1. A GYÓGYSZER NEVE
Vevizye 1 mg/ml oldatos szemcsepp
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az oldat 1 mg ciklosporint tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos szemcsepp Tiszta, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Közepesen súlyos vagy súlyos szárazszem-betegség (keratoconjunctivitis sicca) – amely a műkönnyekkel végzett kezelés ellenére sem javult – kezelése felnőtt betegeknél (lásd 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést szemészorvosnak kell elindítania és felügyelnie. Adagolás Az ajánlott dózis egy csepp (0,01 mg ciklosporinnak felel meg) naponta kétszer mindkét szembe, körülbelül 12 óra különbséggel becseppentve. Ha egy dózis kimaradt, a kezelést a következő dózissal, a szokásos időben kell folytatni. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy szemenként egynél több cseppet nem szabad becseppenteni. Idősek Idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Gyermekek és serdülők A ciklosporinnak gyermekeknél és serdülőknél szárazszem-betegség javallatban nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Kizárólag szemészeti alkalmazásra. A betegeket arra kell utasítani, hogy a gyógyszer alkalmazása előtt először mossanak kezet. A betegeket arra kell kérni, hogy ne érintsék a cseppentő hegyét a szemhez vagy más felülethez, mert ez kontaminálhatja az oldatot. Ha egynél több topicalis szemészeti gyógyszert alkalmaz, a gyógyszereket legalább 15 perc különbséggel kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Kontaktlencsét viselő betegekre vonatkozóan lásd a 4.4 pontot.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Ocularis vagy periocularis malignitások vagy praemalignus állapotok. Aktív ocularis vagy periocularis fertőzések vagy azok gyanúja.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Monitorozás A szem rendszeres vizsgálata javasolt a topicalis ocularis ciklosporin-kezelés során, pl. a kezelés elkezdése után 3 hónap múlva, ezt követően pedig körülbelül 6 havonta. Glaucoma Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az ocularis hypertensióban vagy glaucomában szenvedő betegek ciklosporinnal történő kezeléséről. Rendszeres klinikai monitorozást kell végezni a glaucoma kezelésére való gyógyszert és ciklosporint tartalmazó szemcseppet alkalmazó betegek kezelésekor. Kontaktlencse A Vevizye nem alkalmazható, ha a kontaktlencse a beteg szemére van helyezve. Kontaktlencse viselése esetén azt az oldat alkalmazása előtt ki kell venni. A lencsék a Vevizye alkalmazása után 15 perccel újra felhelyezhetők. Immunrendszeri hatások Az immunrendszert befolyásoló szemészeti gyógyszerek – köztük a ciklosporin – hatással lehetnek a szervezet védelmére a helyi fertőzésekkel és malignitásokkal szemben. Szemfertőzés jelei esetén a betegnek orvoshoz kell fordulnia.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek a Vevizye-vel. Szisztémás interakciók nem várhatók, mivel a ciklosporin nem szívódik fel szisztémásan a Vevizye alkalmazása után. A kortikoszteroidokat tartalmazó szemcseppek együttes alkalmazása fokozhatja a ciklosporin immunrendszeri hatásait (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Vevizye terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak a ciklosporin humánexpozíciómaximumát jóval meghaladó mértékű expozíciót eredményező szisztémás alkalmazás esetében, ennek azonban csekély a jelentősége a Vevizye klinikai alkalmazása szempontjából. A Vevizye alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, kivéve, ha az anya esetében várható előny felülmúlja a magzatot érintő lehetséges kockázatot.
Szoptatás Mivel az anya Vevizye-kezelésből adódó szisztémás ciklosporin-expozíciója elhanyagolható mértékű, a kezelt anya tejével táplált újszülöttnél/csecsemőnél nem várható hatás. A Vevizye alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a szoptatás időszakában. Termékenység Nincsenek adatok a Vevizye humán termékenységre kifejtett hatásairól. Mivel a ciklosporin szisztémás expozíciója elhanyagolható mértékű, nem várható a termékenységre kifejtett hatás.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Vevizye kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha becseppentéskor átmeneti homályos látás fordul elő, akkor a betegnek gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt meg kell várnia, hogy a látása kitisztuljon.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a becseppentés helyén jelentkező reakciók (8,1%), azt követően homályos látás (0,8%). A becseppentés helyén fellépő reakciók gyakoribbak voltak ≥ 65 éves korú betegeknél, mint a fiatal betegeknél. A mellékhatások táblázatos felsorolása Klinikai vizsgálatokban az alábbiakban felsorolt mellékhatásokat figyelték meg. A mellékhatások alább a MedDRA szervrendszeri besorolás szerint vannak felsorolva (szervrendszeri kategória [system organ class, SOC] és preferált kifejezés szintje). A következő gyakorisági kategóriák szerint vannak csoportosítva: nagyon gyakori (≥ 1/10). gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatások
Általános tünetek, az Gyakori Fájdalom (égő érzés) a alkalmazás helyén fellépő becseppentés helyén reakciók Szembetegségek és szemészeti Nem gyakori Homályos látás, tünetek Szemirritáció, Szemfájdalom, Szem erythemája, Csökkent látásélesség, Szemviszketés Egyes kiválasztott mellékhatások leírása: A becseppentés helyén fellépő fájdalom (égésként jelentve) (7,9%) volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás a Vevizye alkalmazásával összefüggésben a klinikai vizsgálatok során. Egyéb becseppentés helyén fellépő reakciók – mint az erythema vagy a viszketés – kisebb gyakorisággal fordultak elő (0,1%). Minden becseppentés helyén fellépő reakció jellemzően enyhe és átmeneti jellegű.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Szemészeti alkalmazáskor nem valószínű topicalis túladagolás. A Vevizye készítménnyel történő túladagoláskor tüneti kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szemészeti készítmények, egyéb szemészeti készítmények, ATC kód: S01XA18. Hatásmechanizmus A ciklosporin egy gyulladáscsökkentő és immunszuppresszáns hatású kalcineurin-gátló. A kalcineurin gátlása különféle másodlagos hatásokhoz vezet: (a) a mitokondriális permeabilitás tranzíciós pórus (mitochondrial permeability transition pore, MPTP) nyílásának elzáródása, ezáltal a kaszpázok aktiválásának gátlása a mitokondriumokban, ami pedig gátolja a gyulladt kötőhártyasejtek apoptózisát, és visszaállítja a kehelysejtek denzitását; (b) az aktivált T-sejtekben a szemfelszínen az MPTP-k kinyílása, ami az apoptózis aktiválását okozza (c) a nukleáris faktor kappa B (NFκB) transzlokációja és a mitogénaktivált protein kináz útvonal gátlása, ami gátolja a gyulladásos citokinek transzkripcióját és kiválasztását, ebből adódóan a T-sejt-toborzást. A vízmentes vivőanyag folyási jellemzői csökkentik a súrlódást, így hozzájárulnak a hatásossághoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Vevizye hatásosságát a szárazszem-betegség kezelésében két randomizált, multicentrikus, kettős vak, vivőanyag-kontrollos vizsgálatban (ESSENCE-1 és ESSENCE-2) értékelték. Mindkét vizsgálatba közepesen súlyos vagy súlyos szárazszem-betegségben (DED) szenvedő betegeket vontak be, melynek meghatározása a ≥ 10-es teljes cornealis festési (total corneal staining, tCFS) pontszám a Nemzeti Szemészeti Intézet (National Eye Institute, NEI) skáláján, érzéstelenítés nélküli Schirmerteszten 1 és 10 mm közötti pontszám, a kötőhártya ≥ 2-es teljes lisszaminzöld-pontszáma, valamint tünetek megléte. Az ESSENCE-1 vizsgálatban 328 beteget randomizáltak 1:1 arányban a Vevizye (N=162) vagy a vivőanyag (N=166) naponta kétszer, 3 hónapig történő alkalmazására. Az ESSENCE-2 vizsgálatban 834 beteget randomizáltak 1:1 arányban a Vevizye (N=423) vagy a vivőanyag (N=411) naponta kétszer, 1 hónapig történő alkalmazására. A tCFS-pontszám kiinduláshoz viszonyított változása a 29. napon volt az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban. A tCFS-pontszám volt az 5 szaruhártya-alterület (inferior, superior, centralis, nasalis, és temporalis) összesített pontszáma (tartomány: 0–15), a vizsgáló mindegyik területet a NEI-skálán értékelte 0-s fokú (nincs festés) értékeléstől 3-as fokú (erős festés) értékelésig. Az elsődleges tüneti végpont az ESSENCE-1 vizsgálatban a Szemfelszíni Betegségek Kérdőíve (Ocular Surface Disease Index, OSDI, tartomány: 0–100), az ESSENCE-2 vizsgálatban pedig a szemszárazság-pontszám (vizuális analóg skála, tartomány: 0–100) volt. A fő másodlagos végpontok közé tartozott a tCFSpontszám a 15. napon, a tCFS tekintetében terápiás választ mutatók – meghatározás szerint a ≥ 3
pontos javulást elérők – száma, a kötőhártya lisszaminzöld festési pontszám (a temporalis és nasalis Oxford-összpontszám; tartomány: 0–10) a 29. napon, a centralis cornealis fluoreszcein-festési
Teljes CFS
pontszám (cCFS [NEI-skála; tartomány: 0–3]), és a homályos látás pontszám (vizuális an2a9l. ónga ps kála, tartomány: 0–100) és a Schirmer-teszt tekintetében terápiás választ mutatók száma az ESSENCE-1 vizsgálatban a 85. napon, illetve az ESSENCE-2 vizsgálatban a 29. napon. A betegek többsége ebben a klinikai programban nő (73%) volt, az átlagéletkor (szórás [standard deviation, SD]) 58 (15,2) év volt és 38%-uk volt 65 éves vagy idősebb. Az átlagos (SD) kiindulási tCFS-pontszám 11,5 (1,35) volt, az átlagos (SD) kiindulási cCFS-pontszám 2,1 (0,60), az átlagos (SD) kiindulási kötőhártya lisszaminzöld festési pontszám 3,9 (1,71), az átlagos (SD) kiindulási érzéstelenítés nélküli Schirmer-könnyteszt-pontszám 5,0 mm (2,83), az átlagos (SD) kiindulási OSDI 47,1 (19,23) és az átlagos (SD) kiindulási szemszárazság-pontszám 69,9 (15,43) volt. A 29. napon mindkét vizsgálatban a tCFS statisztikailag szignifikáns csökkenését figyelték meg, a Vevizye javára (lásd 1. ábra).
1. ábra: A tCFS átlagos változása (SD) a kiinduláshoz képest a 29. napon
Különbség p-
Vevizye Vivőanyag A Vevizye javára
(95%-os CI) érték
ESSENCE-
1
Kiindulás 11,5 11,5
–0,8 (–1,3; CfB 29. nap –3,5 –2,6 0,0002 –0,4)
ESSENCE-
2
Kiindulás 11,5 11,5
–0,4 (–0,8; –1,50 –1,25 –1,00 –0,75 –0,50 –0,25 0,00 CfB 29. nap –4,0 –3,6 0,0278 –0,0) CFS = cornealis fluoreszcein-festési pontszám; CfB = kiindulástól számított eltérés (change from baseline) A terápiás választ mutatók elemzése azt igazolta, hogy a ≥ 3 pontos, klinikailag jelentős tCFS-javulást elérő betegek aránya a 29. napon statisztikailag eltérő volt, mindkét vizsgálatban a Vevizye javára a
- napon (lásd 2. táblázat).
2. táblázat: A teljes cornealis fluoreszcein-festési pontszámban (tCFS) ≥ 3 pontos javulást
elérő betegek aránya a 29. napon a szárazszem-betegségben szenvedő betegek körében
végzett vizsgálatokban
ESSENCE-1 ESSENCE-2
Vevizye Vivőanyag Vevizye Vivőanyag
A betegek aránya a 29. napon 157 165 409 395 ≥ 3 pontos javulás a tCFS-ben 52,9% 40,6% 71,6% 59,7% a 29. napon (a betegek %-os aránya)
Különbség (95%-os CI) 12,3% (1,3%, 23,0%) 12,6% (6,0%, 19,3%) p-érték 0,0337 0,0002 Az ESSENCE-1 vizsgálatban a rangsor szerint második tesztelt elsődleges tüneti végpont kiinduláshoz viszonyított változása az OSDI-ban a 29. napon numerikus javulást mutatott a Vevizye-csoportban (legkisebb négyzetek [least squares, LS] átlaga –8,8), de ez nem volt statisztikailag szignifikáns a vivőanyaghoz viszonyítva (LS átlaga –6,8) (p = 0,2634). Az ESSENCE-2 vizsgálatban a rangsor szerint második tesztelt elsődleges tüneti végpont, a szemszárazság-pontszám statisztikailag szignifikánsan javult a kiinduláshoz képest mindkét
csoportban: Vevizye LS átlag –12,2 és vivőanyag LS átlag –13,6; a csoportok közötti különbség nem volt szignifikáns (p = 0,3842). Cetralis CFS
Homályos látás Kötőhártyafestés Teljes CFS
2 29. nap
9. nap* 29. nap 15. nap
Minden egyéb fő másodlagos szemfelszíni jel végpontja (tCFS a 15. napon, kötőhártyafestés a
- napon és centralis cornealis festés a 29. napon) statisztikailag szignifikáns hatást igazolt a Vevizye
javára mindkét vizsgálatban (lásd 2. ábra). Ezen kívül a Vevizye-vel kezelt, kiinduláskor szignifikáns centralis festési pontszámmal rendelkező betegeknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb csökkenés volt megfigyelhető a homályos látás pontszámban a 29. napon a vivőanyaggal kezelt betegek csoportjához képest mindkét vizsgálatban (lásd 2. ábra).
2. ábra: Átlagos változás (SD) a kiinduláshoz képest a fő másodlagos végpontokban mindkét
kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban
Vivőany Különbség
Vevizye p-érték A Vevizye javára
ag (95%-os CI)
ESSENCE-1
Kiindulás 11,5 11,5
CfB 15. nap –2,5 –2,0 –0,4 (–0,8; –0,0) 0,0434
ESSENCE-2
Kiindulás 11,5 11,5
CfB 15. nap –3,5 –3,0 –0,6 (–0,9; –0,2) 0,0022
-1,25 –1,00 –0,75 –0,50 –0,25 0,00
ESSENCE-1
Kiindulás 2,0 2,0
CfB 29. nap –0,8 –0,5 –0,2 (–0,4; –0,1) 0,0008
ESSENCE-2
Kiindulás 2,1 2,1
CfB 29. nap –0,8 –0,7 –0,1 (–0,2; 0,00) 0,0410 –0,50 –0,25 0,00
ESSENCE-1
Kiindulás 4,2 4,4
CfB 29. nap –1,1 –0,5 –0,6 (–0,9; –0,3) 0,0003
ESSENCE-2
Kiindulás 3,7 3,8
CfB 29. nap –1,2 –0,9 –0,3 (–0,5; –0,1) 0,0009 –1,25 –1,00 –0,75 –0,50 –0,25 0,00
ESSENCE-1
Kiindulás 51,6 52,7
–15,8 (–28,8; – CfB 29. nap –17,7 –2,0 0,0183 2,8)
ESSENCE-2
Kiindulás 58,8 52,5
CfB 29. nap –11,7 –4,6 –7,0 (–13,2; –0,8) 0,0262
- magas centralis cornealis festődésű alcsoport; CFS = cornealis fluoreszcein-festési pontszám;
CfB = kiindulástól számított eltérés (change from baseline)
A Schirmer-könnyteszt tekintetében terápiás választ mutatók statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban voltak jelen a Vevizye-karon a vivőanyagkarhoz képest az ESSENCE-1 vizsgálatban a 85. napon (Δ 6,74% [95%-os CI 0,50% – 12,98%], p = 0,0344) és az ESSENCE-2 vizsgálatban a 29. napon (Δ 3,92% [95%-os CI 0,02% – 7,82%], p = 0,0487). Összesen 202, az ESSENCE-2 vizsgálatot befejező beteg lépett be egy 12 hónapos, nyílt elrendezésű kiterjesztett (open label extension, OLE) vizsgálatba (ESSENCE-2-OLE). A vizsgálatba bevont betegek Vevizye-t kapnak mindkét szembe naponta kétszer, további 1 évig. 4 hét után a betegek több mint 80%-a volt terápiás választ mutató (≥ 3 pontos javulás a tCFS-ben), és ez a válasz a megfigyelési időszak alatt végig fennmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Vevizye vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szárazszem-betegség indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A ciklosporin farmakokinetikáját 47 önkéntesnél vizsgálták két klinikai vizsgálatban. A ciklosporin vérkoncentrációja egy és több dózis Vevizye alkalmazását követően nem volt mérhető, az minden elemzett mintában a mennyiségi meghatározás alsó határértéke (0,100 ng/ml) alatt volt. A vivőanyag biokémiai jellemzői növelik a ciklosporin helyi eloszlását és biohasznosulását.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A Vevizye készítménnyel végzett vizsgálatokból származó és a ciklosporin szakirodalmi adatain alapuló hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható, mivel szisztémás ciklosporin-expozíciót nem igazoltak. A perfluor-butil–pentán segédanyag hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a perfluor-butil–pentán alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A környezeti kockázatbecslési vizsgálatok azt mutatták, hogy a perfluor-butil–pentán segédanyag perzisztensnek tekinthető.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
perfluor-butil–pentán vízmentes etanol
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
A Vevizye a tartály felbontása után 4 hétig használható. A tartályt használaton kívül szorosan lezárva kell tárolni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! Hűtőszekrényben nem tárolható!
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A Vevizye 1 mg/ml oldatos szemcsepp átlátszó polietilén cseppentővel ellátott, garanciazáras fehér polietilén kupakkal lezárt többadagos átlátszó polipropilén tartályban kerül kiszerelésre. Egy vagy három 5 ml-es tartályt tartalmazó doboz, benne 2 ml töltőtérfogat. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A gyógyszer a környezetre nézve kockázatot jelenthet (lásd 5.3 pont). A gyógyszerhulladékot nem szabad a WC-be vagy a mosdóba önteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Laboratoires Théa Zone Industrielle du Brézet 12 rue Louis Blériot 63100 Clermont-Ferrand Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
EU/1/24/1857/001 1 db 2 ml-es tartály EU/1/24/1857/002 3 db 2 ml-es tartály
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. szeptember 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.