Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Veoza 45 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
45 mg fezolinetantot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Kerek, halványpiros (körülbelül 7 mm átmérőjű × 3 mm vastagságú) tabletta, az egyik oldalán a vállalat emblémáját és a „645” számot ábrázoló mélynyomású jelöléssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Veoza a menopauzával összefüggő közepesen súlyos vagy súlyos vazomotoros tünetek (vasomotor symptoms – VMS) kezelésére javallott (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A készítmény ajánlott adagja 45 mg naponta egyszer. A hosszú távú kezelés előnyét rendszeresen újra kell értékelni, mivel a VMS időtartama egyénenként változó lehet. Kimaradt dózis Ha a Veoza egy dózisa kimaradt, vagy nem a megszokott időben lett bevéve, a kihagyott dózist mielőbb be kell venni, kivéve, ha a következő dózis kevesebb mint 12 óra múlva esedékes. A következő napon vissza kell térni a készítmény szokásos adagolási rendjéhez. Idősek A fezolinetant biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták olyan nőknél, akik a Veoza-kezelést 65 éves kor felett kezdték alkalmazni. Erre a betegcsoportra vonatkozóan adagolási javaslat nem adható. Májkárosodás Nincs szükség a dózis módosítására a Child–Pugh-féle A stádiumú (enyhe) krónikus májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). A Veoza alkalmazása nem javasolt Child–Pugh-féle B stádiumú (közepesen súlyos), vagy C stádiumú (súlyos) krónikus májkárosodásban szenvedőknél. A fezolinetantot nem vizsgálták Child–Pugh-féle C stádiumú (súlyos) krónikus májkárosodásban szenvedőknél (lásd 5.2 pont).
Vesekárosodás 2 Nincs szükség a dózis módosítására enyhe (eGFR 60 – <90 ml/perc/1,73 m ) vagy közepesen súlyos 2 (eGFR 30 – <60 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). 2 A Veoza alkalmazása nem javasolt súlyos (eGFR <30 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedő 2 betegeknél. A fezolinetantot nem vizsgálták végstádiumú (eGFR <15 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban szenvedőknél, és ebben a betegcsoportban nem javasolt az alkalmazása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Veoza-nak nincs releváns alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél a menopauzával összefüggő közepesen súlyos vagy súlyos VMS javallatában.
Az alkalmazás módja
A Veoza szájon át alkalmazandó, naponta egyszer, mindennap körülbelül ugyanabban az időpontban, étkezés közben vagy attól függetlenül, folyadékkal bevéve. A tablettát egészben kell lenyelni, és az ezen körülményekre vonatkozó klinikai adatok hiányában nem szabad kettétörni, összetörni vagy szétrágni.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
| - | Közepesen erős vagy erős CYP1A2-inhibitorok egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). |
| - | Ismert vagy feltételezett terhesség (lásd 4.6 pont). |
| 4.4 | Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések |
Orvosi vizsgálat/konzultáció A Veoza-val történő kezelés megkezdése vagy újraindítása előtt pontos diagnózist kell felállítani, illetve rögzíteni kell a teljes kórtörténetet (a családi anamnézist is beleértve). A kezelés ideje alatt rendszeres ellenőrzés szükséges a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően. Májbetegség A Veoza alkalmazása nem javasolt a Child–Pugh-féle B stádiumú (közepesen súlyos) vagy C stádiumú (súlyos) krónikus májkárosodásban szenvedőknél. Aktív májbetegségben vagy Child–Pugh-féle B stádiumú (közepesen súlyos) vagy C stádiumú (súlyos) krónikus májkárosodásban szenvedő nőket nem vontak be a fezolinetanttal végzett klinikai hatásossági és biztonságossági vizsgálatokba (lásd 4.2 pont), és ezek az adatok nem extrapolálhatók megbízhatóan. A fezolinetant farmakokinetikáját Child–Pugh-féle A stádiumú (enyhe) és B stádiumú (közepesen súlyos) krónikus májkárosodásban szenvedő nőkön vizsgálták (lásd 5.2 pont). Gyógyszer által indukált májkárosodás (Drug-induced liver injury; DILI) A glutamát-piruvát-transzamináz (GPT / alanin-aminotranszferáz [ALAT]) és a glutamát-oxálacetáttranszamináz (GOT / aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) szérumszintjének a normálérték felső határát (upper limit of normal; ULN) legalább 3-szorosan meghaladó emelkedését figyelték meg fezolinetanttal kezelt nőknél, beleértve súlyos eseteket is, amelyek emelkedett összbilirubinszinttel és májkárosodásra utaló tünetekkel jártak. A májfunkciós paraméterek emelkedése és a májkárosodásra utaló tünetek a kezelés leállításával általában visszafordíthatók voltak. A fezolinetant-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Nem kezdhető el a kezelés, ha a GPT vagy a GOT szintje ≥ 2 × ULN, vagy ha az összbilirubinszint emelkedett (például ≥ 2 × ULN). A kezelés első három hónapjában havonta, azt követően pedig a klinikai megítélés szerint kell májfunkciós
vizsgálatokat végezni. Ezenkívül májkárosodásra utaló tünetek jelentkezésekor is el kell végezni a májfunkciós vizsgálatokat. A kezelést a következők esetén le kell állítani:
- A transzaminázok szintje ≥ 3 × ULN, és emellett az összbilirubinszint > 2 × ULN VAGY
májkárosodás tünetei észlelhetők.
- A transzaminázok szintje > 5 × ULN.
A májfunkciós értékek monitorozását addig kell folytatni, amíg azok nem rendeződnek. A betegeket tájékoztatni kell a májkárosodás jeleiről és tüneteiről, és fel kell hívni a figyelmüket, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha azokat észlelik. Jelenleg fennálló vagy korábbi emlődaganatok, vagy egyéb ösztrogénfüggő, rosszindulatú daganatok A klinikai vizsgálatokba nem vontak be olyan nőket, akik emlő-, vagy egyéb ösztrogénfüggő, rosszindulatú daganat miatt onkológiai kezelés (pl. kemoterápia, sugárkezelés, antihormon-terápia) alatt álltak. Ezért a Veoza alkalmazása nem javasolt ebben a betegcsoportban, mivel a biztonságosság és a hatásosság nem ismert. A klinikai vizsgálatokba nem vontak be olyan nőket, akik korábban emlőrákban vagy egyéb ösztrogénfüggő, rosszindulatú daganatos betegségben szenvedtek, és már nem részesülnek onkológiai kezelésben. Ezen nők Veoza-val történő kezeléséről a várható előnyök és kockázatok mérlegelése alapján egyénileg kell dönteni. Ösztrogén-tartalmú hormonpótló terápia egyidejű alkalmazása (kivéve a helyi alkalmazásra szánt hüvelyi készítményeket)
A fezolinetant ösztrogén-tartalmú hormonpótló terápiával való egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, ezért az ilyen készítményekkel végzett egyidejű terápia nem javasolt.
Görcsrohamok vagy egyéb, konvulzióval járó állapotok
A fezolinetantot nem vizsgálták olyan nőknél, akik kórtörténetében görcsrohamok vagy egyéb, konvulzióval járó állapotok szerepeltek. A klinikai vizsgálatok során nem jelentkeztek görcsrohamok vagy konvulzióval járó állapotok. Ezen nők Veoza-val történő kezeléséről a várható előnyök és kockázatok mérlegelése alapján egyénileg kell dönteni.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb gyógyszerek hatása a fezolinetantra CYP1A2-inhibitorok A fezolinetantot elsősorban a CYP1A2, kisebb mértékben pedig a CYP2C9 és a CYP2C19 metabolizálja. A fezolinetant és a közepesen erős vagy erős CYP1A2-inhibitorok (például etinilösztradiol-tartalmú fogamzásgátlók, mexiletin, enoxacin, fluvoxamin) egyidejű alkalmazása növeli a fezolinetant plazmabeli Cmax- és AUC-értékét. A közepesen erős vagy erős CYP1A2-inhibitorok Veoza-val történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Fluvoxaminnal, egy erős CYP1A2-inhibitorral, történő egyidejű alkalmazás a fezolinetant Cmax-értékének 1,8-szeres, illetve AUC-értékének 9,4-szeres emelkedését eredményezte, míg a tmax-értékben nem volt megfigyelhető változás. Tekintettel az erős CYP1A2-inhibitor jelentős hatására és a támogató modellezésre, a fezolinetant koncentrációjának emelkedése várhatóan klinikai szempontból aggályos lehet a közepesen erős CYP1A2-inhibitorokkal való egyidejű alkalmazást követően is (lásd 4.3 pont). A fezolinetant-expozíció emelkedése azonban az előrejelzések szerint nem várható, hogy klinikailag jelentős mértékű lesz gyenge CYP1A2-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazást követően. CYP1A2-induktorok In vivo adatok A dohányzás (a CYP1A2 közepesen erős induktora) a fezolinetantra vonatkozó Cmax-értéket az LS (least squares –legkisebb négyzetek) mértani átlagának 71,74%-ára, míg az AUC-értéket az LS mértani átlagának 48,29%-ára csökkentette. A hatásossági adatok nem mutattak jelentős eltérést a dohányzók és a nem dohányzók között. Nem javasolt a dózis módosítása dohányzóknál. Transzporterek In vitro adatok A fezolinetant nem szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp). Az ES259564 fő metabolit szubsztrátja a P-gp-nek. A fezolinetant hatása más gyógyszerekre Citokróm P450- (CYP) enzimek In vitro adatok A fezolinetant és az ES259564 nem inhibitorai a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 enzimeknek. A fezolinetant és az ES259564 nem induktorai a CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4 enzimeknek. Transzporterek In vitro adatok A fezolinetant és az ES259564 nem inhibitorai a P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1 és MATE2-K fehérjéknek (IC50 > 70 µmol/l). A fezolinetant 18,9 µmol/l-nek (30 × Cmax,u) megfelelő IC50-érték mellett gátolja az OAT1 és 27,5 µmol/l-nek (44 × Cmax,u) megfelelő IC50-érték mellett gátolja az OAT3 fehérjéket. Ezzel szemben az ES259564 nem gátolja az OAT1 és OAT3 fehérjéket (IC50 > 70 µmol/l).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Veoza alkalmazása ellenjavallt terhesség alatt (lásd 4.3 pont). Ha a Veoza alkalmazásának ideje alatt terhesség következik be, a kezelést haladéktalanul abba kell hagyni. A fezolinetant terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek, vagy csak korlátozott mennyiségű adatok állnak rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Perimenopauzális fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Ezen betegcsoport számára a nem hormonális fogamzásgátlók alkalmazása javasolt.
Szoptatás A Veoza alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Nem ismert, hogy a fezolinetant vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakokinetikai adatok a fezolinetant és/vagy annak metabolitjainak kiválasztódását igazolták a szoptató állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. El kell dönteni, hogy a
szoptatást függesztik fel, vagy pedig a Veoza-kezelést szakítják meg (vagy el sem indítják azt), figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.
Termékenység A fezolinetant humán termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre információ. A nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban a fezolinetant nem volt hatással a termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A fezolinetant nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A 45 mg fezolinetant alkalmazásával összefüggő leggyakoribb mellékhatás a hasmenés (3,2%) és az insomnia volt (3,0%). Nem jelentettek olyan súlyos mellékhatást, amely a teljes vizsgálati populáció több mint 1%-ánál jelentkezett volna. A 45 mg fezolinetant alkalmazásával összefüggésben négy súlyos mellékhatást jelentettek. A legsúlyosabb mellékhatás az endometrialis adenocarcinoma egyszeri előfordulása volt (0,1%). A 45 mg fezolinetant alkalmazásának leállításához vezető leggyakoribb mellékhatás az emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT-) szint (0,3%) és az insomnia (0,2%) volt. A nemkívánatos hatások táblázatos felsorolása A fezolinetant biztonságosságát napi egyszeri alkalmazás mellett 2203, menopauzával összefüggő VMS-től szenvedő nő körében vizsgálták III. fázisú klinikai vizsgálatok során. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt és a spontán bejelentésekből származó mellékhatások szervrendszeri osztályok és gyakoriság szerinti felsorolása alább található. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: A fezolinetant 45 mg mellékhatásai
MedDRA-szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás
Pszichiátriai kórképek Gyakori Insomnia
Emésztőrendszeri Gyakori Hasmenés, hasi fájdalom betegségek és tünetek
Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz- (GPT/ALAT-) szint, Gyakori Máj- és epebetegségek, emelkedett glutamát-oxálacetátilletve tünetek transzamináz- (GOT/ASAT-) szint Gyógyszer által indukált májkárosodás Nem ismert (DILI)* *lásd: Kiválasztott mellékhatások leírása
Kiválasztott mellékhatások leírása Emelkedett GPT-szint/emelkedett GOT-szint/DILI A forgalomba hozatalt követően a GPT és/vagy a GOT szintjének (az ULN 10-szeresét meghaladó) emelkedésével, valamint a bilirubin és/vagy az alkalikus foszfatáz (ALP) szintjének egyidejű megemelkedésével járó súlyos esetekről számoltak be. Egyes esetekben az emelkedett májfunkciós paraméterek májkárosodásra utaló jelekkel és tünetekkel jártak, például: kimerültség, viszketés, sárgaság, sötét vizelet, világos színű széklet, hányinger, hányás, csökkent étvágy és/vagy hasi fájdalom (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egészséges nők körében végzett klinikai vizsgálatokban a fezolinetantot legfeljebb 900 mg-os dózisban alkalmazva vizsgálták. 900 mg-os dózis mellett fejfájást, hányingert és paraesthesiát figyeltek meg. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a jelek, illetve tünetek alapján megfontolandó szupportív kezelés alkalmazása.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb nőgyógyászati készítmények, egyéb nőgyógyászati szerek, ATC kód: G02CX06.
Hatásmechanizmus A fezolinetant egy nem hormonális, szelektív neurokinin 3 (NK3) receptor antagonista. Blokkolja a neurokinin B (NKB) kisspeptin/neurokinin B/dinorfin- (KNDy) neuronokhoz való kötődését, ami így segít helyreállítani a KNDy-neuronok aktivitásának egyensúlyát a hipotalamusz termoregulációs központjában.
Farmakodinámiás hatások
Postmenopausalis nők körében a fezolinetant-kezelés mellett a luteinizáló hormon (LH) szintjének átmeneti csökkenését figyelték meg. Postmenopausalis nők körében végzett mérések alapján nem voltak megfigyelhetők a nemi hormonokat (folliculusstimuláló hormont [FSH], tesztoszteront, ösztrogént vagy dehidroepiandroszteron-szulfátot) érintő egyértelmű trendek vagy klinikailag jelentős változások. Klinikai hatásosság és biztonságosság Hatásosság: VMS-re kifejtett hatások A fezolinetant hatásait két azonos elrendezésű, közepesen súlyos vagy súlyos VMS-től szenvedő postmenopausalis nők bevonásával végzett 12 hetes, randomizált, placebokontrollos, kettős vak, III. fázisú vizsgálatban vizsgálták, ahol a 12 hetes kezelési időszakot egy 40 hetes kiterjesztett kezelési időszak követett (SKYLIGHT 1 – 2693-CL-0301 és SKYLIGHT 2 – 2693-CL-0302). Ezekbe a vizsgálatokba olyan nőket vontak be, akiknél naponta legalább átlagosan 7 közepesen súlyos vagy súlyos VMS jelentkezett. A vizsgálati populáció postmenopausalis nőkből állt (definíció szerint, akiknél az amenorrhoea
≥12 egymást követő hónapon át fennállt [70,1%] vagy az amenorrhoea ≥6 hónapja fennállt, és az FSH szintje >40 NE/l volt [4,1%]), illetve akiknél a szűrési vizit előtt ≥6 héttel kétoldali petefészekeltávolítást végeztek [16,1%]). A vizsgálati populáció az alábbi feltételek közül egynek vagy többnek megfelelő, postmenopausalis nőket is magában foglalt: akiknél korábban sor került hormonpótló terápia alkalmazására (19,9%), akik korábban petefészek-eltávolításon estek át (21,6%), akik korábban méheltávolításon estek át (32,1%). A vizsgálatokba összesen 1022 postmenopausalis nőt randomizáltak (81%-uk kaukázusi, 17%-uk fekete bőrű, 1%-uk ázsiai, 24%-uk spanyol vagy latin-amerikai volt, az életkorukat tekintve pedig ≥40 év és ≤ 65 év közöttiek voltak [az átlagéletkor 54 év volt]), majd stratifikáltak dohányzási státusz szerint (17%-uk dohányzott). A négy együttes elsődleges végpont mindkét vizsgálat esetében a közepesen súlyos vagy súlyos VMS gyakoriságának és súlyosságának változása a kiinduláshoz képest a 4., illetve a 12. hétre az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (Food and Drug Administration – FDA) és az Európai Gyógyszerügynökség (European Medicines Agency – EMA) iránymutatásaiban meghatározott definíció szerint. A placebóhoz képest a 45 mg fezolinetant esetében a közepesen súlyos vagy súlyos VMS gyakoriságát tekintve mindkét vizsgálatban a kiinduláshoz képest statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenést (≥2 hőhullámmal kevesebb 24 órán belül) mutattak ki a 4., illetve a
- hétre. A vizsgálatból származó adatok alapján a placebóval összevetve a 45 mg fezolinetant
esetében a közepesen súlyos vagy súlyos VMS súlyossága is statisztikailag szignifikáns mértékben csökkent a 4., illetve a 12. hétre. A közepesen súlyos vagy súlyos VMS 24 órán belüli előfordulási gyakoriságának átlagában, a 4., illetve 12. hétre megfigyelt, kiinduláshoz viszonyított változását (mint együttes elsődleges végpont) – a SKYLIGHT 1 és 2 vizsgálat, valamint az összesített vizsgálati eredmények alapján – a 2. táblázat tartalmazza.
2. táblázat: A közepesen súlyos vagy súlyos VMS 24 órán belüli előfordulási gyakorisága
átlagának változása a 4. és a 12. hétre a kiinduláskor megfigyelt átlagértékhez képest
Összesített vizsgálatok
SKYLIGHT 1 SKYLIGHT 2
(SKYLIGHT 1 és 2)
Paraméter Fezolinetant Placebo Fezolinetant Placebo Fezolinetant Placebo
45 mg 45 mg 45 mg
(n = 174) (n = 175) (n = 167) (n = 167) (n = 341) (n = 342)
Kiindulás
Átlag (SD) 10,44 (3,92) 10,51 (3,79) 11,79 (8,26) 11,59 (5,02) 11,10 (6,45) 11,04 (4,46)
Változás a kiinduláshoz képest a 4. hétre
LS-átlag (SE) -5,39 (0,30) -3,32 (0,29) -6,26 (0,33) -3,72 (0,33) -5,79 (0,23) -3,51 (0,22) 2 Átlagcsökkenés %-ban kifejezve 50,63% 30,46% 55,16% 33,60% 52,84% 31,96% Különbség a placebóhoz képest (SE) -2,07 (0,42) -- -2,55 (0,46) -- -2,28 (0,32) -- 1 1 P-érték <0,001 -- <0,001 -- <0,001 --
Változás a kiinduláshoz képest a 12. hétre
LS-átlag (SE) -6,44 (0,31) -3,90 (0,31) -7,50 (0,39) -4,97 (0,39) -6,94 (0,25) -4,43 (0,25) 2 Átlagcsökkenés %-ban kifejezve 61,35% 34,97% 64,27% 45,35% 62,80% 40,18% Különbség a placebóhoz képest (SE) -2,55 (0,43) -- -2,53 (0,55) -- -2,51 (0,35) -- 1 1 P-érték <0,001 -- <0,001 -- <0,001 -- 1 Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva, 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval. LS-átlag: a legkisebb négyzetek átlaga az ismételt méréses kovarianciaelemzés kevert modellje alapján becsülve; SD: szórás; SE: standard hiba. 2 A %-ban kifejezett átlagcsökkenés egy leíró statisztika, és nem a kevert modellből származik. A közepesen súlyos vagy súlyos VMS 24 órán belüli súlyossági átlagának 4., illetve 12. hétre megfigyelt, kiinduláshoz viszonyított változását (mint együttes elsődleges végpont) – a SKYLIGHT 1 és 2 vizsgálat, valamint az összesített vizsgálati eredmények alapján – a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat: A közepesen súlyos vagy súlyos VMS 24 órán belüli súlyossága átlagának változása a
4. és a 12. hétre a kiinduláskor megfigyelt átlagértékhez képest
Összesített vizsgálatok
SKYLIGHT 1 SKYLIGHT 2
(SKYLIGHT 1 és 2)
Paraméter Fezolinetant Placebo Fezolinetant Placebo Fezolinetant Placebo
45 mg 45 mg 45 mg
(n = 174) (n = 175) (n = 167) (n = 167) (n = 341) (n = 342)
Kiindulás
Átlag (SD) 2,40 (0,35) 2,43 (0,35) 2,41 (0,34) 2,41 (0,32) 2,40 (0,35) 2,42 (0,34)
Változás a kiinduláshoz képest a 4. hétre
LS-átlag (SE) -0,46 (0,04) -0,27 (0,04) -0,61 (0,05) -0,32 (0,05) -0,53 (0,03) -0,30 (0,03) Különbség a placebóhoz -0,19 (0,06) -- -0,29 (0,06) -- -0,24 (0,04) -képest (SE) 1 1 P-érték 0,002 -- <0,001 -- <0,001 --
Változás a kiinduláshoz képest a 12. hétre
LS-átlag (SE) -0,57 (0,05) -0,37 (0,05) -0,77 (0,06) -0,48 (0,06) -0,67 (0,04) -0,42 (0,04) Különbség a placebóhoz -0,20 (0,08) -- -0,29 (0,08) -- -0,24 (0,06) -képest (SE) 1 1 P-érték 0,007 -- <0,001 -- <0,001 -- 1 Statisztikailag szignifikánsan jobb a placebóhoz viszonyítva, 0,05 szint mellett, multiplicitási korrekcióval. LS-átlag: a legkisebb négyzetek átlaga az ismételt méréses kovarianciaelemzés kevert modellje alapján becsülve; SD: szórás; SE: standard hiba. Biztonságosság: endometrialis biztonságosság A (SKYLIGHT 1, SKYLIGHT 2 és SKYLIGHT 4 vizsgálatokból származó) hosszú távú biztonságossági adatok alapján a 45 mg fezolinetant endometrialis biztonságosságát transvaginalis ultrahangvizsgálatok és endometrium-biopsziák alapján értékelték (az 52 hetes kezelési időszak alatt 304 nőnél végeztek kiinduláskori, majd későbbi endometrium-biopsziát). Az endometrium-biopsziák értékelése nem azonosította az endometrium hyperplasia vagy az endometrium egyéb rosszindulatú elváltozásának fokozott kockázatát az endometrialis biztonságosság előre meghatározott kritériumai alapján. A transvaginalis ultrahangvizsgálat nem mutatta az endometrium megvastagodását.
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a fezolinetant vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a menopauzával összefüggő közepesen súlyos vagy súlyos VMS kezelésére vonatkozóan (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Egészséges nők körében a fezolinetant Cmax- és AUC-értéke a naponta egyszeri 20 mg és 60 mg közötti dózisok esetében a dózissal arányosan nőtt. A napi egyszeri adagolást követően a fezolinetant esetében a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció általában 2 nap alatt alakult ki, minimális fezolinetant-felhalmozódás mellett. A fezolinetant farmakokinetikai tulajdonságai az idő előrehaladtával nem változnak.
Felszívódás A fezolinetant általában az adagolást követő 1–4 órán belül éri el a Cmax-értéket. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget a fezolinetant farmakokinetikai tulajdonságaiban magas kalóriaés zsírtartalmú étkezés után. A Veoza étkezés közben és attól függetlenül is bevehető (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A fezolinetant látszólagos eloszlási térfogata (Vz/F) átlagosan 189 l. A fezolinetant plazmafehérjekötődése alacsony (51%-os). A fezolinetant vörösvértestbeli eloszlása közel azonos a plazmabeli eloszlással.
Biotranszformáció A fezolinetantot elsősorban a CYP1A2 metabolizálja, ami az oxidált fő metabolitot, az ES259564-et eredményezi. Az ES259564-nek a humán NK3-receptorral szemben mintegy 20-szor gyengébb hatása van. A metabolitok aránya a kiindulási gyógyszerhez képest 0,7 és 1,8 közötti.
Elimináció A fezolinetant látszólagos clearance-e dinamikus egyensúlyi állapotban 10,8 l/óra. Szájon át történő alkalmazást követően a fezolinetant nagyrészt a vizelettel (76,9%), kisebb arányban pedig a széklettel (14,7%) választódik ki. A vizeletben az alkalmazott fezolinetant-dózis 1,1%-a változatlanul, míg 61,7%-a ES259564 formájában választódott ki. A fezolinetant effektív felezési ideje (t1/2) 9,6 óra VMS-től szenvedő nők körében. Különleges betegcsoportok Az életkor, rassz, testtömeg és menopausalis státusz hatásai Az életkor (18–65 év), rassz (fekete bőrű, ázsiai, egyéb), testtömeg (42–126 kg) és menopausalis státusz (menopauza előtt vagy után áll) nem befolyásolja a fezolinetant farmakokinetikai tulajdonságait. Májkárosodás Child–Pugh-féle A stádiumú (enyhe) májkárosodásban szenvedő nőknél 30 mg fezolinetant egyszeri alkalmazása a normál májműködésű nőknél megfigyelthez képest 1,2-szeresre növelte a fezolinetant átlagos Cmax-értékét, illetve 1,6-szeresre az AUCinf-értéket. Child–Pugh-féle B stádiumú (közepesen súlyos) májkárosodásban szenvedő nőknél a fezolinetant átlagos Cmax-értéke 15%-kal csökkent, AUCinf-értéke pedig 2-szeresére nőtt. Az ES259564 Cmax-értéke úgy az enyhe, mint a közepesen súlyos májkárosodással élők csoportjában csökkent, míg az AUCinf- és az AUClast-értékek enyhén, kevesebb mint 1,2-szeresére megemelkedtek. A fezolinetantot nem vizsgálták Child–Pugh-féle C stádiumú (súlyos) krónikus májkárosodásban szenvedőknél. Vesekárosodás 30 mg fezolinetant egyszeri alkalmazását követően nem volt megfigyelhető a fezolinetant expozíciójára (Cmax- és AUC-értékére) kifejtett klinikailag releváns hatás enyhétől (eGFR: 2 2 60 – <90 ml/perc/1,73 m ) súlyosig (eGFR: <30 ml/perc/1,73 m ) terjedő vesekárosodásban szenvedő nőknél. Az ES259564 AUC-értéke nem változott enyhe vesekárosodásban szenvedő nőknél, ám 2 közepesen súlyos (eGFR 30 – <60 ml/perc/1,73 m ) és súlyos vesekárosodás esetén körülbelül 1,7-4,8-szeres növekedést mutatott. A Veoza alkalmazása nem javasolt a súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő nőknél, mivel ezekben a betegcsoportokban nem állnak rendelkezésre a hosszú távú biztonságosságra vonatkozó adatok. 2 A fezolinetantot nem vizsgálták végstádiumú vesebetegségben (eGFR <15 ml/perc/1,73 m ) szenvedőknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Ismételt adagolású dózistoxicitás A fezolinetant patkányoknál és majmoknál történő ismételt alkalmazásának hatásai összhangban voltak az elsődleges farmakológiai hatásokkal (ivarzási ciklus zavarai, petefészek-aktivitás hiánya, méh és/vagy petefészek csökkent súlya, méh-atrophia). Ezeket a hatásokat magas (a 45 mg-os humán terápiás dózis esetében várható klinikai expozíció 10-szeresét meghaladó) expozíciós szint mellett figyelték meg. Ezenfelül patkányokban a májra és pajzsmirigyre gyakorolt másodlagos hatásokat is megfigyeltek, melyeket az enzimindukcióra adott adaptív válasznak ítéltek, és amelyek funkcionális
károsodás vagy nekrotikus változások hiányában nem minősülnek nemkívánatos hatásnak. A pajzsmirigy follicularis sejtjeit érintő hyperplasiát a májenzim-indukció másodlagos, a pajzsmirigyhormonok fokozott metabolizmusa által kiváltott hatásnak ítélték, ami pozitív visszacsatolást eredményez az agyalapi mirigynél, azt a pajzsmirigyserkentő hormon termelődésének stimulálására ösztönzi, és így fokozott pajzsmirigy-aktivitást eredményez. Általánosan ismert tény, hogy a rágcsálók az embereknél érzékenyebbek az ilyen jellegű, májmediált pajzsmirigy-toxicitásra, így ezek a megfigyelések várhatóan nem lesznek klinikailag relevánsak. Majmoknál magas (a humán terápiás dózis esetében várható humán expozíció 60-szorosát meghaladó) dózisok ismételt alkalmazása mellett thrombocytopeniát figyeltek meg, amit esetenként hemorrhagiás epizódok és regeneratív anaemia kísért. Genotoxicitás A fezolinetant és annak fő metabolitja, az ES259564 nem mutatott genotoxikus potenciált egy in vitro bakteriális, fordított mutációs vizsgálat során, kromoszómaaberrációk in vitro vizsgálatában, illetve in vivo mikronukleusz-teszt során. Karcinogenitás Egy patkányoknál végzett kétéves karcinogenitási vizsgálatban a follicularis pajzsmirigy-adenoma incidenciájának növekedését figyelték meg (a humán terápiás dózis esetében fennálló humán expozíció 186-szorosa mellett). Ez a növekedés patkányokra jellemző, a hepatocyták metabolizáló enzimeinek indukciója által kiváltott másodlagos hatás, és nem minősül klinikai karcinogén kockázatnak. Ezenfelül a thymomák előfordulásának – a történeti kontrolltartományt enyhén meghaladó – emelkedését figyelték meg mindkét állatfaj esetében. Ezen megfigyelések kizárólag a humán terápiás dózis esetében fennálló klinikai expozíció szintjét jelentős mértékben meghaladó (> 50-szeres) expozíció mellett jelentkeztek, így várhatóan nem relevánsak az emberre nézve. Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás A fezolinetant nem befolyásolta a nőstények termékenységét és a korai embrionális fejlődést a patkányoknál, a humán terápiás dózis esetében fennálló humán expozíció 143-szorosa mellett végzett vizsgálatban. Embryofoetalis fejlődési toxicitási vizsgálatokban patkányoknál és nyulaknál a humán terápiás dózis szerinti expozíció 128-szorosa, illetőleg 174-szerese mellett embrioletalitást figyeltek meg. Nyulaknál a humán terápiás dózis szerinti expozíció 28-szorosa mellett késői reszorpció és csökkent magzati súly is jelentkezett. A fezolinetant nem mutatott teratogén potenciált sem patkányoknál, sem nyulaknál. Patkányok pre- és postnatalis fejlődési vizsgálataiban megnövekedett dózisfüggő teljes alomveszteséget/vetélést figyeltek meg a maximálisan ajánlott humán terápiás dózis mellett várható klinikai expozíció 36-szorosának megfelelő expozíciós szinten, míg a hím utódoknál csökkent nemi érés mutatkozott a maximálisan ajánlott humán terápiás dózis mellett várható klinikai expozíció 204-szeresének megfelelő expozíciós szinten. Radioizotóppal jelölt fezolinetant laktáló patkányoknál történő alkalmazását követően a radioaktivitás koncentrációja az anyatejben minden mért időpontban nagyobb volt, mint a plazmában, ami arra utal, hogy a fezolinetant és/vagy annak metabolitjai kiválasztódnak az anyatejbe. Becsült környezeti kockázat A környezeti kockázatértékelések alapján a fezolinetant környezeti kockázatot jelenthet a vízi élővilágra (lásd 6.6 pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mannit (E421) hidroxipropil-cellulóz (E463) alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz (E463a) mikrokristályos cellulóz (E460) magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat hipromellóz (E464) talkum (E553b) makrogol (E1521) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Poliamid (PA)/alumínium/polivinil-klorid (PVC)/alumínium, adagonként perforált buborékcsomagolások dobozban. Kiszerelés: 10 × 1 db, 28 × 1 db, 30 × 1 db vagy 100 × 1 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Ez a gyógyszer környezeti kockázatot jelenthet a vízi élővilágra (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Astellas Pharma Europe B.V. Sylviusweg 62 2333 BE Leiden Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1771/001 EU/1/23/1771/002 EU/1/23/1771/003 EU/1/23/1771/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. december 7.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.