profilaxis és monitorozás beállításakor, a járóbeteg- és a kórházi ellátás során is.

1. táblázat: Az ajánlott TLS-profilaxis a CLL-ben szenvedő betegek tumortömege alapján

Vérkémiai paraméterek

Tumortömeg Profilaxis c,d

monitorozása

Antia Az ellátás jellege és a Hidrálás hyperurikaemiás b vizsgálatok gyakorisága szerek Kis Minden Szájon keresztül allopurinol Járóbeteg nyirokcsomó (1,5-2 l) • Az első 20 mg és 50 mg- <5 cm os adagnál: bevétel ÉS előtt, bevétel után 6– 9 ALC <25 ×10 /l 8 órával, bevétel után 24 órával

• További dózisnövelésnél:

bevétel előtt Közepes Bármely Szájon keresztül allopurinol Járóbeteg nyirokcsomó (1,5-2 l) • Az első 20 mg és 50 mg- 5 cm-től <10 cm- és további os adagnál: bevétel ig intravénás előtt, bevétel után 6– VAGY adagolás 8 órával, bevétel után 9 ALC ≥25 ×10 /l megfontolandó 24 órával

• További dózisnövelésnél:

bevétel előtt

• Az első 20 mg és 50 mg-

os adagnál: A hospitalizáció megfontolandó azoknál a betegeknél, akiknél a CrCl <80 ml/perc, a kórházi monitorozást lásd lejjebb Nagy Bármely Szájon keresztül allopurinol; Kórházi nyirokcsomó (1,5-2 l) raszburikáz • Az első 20 mg és 50 mg- ≥10 cm adása os adagnál: bevétel VAGY és intravénásan megfontolandó, előtt, bevétel után 4, 8, 9 ALC ≥25 ×10 /l (150–200 ml/óra ha a 12 és 24 órával ÉS amíg tolerált) kiinduláskor a Járóbeteg bármely húgysavszint • További dózisnövelésnél: nyirokcsomó emelkedett bevétel előtt, bevétel ≥5 cm után 6–8 órával, bevétel után 24 órával ALC = abszolút lymphocytaszám; CrCl = kreatinin-clearance. a Kérje meg betegét, hogy már a dózistitrálás kezdetét megelőzően 2 nappal, valamint a dózistitrálás szakaszában végig naponta igya meg ezt a vízmennyiséget, különösen a kezdő dózis bevételét, valamint minden további dózisemelést megelőző napon, illetve az adott dózisemelés napján. Ha a szájon át történő hidrálás nem megoldható, alkalmazzon intravénás hidrálást. b Az allopurinol vagy xantin-oxidáz-inhibitor adását a venetoklax-kezelés előtt 2–3 nappal kezdje el. c A vérkémiai paramétereket (kálium, húgysav, foszfát, kalcium, és kreatinin) valós időben értékelje. d A további dózisemelésekkor a vérkémiai paraméterek értékeit a 6–8. órában és a 24. órában monitorozni kell azoknál a betegeknél, akiknél továbbra is fennáll a TLS kockázata. Dózismódosítások a tumorlízis-szindróma és egyéb toxicitások miatt Krónikus lymphoid leukaemia A toxicitások miatt szükség lehet az adagolás szüneteltetésére és/vagy a dózis csökkentésére. A venetoklaxszal kapcsolatos toxicitások miatt ajánlott dózismódosításokról lásd a 4. és 5. táblázatot.

a

1. táblázat: A toxicitások előfordulása miatt javasolt venetoklax-dózismódosítások CLL-ben

Esemény Előfordulás Teendő

Tumorlízis-szindróma

Megváltozott vérkémiai Bármikor	Tartsa vissza a következő napi adagot. Ha az
paraméterek vagy TLS-	utolsó dózist követő 24–48 órán belül helyreáll,
re utaló tünetek	akkor a kezelés változatlan dózissal folytatható.

Olyan vérkémiai változások esetén, amelyek rendezéséhez több mint 48 órára van szükség, a kezelést csökkentett dózissal kell folytatni (lásd

1. táblázat).

b Bármilyen klinikai TLS esetén a TLS kezelése után a terápiát csökkentett dózissal kell folytatni (lásd 5. táblázat). Nem hematológiai toxicitás 3-as vagy 4-es súlyossági 1. előfordulás Szüneteltesse a venetoklax adását. fokú nem hematológiai toxicitás Amikor a toxicitás 1-es súlyossági fokúra enyhül, vagy a kiindulási szintre javul, a venetoklaxkezelés változatlan dózissal folytatható. Az adagolás módosítása nem szükséges.

1. és további előfordulás Szüneteltesse a venetoklax adását.

Kövesse az 5. táblázatban leírt, dóziscsökkentésre vonatkozó irányelveket, amikor az esemény megszűnése után újrakezdi a venetoklax-kezelést. Az orvos nagyobb mértékű dóziscsökkentés mellett is dönthet. Hematológiai toxicitás

1. súlyossági fokú 1. előfordulás Szüneteltesse a venetoklax adását.

neutropenia fertőzéssel	A neutropeniával kapcsolatos fertőzések
vagy lázzal; vagy	kockázatának csökkentése érdekében granulocyta-
4. súlyossági fokú	kolóniastimuláló faktort (G-CSF) lehet a
hematológiai toxicitás	venetoklax mellett adni, ha az klinikailag
(kivéve lymphopenia)	indokolt. Amikor a toxicitás 1-es súlyossági

fokúra enyhül, vagy a kiindulási szintre javul, a venetoklax-kezelés változatlan dózissal folytatható.

1. és további előfordulás Szüneteltesse a venetoklax adását.

Fontolja meg a G-CSF klinikailag indokolt alkalmazását. Kövesse az 5. táblázatban leírt, dóziscsökkentésre vonatkozó irányelveket, amikor az esemény megszűnése után újrakezdi a venetoklax-kezelést. Az orvos nagyobb mértékű dóziscsökkentés mellett is dönthet. Mérlegelni kell a venetoklax-kezelés befejezését azoknál a betegeknél, akiknél több mint 2 hétig 100 mg alá kell csökkenteni az adagot. a A nemkívánatos eseményeket az NCI CTCAE 4.0 verzió alapján osztályozták. b A klinikai TLS definíciója: olyan laboratóriumi TLS, amelynek klinikai következményei vannak, például akut veseelégtelenség, szívritmuszavar vagy görcsroham és/vagy hirtelen halál (lásd 4.8 pont).

1. táblázat: Dózismódosítás tumorlízis-szindróma és egyéb toxicitások esetén CLL-es betegeknél

A kezelés Adagolás újrakezdésekor

megszakításakor alkalmazandó dózis

a

alkalmazott dózis (mg )

(mg)

400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10

a A módosított adagot 1 hétig kell alkalmazni a dózis növelése előtt. Azoknál a betegeknél, akiknél a dózistitrálás első 5 hetében több mint 1 hétig megszakították az adagolást, illetve akiknél a dózistitrálás szakaszát követően több mint 2 hétig szakították meg a kezelést, a tumorlízis-szindróma kockázatát újra kell értékelni annak eldöntése érdekében, hogy csökkentett dózissal kell-e újrakezdeni az adagolást (pl. a dózistitrálás legalsó vagy valamely közbülső szintjéről; lásd 5. táblázat). Akut myeloid leukaemia A venetoklax napi dózisának titrálása 3 nap, azacitidin vagy decitabin mellett (lásd 2. táblázat). Követni kell az alábbiakban felsorolt profilaktikus intézkedéseket: 9 A venetoklax-terápia indítása előtt a fehérvérsejtszámnak minden betegnél 25 ×10 /l alatt kell lennie, és citoredukciós eljárásra is szükség lehet a kezelés előtt. Minden betegnek megfelelően hidráltnak kell lennie, valamint hyperurikaemia elleni szert kell kapnia a venetoklax első adagja előtt és a dózistitrálási fázis alatt. A venetoklax‑kezelés megkezdése előtt értékelni kell a vérkémiát (kálium, húgysav, foszfát, kalcium és kreatinin), és korrigálni kell az esetlegesen fennálló rendellenességeket. A vérkémiát monitorozni kell a TLS észlelése érdekében az első adag beadása előtt, a dózistitrálási fázisban az egyes új dózisok után 6 és 8 órával, és a végleges dózis elérése után 24 órával. Azoknál a betegeknél, akiknél a TLS kockázati tényezői fennállnak (például keringő blastok, nagy leukaemiás terhelés a csontvelőben, megnövekedett kezelés előtti laktát‑dehidrogenáz [LDH] szint, vagy csökkent a vesefunkció), fontolóra kell venni a további intézkedéseket, beleértve a laboratóriumi értékek fokozott monitorozását és a venetoklax kezdő dózisának csökkentését. A vérképet rendszeresen monitorozni kell a cytopeniák helyreállásáig. A dózis módosítása és az adagolás felfüggesztése cytopenia miatt a remissziós állapottól függ. A dózis mellékhatások esetén alkalmazandó módosításait a 6. táblázat tartalmazza.

1. táblázat: Ajánlott dózismódosítás mellékhatások esetén, AML‑ben szenvedő betegeknél

Mellékhatás Megjelenése Dózismódosítás

Hematológiai mellékhatások

4‑es súlyossági fokú A remisszió elérése előtt Legtöbb esetben nincs szükség a venetoklax a neutropenia jelenik meg és azacitidin vagy decitabin kombináció (ANC <500/mikroliter) adagolásának felfüggesztésére a cytopenia lázzal vagy fertőzéssel, miatt, a remisszió elérése előtt. illetve anélkül; vagy 4‑es A remisszió elérését követően Halassza el a venetoklax és azacitidin vagy súlyossági fokú jelenik meg először és decitabin kombináció következő ciklusát és thrombocytopenia legalább 7 napig tart monitorozza a vérképet. Alkalmazzon (vérlemezkeszám granulocyta‑kolóniastimuláló faktort 3 <25 ×10 /mikroliter) (G‑CSF) a neutropeniára, ha az klinikailag indokolt. 1‑es vagy 2‑es súlyossági fokra javulás esetén folytassa a venetoklax azacitidinnel vagy decitabinnal együtt történő alkalmazását ugyanazzal a dózissal. A remisszió elérése után Halassza el a venetoklax és azacitidin vagy többször, ciklusokban fordul decitabin kombináció következő ciklusát, és elő és legalább 7 napig tart monitorozza a vérképet. Alkalmazzon G‑CSF‑et a neutropeniára, ha az klinikailag indokolt. 1‑es vagy 2‑es súlyossági fokra javulás esetén folytassa a venetoklax azacitidinnel vagy decitabinnal együtt történő alkalmazását ugyanazzal a dózissal, és a következő ciklusokban csökkentse a venetoklax alkalmazásának időtartamát 7 nappal, azaz 28 nap helyett 21 napra. További információkért lásd az azacitidin alkalmazási előírását.

Nem hematológiai mellékhatások

3‑as vagy 4‑es Bármikor megjelenhet Szakítsa meg a venetoklax alkalmazását, ha a

súlyossági fokú	szupportív kezelés nem hoz javulást.
nem hematológiai	1‑es súlyossági fokra vagy a kiindulási
toxicitás	szintre javulás esetén folytassa a venetoklax

alkalmazását ugyanazzal a dózissal.

a Fontolja meg a csontvelő vizsgálatát. Dózismódosítás CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén A venetoklax egyidejű alkalmazása erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorokkal növeli a venetoklax-expozíciót (Cmax és AUC), és növelheti a tumorlízis-szindróma kockázatát a kezelés kezdetén és a dózistitrálás időszakában, és az egyéb toxicitások kockázatát is (lásd 4.5 pont). CLL‑ben szenvedő betegeknél: a venetoklax egyidejű alkalmazása erős CYP3A-gátlóval ellenjavallt a kezelés kezdetén és a dózistitrálási fázisban (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Minden betegnél: ha CYP3A-gátló alkalmazása elengedhetetlen, kövesse a gyógyszer-interakciók kezelésére vonatkozó ajánlásokat, amelyeket a 7. táblázat foglal össze. A betegeknél szorosabban kell monitorozni a toxicitásra utaló jeleket, és az adag további módosítására is szükség lehet. A venetoklaxnak a CYP3A-inhibitor alkalmazásának kezdete előtt alkalmazott dózisát az inhibitor adagolásának leállítása után 2-3 nappal kell visszaállítani (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont).

1. táblázat: A venetoklax CYP3A-inhibitorokkal való lehetséges kölcsönhatásainak kezelése

Inhibitor Fázis CLL AML

1. nap – 10 mg

Terápiaindítás és 2. nap – 20 mg dózistitrálási Ellenjavallt 3. nap – 50 mg szakasz 4. nap – 100 mg vagy

Erős CYP3A-gátló

kevesebb

Állandó napi dózis	Csökkentse a venetoklax adagját 100 mg‑ra
(A dózistitrálási fázist	vagy kisebbre (vagy legalább 75%‑kal, ha már
követően)	más okból módosításra került)

Közepesen erős Csökkentse a venetoklax adagját legalább a Mind

CYP3A-gátló 50%‑kal

a CLL‑es betegek esetében kerülje a venetoklax egyidejű alkalmazását közepesen erős CYP3A-gátlóval a terápiaindításkor és a dózistitrálás szakaszában. Fontolja meg más gyógyszer alkalmazását, vagy csökkentse a venetoklax dózisát a táblázatban leírtak szerint. Kihagyott adag Amennyiben egy beteg a megszokott alkalmazási időhöz képest legfeljebb 8 órán belül hagyja ki a venetoklax egy adagját, akkor a kihagyott adagot a betegnek ugyanazon a napon, amilyen hamar csak lehet, be kell vennie. Ha már több mint 8 óra telt el az esedékesség óta, akkor a kihagyott adagot nem veheti be, hanem a következő napon kell visszatérnie a megszokott adagolási rendhez. Amennyiben egy beteg a gyógyszer bevétele után hány, ugyanazon a napon nem szabad újabb adagot bevennie. A beteg a következő előírt adagot másnap, a szokásos időben vegye be. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél (≥65 év) nincs szükség speciális dózismódosításra (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő (CrCl <80 ml/perc) betegeknél az adagolás kezdetén és a dózistitrálás időszakában intenzívebb profilaxis és monitorozás válhat szükségessé a tumorlízis-szindróma kockázatának csökkentése érdekében (lásd fent „A tumorlízis-szindróma (TLS) megelőzése”). A venetoklaxot súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (CrCl ≥15 ml/perc és <30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, dialízisre szoruló betegeknél (CrCL <15 ml/perc) csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny felülmúlja a kockázatot, illetve a betegeket a tumorlízisszindróma fokozott kockázata miatt szorosan monitorozni kell a TLS-re utaló jelek felismerése érdekében (lásd 4.4 pont). Nincs szükség az adag módosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél, sem végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízisre szoruló betegeknél (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem javasolt dózismódosítást végezni enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeket a kezelés kezdetén és a dózistitrálás időszakában szorosan kell monitorozni a toxicitásra utaló jelek felismerése érdekében (lásd 4.8 pont).

Súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél legalább 50%-os dóziscsökkentés javasolt a kezelés teljes időtartama alatt (lásd 5.2 pont). Ezeket a betegeket szorosan kell monitorozni a toxicitásra utaló jelek felismerése érdekében (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A venetoklax biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1, 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja A Venclyxto filmtabletta szájon át alkalmazandó. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a tablettát egészben, vízzel nyeljék le, minden nap körülbelül ugyanabban az időpontban. A tablettát étellel kell bevenni a hatás elmaradásának kockázatát elkerülendő (lásd 5.2 pont). A tablettát nem szabad szétrágni, összezúzni, összetörni lenyelés előtt. A dózistitrálás időszakában a venetoklaxot reggel kell bevenni a laboratóriumi monitorozás elősegítése érdekében. A venetoklax-kezelés során kerülni kell a grépfrút és grépfrúttartalmú készítmények, a keserűnarancs és a csillaggyümölcs (karambola) fogyasztását (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. CLL-es betegeknél erős CYP3A-inhibitorral való egyidejű alkalmazás a kezelés kezdetén és a dózistitrálás időszakában (lásd 4.2 és 4.5 pont). Minden betegnél: közönséges orbáncfű-tartalmú készítmények egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tumorlízis-szindróma A venetoklax-kezelés során előfordult tumorlízis-szindróma, köztük halálos kimenetelű esetek és dialízist igénylő veseelégtelenség is (lásd 4.8 pont). A venetoklax a tumortömeg gyors csökkenését okozhatja, így a terápiaindításkor és a dózistitrálás alatt fennáll a tumorlízis-szindróma veszélye. Az elektrolitszintek tumorlízis-szindrómának megfelelő, azonnali kezelést igénylő változásai korán, a venetoklax első adagját és minden egyes dózisnövelést követően már 6-8 óra elteltével kialakulhatnak. A forgalomba hozatalt követően TLS-t (beleértve halálos kimenetelű eseményeket is) jelentettek egyszeri 20 mg-os venetoklax-adag után is. A TLS megelőzésének és kockázatának csökkentése érdekében a 4.2 pontban leírt információkat, beleértve a kockázatértékelést, a profilaktikus intézkedéseket, a dózistitrálást és a dózismódosítás ütemezését, a laboratóriumi értékek monitorozását és a gyógyszer-kölcsönhatásokkal kapcsolatos intézkedéseket követni kell. A tumorlízis-szindróma veszélye több tényező, többek között a komorbiditások (különösen a csökkent vesefunkció), a tumortömeg és a CLL-ben kialakuló splenomegalia miatt is folyamatosan fennáll. Minden betegnél fel kell mérni a kockázatot és megfelelő tumorlízis-szindróma-profilaxist kell alkalmazni, beleértve a hidrálást és az antihyperurikaemiás kezelést. Monitorozni kell a vérkémiai paramétereket, és az eltéréseket azonnal kezelni kell. Az általános kockázat fokozódásával intenzívebb

intézkedéseket (intravénás folyadékpótlás, gyakori intervallumú monitorozás, hospitalizáció) kell foganatosítani. Az adagolást szüneteltetni kell, ha szükséges. A venetoklax-kezelés újrakezdésekor a dózismódosítási útmutatást kell követni (lásd 4. és 5. táblázat). Követni kell a „A tumorlízis-szindróma (TLS) megelőzése” című részben található utasításokat (lásd 4.2 pont). Ennek a gyógyszernek az egyidejű alkalmazása erős vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorral növeli a venetoklax-expozíciót, és növelheti a tumorlízis-szindróma kockázatát a kezelés kezdetén és a dózistitrálás időszakában (lásd 4.2 és 4.3 pont). Továbbá, a P-gp- vagy BCRP-gátlók növelhetik a venetoklax-expozíciót (lásd 4.5 pont). Neutropenia és fertőzések A venetoklax-kezelésben részesülő CLL-es betegeknél 3-as vagy 4-es súlyossági fokú neutropeniát jelentettek a rituximabbal vagy obinutuzumabbal kombinációban végzett klinikai vizsgálatokban és a monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban is (lásd 4.8 pont). AML‑es betegeknél gyakori a 3‑as vagy 4‑es súlyossági fokú neutropenia a kezelés megkezdése előtt is. A neutrofilszám rosszabbodhat a venetoklax hipometiláló szerekkel kombinált alkalmazása esetén. A neutropenia visszatérhet a további kezelési ciklusokban. A kezelés során mindvégig ellenőrizni kell a teljes vérképet. Súlyos neutropeniában szenvedő betegeknél javasolt az adagolás felfüggesztése vagy a dózis csökkentése (lásd 4.2 pont). Beszámoltak súlyos fertőzésekről, beleértve a halálos kimenetelű sepsist is (lásd 4.8 pont). Fertőzés jeleire és tüneteire irányuló monitorozás szükséges. Fertőzés gyanúja esetén azonnali kezelést kell kezdeni, beleértve antimikrobiális szerek alkalmazását, az adagolás felfüggesztését vagy a dózis csökkentését, valamint a növekedési faktorok (pl. G-CSF) alkalmazását, ahogy megfelelőnek ítélik (lásd 4.2 pont). Immunizálás A venetoklax-kezelés során vagy azt követően nem vizsgálták az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát és hatásosságát. Élő kórokozókat tartalmazó vakcinát a kezelés során, és azt követően egészen a B-sejtek regenerálódásáig nem szabad beadni. CYP3A-induktorok CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása csökkent venetoklax-expozícióhoz, és ennek következtében a hatástalanság kockázatához vezethet. A venetoklax erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorral való egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.3 és a 4.5 pont). Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek a venetoklax-kezelés alatt nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Ismert hatású segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A venetoklaxot elsősorban a CYP3A metabolizálja.

Hatóanyagok, melyek a venetoklax plazmakoncentrációját módosíthatják CYP3A-inhibitorok 400 mg napi egyszer alkalmazott ketokonazol, egy erős CYP3A-, P-gp- és BCRP-inhibitor egyidejű alkalmazása 7 napon keresztül 11 betegnél 2,3-szeresére növelte a venetoklax Cmax-értékét és 6,4-szeresére az AUC-értékét. 50 mg napi egyszer alkalmazott ritonavir, egy erős CYP3A- és P-gpinhibitor egyidejű alkalmazása 14 napig 6 egészséges alanynál 2,4-szeresére növelte a venetoklax Cmax-értékét és 7,9-szeresére az AUC-értékét. A venetoklax 400 mg‑os adagjának önmagában való alkalmazásához képest a 300 mg pozakonazol (egy erős CYP3A- és P‑gp-gátló) 50 mg és 100 mg venetoklaxszal 7 napig történő együttes alkalmazása 12 beteg esetében a venetoklax Cmax-értékét sorrendben 1,6‑szeresére és 1,9‑szeresére, az AUC értékét pedig sorrendben 1,9‑szeresére és 2,4‑szeresére növelte. A venetoklax egyidejű alkalmazása egyéb erős CYP3A4-inhibitorral előreláthatóan a venetoklax AUC-értékét átlagosan 5,8-7,8-szeresére növeli. Azon betegek esetében, akiknél szükséges a venetoklax egyidejű alkalmazása erős CYP3Ainhibitorral (pl. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, klaritromicin, ritonavir) vagy közepesen erős CYP3A-inhibitorral (pl. ciprofloxacin, diltiazem, eritromicin, flukonazol, verapamil), a venetoklaxot a 7. táblázatban leírtak szerint kell adagolni. A betegeknél szorosabban kell monitorozni a toxicitásra utaló jeleket, és szükséges lehet az adag további módosítása is. A venetoklaxnak a CYP3A-inhibitor alkalmazásának kezdete előtt adagolt dózisát az inhibitor adagolásának leállítása után 2-3 nappal kell visszaállítani (lásd 4.2 pont). CYP3A-inhibitor-tartalmuk miatt a venetoklax-kezelés során kerülni kell a grépfrút és grépfrúttartalmú készítmények, a keserűnarancs és a csillaggyümölcs (karambola) fogyasztását. P-gp- és BCRP-inhibitorok A venetoklax a P-gp és a BCRP szubsztrátja. 600 mg egyszeri dózisban alkalmazott rifampicin, egy P-gp-inhibitor egyidejű alkalmazása 11 egészséges alanynál 106%-kal növelte a venetoklax Cmax-értékét és 78%-kal az AUC-értékét. A venetoklax és P-gp- vagy BCRP-inhibitor együttadását a kezelés megkezdésekor és a dózistitrálás időszakában kerülni kell, amennyiben P-gp- és BCRPinhibitor alkalmazása szükséges, a betegeknél szorosan kell monitorozni a toxicitásra utaló jeleket (lásd 4.4 pont). CYP3A-induktorok 600 mg napi egyszer alkalmazott rifampicin, egy erős CYP3A-induktor egyidejű alkalmazása 13 napig 10 egészséges alanynál 42%-kal csökkentette a venetoklax Cmax-értékét és 71%-kal csökkentette az AUC-értékét. Kerülni kell a venetoklax egyidejű alkalmazását erős CYP3A-induktorral (pl. karbamazepin, fenitoin, rifampicin) vagy közepesen erős CYP3A-induktorral (pl. bozentán, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcilin). Ilyen esetekben megfontolandó kisebb CYP3A-indukciós potenciállal rendelkező más kezelés alkalmazása. A közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítmények alkalmazása ellenjavallt a venetoklax-kezelés során, mivel csökkenhet a hatásosság (lásd 4.3 pont). Azitromicin Egy 12 egészséges vizsgálati alannyal végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatban az első napon adott 500 mg azitromicint követően napi egyszeri 250 mg azitromicin együttadása 4 napig 25%-kal csökkentette a venetoklax Cmax-értékét, és 35%-kal az AUC-értékét. Az azitromicin rövid távú alkalmazásakor nincs szükség dózismódosításra a venetoklaxszal történő egyidejű alkalmazás esetén. Gyomorsavcsökkentő szerek Populációs farmakokinetikai elemzés alapján a gyomorsavcsökkentő szerek (pl. protonpumpa-gátlók, H2-receptor-antagonisták, antacidumok) nem befolyásolják a venetoklax biohasznosulását.

Epesavkötők Epesavkötők venetoklaxszal való együttes adása nem javasolt, mivel ez csökkentheti a venetoklax felszívódását. Ha egy epesavkötőt együtt kell adni a venetoklaxszal, az epesavkötő alkalmazási előírását kell követni az interakció kockázatának csökkentése érdekében, és a venetoklaxot legalább 4-6 órával a savkötő bevétele után kell alkalmazni. Hatóanyagok, amelyeknek a plazmakoncentrációját a venetoklax megváltoztathatja Warfarin Egy, három egészséges önkéntessel végzett gyógyszer-interakciós vizsgálatban az egyszeri dózisban adagolt 400 mg venetoklax 5 mg warfarinnal együttadva 18-28%-kal növelte az R-warfarin és az S-warfarin Cmax- és AUC-értékét. Mivel a venetoklaxot nem adagolták a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig, a warfarin-kezelésben részesülő betegeknél javasolt a nemzetközi normalizált arány (INR) szoros monitorozása. A P-gp, BCRP és OATP1B1 szubsztrátjai A venetoklax P-gp-, BCRP- és gyenge OATP1B1-inhibitor in vitro. Egy gyógyszer-interakciós vizsgálatban egyszeri 100 mg venetoklax 0,5 mg digoxinnal, egy erős P-gp-szubsztráttal való egyidejű alkalmazása a digoxin Cmax-értékének 35%-os növekedését és a digoxin AUC-értékének 9%-os növekedését eredményezte. Kerülni kell a szűk terápiás indexű P-gp vagy BCRP-szubsztrátok (pl. digoxin, dabigatrán, everolimusz, szirolimusz) venetoklaxszal való egyidejű alkalmazását. Ha szükséges egy szűk terápiás indexű P-gp- vagy BCRP-szubsztrát alkalmazása, elővigyázatosság szükséges. A gyomor-bél rendszerben a gátlásra érzékeny, per os P-gp- vagy BCRP-szubsztrát (pl. dabigatrán-etexilát) alkalmazását a venetoklax alkalmazásától időben a lehető legjobban el kell választani a potenciális interakció minimálisra csökkentése érdekében. Egy sztatin (OATP-szubsztrát) venetoklaxszal való egyidejű alkalmazása esetén a sztatinnal összefüggő toxicitás szoros monitorozása javasolt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nőknél A Venclyxto szedése alatt, valamint a kezelés befejezése után legalább 30 napig a nőknek kerülniük kell a teherbe esést. Ezért a fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a venetoklax-kezelés során és a kezelés abbahagyása után még 30 napig. Jelenleg nem ismert, hogy a venetoklax csökkentheti-e a hormonális fogamzásgátlás hatékonyságát, ezért a hormonális fogamzásgátlást alkalmazó nőknek mechanikus fogamzásgátlást is alkalmazniuk kell. Terhesség Állatokkal végzett embryofoetalis toxicitási vizsgálatok alapján (lásd 5.3pont) a terhes nőknél alkalmazott venetoklax károsíthatja a magzatot. A venetoklax terhes nőknél történő alkalmazásáról nem állnak rendelkezésre megfelelő és jól kontrollált adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Venclyxto alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak nagyon hatékony fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a venetoklax vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.

A szoptatott gyermek vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Venclyxto alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok a venetoklax termékenységre kifejtett hatásáról. Klinikailag releváns expozíció esetén kutyáknál a herére gyakorolt toxicitást figyeltek meg, így lehetséges, hogy a venetoklax-kezelés károsíthatja a férfiak fertilitását (lásd 5.3 pont). A kezelés megkezdése előtt bizonyos férfi betegeknél mérlegelhető a spermium levételére és tárolására vonatkozó tanácsadás.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Venclyxto nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A venetoklax-kezelésben részesülő betegek némelyikénél fáradtságról és szédülésről számoltak be, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetői és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek értékelésekor.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Krónikus lymphoid leukaemia A Venclyxto összesített biztonságossági profilja 758, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő beteg adatain alapul, akiket klinikai vizsgálatokban venetoklax és obinutuzumab vagy rituximab kombinációval vagy venetoklax-monoterápiával kezeltek. A biztonságossági analízis során két III. fázisú (CLL14 és MURANO), két II. fázisú (M13-982 és M14-032) és egy I. fázisú (M12-175) vizsgálatban részt vevő betegek adatait elemezték. A CLL14 egy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyben 212, korábban még nem kezelt, komorbid CLL-ben szenvedő beteg kapott venetoklaxot obinutuzumabbal kombinálva. A MURANO egy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálat volt, melyben 194, korábban már CLL-terápiában részesült beteg kapott venetoklaxot rituximabbal kombinálva. A II. fázisú és I. fázisú vizsgálatokban 352, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő, korábban már kezelt beteg részesült venetoklax-monoterápiában, köztük 212 17p deléciót hordozó beteg és 146 olyan beteg, akinél nem volt sikeres a megelőző B-sejt-receptorjelút gátlása (lásd 5.1 pont). Venetoklax-kezelésben részesülő betegeknél súlyossági foktól függetlenül a leggyakrabban előforduló mellékhatás (≥20%) az obinutuzumabbal vagy rituximabbal végzett kombinációs vizsgálatokban a neutropenia, a hasmenés és a felső légúti fertőzés volt. A venetoklax-monoterápiát alkalmazó vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatás a neutropenia/neutrophilsejtszám-csökkenés, a hasmenés, az émelygés, az anaemia, a fáradtság és a felső légúti fertőzés volt. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás (≥2%) a venetoklax-kezelésben obinutuzumabbal vagy rituximabbal kombinálva részesülő betegeknél a pneumonia, a sepsis, a lázas neutropenia és a tumorlízis-szindróma volt. A monoterápiát alkalmazó vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás (≥2%) a pneumonia és a lázas neutropenia volt. Akut myeloid leukaemia A Venclyxto összesített biztonságossági profilját 314 újonnan diagnosztizált, akut myeloid leukemiában (AML) szenvedő beteg adatai alapján állították fel, akiket klinikai vizsgálatokban venetoklax és hipometiláló szerek (azacitidin vagy decitabin) kombinációjával kezeltek (VIALE‑A III. fázisú randomizált és M14‑358 I. fázisú nem randomizált vizsgálat). A VIALE‑A vizsgálatban a venetoklax és azacitidin kombinációval kezelt betegek esetében a leggyakrabban előforduló mellékhatások (≥20%, bármely súlyossági fok) a következők voltak:

thrombocytopenia, neutropenia, lázas neutropenia, hányinger, hasmenés, hányás, anaemia, fáradtság, pneumonia, hypokalaemia és csökkent étvágy. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás (≥5%) a venetoklax és azacitidin kombinációval kezelt betegeknél a lázas neutropenia, a pneumonia, a sepsis és a haemorrhagia volt. Az M14‑358 vizsgálatban a venetoklax és decitabin kombinációval kezelt betegek esetében a leggyakrabban előforduló mellékhatások (≥20%, bármely súlyossági fok) a következők voltak: thrombocytopenia, lázas neutropenia, hányinger, haemorrhagia, pneumonia, hasmenés, fáradtság, szédülés/ájulás, hányás, neutropenia, hypotonia, hypokalaemia, csökkent étvágy, fejfájás, hasi fájdalom és anaemia. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás (≥5%) a lázas neutropenia, a pneumonia, a bacteriaemia és a sepsis volt. A VIALE‑A vizsgálatban a 30 napos mortalitási arány 7,4% (21/283) volt a venetoklax és azacitidin kombináció alkalmazása esetén, és 6,3% (9/144) volt a placebo és azacitidin karon. Az M14‑358 vizsgálatban a 30 napos mortalitási arány 6,5% (2/31) volt a venetoklax és decitabin kombináció alkalmazása esetén. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások listája az alábbiakban található a MeDRA szerinti szervrendszer és gyakorisági kategóriákra bontva. A gyakoriság meghatározás szerint lehet nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek bemutatásra. Krónikus lymphoid leukaemia CLL‑ben szenvedő betegeknél a Venclyxto obinutuzumabbal vagy rituximabbal kombinációban, vagy monoterápiaként történő alkalmazása során előforduló mellékhatások gyakoriságát a 8. táblázat foglalja össze.

1. táblázat: A venetoklaxszal kezelt, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegeknél jelentett

mellékhatások

a a

Szervrendszeri kategória Gyako riság Bármely súl yossági fok Súlyossági fok ≥3

Nagyon pneumonia gyakori felső légúti fertőzés

Fertőző betegségek és sepsis

parazitafertőzések sepsis pneumonia

Gyakori húgyúti fertőzés húgyúti fertőzés felső légúti fertőzés

neutropenia neutropenia Nagyon anaemia anaemia gyakori

Vérképzőszervi és lymphopenia

nyirokrendszeri

betegségek és tünetek

lázas neutropenia Gyakori lázas neutropenia lymphopenia

Anyagcsere- és hyperkalaemia

Nagyon

táplálkozási betegségek hyperphosphataemia

gyakori és tünetek hypocalcaemia

tumorlízis-szindróma hyperkalaemia tumorlízis-szindróma Gyakori hypophosphataemia hyperurikaemia hypocalcaemia hyperurikaemia hasmenés Nagyon hányás gyakori émelygés székrekedés

Emésztőrendszeri

hasmenés

betegségek és tünetek

Gyakori hányás émelygés

Nem gyakori székrekedés

Nagyon

Általános tünetek, az fáradtság

gyakori

alkalmazás helyén

fellépő reakciók Gyakori fáradtság

emelkedett kreatininszint a Gyakori

Laboratóriumi és egyéb vérben

vizsgálatok eredményei emelkedett

Nem gyakori kreatininszint a vérben a Kizárólag a klinikai vizsgálatok során észlelt legnagyobb gyakoriság került jelentésre (a CLL14, a MURANO, az M13-982, az M14-032 és az M12-175 vizsgálatok alapján). Akut myeloid leukaemia AML‑ben szenvedő betegeknél a Venclyxto hipometiláló szerekkel kombinációban történő alkalmazása során előforduló mellékhatások gyakoriságát a 9. táblázat foglalja össze.

1. táblázat: A venetoklaxszal kezelt, akut myeloid leukaemiában szenvedő betegeknél jelentett

mellékhatások

Szervrendszeri a a

Gyakoriság Bármely súlyossági fok Súlyossági fok ≥3

kategória

b b pneumonia pneumonia b b Fertőző betegségek és Nagyon gyakori sepsis sepsis

parazitafertőzések húgyúti fertőzés

Gyakori húgyúti fertőzés b b neutropenia neutropenia

Vérképzőszervi és

lázas neutropenia lázas neutropenia

nyirokrendszeri Nagyon gyakori b

b anaemia anaemia

betegségek és tünetek b

b thrombocytopenia thrombocytopenia hypokalaemia Nagyon gyakori hypokalaemia Anyagcsere- és csökkent étvágy

táplálkozási

Gyakori tumorlízis-szindróma csökkent étvágy

betegségek és tünetek

Nem gyakori tumorlízis-szindróma

b szédülés/ájulás Nagyon gyakori fejfájás

Idegrendszeri b

Gyakori szédülés/ájulás

betegségek és tünetek

Nem gyakori fejfájás

hypotonia b Nagyon gyakori b haemorrhagia

Érbetegségek és haemorrhagia

tünetek

Gyakori hypotonia

Légzőrendszeri,

Nagyon gyakori dyspnoe

mellkasi és

mediastinalis

Gyakori dyspnoe

betegségek és tünetek

hányinger hasmenés Nagyon gyakori hányás stomatitis

Emésztőrendszeri hasi fájdalom

betegségek és tünetek hányinger

Gyakori hasmenés hányás

Nem gyakori stomatitis

Máj- és

b cholecystitis/ epebetegségek, illetve Gyakori cholecystitis/cholelithiasis b sholelithiasis

tünetek

A csont- és

Nagyon gyakori arthralgia

izomrendszer,

valamint a

kötőszövet betegségei Nem gyakori arthralgia

és tünetei

Általános tünetek, az fáradtság

Nagyon gyakori

alkalmazás helyén asthenia

fellépő reakciók fáradtság

Gyakori asthenia testtömegcsökkenés

Laboratóriumi és Nagyon gyakori

bilirubinvérszint-emelkedés

egyéb vizsgálatok

testtömegcsökkenés

eredményei

Gyakori bilirubinvérszint- emelkedés

a Kizárólag a klinikai vizsgálatok során észlelt legnagyobb gyakoriság került jelentésre (a VIALE‑A és az M14‑358 vizsgálatok alapján).

b A kifejezés többféle mellékhatást foglal magába. A kezelés felfüggesztése és dóziscsökkentés mellékhatások miatt Krónikus lymphoid leukaemia A CLL14, illetve a MURANO vizsgálatban a venetoklax és obinutuzumab, illetve a venetoklax és rituximab kombinációval kezelt betegek 16-16%-ánál állították le a kezelést mellékhatások miatt. A venetoklax-monoterápiát alkalmazó vizsgálatokban a betegek 11%-ánál szakították meg a kezelést mellékhatások miatt. A CLL14 vizsgálatban a venetoklax és obinutuzumab kombinációval kezelt betegek 21%-ánál, a MURANO vizsgálatban a venetoklax és rituximab kombinációval kezelt betegek 15%-ánál, a venetoklax-monoterápiát alkalmazó vizsgálatokban a betegek 14%-ánál kellett csökkenteni az adagot mellékhatások miatt. A CLL14 vizsgálatban a venetoklax és obinutuzumab kombinációval kezelt betegek 74%-ánál, míg a MURANO vizsgálatban a venetoklax és rituximab kombinációval kezelt betegek 71%-ánál kellett

felfüggeszteni az adagolást mellékhatások miatt; a venetoklax-kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a neutropenia volt (41% a CLL14 vizsgálatban, 43% a MURANO vizsgálatban). A venetoklax-monoterápiát alkalmazó vizsgálatokban a betegek 40%-ánál kellett felfüggeszteni az adagolást mellékhatások miatt, a kezelés megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a neutropenia (5%) volt. Akut myeloid leukaemia A VIALE‑A vizsgálatban a venetoklax alkalmazását a venetoklax és azacitidin kombinációval kezelt betegek 24%‑ánál kellett leállítani mellékhatások miatt. A venetoklax dózisát a betegek 2%‑ánál kellett csökkenteni mellékhatások miatt. A venetoklax adagolását a betegek 72%‑ánál kellett felfüggeszteni mellékhatások miatt. Azoknál a betegeknél, akiknél a csontvelő leukaemiamentessé vált, 53% esetén felfüggeszték az adagolást az ANC <500/mikroliter érték miatt. A venetoklax adagolásának felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás (>10%) a lázas neutropenia, a neutropenia, a pneumonia és a thrombocytopenia volt. Az M14‑358 vizsgálatban a venetoklax és decitabin kombinációval kezelt betegek 26%‑ánál kellett leállítani a kezelést mellékhatások miatt. A dózist a betegek 6%‑ánál kellett csökkenteni mellékhatások miatt. Az adagolást a betegek 65%‑ánál kellett felfüggeszteni mellékhatások miatt; a venetoklax adagolásának felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatások (≥5%) a következők voltak: lázas neutropenia, neutropenia/csökkent neutrofilszám, pneumonia, csökkent vérlemezkeszám és csökkent fehérvérsejtszám. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Tumorlízis-szindróma A tumorlízis-szindróma fontos azonosított kockázat a venetoklax-kezelés megkezdésekor. Krónikus lymphoid leukaemia A kezdeti I. fázisú dóziskereső vizsgálatokban, amelyekben a titrálási fázis rövidebb (2-3 hét), a kezdő dózis pedig nagyobb volt, a tumorlízis-szindróma incidenciája 13% volt (10/77; 5 laboratóriumi TLS; 5 klinikai TLS), köztük 2 halálos kimenetelű eset is volt, és 3 betegnél akut veseelégtelenség alakult ki, közülük 1 dialízist igényelt. A tumorlízis-szindróma kockázata csökkent az adagolási séma felülvizsgálatával és a profilaxis és a monitorozás módosításával. A venetoklax klinikai vizsgálataiban azokat a betegeket, akiknél bármely 9 mérhető nagyságú nyirokcsomó ≥10 cm volt, illetve azokat, akiknél az ALC ≥25 ×10 /l és bármely mérhető nagyságú nyirokcsomó ≥5 cm volt, a titrálási időszakban hospitalizálták a 20 mg és 50 mg adag adásának első napján, az intenzívebb hidrálás és monitorozás érdekében (lásd 4.2 pont). Annál a 168, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegnél, akiknél a kezelést napi 20 mg adaggal kezdték, és 5 hét alatt napi 400 mg-ra emelték az M13-982 és az M14-032 vizsgálatban, a tumorlízis-szindróma aránya 2% volt. Mindegyik eset laboratóriumi tumorlízis-szindróma volt (olyan laboratóriumi eltérések, melyek esetében 24 órán belüli mérésekkel az alábbi kritériumok közül legalább kettő teljesült: kálium: >6 mmol/l, húgysav: >476 µmol/l, kalcium: <1,75 mmol/l vagy foszfát: >1,5 mmol/l; vagy tumorlízis-szindróma eseményként jelentett eltérés), és olyan betegeknél 9 fordultak elő, akiknek ≥5 cm méretű nyirokcsomójuk és ≥25 ×10 /l ALC-értékük volt. Klinikai következményekkel pl. akut veseelégtelenséggel, szívritmuszavarral vagy hirtelen halállal és/vagy a görcsrohammal járó tumorlízis-szindrómát ezeknél a betegeknél nem figyeltek meg. Minden beteg esetében a CrCl ≥50 ml/perc volt. A nyílt elrendezésű, randomizált III. fázisú (MURANO) vizsgálatban a TLS incidenciája 3% (6/194) volt a venetoklax és rituximab kombinációjával kezelt betegeknél. Miután a 389 betegből 77-et már bevontak a vizsgálatba, módosították a protokollt, hogy az tartalmazza a jelenlegi, az „Adagolás” résznél leírt TLS-profilaxist és monitorozási intézkedéseket (lásd 4.2 pont). Minden TLS-esemény a

venetoklax dózistitrálási időszaka alatt történt, és két napon belül megszűnt. Mind a hat betegnél be tudták fejezni a dózistitrálást, és elérték az ajánlott napi 400 mg venetoklax-adagot. Nem figyeltek meg klinikai TLS-t azoknál a betegeknél, akik követték a jelenleg alkalmazott 5 hetes dózistitrálási ütemezést és TLS-profilaxist, illetve monitorozási intézkedéseket (lásd 4.2 pont). A TLS-sel összefüggő laboratóriumi értékek eltérései közül ≥3 súlyossági fokú volt a hyperkalaemia (1%), a hyperphosphataemia (1%) és a hyperurikaemia (1%). A nyílt elrendezésű, randomizált III. fázisú vizsgálatban (CLL14) a TLS előfordulási gyakorisága 1,4% (3/212) volt a venetoklax és obinutuzumab kombinációjával kezelt betegeknél. Mindhárom TLSesemény megszűnt, és egyik sem vezetett a vizsgálatból való kiléptetéshez. Az obinutuzumab adását két esetben elhalasztották a TLS-események miatt. A forgalomba hozatalt követően egy egyszeri 20 mg-os venetoklax adag után is jelentettek TLS-t, beleértve halálos kimenetelű eseményeket is (lásd 4.2 és 4.4 pont). Akut myeloid leukaemia A randomizált, III. fázisú, venetoklax és azacitidin kombinációval végzett vizsgálatban (VIALE‑A) a TLS incidenciája 1,1% (3/283, 1 klinikai TLS) volt. A venetoklax-terápia megkezdése előtt a 9 vizsgálatban a fehérvérsejtszámot 25 ×10 /l alá kellett csökkenteni, valamint a standard profilaktikus és monitorozási intézkedéseken kívül dózistitrálást is kellett végezni (lásd 4.2 pont). Minden TLS-eset a dózistitrálás szakasza alatt fordult elő. Az M14‑358 vizsgálatban nem jelentettek laboratóriumi vagy klinikai TLS‑t a venetoklax és decitabin kombináció alkalmazása során. Neutropenia és fertőzések A neutropenia a Venclyxto-kezelés azonosított kockázata. Krónikus lymphoid leukaemia A CLL14 vizsgálatban a venetoklax és obinutuzumab kezelési karon lévő betegek 58%-ánál jelentettek neutropeniát (bármely súlyossági fok). A venetoklax és obinutuzumab kombinációjával kezelt betegek 41%-ánál szakították meg az adagolást, és 2%-uk hagyta abba a kezelést neutropenia miatt. A betegek 25%-ánál jelentettek 3-as fokú és 28%-ánál 4-es fokú neutropeniát. A 3-as és 4-es fokú neutropenia medián időtartama 22 nap volt (tartomány: 2–363 nap). A betegek 6%-ánál lázas neutropeniát, 19%-ánál ≥3 súlyossági fokú fertőzést, és 19%-ánál súlyos fertőzést jelentettek. Fertőzés miatti halálozás a betegek 1,9%-ánál fordult elő a kezelés alatt, a betegek 1,9%-ánál pedig a kezelés megszakítása után. A MURANO vizsgálatban a venetoklax és rituximab kezelési karon lévő betegek 61%-ánál jelentettek neutropeniát (bármely súlyossági fok). A venetoklax és rituximab kombinációjával kezelt betegek 43%-ánál szakították meg az adagolást, és 3%-uk hagyta abba a kezelést neutropenia miatt. A betegek 32%-ánál jelentettek 3-as fokú és 26%-ánál 4-es fokú neutropeniát. A 3-as és 4-es fokú neutropenia medián időtartama 8 nap volt (tartomány: 1–712 nap). A venetoklax és rituximab kombinációs kezelést kapó betegek 4%-ánál lázas neutropeniát, 18%-ánál ≥3 súlyossági fokú fertőzést, és 21%-ánál súlyos fertőzést jelentettek. Akut myeloid leukaemia A VIALE‑A vizsgálatban a betegek 45%‑ánál jelentettek ≥3‑as súlyossági fokú neutropeniát. Emellett még a következőket is jelentették a venetoklax + azacitidin karon és a placebo + azacitidin karon ebben a sorrendben: lázas neutropenia 42% vs. 19%, ≥3‑as súlyossági fokú fertőzések 64% vs. 51%, valamint súlyos fertőzések 57% vs. 44%.

Az M14‑358 vizsgálatban a betegek 35%‑ánál (bármely súlyossági fok) és 35%‑ánál (3‑as vagy 4 ‑es súlyossági fok) jelentettek neutropeniát a venetoklax + decitabin karon. Gyermekek és serdülők A gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott venetoklax biztonságossági profilja egy nyílt elrendezésű,

1. fázisú vizsgálat (M13-833) adatain alapul, melybe 140, relabáló vagy refrakter rosszindulatú

daganatos betegségben szenvedő gyermeket és serdülőt, valamint fiatal felnőtt beteget vontak be (lásd 5.1 pont). A vizsgálat során nem azonosítottak új kockázatot vagy gyógyszerbiztonsági aggályt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A venetoklaxnak nincs specifikus antidotuma. Azokat a betegeket, akiknél túladagolást tapasztalnak, szoros megfigyelés alá kell vonni, és számukra megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani. A dózistitrálás időszaka alatt bekövetkező esetekben a kezelést fel kell függeszteni, és a betegeket gondosan monitorozni kell a tumorlízis-szindrómára utaló jelek és tünetek (láz, hidegrázás, émelygés, hányás, zavartság, légszomj, görcsrohamok, szívritmuszavarok, rendellenesen sötét vagy zavaros vizelet, szokatlan fáradtság, izom vagy ízületi fájdalom, hasfájás és puffadás), valamint az egyéb toxicitás észlelése érdekében (lásd 4.2 pont). A venetoklaxot nem lehet dialízissel eltávolítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, egyéb cytostaticumok, ATC-kód: L01XX52 Hatásmechanizmus A venetoklax potens, szelektív inhibitora a BCL-2 (B-cell lymphoma 2)-nek, egy antiapoptotikus fehérjének. A BCL-2 fokozott expresszióját kimutatták a krónikus lymphoid leukaemia és az akut myeloid leukaemia sejtekben, ahol az a tumorsejtek túlélését mediálja; összefüggésbe hozták a kemoterápiás szerekkel szembeni rezisztenciával is. A venetoklax közvetlenül a BCL-2 BH3 kötőhelyéhez kapcsolódik, leszorítva ezzel az olyan, a BH3 motívumot tartalmazó, proapoptotikus fehérjéket, mint például a BIM, így megindulhat a mitokondriumok külső membránjának permeabilizációja (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), a kaszpázaktiváció és a programozott sejthalál. Nem klinikai vizsgálatokban a venetoklax citotoxikus aktivitást mutatott a BCL-2-t fokozottan expresszáló tumorsejtekben. Farmakodinámiás hatások Szív-elektrofiziológia A venetoklax többszörös (napi egyszeri 1200 mg-ig megemelt) dózisainak a QTc-szakaszra kifejtett hatását értékelték egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálatban, 176 beteg bevonásával. A venetoklax nem volt hatással a QTc-szakaszra, és a venetoklax-expozíció és a QTc-szakasz változása között nem lehetett összefüggést kimutatni.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Krónikus lymphoid leukaemia Venetoklax obinutuzumabbal kombinálva korábban nem kezelt krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegeknél – BO25323 (CLL14) vizsgálat A venetoklax és obinutuzumab kombináció- biztonságosságát és hatásosságát az obinutuzumab és klórambucil kombinációval szemben egy randomizált (1:1), multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban értékelték, korábban még nem kezelt, komorbid CLL-ben szenvedő betegeknél (kumulatív betegségértékelő skála [Cumulative Illness Rating Scale, CIRS] pontszám >6 vagy a kreatinin-clearance [CrCl] <70 ml/perc). A vizsgálatban részt vevő betegeknél felmérték a TLS kockázatát, és ennek megfelelő profilaxisban részesítették őket az obinutuzumab adása előtt. Minden beteg 100 mg obinutuzumabot kapott az 1. ciklus 1. napján, majd 900 mg-ot az 1. vagy a 2. napon, ezt követően pedig 1000 mg-ot az 1. ciklus 8. és 15. napján, majd a további ciklusok 1. napján, összesen 6 ciklusban. Az 1. ciklus 22. napján a venetoklax + obinutuzumab kezelési karon lévő betegeknél megkezdték a venetoklax 5 hetes dózistitrálását, amely a 2. ciklus 28. napjáig tartott. Miután befejeződött a dózistitrálási szakasz, a betegek naponta egyszer 400 mg venetoklaxot kaptak a

1. ciklus 1. napjától kezdve a 12. ciklus utolsó napjáig. A ciklusok 28 naposak voltak. Az

obinutuzumab + klórambucil kezelési karra randomizált betegek 0,5 mg/ttkg klórambucilt kaptak per os az 1-12. ciklus 1. és 15. napján. A betegek követésével a kezelés befejezése után is figyelték a betegség progresszióját és a teljes túlélést (OS). A kezdeti demográfiai és betegségjellemzők hasonlóak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 72 év volt (tartomány: 41–89 év), a betegek 89%-a volt fehér bőrű, 67%-a férfi; 36%-a Binet B stádiumú, 43%-a Binet C stádiumú. A medián CIRS pontszám 8,0 volt (tartomány: 0–28) és a betegek 58%-ánál volt a CrCl <70 ml/perc. A betegek 8%-ánál 17p deléciót, 10%-ánál TP53 mutációt, 19%-ánál 11q deléciót, 57%-ánál nem mutált IgHV-státuszt igazoltak. Az elsődleges elemzéskor a medián követési idő 28 hónap volt (tartomány: 0–36 hónap). 9 A vizsgálat kezdetén a medián lymphocytaszám 55 ×10 sejt/l volt mindkét kezelési karon. Az 9 9

1. ciklus 15. napjára a medián lymphocytaszám 1,03 ×10 sejt/l (tartomány: 0,2–43,4 × 10 sejt/l)

9 értékre csökkent az obinutuzumab + klórambucil vizsgálati karon és 1,27 ×10 sejt/l (tartomány: 9 0,2–83,7 × 10 sejt/l) értékre a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon. A progressziómentes túlélést (PFS) vizsgálóorvosok értékelték az NCI-WG (National Cancer Institute-sponsored Working Group) IWCLL által (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukaemia) revideált irányelvei (2008) szerint. Az elsődleges analízis idején (adatzárás időpontja: 2018. augusztus 17.) a venetoklax + obinutuzumab kezelési karon a betegek 14%-ánál (30/216) fordult elő PFS-esemény: betegségprogresszió vagy halálozás, míg ez az arány az obinutuzumab + klórambucil vizsgálati karon 36% (77/216) volt a vizsgálóorvosok értékelése alapján (relatív hazárd [HR]: 0,35 [95%-os konfidenciaintervallum ⟨CI⟩: 0,23; 0,53]; p <0,0001, stratifikált log-rank próba). Egyik vizsgálati karon sem érték el a medián PFS-t. A progressziómentes túlélést egy független értékelő bizottság (Independent Review Committee, IRC) is értékelte, az eredmények pedig összhangban voltak a vizsgálóorvosok által értékelt PFS-sel. A vizsgálóorvosok által értékelt teljes terápiásválasz-arány (ORR) a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon 85% [95%-os CI: 79,2; 89,2] volt, az obinutuzumab + klórambucil vizsgálati karon pedig 71% (95%-os CI: 64,8; 77,2) (p = 0,0007, Cochran–Mantel–Haenszel-teszt). A vizsgálóorvosok által értékelt CR + CRi (azaz komplett remisszió [CR] + komplett remisszió részleges csontvelői regenerációval [CRi]) aránya 50% volt a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon, míg az obinutuzumab + klórambucil vizsgálati karon 23% (p<0,0001, Cochran–Mantel–Haenszel-teszt).

A kezelés végén a minimális reziduális betegséget (MRD) allélspecifikus oligonukleotid-polimerázláncreakcióval (ASO-PCR) értékelték. Az MRD-negativitás definíciója az egynél kevesebb Progressziómentes túlélés 4 CLL-sejt/10 leukocyta volt. Az MRD negativitási arány a perifériás vérben 76% (95%-os CI: 69,2; 81,1) volt a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon, az obinutuzumab + klórambucil vizsgálati karon pedig 35% (95%-os CI: 28,8; 42,0) (p<0,0001). A protokoll szerint az MRD-t csontvelőben csak a reszponder betegeknél értékelték (CR/CRi és részleges remisszió [PR]). Az MRD-negativitási arány a csontvelőben 57% (95%-os CI: 50,1; 63,6) volt a venetoklax + obinutuzumab vizsgálati karon, míg 17% (95%-os CI: 12,4; 22,8) volt az obinutuzumab + klórambucil vizsgálati karon (p<0,0001). 65 hónapos utánkövetés A hatásosságot 65 hónapos (mediánérték) követés után értékelték (adatzárás időpontja: 2021. november 8.). A CLL14 vizsgálat 65 hónapos követéséből származó hatásossági eredmények a

1. táblázatban láthatók. A vizsgálóorvosok által értékelt PFS-re vonatkozó Kaplan–Meier-görbét az
2. ábra mutatja be.

1. táblázat: Vizsgálóorvosok által értékelt hatásossági eredmények a CLL14 vizsgálatban

(65 hónapos utánkövetés)

Végpont Venetoklax + Obinutuzumab +

obinutuzumab klórambucil

n = 216 n = 216

Progressziómentes túlélés Események száma (%) 80 (37) 150 (69) Medián, hónap (95%-os CI) NR (64,8; NE) 36,4 (34,1; 41,0) Relatív hazárd, stratifikált (95%-os CI) 0,35 (0,26; 0,46) Teljes túlélés Események száma (%) 40 (19) 57 (26) Relatív hazárd, stratifikált (95%-os CI) 0,72 (0,48; 1,09) CI = konfidenciaintervallum; NE = nem értékelhető; NR = nem érték el

1. ábra: A vizsgálóorvosok által értékelt progressziómentes túlélésre vonatkozó Kaplan–Meier-görbe a

CLL14 vizsgálatban 65 hónapos követéssel (intent-to-treat, beválogatás szerinti betegcsoport)

100 -

- 80 -

60 -

40 -

20 -

Obinutuzumab + klórambucil (N=216) 6 hónap 12 hónap 18 hónap Venetoklax + obinutuzumab (N=216) 0 - Cenzorált Kockázatnak kitett betegek

Obinutuzumab + klórsamzábmucail 216 202 195 191 185 167 154 142 130 124 118 115 101 94 75 72 64 62 53 50 39 33 21 17 1

Venetoklax + obinutuzumab 216 200 196 195 192 188 183 180 177 174 169 165 160 157 147 143 134 129 123 118 97 78 35 24 4

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75

Idő (hónap)

A venetoklax + obinutuzumab kombináció az obinutuzumab + klórambucil kezeléssel szemben mutatott PFS-előnyét a betegek összes értékelt alcsoportjában megfigyelték, beleértve a nagy kockázatú (17p deléciót/TP53 mutációt hordozó és/vagy nem mutált IgHV-státuszú) betegeket is. Venetoklax rituximabbal kombinálva olyan krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegeknél, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak – GO28667 (MURANO) vizsgálat A venetoklax és rituximab kombináció- biztonságosságát és hatásosságát a bendamusztin és rituximab (BR) kombinációval szemben egy randomizált (1:1), multicentrikus, nyílt elrendezésű III. fázisú vizsgálatban értékelték, korábban már kezelt CLL-es betegeknél. A venetoklax és rituximab karon a betegek előbb megkapták a Venclyxto 5 hetes dózistitrálási sémája szerinti adagokat, majd naponta egyszer 400 mg-ot kaptak a rituximab 1. ciklusának 1. napjától kezdve, 24 hónapon keresztül, amennyiben nem progrediált a betegség, illetve, ha nem fordult elő tolerálhatatlan toxicitás. A 2 rituximabot az 5 hetes dózistitrálási szakaszt követően az 1. ciklusban 375 mg/m , a 2–6. ciklusban 2 500 mg/m adagban adták. Minden ciklus 28 napos volt. A BR-karra randomizált betegek a 2 bendamusztint 6 cikluson keresztül az 1. és a 2. napon 70 mg/m adagban, a rituximabot pedig a fentiek szerint kapták. A medián életkor 65 év volt (tartomány: 22–85); a betegek 74%-a férfi volt, és 97%-uk fehér bőrű volt. A diagnózis óta eltelt medián idő 6,7 év volt (tartomány: 0,3–29,5). A megelőző kezelések számának mediánja 1 volt (tartomány: 1–5 kezelés), ideértve az alkilezőszerekkel (94%); anti-CD20 ellenanyagokkal (77%), B-sejt-receptor-jelút-gátlóval (2%) és korábbi purinanalógokkal (81%, ebből 55% fludarabin–ciklofoszfamid–rituximab [FCR] kombináció) végzett kezeléseket. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 47%-ának volt egy vagy több ≥5 cm méretű nyirokcsomója, és a betegek 9 68%-ánál volt az ALC ≥25 ×10 /l. A betegek 27%-ánál 17p deléciót, 26%-ánál TP53 mutációt, 37%-ánál 11q deléciót, és 68%-ánál nem mutált IgHV gént mutattak ki. Az elsődleges elemzés medián követési ideje 23,8 hónap volt (tartomány: 0–37,4 hónap). A progressziómentes túlélést (PFS) klinikai vizsgálóorvosok értékelték az NCI-WG IWCLL által revideált irányelvei (2008) szerint. Az elsődleges analízis idején (adatzárás időpontja 2017. május 8.) a venetoklax + rituximab vizsgálati karon a betegek 16%-ánál (32/194) tapasztaltak PFS-eseményt, míg ez az arány a bendamusztin + rituximab vizsgálati kar betegeinél 58% (114/195) volt (HR: 0,17 [95%-os CI: 0,11; 0,25]; p <0,0001, stratifikált log-rank próba). A PFS-események között 21 betegségprogresszió és 11 halálozás volt a venetoklax + rituximab vizsgálati karon, míg 98 betegségprogresszió és 16 halálozás a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon. A venetoklax + rituximab vizsgálati karon nem érték el a medián PFS-t, míg ez 17,0 hónap [95%-os CI: 15,5; 21,6] volt a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon. A 12 hónapos, illetve a 24 hónapos becsült PFS 93% (95%-os CI: 89,1; 96,4), illetve 85% (95%-os CI: 79,1; 90,6) volt a venetoklax + rituximab vizsgálati karon, míg 73% (95%-os CI: 65,9; 79,1), illetve 36% (95%-os CI: 28,5; 44,0) volt a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon. Az elsődleges elemzés hatásossági eredményeit egy független értékelő bizottság (IRC) is értékelte, és igazolta a progresszió vagy halál kockázatának stasztikailag szignifikáns, 81%-os csökkenését a venetoklax és rituximab kombinációval kezelt betegeknél (HR: 0,19 [95%-os CI: 0,13, 0,28]; p <0,0001). A vizsgálóorvosok által értékelt ORR a venetoklax + rituximab kombinációval kezelt betegeknél 93% [95%-os CI: 88,8; 96,4] volt, 27%-os CR + CRi aránnyal, 3%-os nodalis részleges remisszió (nPR) aránnyal és 63%-os PR-aránnyal. A bendamusztin + rituximab kombinációval kezelt betegeknél az ORR 68% (95%-os CI: 60,6; 74,2) volt, 8%-os CR + CRi aránnyal, 6%-os nPR aránnyal és 53%-os PR aránnyal. A terápiás válasz időtartamának (DOR) mediánját a hozzávetőlegesen 23,8 hónapos medián követési idő alatt nem érték el. Az IRC által értékelt ORR a venetoklax + rituximab kombinációval kezelt betegeknél 92% (95%-os CI: 87,6; 95,6) volt, 8%-os CR + CRi aránnyal, 2%-os nPR aránnyal és 82%-os PR aránnyal. A bendamusztin + rituximab kombinációval kezelt betegeknél az IRC által értékelt ORR 72% (95%-os CI: 65,5; 78,5) volt, 4%-os CR + CRi aránnyal, 1%-os nPR

aránnyal és 68%-os PR aránnyal. Az IRC által és a vizsgálóorvosok által értékelt CR arány közötti eltérést a CT-felvételeken látható reziduális adenopathia különböző értelmezése okozta. Negatív csontvelő és <2 cm nyirokcsomó a venetoklax + rituximab vizsgálati karon 18, a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon 3 betegnél volt megfigyelhető. A kombinációs kezelés végén az MRD-t ASO-PCR-rel és/vagy áramlási citometriával értékelték. Az 4 MRD-negativitás definíciója az egynél kevesebb CLL-sejt/10 leukocyta volt. Az MRD negativitási arány a perifériás vérben 62% (95%-os CI: 55,2; 69,2) volt a venetoklax + rituximab vizsgálati karon, míg 13% (95%-os CI: 8,9; 18,9) volt a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon. Azok közül a betegek közül, akiknek perifériás vérből származó MRD-vizsgálati eredményeik voltak, a venetoklax + rituximab karon a betegek 72%-a (121/167), a bendamusztin + rituximab karon a betegek 20%-a (26/128) volt MRD-negatív. Az MRD-negativitási arány a csontvelőben 16% (95%-os CI: 10,7; 21,3) volt a venetoklax + rituximab vizsgálati karon, míg 1% (95%-os CI: 0,1; 3,7) volt a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon. Azok közül a betegek közül, akiknek csontvelőből származó MRDvizsgálati eredményeik voltak, a venetoklax és rituximab karon a betegek 77%-a (30/39), a bendamusztin és rituximab karon a betegek 7%-a (2/30) volt MRD-negatív. A medián teljes túlélést (OS) nem érték el egyik vizsgálati karon sem. A venetoklax + rituximab kombinációval kezelt betegek 8%-a (15/194), míg a bendamusztin + rituximab kombinációval kezelt betegek 14%-a (27/195) halálozott el (relatív hazárd: 0,48 [95%-os CI: 0,25; 0,90]). Az adatzárásig a venetoklax + rituximab vizsgálati karon lévő betegek 12%-a (23/194), míg a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon lévő betegek 43%-a (83/195) kezdett leukaemia elleni új kezelést vagy halálozott el (stratifikált relatív hazárd: 0,19; [95%-os CI: 0,12; 0,31]). A leukaemia elleni új kezelésig vagy a halálozásig eltelő idő mediánját nem érték el a venetoklax + rituximab vizsgálati karon, míg ez 26,4 hónap volt a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon. 59 hónapos utánkövetés A hatásosságot 59 hónapos (mediánérték) követés után értékelték (adatzárás időpontja: 2020. május 8.). A MURANO vizsgálat 59 hónapos követéséből származó hatásossági eredmények a

1. táblázatban láthatók.

1. táblázat: Vizsgálóorvosok által értékelt hatásossági eredmények a MURANO vizsgálatban

(59 hónapos utánkövetés)

Végpont Venetoklax + Bendamusztin +

rituximab rituximab

n = 194 n = 195

Progressziómentes túlélés a Események száma (%) 101 (52) 167 (86) Medián, hónap (95%-os CI) 54 (48,4; 57,0) 17 (15,5; 21,7) Relatív hazárd, stratifikált (95%-os CI) 0,19 (0,15; 0,26) Teljes túlélés Események száma (%) 32 (16) 64 (33) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,40 (0,26; 0,62) 60 hónapos becslés, % (95%-os CI) 82 (76,4; 87,8) 62 (54,8; 69,6) A következő, leukaemia elleni kezelésig eltelt idő b Események száma (%) 89 (46) 149 (76) Medián, hónap (95%-os CI) 58 (55,1; NE) 24 (20,7; 29,5) Relatív hazárd, stratifikált (95%-os CI) 0,26 (0,20; 0,35)

c MRD-negativitás d f Perifériás vér a kezelés végén, n (%) 83 (64) NA e f 3 éves becsült PFS a kezelés végétől, % (95%-os CI) 61 (47,3; 75,2) NA e f 3 éves becsült OS a kezelés végétől, % (95%-os CI) 95 (90,0; 100,0) NA CI = konfidenciaintervallum; MRD = minimális reziduális betegség; NE = nem értékelhető; OS = teljes túlélés; PFS = Progresszióment progressziómentes túlélés; NA = nem áll rendelkezésre. a A venetoklax + rituximab vizsgálati karon 87 esemény a betegség progressziója miatt, 14 pedig halálozás miatt lépett fel, míg a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon ugyanez 148, illetve 19 esetben történt így. b A venetoklax + rituximab vizsgálati karon 68 esemény új, leukaemia elleni kezelés megkezdése miatt, 21 pedig halálozás miatt lépett fel, míg a bendamusztin + rituximab vizsgálati karon ugyanez 123, illetve 26 esetben történt így. c A minimális reziduális betegséget allélspecifikus oligonukleotid-polimeráz-láncreakcióval (ASOPCR) és/vagy áramlási 4 citometriával értékelték. A negatív státusz határa 1 CLL sejt/10 leukocyta volt. d A venetoklax-kezelést progresszió nélkül teljesítő betegekben (130 beteg). e A venetoklax-kezelést progresszió nélkül teljesítő, MRD-negatív betegeknél (83 beteg). f A bendamusztin + rituximab vizsgálati karon nem volt kezelés végi vizsgálatnak megfelelő vizsgálat. A venetoklax + rituximab vizsgálati karon összesen 130 beteg fejezte be progresszió nélkül a 2 éves venetoklax-kezelést. Ezeknél a betegeknél a kezelés utáni 3 éves becsült PFS 51% (95%-os CI: 40,2; 61,9) volt. A vizsgálóorvosok által értékelt PFS Kaplan–Meier-görbéje a 2. ábrán látható.

1. ábra: A vizsgálóorvosok által értékelt progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (intent-to-

treat, beválogatás szerinti betegcsoport) a MURANO vizsgálatban (adatzárás időpontja: 2020. május 8.), 59 hónapos utánkövetéssel

100 -

80 -

60 -

40 -

20

Beadsomzna - ntnursub N = 195 Vouch-no - mama N • 191 Couorah a 0-

Koaizainalz kite( beteg&

Bendaminnia - riluximab 1S6 1111 110 I4) 174 NI 61 11 10 70 14 10 11 24 11 II 11 10 1 1

Venclyno* rituximab IN HO le 111 IN IN 110 112 161 no 142 131 IN 111 111 101 10 II II 1.11 IS 10 2

o 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72

Ida (honap) Az alcsoportelemzések eredményei A kedvezőbb PFS-eredmények, melyet a venetoklax + rituximab mutatott a bendamusztin + rituximab kombinációval szemben, konzisztensen megjelentek az összes értékelt betegalcsoportban, beleértve a nagy kockázatú (17p deléciót / TP53 mutációt hordozó és/vagy nem mutált IgHV-státuszú) betegeket is (3. ábra).

1. ábra: A vizsgálóorvosok által értékelt progressziómentes túlélés fasor-ábrája (forest plot) a

MURANO alcsoportjaiban (adatzárás időpontja: 2020. május 8.), 59 hónapos utánkövetéssel

Rendamusztin — Venetoklax + rituximab ritoximab (N = 195) (N = 194) Venetoklax + Teljes Median Median Relativ 95%-os Wald rituximab Bendamusztin + Alcsoportok n u (hOnap) N (h6nap) hazard CI t6bb rituximab jobb Minden beteg 3S9 195 17,0 194 53,6 0,21 (0,16; 0,27) 17p kromosz6ma deléchi (centrals) Normilis 250 123 21,6 127 55,1 0,19 (0,13; 0,27) 92 46 14,6 46 47,9 0,27 (0,16; tat Rendellenes 0,45) p53 mutgici6 €s/vaqy 17p deléci6 (centralis) Nem mutat 201 95 22,9 106 56,6 0,18 (0,12; 0,26) Mut.* 14' 75 14,2 72 45,3 0,26 (0,17; 0,38) Korcsoport 65 (6v) < 65 186 89 15,4 97 49,0 0,20 (0,14; 0,29) >= 65 203 106 21,7 97 57,0 0,20 (0,14; 0,30) Korcsoport 75 (6v) < 75 336 171 16,4 165 53,5 0,21 (0,16; 0,28) >= 75 53 24 20,0 29 64,5 0,24 (0,12; 0,51) Korabbi kezelések szama 1 228 117 16,4 111 54,0 0,18 (0,13; 0,26) > 1 161 78 18,6 83 53,1 0,25 (0,17; 0,38) Nagy tumorttimeg (legnauobb itmér6j11 nyirokcsom6k) < 5 cm 197 97 16,6 100 53,8 0,21 (0,14; 0,30) >= 5 cm 172 88 15,8 84 48,4 0,19 (0,13; 0,29) Krindulasi IgHV mutaciós statusz Mutalt 104 51 24,2 53 NE 0,14 (0,07; 0,26) Nem mutalt 246 123 15,7 123 52,2 0,19 (0,13; 0,26) Refrakter yau relabrilO a legutObbi kezelesre Refrakter 59 29 13,6 30 31,9 0,34 (0,17; 0,66) Relabaló 330 166 18,6 164 53,8 0,19 (0,14; 0,25)

li/1oo 1 100 A 17p deléció státuszát központi laboratóriumi vizsgálati eredmények alapján állapították meg. A nem stratifikált relatív hazárd az X-tengelyen látható logaritmikus skálán. NE = nem értékelhető. A végső teljes túlélési adatok elemzése (86 hónapos utánkövetés) A végső teljes túlélési adatok analízisének idején (az adatzárás időpontja: 2022. augusztus 03.) összesen 144 randomizált beteg halt meg; 60/194 beteg (31%) a venetoklax + rituximab karon és 84/195 beteg (43%) a bendamusztin + rituximab karon. A teljes túlélés mediánját a venetoklax + rituximab karon nem érték el, míg az 88 hónap volt a bendamusztin + rituximab karon. A halálozás becsült kockázata 47%-kal csökkent a venetoklax + rituximabbal kezelt betegeknél (stratifikált relatív hazárd = 0,53; 95% CI: 0,37; 0,74). A végső teljes túlélési adatok analízise során nem alkalmaztak első fajú hiba kontrollt. A teljes túlélési adatok Kaplan–Meier-görbéje a 4. ábrán látható.

1. ábra: a teljes túlélési adatok Kaplan–Meier-görbéje (intent-to-treat, beválasztás szerinti

betegcsoport) a MURANO vizsgálatban (az adatzárás időpontja: 2022. augusztus 03.), 86 hónapos utánkövetéssel

Teljes túlélés 100 —

••. ..... ...... . ..

...... 80 -

60 -

40 -

20 -

Bendamusztin + Rituximab (N=195)

• • •

Venetoklax+Rituximab (N=194) Cenzoralva

0 Kockazatnak kitett bete1 ek szarna

Bendarmszfin.Rdwdmab 195 181 175 167 162 155 152 150 147 141 140 138 134 131 124 121 115 110 107 103 102 99 97 94 88 86 83 78 55 35 17 3

Vene...x.Rdw.m.b 194 190 185 183 182 179 178 176 173 168 166 165 164 163 161 160 159 158 156 153 151 150 149 147 141 136 131 125 82 53 19 11 4

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96

Ido (hónap) Venetoklax-monoterápia 17p deléciót vagy TP53 mutációt hordozó, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegek kezelésére – M13-982 vizsgálat A venetoklax biztonságosságát és hatásosságát egy egykarú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban (M13-982) értékelték 107, korábban már kezelt, 17p deléciót hordozó krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegnél. A betegeknél egy 4-5 hetes dózistitrálási sémát követtek, kezdve napi egyszeri 20 mg-mal, majd napi egyszeri 50 mg-ra, 100 mg-ra, 200 mg-ra, és végül 400 mg-ra növelve. A betegek a venetoklax-kezelést napi 400 mg adaggal folytatták egészen a betegség progressziójáig, illetve amíg tolerálhatatlan toxicitást nem tapasztaltak. A medián életkor 67 év volt (tartomány: 37–85 év); a betegek 65%-a férfi volt, és 97%-uk a kaukázusi rasszba tartozott. A diagnózis óta eltelt medián idő 6,8 év volt (tartomány: 0,1–32 év; N = 106). A megelőző (krónikus lymphoid leukaemia ellenes) kezelések számának mediánja 2 volt (tartomány: 1–10 kezelés); a betegek 49,5%-a korábban nukleozidanalóg-, 38%-a rituximab-, és 94%-a alkilezőszer- (ezen belül 33%-a bendamusztin-) kezelésben részesült. Kiinduláskor a betegek 53%-ának volt egy vagy több 9 ≥5 cm méretű nyirokcsomója, és a betegek 51%-ánál volt az ALC ≥25 ×10 /l. A betegek 37%-a (34/91) volt fludarabin-refrakter, 81% (30/37) hordozott nem mutált IgHV gént, 72% (60/83) pedig TP53 mutációt. Az eredmények értékelésekor a medián kezelési idő 12 hónap volt (tartomány: 0– 22 hónap). Az elsődleges hatásossági végpont a teljes terápiásválasz-arány (ORR) volt, melyet egy független értékelő bizottság (IRC), az NCI-WG IWCLL által revideált irányelvei (2008) szerint értékelt. A hatásossági eredményeket a 12. táblázat tartalmazza. A hatásossági adatok 107 betegre vonatkoznak, az adatzárás időpontja: 2015. április 30. További 51 beteget vontak be a kiterjesztett biztonságossági kohorszba. 158 betegre vonatkozóan a későbbi, 2016. június 10-i adatzárásból származó – vizsgáló által értékelt – hatásossági eredmények is bemutatásra kerülnek. A 158 betegnél a medián kezelési idő 17 hónap (tartomány: 0–34 hónap) volt.

1. táblázat: Hatásossági eredmények korábban már kezelt, krónikus lymphoid leukaemiában

szenvedő, 17p deléciót hordozó betegeknél (M13-982 vizsgálat)

Végpont IRC értékelés A vizsgáló értékelése

a b

(n=107) (n=158)

Adatzárás dátuma 2015. április 30. 2016. június 10. ORR, % 79 77 (95%-os CI) (70,5; 86,6) (69,9; 83,5)

CR + CRi, %	7	18
nPR, %	3	6
PR, %	69	53

DOR, hónap, medián NR 27,5 (26,5, NR) (95%-os CI) PFS, % (95%-os CI) 12 hónapos becslés 72 (61,8; 79,8) 77 (69,1; 82,6) 24 hónapos becslés NA 52 (43; 61) PFS, hónap, medián NR 27,2 (21,9; NR) (95%-os CI) TTR, hónap, medián 0,8 (0,1; 8,1) 1 (0,5; 4,4)

a Egy betegnél nem volt kimutatható a 17p deléció. b Ideértve 51 további beteget a kiterjesztett biztonságossági kohorszból. CI = konfidenciaintervallum; CR = komplett remisszió; CRi = komplett remisszió részleges csontvelő-felépüléssel, DOR = a válaszadás időtartama, IRC = független értékelő bizottság; nPR = nodális PR; NA = nincs adat; NR = nem érték el; ORR = teljes terápiásválasz-arány, PFS = progressziómentes túlélés; PR = részleges remisszió; TTR = az első válaszig eltelt idő. A minimális reziduális betegséget (MRD) áramlási citometria segítségével értékelték annál a 93 betegnél, aki a 158, venetoklaxszal kezelt beteg közül CR-t, Cri-t, vagy PR-t limitált maradványbetegséggel értek el. Az MRD-negativitás definíciója a 0,0001 alatti arány volt 4 (<1 krónikus lymphoid leukaemia sejt a mintában 10 leukocytára vetítve). A betegek 27%-a (42/158) volt MRD-negatív a perifériás vér vizsgálata alapján, ezen belül 16 betegnél a csontvelő is MRDnegatívnak bizonyult. Venetoklax-monoterápia B-sejt-receptor-jelút-gátlóra nem reagáló, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegek kezelésére – M14-032 vizsgálat A venetoklax hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt, multicentrikus, nem randomizált, II. fázisú vizsgálatban (M14-032) értékelték korábban ibrutinibbel vagy idelalizibbel sikertelenül kezelt, krónikus lymphoid leukaemiában szenvedő betegeknél. A betegek egy javasolt dózistitrálási séma szerint kapták a venetoklaxot. A betegek a venetoklax-kezelést napi 400 mg adaggal folytatták, egészen a betegség progressziójáig, illetve amíg tolerálhatatlan toxicitást nem tapasztaltak. Az adatzáráskor (2017. július 26) 127 vizsgálatba bevont beteg részesült venetoklax-kezelésben. Közülük 91 beteget kezeltek korábban ibrutinibbel („A” kezelési kar), és 36 beteget idelalizibbel („B” kezelési kar). A medián életkor 66 év volt (tartomány: 28–85 év); a betegek 70%-a férfi, 92% kaukázusi volt. A diagnózis óta eltelt medián idő 8,3 év volt (tartomány: 0,3–18,5 év; N=96). A kromoszóma-rendellenességek a következők voltak: 11q deléció (34%, 43/127), 17p deléció (40%, 50/126), TP53 mutáció (38%, 26/68), és nem mutált IgHV (78%, 72/92). Kiinduláskor a betegek 41%- 9 ának volt egy vagy több ≥5 cm méretű nyirokcsomója, és 31%-ánál volt az ALC-érték ≥25 ×10 /l. A korábbi onkológiai kezelések számának mediánja az ibrutinibbel kezelt betegeknél 4 (tartomány: 1–15 kezelés), és az idelalizibbel kezelt betegeknél 3 (tartomány: 1–11) volt. Összességében a betegek 65%a kapott korábban nukleozidanalógot, 86% rituximabot, 39% egyéb monoklonális antitestet és 72% alkilezőszert (közülük 41% bendamusztint). Az értékelés idején a venetoklax-kezelés medián időtartama 14,3 hónap volt (tartomány 0,1–31,4 hónap).

Az elsődleges hatásossági végpont az ORR volt az IWCLL által revideált NCI-WG irányelvek szerint. A válaszok értékelésére 8 és 24 hét elteltével került sor, majd ezt követően 12 hetente.

1. táblázat: Hatásossági eredmények a vizsgáló értékelése szerint a B-sejt-receptor-jelút-gátlóval

sikertelenül kezelt betegeknél (M14-032 vizsgálat)

Végpont „A” kezelési kar „B” kezelési kar Összesen

(sikertelen ibrutinib- (sikertelen (n=127)

kezelés) idelalizib-kezelés)

(n=91) (n=36)

ORR, % 65 67 65 (95%-os CI) (54,1; 74,6) (49,0; 81,4) (56,4; 73,6)

CR + CRi, %	10	11	10
nPR, %	3	0	2
PR, %	52	56	53

PFS, % (95%-os CI) 12 hónapos becslés 75 (64,7; 83,2) 80 (63,1; 90,1) 77 (68,1; 83,4) 24 hónapos becslés 51 (36,3; 63,9) 61 (39,6; 77,4) 54 (41,8; 64,6) PFS, hónap, medián 25 (19,2, NR) NR (16,4, NR) 25 (19,6, NR) (95%-os CI) OS, % (95%-os CI) 12 hónapos becslés 91 (82,8; 95,4) 94,2 (78,6; 98,5) 92 (85,6; 95,6) TTR, hónap, medián 2,5 (1,6-14,9) 2,5 (1,6-8,1) 2,5 (1,6-14,9) (tartomány) 17p és/vagy deléció/TP53 mutáció státusz ORR, % (95%-os CI) Igen (n=28) (n=7) (n=35) 61 (45,4; 74,9) 58 (27,7; 84,8) 60 (46,6; 73,0) Nem (n=31) (n=17) (n=48) 69 (53,4; 81,8) 71 (48,9; 87,4) 70 (57,3; 80,1) CI = konfidenciaintervallum; CR = komplett remisszió; CRi = komplett remisszió részleges csontvelő-felépüléssel, nPR = nodális PR; NR = nem érték el; ORR = teljes terápiásválasz-arány; OS= teljes túlélés; PFS: progressziómentes túlélés; PR = részleges remisszió; TTR = az első válaszig eltelt idő. A független értékelő bizottság a hatásossági adatok további elemzése során 70%-os kombinált ORR-t állapított meg („A” kezelési kar: 70%; „B”’ kezelési kar: 69%). Egy beteg (sikertelen ibrutinib-kezelés után) CRi-t ért el részleges csontvelő-felépüléssel. A teljes terápiásválasz-arány (ORR) a 17p deléciót és/vagy TP53 mutációt hordozó betegeknél 72% (33/46) volt (95%-os CI: 56,5; 84,0) az „A” karon és 67% (8/12) volt (95%-os CI: 34,9; 90,1) a „B” karon. A 17p deléciót és/vagy TP53 mutációt nem hordozó betegeknél az ORR 69% (31/45) volt (95%-os CI: 53,4; 81,8) az „A” karon és 71% (17/24) volt (95%-os CI: 48,9; 87,4) a „B” karon. A teljes túlélésnek (OS) és a terápiás válasz időtartamának (DOR) mediánját nem érték el a hozzávetőlegesen 14,3 hónapos medián követési idő alatt az „A” kezelési karon, és a hozzávetőlegesen 14,7 hónapos medián követési idő alatt a „B” kezelési karon. A betegek 25%-a (32/127) volt MRD-negatív a perifériás vér vizsgálata alapján, ezen belül 8 betegnél a csontvelői MRD is negatív volt. Akut myeloid leukaemia A venetoklaxot olyan felnőtt betegeknél vizsgálták, akik vagy már betöltötték a 75. életévüket vagy olyan társbetegségük volt, amely kizárta az intenzív indukciós kemoterápiát – az alábbiak közül legalább egy feltétel alapján: kiindulási Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance

státusz 2 vagy 3; súlyos, cardialis vagy pulmonalis társbetegség; közepesen súlyos májkárosodás; kreatinin clearance (CrCl) <45 ml/perc; vagy egyéb társbetegség. Venetoklax azacitidinnel kombinációban újonnan diagnosztizált AML‑es betegeknél – M15‑656 (VIALE‑A) vizsgálat A VIALE‑A egy randomizált (2:1), kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálat volt, amely a venetoklax azacitidinnel együtt történő alkalmazásának hatásosságát és biztonságosságát értékelte újonnan diagnosztizált, intenzív kemoterápiára nem alkalmas AML‑es betegeknél. A VIALE‑A vizsgálatban részt vevő betegek az első 28 napos kezelési ciklusban egy 3 napon át történő napi dózistitrálási szakasz után (lásd 4.2 pont) elérték a végleges, naponta egyszer 400 mg fenntartó dózist, majd ezt követően 400 mg venetoklaxot kaptak naponta egyszer szájon át a további 2 ciklusokban. A betegek 75 mg/m azacitidint kaptak intravénásan vagy szubkután minden egyes 28 napos ciklusban az 1–7. napon, az 1. ciklus 1. napjától kezdve. A dózistitrálás során a betegek TLSprofilaktikus kezelést kaptak, és kórházi megfigyelés alatt tartották őket. Ha a csontvelő értékelése megerősítette a remissziót, azaz 5%‑nál kevesebb leukaemiás blast volt jelen 4‑es súlyossági fokú cytopeniával az 1. kezelési ciklus után, a venetoklax vagy a placebo adását felfüggesztették legfeljebb 3 14 napig vagy az ANC ≥500/mikroliter és vérlemezkeszám ≥50 ×10 /mikroliter érték eléréséig. Az

1. ciklus végén rezisztens betegséget mutató betegek esetében a csontvelő vizsgálatát elvégezték a
2. vagy a 3. ciklus után is, ahogy klinikailag indokolt volt. Az azacitidin alkalmazását a felfüggesztés

után a venetoklax vagy a placebo alkalmazásának újrakezdésével megegyező napon folytatták (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatban az azacitidin dózisát hematológiai toxicitás kezelése miatt csökkentették (lásd az azacitidin alkalmazási előírását). A betegek a betegség progressziójáig vagy nem tolerálható toxicitás jelentkezéséig folytatták a kezelési ciklusokat. Összesen 431 beteg került randomizálásra: 286 a venetoklax + azacitidin karra és 145 a placebo + azacitidin karra. A kezdeti demográfiai adatok és betegségjellemzők hasonlók voltak a venetoklax + azacitidin és a placebo + azacitidin karon. Összességében, a medián életkor 76 év volt (tartomány: 49–91 év), a betegek 76%‑a volt kaukázusi, 60%‑uk volt férfi, és az ECOG performance státusz a kiinduláskor 0 vagy 1 volt a betegek 55%‑ánál, 2 volt a betegek 40%‑ánál és 3 volt a betegek 5%‑ánál. A betegek 75%‑át de novo és 25%‑át szekunder AML-lel diagnosztizálták. A kiinduláskor a betegek 29%‑ánál volt a csontvelői blastok száma <30%, a betegek 22%‑ánál volt ≥30% – <50%, és 49%‑uknál volt ≥50%. Közepes prognózisú citogenetikai kockázat a betegek 63%‑ánál, rossz prognózisú citogenetikai kockázat 37%‑uknál volt jelen. Az alábbi mutációk kerültek azonosításra: TP53 mutáció 21%‑ban (52/249); IDH1 és/vagy IDH2 mutáció 24%‑ban (89/372); IDH1 9% (34/372); IDH2 16% (58/372); FLT3 16% (51/314) és NPM1 18% (44/249). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a teljes túlélés (OS) volt, a randomizálás dátumától a bármely okból bekövetkező halálig számítva, valamint a kompozit CR arány (komplett remisszió + komplett remisszió részlegesen helyreállt vérsejtszámokkal [CR+CRi]). Az eredmények elemzésekor a medián utánkövetési idő 20,5 hónap volt (tartomány: <0,1–30,7 hónap). A venetoklax + azacitidin kezelés 34%‑os csökkenést mutatott a mortalitás kockázatában a placebo + azacitidin kezeléssel összehasonlítva (p <0,001). Az eredmények a 14. táblázatban láthatók.

1. táblázat: Hatásossági eredmények a VIALE‑A vizsgálatban

Végpont Venetoklax + azacitidin Placebo + azacitidin

a Teljes túlélés (n=286) (n=145) Események száma, n (%) 161 (56) 109 (75) Medián túlélés, hónap 14,7 9,6 (95%‑os CI) (11,9; 18,7) (7,4; 12,7) b Relatív hazárd 0,66 (95%‑os CI) (0,52; 0,85) b p‑érték <0,001 c CR+CRi arány (n=147) (n=79) n (%) 96 (65) 20 (25) (95%‑os CI) (57; 73) (16; 36) d p‑érték <0,001 CI = konfidenciaintervallum; CR = (komplett remisszió) definíció szerint 1000/mikroliter feletti abszolút neutrofilszám, 100 000/mikroliter feletti vérlemezkeszám, vörösvértest-transzfúziófüggetlenség és 5% alatti csontvelői blast. Keringő blastok és Auer‑pálcás blastok hiánya; extramedullaris betegség hiánya; CRi = komplett remisszió nem megfelelő vérsejtszámokkal. a Kaplan–Meier-becslés a második interim analízis időpontjában (adatzárás időpontja: 2020. január 4.). b A relatív hazárd becslésének (venetoklax +azacitidin vs. placebo + azacitidin) alapja a Cox‑féle arányos hazárd modell, citogenetika (közepes prognózisú, rossz prognózisú) és életkor (18-tól <75, ≥75) szerint stratifikálva, a randomizáláskor történt beosztás alapján; a p‑érték alapja az ugyanezen tényezők szerint stratifikált log-rank próba. c A CR+CRi arány egy tervezett interim analízisből származik az első 226 randomizált beteg 6 hónapos utánkövetésével az első időközi elemzés idején (adatzárás időpontja: 2018. október 1.). d A p‑érték a Cochran–Mantel–Haenszel-tesztből származik, életkor (18–tól <75, ≥75) és citogenetikai kockázat (közepes prognózisú, rossz prognózisú) szerint stratifikálva, a randomizáláskor történt beosztás alapján.

1. ábra: A teljes túlélés Kaplan–Meier‑görbéje a VIALE‑A vizsgálatban

AZ ESEMÉNY HIÁNYÁNAK VALÓSZÍNŰSÉGE

1.0 -

0.9 -

0.8 -

0.7 -

0.6 -

0.5 -

0.4 -

0.3 -

0.2 -

0.1 -

0.0 -

Veszélyeztetett betegek száma

PBO+AZA - 145 109 92 74 59 38 30 14 5 1 VEN+AZA - 286 219 198 168 143 117 101 54 23 5 3

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

IDŐ (HÓNAP) A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontokat a 15. táblázat mutatja be.

1. táblázat: További hatásossági végpontok a VIALE‑A vizsgálatban

Végpont Venetoklax + azacitidin Placebo + azacitidin

n=286 n=145

CR arány n (%) 105 (37) 26 (18) (95%‑os CI) (31; 43) (12; 25) a p‑érték <0,001 b medián DOR , hónap 17,5 13,3 (95%‑os CI) (15,3; -) (8,5; 17,6) CR+CRi arány n (%) 190 (66) 41(28) (95%‑os CI) (61, 72) (21; 36) b medián DOR , hónap 17,5 13,4 (95%‑os CI) (13,6; -) (5,8; 15,5) CR+CRi arány a 2. ciklus kezdetén, n (%) 124 (43) 11 (8) (95%‑os CI) (38; 49) (4; 13) a p‑érték <0,001 Transzfúzió-független betegek aránya, (thrombocyta) n (%) 196 (69) 72 (50) (95%‑os CI) (63; 74) (41; 58)

a p‑érték <0,001 Transzfúzió-független betegek aránya, (vörösvértest) n (%) 171 (60) 51 (35) (95%‑os CI) (54; 66) (27; 44) a p‑érték <0,001

Végpont Venetoklax + azacitidin Placebo + azacitidin

n=286 n=145

d CR+CRi MRD-válaszadási arány n (% ) 67 (23) 11 (8) (95%‑os CI) (19; 29) (4; 13) a p‑érték <0,001 Eseménymentes túlélés események száma, n (%) 191 (67) 122 (84) e medián EFS, hónap 9,8 7,0 (95%‑os CI) (8,4; 11,8) (5,6; 9,5) c relatív hazárd (95%‑os CI) 0,63 (0,50; 0,80) c p‑érték <0,001 CI = konfidenciaintervallum; CR = komplett remisszió; CRi = komplett remisszió részlegesen helyreállt vérsejtszámokkal; DOR = terápiás válasz időtartama; EFS = eseménymentes túlélés; MRD = minimális/mérhető reziduális betegség; n = válaszok száma vagy események száma; - = nem érték el. CR (komplett remisszió) definíció szerint 1000/mikroliter feletti abszolút neutrofilszám, 100 000/mikroliter feletti vérlemezkeszám, vörösvértest-transzfúzió-függetlenség és 5% alatti csontvelői blast. Keringő és Auer‑pálcás blastok hiánya; extramedullaris betegség hiánya. A transzfúzió-függetlenség definíció szerint egy legalább 56 napos (≥56 nap) időszak transzfúzió nélkül a vizsgálati gyógyszer első adagjának alkalmazása után, és utolsó adagjának alkalmazása előtt, illetve annak napján + 30 nap; az 56 napos időszakon belül nem lehet sem relapszus, sem betegségprogresszió, sem új terápia megkezdése, bármelyik is következzen előbb. a A p‑érték a Cochran–Mantel–Haenszel-tesztből származik, életkor (18–tól <75, ≥75) és citogenetikai kockázat (közepes prognózisú, rossz prognózisú) szerint stratifikálva, a randomizáláskor történt beosztás alapján. b A DOR (terápiás válasz időtartama) definíció szerint CR DOR esetében az első CR választól, CR+Cri DOR esetében az első CR vagy Cri választól a megerősített morfológiai relapszus első dátumáig vagy a betegség megerősített progressziójáig, illetve a halálig eltelt idő – amelyik korábban következik be. A medián DOR Kaplan–Meier-becslésből származik. c A relatív hazárd becslésének (venetoklax +azacitidin vs. placebo + azacitidin) alapja a Cox‑féle arányos hazárd modell, életkor (18-tól <75, ≥75) és citogenetika (közepes prognózisú, rossz prognózisú) szerint stratifikálva, a randomizáláskor történt beosztás alapján; a p‑érték alapja az ugyanezen tényezők szerint stratifikált log-rank próba. d A CR+CRi MRD-válaszarány definíció szerint azon betegek %‑a, akik CR‑t vagy CRi‑t értek el, és -3 MRD-választ mutattak 10 alatti csontvelői blastszámmal, amelyet standard központi többszínű áramlási citometriával határoztak meg. e Kaplan–Meier-becslés. Az FLT3 mutációt mutató betegeknél a CR+CRi arány 72% (21/29; [95%‑os CI: 53, 87]) és 36% (8/22; [95%‑os CI: 17, 59]) volt a venetoklax + azacitidin, valamint a placebo + azacitidin karon, ebben a sorrendben (p = 0,021). Az IDH1/IDH2 mutációt mutató betegeknél a CR+CRi arány 75% (46/61; [95%‑os CI: 63, 86]) és 11% (3/28; [95%‑os CI: 2, 28]) volt a venetoklax + azacitidin, valamint a placebo + azacitidin karon, ebben a sorrendben (p <0,001). A kiinduláskor vörösvértest-transzfúzióra szoruló, és venetoklax + azacitidin kezelésben részesülő betegek 49%‑a (71/144) transzfúzió-függetlenné vált. A kiinduláskor vérlemezke-transzfúzióra szoruló, és venetoklax + azacitidin kezelésben részesülő betegek 50%‑a (34/68) transzfúziófüggetlenné vált.

A CR vagy CRi első válaszig eltelt medián idő 1,3 hónap volt (tartomány: 0,6–9,9 hónap) a venetoklax + azacitidin kezelés esetében. A CR vagy CRi legjobb válaszig eltelt medián idő 2,3 hónap volt (tartomány: 0,6–24,5 hónap).

1. ábra: A teljes túlélés forest plot analízise alcsoportonként a VIALE‑A vizsgálatban

Placebo + azacitidin Venetoklax + azacitidin HR (95%-os CI)

Medián Medián venetoklax + azacitidin

(hónap) n'N(%) (hónap) vs. placebo + azacitidin

Összes alany 100/145 (752) 9.8 181/288(583) 14.7 FH 0.84(0.52 022 )

Életkor (év)

18-<65 3/ 5 (50.0) 132 7110( 70.0) 15.2 095(0.24. 380)

65 - < 75 33153(62.3) 152 544102(578) 15.2 OBB(057. 135 )

75 73187( 839) 85 95/174 (54.0) 14.1 F-M-I 0.54(0.39. 0.73) Kiindulási ECOG

Fokozat <2 05/81( 802) 10.0 92/157(56.7) 16.2 1-61 081(0.44. 084)

Fokozat ≥2 44164(68B) 8.0 72/129(55.8) 13.3 FFi 0.70(0.48. 1133)

AML típusa

De Nhe 130110( 72.7) 95 1203214(56.1) 14.1 1-0-1 087(051. 010)

Másodlagos 22135( 029) MA 41172 ( 569) 10.4 056(035. 0.91 )

Kezeléssel összefüggő 111 9(6449) 15f20 ( (7.7) 16.4 055( 023. 113 132)

Citogenetikai kockázat

Közepes prognózisú 02159(09.7) 124 941182(40z 20.8 i-0-1 0.57(041. 0.79)

Rossz prognózisú 47150(839) OD 77/104( 74.0) 7.8 I-0-1 0.78(0.54. 1.12)

Központi laboratóriumi molekuláris marker

FLT3	19/22(864)	8.0	19129 (65.5)	12.7	0.00(035. 120)
0141/2	24128(85.7)	02	29181 (47.5)	•	0.34(020. 0Ao )
TPS3	13114 (219)	5.4	34138(825)	5.8	0.10(0.40. 145)
KIPM1	14/17 ( 82.4)	13D	16/27(59.3)	15.0	0.73(0.36. 151 )

AML myelodysplasiával összefüggő változásokkal (AML-MCR)

Igen 38149(77.6) 113 56192 (00.9) 12.7 0.73(0.48. 1.11

Nem 71195 ( 74.0) 8.5 1051194(54.1) 16.4 I 0.62(0.46. 023)

Csontvelői blasztszám

<30% 28141(883) 12.4 46/85(54.1) 14.8 0.72(0.45. t.t5) I 30 -c 50% 26133(788) 93 36181 (59.0) 18.8 0.57 (034. 025 ) I 3 50% 55/71(77.5) 8.4 721140 (58.4) 12.4 0.03(0.45. 0139)

VEN+AZA előnyösebb PBO+AZA előnyösebb

0.1 1 10

• = nem érték el.

Az előre megadott másodlagos végpont OS esetében az IDH1/2 mutációs csoportban a p <0,0001 (nem stratifikált log-rank próba). A nem stratifikált relatív hazárd (HR) az X-tengelyen látható logaritmikus skálán. Venetoklax azacitidinnel vagy decitabinnal együtt alkalmazva újonnan diagnosztizált AML‑es betegeknél – M14‑358 A M14‑358 egy nem randomizált, I./II: fázisú klinikai vizsgálat, amely a venetoklax és azacitidin (n=84) vagy decitabin (n=31) kombináció alkalmazását értékelte újonnan diagnosztizált, intenzív kemoterápiára alkalmatlan AML‑es betegeknél. A betegek a venetoklaxot napi titrálás során kapták a

naponta egyszeri 400 mg fenntartó dózis eléréséig. Az azacitidint hasonlóképpen alkalmazták az 2 M14‑358 vizsgálatban, mint a VIALE‑A randomizált vizsgálatban. A decitabint 20 mg/m dózisban, intravénásan adták, minden egyes 28 napos ciklus 1–5. napján, az 1. ciklus 1. napjától kezdve. A medián utánkövetési idő 40,4 hónap volt (tartomány: 0,7–42,7 hónap) a venetoklax + decitabin kezelés esetében. A venetoklax + decitabin kombinációval kezelt betegek medián életkora 72 év volt (tartomány: 65– 86 év), 87%‑uk kaukázusi, 48%‑uk férfi volt, és 87%‑uknak volt 0 vagy 1 az ECOG pontszáma. A CR+CRi arány 74% volt (95%‑os CI: 55, 88) decitabinnal kombinációban. Idős betegek A 194, korábban már kezelt CLL-es beteg közül, akik a venetoklaxot rituximabbal kombinációban kapták, 50% volt 65 éves vagy idősebb. A 107 beteg közül, akiket az M13-982 vizsgálatban a hatásosság szempontjából értékeltek, 57% volt 65 éves vagy idősebb. A 127 beteg közül, akiket az M14-032 vizsgálatban a hatásosság szempontjából értékeltek, 58% volt 65 éves vagy idősebb. A 352 beteg közül, akiket a 3 nyílt elrendezésű monoterápiás vizsgálatban a biztonságosság szempontjából értékeltek, 57% volt 65 éves vagy idősebb. A VIALE‑A klinikai vizsgálatban (venetoklax + azacitidin karon) részt vevő 283, újonnan diagnosztizált AML‑es beteg közül 96% volt 65 éves vagy idősebb, és 60% volt 75 éves vagy idősebb. Az M14‑358 klinikai vizsgálatban venetoklax és decitabin kombinációval kezelt 31 beteg közül 100% volt 65 éves vagy idősebb, és 26% volt 75 éves vagy idősebb. A biztonságosság és hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbséget az idősebb és fiatalabb betegek között a kombinációs és a monoterápiás vizsgálatokban. Gyermekek és serdülők A venetoklax biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját egy két részből álló, multicentrikus, nyílt elrendezésű, I. fázisú vizsgálatban (M13-833) értékelték, amelyben a venetoklaxot monoterápiaként vagy kemoterápiával kombinálva alkalmazták 140, relabáló vagy refrakter rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő gyermek és serdülő, valamint fiatal felnőtt beteg bevonásával. A betegek a venetoklaxot önmagában vagy kemoterápiával kombinálva kapták, az életkorhoz vagy testtömeghez igazított, a felnőttek egyenértékű céldózisának megfelelő, 400 mg-os vagy 800 mg-os dózisban naponta vagy intermittáló adagolással (az 1–10. napon), 21 napos ciklusokban. A vizsgálat 1. részében 22 beteget vontak be a dózismeghatározási kohorszba (AML [n=10], akut lymphoblastos leukaemia, ALL [n=5], neuroblastoma [n=3] és szolid tumor [n=4]), valamint 18 beteget a dóziseszkalációs/-deeszkalációs kohorszba (neuroblastoma [n=7] és szolid tumor [n=11]). A vizsgálat 2. részébe 100, a következő betegségekben szenvedő beteget vontak be: AML (n=27), ALL (n=26), non-Hodgkin-lymphoma, NHL (n=2), neuroblastoma (n=26), valamint egy feltáró kohorszban BCL-2 expressziót mutató egyéb tumor, illetve transzkripciós faktor 3 – hepaticus leukaemia faktor (TCF3–HLF-) pozitív ALL (n=19; szolid tumor [n=8] és egyéb tumor [n=11]). Összességében az 1. és 2. részben a betegek medián életkora az AML-es betegek esetében 6 év (tartomány: 0–17 év), az ALL-es betegek esetében 9 év (tartomány: 0–25 év), az NHL-es betegek esetében 12 év (tartomány: 3–21 év), a neuroblastomás betegek esetében 8 év (tartomány: 1–17 év), a

szolid tumoros betegek esetében 16 év (tartomány: 3–24 év), az egyéb tumoros betegek esetében pedig 10 év (tartomány: 5–19 év) volt. A hatásossági elemzésekbe az 1. és a 2. rész betegeit (n=129) vonták be, és kizárták az egyéb daganatok feltáró kohorszában lévő betegeket. Az AML-kohorszban az ORR 24%, a CR-arány 16%, a becsült medián DOR pedig 2,6 hónap volt (95%-os CI: 0,5; 7,9). Az ALL-kohorszban az ORR 42% (mind CR), a becsült medián DOR pedig 10,2 hónap volt (95%-os CI: 2,8; 14,2). Az NHL-kohorszban a két beteg közül az egyik részleges választ ért el; a DOR 1,4 hónap volt. A medián DOR nem volt megbecsülhető, és a kis mintaelemszám miatt csak korlátozott mértékben vonhatók le következtetések. A neuroblastomás kohorszban az ORR 31%, a CR-arány 22%, a becsült medián DOR pedig 9,3 hónap volt (95%-os CI: 3,9; NE). A szolid tumorok kohorszában az ORR 22%, a CR-arány 4%, a becsült medián DOR pedig 11,1 hónap volt (95%-os CI: 3,1; NE). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Venclyxto vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vérképző- és nyirokszövet rosszindulatú daganatainak kezelése indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Többszöri orális alkalmazást követően a venetoklax maximális plazmakoncentrációja az adagolás után 5-8 óra múlva alakult ki. A venetoklax dinamikus egyensúlyi AUC-értéke arányosan emelkedett a 150–800 mg dózistartományban. Alacsony zsírtartalmú étrend mellett a venetoklax átlagos (± szórás) dinamikus egyensúlyi Cmax-értéke 2,1 ± 1,1 μg/ml volt, az AUC24-értéke pedig 32,8 ± 16,9 μg•óra/ml volt napi egyszeri 400 mg dózis esetén. Az étkezés hatásai Alacsony zsírtartalmú étrenddel együtt történő adagolással a venetoklax-expozíció hozzávetőlegesen 3,4-szeresével, míg magas zsírtartalmú étrend esetén 5,1-5,3-szeresével nőtt az éhomi gyógyszerbevétellel összehasonlítva. A venetoklaxot étkezés közben javasolt bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás A venetoklax nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjéhez, a nem kötött frakció aránya a plazmában <0,01 az 1-30 µM (0,87-26 µg/ml) koncentrációtartományban. Az átlagos vér/plazma arány 0,57 volt. A venetoklax látszólagos eloszlási térfogata populációs becsléssel (Vdss/F) 256-321 l közötti tartományban volt a betegeknél. Biotranszformáció In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a venetoklax főként a citokróm P450 CYP3A4 útján metabolizálódik. A plazmában található fő metabolit az M27, amelynek BCL-2-gátló hatása legalább 58-szor gyengébb a venetoklaxénál in vitro. In vitro kölcsönhatás-vizsgálatok Egyidejű alkalmazás CYP- és UGT-szubsztrátokkal In vitro vizsgálatok eredményei arra utaltak, hogy klinikailag releváns koncentrációban adagolva a venetoklax nem inhibitora és nem induktora a CYP1A2-nek, a CYP2B6-nak, a CYP2C19-nek, a CYP2D6-nak vagy a CYP3A4-nek. A venetoklax a CYP2C8, a CYP2C9 és az UGT1A1 gyenge inhibitora in vitro, de ez várhatóan nem okoz klinikailag releváns gátlást. A venetoklax nem gátolja az UGT1A4-et, az UGT1A6-ot, az UGT1A9-et és az UGT2B7-et.

Egyidejű alkalmazás transzporterszubsztrátokkal/-inhibitorokkal A venetoklax mind P-gp- és BCRP-szubsztrát, mind P-gp- és BCRP-inhibitor, továbbá gyenge OATP1B1-inhibitor in vitro (lásd 4.5 pont). A venetoklax klinikailag releváns koncentrációban várhatóan nem okoz OATP1B3-, OCT1-, OCT2-, OAT1-, OAT3-, MATE1- vagy MATE2K-gátlást. Elimináció A venetoklax terminális fázis eliminációs féléletideje a populációs becslés alapján körülbelül 26 óra. A venetoklax minimális akkumulációt mutat 1,30-1,44 közötti akkumulációs aránnyal. Radioaktívan 14 jelölt [ C]-venetoklax egyszeri 200 mg adagjának egészséges alanyoknál történő alkalmazása utáni 9 napon belül a dózis >99,9%-a a székletből visszanyerhető volt, és a dózis <0,1% választódott ki a vizelettel. A farmakológiailag változatlan venetoklax a székletben kiválasztott radioaktív dózis 20,8%át adta ki. A venetoklax farmakokinetikája nem változik idővel. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A relabáló/refrakter rosszindulatú daganatos betegségben szenvedő gyermekek és serdülők farmakokinetikai elemzése alapján a 2 éves vagy annál idősebb betegek esetében a testtömegalapú adagolás alkalmazása olyan venetoklax-plazmaexpozíciót eredményezne, amely gyermekek és serdülők esetén hasonló a különböző testtömegalcsoportokban, és összevethető a 400 mg venetoklaxot kapó felnőtt betegeknél megfigyelt expozícióval, amint azt a 16. táblázat mutatja.

1. táblázat: A venetoklax expozíciója a gyermekek és serdülők egyes súlycsoportjaiban 2 éves vagy

annál idősebb betegek esetén a felnőtteknél alkalmazott 400 mg-os dózissal egyenértékű dózis alkalmazásakor

Gyermek és

serdülő 10 – ≤20 kg 20 – ≤30 kg 30 – ≤45 kg ≥ 45 kg

Felnőttek

alcsoport (5) (4) (6) (13)

(n)

* AUC24 22,4 ± 13,1 27,5 ± 27,5 38,3 ± 36,9 26,0 ± 24,3 32,8 ± 16,9 (µg•h/ml)

*Átlag ± szórás Vesekárosodás Egy populációs farmakokinetikai elemzésben, melyet 321, enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő (CrCl ≥60 és <90 ml/perc) alany; 219, közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (CrCl ≥30 és <60 ml/perc) alany; 5, súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő (CrCl ≥15 ml/perc és <90 ml/perc) alany; illetve 224, normál vesefunkciójú alany (CrCl ≥90 ml/perc) bevonásával végeztek, megállapították, hogy a venetoklax-expozíció az enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő alanyoknál hasonló volt a normál vesefunkciójú alanyok esetén kapott értékhez. A venetoklax farmakokinetikáját vizsgálták 6, végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, dialízisre szoruló betegnél is. A venetoklax egyszeri 100 mg-os dózisának alkalmazását követően, amikor az alkalmazás nem a dialízis napján történt, a fehérjéhez nem kötött venetoklax Cmax- és AUC-értéke az ESRD-ben szenvedő alanyoknál hasonló volt a normál vesefunkciójú alanyok értékéhez; míg a dialízis napján a fehérjéhez nem kötött venetoklax AUC- és Cmax- értéke körülbelül 1,8-1,9-szeresére emelkedett a dialízis nélküli napon mért expozícióhoz képest. Ugyanakkor a dialízis napján mérve, a teljes és a fehérjéhez nem kötött venetoklax egyéni expozíciós tartománya általában összevethető volt a normál vesefunkciójú alanyok megfelelő tartományával. Továbbá, a dialízis során a venetoklax plazmakoncentrációja hasonló volt mind az artériás, mind a vénás minták esetében, ami azt jelzi, hogy a dialízis nem befolyásolja a venetoklax clearance-ét (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás Egy populációs farmakokinetikai elemzés 74 enyhe és 7, közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő beteg, valamint 442 normál májfunkciójú alany adatainak értékelésével igazolta, hogy a venetoklax-expozíció az enyhe és közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő alanyoknál hasonló a normál májfunkció mellett tapasztaltakhoz. Az enyhe májkárosodás definíciója: vagy a normál összbilirubin és glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) > a normálérték felső határánál (ULN), vagy az összbilirubin >1,0-1,5-szerese az ULN-értékének; a közepesen súlyos fokú májkárosodás definíciója: az összbilirubin >1,5-3,0-szorosa az ULN-értékének; míg a súlyos fokú májkárosodás definíciója: az összbilirubin >3,0 ULN. Egy, kifejezetten a májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatban a venetoklax Cmax- és AUC-értéke enyhe (Child–Pugh A; n = 6) vagy közepesen súlyos fokú (Child–Pugh B; n = 6) májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt a normál májfunkciójú betegekéhez, egyszeri 50 mg venetoklax-adag bevétele után. Súlyos fokú (Child–Pugh C; n = 5) májkárosodásban szenvedő betegeknél a venetoklax átlagos Cmax-értéke hasonló volt a normál májfunkciójú betegekéhez, de a venetoklax AUCinf-érték átlagosan 2,7-szer magasabb volt (tartomány: a változatlantól az ötször magasabbig), mint a venetoklax AUCinf-érték a normál májfunkciójú betegeknél (lásd 4.2 pont). Az életkor, a nem, a testtömeg és a rassz hatása Populációs farmakokinetikai elemzések alapján az életkor, a nem és a testsúly nem befolyásolják a venetoklax clearance-ét. Az expozíció 67%‑kal nagyobb az ázsiai alanyoknál, mint a nem ázsiai alanyoknál. Ez a különbség nem számít klinikailag relevánsnak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A venetoklaxszal végzett állatkísérletekben megfigyelt toxicitások közé tartozott a lymphocytaszám és a vörösvérsejttömeg dózisfüggő csökkenése. Mindkét hatás reverzibilis volt a venetoklax adagolásának megszüntetését követően, a lymphocytaszám a kezelés után 18 héttel állt helyre. A B- és a T-sejtvonalak is érintettek voltak, legjelentősebb mértékben a B-sejtek száma csökkent. A venetoklax sejtnekrózist is okozott a különböző szövetekben, így az epehólyagban és az exokrin hasnyálmirigyszövetben, miközben azonban semmi sem utalt a szöveti integritás sérülésére vagy szervi diszfunkcióra; ezek a változások nagyságrendjüket tekintve minimálisak-enyhék voltak. Körülbelül 3 hónapig tartó napi adagolás után a venetoklax kutyáknál a szőrzet progresszív kifehéredését okozta a szőrszálak melaninpigment-tartalmának elvesztése miatt. Karcinogenitás/genotoxicitás A venetoklax és fő humán metabolitja, az M27 nem volt karcinogén egy 6 hónapos transzgenikus (Tg.rasH2) egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban, 400 mg/ttkg/nap venetoklax oralis dózisig, illetve 250 mg/ttkg/nap M27 egyszeri dózisszinten. A 400 mg/nap klinikai AUC-hez képest az expozíciós határok (AUC) a következők voltak: kb. 2-szeres a venetoklax esetében, és 5,8-szeres az M27 esetében. A venetoklax nem volt genotoxikus hatású a bakteriális mutagenitási, az in vitro kromoszómaaberrációs és az in vivo egérmicronucleus-tesztek alapján. Az M27-metabolit vizsgálata a bakteriális mutagenitási és a kromoszóma-aberrációs tesztekben negatív eredményt mutatott genotoxicitás szempontjából. Reprodukciós toxicitás Hím és nőstény egerekkel végzett termékenységi és korai embrionális fejlődési vizsgálatok nem mutattak ki termékenységet befolyásoló hatást. Herét érintő toxicitást (csírasejtvesztést) észleltek

kutyáknál általános toxicitási vizsgálatokban, amikor az expozíció elérte a 400 mg-os adaghoz tartozó humán AUC-expozíció 0,5-18-szoros értékét. Ennek az eredménynek a reverzibilitását nem igazolták. Egerekkel végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatokban a venetoklax alkalmazását fokozott mértékű postimplantatiós vetéléssel és csökkent magzati súllyal hozták összefüggésbe a 400 mg-os adaghoz tartozó humán AUC-expozíció 1,1-szeres értékénél. Az M27 fő humán metabolitot postimplantatiós vetéléssel és reszorpcióval hozták összefüggésbe a 400 mg venetoklax-adaghoz tartozó humán M27 AUC-expozíció kb. 9-szeres értékénél. A venetoklax nyulaknál a 400 mg-os adaghoz tartozó humán AUC-expozíció 0,1-szeres értékénél anyai toxicitást okozott, míg magzati toxicitást nem.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Venclyxto 10 mg filmtabletta Tablettamag kopovidon K28 vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) poliszorbát 80 (E433) nátrium-sztearil-fumarát vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341 (ii)) Filmbevonat sárga vas-oxid (E172) poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol 3350 (E1521) talkum (E553b) Venclyxto 50 mg filmtabletta Tablettamag kopovidon K28 vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) poliszorbát 80 (E433) nátrium-sztearil-fumarát vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341 (ii)) Filmbevonat sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172) poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol 3350 (E1521) talkum (E553b)

Venclyxto 100 mg filmtabletta Tablettamag kopovidon K28 vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) poliszorbát 80 (E433) nátrium-sztearil-fumarát vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát (E341 (ii)) Filmbevonat sárga vas-oxid (E172) poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol 3350 (E1521) talkum (E553b)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Venclyxto 10 mg filmtabletta 2 év. Venclyxto 50 mg filmtabletta 2 év. Venclyxto 100 mg filmtabletta 3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Venclyxto filmtabletta a következő kiszerelésekben kerül forgalomba:

• buborékcsomagolás: 1, 2 vagy 4 filmtabletta PVC/PE/PCTFE-alumínium

buborékcsomagolásban

• tartály: 120 filmtabletta, indukciós záróbetéttel ellátott, gyermekbiztos polipropilén kupakkal

lezárt HDPE tartályban. Venclyxto 10 mg filmtabletta A filmtabletták 10 vagy 14 tablettát (2 tabletta/buborékcsomagolás) tartalmazó dobozban kerülnek forgalomba. Venclyxto 50 mg filmtabletta A filmtabletták 5 vagy 7 tablettát (1 tabletta/buborékcsomagolás) tartalmazó dobozban kerülnek forgalomba. Venclyxto 100 mg filmtabletta A filmtabletták következő kiszereléseket tartalmazó dobozban kerülnek forgalomba:

• 7 db (1 tabletta/buborékcsomagolás) vagy 14 db tablettát (2 tabletta/buborékcsomagolás)

tartalmazó dobozban vagy 112 tablettát (4 × 28 tabletta, 4 tabletta/buborékcsomagolás) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban

• 360 db tabletta (3 db, egyenként 120 tablettát tartalmazó tartályban).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 tabletta) EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 tabletta) EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 tabletta) EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 tabletta) EU/1/16/1138/005 (100 mg 7 tabletta) EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 tabletta) EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 × 28) tabletta) EU/1/16/1138/008 (100 mg. 360 tabletta)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. december 5. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. augusztus 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.