Vfend 200 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

VFEND 50mg filmtabletta

VFEND 200mg filmtabletta

50vagy200mgvorikonazolt tartalmaztablettánként.

VFEND 50mg filmtabletta 63,42mg laktóz-monohidrátot tartalmaztablettánként.

VFEND 200mg filmtabletta 253,675mg laktóz-monohidrátot tartalmaztablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

VFEND 50mg filmtabletta Fehér-törtfehér, kerek tabletta, egyik oldalán „Pfizer”, a másikon „VOR50” felirattal(tabletták).

VFEND 200mg filmtabletta Fehér-törtfehér, kapszula alakú tabletta, egyik oldalán„Pfizer”, a másikon „VOR200” felirattal (tabletták).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VFEND széles spektrumú, triazol típusú, gombaellenes gyógyszer, amely felnőttek és 2éves és annálidősebb gyermekek esetében az alábbi javallatokban alkalmazható:

Invazív aspergillosis kezelése.

Candidaemia kezelése nem neutropéniás betegeknél.

Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candidafertőzésekkezelése(beleértveaC. krusei-tis).

Scedosporiumspp.és Fusariumspp.által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése.

A VFEND-et elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni.

Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Elektrolit-zavarok –mint például hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia –esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására,és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont).

A VFEND-nek további gyógyszerformái léteznek még: 200mg por oldatos infúzióhozés 40mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz.

Kezelés Felnőttek A kezelést intravénásan és per osadott VFEND esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagy mértékű orális biohasznosulás (96%; lásd 5.2 pont) miatt az intravénásról a per osalkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló.

A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza:

Intravénás Per os

40kg-os és annál 40kg-nál kisebb nagyobb testtömegű testtömegű betegek* betegek* Telítő dózis 6mg/ttkg 12 óránként 400mg 12 óránként 200mg 12 óránként

(az első 24 órában)

Fenntartó dózis 4mg/ttkg naponta 200mg naponta kétszer 100mg naponta kétszer

(az első 24óra után) kétszer

*15 éves és annál idősebb betegek

Kezelés időtartama A kezelés időtartamának a beteg klinikai és mikológiai válaszától függőena lehető legrövidebbnek kell lennie. A 180napnál (6hónapnál) hosszabb, hosszú távú vorikonazol-kezelés esetén azelőnykockázat aránytgondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1pont).

Dózismódosítás (felnőttek) Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis per osadagolás esetén naponta kétszer 300mg-ra emelhető. 40kg alatti betegek esetén a per osdózis napontakétszer 150mg-ra emelhető.

Ha a beteg nem tolerálja az emelt dózisú kezelést, a per osadagot 50mg-onként kell naponta kétszer 200mg-os fenntartó dózisra csökkenteni (vagy naponta kétszer 100mg-ra 40kg alatti beteg esetén).

A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább.

Gyermekek (2és betöltött 12.év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50ttkg) A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezek a fiatal serdülők a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, mint a felnőttekhez hasonló módon metabolizálhatják.

A javasolt adagolási rend a következő:

Intravénás Per os

Telítő dózis 9mg/ttkg 12óránként Nem javasolt

(első 24óra)

9mg/ttkg naponta kétszer

Fenntartó dózis

8mg/ttkg naponta kétszer (legfeljebb 350mg-os dózisban

(az első 24órát követően)

naponta kétszer) Megjegyzés: 112, immunhiányos, 2és betöltött 12.évközöttikorú gyermek, valamint 26,immunhiányos 12ésbetöltött 17.évközötti korúserdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján.

Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a per oskezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol-expozíciót jelent, mint a 9mg/ttkg-os per osdózis.

A gyermekeknek ajánlott per osdózisok olyan vizsgálatokon alapulnak, melyekben a vorikonazolt porból készült belsőleges szuszpenzió formájában adagolták. Gyermekek és serdülők esetében a porból készült belsőleges szuszpenzió és a tabletta bioekvivalenciáját nem vizsgálták. Figyelembe véve a gyermekekés serdülőkfeltételezett rövidebb bélrendszeri tranzitidejét, a tabletták felszívódása gyermekeknél a felnőttekétől eltérő lehet. Ezért a 2 és betöltött 12.év közötti gyermekeknek a készítmény belsőleges szuszpenzió formája javasolt.

Minden más serdülő (12-14év között és ≥50kg; 15-betöltött 18.év között testtömegtől függetlenül) A vorikonazolt úgy kell adagolni,mint a felnőtteknél.

Dózismódosítás [gyermekek (2 és betöltött 12.év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50ttkg)] Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, a dózistfokozatosan, lépésenként 1mg/ttkg-mal (vagy50mg-mal, ha kezelés kezdetén a maximális 350mg-os per osdózist alkalmazták) lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, a dózistfokozatosan, lépésenként 1mg/ttkg-mal lehet csökkenteni (vagy 50mg-mal, ha kezelés kezdetén a maximális 350mg-osper os dózist alkalmazták).

Alkalmazását 2 és betöltött 12.év közötti, máj-vagy veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Profilaxis felnőttek és gyermekek esetében A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft versus host betegség eseténa profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180napig lehet folytatni (lásd 5.1pont).

Adagolás A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat.

A profilaxis időtartama Klinikai vizsgálatokban avorikonazol 180napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgáltákmegfelelő mértékben.

A vorikonazol 180napnál (6hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén a előnykockázat aránytgondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1pont).

A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt érvényesek

Dózismódosítás Profilaktikus alkalmazásnála hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események eseténdózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén mérlegelni kell a vorikonazolleállítását és más gombaellenesgyógyszerekalkalmazását(lásd 4.4 és 4.8pont).

Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén Fenitoin adható a vorikonazollalegyütt, ha a vorikonazol per osfenntartó dózisát naponta kétszer 200mg-ról kétszer 400mg-ra (40kg alatti betegek esetén naponta kétszer 100mg-ról kétszer 200mg-ra)emelik, lásd 4.4 és 4.5 pont.

A rifabutin és a vorikonazol együttadása lehetőség szerint kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazás feltétlenül szükséges, a vorikonazol per osfenntartó dózisát naponta kétszer 200mg-ról kétszer 350mg-ra (40kg alatti betegek esetén naponta kétszer 100mg-ról kétszer 200mg-ra) emelhető, lásd 4.4 és 4.5 pont.

Az efavirenz adható vorikonazollalegyütt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, vagyis naponta egyszer 300 mg-ra csökkentik. A vorikonazol-kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és 4.5pont).

Idősek Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani(lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás A per osalkalmazott vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolja a károsodott veseműködés. Ezért a per osadott dózist nem kell módosítani enyhe-súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél(lásd 5.2 pont).

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121ml/perc. 4órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását.

Májkárosodás A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni vorikonazollal kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child–Pugh A és B) szenvedők esetében (lásd 5.2 pont).

A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child–Pugh C) szenvedők esetében.

Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a VFEND biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményű betegek esetében [aglutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ASAT),a glutamát-piruvát-transzamináz(GPT vagy ALAT), az alkalikus foszfatáz (ALP) vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5-szörösénél].

A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például icterus), ezért súlyosan májkárosodott betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknéla gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8 pont).

Gyermekekés serdülők A VFEND biztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja A VFEND filmtablettát legalább egy órával étkezés előtt vagy egy órával étkezés után kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A kölcsönhatásba lépő gyógyszerek ebben a pontban és a 4.5pontban foglalt felsorolása iránymutató jellegű, és nem tekinthető az összes lehetséges ellenjavallt gyógyszer teljeskörűlistájának.

A vorikonazol együttadása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, melyek metabolizmusa nagymértékben függ a CYP3A4-től, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes reakciókkal jár(lásd 4.5pont):

	terfenadin
	asztemizol
	ciszaprid

 pimozid  lurazidon  kinidin

	ivabradin
	ergot alkaloidok(példáulergotamin, dihidroergotamin)
	szirolimusz

 naloxegol

	tolvaptán
	finerenon
	eplerenon

 voklosporin  venetoklax Együttadása venetoklaxszal a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt ellenjavallt.

A vorikonazol együttadása ellenjavalltolyan gyógyszerekkel, amelyeik indukálják a CYP3A4-et, és jelentős mértékben csökkentik a vorikonazol plazmakoncentrációját.

 Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel,hosszú hatású barbiturátokkal, például fenobarbitállalés közönséges orbáncfűvel (Hypericumperforatum)(lásd 4.5 pont).

 Efavirenz: Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400mg-os vagy annál nagyobb dózisú efavirenz együttes alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.5 pont). A vorikonazol és akisebb dózisú efavirenz együttalkalmazására vonatkozóinformációt lásd a 4.4 pontban.

 Ritonavir: Együttadása nagy dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 400mg vagy ennél nagyobb dózis esetén)ellenjavallt(lásd 4.5 pont).A vorikonazol és a kisebb dózisú ritonavir együttalkalmazására vonatkozó információt lásd a 4.4 pontban.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység Csak óvatosan szabad alkalmazni a VFEND-et olyan betegeknek, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont).

Cardiovascularis rendszer

A vorikonazol a QTc-szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan vorikonazolt szedő betegek esetén, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek. A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhythmiás állapotú betegeknek, mint például:

	veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás
	cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén
	sinus bradycardia
	meglévő szimptomatikus arrhythmiák
	egyidejűlegszedett, ismerten QTc-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek. Elektrolit-zavarok–

hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia–esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkéntesekbevonásávalvégzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos naponta vorikonazol dózis négyszeresének hatását vizsgálták a QTc-szakaszra. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500msec-os küszöböt (lásd 5.1 pont).

Májtoxicitás A klinikai vizsgálatok során a vorikonazollal történőkezelés alatt súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns, illetve halálos májelégtelenséget is) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságotis, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont).

Májfunkció ellenőrzése A VFEND-et kapó betegeknél a hepatotoxicitást gondosan ellenőrizni kell. A klinikai teendők közé kell tartozzon a VFEND-kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen az GOT vagy ASAT és az GPT vagy ALAT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, azonban ha az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2 pont), az ellenőrzés gyakorisága havonként egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak.

Ha a májfunkciós vizsgálati eredményekértéke jelentősen emelkedik, meg kell szakítani a VFENDkezelést, kivéve,ha a kezelés által a betegre jelentett előnyök és kockázatok orvosi megítélése indokolja a kezelés folytatását.

A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt monitoroznikell.

Súlyos dermatológiai mellékhatások

 Fototoxicitás Emellett a VFEND fototoxicitással –köztük olyan reakciókkal, mint például a szeplők, lentigo és keratosis actinica –és pseudoporphyriával társult.Fényérzékenységet kiváltó gyógyszerek (pl. metotrexát stb.) egyidejű alkalmazása esetén fennáll a bőrreakciókés a bőrtoxicitás fokozott kockázata.A VFEND-kezelés alatt az összes beteg, köztük a gyermekek, kerüljék a direkt napfény-expozíciót, és megfelelő intézkedések, mint védőruházat és magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt.

 Bőr laphámsejtes carcinomája(SCC) A bőr laphámsejtes carcinomájáról (squamous cell carcinoma, továbbiakban SCC) (beleértve az insitu cutanSCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha a fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell

utalni. A VFEND adásának abbahagyása és más gombaellenes szer alkalmazása mérlegelendő. Ha a VFEND-kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy laphámsejtes carcinoma diagnózisa esetén a VFENDkezelést le kell állítani (lásd a Hosszan tartó kezelés pontot).

 Súlyosbőrreakciók A vorikonazol alkalmazásával kapcsolatban súlyosbőrreakciókat (severe cutaneous adverse reaction–SCAR), beleértve a Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms –DRESS) jelentettek, amelyéletveszélyes vagy halálos lehet.A beteget szorosan obszerválni kell, ha bőrkiütések jelennek meg rajta, és a laesiok progressziója esetén a VFEND adását abba kell hagyni.

Mellékvesékkel kapcsolatos események Mellékvesekéreg-elégtelenségreverzibilis eseteit jelentették azolokat–a vorikonazoltis beleértve – kapó betegeknél.Mellékvesekéreg-elégtelenséget jelentettek kortikoszteroidokkal együttesen vagy azok nélkül azolokat kapó betegeknél. A kortikoszteroidok nélkül azolokat kapó betegeknél a mellékvesekéreg-elégtelenséga szteroidképződés azolok általi közvetlen gátlásával áll összefüggésben. A kortikoszteroidokat szedőbetegeknél a metabolizmusukban bekövetkező, vorikonazollal összefüggő CYP3A4-gátlás túl magas kortikoszteroid-szinthez és mellékvesekéregszuppresszióhoz vezethet (lásd 4.5pont). A kortikoszteroidokkal együttesen vorikonazolt kapó betegeknél jelentettek Cushing-szindrómát is következményes mellékvesekéreg-elégtelenséggel vagy anélkül.

A hosszan tartó vorikonazol-és kortikoszteroid-(beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl.budezonidotés intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetébenmind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelés leállításakor (lásd 4.5pont).A betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha kialakulnak a Cushing-szindróma vagy a mellékvesekéreg-elégtelenségjelei és tünetei.

Hosszan tartó kezelés A 180napnál (6hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért a VFEND-expozíció korlátozásának érdekében az orvosoknak mérlegelniük kell a gyógyszeralkalmazásánakszükségességét (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Hosszan tartó VFEND-kezelés kapcsána bőr laphámsejtes carcinomájáról(beleértve az insitu cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be(lásd 4.8pont).

Transzplantált betegeknél a fluorid-és alkalikusfoszfatáz-szint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisről számoltak be. Ha egy betegnél skeletalis eredetű fájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően a VFEND adásának abbahagyása mérlegelendő(lásd 4.8pont).

Látással kapcsolatos mellékhatások Hosszantartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideggyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások VFEND-del kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak

náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8 pont).

Veseműködés ellenőrzése A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmazniakell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére.

Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése A betegek, különösen az akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek [pl. kemoterápia, haematopoeticusőssejt-transzplantáció (HSCT) a közelmúltban] szoros ellenőrzése szükséges a VFEND-kezelés alatt. Az ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni.

Gyermekekés serdülők Kétéven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták (lásd 4.8 és 5.1 pont).Vorikonazol adása gyermekeknek 2éves kortól javasolt. Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal észleltek májenzim-emelkedést (lásd 4.8pont). A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőriznikell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2és betöltött 12.év közötti gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

 Súlyos dermatológiai mellékhatások (beleértve az SCC-tis) Gyermekek és serdülők körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel laphámsejtes carcinoma kialakulásáról érkeztek jelentések, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben abetegpopulációban. Azoknál agyermekeknél, akiknél a fényöregítő hatása által okozottelváltozások –pl. anyajegy és szeplők–jelentek meg, a napfény elkerülése és bőrgyógyászati kontrolljavasolt–még a kezelés leállítása után is.

Profilaxis A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenesgyógyszerekalkalmazását.

Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és erős CYP450-enziminduktor) A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoin-szint gondos monitorozásajavasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát) Ha a vorikonazolt egyidejűleg adják efavirenzzel, a vorikonazol adagját 12óránként 400mg-ra kell emelni és az efavirenz adagját 24óránként 300mg-ra csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

Glaszdegib (CYP3A4-szubsztrát) A vorikonazol együttadása várhatóan megnöveli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát (lásd 4.5pont). Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKG-monitorozás javasolt.

Tirozinkináz-gátlók (CYP3A4-szubsztrát) A vorikonazol együttadása a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz-gátlókkal várhatóan megnöveli a tirozinkináz-gátlók plazmakoncentrációját és a nemkívánatos események kockázatát. Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése és szorosklinikai monitorozás javasolt (lásd 4.5pont).

Rifabutin (erős CYP450-enziminduktor) A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások

(pl. uveitis) észlelése érdekében gondos ellenőrzés javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát) A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 100mg) kerülendő, hacsak a betegre vonatkozó előny-kockázat arány értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, P-gp-szubsztrát) Vorikonazol és everolimusz együttesen történő alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az erre a helyzetre vonatkozó adagolási javaslat megtételéhez (lásd 4.5 pont).

Metadon (CYP3A4-szubsztrát) Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás‒ beleértve a QTc megnyúlását‒folyamatos monitorozása javasolt, mivel együttadásuk esetén megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

Rövid hatású opioidok (CYP3A4-szubsztrátok) Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 általmetabolizált rövid hatású opioidok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5 pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4-szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC0-∞-értékének növekedését eredményezte, ezért az opioidok alkalmazásával együttjáró mellékhatások(köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség.

Hosszú hatású opioidok (CYP3A4-szubsztrátok) Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az oxikodon, és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opioidok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését mérlegelni kell. Az opioidok alkalmazásával együttjáró mellékhatások gyakori monitorozásáralehet szükség (lásd 4.5pont).

Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19-és CYP3A4-inhibitor) Per osvorikonazol és per osflukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknéla vorikonazol Cmax-és AUCτ-értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Laktóz A készítménylaktózt tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, a CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezenizoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját és a vorikonazolnövelheti azoknak a hatóanyagoknak a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak,

különösen a CYP3A4 által metabolizált hatóanyagokesetében, mivel a vorikonazol egy erős CYP3A4-gátló,bár az AUC-értékek növekedése szubsztrátfüggő(lásd az alábbi táblázatot).

Ha másként nincs jelezve, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200mg per osvorikonazollal (BID). Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek.

A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált hatóanyagok szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozidés ivabradin), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont).

Kölcsönhatási táblázat Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel, terápiás gyógyszercsoportszerint rendezve. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a mértaniátlag-arányok 90%-os konfidenciaintervallumaa 80-125% tartományon belül (↔), az alá (↓) vagy fölé (↑) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC, AUCtés AUC0-sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.

A táblázatban szereplő gyógyszerek felsorolása iránymutatójellegű, és nem tekinthető a vorikonazollal együttadva ellenjavallt vagy kölcsönhatásba lépő összes lehetséges gyógyszerteljes körűlistájának.

Gyógyszer Kölcsönhatás Együttes alkalmazást

Mértaniátlag-változások (%) érintő javaslatok

Antacidumok

Cimetidin (400mg naponta Vorikonazol Cm 18% Dózismódosításra nincs szükség. ax kétszer) Vorikonazol AUC23% [nem specifikus CYP450inhibitor és emeli a gyomor pH-t] Omeprazol (40mg naponta Omeprazol Cm 116% A vorikonazol dózisának ax egyszer)* Omeprazol AUC280% módosítására nincs szükség. [CYP2C19-inhibitor; Vorikonazol C 15% max CYP2C19-és CYP3A4- A vorikonazol-kezelés kezdetén Vorikonazol AUC41% szubsztrát] a 40mg és afeletti dózisban már

A vorikonazol egyéb CYP2C19-	omeprazolt kapó betegeknél az
szubsztrát protonpumpagátlók	omeprazol dózisát a felére
metabolizmusát is gátolhatja és	javasolt csökkenteni.

ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját is megnövelheti. Ranitidin (150mg naponta Vorikonazol Cm és AUC ↔ Dózismódosításra nincs szükség. ax  kétszer) [növeli a gyomor pH-t]

Arrhythmia ellenigyógyszerek

Digoxin (naponta egyszer Digoxin Cmax↔ Dózismódosításra nincs szükség. 0,25mg) Digoxin AUC↔ [P-gp-szubsztrát]

Kinidin Bár nem vizsgálták, a kinidin Ellenjavallt(lásd 4.3pont) [CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

Antibakteriálisgyógyszerek

Flukloxacillin Jelentősen csökkent vorikonazol- Ha a vorikonazol és a [CYP450-induktor] plazmakoncentrációkat jelentettek. flukloxacillin együttes alkalmazása nem kerülhető el, figyelemmel kell kísérni a vorikonazol hatásosságának potenciális csökkenését (pl. terápiás gyógyszerszintmonitorozás útján); szükség lehet a vorikonazol dózisának emelésére.

Makrolid antibiotikumok Dózismódosításra nincs szükség.

Azitromicin (naponta egyszer Vorikonazol Cm és AUC ↔ ax  500mg)

Eritromicin (naponta kétszer Vorikonazol Cm és AUC ↔ ax  1g) [CYP3A4-inhibitor] A vorikonazolnak sem az eritromicinre, sem az azitromicinre gyakorolt hatása nem ismert. Rifabutin A rifabutin és vorikonazol [erős CYP450-induktor] együttes alkalmazása kerülendő, Vorikonazol Cmax69% kivéve, ha az előny meghaladja a Naponta egyszer 300mg Vorikonazol AUC78% kockázatot. A vorikonazol fenntartó adagja Naponta kétszer 200mg intravénás alkalmazásnál naponta Naponta egyszer 300mg vorikonazolhoz képest, kétszer 5mg/ttkg-ra, illetve per (naponta kétszer 350mg Vorikonazol C 4% max osalkalmazásnál naponta kétszer vorikonazollal együtt Vorikonazol AUC32% 200mg-ról per osnaponta alkalmazva)* kétszer 350mg-ra emelhető (40kg alatti betegek esetében per osnaponta kétszer 100mg-ról Rifabutin Cmax195% per osnaponta kétszer 200mg- Rifabutin AUC331% ra) (lásd 4.2pont). Naponta egyszer 300mg Naponta kétszer 200mg A rifabutin vorikonazollal (naponta kétszer 400mg vorikonazolhoz képest, történő együttadásakor a teljes vorikonazollal együtt Vorikonazol Cmax104% vérkép és a rifabutin okozta alkalmazva)* Vorikonazol AUC87% mellékhatások (pl. uveitis) észlelése érdekében gondos ellenőrzés javasolt. Rifampicin (naponta egyszer Vorikonazol Cm 93% Ellenjavallt(lásd 4.3pont) ax 600mg) Vorikonazol AUC96% [erős CYP450-induktor]

Daganatellenesgyógyszerek

Glaszdegib Bár nem vizsgálták, a vorikonazol Ha nem kerülhető el az együttes [CYP3A4-szubsztrát] valószínűleg növeli a glaszdegib alkalmazás, gyakori EKGplazmakoncentrációját és fokozza a monitorozás javasolt (lásd QTc megnyúlásának kockázatát. 4.4pont).

Tretinoin Bár nem vizsgálták, a vorikonazol A vorikonazol-kezelés alatt és [CYP3A4-szubsztrát] növelheti a tretinoin annak abbahagyása után is koncentrációját és fokozhatja a javasolt a tretinoin dózisának mellékhatások (pseudotumor módosítása. cerebri, hypercalcaemia) kockázatát.

Tirozinkináz-gátlók (többek	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol	Ha nem kerülhető el az együttes
között, de nem kizárólag:	növelheti a CYP3A4 által	alkalmazás, javasolt a
axitinib, bozutinib,	metabolizált tirozinkináz-gátlók	tirozinkináz-gátló dózisának
kabozantinib, ceritinib,	plazmakoncentrációját.	csökkentése és a szoros klinikai

kobimetinib, dabrafenib, monitorozás (lásd 4.4pont). dazatinib, nilotinib, szunitinib, ibrutinib, ribociklib) [CYP3A4-szubsztrátok] Venetoklax Bár nem vizsgálták, a vorikonazol A vorikonazol együttes [CYP3A-szubsztrát] valószínűleg jelentősen növeli a alkalmazása ellenjavallta venetoklax plazmakoncentrációját. venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt (lásd 4.3pont). Állandó napi dózis esetén szükség van a venetoklax dózisának csökkentésére az alkalmazási előírásutasításai szerint; szoros monitorozás javasolt a toxicitás jelei tekintetében.

Vinka alkaloidok (többek	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol	Az együttadás alatt meg kell
között, de nem kizárólag:	valószínűleg növeli a vinka	fontolni a vinka alkaloidok
vinkrisztin és vinblasztin)	alkaloidok plazmaszintjét és	dózisának csökkentését.

[CYP3A4-szubsztrátok] neurotoxicitáshoz vezethet.

Véralvadásgátlók

Warfarin (30mg egyszeri A protrombinidő maximális A protrombinidő és egyéb dózis együttadva naponta növekedése megközelítőleg megfelelő antikoagulációs kétszer 300mg vorikonazollal) kétszeres volt. vizsgálati eredményekgondos [CYP2C9-szubsztrát] ellenőrzése javasolt, és az antikoagulánsok dózisát az Egyéb orális eredményeknek megfelelően kumarinszármazékok Bár nem vizsgálták, a vorikonazol módosítani kell.

(többek között, de nem	növelheti a kumarinszármazékok
kizárólag: fenprokumon,	plazmakoncentrációját és ezért a
acenokumarol)	protrombinidőt is.

[CYP2C9-és CYP3A4szubsztrátok]

Antikonvulzívgyógyszerek

Karbamazepin és hosszú Bár nem vizsgálták, a Ellenjavallt(lásd 4.3pont)

hatású barbiturátok (többek	karbamazepin és a hosszú hatású
között, de nem kizárólag:	barbiturátok valószínűleg
fenobarbitál,mefobarbitál)	jelentősen csökkentik a
[erős CYP450-induktorok]	vorikonazol plazmakoncentrációját.

ax

max

vorikonazollal együtt vorikonazol fenntartó dózisát Naponta kétszer 200mg vorikonazolhoz képest,

(többek között, de nem valószínűleg növeli a szulfonilurea- ellenőrzése javasolt. Az

ax

ax

ajánlott, ha a vorikonazolt a

[CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

[CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

[CYP3A4-inhibitor és - Vorikonazol Cmax↔

CYP3A4-inhibitor és szubsztrát]

ax 

ax



Alacsony dózis (naponta Ritonavir C 25% dózisú ritonavir (naponta kétszer max



max

 indokolja a vorikonazol

kizárólag: szakvinavir, mutatják, hogya vorikonazol esetleges gyógyszertoxicitás

CYP3A4-inhibitor és szubsztrát]

ax

max

efavirenzhez képest, Efavirenz C ↔ fenntartó adagját naponta kétszer max 400mg-ra emelik, és az

Naponta kétszer 200mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol Cmax23% Vorikonazol AUC7% kezdeti adagját vissza kell állítani (lásd 4.2 és 4.4 pont).

[CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

-

QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

[CYP3A4-szubsztrátok]

[CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

-

[CYP3A4-szubsztrátok]

ax

szintet nephrotoxicitással hozták

kezelés befejezésekor a

ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell.

(lásd 4.4pont).

max

szintet nephrotoxicitással hozták

kezelés befejezésekor a

ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell.

szubsztrát]

[CYP3A4-szubsztrát] valószínűleg jelentősen növeli a

ax

-

max

ax

-

javasolt.

ax

max

lehet a metadon dózisának

-

-

[CYP3A4-szubsztrát] valószínűleg jelentősen növeli a

ax

max

ax

-

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a VFEND terhes nőknél történőalkalmazására vonatkozóan.

A VFEND-et nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen

termékenység károsodását (lásd 5.3 pont).

klinikai vizsgálatban részt vevő felnőttet tartalmazó integrált biztonságossági adatbázisra alapozzuk.

tartalmaz minden okozati viszonyban lévőmellékhatástés azok gyakorisági kategóriáit1873felnőtt összevont terápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálatokadatai alapján.

adatok alapján nem becsülhető meg).

adatok

becsülhető

meg)

Fertőző sinusitis pseudomembranosus betegségek és colitis parazitafertőzések

Jó-, rosszindulatú	laphámsejtes
és nem	carcinoma
meghatározott	(beleértve az
daganatok	insitu cutanSCC-
(beleértve a	t vagy Bowen-
cisztákat és	kórt is)*,**

polipokat is) 1

Vérképzőszervi és	agranulocytosis ,	csontvelő	disseminalt
nyirokrendszeri	pancytopenia,	elégtelenség,	intravascularis
betegségek és	thrombocyto-	lymphadenopathia,	coagulatio

2 tünetek penia , eosinophilia leukopenia, anaemia Immunrendszeri túlérzékenység anaphylactoid betegségek és reakció tünetek Endokrin mellékvesekéreg- hyperthyreosis betegségek és elégtelenség, tünetek hypothyreosis Anyagcsere-és peripheriás hypoglykaemia, táplálkozási oedema hypokalaemia, betegségek és hyponatraemia tünetek Pszichiátriai depresszió, kórképek hallucináció, szorongás, insomnia, agitáció, zavart állapot Idegrendszeri fejfájás convulsio, ájulás, agyoedema, hepaticus 4 betegségek és tremor, fokozott encephalopathia , encephalo- 3 tünetek izomtónus , extrapyramidalis pathia, 5

paraesthesia,	zavar , perifériás	Guillain–
somnolentia,	neuropathia, ataxia,	Barre-
szédülés	hypaesthesia,	szindróma,

ízérzészavar nystagmus Szembetegségek látáskároso- retinalis vérzés látóideg opticus 6 7 és szemészeti dás rendellenesség , atrophia, 8 tünetek papillaoedema , cornea homály oculogyriás krízis, diplopia, scleritis, blepharitis

adatok

becsülhető

meg)

A fül és az halláscsökkenés, egyensúly- vertigo, tinnitus érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és supraventricularis kamrafibrilláció, torsades de a szívvel arrhythmia, kamrai extrasystolék, pointes, teljes kapcsolatos tachycardia, kamrai tachycardia, atrioventricula tünetek bradycardia elektrokardiogramon -ris blokk, QT megnyúlás, szárblokk, supraventricularis nodalis ritmus tachycardia Érbetegségek és hypotonia, thrombophlebitis, tünetek phlebitis lymphangitis Légzőrendszeri, respiratoriku akut légzési 9 mellkasi és s distressz distressz mediastinalis szindróma, betegségek és tüdőoedema tünetek

Emésztőrend-	hasmenés,	ajakgyulladás,	peritonitis,
szeri betegségek	hányás, hasi	dyspepsia,	pancreatitis,
és tünetek	fájdalom,	székrekedés,	nyelvduzzanat,

émelygés gingivitis duodenitis, gastroenteritis, glossitis Máj-és kóros icterus, májelégtelenség, epebetegségek, májfunkciós cholestaticus hepatomegalia, 10 illetve tünetek vizsgálati icterus, hepatitis cholecystitis, eredmények cholelithiasis A bőr és a bőr bőrkiütés exfoliatív Stevens–Johnson- toxicus cutan lupus 8 alatti szövet dermatitis, szindróma , purpura, epidermalis erythemato- 8 betegségei és alopecia, maculo- urticaria, allergiás necrolysis , sus, tünetei papularis dermatitis, papuláris eosinophiliá- szeplők*, bőrkiütés, bőrkiütés, macularis val és lentigo* pruritus, bőrkiütés, ekcéma szisztémás erythema, tünetekkel járó fototoxicitás** gyógyszerreakció 8 (DRESS), angiooedema, keratosis actinica*, pseudoporphyria, erythema multiforme, psoriasis, gyógyszerkiütés,

adatok

becsülhető

meg)

A csont-és hátfájdalom arthritis, izomrendszer, periostitis*,** valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Vese-és húgyúti	akut	renalis tubularis
betegségek és	veseelégtelenség,	necrosis, proteinuria,
tünetek	haematuria	nephritis
Általános tünetek, láz	mellkasi	reakció az infúzió
az alkalmazás	fájdalom,	helyén,

11 helyén fellépő arcoedema , influenzaszerű reakciók asthenia, betegség hidegrázás

Laboratóriumi és	emelkedett	a vér
egyéb vizsgálatok	kreatininszint a	karbamidszintjének
eredményei	vérben	emelkedése, a vér

koleszterinszintjének emelkedése *A forgalomba hozatalt követően azonosított,gyógyszerokozta mellékhatás **A gyakorisági kategória egy megfigyeléses vizsgálaton alapul, amelyben másodlagos adatforrásokból származó, valós körülmények között keletkezett adatokat használtak fel Svédországban 1 Beleértve: lázas neutropenia és neutropeniais. 2 Beleértve: immun thrombocytopeniás purpurais. 3 Beleértve: tarkómerevségésatetaniais. 4 Beleértve: hypoxiás-ischaemiás encephalopathia ésa metabolikus encephalopathiais. 5 Beleértve: akathisia és parkinsonismusis. 6 Lásd a „Látáskárosodás” című bekezdést a 4.8pontban. 7 A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4pont. 8 Lásd 4.4 pont. 9 Beleértve: nehézlégzés és terheléses nehézlégzésis. 10 Beleértve: gyógyszer által okozott májkárosodás, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás és hepatotoxicitásis. 11 Beleértve: periorbitalis oedema, ajakoedema és szájoedemais.

Egyes mellékhatások leírása

Látáskárosodások Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, hemeralopia, oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszútávú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszútávú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba. A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol

csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot.

A forgalomba hozatalt követően jelentések érkeztek hosszan tartó vizuális nemkívánatos eseményekről (lásd 4.4 pont).

Dermatológiai reakciók A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A bőrkiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A VFEND-kezelés alatt a betegeknél súlyos bőrreakciók(SCAR)alakultak ki, beleértve a Stevens– Johnson-szindrómát(SJS)(nem gyakori), a toxicus epidermalis necrolysist(TEN)(ritka), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) (ritka)és az erythema multiformét (ritka) is (lásd 4.4 pont).

Ha a betegen bőrkiütések jelennek meg, szoros monitorozásra van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, le kell állítania VFEND adását. Fényérzékenységi reakciókat –például szeplők, lentigo és keratosis actinica–jelentettek, különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont).

A bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az insitu cutanSCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó VFEND-kezelésben részesültek; ennekmechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4 pont).

Májfunkciós vizsgálati eredmények A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálértékfelső határát több, mint3-szorosanmeghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transzamináz-emelkedések összes előfordulása a vorikonazolt kapott felnőttek körében 18,0% (319/1768), a gyermekek körében 25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesítése szerint. A májfunkciós értékek rendellenességei a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A rendellenes májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően.

A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél kapcsolatba hozták súlyos májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult icterus, hepatitis és halált okozó májelégtelenség is (lásd 4.4 pont).

Profilaxis Egy nyíltelrendezésű, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCTrecipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, a betegek39,3%-nál jelentették a vorikonazolnemkívánatos események miatti végleges leállításátaz itrakonazolkar betegeinek 39,6%-val szemben. A kezelés során kialakult hepatikus nemkívánatos események miatt a vizsgálati gyógyszer véglegesleállítására került sor a vorikonazollal kezeltbetegek közül 50(21,4%) és az itrakonazollal kezeltbetegek közül 18 betegnél(7,1%).

Gyermekekés serdülők A vorikonazol biztonságosságát 288, 2 ésbetöltött 12.év közötti (169), illetve 12 és betöltött 18.év közötti (119)korúgyermekés serdülő bevonásávalvizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazoltklinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2és betöltött 12.évközötti korúgyermek részvételével vizsgáltákméltányossági alapon kiterjesztett használati programok keretében.Összességében, a vorikonazol biztonságossági profilja a gyermekek és serdülők körében a felnőttekéhez volt hasonló. Azonbana felnőttekkel összehasonlítva, agyermekgyógyászatibetegeknél a klinikai vizsgálatokban egy,anemkívánatos eseményként jelentett májenzim-emelkedés nagyobb gyakoriságára irányuló tendencia volt megfigyelhető (a transzaminázemelkedés gyermekeknélés serdülőknél14,2%-ban, míg felnőtteknél5,3%-banfordult elő). A

forgalomba hozatalt követő adatok alapján a bőrreakciók (különösen az erythema) előfordulása gyakoribb lehet gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél.

Egy „compassionate use” program keretében, ahol 22, 2évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), kiütés (1) és papillaoedema (1). A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermekkorú betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszerengedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Aklinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10percig tartó fotofóbiát jelentettek.

A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma.

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121ml/perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol szervezetből való eltávozását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol-származékok, ATC kód: J02A C03

Hatásmechanizmus A vorikonazol egy triazol típusú gombaellenes szer. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14 alfa-szterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése.

A 14 alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével, és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokróm P450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzim rendszerére.

Farmakokinetikai/Farmakodinámiásösszefüggések Tíz terápiás vizsgálat soránaz egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425ng/ml (interkvartilis tartomány 1193 és 4380ng/ml között), illetve 3742ng/ml (interkvartilis tartomány 2027 és 6302ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazol-plazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során,és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták.

A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja és a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései, illetve a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során dózismódosítástnem vizsgáltak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság In vitroa vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei-t és a rezisztens C. glabratatörzseket, valamint a

1. albicanstörzseketis), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillusfajra. Továbbá a

vorikonazol in vitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporiumvagy a Fusarium, amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenesgyógyszerekre.

Klinikai hatásosságot (definíció szerint: teljes vagy részleges válasz) mutatott Aspergillusfajok, beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A.nidulans; Candidafajok, beleértve

1. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis valamint a C. dubliniensis,

C.inconspicuaés aC. guilliermondiikorlátozott számú esetében;Scedosporiumfajok, beleértve S.apiospermum, S. prolificans és Fusariumspp.esetében.

Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternariaspp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicilliumfajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulisés Trichosporonfajok beleértve T. beigeliifertőzésekis. In vitroaktivitást tapasztaltak klinikai izolátumok ellen a következő esetekben: Acremoniumspp., Alternariaspp., Bipolarisfajok, CladophialophorafajokésHistoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05-2mikrogramm/ml közti vorikonazol-koncentráció gátolta.

In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozók ellen, bár klinikai jelentősége nem ismert: Curvulariafajok és Sporothrixfajok.

Határértékek A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell.

A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C. albicans, aC. parapsilosis, a C.tropicalis,aC. glabrata és aC. krusei, melyek mindegyiknél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC-értéke) általában kisebb mint 1 mg/l. Ugyanakkor, a vorikonazol Candidafajokkal szembeni in vitroaktivitása nem egységes. Specifikusan a C. glabrataesetén, a vorikonazolnak a flukonazol-rezisztens izolátumoknál mért MIC-értékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candidafaj-szintű meghatározását mindenképpen meg kell próbálni. Amennyiben antifungálisgyógyszerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC-értékek interpretálása történhet az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) altal meghatározott határérték-kritériumok alapján.

EUCAST határértékek

Candida és Aspergillus fajok Minimális Gátló Koncentráció

(Minimal Inhibitory Concentration–MIC) (mg/l)

≤É (Érzékeny) >R (Rezisztens)

1 Candida albicans 0,06 0,25 1 Candida dubliniensis 0,06 0,25 Candida glabrata Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték Candida krusei Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 1 Candida parapsilosis 0,125 0,25 1 Candida tropicalis 0,125 0,25 2 Candida guilliermondii Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték Fajtól függetlenhatárértékek Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 3 Candida esetében 4 Aspergillus fumigatus 1 1 4 Aspergillus nidulans 1 1 5 5 Aspergillus flavus Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 5 5 Aspergillus niger Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 5 5 Aspergillus terreus Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 6 Fajtól függetlenhatárértékek Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 1 Az érzékeny/mérsékelten érzékenyhatárértékek feletti MIC-értékkel rendelkező törzsek előfordulása ritka, illetve eddig nem számoltak be róluk. Minden ilyen izolátumazonosítását, illetve az ezekkel végzett antifungálisérzékenységi vizsgálatokat meg kell ismételni, és az eredmény megerősítését követően referencia laboratóriumba kell küldeni. Amíg nincs bizonyíték a jelenlegi rezisztencia-határérték feletti MIC-értékkel rendelkező izolátumok klinikai válaszára vonatkozóan, addig rezisztensnek kell tekinteni ezeket. Az alább felsorolt fajok által okozott fertőzések során a klinikai válasz 76%-os volt, amikor a MIC-értékek az epidemiológiai határértékeknél alacsonyabbak vagy azokkal egyenlőek voltak. Így tehát a C. albicans, C. dubliniensis, C.parapsilosis és a C. tropicalis vad típusú populációi érzékenynek tekintendők. 2 Ezenfajokeseténazepidemiológiai határértékek (ECOFF-epidemiological cut-off values) általában magasabbak, mint a C. albicans esetében. 3 A fajtól függetlenhatárértékeket főként a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok alapján határozták meg, és függetlenek a specifikus Candida fajok MIC-érték-eloszlásától. Csak azon organizmusok esetében használatosak, amelyeknél nem állnak rendelkezésre specifikus határértékek. 4 Az ATU-érték(Area of technical uncertainty)2. Rezisztensként jelentendő a következő megjegyzéssel kiegészítve: „Egyes klinikai esetekben (non-invazív fertőzési formák) alkalmazható a vorikonazol, amennyiben az expozíció időtartama elegendő.” 5 Ezekben a fajokban az ECOFF-értékek általában kétszeres hígításúak azA. fumigatusértékeihez képest. 6 A fajtól független határértékek nem kerültek meghatározásra.

Klinikai tapasztalat A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg.

Aspergillusfertőzések –hatásosságaspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél A vorikonazol in vitrofungicid hatással bír az Aspergillusfajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol hatásosságát és túlélési előnyét a hagyományos amfotericin Bhez képest egy nyíltelrendezésű, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277 immunhiányos beteget kezeltek 12héten át. Az első 24 órában 12óránként intravénásan adott 6mg/ttkg-os telítő dózist követően 12óránként 4mg/ttkg-os fenntartó dózisban alkalmazták a vorikonazolt legalább 7 napon keresztül. Ezután lehetett átállni a 12óránként 200 mg per os gyógyszerformával történő kezelésre. Az intravénás kezelés átlagos hossza 10 nap volt (2-85 napos tartományban). Az intravénás vorikonazol-kezelést követően a per osalkalmazott terápia átlagos hossza 76 nap volt (2-232 napos tartományban).

Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiologiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezelt betegek 53%-ánál, szemben az összehasonlító gyógyszerrel kezelt betegek 31%-ával. A vorikonazol 84napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára.

Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak).

A vizsgálatokban kezeltek agyi, sinus, tüdő és disszeminált aspergillosist csontvelő-és szervátültetetéses, rosszindulatú hematológiai betegségekben, daganatos betegségben és AIDS-ben szenvedő betegeket is.

Candidaemia nem neutropéniás betegekben Egy nyíltelrendezésű, összehasonlító vizsgálat mutatta ki a vorikonazol és amfotericin B-t követő flukonazol séma hatásosságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370 nem neutropéniás igazoltan candidaemiás beteget (12év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248-at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak, az amfotericin B-t követő flukonazol csoportból 5 alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszert nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee, DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy –EOT) 12héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával és a Candida vérből, illetve amély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azon betegeket, akiket a kezelés befejezése után 12héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt.

A másodlagos elemzésalapján, mely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve az azt követő 2, 6 vagy 12héttel), a vorikonazol és az amfotericin B-t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 65%,illetve 71% volt.

A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.

Időpont Vorikonazol Amfotericin B → flukonazol

(N=248) (N=122)

EOT	178 (72%)	88 (72%)
2héttel a kezelés befejezése után	125 (50%)	62 (51%)
6héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	55 (45%)
12héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	51 (42%)

Súlyos, refrakter Candidafertőzések A vizsgálat 55 súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedő beteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24 beteg esetében volt sikeres (15 teljes, 9 részleges válasz). A flukonazol-rezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C. krusei(teljes válasz) és 6/8 C. glabrata(5 teljes, 1 részleges) fertőzés esetén. A klinikai eredményeket a csekélyszámú érzékenységi adat is megerősítette.

Scedosporiumés Fusariumfertőzések A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen:

Scedosporiumfajok: 28 S. apiospermumáltal fertőzött beteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a vorikonazol-kezelés, 7 S.prolificansfertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus okozta, beleértve Scedosporiumfajokat, egy esetben tapasztaltaksikert.

Fusariumfajok: 17betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7 betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosisban szenvedő betegnek volt számos más organizmus által okozott fertőzése is, közülük 2 esetében volt sikeres a kezelés.

A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, vorikonazollal kezelt betegek többsége nem bírta a korábbi antifungalis kezeléseket, vagy azok hatástalannak bizonyultak.

Invazív gombás fertőzések (IFI) elsődleges profilaxisa –Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban nem állt fenn igazolt vagy valószínűsíthetőIFI Egy nyíltelrendezésű, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban elsődleges profilaxisként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlítottak össze felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek esetében. Sikeres kimenetelnek az számított, haa vizsgálati gyógyszerrel aprofilaxista HSCT-től számított 100napon keresztül lehetett folytatni (14napnál hosszabb megszakítás nélkül), valamint a HSCT-től számított 180 napos túlélés igazolt vagy valószínűsíthető IFI nélkül. A módosított beválasztásszerinti (MITT) csoportban 465 allogén HSCT-recipiens volt, a betegek 45%-ánál állt fenn AML. Az összes beteg 58%-ánál végeztek myeloablatív kondicionáló kezelést. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxist a HSCT után azonnal megkezdték: 224 betegvorikonazolt, 241 betegpedig itrakonazolt kapott. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 96nap volt a vorikonazol,és68nap volt az itrakonazol esetében, a MITT csoportban.

Az alábbi táblázat bemutatja a sikerességi arányokat és egyéb másodlagos végpontokat:

Vizsgálati végpont Vorikonazol Itrakonazol Az arányok P-érték

N=224 N=241 különbsége, valamint

95%-os

konfidenciaintervallum

(CI)

Sikeres kimenetel a 180. napon* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002** Sikeres kimenetel a 100. napon 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006** Legalább 100napig végzett 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015 profilaxis a vizsgálati gyógyszerrel Túlélés a 180. napig 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107 Igazolt vagy valószínűsíthető IFI 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390 alakult ki a 180. napig Igazolt vagy valószínűsíthető IFI 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589 alakult ki a 100. napig Igazolt vagy valószínűsíthető IFI 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813 alakult ki a vizsgálati gyógyszer alkalmazása alatt

• A vizsgálat elsődleges végpontja

** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t és a p-értékeket a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Az alábbi két táblázat az áttöréses IFI arányát a 180.napig, valamint a 180.napi sikeres kimenetelként definiált elsődleges vizsgálati végpontotmutatja meg, az AML-betegek és a myeloablatív kondicionáló adagolási rendek esetében,ilyen sorrendben:

AML

Vizsgálati végpontok Vorikonazol Itrakonazol Az arányok különbsége, valamint

(N=98) (N=109) 95%-os konfidenciaintervallum

(CI)

Áttöréses IFI –180. nap 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%)** Sikeres kimenetel a 180. napon* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

• A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított ***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Myeloablatív kondicionáló kezelés

Vizsgálati végpontok Vorikonazol Itrakonazol Az arányok különbsége, valamint

(N=125) (N=143) 95%-os konfidenciaintervallum

(CI)

Áttöréses IFI –180. nap 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%)** Sikeres kimenetel a 180. napon* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

• A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított *** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Invazív gombás fertőzések (IFI) másodlagos profilaxisa –Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFIállt fenn A vorikonazolt másodlagos profilaxisként vizsgálták egy nyíltelrendezésű, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban,olyanfelnőtt,allogén HSCT-recipiensek körében, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFIállt fenn. Az elsődleges végpont az igazolt vagy valószínűsíthető IFI előfordulásának gyakorisága volt a HSCT-t követő egy év alatt. Az MITT csoportban 40 olyan beteg volt, akiknél korábban fennállt IFI, közülük 31 aspergillosis, 5 candidiasis és 4 egyéb IFI eset volt. A MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 95,5nap volt.

A HSCT utáni első évben a betegek 7,5%-nál (3/40) alakult ki igazolt vagy valószínűsíthető IFI, ebből egy eset candidaemia, egy eset scedosporiosis (mindkét eset korábbi IFI relapszusa volt), egy eset pedig zygomycosis volt. A 180.napon a túlélési arány 80,0% (32/40) volt, 1 év után pedig 70,0% (28/40).

A kezelés időtartama A klinikai vizsgálatok során 705beteg részesült 12hétnél hosszabb vorikonazol-kezelésben, 164beteg pedig 6hónapnál tovább kapott vorikonazolt.

Gyermekekés serdülők Vorikonazollal kezeltek53,2 és betöltött 18.év közötti beteget két prospektív, nyíltelrendezésű, nem összehasonlító, multicentrikus klinikai vizsgálatban. Az egyik vizsgálatba 31olyan beteget vontakbe, akik lehetséges, igazolt vagy valószínűsíthető invazív aspergillosisban (IA) szenvedtek, közülük 14betegnél állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IA, és őket belevették az MITT hatásossági elemzésekbe. A másik vizsgálatba 22olyan beteget vontakbe, akiknél invazív candidiasis állt fenn (beleértve a candidaemiát (ICC) és az oesophagealis candidiasist is (EC)), és akiknél elsődleges vagy mentőterápiára volt szükség; közülük 17 beteget vettek bele az MITT hatásossági elemzésekbe.Az IA-betegeknéla globális válasz teljes aránya 6hét után 64,3% (9/14) volt, a globális válasz aránya 40% volt (2/5) a 2 ésbetöltött12.év közötti betegeknél,és 77,8% volt (7/9) a 12 és betöltött 18.év közötti betegeknél.ICC-betegeknél a globális válasz aránya a kezelés végén 85,7% volt (6/7), az EC-betegeknél pedig a globális válasz aránya a kezelés végén 70% volt (7/10). A teljes válaszarány (ICC és EC kombinálva) 88,9% volt (8/9) a 2 és betöltött 12.év közötti betegeknél,és 62,5% volt (5/8) a 12 és betöltött 18.év közötti betegeknél.

A QTc-szakasz klinikai vizsgálatai Egy placebo kontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle per osdózisainak QTc-szakaszra gyakorolt hatását. A placebobeállított közepes maximális alapértékről történő QTc emelkedés 800, 1200 és 1600mg vorikonazol esetén 5,1, 4,8 és 8,2msec, illetve 800mg ketokonazol esetén 7,0msec volt. A vizsgált csoportokban egyetlen beteg esetén sem növekedett a QTc értéke ≥60msec-mal az alapérték fölé. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500msec-os küszöböt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges személyek, különleges betegcsoportok és betegek esetében jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirok vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14napon keresztül, naponta kétszer 200mg,illetve300mg per osalkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal.

A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per osadag naponta kétszer 200mg-ról naponta kétszer 300mg-ra való emelése az expozíció 2,5-szeres emelkedésével jár (AUC). A 200mg-os per osfenntartó dózis (vagy 100 mg a 40kg-nál kisebb testtömegű betegekesetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 3mg/ttkg dózisú intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. A 300mg-os per osfenntartó dózis(vagy a 150mg a 40kg-nál kisebb testtömegű betegekesetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 4mg/ttkg intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. Az ajánlott intravénás vagy per ostelítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódás naponta kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazol-koncentráció egyensúlyi állapota 6nap alatt alakul ki.

Felszívódás A vorikonazol a per osalkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a beadás után 1-2óra múlva éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik per osadagolás után. Amikor a vorikonazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%-kal,illetve 24%-kal csökkent a Cmaxés AUCτ. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH-jának változása nem befolyásolja.

Eloszlás A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Nem protokoll szerint lefolytatott programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazol-koncentrációt találtak.

Biotranszformáció In vitrovizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le.

A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak.

In vivovizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 15- 20%-a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3-5%. Európai és japán egészséges személyekben folytatott vizsgálatok azt mutatták,

hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUCτ), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol-expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre.

A vorikonazol elsődleges metabolitja az N-oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatásosságához.

Elimináció A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül.

Radioizotóppal jelölt vorikonazol-dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös per osdózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része (>94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96 órában ürült ki.

A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200mg (per os) dózis esetében körülbelül 6óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy eliminációjának előrejelzésére.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Nemek szerint Többszöri per osdózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a Cmax-és AUCτ-értékek 83%-kal,illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18-45éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Cmaxés AUCτtekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős (≥65éves) nők között.

A klinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi és nő betegeknél tapasztalt biztonsági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség.

Idősek Többszöri per osdózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős (≥65éves) férfiaknál a Cmaxés AUCτ61%-kal,illetve 86%-kal magasabb volt, mint egészséges fiatal (18-45éves) férfiaknál. Nem volt szignifikáns különbség a Cmaxés AUCτtekintetében az egészséges idős (≥65éves) nők és egészséges fiatal (18-45éves) nők között.

A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentráció és az életkor között. A vorikonazol biztonsági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

Gyermekekés serdülők A gyermekeknek és serdülőknek javasolt dózis 112, 2 és betöltött 12.év közötti immunszuppresszált gyermekkel és 26, 12 és betöltött 17.év közötti immunszuppresszált serdülőkorú beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. A naponta kétszer adott 3mg/ttkg, 4mg/ttkg, 6mg/ttkg, 7mg/ttkg és 8mg/ttkg többszöri adagolású intravénás dózist, és a naponta kétszer adott 4mg/ttkg, 6mg/ttkg és 200mg többszöri adagolású per os(por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával) dózist 3 gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egy, serdülőkorúakkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban értékelték az első napon kétszer adott intravénás 6mg/ttkg telítő dózist követően alkalmazott, naponta kétszer 4mg/ttkg-os intravénás dózist, valamint a naponta kétszer 300mg-os tabletta per osdózist. Nagyobb egyének közti variabilitást figyeltek meg a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél.

A gyermekekésserdülők, valaminta felnőttek populációsfarmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a várt teljes expozíció (AUC) a gyermekeknek adott 9mg/ttkg intravénás telítő dózist követően összehasonlítható volt a 6mg/ttkg intravénás telítő dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer 4mg/ttkg intravénás fenntartó dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 3mg/ttkg intravénás fenntartó dózist kapó felnőttekével, illetve gyermekeknél naponta kétszer 8mg/ttkg intravénás dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 4mg/ttkg intravénás dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél a naponta kétszer per osadott 9mg/ttkg (legfeljebb 350mg) fenntartó dózis esetén összehasonlítható volt a naponta kétszer 200mg per os adagot kapó felnőttekével. Egy8mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer nagyobb vorikonazol-expozíciót eredményez, mint egy per os9mg/ttkg adag.

A felnőttekénél magasabb gyermekgyógyászati intravénás fenntartó dózisok azt tükrözik, hogy a gyermekgyógyászati betegek eliminációs kapacitása kifejezettebb a nagyobb májtömeg:testtömeg arány miatt. Az orális biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

A legtöbb serdülőkorú betegnél a vorikonazol-expozíció összehasonlítható volt az ugyanolyan adagolási sémát kapó felnőttekével. Ugyanakkor a felnőttekéhez képest alacsonyabb vorikonazol-expozíciót figyeltek meg néhány kis testtömegű, fiatal serdülőnél. Valószínű, hogy ezek a személyek a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, és nem a felnőttekhez hasonlóan metabolizálják. A populációs farmakokinetikai adatok analízise alapján az 50ttkg-nál kisebb testtömegű, 12-14éves korú serdülőknek a gyermekeknek való adagot kell kapniuk (lásd 4.2pont).

Vesekárosodás Normál veseműködésű, enyhe (kreatinin clearance 41-60ml/perc)–súlyos (kreatinin clearance <20ml/perc) veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében egyszeri per osdózissal (200mg) végzett vizsgálatban a vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolta szignifikánsan a károsodott veseműködés. A vorikonazol plazmafehérje-kötődése hasonló volt a különböző fokú veseelégtelenségben (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás Egyszeri per osdózist (200mg) követően az AUC 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrózisban (Child–Pugh A és B) szenvedőknél, mint a normál májműködésű alanyok esetében. A vorikonazol fehérjekötődését a májműködés károsodása nem befolyásolta.

Egy többszörös per osdózissal végzett vizsgálatban az AUChasonló volt naponta kétszer 100mg fenntartó dózist kapó, közepesen súlyos májcirrózisban (Child–PughB) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200mg-ot kapó normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrózisban (Child– PughC) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vorikonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok a májat mutatták célszervnek. Hepatotoxicitás olyan plazmakoncentrációk mellett fordult elő, mint amilyen humán terápiás dózisok esetén tapasztalható, hasonlóan más gombaellenesgyógyszerekhez. Patkányoknál, egereknél és kutyáknál a vorikonazol minimális mellékvesekéreg-változásokat is előidézett. A hagyományos– farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási,illetvekarcinogenitási–vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reprodukciós vizsgálatokban a vorikonazol humán terápiás dózisnak megfelelő szisztémás expozíció patkányoknál teratogén hatást mutatott, nyulaknál pedig embriotoxicitást okozott. Patkányok pre-és postnatalis fejlődési vizsgálatában a humán terápiás adagolásnál kisebb expozíció mellett a vorikonazol a vemhesség és a vajúdás elhúzódását eredményezte, dystoniát okozott következményes anyai mortalitással és csökkentette az utódok perinatalis túlélését. A szülésre kifejtett ezen hatásokat

fajspecifikus mechanizmusok közvetíthetik, beleértve az ösztradiol-szint csökkenését, és megfelelnek más azol típusú gombaellenesgyógyszereknél tapasztaltaknak. A humán terápiás dózisok mellett elért expozícióhoz hasonló expozíciókban a vorikonazol adása sem a hím, sem a nőstény patkányoknál nem okozott termékenység károsodást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: laktóz-monohidrát hidegenduzzadó keményítő kroszkarmellóz-nátrium povidon magnézium-sztearát

Filmbevonat: hipromellóz titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát glicerin-triacetát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 vagy 100filmtabletta PVC/alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 vagy 100 filmbatletta PVC/alumínium/PVC/PVDC buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

VFEND 50mg filmtabletta EU/1/02/212/001-009 EU/1/02/212/028-036

VFEND 200mg filmtabletta EU/1/02/212/013-021 EU/1/02/212/037-045

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. február 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

VFEND 200mg por oldatos infúzióhoz

200mg vorikonazolt tartalmazinjekciós üvegenként.

Elkészítés utánaz oldat10mg vorikonazolt tartalmazmilliliterenként. Alkalmazás előtt további hígítás szükséges.

221mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. 3200mg ciklodextrinttartalmaz injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz: Fehér, liofilizált por

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VFEND széles spektrumú, triazol típusú, gombaellenes gyógyszer, amely felnőttek és 2éves vagy annál idősebb gyermekek esetében az alábbi javallatokban alkalmazható:

Invazív aspergillosis kezelése.

Candidaemia kezelése nem neutropéniás betegeknél.

Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candidafertőzések kezelése (beleértve a C. krusei-tis).

Scedosporiumspp.és Fusariumspp.által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése.

A VFEND-et elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni.

Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Elektrolit-zavarok –mint például hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia –esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont).

A VFEND infúzió maximális beadási sebessége 3mg/ttkg/óra, 1-3órán át alkalmazva javasolt

A VFEND-nek további gyógyszerformái léteznek még: 50mg és 200mg filmtabletta, valamint 40mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz.

Kezelés Felnőttek A kezelést intravénásan és per osadott VFEND esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagymértékű orális biohasznosulás (96%; lásd 5.2 pont) miatt az intravénásról a per osalkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló.

A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza:

Intravénás Per os

40kg-os és annál 40kg-nál kisebb nagyobb testtömegű testtömegű betegek* betegek* Telítő dózis 6mg/ttkg 12 óránként 400mg 12 óránként 200mg 12 óránként

(az első 24 órában)

Fenntartó dózis 4mg/ttkg naponta 200mg naponta kétszer 100mg naponta kétszer

(az első 24óra után) kétszer

*15 éves és annál idősebb betegek

Kezelés időtartama A kezelés időtartamának a beteg klinikai és mikológiai válaszától függőena lehető legrövidebbnek kell lennie. A 180napnál (6hónapnál) hosszabb, hosszú távú vorikonazol-kezelés esetén az előnykockázat aránytgondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1pont).

Dózismódosítás (felnőttek) Amenyiben a naponta kétszeri intravénásan alkalmazott 4mg/ttkg dózist a beteg nem tűri, csökkenteni kell az adagot naponta kétszer 3mg/ttkg-ra.

Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis per osadagolás esetén naponta kétszer 300mg-ra emelhető. 40kg alatti betegek esetén a per osdózis naponta kétszer 150mg-ra emelhető.

Ha a beteg nem tolerálja az emelt dózisú kezelést, a per osadagot 50mg-onként kell naponta kétszer 200mg-os fenntartó dózisra csökkenteni (vagy naponta kétszer 100mg-ra 40kg alatti beteg esetén).

A profilaktikus célú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább.

Gyermekek (2és betöltött 12. év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50ttkg) A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezek a fiatal serdülők a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, mint a felnőttekhez hasonló módon metabolizálhatják.

A javasolt adagolási rend a következő:

Intravénás Per os

Telítő dózis 9mg/ttkg 12óránként Nem javasolt

(első 24óra)

9mg/ttkg naponta kétszer

Fenntartó dózis

8mg/ttkg naponta kétszer (legfeljebb 350mg-os dózisban

(az első 24órát követően)

naponta kétszer) Megjegyzés: 112,immunhiányos, 2 és betöltött 12.év közöttikorú gyermek, valamint 26,immunhiányos 12 és betöltött 17.év közötti korú serdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján.

Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a per oskezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol-expozíciót jelent, mint a 9mg/ttkg-os per osdózis.

Minden más serdülő (12-14év között és ≥50kg; 15és betöltött 18.év között testtömegtől függetlenül) A vorikonazolt úgy kell adagolni, mint a felnőtteknél.

Dózismódosítás [gyermekek (2 és betöltött 12.év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50ttkg)] Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, az intravénás dózist fokozatosan, lépésenként 1mg/ttkg-mal lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, az intravénás dózist fokozatosan, lépésenként 1mg/ttkg-mal lehet csökkenteni.

Alkalmazását 2 ésbetöltött12.év közötti, máj-vagy veseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Profilaxis felnőttek és gyermekek esetében A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft versus host betegség esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180napig lehet folytatni (lásd 5.1pont).

Adagolás A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat.

A profilaxis időtartama Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben.

A vorikonazol 180napnál (6hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén a előnykockázat aránytgondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1pont).

A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt érvényesek

Dózismódosítás Profilaktikus alkalmazásnála hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén a dózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenesgyógyszerekalkalmazását(lásd 4.4 és 4.8pont).

Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén Rifabutin vagy fenitoin adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó adagját intravénás alkalmazásnál naponta kétszer 5mg/ttkg-ra emelik, lásd 4.4 és 4.5 pont.

Az efavirenz adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, vagyis naponta egyszer 300 mg-ra csökkentik. A vorikonazol-kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani(lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás Közepes vagy súlyos mértékű vesekárosodás esetén (kreatinin clearance <50ml/perc) az intravénás vivőanyag–SBECD–felhalmozódása figyelhető meg. Ilyen betegekben a vorikonazolt per oskell adagolni, kivéve, ha a betegre vonatkozó előnyök és hátrányok elemzése alátámasztja a vorikonazol intravénás alkalmazását. Ezekben a betegekben a szérum kreatininszintet szorosan ellenőrizni kell és ha az emelkedik, a szájon át történő kezelésre való áttérést kell mérlegelni (lásd 5.2 pont).

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121ml/perc. 4órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását.

Az intravénás vivőanyag, az SBECD hemodialízis clearance 55ml/perc.

Májkárosodás A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni vorikonazollal kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child–Pugh A és B) szenvedők esetében (lásd 5.2pont).

A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child–Pugh C) szenvedők esetében.

Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a VFEND biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményű betegek esetében [a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ASAT), a glutamát-piruvát-transzamináz(GPT vagy ALAT), az alkalikus foszfatáz (ALP) vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5-szörösénél].

A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például icterus), ezért súlyosan májkárosodott betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknéla gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8pont).

Gyermekekés serdülők A VFEND biztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja A VFEND port fel kell oldani és hígítani (lásd 6.6 pont) mielőtt intravénás infúzióként alkalmazzuk. Tilos bolus injekcióban adni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A kölcsönhatásba lépő gyógyszerek ebben a pontban és a 4.5pontban foglalt felsorolása iránymutató jellegű, és nem tekinthető az összes lehetséges ellenjavallt gyógyszer teljeskörűlistájának.

A vorikonazol együttadása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, melyek metabolizmusa nagymértékben függ a CYP3A4-től, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes reakciókkal jár (lásd 4.5pont):

	terfenadin
	asztemizol
	ciszaprid

 pimozid  lurazidon

 kinidin

	ivabradin
	ergot alkaloidok (például ergotamin, dihidroergotamin)
	szirolimusz

 naloxegol

	tolvaptán
	finerenon
	eplerenon

 voklosporin  venetoklax Együttadása venetoklaxszal a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt ellenjavallt.

A vorikonazol együttadása ellenjavalltolyan gyógyszerekkel, amelyeik indukálják a CYP3A4-et, és jelentős mértékben csökkentik a vorikonazol plazmakoncentrációját.

 Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel, hosszú hatású barbiturátokkal–például fenobarbitállal –és közönséges orbáncfűvel (Hypericumperforatum) (lásd 4.5 pont).

 Efavirenz: Standard dózisú vorikonazol és naponta egyszer 400mg-os vagy annál nagyobb dózisú efavirenz együttes alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.5 pont). A vorikonazol és a kisebb dózisú efavirenz együttalkalmazásáravonatkozó információt lásd a 4.4 pontban.

 Ritonavir: Együttadása nagy dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 400mg vagy ennél nagyobb dózis esetén) ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A vorikonazol és a kisebb dózisú ritonavir együttalkalmazására vonatkozó információt lásd a 4.4 pontban.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység Csak óvatosan szabad alkalmazni a VFEND-et olyan betegeknek, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont).

A kezelés időtartama Az intravénás formával történő kezelés időtartama ne haladja meg a 6hónapot. (lásd 5.3).

Cardiovascularis rendszer A vorikonazol a QTc-szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan vorikonazolt szedő betegek esetén, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek. A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhythmiás állapotú betegeknek, mint például:

	veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás
	cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén
	sinusbradycardia
	fennálló szimptomatikus arrhythmiák
	egyidejűleg szedett, ismerten QTc-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek Elektrolit-zavarok –

hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia –esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkéntesekbevonásávalvégzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos naponta vorikonazol dózis négyszeresének hatását

vizsgálták a QTc-szakaszra. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500msec-os küszöböt (lásd 5.1 pont).

Infúziós reakciók Infúziós reakciókat, elsősorban kivörösödést és hányingert figyeltek meg az intravénás vorikonazol készítmény adása közben. A tünetek súlyosságától függően a kezelés megszakítását is számításba kell venni (lásd 4.8 pont).

Májtoxicitás A klinikai vizsgálatok során a vorikonazollal való kezelés alatt súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns, illetve halálos májelégtelenséget is) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságot, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont).

Májfunkció ellenőrzése A VFEND-et kapó betegeknél a hepatotoxicitást gondosan ellenőrizni kell. A klinikai teendők közé kell tartozzon a VFEND-kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen az GOT vagy ASATés az GPT vagy ALAT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, azonban ha az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2 pont), az ellenőrzés gyakorisága havonként egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak.

Ha a májfunkciós vizsgálati eredményekértéke jelentősen emelkedik, meg kell szakítani a VFENDkezelést, kivéve, ha a kezelés által a betegre jelentett előnyök és kockázatok orvosi megítélése indokolja a kezelés folytatását.

A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt monitorozni kell.

Súlyos dermatológiai mellékhatások

 Fototoxicitás Emellett a VFEND fototoxicitással –köztük olyan reakciókkal, mint például a szeplők, lentigoés keratosis actinica –és pseudoporphyriával társult.Fényérzékenységet kiváltó gyógyszerek (pl. metotrexát stb.) egyidejű alkalmazása esetén fennáll a bőrreakciókés a bőrtoxicitás fokozott kockázata.A VFEND-kezelés alatt az összes beteg, köztük a gyermekek, kerüljék a direkt napfény-expozíciót, és megfelelő intézkedések, mint védőruházat és magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt.

 Bőr laphámsejtes carcinomája(SCC) A bőr laphámsejtes carcinomájáról (squamous cell carcinoma, továbbiakban SCC) (beleértve az insitu cutanSCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha a fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni. A VFEND adásának abbahagyása és más gombaellenes szer alkalmazása mérlegelendő. Ha a VFEND-kezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy laphámsejtes carcinoma diagnózisa esetén a VFEND-kezelést le kell állítani (lásd a Hosszan tartó kezelés pontot).

 Súlyosbőrreakciók A vorikonazol alkalmazásával kapcsolatban súlyos bőrreakciókat (severe cutaneous adverse reaction–SCAR), beleértvea Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus

epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms–DRESS) jelentettek, amelyéletveszélyes vagy halálos lehet. Abeteget szorosan obszerválnikell, ha bőrkiütések jelennek meg rajta, és a laesiok progressziója esetén a VFEND adását abba kell hagyni.

Mellékvesékkel kapcsolatos események Mellékvesekéreg-elégtelenségreverzibilis eseteit jelentették azolokat –a vorikonazolt is beleértve – kapó betegeknél. Mellékvesekéreg-elégtelenséget jelentettek kortikoszteroidokkal együttesen vagy azok nélkül azolokat kapó betegeknél. A kortikoszteroidok nélkül azolokat kapó betegeknél a mellékvesekéreg-elégtelenséga szteroidképződés azolok általi közvetlen gátlásával áll összefüggésben. A kortikoszteroidokat szedő betegeknél a metabolizmusukban bekövetkező, vorikonazollal összefüggő CYP3A4-gátlás túl magas kortikoszteroid-szinthez és mellékvesekéregszuppresszióhozvezethet (lásd 4.5pont). A kortikoszteroidokkal együttesen vorikonazolt kapó betegeknél jelentettek Cushing-szindrómát is következményes mellékvesekéreg-elégtelenséggel vagy anélkül.

A hosszan tartó vorikonazol-és kortikoszteroid-(beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl.budezonidotés intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetébenmind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelés leállításakor (lásd 4.5pont).A betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha kialakulnak a Cushing-szindróma vagy a mellékvesekéreg-elégtelenségjelei és tünetei.

Hosszan tartó kezelés A 180napnál (6hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért a VFEND-expozíció korlátozásának érdekében az orvosoknak mérlegelniük kell a gyógyszer alkalmazásának szükségességét (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Hosszan tartó VFEND-kezelés kapcsána bőr laphámsejtes carcinomájáról(beleértve az insitu cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be(lásd 4.8pont).

Transzplantált betegeknél a fluorid-és alkalikusfoszfatáz-szint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisrőlszámoltak be. Ha egy betegnél skeletalis eredetű fájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően a VFEND adásának abbahagyása mérlegelendő(lásd 4.8pont).

Látással kapcsolatos mellékhatások Hosszantartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideggyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások VFEND-del kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8 pont).

Veseműködés ellenőrzése A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére.

Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése A betegek, különösenaz akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek [pl. kemoterápia, haematopoeticusőssejt-transzplantáció (HSCT) a közelmúltban] szoros ellenőrzése szükséges a VFEND-kezelés alatt. Az ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra

lehet venni.

Gyermekekés serdülők Kétéven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták (lásd 4.8 és 5.1 pont).Vorikonazol adása gyermekeknek 2éves kortól javasolt. Gyermekeknél és serdülőknélnagyobb gyakorisággal észleltek májenzim-emelkedést (lásd 4.8pont). A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőrizni kell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2 és betöltött 12.év közötti gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

 Súlyos dermatológiai mellékhatások (beleértve az SCC-tis) Gyermekek és serdülők körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel laphámsejtes carcinoma kialakulásáról érkeztek jelentések, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben a betegpopulációban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a fény öregítő hatása által okozott elváltozások –pl. anyajegy és szeplők –jelentek meg, a napfény elkerülése és bőrgyógyászati kontrolljavasolt–még a kezelés leállítása után is.

Profilaxis A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenesgyógyszerekalkalmazását.

Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és erős CYP450-enziminduktor) A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoin-szint gondos monitorozása javasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5pont).

Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát) Ha a vorikonazolt egyidejűleg adják efavirenzzel, a vorikonazol adagját 12óránként 400mg-ra kell emelni és az efavirenz adagját 24óránként 300mg-ra csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

Glaszdegib (CYP3A4-szubsztrát) A vorikonazol együttadása várhatóan megnöveli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát (lásd 4.5pont). Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKG-monitorozás javasolt.

Tirozinkináz-gátlók (CYP3A4-szubsztrát) A vorikonazol együttadása a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz-gátlókkal várhatóan megnöveli a tirozinkináz-gátlók plazmakoncentrációját és a nemkívánatos események kockázatát. Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése és szoros klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.5pont).

Rifabutin (erős CYP450-enziminduktor) A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) észlelése érdekében gondos ellenőrzés javasolt.Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát) A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral (naponta kétszeri 100mg) kerülendő, hacsak a betegre vonatkozó előny-kockázat arány értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, P-gp-szubsztrát)

Vorikonazol és everolimusz együttesen történő alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az erre a helyzetre vonatkozó adagolási javaslat megtételéhez (lásd 4.5 pont).

Metadon (CYP3A4-szubsztrát) Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás– beleértve a QTc megnyúlását–folyamatos monitorozása javasolt, mivel együttadásuk esetén megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

Rövid hatású opioidok (CYP3A4-szubsztrátok) Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opioidok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5 pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4-szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC0-∞értékének növekedését eredményezte, ezért az opioidok alkalmazásával együttjáró mellékhatások (köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség.

Hosszú hatású opioidok (CYP3A4-szubsztrátok) Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az oxikodon, és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opioidok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését mérlegelni kell. Az opioidok alkalmazásával együttjáró mellékhatások gyakori monitorozására lehet szükség (lásd 4.5pont).

Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19-és CYP3A4-inhibitor) Per osvorikonazol és per osflukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknéla vorikonazol Cmax-és AUCτ-értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Nátrium Ez a gyógyszer221mg nátriumot tartalmazinjekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2g nátriumbevitel 11%-ának felnőtteknél.

Ciklodextrinek Az oldatos infúzióhoz való por ciklodextrinekettartalmaz (3200mg ciklodextrininjekciós üvegenként, ami 20ml-re hígítva megfelel 160mg/ml-nek, lásd 2. pont és 6.1 pont), ami befolyásolhatja a hatóanyagok, ésmás gyógyszerek tulajdonságait(pl. toxicitás). A ciklodextrinek biztonságossági szempontjait figyelembe vették a gyógyszer fejlesztése és biztonságossági értékelése során.

A ciklodextrinek a vesén keresztül választódnak ki, így közepesen súlyos –súlyos vesefunkciós zavar esetén előfordulhat a ciklodextrinek akkumulációja.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, a CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezenizoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját és a vorikonazol növelheti azoknak a hatóanyagoknak a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak, különösen a CYP3A4 által metabolizált hatóanyagok esetében, mivel a vorikonazol egy erős CYP3A4-gátló,bár az AUC-értékek növekedése szubsztrátfüggő (lásd az alábbi táblázatot).

Ha másként nincs jelezve, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokategészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200mg per osvorikonazollal (BID). Ezek az eredmények más populációkra és alkalmazási módokra is érvényesek.

A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált hatóanyagok szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozidés ivabradin), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont).

Kölcsönhatási táblázat Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közöttikölcsönhatásokat sorolja fel, terápiás gyógyszercsoportszerint rendezve. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a mértaniátlag-arányok 90%-os konfidenciaintervallumaa 80-125% tartományon belül (↔), az alá (↓) vagyfölé (↑) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC, AUCtés AUC0-sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.

A táblázatban szereplő gyógyszerek felsorolása iránymutatójellegű, és nem tekinthető a vorikonazollal együttadva ellenjavallt vagy kölcsönhatásba lépőösszes lehetséges gyógyszerteljes körűlistájának.

Gyógyszer Kölcsönhatás Együttes alkalmazást

Mértaniátlag-változások (%) érintő javaslatok

Antacidumok

Cimetidin (400mg naponta Vorikonazol Cm 18% Dózismódosításra nincs szükség. ax kétszer) Vorikonazol AUC23% [nem specifikus CYP450inhibitor és emeli a gyomor pH-t] Omeprazol (40mg naponta Omeprazol Cm 116% A vorikonazol dózisának ax egyszer)* Omeprazol AUC280% módosítására nincs szükség. [CYP2C19-inhibitor; Vorikonazol C 15% max CYP2C19-és CYP3A4- A vorikonazol-kezelés kezdetén Vorikonazol AUC41% szubsztrát] a 40mg és afeletti dózisban már

A vorikonazol egyéb CYP2C19-	omeprazolt kapó betegeknél az
szubsztrát protonpumpagátlók	omeprazol dózisát a felére
metabolizmusát is gátolhatja és	javasolt csökkenteni.

ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját is megnövelheti. Ranitidin (150mg naponta Vorikonazol Cm és AUC ↔ Dózismódosításra nincs szükség. ax  kétszer) [növeli a gyomor pH-t]

Arrhythmia ellenigyógyszerek

Digoxin (naponta egyszer Digoxin Cmax↔ Dózismódosításra nincs szükség. 0,25mg) Digoxin AUC↔ [P-gp-szubsztrát] Kinidin Bár nem vizsgálták, a kinidin Ellenjavallt(lásd 4.3pont) [CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

Antibakteriálisgyógyszerek

Flukloxacillin Jelentősen csökkent vorikonazol- Ha a vorikonazol és a [CYP450-induktor] plazmakoncentrációkat jelentettek. flukloxacillin együttes alkalmazása nem kerülhető el, figyelemmel kell kísérni a vorikonazol hatásosságának potenciális csökkenését (pl. terápiás gyógyszerszintmonitorozás útján); szükség lehet a vorikonazol dózisának emelésére. Makrolid antibiotikumok Dózismódosításra nincs szükség.

Azitromicin (naponta egyszer Vorikonazol Cm és AUC ↔ ax  500mg)

Eritromicin (naponta kétszer Vorikonazol Cm és AUC ↔ ax  1g) [CYP3A4-inhibitor] A vorikonazolnak sem az eritromicinre, sem az azitromicinre gyakorolt hatása nem ismert. Rifabutin A rifabutin és vorikonazol [erős CYP450-induktor] együttes alkalmazása kerülendő, Vorikonazol Cmax69% kivéve, ha az előny meghaladja a Naponta egyszer 300mg Vorikonazol AUC78% kockázatot. A vorikonazol fenntartó adagja Naponta kétszer 200mg intravénás alkalmazásnál naponta Naponta egyszer 300mg vorikonazolhoz képest, kétszer 5mg/ttkg-ra, illetve per (naponta kétszer 350mg Vorikonazol C 4% max osalkalmazásnál naponta kétszer vorikonazollal együtt Vorikonazol AUC32% 200mg-ról per osnaponta alkalmazva)* kétszer 350mg-ra emelhető (40kg alatti betegek esetében per osnaponta kétszer 100mg-ról Rifabutin Cmax195% per osnaponta kétszer 200mg- Rifabutin AUC331% ra) (lásd 4.2pont). Naponta egyszer 300mg Naponta kétszer 200mg A rifabutin vorikonazollal (naponta kétszer 400mg vorikonazolhoz képest, történő együttadásakor a teljes vorikonazollal együtt Vorikonazol Cmax104% vérkép és a rifabutin okozta alkalmazva)* Vorikonazol AUC87% mellékhatások (pl. uveitis) észlelése érdekében gondos ellenőrzés javasolt. Rifampicin (naponta egyszer Vorikonazol Cm 93% Ellenjavallt(lásd 4.3pont) ax 600mg) Vorikonazol AUC96% [erős CYP450-induktor]

Daganatellenesgyógyszerek

Glaszdegib Bár nem vizsgálták, a vorikonazol Ha nem kerülhető el az együttes [CYP3A4-szubsztrát] valószínűleg növeli a glaszdegib alkalmazás, gyakori EKGplazmakoncentrációját és fokozza a monitorozás javasolt (lásd QTc megnyúlásának kockázatát. 4.4pont). Tretinoin Bár nem vizsgálták, avorikonazol A vorikonazol-kezelés alatt és [CYP3A4-szubsztrát] növelheti a tretinoin annak abbahagyása után is koncentrációját és fokozhatja a javasolt a tretinoin dózisának mellékhatások (pseudotumor módosítása. cerebri, hypercalcaemia) kockázatát.

Tirozinkináz-gátlók (többek	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol	Ha nem kerülhető el az együttes
között, de nem kizárólag:	növelheti a CYP3A4 által	alkalmazás, javasolt a
axitinib, bozutinib,	metabolizált tirozinkináz-gátlók	tirozinkináz-gátló dózisának
kabozantinib, ceritinib,	plazmakoncentrációját.	csökkentése és a szoros klinikai

kobimetinib, dabrafenib, monitorozás (lásd 4.4pont). dazatinib, nilotinib, szunitinib, ibrutinib, ribociklib) [CYP3A4-szubsztrátok] Venetoklax Bár nem vizsgálták, a vorikonazol A vorikonazol együttes [CYP3A-szubsztrát] valószínűleg jelentősen növeli a alkalmazása ellenjavallta venetoklax plazmakoncentrációját. venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt (lásd 4.3pont). Állandó napi dózis esetén szükség van a venetoklax dózisának csökkentésére az alkalmazási előírásutasításai szerint; szoros monitorozás javasolt a toxicitás jelei tekintetében.

Vinka alkaloidok (többek	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol	Az együttadás alatt meg kell
között, de nem kizárólag:	valószínűleg növeli a vinka	fontolni a vinka alkaloidok
vinkrisztin és vinblasztin)	alkaloidok plazmaszintjét és	dózisának csökkentését.

[CYP3A4-szubsztrátok] neurotoxicitáshoz vezethet.

Véralvadásgátlók

Warfarin (30mg egyszeri A protrombinidő maximális A protrombinidő és egyéb dózis együttadva naponta növekedése megközelítőleg megfelelő antikoagulációs kétszer 300mg vorikonazollal) kétszeres volt. vizsgálati eredményekgondos [CYP2C9-szubsztrát] ellenőrzése javasolt, és az antikoagulánsok dózisát az Egyéb orális eredményeknek megfelelően kumarinszármazékok Bár nem vizsgálták, a vorikonazol módosítani kell.

(többek között, de nem	növelheti a kumarinszármazékok
kizárólag: fenprokumon,	plazmakoncentrációját és ezért a
acenokumarol)	protrombinidőt is.

[CYP2C9-és CYP3A4szubsztrátok]

Antikonvulzívgyógyszerek

Karbamazepin és hosszú Bár nem vizsgálták, a Ellenjavallt(lásd 4.3pont)

hatású barbiturátok (többek	karbamazepin és a hosszú hatású
között, de nem kizárólag:	barbiturátok valószínűleg
fenobarbitál,mefobarbitál)	jelentősen csökkentik a
[erős CYP450-induktorok]	vorikonazol plazmakoncentrációját.

ax

max

vorikonazollalegyütt vorikonazol fenntartó dózisát Naponta kétszer 200mg vorikonazolhoz képest,

(többek között,de nem valószínűleg növeli a szulfonilurea- ellenőrzése javasolt. Az

ax

ax

ajánlott,ha a vorikonazolt a

[CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

[CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

[CYP3A4-inhibitor és - Vorikonazol Cmax↔

CYP3A4-inhibitor és szubsztrát]

ax 

ax



Alacsony dózis (naponta Ritonavir C 25% dózisú ritonavir (naponta kétszer max



max

 indokolja a vorikonazol

kizárólag: szakvinavir, mutatják, hogy a vorikonazol esetleges gyógyszertoxicitás

CYP3A4-inhibitor és szubsztrát]

ax

max

efavirenzhez képest, Efavirenz C ↔ fenntartó adagját naponta kétszer max 400mg-ra emelik, és az

Naponta kétszer 200mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol Cmax23% Vorikonazol AUC7% kezdeti adagját vissza kell állítani (lásd 4.2 és 4.4 pont).

[CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

-

QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

[CYP3A4-szubsztrátok]

[CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

-

[CYP3A4-szubsztrátok]

ax

szintet nephrotoxicitással hozták

kezelés befejezésekor a

ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell.

(lásd 4.4pont).

max

szintet nephrotoxicitással hozták

kezelés befejezésekor a

ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell.

szubsztrát]

[CYP3A4-szubsztrát] valószínűleg jelentősen növeli a

ax

-

max

ax

-

javasolt.

ax

max

lehet a metadon dózisának

-

-

[CYP3A4-szubsztrát] valószínűleg jelentősen növeli a

ax

max

ax

-

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a VFEND terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan.

A VFEND-et nem szabad alkalmazni a terhességalatt, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen

termékenység károsodását (lásd 5.3pont).

klinikai vizsgálatban részt vevőfelnőttet tartalmazó integrált biztonságossági adatbázisra alapozzuk.

tartalmaz mindenokozati viszonyban lévőmellékhatástés azok gyakorisági kategóriáit1873felnőtt összevontterápiás(1603) és profilaktikus(270)vizsgálatokadatai alapján.

adatok alapján nem becsülhető meg).

adatok

becsülhető

meg)

Fertőző sinusitis pseudomembrabetegségek és nosus colitis parazitafertőzés ek

Jó-,	laphámsejtes
rosszindulatú és	carcinoma
nem	(beleértve az insitu
meghatározott	cutanSCC-t vagy
daganatok	Bowen-kórt is)*,**

(beleértve a cisztákat és polipokat is) 1 Vérképzőszervi agranulocytosis , csontvelő disseminalt és pancytopenia, elégtelenség, intravascularis 2 nyirokrendszeri thrombocytopenia , lymphadenopathia, coagulatio betegségek és leukopenia, eosinophilia tünetek anaemia Immunrendszeri túlérzékenység anaphylactoid betegségek és reakció tünetek Endokrin mellékvesekéreg- hyperthyreosis betegségek és elégtelenség, tünetek hypothyreosis Anyagcsere-és peripheriás hypoglykaemia, táplálkozási oedema hypokalaemia, betegségek és hyponatraemia tünetek Pszichiátriai depresszió, kórképek hallucináció, szorongás, insomnia, agitáció, zavart állapot Idegrendszeri fejfájás convulsio, ájulás, agy-oedema, hepaticus 4 betegségek és tremor, fokozott encephalopathia , encephalopathia, 3 tünetek izomtónus , extrapyramidalis Guillain–Barre- 5 paraesthesia, zavar , perifériás szindróma, somnolentia, neuropathia, ataxia, nystagmus szédülés hypaesthesia, ízérzészavar

adatok

becsülhető

meg)

Szembetegségek látáskáro- retinalis vérzés látóideg opticus atrophia, 6 7 és szemészeti sodás rendellenesség , cornea homály 8 tünetek papillaoedema , oculogyriás krízis, diplopia, scleritis, blepharitis A fül és az halláscsökkenés, egyensúly- vertigo, tinnitus érzékelő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek	supraventricularis	kamrafibrilláció,	torsades de
és a szívvel	arrhythmia,	kamrai	pointes, teljes
kapcsolatos	tachycardia,	extrasystolék,	atrioventricu-

tünetek bradycardia kamrai tachycardia, laris blokk, elektrokardio- szárblokk, gramon nodalis ritmus QT-megnyúlás, supraventricularis tachycardia Érbetegségek és hypotonia, phlebitis thrombophlebitis, tünetek lymphangitis Légzőrendszeri, respiratorikus akut légzési 9 mellkasi és distressz distressz mediastinalis szindróma, betegségek és tüdőoedema tünetek

Emésztőrendsze	hasmenés,	cheilitis, dyspepsia,	peritonitis,
ri betegségek és	hányás, hasi	székrekedés,	pancreatitis,
tünetek	fájdalom,	gingivitis	nyelvduzzanat,

émelygés duodenitis, gastroenteritis, glossitis Máj-és kóros icterus, májelégtelenség, epebetegségek, májfunkciós cholestaticus hepatomegalia, 10 illetve tünetek vizsgálati icterus, hepatitis cholecystitis, eredmények cholelithiasis

adatok

becsülhető

meg)

A bőr és a bőr bőrkiütés exfoliatív Stevens–Johnson- toxicus cutan lupus 8 alatti szövet dermatitis, szindróma , epidermalis erythema- 8 betegségei és alopecia, maculo- purpura, urticaria, necrolysis , tosus* tünetei papularis bőrkiütés, allergiás dermatitis, eosinophiliával szeplők*, pruritus, erythema, papuláris bőrkiütés, és szisztémás lentigo* fototoxicitás** macularis tünetekkel járó bőrkiütés, ekcéma gyógyszerreak- 8 ció (DRESS) , angiooedema, keratosis actinica*, pseudoporphyria, erythema multiforme, psoriasis, gyógyszerkiütés A csont-és hátfájdalom arthritis, izomrendszer, periostitis*,** valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Vese-és húgyúti	akut	renalis tubularis
betegségek és	veseelégtelenség,	necrosis,
tünetek	haematuria	proteinuria,

nephritis Általános láz mellkasi fájdalom, reakció az infúzió 11

tünetek, az	arcoedema ,	helyén,
alkalmazás	asthenia,	influenzaszerű
helyén fellépő	hidegrázás	betegség

reakciók

Laboratóriumi	emelkedett	a vér
és egyéb	kreatininszint a	karbamidszintjének
vizsgálatok	vérben	emelkedése, a vér

eredményei koleszterinszintjéne k emelkedése *A forgalomba hozatalt követően azonosított gyógyszerokozta mellékhatás **A gyakorisági kategória egy megfigyeléses vizsgálaton alapul, amelyben másodlagos adatforrásokból származó, valós körülmények között keletkezett adatokat használtak fel Svédországban 1 Beleértve: lázas neutropenia és neutropeniais. 2 Beleértve: immun thrombocytopeniás purpurais. 3 Beleértve: tarkómerevségés a tetaniais. 4 Beleértve: hypoxiás-ischaemiás encephalopathia és a metabolikus encephalopathiais. 5 Beleértve: akathisia és parkinsonismusis. 6 Lásd a „Látáskárosodás” című bekezdést a 4.8pontban. 7 A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4pont.

8 Lásd 4.4 pont. 9 Beleértve: nehézlégzés és terheléses nehézlégzésis. 10 Beleértve: gyógyszer által okozott májkárosodás, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás és hepatotoxicitásis. 11 Beleértve: periorbitalis oedema, ajak oedema és szájoedemais.

Egyes mellékhatások leírása

Látáskárosodások Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, hemeralopia, oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszútávú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszútávú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba.

A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot.

A forgalomba hozatalt követően jelentések érkeztek hosszan tartó vizuális nemkívánatos eseményekről (lásd 4.4 pont).

Dermatológiai reakciók A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A bőrkiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A VFENDkezelés alatt a betegeknél súlyos bőrreakciók(SCAR)alakultak ki, beleértve a Stevens–Johnsonszindrómát(SJS)(nem gyakori), a toxicus epidermalis necrolysist(TEN)(ritka), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) (ritka)és az erythema multiformét (ritka)is (lásd 4.4pont).

Ha a betegen bőrkiütések jelennek meg, szoros monitorozásra van szükség, és ha a laesiók progrediálnak, le kell állítani a VFEND adását. Fényérzékenységi reakciókat –példáulszeplők, lentigoés keratosis actinica –jelentettek,különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont).

A bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az insitu cutanSCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó VFEND-kezelésben részesültek; ennekmechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4 pont).

Májfunkciós vizsgálati eredmények A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálértékfelső határát több, mint3-szorosanmeghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transzamináz-emelkedések összes előfordulásaa vorikonazolt kapott felnőttek körében18,0% (319/1768), a gyermekek körében25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesítése szerint. A májfunkciós értékek rendellenességei a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A rendellenes májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően.

A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél kapcsolatba hozták súlyos

májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult icterus, hepatitis és halált okozó májelégtelenség is (lásd 4.4 pont).

Infúziós szövődmények Egészséges egyénekben a vorikonazol intravénás gyógyszerformájának infundálása során előfordultak anafilaxiás típusú reakciók, mint bőrpír, láz, izzadás, tachycardia, mellkasi szorítás, légszomj, ájulás, hányinger, viszketés és bőrkiütés. A tünetek rögtön az infúzió kezdetekor jelentkeztek (lásd a 4.4 pont).

Profilaxis Egy nyíltelrendezésű, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCTrecipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, a betegek 39,3%-nál jelentették a vorikonazol nemkívánatos események miatti végleges leállítását az itrakonazol kar betegeinek 39,6%-val szemben. A kezelés során kialakult hepatikus nemkívánatos események miatt a vizsgálati gyógyszer végleges leállítására került sor a vorikonazolt kapó betegek közül 50 (21,4%) és az itrakonazolt kapó betegek közül 18 betegnél (7,1%).

Gyermekek és serdülők A vorikonazol biztonságosságát 288, 2 ésbetöltött 12.év közötti (169), illetve 12 ésbetöltött18.év közötti (119)korúgyermekés serdülő bevonásávalvizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazolt klinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2és betöltött 12.évközöttikorú gyermek részvételével vizsgáltákméltányossági alapon kiterjesztett használati programok keretében.Összességében, a vorikonazol biztonságossági profilja a gyermekekés serdülők körében a felnőttekéhez volt hasonló. Azonban a felnőttekkel összehasonlítva, a gyermekgyógyászatibetegeknél a klinikai vizsgálatokban egy, anemkívánatos eseményként jelentettmájenzim-emelkedés nagyobb gyakoriságára irányuló tendencia volt megfigyelhető(a transzamináz-emelkedés gyermekeknélés serdülőknél14,2%-ban,míg felnőtteknél5,3%-ban fordult elő). A forgalomba hozatalt követő adatok alapján a bőrreakciók (különösen az erythema) előfordulása gyakoribb lehet gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél.

Egy méltányossági alapon kiterjesztett használati program keretében, ahol 22, 2évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), kiütés (1) és papillaoedema (1). A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermekkorú betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10 percig tartó fotofóbiát jelentettek.

A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma.

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121ml/perc. Az intravénás segédanyag–az SBECD– clearance-e 55ml/perc dialízis során. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol és az SBECD szervezetből való kiürülését.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol-származékok, ATC kód: J02A C03

Hatásmechanizmus A vorikonazol egy triazol típusú gombaellenes szer. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14 alfa-szterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése.A 14 alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokrómP450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzim rendszerére.

Farmakokinetikai/Farmakodinámásösszefüggések Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425ng/ml (interkvartilis tartomány 1193 és 4380ng/ml között), illetve 3742ng/ml (interkvartilis tartomány 2027 és 6302ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazolplazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során,és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták.

A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja és a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései, illetve a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során dózismódosítástnem vizsgáltak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság In vitroa vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei-t és a rezisztens C. glabratatörzseket, valamint a

1. albicanstörzseketis), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillusfajra. Továbbá a

vorikonazol in vitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporiumvagy a Fusarium, amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenesgyógyszerekre.

Klinikai hatásosságot (definíció szerint: teljes vagy részleges válasz) mutatott Aspergillusfajok, beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A.nidulans; Candidafajok, beleértve C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis valamint a C. dubliniensis, C. inconspicuaés aC. guilliermondiikorlátozott esetei;Scedosporiumfajok, beleértve S. apiospermum,

1. prolificans és Fusariumfajok esetében.

Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternariafajok, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporiumfajok, Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicilliumfajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulisés Trichosporonfajokbeleértve T. beigeliifertőzésekis.

In vitroaktivitást tapasztaltak klinikai izolátumok ellen a következő esetekben: Acremoniumfajok, Alternariafajok, Bipolarisfajok, CladophialophorafajokésHistoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05-2mikrogramm/ml közti vorikonazol-koncentráció gátolta.

In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozók ellen, bár klinikai jelentősége nem ismert: Curvulariafajok és Sporothrixfajok.

Határértékek A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell.

A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C. albicans, aC. parapsilosis, aC. tropicalis,aC. glabrata és aC. krusei, melyek mindegyiknél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC-értéke) általában kisebb mint 1 mg/l.

Ugyanakkor, a vorikonazol Candidafajokkal szembeni in vitroaktivitása nem egységes. Specifikusan a C. glabrataesetén, a vorikonazolnak a flukonazol-rezisztens izolátumoknál mért MIC-értékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candidafaj-szintű meghatározását mindenképpen meg kell próbálni. Amennyiben antifungálisgyógyszerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC-értékek interpretálása történhet az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) altal meghatározott határértékkritériumok alapján.

EUCAST határértékek

Candida és Aspergillus fajok Minimális Gátló Koncentráció

(Minimal Inhibitory Concentration–MIC) (mg/l)

≤É (Érzékeny) >R (Rezisztens)

1 Candida albicans 0,06 0,25 1 Candida dubliniensis 0,06 0,25 Candida glabrata Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték Candida krusei Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 1 Candida parapsilosis 0,125 0,25 1 Candida tropicalis 0,125 0,25 2 Candida guilliermondii Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték Fajtól független határértékek Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 3 Candida esetében 4 Aspergillus fumigatus 1 1 4 Aspergillus nidulans 1 1 5 5 Aspergillus flavus Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 5 5 Aspergillus niger Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 5 5 Aspergillus terreus Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 6 Fajtól független határértékek Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 1 Az érzékeny/mérsékelten érzékenyhatárértékek feletti MIC-értékkel rendelkező törzsek előfordulása ritka, illetve eddig nem számoltak be róluk. Minden ilyen izolátum azonosítását, illetve az ezekkel végzett antifungálisérzékenységi vizsgálatokat meg kell ismételni, és az eredmény megerősítését követően referencia laboratóriumba kell küldeni. Amíg nincs bizonyíték a jelenlegi rezisztencia-határérték feletti MIC-értékkel rendelkező izolátumok klinikai válaszára vonatkozóan, addig rezisztensnek kell tekinteni ezeket. Az alább felsorolt fajok által okozott fertőzések során aklinikai válasz 76%-os volt, amikor a MIC-értékek az epidemiológiai határértékeknél alacsonyabbak vagy azokkal egyenlőek voltak. Így tehát a C. albicans, C. dubliniensis, C.parapsilosis és a C. tropicalis vad típusú populációi érzékenynek tekintendők. 2 Ezen fajok esetén az epidemiológiai határértékek (ECOFF-epidemiological cut-off values) általában magasabbak, mint a C. albicans esetében. 3 A fajtól független határértékeket főként a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok alapján határozták meg, és függetlenek a specifikus Candida fajok MIC-érték-eloszlásától. Csak azon organizmusok esetében használatosak, amelyeknél nem állnak rendelkezésre specifikus határértékek. 4 Az ATU-érték(Area of technical uncertainty) 2. Rezisztensként jelentendő a következő megjegyzéssel kiegészítve: „Egyes klinikai esetekben (non-invazív fertőzési formák) alkalmazható

a vorikonazol, amennyiben az expozíció időtartama elegendő.” 5 Ezekben a fajokban az ECOFF-értékek általában kétszeres hígításúak az A. fumigatus értékeihez képest. 6 A fajtól független határértékek nem kerültek meghatározásra.

Klinikai tapasztalat A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljes vagy részleges válaszként határozzuk meg.

Aspergillusfertőzések –hatásosságaspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél A vorikonazol in vitrofungicid hatással bír az Aspergillusfajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol hatásosságát és túlélési előnyét a hagyományos amfotericin Bhez képest egy nyíltelrendezésű, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277 immunhiányos beteget kezeltek12héten át. Az első 24 órában 12óránként intravénásan adott 6mg/ttkg-os telítő dózist követően 12óránként 4mg/ttkg-os fenntartó dózisban alkalmazták a vorikonazolt legalább 7napon keresztül. Ezután lehetett átállni a 12óránként 200 mg per os gyógyszerformával történő kezelésre. Az intravénás kezelés átlagos hossza 10 nap volt (2-85 napos tartományban). Az intravénás vorikonazol-kezelést követően a per osalkalmazott terápia átlagos hossza 76 nap volt (2-232 napos tartományban).

Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiologiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezelt betegek 53%-ánál, szemben az összehasonlító gyógyszerrel kezelt betegek 31%-ával. A vorikonazol 84napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára.

Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget és különösképpen az agyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak).

A vizsgálatokban kezeltek agyi, sinus, tüdő és disszeminált aspergillosist csontvelő-és szervátültetetéses, rosszindulatú hematológiai betegségekben, daganatos betegségbenés AIDS-ben szenvedő betegeket is.

Candidaemia nem neutropéniás betegekben Egy nyíltelrendezésű, összehasonlító vizsgálat mutatta ki a vorikonazol és amfotericin B-t követő flukonazol séma hatásosságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370 nem neutropéniás igazoltan candidaemiás beteget (12év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248-at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak, az amfotericin B-t követő flukonazol csoportból 5 alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszert nem ismerő Adatellenőrzési Bizottság (Data Review Committee, DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy –EOT) 12héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával és a Candida vérből, illetve a mély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azon betegeket, akiket a kezelés befejezése után 12héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt.

A másodlagos elemzés alapján, mely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve az azt követő 2, 6 vagy 12héttel), a vorikonazol és az amfotericin B-t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 65%,illetve 71% volt. A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.

Időpont Vorikonazol Amfotericin B → flukonazol

(N=248) (N=122)

EOT	178 (72%)	88 (72%)
2héttel a kezelés befejezése után	125 (50%)	62 (51%)
6héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	55 (45%)
12héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	51 (42%)

Súlyos, refrakter Candidafertőzések A vizsgálat 55 súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedő beteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24 beteg esetében volt sikeres (15 teljes, 9 részleges válasz). A flukonazol-rezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C. krusei(teljes válasz) és 6/8 C. glabrata(5 teljes, 1 részleges) fertőzés esetén. A klinikai eredményeket a csekélyszámú érzékenységi adat is megerősítette.

Scedosporiumés Fusariumfertőzések A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen:

Scedosporiumfajok: 28 S. apiospermumáltal fertőzött beteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a vorikonazol-kezelés, 7 S.prolificansfertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3 beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmusokozta, beleértve Scedosporiumfajokat, egy esetben tapasztaltak sikert.

Fusariumfajok: 17 betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7 betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosisban szenvedő betegnek volt számos más organizmus által okozott fertőzése is, közülük 2 esetében volt sikeres a kezelés.

A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, vorikonazollal kezelt betegek többsége nem bírta a korábbi antifungalis kezeléseket, vagy azok hatástalannak bizonyultak.

Invazív gombás fertőzések (IFI) elsődleges profilaxisa –Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban nem állt fenn igazolt vagy valószínűsíthetőIFI Egy nyíltelrendezésű, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban elsődleges profilaxisként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlítottak össze felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek esetében. Sikeres kimenetelnek az számított, ha a vizsgálati gyógyszerrel a profilaxist a HSCT-től számított 100napon keresztül lehetett folytatni (14napnál hosszabb megszakítás nélkül), valamint a HSCT-től számított 180 napos túlélés igazolt vagy valószínűsíthető IFI nélkül. A módosított beválasztásszerinti (MITT) csoportban 465 allogén HSCT-recipiens volt, a betegek 45%-ánál állt fenn AML. Az összes beteg 58%-ánál végeztek myeloablatív kondicionáló kezelést. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxist a HSCT után azonnal megkezdték: 224 beteg vorikonazolt, 241 betegpedig itrakonazolt kapott. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 96nap volt a vorikonazol, és 68nap voltaz itrakonazol esetében, az MITT csoportban.

Az alábbi táblázat bemutatja a sikerességi arányokat és egyéb másodlagos végpontokat:

Vizsgálati végpont Vorikonazol Itrakonazol Az arányok P-érték

N=224 N=241 különbsége, valamint

95%-os

konfidenciaintervallum

(CI)

Sikeres kimenetel a 180. napon* 109(48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002** Sikeres kimenetel a 100. napon 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006** Legalább 100napig végzett 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015 profilaxis a vizsgálati gyógyszerrel Túlélés a 180. napig 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107 Igazolt vagy valószínűsíthető IFI 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390 alakult ki a 180. napig Igazolt vagy valószínűsíthető IFI 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589 alakult ki a 100. napig Igazolt vagy valószínűsíthető IFI 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813 alakult ki a vizsgálati gyógyszer alkalmazása alatt

• A vizsgálat elsődleges végpontja

** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t és a p-értékeket a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Az alábbi két táblázat az áttöréses IFI arányát a 180.napig, valamint a 180.napi sikeres kimenetelként definiált elsődleges vizsgálati végpontot mutatja meg, az AML-betegek és a myeloablatív kondicionáló adagolási rendek esetében, ilyen sorrendben:

AML

Vizsgálati végpontok Vorikonazol Itrakonazol Az arányok különbsége, valamint

(N=98) (N=109) 95%-os konfidenciaintervallum

(CI)

Áttöréses IFI –180. nap 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%) ** Sikeres kimenetel a 180. napon* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

• A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított ***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Myeloablatív kondicionáló kezelés

Vizsgálati végpontok Vorikonazol Itrakonazol Az arányok különbsége, valamint

(N=125) (N=143) 95%-os konfidenciaintervallum

(CI)

Áttöréses IFI –180. nap 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%) ** Sikeres kimenetel a 180. napon* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

• A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított *** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki Invazív gombás fertőzések (IFI) másodlagos profilaxisa –Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn A vorikonazolt másodlagos profilaxisként vizsgálták egy nyíltelrendezésű, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, olyan felnőtt allogén HSCT-recipiensek körében, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn. Az elsődleges végpont az igazolt vagy valószínűsíthető IFI előfordulásának gyakorisága volt a HSCT-t követő egy év alatt. Az MITT csoportban 40 olyan beteg volt, akiknél korábban fennállt IFI, közülük 31 aspergillosis, 5 candidiasis és 4 egyéb IFI eset volt. A MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 95,5nap volt.

A HSCT utáni első évben a betegek 7,5%-nál (3/40) alakult ki igazolt vagy valószínűsíthető IFI, ebből egy eset candidaemia, egy eset scedosporiosis (mindkét eset korábbi IFI relapszusa volt), egy eset pedig zygomycosis volt. A 180.napon a túlélési arány 80,0% (32/40) volt, 1 év után pedig 70,0% (28/40).

A kezelés időtartama A klinikai vizsgálatok során 705beteg részesült 12hétnél hosszabb vorikonazol-kezelésben, 164beteg pedig 6hónapnál tovább kapott vorikonazolt.

Gyermekekés serdülők Vorikonazollal kezeltek 53,2 és betöltött 18.év közöttibetegetkét prospektív, nyíltelrendezésű, nem összehasonlító, multicentrikus klinikai vizsgálatban. Az egyik vizsgálatba 31olyan beteget vontak be, akik lehetséges, igazolt vagy valószínűsíthető invazív aspergillosisban (IA) szenvedtek, közülük 14betegnél állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IA, és őket belevették az MITT hatásossági elemzésekbe. A másik vizsgálatba 22olyan beteget vontak be, akiknél invazív candidiasis állt fenn (beleértve a candidaemiát (ICC) és az oesophagealis candidiasistis (EC)), és akiknél elsődleges vagy mentőterápiára volt szükség; közülük 17 beteget vettek bele az MITT hatásossági elemzésekbe.Az IA-betegeknél a globális válasz teljes aránya 6hét után 64,3% (9/14) volt, a globális válasz aránya 40% volt (2/5) a 2 és betöltött 12.év közötti betegeknél, és 77,8% volt (7/9) a 12 és betöltött 18.év közötti betegeknél. ICC-betegeknél a globális válasz aránya a kezelés végén 85,7% volt (6/7), az EC-betegeknél pedig a globális válasz aránya a kezelés végén 70% volt (7/10). A teljes válaszarány (ICC és EC kombinálva) 88,9% volt (8/9) a 2 ésbetöltött12.év közötti betegeknél, és 62,5% volt (5/8) a 12 ésbetöltött18.év közötti betegeknél.

A QTc-szakasz klinikai vizsgálatai Egy placebo kontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle per osdózisainak QTc-szakaszra gyakorolt hatását. A placebobeállított közepes maximális alapértékről történő QTc emelkedés 800, 1200 és 1600mg vorikonazol esetén 5,1, 4,8 és 8,2msec, illetve 800mg ketokonazol esetén 7,0msec volt. A vizsgált csoportokban egyetlen beteg esetén sem növekedett a QTc értéke ≥60msec-mal az alapérték fölé. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500msec-os küszöböt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges személyek, különleges betegcsoportok és betegek esetében jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirok vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14napon keresztül, naponta kétszer 200mg,illetve300mg per osalkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal.

A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per osadag naponta kétszer 200mg-ról naponta kétszer 300mg-ra való emelése az expozíció 2,5-szeres emelkedésével jár, (AUC). A 200mg-os per osfenntartó dózis (vagy 100mg a 40kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 3mg/ttkg dózisú intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. A 300mg-os per osfenntartó dózis (vagy a 150mg a 40kg-nál kisebb testtömegűbetegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 4mg/ttkg intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. Az ajánlott intravénás vagy per ostelítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok többségénél a felhalmozódás naponta kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazol-koncentráció egyensúlyi állapota 6nap alatt alakul ki.

Felszívódás A vorikonazol a per osalkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a beadás után 1-2óra múlva éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik per osadagolás után. Amikor a vorikonazol többszöri dózisát magas zsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 34%-kal,illetve 24%-kal csökkent a Cmaxés AUCτ. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH-jának változása nem befolyásolja.

Eloszlás A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyiállapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Nem protokoll szerint lefolytatott programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazol-koncentrációt találtak.

Biotranszformáció In vitrovizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le.

A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak.

In vivovizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 15- 20%-a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyenge metabolizálás elterjedtsége 3-5%. Európai és japán egészséges személyekben folytatott vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUCτ), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol-expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre.

A vorikonazol elsődleges metabolitja az N-oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatásosságához.

Elimináció A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül.

Radioizotóppal jelölt vorikonazol-dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös per osdózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része (>94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96 órában ürült ki.

A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200mg (per os) dózis esetében körülbelül 6óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy eliminációjának előrejelzésére.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Nemek szerint Többszöri per osdózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a Cmax-és AUCτértékek 83%-kal,illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18-45éves) férfiak esetében. Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Cmaxés AUCτtekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős(≥65éves)nők között.

A klinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi és nő betegeknél tapasztalt biztonsági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség.

Idősek Többszöri per osdózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős (≥65éves) férfiaknál a Cmaxés AUCτ61%-kal,illetve 86%-kal magasabb volt, mint egészséges fiatal (18-45éves) férfiaknál. Nem volt szignifikáns különbség a Cmaxés AUCτ(tekintetében az egészséges idős (≥65éves) nők és egészséges fiatal (18-45éves) nők között.

A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentráció és az életkor között. A vorikonazol biztonsági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

Gyermekekés serdülők A gyermekeknek és serdülőknek javasolt dózis 112, 2 ésbetöltött12.év közötti, immunszuppresszált gyermekkel és 26, 12 és betöltött 17.év közötti immunszuppresszált serdülőkorú beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. A naponta kétszer adott 3mg/ttkg, 4mg/ttkg, 6mg/ttkg, 7mg/ttkg és 8mg/ttkg többszöri adagolású intravénás dózist,és a naponta kétszer adott 4mg/ttkg, 6mg/ttkg és 200mg többszöri adagolású per os(por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával) dózist 3 gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egy, serdülőkorúakkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban értékelték az első napon kétszer adott intravénás 6mg/ttkg telítő dózist követően alkalmazott naponta kétszer 4mg/ttkg-os intravénás dózist, valamint a naponta kétszer 300mg-os tabletta per osdózist. Nagyobb egyének közti variabilitást figyeltek meg a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél.

A gyermekek és serdülők, valamint a felnőttek populációsfarmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a várt teljes expozíció (AUC) a gyermekeknek adott 9mg/ttkg intravénás telítő dózist követően összehasonlítható volt a 6mg/ttkg intravénás telítő dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer 4mg/ttkg intravénás fenntartó dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 3mg/ttkg intravénás fenntartó dózist kapó felnőttekével, illetve gyermekeknél naponta kétszer 8mg/ttkg intravénás dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 4mg/ttkg intravénás dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer per osadott 9mg/ttkg (legfeljebb 350mg) fenntartó dózis esetén összehasonlítható volt a naponta kétszer 200mg per os adagot kapó felnőttekével. Egy8mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer nagyobb vorikonazol-expozíciót eredményez, mint egy per os9mg/ttkg adag.

A felnőttekénél magasabb gyermekgyógyászati intravénás fenntartó dózisok azt tükrözik, hogy a gyermekgyógyászati betegek eliminációs kapacitása kifejezettebb a nagyobb májtömeg:testtömeg arány miatt.Az orális biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

A legtöbb serdülőkorú betegnél a vorikonazol-expozíció összehasonlítható volt az ugyanolyan adagolási sémát kapó felnőttekével. Ugyanakkor a felnőttekéhez képest alacsonyabb vorikonazol-expozíciót figyeltek meg néhány kis testtömegű, fiatal serdülőnél. Valószínű, hogy ezek a személyek a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, és nem a serdülőkhöz/felnőttekhez hasonlóan metabolizálják. A populációs farmakokinetikai adatok analízise alapján az 50ttkg-nál kisebb testtömegű, 12-14éves korú serdülőknek a gyermekeknek való adagot kell kapniuk (lásd 4.2pont).

Vesekárosodás Közepes–súlyos veseműködési zavarbanszenvedő betegekben (szérum kreatinin > 2,5mg/dl) az intravénás segédanyag, az SBECD felhalmozódása fordul elő(lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás Egyszeri per osdózist (200mg) követően az AUC 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrózisban (Child–Pugh A és B) szenvedőknél, mint a normál májműködésű alanyok esetében. A vorikonazol fehérjekötődését a májműködés károsodása nem befolyásolta.

Egy többszörös per osdózissal végzett vizsgálatban az AUChasonló volt naponta kétszer 100mg fenntartó dózist kapó, közepesen súlyos májcirrózisban (Child–PughB) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200mg-ot kapó normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrózisban (Child– PughC) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vorikonazollal végzett ismételt dózisú toxicitásivizsgálatok a májat mutatták célszervnek. Hepatotoxicitás olyan plazmakoncentrációk mellett fordult elő, mint amilyen humán terápiás dózisok esetén tapasztalható, hasonlóan más gombaellenesgyógyszerekhez. Patkányoknál, egereknél és kutyáknál a vorikonazol minimális mellékvesekéreg-változásokat is előidézett. A hagyományos– farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási,illetvekarcinogenitási–vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reprodukciós vizsgálatokban a vorikonazol humán terápiás dózisnak megfelelő szisztémás expozíció patkányoknál teratogén hatást mutatott, nyulaknál pedig embriotoxicitást okozott. Patkányok pre-és postnatalis fejlődési vizsgálatában a humán terápiás adagolásnál kisebb expozíció mellett a vorikonazol a vemhesség és a vajúdás elhúzódását eredményezte, dystoniát okozott következményes anyai mortalitással és csökkentette az utódok perinatalis túlélését. A szülésre kifejtett ezen hatásokat fajspecifikus mechanizmusok közvetíthetik, beleértve az ösztradiol-szint csökkenését, és megfelelnek más azol típusú gombaellenesgyógyszereknél tapasztaltaknak. A humán terápiás dózisok mellett elért expozícióhoz hasonló expozíciókban a vorikonazol adása sem a hím,sem anőstény patkányoknál nem okozott termékenység károsodást.

A segédanyag, az SBECD preklinikai vizsgálatai a vizeletelválasztó szervrendszer hámjának vacuolizációját valamint a máj és a tüdő macrophagjainak aktivizálódását mutatták az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban. Mivel a GPMT (tengerimalac maximizációs teszt) eredménye pozitív volt, a gyógyszert rendelőknek figyelniük kell az intravénás készítménnyel kapcsolatos hiperszenzitivitás lehetőségére. A standard genotoxicitási és reprodukciós vizsgálatok nem mutatták az SBECD semmilyen különleges veszélyét emberben. Az SBECD-vel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Egy, az SBECD-ben lévő szennyezés, amelyet alkiláló mutagén vegyületnek találtak, rágcsálókban karcinogénnek bizonyult. Ezt a szennyeződést emberben is potenciális karcinogén anyagnak kell tekinteni. Ezen adatok fényében az intravénás gyógyszerformával történő kezelés ne tartson tovább 6 hónapnál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

nátrium-szulfobutiléter-béta-ciklodextrin (SBECD)

6.2 Inkompatibilitások

A VFEND nem adható infúzióként más szereléken vagy kanülön keresztül alkalmazott intravénás készítménnyel. A zsákot ellenőrizni kell, hogy a VFEND infúzió teljesen lefutott-e. Amikor a VFEND infúzió teljesenlefutott, a szerelék más intravénás készítmények beadására használható.

Vérkészítmények és rövid idő alatt alkalmazott koncentrált elektrolitoldatok: A vorikonazol-terápia megkezdése előtt az elektrolitzavarokat, mint a hypokalaemiát, a hypomagnesaemiát és a hypocalcaemiát korrigálni kell (lásd 4.2 és 4.4 pontok).

A VFEND nem alkalmazható egyszerre vérkészítménnyel vagy semmilyen rövid idő alatt adott koncentrált elektrolitoldattal, még akkor sem, ha a két infúzió külön szerelékben fut.

Teljes parenterális táplálás: A teljes parenterális táplálás (TPN) megszüntetése nemszükséges VFEND kezelés mellett, de külön infúziós szereléken keresztül kell beadni. Ha a beadás egy több lumenű katéteren keresztül történik, a TPN beadásához a katéter másik portját szükséges használni. A VFEND-et nem szabad hígítani 4.2%-os natrium-bikarbonát infúzióval. Más koncentrációkkal való komptibilitás nem ismert.

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év.

Mikrobiológiai szempontból, feloldás után, a gyógyszert azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolás idejéért és körülményeiérta felhasználóa felelős. Általában ez nem lehet több 24 óránál, 2C –8C (hűtőszekrényben) hőmérsékleten, kivéve ha a feloldást ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között végezték.

2C –8C hőmérsékleten tárolva az oldat felhasználás alatti kémiai és fizikai stabilitását 24 órán át igazolták.

6.4 Különleges tárolási előírások

Feloldás előttaz injekciós üveg különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

30ml-es,színtelen, átlátszó,I típusú injekciós üveg gumidugóval,rolnizott alumíniumkupakkal és műanyag lappal lezárva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedésekés egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.

A (VFEND infúzió előállításához szükséges) port először vagy 19ml injekcióhoz való vízzel vagy 19ml 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal kell feloldani, amivel 20ml kivehető térfogatú, 10mg/ml vorikonazolt tartalmazó tiszta koncentrátum nyerhető. Dobja ki a VFEND injekciós üveget, ha a vákuum nem szívja be az oldószert az injekciós üvegbe. Hagyományos (nem automata) 20ml-es fecskendő használatajavasolt, ami biztosítja a pontos mennyiségű (19,0ml) injekcióhoz való víz vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldat adagolását. Ez a gyógyszerkészítmény egyszeri használatra készült, a felhasználatlan oldatot meg kell semmisíteni. Csak tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni.

Beadáshoz az elkészített koncentrátum kívánt térfogatát az ajánlott kompatibilis infúzióhoz (részleteket lásd az alábbi táblázatban) kell adni, hogy a VFEND végkoncentrációja 0,5-5mg/ml legyen.

Az elkészített oldat hígítható:

Nátrium-klorid 9mg/ml-es (0,9%-os) oldatos infúzióval Nátrium-laktát elegy intravénás infúzióval 5% glükóz és Ringer-laktát intravénás infúzióval 5% glükóz és0,45% nátrium-klorid intravénás infúzióval 5% glükóz intravénás infúzióval 5% glükózt tartalmazó, 20 mEq kálium-klorid intravénás infúzióval 0,45% nátrium-klorid intravénás infúzióval 5% glükóz és 0,9 % nátrium-klorid intravénás infúzióval

A vorikonazolkompatibilitása a fent, illetve a 6.2pontban megjelöltektől eltérő oldószerekkel ismeretlen.

A 10mg/ml-es VFEND koncentrátum szükséges mennyisége:

A VFEND koncentrátum (10mg/ml) szükséges mennyisége a következő adagok

Testtömeg elkészítéséhez:

(kg) 3mg/ttkg 4mg/ttkg dózis 6mg/ttkg dózis 8mg/ttkg 9mg/ttkg

dózis (injekciós (injekciós dózis dózis

(injekciós üvegek száma) üvegek száma) (injekciós (injekciós

üvegek üvegek üvegek

száma) száma) száma)

10	-	4,0ml (1)	-	8,0ml (1)	9,0ml (1)
15	-	6,0ml (1)	-	12,0ml (1)	13,5ml (1)
20	-	8,0ml (1)	-	16,0ml (1)	18,0ml (1)
25	-	10,0ml (1)	-	20,0ml (1)	22,5ml (2)

30	9,0ml (1)	12,0ml (1)	18,0ml (1)	24,0ml (2)	27,0ml (2)
35	10,5ml (1)	14,0ml (1)	21,0ml (2)	28,0ml (2)	31,5ml (2)
40	12,0ml (1)	16,0ml (1)	24,0ml (2)	32,0ml (2)	36,0ml (2)
45	13,5ml (1)	18,0ml (1)	27,0ml (2)	36,0ml (2)	40,5ml (3)
50	15,0ml (1)	20,0ml (1)	30,0ml (2)	40,0ml (2)	45,0ml (3)
55	16,5ml (1)	22,0ml (2)	33,0ml (2)	44,0ml (3)	49,5ml (3)
60	18,0ml (1)	24,0ml (2)	36,0ml (2)	48,0ml (3)	54,0ml (3)
65	19,5ml (1)	26,0ml (2)	39,0ml (2)	52,0ml (3)	58,5ml (3)

70	21,0ml (2)	28,0ml (2)	42,0ml (3)	-	-
75	22,5ml (2)	30,0ml (2)	45,0ml (3)	-	-
80	24,0ml (2)	32,0ml (2)	48,0ml (3)	-	-
85	25,5ml (2)	34,0ml (2)	51,0ml (3)	-	-
90	27,0ml (2)	36,0ml (2)	54,0ml (3)	-	-
95	28,5ml (2)	38,0ml (2)	57,0ml (3)	-	-
100	30,0ml (2)	40,0ml (2)	60,0ml (3)	-	-

Orvosoknak és egészségügyi szakembereknek szóló további információk a Betegtájékoztató végén találhatók.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/02/212/025

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. február 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

VFEND 40mg/ml por belsőleges szuszpenzióhoz

Vízzel történő elkészítés után minden egyes ml belsőleges szuszpenzió 40mg vorikonazolt tartalmaz. Minden egyes palack 3g vorikonazolt tartalmaz.

A szuszpenzió 0,54g szacharózt tartalmaz milliliterenként. A szuszpenzió 2,40mg nátrium-benzoátot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz. Fehér-törtfehérpor.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VFEND széles spektrumú, triazol típusú, gombaellenes gyógyszer, amely felnőttek és 2éves vagy annálidősebb gyermekek esetében az alábbi javallatokban alkalmazható:

Invazív aspergillosis kezelése.

Candidaemia kezelése nem neutropéniás betegeknél.

Súlyos, flukonazolra rezisztens invazív Candidafertőzésekkezelése(beleértve a C. krusei-tis).

Scedosporiumspp.és Fusariumspp.által okozott súlyos gombás fertőzések kezelése.

A VFEND-et elsődlegesen a betegek progrediáló, potenciálisan életveszélyes fertőzéseiben kell alkalmazni.

Invazív gombás fertőzések profilaxisa allogén haemopoeticus őssejt-transzplantáció (HSCT) magas kockázatú recipiensei számára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Elektrolit-zavarok –mint például hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia –esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.4 pont).

A VFEND-nek további gyógyszerformái léteznek még: 50mg és 200mg filmtabletta, valamint 200mg por oldatos infúzióhoz.

Kezelés Felnőttek A kezelést intravénásan és per osadott VFEND esetében is a meghatározott telítő dózissal kell indítani annak érdekében, hogy az első napon a dinamikus egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció jöjjön létre. A nagy mértékű orális biohasznosulás (96%; lásd 5.2 pont) miatt az intravénásról a per osalkalmazásra történő áttérés klinikailag indokolt esetben helyénvaló.

A javasolt adagolásra vonatkozó részletes információkat a következő táblázat tartalmazza:

Intravénás Belsőleges szuszpenzió

40kg-os és annál 40kg-nál kisebb nagyobb testtömegű testtömegű betegek* betegek*

Telítő dózis 6mg/ttkg 12 óránként 10ml (400mg) 5ml (200mg) (az első 24 órában) 12óránként 12óránként Fenntartó dózis 4mg/ttkg naponta 5ml(200mg)naponta 2,5ml (100mg) (az első 24óra után) kétszer kétszer naponta kétszer *15 éves és annál idősebb betegek

Kezelés időtartama A kezelés időtartamának a beteg klinikai és mikológiai válaszától függőena lehető legrövidebbnek kell lennie. A 180napnál (6hónapnál) hosszabb, hosszú távú vorikonazol-kezelés esetén az előnykockázat aránytgondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1pont).

Dózismódosítás (felnőttek) Ha a beteg kezelésre adott reakciója nem kielégítő, a fenntartó dózis per osadagolás esetén naponta kétszer 7,5ml-re (300mg-ra)emelhető. 40kg alatti betegek esetén a per osdózis naponta kétszer 3,75ml-re (150mg-ra)emelhető.

Ha a beteg nem tolerálja az emelt dózisú kezelést, a per osadagot 1,25ml-enként (50mg-onként)kell naponta kétszer 5ml-es (200mg-os)fenntartó dózisra csökkenteni (vagy naponta kétszer 2,5ml-re [100mg-ra]40kg alatti beteg esetén).

A profilaktikuscélú alkalmazásról szóló tudnivalókat lásd alább.

Gyermekek (2és betöltött 12.év között) és fiatal, kis testtömegű serdülők (12-14 éves kor és <50ttkg) A vorikonazolt a gyermekeknél javasolt adagolási rend szerint kell adagolni, mivel ezek a fiatal serdülők a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, mint a felnőttekhez hasonló módon metabolizálhatják. A javasolt adagolási rend a következő:

Intravénás Belsőleges szuszpenzió

Telítő dózis 9mg/ttkg 12óránként Nem javasolt

(első 24óra)

0,225ml/ttkg (9mg/ttkg) naponta kétszer

Fenntartó dózis

8mg/ttkg naponta kétszer (legfeljebb 8,75ml-es

(az első 24órát követően)

[350mg-os]dózisban naponta kétszer) Megjegyzés: 112,immunhiányos, 2 és betöltött 12.év közöttikorú gyermek, valamint 26,immunhiányos 12 és betöltött 17.év közötti korú serdülő beteg populációs farmakokinetikai vizsgálatai alapján.

Javasolt a kezelést intravénás kezelési sémával kezdeni, és a per oskezelési sémát csak klinikailag jelentős javulás után lehet fontolóra venni. Megjegyzendő, hogy a 8mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer akkora vorikonazol-expozíciót jelent mint a 9mg/ttkg-os per osdózis.

A gyermekeknek ajánlott per osdózisok olyan vizsgálatokon alapulnak, melyekben a vorikonazolt porból készült belsőleges szuszpenzió formájában adagolták. Gyermekek és serdülők esetében a porból készült belsőleges szuszpenzió és a tabletta bioekvivalenciáját nem vizsgálták. Figyelembe véve a gyermekekés serdülőkfeltételezett rövidebb bélrendszeri tranzitidejét, a tabletták felszívódása gyermekeknél a felnőttekétől eltérő lehet. Ezért a 2 és betöltött 12.év közötti gyermekeknek a készítmény belsőleges szuszpenzió formája javasolt.

Minden más serdülő (12-14év között és ≥50kg; 15-betöltött 18.év között testtömegtől függetlenül) A vorikonazolt úgy kell adagolni, mint a felnőtteknél.

Dózismódosítás (gyermekek [2 ésbetöltött12.év között]és fiatal, kis testtömegű serdülők [12-14 éves kor és <50ttkg]) Ha a beteg kezelésre adott válaszreakciója nem megfelelő, a dózistfokozatosan, lépésenként 0,025ml/ttkg-mal (1mg/ttkg-mal)(vagy 1,25ml-rel [50mg-mal], ha kezelés kezdetén a maximális 8,75ml-es [350mg-os]per osdózist alkalmazták) lehet emelni. Ha a beteg nem tolerálja a kezelést, a dózistfokozatosan, lépésenként 0,025ml/ttkg-mal (1mg/ttkg-mal)lehet csökkenteni (vagy 1,25ml-rel [50mg-mal], ha kezelés kezdetén a maximális 8,75ml-es [350mg-os]per osdózist alkalmazták).

Alkalmazását 2 és betöltött 12.év közötti, máj-vagyveseelégtelenségben szenvedő gyermekeknél nem vizsgálták (lásd 4.8 és 5.2 pont).

Profilaxis felnőttek és gyermekek esetében A profilaxist a transzplantáció napján kell megkezdeni, és legfeljebb 100napig lehet alkalmazni. A profilaxisnak a lehető legrövidebbnek kell lennie, az invazív gombás fertőzés kialakulásának a neutropenia vagy immunszuppresszió alapján meghatározott kockázatától függően. Folyamatos immunszuppresszió vagy graft versus host betegség esetén a profilaxist a transzplantációt követően legfeljebb 180napig lehet folytatni (lásd 5.1pont).

Adagolás A profilaktikus célú alkalmazás javasolt adagolási rendje megegyezik az adott korcsoportokban alkalmazott terápiás dózisokkal. Lásd a fenti kezelési táblázatokat.

A profilaxis időtartama Klinikai vizsgálatokban a vorikonazol 180napnál hosszabb ideig tartó alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták megfelelő mértékben.

A vorikonazol 180napnál (6hónapnál) hosszabb ideig tartó profilaktikus alkalmazása esetén a előnykockázat aránytgondosan mérlegelni kell (lásd 4.4 és 5.1pont).

A következő utasítások mind a kezelésre, mind pedig a profilaxisra egyaránt érvényesek

Dózismódosítás Profilaktikus alkalmazásnála hatás elmaradása vagy a kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén a dózismódosítás nem javasolt. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenesgyógyszerekalkalmazását(lásd 4.4 és 4.8pont).

Dózismódosítás más gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén Fenitoin adható a vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol per osfenntartó dózisát naponta kétszer 5ml-ről (200mg-ról)kétszer 10ml-re (400mg-ra)(40kg alatti betegek esetén naponta kétszer 2,5ml-ről [100mg-ról]kétszer 5ml-re [200mg-ra]) emelik, lásd 4.4 és 4.5 pont.

A rifabutin és a vorikonazol együttadása lehetőség szerint kerülendő. Amennyiben az együttes alkalmazás feltétlenül szükséges,a vorikonazol per osfenntartó dózisát naponta kétszer 5ml-ről (200mg-ról)kétszer 8,75ml-re (350mg-ra)(40kg alatti betegek esetén naponta kétszer 2,5ml-ről [100mg-ról]kétszer 5ml-re [200mg-ra]emelhető), lásd 4.4 és 4.5 pont.

Az efavirenz adható vorikonazollal együtt, ha a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 10ml-re (400 mg-ra)emelik, és az efavirenz dózisát 50%-kal, vagyis naponta egyszer 300 mg-ra csökkentik. A vorikonazol-kezelés abbahagyásakor az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Idősek Az adagolást idős betegek esetén nem szükséges módosítani(lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás A per osalkalmazott vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolja a károsodott veseműködés. Ezért a per osadott dózist nem kell módosítani enyhe-súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegeknél(lásd 5.2pont).

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121ml/perc. 4órás hemodialízis alatt nem ürül akkora mennyiségű vorikonazol, ami szükségessé tenné a dózis módosítását.

Májkárosodás A normál telítő dózis adása javasolt, a fenntartó dózist azonban a felére kell csökkenteni vorikonazollal kezelt, enyhe-közepesen súlyos májcirrózisban (Child–Pugh A és B) szenvedők esetében (lásd 5.2pont).

A vorikonazolt nem vizsgálták súlyos krónikus májcirrózisban (Child–Pugh C) szenvedők esetében.

Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a VFEND biztonságosságáról a kóros májfunkciós vizsgálati eredményű betegek esetében [a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT vagy ASAT), a glutamát-piruvát-transzamináz(GPT vagy ALAT), az alkalikus foszfatáz (ALP) vagy az összbilirubin szintje magasabb a normálérték felső határának 5-szörösénél].

A vorikonazol alkalmazása során előfordultak emelkedett májfunkciós teszt értékek és a májkárosodás klinikai jelei (például icterus), ezért súlyosan májkárosodott betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha az előny meghaladja a kockázatot. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a gyógyszer toxicitását fokozott figyelemmel kell kísérni (lásd 4.8pont).

Gyermekekés serdülők AVFEND biztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja A VFEND belsőleges szuszpenziót legalább egy órával étkezés előtt vagy két órával étkezés után kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A kölcsönhatásba lépő gyógyszerek ebben a pontban és a 4.5pontban foglalt felsorolása iránymutató jellegű, és nem tekinthető az összes lehetséges ellenjavallt gyógyszer teljeskörűlistájának.

A vorikonazol együttadása ellenjavallt olyan gyógyszerekkel, melyek metabolizmusa nagymértékben függ a CYP3A4-től, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes reakciókkal jár (lásd 4.5pont):

	terfenadin
	asztemizol
	ciszaprid

 pimozid  lurazidon  kinidin

	ivabradin
	ergot alkaloidok (például ergotamin, dihidroergotamin)
	szirolimusz

 naloxegol

	tolvaptán
	finerenon
	eplerenon

 voklosporin  venetoklax Együttadása venetoklaxszal a venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt ellenjavallt.

A vorikonazol együttadása ellenjavalltolyan gyógyszerekkel, amelyeik indukálják a CYP3A4-et, és jelentős mértékben csökkentik a vorikonazol plazmakoncentrációját.

 Együttadása rifampicinnel, karbamazepinnel, hosszú hatású barbiturátokkal–például fenobarbitállal –és közönséges orbáncfűvel (Hypericumperforatum) (lásd 4.5 pont).

 Efavirenz: Standard dózisú vorikonazolés naponta egyszer 400mg-os vagy annál nagyobb dózisú efavirenz együttes alkalmazása ellenjavalt (lásd 4.5 pont). A vorikonazol és a kisebb dózisú efavirenz együttalkalmazására vonatkozó információt lásd a 4.4 pontban.

 Ritonavir: Együttadása nagy dózisúritonavirral (naponta kétszeri 400mg vagy ennél nagyobb dózis esetén) ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A vorikonazol és a kisebb dózisú ritonavir együttalkalmazására vonatkozó információt lásd a 4.4 pontban.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenység Csak óvatosan szabad alkalmazni a VFEND-et olyan betegeknek, akik más azolokra túlérzékenyek (lásd még 4.8 pont).

Cardiovascularis rendszer A vorikonazola QTc-szakasz megnyúlásával járhat együtt. Ritkább esetekben torsade de pointes kialakulásáról is beszámoltak olyan vorikonazolt szedő betegek esetén, akik egyéb rizikófaktorral is rendelkeztek, mint pl. korábbi cardiotoxicus kemoterápia, cardiomyopathia, hypokalaemia és egyidejűleg szedett gyógyszerek, melyek additív hatásúak lehetnek. A vorikonazol óvatosan adandó potenciálisan proarrhythmiás állapotú betegeknek, mint például:

 veleszületett vagy szerzett QTc-megnyúlás

	cardiomyopathia, különösen szívelégtelenség esetén
	sinus bradycardia
	meglévő szimptomatikus arrhythmiák
	egyidejűleg szedett, ismerten QTc-szakasz megnyúlást okozó gyógyszerek Elektrolit-zavarok –

hypokalaemia, hypomagnesaemia és hypocalcaemia –esetén a vorikonazol kezelés megkezdése előtt és a kezelés során az elektrolit-értékek folyamatos monitorozására és szükség esetén korrigálására van szükség (lásd 4.2 pont). Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során egyszeri dózisú, a szokásos naponta vorikonazol dózis négyszeresének hatását vizsgálták a QTc-szakaszra. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500msec-os küszöböt (lásd 5.1 pont).

Májtoxicitás A klinikai vizsgálatok során a vorikonazollal történőkezelés alatt súlyos májreakciók (beleértve a klinikailag manifeszt hepatitist, cholestasist és fulmináns, illetve halálos májelégtelenséget is) fordultak elő. Reaktív jelenségek elsősorban súlyos alapbetegségben (túlnyomórészt rosszindulatú hematológiai betegségekben) szenvedők esetében fordultak elő. Átmeneti reaktív elváltozások, beleértve a hepatitist és sárgaságotis, más azonosítható rizikófaktorral nem rendelkező betegek esetében fordultak elő. A májfunkciós zavarok a kezelés felfüggesztésekor általában reverzibilisnek bizonyultak (lásd 4.8 pont).

Májfunkció ellenőrzése A VFEND-et kapó betegeknél a hepatotoxicitást gondosan ellenőrizni kell. A klinikai teendők közé kell tartozzon a VFEND-kezelés kezdetekor, valamint a kezelés első hónapjában legalább hetente a májfunkció laboratóriumi ellenőrzése (különösen az SGOT vagy ASAT és az SGPT vagy ALAT). A kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie, azonban ha az előnyök és a kockázatok értékelése alapján a kezelés folytatódik (lásd 4.2 pont), az ellenőrzés gyakorisága havonként egy alkalomra csökkenthető, ha a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem változnak.

Ha a májfunkciós vizsgálati eredményekértéke jelentősen emelkedik, meg kell szakítani a VFENDkezelést, kivéve,haakezelés által abetegre jelentett előnyök és kockázatok orvosi megítélése indokolja a kezelés folytatását.

A májfunkciót gyermekeknél és felnőtteknél is egyaránt monitoroznikell.

Súlyos dermatológiai mellékhatások

 Fototoxicitás Emellett a VFEND fototoxicitással –köztük olyan reakciókkal, mint például a szeplők, lentigo és keratosis actinica –és pseudoporphyriával társult. Fényérzékenységet kiváltó gyógyszerek (pl. metotrexát stb.) egyidejű alkalmazása esetén fennáll a bőrreakciókés a bőrtoxicitás fokozott kockázata.A VFEND-kezelés alatt az összes beteg, köztük a gyermekek, kerüljék a direkt napfény-expozíciót, és megfelelő intézkedések, mint védőruházat és magas faktorszámú fényvédőkrém alkalmazása javasolt.

 Bőr laphámsejtes carcinomája(SCC) A bőr laphámsejtes carcinomájáról (squamous cell carcinoma, továbbiakban SCC) (beleértve az insitu cutanSCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik közül néhánynál korábban fototoxikus reakciókat jelentettek. Ha a fototoxikus reakciók jelentkeznek, multidiszciplináris konzultáció szükséges, és a beteget bőrgyógyászhoz kell utalni. A VFEND adásának abbahagyása és más gombaellenes szer alkalmazása mérlegelendő. Ha a VFENDkezelést a fototoxicitással kapcsolatos elváltozások ellenére folytatják, akkor az esetleges premalignus elváltozások korai észlelése és kezelése érdekében szisztematikus és rendszeres bőrgyógyászati vizsgálatot kell végezni. Premalignus bőrelváltozások vagy laphámsejtes carcinoma diagnózisa esetén a VFEND-kezelést le kell állítani (lásd a Hosszan tartó kezelés pontot).

 Súlyos bőrreakciók A vorikonazol alkalmazásával kapcsolatban súlyosbőrreakciókat (severe cutaneous adverse reaction–SCAR), beleértve a Stevens–Johnson szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms–DRESS) jelentettek, amelyéletveszélyes vagy halálos lehet. A beteget szorosan obszerválni kell, habőrkiütések jelennek meg rajta, és a laesiok progressziója esetén a VFEND adását abba kell hagyni.

Mellékvesékkel kapcsolatos események Mellékvesekéreg-elégtelenségreverzibilis eseteit jelentették azolokat –a vorikonazolt is beleértve – kapó betegeknél. Mellékvesekéreg-elégtelenséget jelentettek kortikoszteroidokkal együttesen vagy azok nélkül azolokat kapó betegeknél. A kortikoszteroidok nélkül azolokat kapó betegeknél a mellékvesekéreg-elégtelenséga szteroidképződés azolok általi közvetlen gátlásával áll összefüggésben. A kortikoszteroidokat szedő betegeknél a metabolizmusukbanbekövetkező, vorikonazollal összefüggő CYP3A4-gátlás túl magas kortikoszteroid-szinthez és mellékvesekéregszuppresszióhozvezethet (lásd 4.5pont). A kortikoszteroidokkal együttesen vorikonazolt kapó betegeknél jelentettek Cushing-szindrómát is következményes mellékvesekéreg-elégtelenséggel vagy anélkül.

A hosszan tartó vorikonazol-és kortikoszteroid-(beleértve az inhalációs kortikoszteroidokat, pl.budezonidotés intranasalis kortikoszteroidokat) kezelésben részesülő betegeket gondosan monitorozni kell mellékvesekéreg-károsodás tekintetébenmind a kezelés alatt, mind a vorikonazol-kezelés leállításakor (lásd 4.5pont).A betegeket arra kell utasítani, hogy azonnal forduljanak orvoshoz, ha kialakulnak a Cushing-szindróma vagy a mellékvesekéreg-elégtelenségjelei és tünetei.

Hosszan tartó kezelés A 180napnál (6hónapnál) hosszabb, hosszú távú expozíció (kezelés vagy profilaxis) esetén az előny-kockázat arány gondos mérlegelése szükséges, ezért a VFEND-expozíció korlátozásának érdekében az orvosoknak mérlegelniük kell a gyógyszer alkalmazásának szükségességét (lásd 4.2 és 5.1 pont).

Hosszan tartó VFEND-kezelés kapcsána bőr laphámsejtes carcinomájáról(beleértve az insitu cutan SCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be(lásd 4.8pont).

Transzplantált betegeknél a fluorid-és alkalikusfoszfatáz-szint emelkedésével járó, nem fertőzéses eredetű periostitisrőlszámoltak be. Ha egy betegnél skeletalis eredetű fájdalom, valamint a periostitisnek megfelelő radiológiai eltérések alakulnak ki, multidiszciplináris konzultációt követően a VFEND adásának abbahagyása mérlegelendő(lásd 4.8pont).

Látással kapcsolatos mellékhatások Hosszantartó, látással kapcsolatos mellékhatásokat, köztük homályos látást, látóideggyulladást és papillaoedemát jelentettek (lásd 4.8 pont).

Veseműködéssel kapcsolatos mellékhatások VFEND-del kezelt súlyos betegeknél akut veseelégtelenséget figyeltek meg. Valószínű, hogy a vorikonazollal kezelt betegek egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszereket is kapnak, és fennállhatnak náluk további olyan körülmények is, amelyek csökkent veseműködést eredményezhetnek (lásd 4.8pont).

Veseműködés ellenőrzése A betegeknél ellenőrizni kell a normálistól eltérő veseműködés kialakulását. Ennek tartalmaznia kell laboratóriumi vizsgálatot, különös tekintettel a szérum kreatinin szintjére.

Hasnyálmirigy-működés ellenőrzése A betegek, különösenaz akut pancreatitis kockázatával bíró gyermekek [pl. kemoterápia,

haematopoeticusőssejt-transzplantáció (HSCT) a közelmúltban] szoros ellenőrzése szükséges a VFEND-kezelés alatt. Az ilyen klinikai helyzetekben a szérum amiláz és lipáz ellenőrzését fontolóra lehet venni.

Gyermekek és serdülők Kétéven aluli gyermekek esetében az alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták (lásd 4.8 és 5.1 pont).Vorikonazol adása gyermekeknek 2éves kortól javasolt. Gyermekeknél és serdülőknél nagyobb gyakorisággal észleltek májenzim-emelkedést (lásd 4.8pont). A májfunkciót mind gyermekek, mind felnőttek esetén ellenőrizni kell. Az orális biohasznosulás korlátozott mértékű lehet olyan 2és betöltött 12.év közötti gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

 Súlyos dermatológiai mellékhatások (beleértve az SCC-tis) Gyermekek és serdülők körében magasabb a fototoxikus reakciók gyakorisága. Mivel laphámsejtes carcinoma kialakulásáról érkeztek jelentések, szigorú fényvédelmi intézkedések szükségesek ebben a betegpopulációban. Azoknál a gyermekeknél, akiknél a fény öregítő hatása által okozott elváltozások –pl. anyajegy és szeplők –jelentek meg, a napfény elkerülése és bőrgyógyászati kontrolljavasolt–még a kezelés leállítása után is.

Profilaxis A kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (hepatotoxicitás, súlyos bőrreakciók, köztük fototoxicitás és laphámsejtes carcinoma, súlyos vagy tartós látászavarok és periostitis) esetén mérlegelni kell a vorikonazol leállítását és más gombaellenesgyógyszerekalkalmazását.

Fenitoin (CYP2C9-szubsztrát és erős CYP450-enziminduktor) A fenitoin vorikonazollal történő együttadásakor a fenitoin-szint gondos monitorozása javasolt. A vorikonazol és fenitoin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5pont).

Efavirenz (CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát) Ha a vorikonazolt egyidejűleg adják efavirenzzel, a vorikonazol adagját 12óránként 400mg-ra kell emelni és az efavirenz adagját 24óránként 300mg-ra csökkenteni (lásd 4.2, 4.3 és 4.5 pont).

Glaszdegib (CYP3A4-szubsztrát) A vorikonazol együttadása várhatóan megnöveli a glaszdegib plazmakoncentrációját és fokozza a QTc megnyúlásának kockázatát (lásd 4.5pont). Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, gyakori EKG-monitorozás javasolt.

Tirozinkináz-gátlók (CYP3A4-szubsztrát) A vorikonazol együttadása a CYP3A4 által metabolizált tirozinkináz-gátlókkal várhatóan megnöveli a tirozinkináz-gátlók plazmakoncentrációját és a nemkívánatos események kockázatát. Ha nem kerülhető el az együttes alkalmazás, a tirozinkináz-gátló dózisának csökkentése és szoros klinikai monitorozás javasolt (lásd 4.5pont).

Rifabutin (erős CYP450-enziminduktor) A rifabutin vorikonazollal történő együttadásakor a teljes vérkép és a rifabutin okozta mellékhatások (pl. uveitis) észlelése érdekében gondos ellenőrzés javasolt. Vorikonazol és rifabutin együttadása kerülendő, kivéve ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 4.5 pont).

Ritonavir (erős CYP450-induktor; CYP3A4-gátló és -szubsztrát) A vorikonazol együttadása kis dózisú ritonavirral(naponta kétszeri 100mg) kerülendő, hacsak a betegre vonatkozó előny-kockázat arány értékelése nem indokolja a vorikonazol alkalmazását (lásd 4.3 és 4.5 pont).

Everolimusz (CYP3A4-szubsztrát, P-gp-szubsztrát) Vorikonazol és everolimusz együttesen történő alkalmazása nem javasolt, mert a vorikonazol várhatóan jelentősen megnöveli az everolimusz koncentrációját. Jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat az erre a helyzetre vonatkozó adagolási javaslat megtételéhez (lásd 4.5 pont).

Metadon (CYP3A4-szubsztrát) Vorikonazollal történő együttadásakor a metadonnal kapcsolatos mellékhatások és toxicitás– beleértve a QTc megnyúlását–folyamatos monitorozása javasolt, mivel együttadásuk esetén megemelkedik a metadon szintje. A metadon dózisának csökkentése szükséges lehet (lásd 4.5 pont).

Rövid hatású opioidok (CYP3A4-szubsztrátok) Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az alfentanil, fentanil és egyéb, az alfentanilhoz hasonló szerkezetű és a CYP3A4 által metabolizált rövid hatású opioidok (pl. szufentanil) dózisának csökkentését fontolóra kell venni (lásd 4.5 pont). Mivel az alfentanil és vorikonazol egyidejű alkalmazásakor az alfentanil felezési ideje a 4-szeresére növekszik, és egy független, publikált vizsgálatban a vorikonazol fentanillal történő együttes alkalmazása a fentanil átlagos AUC0-∞értékének növekedését eredményezte, ezért az opioidok alkalmazásával együttjáró mellékhatások (köztük a légzés hosszabb ideig tartó) gyakori ellenőrzésére lehet szükség.

Hosszú hatású opioidok (CYP3A4-szubsztrátok) Vorikonazollal történő egyidejű alkalmazás esetén az oxikodon, és egyéb, a CYP3A4 által metabolizált hosszú hatású opioidok (pl. hidrokodon) dózisának csökkentését mérlegelni kell. Az opioidok alkalmazásával együttjáró mellékhatások gyakori monitorozására lehet szükség (lásd 4.5 pont).

Flukonazol (CYP2C9-, CYP2C19-és CYP3A4-inhibitor) Per osvorikonazol és per osflukonazol együttes alkalmazása egészséges önkénteseknéla vorikonazol Cmax-és AUCτ-értékének jelentős megemelkedését eredményezte. A vorikonazol és flukonazol azon, csökkentett dózisait és/vagy adásának gyakoriságát, amely ezt a hatást kiküszöbölné nem határozták meg. A vorikonazollal együttjáró mellékhatások monitorozása ajánlott, ha a vorikonazolt a flukonazolt követően alkalmazzák (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Szacharóz A készítmény0,54 gszacharózt tartalmazmilliliterenként,amit cukorbetegség (diabetes mellitus) esetén figyelembe kell venni.Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. Fogkárosodast okozhat.

Nátrium A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz 5 mlszuszpenziónként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vorikonazolt a citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálják és a vorikonazol gátolja ezek aktivitását. Ezenizoenzimek gátlói és induktorai növelhetik, illetve csökkenthetik a vorikonazol plazmakoncentrációját és a vorikonazol növelheti azoknak a hatóanyagoknak a plazmaszintjét, amelyeket ezek a CYP450 izoenzimek metabolizálnak, különösen a CYP3A4 által metabolizált hatóanyagok esetében, mivel a vorikonazol egy erős CYP3A4-gátló,bár az AUC értékek növekedése szubsztrátfüggő (lásd az alábbi táblázatot).

Ha másként nincs jelezve, a gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó vizsgálatokat egészséges felnőtt férfi önkéntesekkel végezték, a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig többszöri adagolást alkalmazva, naponta kétszer 200mg per osvorikonazollal (BID). Ezek az eredmények más populációkra és

alkalmazási módokra is érvényesek.

A vorikonazol óvatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a QTc-szakasz megnyúlását okozzák. Amennyiben fennáll annak lehetősége is, hogy a vorikonazol megemeli a CYP3A4 izoenzimek által metabolizált hatóanyagok szintjét (egyes antihisztaminok, kinidin, ciszaprid, pimozidésivabradin), akkor az egyidejű alkalmazás ellenjavallt (lásd alább, illetve 4.3 pont).

Kölcsönhatási táblázat Az alábbi táblázat a vorikonazol és más gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat sorolja fel, terápiás gyógyszercsoportszerint rendezve. A nyilak iránya az egyes farmakokinetikai paraméterek esetén azon alapul, hogy a mértaniátlag-arányok 90%-os konfidenciaintervallumaa 80-125% tartományon belül (↔), az alá (↓) vagy fölé (↑) esik. A csillag jelölés (*) a kétirányú kölcsönhatást mutatja. Az AUC, AUCtés AUC0-sorrendben a görbe alatti területet mutatja az adagolási intervallumban, nulla időponttól a kimutathatóságig eltelt időig, valamint a nulla időponttól a végtelenig.

A táblázatban szereplő gyógyszerek felsorolása iránymutatójellegű, és nem tekinthető a vorikonazollal együttadva ellenjavallt vagy kölcsönhatásba lépő összes lehetséges gyógyszerteljes körűlistájának.

Gyógyszer Kölcsönhatás Együttes alkalmazást

Mértaniátlag-változások (%) érintő javaslatok

Antacidumok

Cimetidin (400mg naponta Vorikonazol Cm 18% Dózismódosításra nincs szükség. ax kétszer) Vorikonazol AUC23% [nem specifikus CYP450inhibitor és emeli a gyomor pH-t] Omeprazol (40mg naponta Omeprazol Cm 116% A vorikonazol dózisának ax egyszer)* Omeprazol AUC280% módosítására nincs szükség. [CYP2C19-inhibitor; Vorikonazol C 15% max CYP2C19-és CYP3A4- A vorikonazol-kezelés kezdetén Vorikonazol AUC41% szubsztrát] a 40mg és afeletti dózisban már

A vorikonazol egyéb CYP2C19-	omeprazolt kapó betegeknél az
szubsztrát protonpumpagátlók	omeprazol dózisát a felére
metabolizmusát is gátolhatja és	javasoltcsökkenteni.

ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját is megnövelheti. Ranitidin (150mg naponta Vorikonazol Cm és AUC ↔ Dózismódosításra nincs szükség. ax  kétszer) [növeli a gyomor pH-t]

Arrhythmia ellenigyógyszerek

Digoxin (naponta egyszer Digoxin Cmax↔ Dózismódosításra nincs szükség. 0,25mg) Digoxin AUC↔ [P-gp-szubsztrát] Kinidin Bár nem vizsgálták, a kinidin Ellenjavallt(lásd 4.3pont) [CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

Antibakteriálisgyógyszerek

Flukloxacillin Jelentősen csökkent vorikonazol- Ha a vorikonazol és a [CYP450-induktor] plazmakoncentrációkat jelentettek. flukloxacillin együttes alkalmazása nem kerülhető el, figyelemmel kell kísérni a vorikonazol hatásosságának potenciális csökkenését (pl. terápiás gyógyszerszintmonitorozás útján); szükség lehet a vorikonazol dózisának emelésére. Makrolid antibiotikumok Dózismódosításra nincs szükség.

Azitromicin (naponta egyszer Vorikonazol Cm és AUC ↔ ax  500mg)

Eritromicin (naponta kétszer Vorikonazol Cm és AUC ↔ ax  1g) [CYP3A4-inhibitor] A vorikonazolnak sem az eritromicinre, sem az azitromicinre gyakorolt hatása nem ismert. Rifabutin A rifabutin és vorikonazol [erős CYP450-induktor] együttes alkalmazása kerülendő, Vorikonazol Cmax69% kivéve, ha az előny meghaladja a Naponta egyszer 300mg Vorikonazol AUC78% kockázatot. A vorikonazol fenntartó adagja Naponta kétszer 200mg intravénás alkalmazásnál naponta Naponta egyszer 300mg vorikonazolhoz képest, kétszer 5mg/ttkg-ra, illetve per (naponta kétszer 350mg Vorikonazol C 4% osalkalmazásnál naponta kétszer max vorikonazollal együtt Vorikonazol AUC32% 200mg-ról per osnaponta alkalmazva)* kétszer 350mg-ra emelhető (40kg alatti betegek esetében per osnaponta kétszer 100mg-ról Rifabutin Cmax195% per osnaponta kétszer 200mg- Rifabutin AUC331% ra) (lásd 4.2pont). Naponta egyszer 300mg Naponta kétszer 200mg A rifabutin vorikonazollal (naponta kétszer 400mg vorikonazolhoz képest, történő együttadásakor a teljes vorikonazollal együtt Vorikonazol Cmax104% vérkép és a rifabutin okozta alkalmazva)* Vorikonazol AUC87% mellékhatások (pl. uveitis) észlelése érdekében gondos ellenőrzés javasolt. Rifampicin (naponta egyszer Vorikonazol Cm 93% Ellenjavallt(lásd 4.3pont) ax 600mg) Vorikonazol AUC96% [erős CYP450-induktor]

Daganatellenesgyógyszerek

Glaszdegib Bár nem vizsgálták, a vorikonazol Ha nem kerülhető el az együttes [CYP3A4-szubsztrát] valószínűleg növeli a glaszdegib alkalmazás, gyakori EKGplazmakoncentrációját és fokozza a monitorozás javasolt (lásd QTc megnyúlásának kockázatát. 4.4pont). Tretinoin Bár nem vizsgálták, a vorikonazol A vorikonazol-kezelés alatt és [CYP3A4-szubsztrát] növelheti a tretinoin annak abbahagyása után is koncentrációját és fokozhatja a javasolt a tretinoin dózisának mellékhatások (pseudotumor módosítása. cerebri, hypercalcaemia) kockázatát.

Tirozinkináz-gátlók (többek	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol	Ha nem kerülhető el az együttes
között, de nem kizárólag:	növelheti a CYP3A4által	alkalmazás, javasolt a
axitinib, bozutinib,	metabolizált tirozinkináz-gátlók	tirozinkináz-gátló dózisának
kabozantinib, ceritinib,	plazmakoncentrációját.	csökkentése és a szoros klinikai

kobimetinib, dabrafenib, monitorozás (lásd 4.4pont). dazatinib, nilotinib, szunitinib, ibrutinib, ribociklib) [CYP3A4-szubsztrátok] Venetoklax Bár nem vizsgálták, a vorikonazol A vorikonazol együttes [CYP3A-szubsztrát] valószínűleg jelentősen növeli a alkalmazása ellenjavallta venetoklax plazmakoncentrációját. venetoklax adagolásának kezdetén, illetve a venetoklax dózistitrálási szakasza alatt (lásd 4.3pont). Állandó napi dózis esetén szükség van a venetoklax dózisának csökkentésére az alkalmazási előírásutasításai szerint; szoros monitorozás javasolt a toxicitás jelei tekintetében.

Vinka alkaloidok (többek	Bár nem vizsgálták, a vorikonazol	Az együttadás alatt meg kell
között, de nem kizárólag:	valószínűleg növeli a vinka	fontolni a vinka alkaloidok
vinkrisztin és vinblasztin)	alkaloidok plazmaszintjét és	dózisának csökkentését.

[CYP3A4-szubsztrátok] neurotoxicitáshoz vezethet.

Véralvadásgátlók

Warfarin (30mg egyszeri A protrombinidő maximális A protrombinidő és egyéb dózis együttadva naponta növekedése megközelítőleg megfelelő antikoagulációs kétszer 300mg vorikonazollal) kétszeres volt. vizsgálati eredményekgondos [CYP2C9-szubsztrát] ellenőrzése javasolt, és az antikoagulánsok dózisát az Egyéb orális eredményeknek megfelelően kumarinszármazékok Bár nem vizsgálták, a vorikonazol módosítani kell.

(többek között, de nem	növelheti a kumarinszármazékok
kizárólag: fenprokumon,	plazmakoncentrációját és ezért a
acenokumarol)	protrombinidőt is.

[CYP2C9-és CYP3A4szubsztrátok]

Antikonvulzívgyógyszerek

Karbamazepin és hosszú Bár nem vizsgálták, a Ellenjavallt(lásd 4.3pont)

hatású barbiturátok (többek	karbamazepin és a hosszú hatású
között, de nem kizárólag:	barbiturátok valószínűleg
fenobarbitál,mefobarbitál)	jelentősen csökkentik a
[erős CYP450-induktorok]	vorikonazol plazmakoncentrációját.

ax

max

vorikonazollal együtt vorikonazol fenntartó dózisát Naponta kétszer 200mg vorikonazolhoz képest,

(többek között, de nem valószínűleg növeli a szulfonilurea- ellenőrzése javasolt. Az

ax

ax

ajánlott, ha a vorikonazolt a

[CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

[CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

[CYP3A4-inhibitor és- Vorikonazol Cmax↔

CYP3A4-inhibitor és szubsztrát]

ax 

ax



Alacsonydózis (naponta Ritonavir C 25% dózisú ritonavir (naponta kétszer max



max

 indokoljaa vorikonazol

kizárólag: szakvinavir, mutatják, hogy a vorikonazol esetleges gyógyszertoxicitás

CYP3A4-inhibitor és szubsztrát]

ax

max

efavirenzhez képest, fenntartó adagját naponta kétszer Efavirenz C ↔ 400mg-ra emelik, és az max

Naponta kétszer 200mg vorikonazolhoz képest, Vorikonazol Cm 23% kezdeti adagját vissza kell ax Vorikonazol AUC7% állítani (lásd 4.2 és 4.4pont).

[CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

-

QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

[CYP3A4-szubsztrátok]

[CYP3A4-szubsztrát] emelkedett plazmakoncentrációja a QTc-szakasz megnyúlásához és ritka esetben torsades de pointeshozvezethet.

-

[CYP3A4-szubsztrátok]

ax

szintet nephrotoxicitással hozták

kezelés befejezésekor a

ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell.

(lásd 4.4pont).

max

szintet nephrotoxicitással hozták

kezelés befejezésekor a

ellenőrizni, és a dózist szükség szerint emelni kell.

szubsztrát]

[CYP3A4-szubsztrát] valószínűleg jelentősen növeli a

ax

-

max

ax

-

javasolt.

ax

max

lehet ametadon dózisának

-

-

[CYP3A4-szubsztrát] valószínűleg jelentősen növeli a

ax

max

ax

-

Nem áll rendelkezésre elegendő adat a VFEND terhes nőknél való alkalmazására vonatkozóan.

A VFEND-et nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az anyai előny egyértelműen

termékenység károsodását(lásd 5.3 pont).

klinikai vizsgálatban részt vevő felnőttet tartalmazó integrált biztonságossági adatbázisra alapozzuk.

tartalmaz mindenokozati viszonyban lévőmellékhatástés azok gyakorisági kategóriáit1873felnőtt összevontterápiás (1603) és profilaktikus (270) vizsgálatokadatai alapján.

adatokalapján nem becsülhető meg).

adatok

becsülhető

meg)

Fertőző sinusitis pseudomembranobetegségek és suscolitis parazitafertőzés ek

Jó-,	laphámsejtes
rosszindulatú és	carcinoma
nem	(beleértve az insitu
meghatározott	cutanSCC-t vagy
daganatok	Bowen-kórt is)*,**

(beleértve a cisztákat és polipokat is) 1 Vérképzőszervi agranulocytosis , csontvelő disseminalt és pancytopenia, elégtelenség, intravascularis 2 nyirokrendszeri thrombocytopenia , lymphadenopathia, coagulatio betegségek és leukopenia, eosinophilia tünetek anaemia Immunrendszeri túlérzékenység anaphylactoid betegségek és reakció tünetek Endokrin mellékvesekéreg- hyperthyreosis betegségek és elégtelenség, tünetek hypothyreosis Anyagcsere-és peripheriás hypoglykaemia, táplálkozási oedema hypokalaemia, betegségek és hyponatraemia tünetek Pszichiátriai depresszió, kórképek hallucináció, szorongás, insomnia, agitáció, zavart állapot Idegrendszeri fejfájás convulsio, ájulás, agyoedema, hepaticus 4 betegségek és tremor, fokozott encephalopathia , encephalopathia, 3 tünetek izomtónus , extrapyramidalis Guillain–Barre 5 paraesthesia, zavar , perifériás szindróma, somnolentia, neuropathia,ataxia, nystagmus szédülés hypaesthesia, ízérzészavar

adatok

becsülhető

meg)

Szembetegségek látáskárosodá retinalis vérzés látóideg opticus atrophia, 6 7 és szemészeti s rendellenesség , cornea homály 8 tünetek papillaoedema , oculogyriás krízis, diplopia, scleritis, blepharitis A fül és az halláscsökkenés, egyensúly- vertigo, tinnitus érzékelő szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek	supraventricularis	kamrafibrilláció,	torsades de
és a szívvel	arrhythmia,	kamrai	pointes, teljes
kapcsolatos	tachycardia,	extrasystolék,	atrioventriculari

tünetek bradycardia kamrai tachycardia, s blokk, elektrokardiogramo szárblokk, nQT megnyúlás, nodalis ritmus supraventricularis tachycardia Érbetegségek és hypotonia, phlebitis thrombophlebitis, tünetek lymphangitis

Légzőrendszeri, respiratorikus akut légzési 9 mellkasi és distressz distressz mediastinalis szindróma, betegségek és tüdőoedema tünetek

Emésztőrend-	hasmenés,	ajakgyulladás,	peritonitis,
szeri betegségek	hányás, hasi	dyspepsia,	pancreatitis,
és tünetek	fájdalom,	székrekedés,	nyelvduzzanat,

émelygés gingivitis duodenitis, gastroenteritis, glossitis Máj-és kóros icterus, májelégtelenség, epebetegségek, májfunkciós cholestaticus hepatomegalia, 10 illetve tünetek vizsgálati icterus, hepatitis cholecystitis, eredmények cholelithiasis

adatok

becsülhető

meg)

A bőr és a bőr bőrkiütés exfoliatív Stevens–Johnson- toxicus cutan lupus 8 alatti szövet dermatitis, szindróma , epidermalis erythemato 8 betegségei és alopecia, maculo- purpura, urticaria, necrolysis , sus*, tünetei papularis bőrkiütés, allergiás dermatitis, eosinophiliával szeplők*, pruritus, erythema, papuláris bőrkiütés, és szisztémás anyajegy* fototoxicitás** macularis tünetekkel járó bőrkiütés, ekcéma gyógyszerreakci 8 ó (DRESS), angiooedema, keratosis actinica*, pseudoporphyria , erythema multiforme, psoriasis, gyógyszerkiütés A csont-és hátfájdalom arthritis, * izomrendszer, periostitis*,** valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Vese-és húgyúti	akut	renalis tubularis
betegségekés	veseelégtelenség,	necrosis,
tünetek	haematuria	proteinuria,

nephritis Általános láz mellkasi fájdalom, reakció az infúzió 11

tünetek, az	arcoedema ,	helyén,
alkalmazás	asthenia,	influenzaszerű
helyén fellépő	hidegrázás	betegség

reakciók

Laboratóriumi	emelkedett	a vér
és egyéb	kreatininszint a	karbamidszintjének
vizsgálatok	vérben	emelkedése, a vér

eredményei koleszterinszintjéne k emelkedése *A forgalomba hozatalt követően azonosított gyógyszerokozta mellékhatás **A gyakorisági kategória egy megfigyeléses vizsgálaton alapul, amelyben másodlagos adatforrásokból származó, valós körülmények között keletkezett adatokat használtak fel Svédországban 1 Beleértve: lázas neutropenia és neutropeniais. 2 Beleértve: immun thrombocytopeniás purpurais. 3 Beleértve: tarkómerevségés a tetaniais. 4 Beleértve: hypoxiás-ischaemiás encephalopathia és a metabolikus encephalopathiais. 5 Beleértve: akathisia és parkinsonismusis. 6 Lásd a „Látáskárosodás” című bekezdést a 4.8pontban. 7 A forgalomba hozatal után beszámoltak hosszan tartó opticus neuritisről. Lásd 4.4pont.

8 Lásd 4.4 pont. 9 Beleértve: nehézlégzés és terheléses nehézlégzésis. 10 Beleértve: gyógyszer által okozott májkárosodás, toxikus hepatitis, hepatocellularis károsodás és hepatotoxicitásis. 11 Beleértve: periorbitalis oedema, ajak oedema és szájoedemais.

Egyes mellékhatások leírása

Megváltozott ízérzékelés A por belsőlegesszuszpenzióhoz gyógyszerformával végzett három bioekvivalencia-vizsgálat kombinált adatai alapján a kezeléssel összefüggő ízérzékelési zavart 12alanynál (14%) írtak le.

Látáskárosodások Klinikai vizsgálatokban a vorikonazollal kapcsolatban gyakoriak voltak a látáskárosodások (beleértve: homályos látás, fénykerülés, chloropsia, chromatopsia, színvakság, cyanopsia, szembetegség, gyűrűk látása a fényforrások körül, hemeralopia, oscillopsia, photopsia, scotoma scintillans, csökkent látásélesség, látási fényesség, látótér defectus, üvegtesti homályok és xanthopsia). Ezek a látáskárosodások átmenetiek és teljes mértékben visszafordíthatók voltak, többségükben 60percen belül spontán megszűntek, továbbá klinikailag szignifikáns, hosszútávú, a látásra gyakorolt hatások nem voltak megfigyelhetőek. Bizonyított, hogy a vorikonazol dózisok ismétlésével ez a hatás gyengül. A látáskárosodások általában enyhék voltak, ritkán vezettek a kezelés megszakításához, hosszútávú következménnyel pedig nem jártak. A látáskárosodások a nagyobb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatók kapcsolatba.

A hatásmechanizmus ismeretlen, támadáspontja azonban valószínűleg a retinán belül van. Egészséges önkénteseken vizsgálva a vorikonazolnak a retina működésére kifejtett hatását, a vorikonazol csökkentette az elektroretinogram (ERG) hullám amplitudóját. Az ERG az elektromos impulzusokat méri a retinában. Az ERG változások a 29napos kezelés során nem fokozódtak tovább, és a vorikonazol kezelés befejezésével teljes mértékben visszaállt az eredeti állapot.

A forgalomba hozatalt követően jelentések érkeztek hosszan tartó vizuális nemkívánatos eseményekről (lásd 4.4 pont).

Dermatológiai reakciók A klinikai vizsgálatok során a dermatológiai reakciók nagyon gyakoriak voltak a vorikonazollal kezelt betegek körében, de ezek a betegek valamilyen súlyos alapbetegségben szenvedtek, és több különböző gyógyszert szedtek egyszerre. A bőrkiütések többsége enyhe-közepesen súlyos volt. A VFENDkezelés alatt a betegeknél súlyos bőrreakciók(SCAR)alakultak ki, beleértve a Stevens–Johnsonszindrómát(SJS)(nem gyakori), a toxicus epidermalis necrolysist (TEN) (ritka), az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) (ritka)és az erythema multiformét (ritka)is (lásd 4.4pont).

Ha a betegen bőrkiütések jelennek meg, szoros monitorozásravan szükség, és ha a laesiók progrediálnak, le kell állítania VFEND adását. Fényérzékenységi reakciókat–példáulszeplők, lentigoés keratosis actinica –jelentettek, különösen hosszantartó kezelés esetén (lásd 4.4 pont).

A bőr laphámsejtes carcinomájáról (beleértve az insitu cutanSCC-t vagy Bowen-kórt is) számoltak be olyan betegeknél, akik hosszantartó VFEND-kezelésben részesültek; ennekmechanizmusát még nem határozták meg (lásd 4.4 pont).

Májfunkciós vizsgálati eredmények A vorikonazol klinikai vizsgálatai során a normálértékfelső határát több, mint3-szorosanmeghaladó (nemkívánatos eseményt nem feltétlenül okozó) transzamináz-emelkedések összes előfordulása a vorikonazolt kapott felnőttek körében18,0% (319/1768), a gyermekek körében25,8% (73/283) volt, a terápiás és profilaktikus alkalmazások adatainak összesítése szerint. A májfunkciós értékek rendellenességei a magasabb plazmakoncentrációval és/vagy dózissal hozhatóak kapcsolatba. A

rendellenes májfunkciós értékek az esetek túlnyomó részében normalizálódtak a kezelés során dózismódosítás nélkül vagy dózismódosítást, illetve a kezelés megszakítását követően.

A vorikonazolt egyéb súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél kapcsolatba hozták súlyos májtoxicitás kialakulásával. Ezek között előfordult icterus, hepatitis és halált okozó májelégtelenség is (lásd 4.4pont).

Profilaxis Egy nyíltelrendezésű, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCTrecipiensek elsődleges profilaxisaként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlították össze, a betegek 39,3%-nál jelentették a vorikonazol nemkívánatos események miatti végleges leállítását az itrakonazol kar betegeinek 39,6%-val szemben. A kezelés során kialakult hepatikus nemkívánatos események miatt a vizsgálati gyógyszer végleges leállítására került sor a vorikonazollal kezelt betegek közül 50(21,4%) és az itrakonazollal kezelt betegek közül 18 betegnél (7,1%).

Gyermekekés serdülők A vorikonazol biztonságosságát 288, 2 ésbetöltött 12.év közötti (169), illetve 12 és betöltött 18.év közötti (119) korú gyermekés serdülő bevonásávalvizsgálták, akik profilaktikus céllal (183), illetve terápiás céllal (105) kaptak vorikonazolt klinikai vizsgálatokban. A vorikonazol biztonságosságát további 158, 2és betöltött 12.év közötti korú gyermek részvételével vizsgáltákméltányossági alapon kiterjesztett használati programok keretében.Összességében,a vorikonazol biztonságossági profiljaa gyermekek és serdülőkkörében a felnőttekéhez volt hasonló. Azonban a felnőttekkel összehasonlítva, a gyermek betegeknél a klinikai vizsgálatokban egy,tendenciaanemkívánatos eseményként jelentett májenzim-emelkedés nagyobb gyakoriságára irányuló tendencia volt megfigyelhető(a transzaminázemelkedésgyermekeknélés serdülőknél14,2%-ban, míg felnőtteknél5,3%-ban fordult elő). A forgalomba hozatalt követő adatok alapján a bőrreakciók (különösen az erythema) előfordulása gyakoribb lehet a gyermekek és serdülők körében, mint a felnőtteknél. Egy méltányossági alapon kiterjesztett használati program keretében, ahol 22, 2évnél fiatalabb beteg kapott vorikonazolt, az alábbi mellékhatásokat (nem zárható ki az összefüggés a vorikonazollal) jelentették: fényérzékenységi reakció (1), arrhythmia (1), pancreatitis (1), emelkedett bilirubinérték (1), májenzimek emelkedése (1), kiütés (1) és papillaoedema (1).

A forgalomba hozatalt követően vannak pancreatitisről szóló beszámolók gyermekkorú betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során három esetben fordult elő véletlen túladagolás. Mindegyik gyermekeknél történt, akik a vorikonazol ajánlott intravénás dózisának legfeljebb ötszörösét kapták. Mellékhatásként egy esetben 10 percig tartó fotofóbiát jelentettek.

A vorikonazolnak nincs ismert antidotuma.

Hemodialízis során a vorikonazol clearance-e 121ml/perc. Túladagolás esetén a hemodialízis segítheti a vorikonazol szervezetből való eltávozását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes gyógyszerek, triazol-származékok, ATC kód: J02A C03

Hatásmechanizmus A vorikonazol egy triazol típusú gombaellenes szer. A vorikonazol elsődleges hatásmechanizmusa, hogy gátolja a gomba citokróm P450 által mediált 14 alfa-szterol demetilációját, ez utóbbi a gombák ergoszterin bioszintézisének esszenciális lépése.

A 14 alfa-metil-szterol felhalmozódása összefüggésben van a gomba sejtfalában lévő ergoszterol következetes csökkenésével és feltételezhetően ez eredményezi a vorikonazol gombaellenes hatását. A vorikonazol a gombák citokróm P450 enzim rendszerére szelektívebb, mint különböző emlősök citokróm P450 enzim rendszerére.

Farmakokinetikai/Farmakodinámiásösszefüggések Tíz terápiás vizsgálat során az egyének átlagos és maximális plazmakoncentrációjának középértéke 2425ng/ml (interkvartilis tartomány 1193 és 4380ng/ml között), illetve 3742ng/ml (interkvartilis tartomány 2027 és 6302ng/ml között) volt. Az átlagos, maximális és minimális vorikonazol plazmakoncentráció és a hatásosság között nem találtak szoros összefüggést a terápiás vizsgálatok során és a profilaktikus vizsgálatok során ezt a kapcsolatot nem vizsgálták.

A klinikai vizsgálatok adatainak farmakokinetikai és farmakodinámiai elemzése szoros összefüggést mutatott a vorikonazol plazmakoncentrációja és a májfunkciós vizsgálati értékek eltérései, illetve a látászavarok között. A profilaktikus vizsgálatok során dózismódosítástnem vizsgáltak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság In vitroa vorikonazol széles spektrumú gombaellenes aktivitást mutat. Antifungalis hatású a Candida fajokra (beleértve a flukonazol rezisztens C. krusei-t és a rezisztens C. glabratatörzseket, valamint a

1. albicanstörzseketis), és fungicid hatása van az összes vizsgált Aspergillusfajra. Továbbá a

vorikonazol in vitro fungicid hatást mutat az újabban előtérbe kerülő gombás kórokozók ellen, beleértve olyanokat, mint a Scedosporiumvagy a Fusarium, amelyek korlátozottan érzékenyek a meglévő gombaellenesgyógyszerekre.

Klinikai hatásosságot (definíció szerint: teljes vagy részleges válasz) mutatott Aspergillusfajok, beleértve A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A.nidulans; Candidafajok, beleértve

1. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis valamint a C. dubliniensis,

C.inconspicuaés aC. guilliermondiikorlátozott számú esetében;Scedosporiumfajok, beleértve S.apiospermum, S. prolificans és Fusariumspp.esetében.

Egyéb kezelt gombás fertőzések (gyakran részleges vagy teljes válasszal) között megtalálhatók az alábbiak izolált esetei: Alternariaspp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicilliumfajok beleértve P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulisés Trichosporonfajok beleértve T. beigeliifertőzésekis.

In vitroaktivitást tapasztaltak klinikai izolátumok ellen a következő esetekben: Acremoniumspp., Alternariafajok, Bipolarisfajok, CladophialophorafajokésHistoplasma capsulatum. A legtöbb törzset a 0,05-2mikrogramm/ml közti vorikonazol-koncentráció gátolta.

In vitro aktivitás mutatkozott a következő kórokozók ellen, bár klinikai jelentősége nem ismert: Curvulariafajok és Sporothrixfajok.

Határértékek A kezelés megkezdése előtt mintát kell venni gombatenyésztésre és egyéb releváns laboratóriumi vizsgálatokat (szerológiai, hisztopatológiai) is el kell végezni a kiváltó kórokozó izolálása és azonosítása céljából. A kezelést a tenyésztés és a laboratóriumi vizsgálatok eredményének ismertté válása előtt is el lehet kezdeni, mihelyt ezek az eredmények hozzáférhetők, a fertőzés elleni kezelést ennek megfelelően módosítani kell.

A humán fertőzések kialakulásáért leggyakrabban felelős fajok a C. albicans, aC. parapsilosis, a C.tropicalis,aC. glabrata és aC. krusei, melyek mindegyiknél a vorikonazol minimális gátló koncentrációja (MIC-értéke) általában kisebb mint 1 mg/l. Ugyanakkor, a vorikonazol Candidafajokkal szembeni in vitroaktivitása nem egységes. Specifikusan a C. glabrataesetén, a vorikonazolnak a flukonazol-rezisztens izolátumoknál mért MIC-értékei magasabbak voltak, mint a flukonazolra érzékeny izolátumoknál. Ezért a Candidafaj-szintű meghatározását mindenképpen meg kell próbálni. Amennyiben antifungálisgyógyszerekre való érzékenységi vizsgálat elvégzése lehetséges, a mért MIC-értékek interpretálása történhet az European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) altal meghatározott határértékkritériumok alapján.

EUCAST határértékek

Candida és Aspergillus fajok Minimális Gátló Koncentráció

(Minimal Inhibitory Concentration–MIC) (mg/l)

≤É (Érzékeny) >R (Rezisztens)

1 Candida albicans 0,06 0,25 1 Candida dubliniensis 0,06 0,25 Candida glabrata Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték Candida krusei Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 1 Candida parapsilosis 0,125 0,25 1 Candida tropicalis 0,125 0,25 2 Candida guilliermondii Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték Fajtól független határértékek Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 3 Candida esetében 4 Aspergillus fumigatus 1 1 4 Aspergillus nidulans 1 1 5 5 Aspergillus flavus Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 5 5 Aspergillus niger Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 5 5 Aspergillus terreus Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 6 Fajtól független határértékek Nincs elég bizonyíték Nincs elég bizonyíték 1 Az érzékeny/mérsékelten érzékenyhatárértékek feletti MIC-értékkel rendelkező törzsek előfordulása ritka, illetve eddig nem számoltak be róluk. Minden ilyen izolátum azonosítását, illetve az ezekkel végzett antifungálisérzékenységi vizsgálatokat meg kell ismételni, és az eredmény megerősítését követően referencia laboratóriumba kell küldeni. Amíg nincs bizonyíték a jelenlegi rezisztencia-határérték feletti MIC-értékkel rendelkező izolátumok klinikai válaszára vonatkozóan, addig rezisztensnek kell tekinteni ezeket. Az alább felsorolt fajok által okozott fertőzések során aklinikai válasz 76%-os volt, amikor a MIC-értékek az epidemiológiai határértékeknél alacsonyabbak vagy azokkal egyenlőek voltak. Így tehát a C. albicans, C. dubliniensis, C.parapsilosis és a C. tropicalis vad típusú populációi érzékenynek tekintendők. 2 Ezen fajok esetén az epidemiológiai határértékek (ECOFF-epidemiological cut-off values) általában magasabbak, mint a C. albicans esetében. 3 A fajtól független határértékeket főként a farmakokinetikai/farmakodinámiás adatok alapján határozták meg, és függetlenek a specifikus Candida fajok MIC-érték-eloszlásától. Csak azon organizmusok esetében használatosak, amelyeknél nem állnak rendelkezésre specifikus határértékek. 4 Az ATU-érték(Area of technical uncertainty)2. Rezisztensként jelentendő a következő megjegyzéssel kiegészítve: „Egyes klinikai esetekben (non-invazív fertőzési formák) alkalmazható a vorikonazol, amennyiben az expozíció időtartama elegendő.” 5 Ezekben a fajokban az ECOFF-értékek általában kétszeres hígításúak az A. fumigatus értékeihez

képest. 6 A fajtól független határértékek nem kerültek meghatározásra.

Klinikai tapasztalat A sikeres kezelést ebben a fejezetben teljesvagy részleges válaszként határozzuk meg.

Aspergillusfertőzések –hatásosságaspergillosisban szenvedő, rossz prognózisú betegeknél A vorikonazol in vitrofungicid hatással bír az Aspergillusfajok ellen. Az akut invazív aspergillosis elsődleges kezelése során a vorikonazol hatásosságát és túlélési előnyét a hagyományos amfotericin Bhez képest egy nyíltelrendezésű, randomizált, multicentrikus vizsgálatban bizonyították, amelyben 277 immunhiányos beteget kezeltek 12héten át. Az első 24 órában 12óránként intravénásan adott 6mg/ttkg-os telítő dózist követően 12óránként 4mg/ttkg-os fenntartó dózisban alkalmazták a vorikonazolt legalább 7napon keresztül. Ezután lehetett átállni a 12óránként200 mg per os gyógyszerformával történő kezelésre. Az intravénás kezelés átlagos hossza 10 nap volt (2-85 napos tartományban). Az intravénás vorikonazol-kezelést követően a per osalkalmazott terápia átlagos hossza 76 nap volt (2-232 napos tartományban).

Kielégítő általános választ (a fertőzésnek tulajdonítható tünetek, a radiologiai/bronchoscopos elváltozások teljes vagy részleges javulását) tapasztaltak a vorikonazollal kezelt betegek 53%-ánál, szemben az összehasonlító gyógyszerrel kezelt betegek 31%-ával. A vorikonazol 84napos túlélési rátája statisztikailag szignifikánsan jobb volt, mint az összehasonlító gyógyszer esetében, valamint klinikailag és statisztikailag szignifikáns előny mutatkozott mind a túlélés, mind pedig a toxicitás miatti megszakításig eltelt idő szempontjából a vorikonazol javára.

Ez a vizsgálat megerősítette egy korábbi prospektív vizsgálat eredményeit, amelyben pozitív eredmény mutatkozott rossz prognózisú betegeknél, beleértve a graft versus host betegséget és különösképpen azagyi infekciókat (amelyek rendszerint majdnem 100%-os mortalitással járnak).

A vizsgálatokban kezeltek agyi, sinus, tüdő és disszeminált aspergillosist csontvelő-és szervátültetetéses, rosszindulatú hematológiai betegségekben, daganatos betegségben és AIDS-ben szenvedő betegeket is.

Candidaemia nem neutropéniás betegekben Egy nyíltelrendezésű, összehasonlító vizsgálat mutatta ki a vorikonazol és amfotericin B-t követő flukonazol séma hatásosságát candidaemia elsődleges kezelésében. 370 nem neutropéniás igazoltan candidaemiás beteget (12év felettiek) vontak be a vizsgálatba, közülük 248-at vorikonazollal kezeltek. A vorikonazol csoportból kilenc alanynak, az amfotericin B-t követő flukonazol csoportból 5 alanynak mikológiailag igazolt mély szöveti fertőzése is volt. A veseelégtelenségben szenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból. A közepes kezelési időtartam mindkét karon 15nap volt. Az elsődleges elemzésben a gyógyszert nem ismerő AdatellenőrzésiBizottság (Data Review Committee, DRC) értékelte a sikeres választ, melyet a kezelés befejezése után (End of Therapy –EOT) 12héttel a fertőzés valamennyi klinikai jelének és tünetének megszűnésével/javulásával és a Candida vérből, illetve a mély szövetekből történő eradikációjával definiáltak. Azon betegeket, akiket a kezelés befejezése után 12héttel nem értékeltek, sikertelen esetnek nyilvánították. Ebben az elemzésben mindkét karon a sikeres válaszok aránya 41% volt.

A másodlagos elemzés alapján, mely a DRC által az utolsó értékelhető időpontban végzett felmérés eredményét használta fel (EOT, illetve az azt követő 2, 6 vagy 12héttel), a vorikonazol és az amfotericin B-t követő flukonazol séma sikeres válaszának aránya 65%,illetve 71% volt. A vizsgálók által ezen időpontokban meghatározott sikeres kimenetel az alábbi táblázatban látható.

Időpont Vorikonazol Amfotericin B → flukonazol

(N=248) (N=122)

EOT	178 (72%)	88 (72%)
2héttel a kezelés befejezése után	125 (50%)	62 (51%)
6héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	55 (45%)
12héttel a kezelés befejezése után	104 (42%)	51 (42%)

Súlyos, refrakter Candidafertőzések A vizsgálat 55 súlyos, refrakter, szisztémás Candida fertőzésben (beleértve a candidaemiát, a disszeminált, vagy más invazív candidiasist) szenvedő beteget foglalt magában, akiknél a korábbi gombaellenes kezelés, főképpen flukonazollal, eredménytelennek bizonyult. A kezelésre adott válasz 24 beteg esetében volt sikeres (15 teljes, 9 részleges válasz). A flukonazol-rezisztens nem albicans fajok esetén a sikeres válaszok a következők voltak: 3/3 C. krusei(teljes válasz) és 6/8 C. glabrata(5 teljes, 1 részleges) fertőzés esetén. A klinikai eredményeket a csekélyszámú érzékenységi adat is megerősítette.

Scedosporiumés Fusariumfertőzések A vorikonazol hatékonynak bizonyult a következő ritka kórokozó gombák ellen:

Scedosporiumfajok: 28 S. apiospermumáltal fertőzött beteg közül 16 esetben (6 teljes, 10 részleges válasz) volt sikeres a vorikonazol-kezelés, 7 S.prolificansfertőzöttből pedig 2 esetében (mindkettő részleges válasz). Továbbá 3beteg közül, akiknek a fertőzését egynél több organizmus okozta, beleértve Scedosporiumfajokat, egy esetben tapasztaltaksikert.

Fusariumfajok: 17betegből hetet (3 teljes, 4 részleges válasz) kezeltek sikeresen vorikonazollal. Ebből a 7betegből háromnak szem, egynek sinus, háromnak pedig szisztémás fertőzése volt. További négy fusariosisban szenvedő betegnek volt számosmás organizmus által okozott fertőzése is, közülük 2 esetében volt sikeres a kezelés.

A fent említett ritka fertőzésekben szenvedő, vorikonazollal kezelt betegek többsége nem bírta a korábbi antifungalis kezeléseket, vagy azok hatástalannak bizonyultak.

Invazív gombás fertőzések (IFI) elsődleges profilaxisa –Hatásosság olyan HSCT-recipienseknél, akiknél korábban nem állt fenn igazolt vagy valószínűsíthetőIFI Egy nyíltelrendezésű, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban elsődleges profilaxisként alkalmazott vorikonazolt és itrakonazolt hasonlítottak össze felnőtt és serdülőkorú, korábbi igazolt vagy valószínűsíthető IFI (invazív gombás fertőzés) nélküli, allogén HSCT-recipiensek esetében. Sikeres kimenetelnek az számított, ha a vizsgálati gyógyszerrel a profilaxist a HSCT-től számított 100napon keresztül lehetett folytatni (14napnál hosszabb megszakítás nélkül), valamint a HSCT-től számított 180 napos túlélés igazolt vagy valószínűsíthető IFI nélkül. A módosított beválasztás szerinti (MITT) csoportban 465 allogén HSCT-recipiens volt, a betegek 45%-ánál állt fenn AML. Az összes beteg 58%-ánál végeztek myeloablatív kondicionáló kezelést. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxist a HSCT után azonnal megkezdték: 224 beteg vorikonazolt, 241 betegpedig itrakonazolt kapott. A vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 96nap volt a vorikonazol, és 68nap az itrakonazol esetében, a MITT csoportban.

Az alábbi táblázat bemutatja a sikerességi arányokat és egyéb másodlagos végpontokat:

Vizsgálati végpont Vorikonazol Itrakonazol Az arányok P-érték

N=224 N=241 különbsége, valamint

95%-os

konfidenciaintervallum

(CI)

Sikeres kimenetel a 180. napon* 109 (48,7%) 80 (33,2%) 16,4% (7,7%; 25,1%)** 0,0002** Sikeres kimenetel a 100. napon 121 (54,0%) 96 (39,8%) 15,4% (6,6%; 24,2%)** 0,0006** Legalább 100napig végzett 120 (53,6%) 94 (39,0%) 14,6% (5,6%; 23,5%) 0,0015 profilaxis a vizsgálati gyógyszerrel Túlélés a 180. napig 184 (82,1%) 197 (81,7%) 0,4% (-6,6%; 7,4%) 0,9107 Igazolt vagy valószínűsíthető IFI 3 (1,3%) 5 (2,1%) -0,7% (-3,1%; 1,6%) 0,5390 alakult ki a 180. napig Igazolt vagy valószínűsíthető IFI 2 (0,9%) 4 (1,7%) -0,8% (-2,8%; 1,3%) 0,4589 alakult ki a 100. napig Igazolt vagy valószínűsíthető IFI 0 3 (1,2%) -1,2% (-2,6%; 0,2%) 0,0813 alakult ki a vizsgálati gyógyszer alkalmazása alatt

• A vizsgálat elsődleges végpontja

** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t és a p-értékeket a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Az alábbi két táblázat az áttöréses IFI arányát a 180.napig, valamint a 180.napi sikeres kimenetelként definiált elsődleges vizsgálati végpontot mutatja meg, az AML-betegek és a myeloablatív kondicionáló adagolási rendek esetében, ilyen sorrendben:

AML

Vizsgálati végpontok Vorikonazol Itrakonazol Az arányok különbsége, valamint

(N=98) (N=109) 95%-os konfidenciaintervallum

(CI)

Áttöréses IFI –180. nap 1 (1,0%) 2 (1,8%) -0,8% (-4,0%; 2,4%) ** Sikeres kimenetel a 180. napon* 55 (56,1%) 45 (41,3%) 14,7% (1,7%; 27,7%)***

• A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított ***Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki

Myeloablatív kondicionáló kezelés

Vizsgálati végpontok Vorikonazol Itrakonazol Az arányok különbsége, valamint

(N=125) (N=143) 95%-os konfidenciaintervallum

(CI)

Áttöréses IFI –180. nap 2 (1,6%) 3 (2,1%) -0,5% (-3,7%; 2,7%) ** Sikeres kimenetel a 180. napon* 70 (56,0%) 53 (37,1%) 20,1% (8,5%; 31,7%)***

• A vizsgálat elsődleges végpontja

** 5%-os küszöböt alkalmazva, a non-inferioritás bizonyított *** Az arányok különbségét, a 95%-os CI-t a randomizálásra vonatkozó korrekció után számították ki Invazív gombás fertőzések (IFI) másodlagos profilaxisa –Hatásosság olyanHSCT-recipienseknél, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn A vorikonazolt másodlagos profilaxisként vizsgálták egy nyíltelrendezésű, nem összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, olyanfelnőtt,allogén HSCT-recipiensek körében, akiknél korábban igazolt vagy valószínűsíthető IFI állt fenn. Az elsődleges végpont az igazolt vagy valószínűsíthető IFI előfordulásának gyakorisága volt a HSCT-t követő egy év alatt. Az MITT csoportban 40 olyan beteg volt, akiknél korábban fennállt IFI, közülük 31 aspergillosis, 5 candidiasis és 4 egyéb IFI eset volt. Az

MITT csoportban a vizsgálati gyógyszerrel végzett profilaxis időtartamának mediánértéke 95,5nap volt.

A HSCT utáni első évben a betegek 7,5%-nál (3/40) alakult ki igazolt vagy valószínűsíthető IFI, ebből egy eset candidaemia, egy eset scedosporiosis (mindkét eset korábbi IFI relapszusa volt), egy eset pedig zygomycosis volt. A 180.napon a túlélési arány 80,0% (32/40) volt, 1 év után pedig 70,0% (28/40).

A kezelés időtartama A klinikai vizsgálatok során 705beteg részesült 12hétnél hosszabb vorikonazol-kezelésben, 164beteg pedig 6hónapnál tovább kapott vorikonazolt.

Gyermekekés serdülők Vorikonazollal kezeltek 53,2 és betöltött 18.év közöttibetegetkét prospektív, nyíltelrendezésű, nem összehasonlító, multicentrikus klinikai vizsgálatban. Az egyik vizsgálatba 31olyan beteget vontak be, akik lehetséges, igazolt vagy valószínűsíthető invazív aspergillosisban (IA) szenvedtek, közülük 14betegnél állt fenn igazolt vagy valószínűsíthető IA, és őket belevették az MITT hatásossági elemzésekbe. A másik vizsgálatba 22olyan beteget vontak be, akiknél invazív candidiasis állt fenn (beleértve a candidaemiát (ICC) és az oesophagealis candidiasist (EC)is), és akiknél elsődleges vagy mentőterápiára volt szükség; közülük 17 beteget vettek bele az MITT hatásossági elemzésekbe.Az IA-betegeknél a globális válasz teljes aránya 6hét után 64,3% (9/14) volt, a globális válasz aránya 40% volt (2/5) a 2 ésbetöltött12.év közötti betegeknél, és 77,8% volt (7/9) a 12 és betöltött 18.év közötti betegeknél. ICC-betegeknél a globális válasz aránya a kezelés végén 85,7% volt (6/7), az EC-betegeknél pedig a globális válasz aránya a kezelés végén 70% volt (7/10). A teljes válaszarány (ICC és EC kombinálva) 88,9% volt (8/9) a 2 és betöltött 12.év közötti betegeknél, és 62,5% volt (5/8) a 12 és betöltött 18.év közötti betegeknél.

A QTc-szakasz klinikai vizsgálatai Egy placebo kontrollos, randomizált, egyszeri dózisú keresztezett vizsgálat során egészséges önkénteseken vizsgálták a vorikonazol és ketokonazol három különféle per osdózisainak QTc-szakaszra gyakorolt hatását. A placebo-beállított közepes maximális alapértékről történő QTc emelkedés 800, 1200 és 1600mg vorikonazol esetén 5,1, 4,8 és 8,2msec, illetve 800mg ketokonazol esetén 7,0msec volt. A vizsgált csoportokban egyetlen beteg esetén sem növekedett a QTc értéke ≥60msec-mal azalapérték fölé. Egyetlen beteg sem haladta meg a potenciálisan klinikailag releváns 500msec-os küszöböt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános farmakokinetikai jellemzők A vorikonazol farmakokinetikáját egészséges személyek, különleges betegcsoportok és betegek esetében jellemezték. Aspergillosis veszélyének kitett betegeknél (főként nyirok vagy vérképző szervek rosszindulatú daganatos betegségében szenvedők) 14napon keresztül, naponta kétszer 200mg,illetve300mg per osalkalmazás során gyors és megbízható felszívódást, felhalmozódást és nem lineáris farmakokinetikát figyeltek meg, ami megegyezett az egészséges személyeknél tapasztaltakkal.

A vorikonazol farmakokinetikája metabolizmusának telítődése miatt nem lineáris. A dózis növelésével az expozíció arányosnál nagyobb növekedését tapasztalták. Becslések szerint átlagosan a per osadag naponta kétszer 200mg-ról naponta kétszer 300mg-ra való emelése az expozíció 2,5-szeres emelkedésével jár, (AUC). A 200mg-os per osfenntartó dózis (vagy 100mg a 40kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 3mg/ttkg dózisú intravénás kezelésesetén elért expozícióhoz. A 300mg-os per osfenntartó dózis (vagy a 150mg a 40kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében) alkalmazása során elért vorikonazol-expozíció hasonló volt a 4mg/ttkg intravénás kezelés esetén elért expozícióhoz. Az ajánlott intravénás vagy per ostelítő dózis alkalmazásával az egyensúlyi állapothoz közeli plazmakoncentráció az alkalmazás első 24órájában kialakul. A telítő dózis nélkül az alanyok

többségénél a felhalmozódás naponta kétszeri dózis többszöri adása után következik be, és a plazma vorikonazol-koncentráció egyensúlyi állapota 6nap alatt alakul ki.

Felszívódás A vorikonazol a per osalkalmazást követően gyorsan és szinte teljesen felszívódik, és a maximális plazmakoncentrációt (Cmax) a beadás után 1-2óra múlva éri el. A vorikonazol abszolút biohasznosulását 96%-ra becsülik per osadagolás után. Bioekvivalencia mutatható ki a 200mg-os tabletta és a 40mg/ml-es belsőleges szuszpenzió között, ha azt 200mg-os dózisban adják. Amennyibena vorikonazol belsőleges szuszpenzió többszöri dózisait nagyzsírtartalmú ételek fogyasztása mellett alkalmazták, 58%-os,illetve 37%-os Cmax-és AUC-csökkenés volt megfigyelhető. A vorikonazol felszívódását a gyomor pH-jának változása nem befolyásolja.

Eloszlás A vorikonazol eloszlási térfogatát egyensúlyi állapotban 4,6 l/ttkg-ra becsülik, ami arra utal, hogy a szövetekbe való eloszlás jelentős. A vorikonazol kb. 58%-a kötődik a plazmafehérjékhez. Nem protokoll szerint lefolytatott programban részt vevő nyolc beteg cerebrospinalis folyadékmintáiban minden esetben mérhető vorikonazol-koncentrációt találtak.

Biotranszformáció In vitrovizsgálatok kimutatták, hogy a vorikonazolt a máj citokróm P450 izoenzimek, a CYP2C19, CYP2C9 és CYP3A4 bontják le.

A vorikonazol farmakokinetikájában nagy egyéni különbségek vannak.

In vivovizsgálatok azt mutatták, hogy a CYP2C19 szignifikánsan részt vesz a vorikonazol metabolizmusában. Ez az enzim genetikai polimorfizmust mutat. Például az ázsiai populációk 15- 20%-a várhatóan gyenge metabolizáló. Az európaiak és a feketék esetében a gyengemetabolizálás elterjedtsége 3-5%. Európai és japán egészséges személyekben folytatott vizsgálatok azt mutatták, hogy a gyenge metabolizálóknál átlagosan négyszer nagyobb a vorikonazol expozíció (AUCτ), mint homozigóta, jól metabolizáló társaiknál. Azokra az alanyokra, akik heterozigóta jól metabolizálók, átlagosan kétszer nagyobb vorikonazol expozíció jellemző, mint a homozigóta jól metabolizáló személyekre.

A vorikonazol elsődleges metabolitja az N-oxid, amely a plazmában keringő radioizotóppal jelölt metabolitok 72%-át adja. Ennek a metabolitnak minimális a gombaellenes hatása, és nem járul hozzá a vorikonazol összhatásosságához.

Elimináció A vorikonazol a májban történő metabolizmus útján eliminálódik, a dózis kevesebb, mint 2%-a változatlan formában, a vizelettel ürül.

Radioizotóppal jelölt vorikonazol-dózis adása után a radioaktivitás körülbelül 80%-a jelent meg a vizeletben többszörös intravénás alkalmazást követően, többszörös per osdózis után pedig 83%. Az összes radioaktivitás túlnyomó része (>94%) mind a per os, mind pedig az intravénás alkalmazást követően az első 96 órában ürült ki.

A vorikonazol terminális felezési ideje a dózistól függ és 200mg (per os) dózis esetében körülbelül 6óra. A nem lineáris farmakokinetika miatt a terminális felezési idő nem alkalmas a vorikonazol felhalmozódásának vagy eliminációjának előrejelzésére.

Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

Nemek szerint Többszöri per osdózissal végzett vizsgálatban egészséges fiatal nők esetében a Cmax-és AUCτ-értékek 83%-kal,illetve 113%-kal magasabbak voltak, mint egészséges fiatal (18-45éves) férfiak esetében.

Ugyanebben a vizsgálatban nem volt szignifikáns különbség a Cmaxés AUCτtekintetében az egészséges idős férfiak és egészséges idős (≥65éves) nők között.

Aklinikai program során a nem alapján dózismódosítás nem történt. A férfi és nő betegeknél tapasztalt biztonsági jellemzők és plazmakoncentrációk hasonlók voltak. Nemek szerinti dózismódosításra tehát nincs szükség.

Idősek Többszöri per osdózissal végzett vizsgálatban az egészséges idős (≥65éves) férfiaknál a Cmaxés AUCτ61%-kal,illetve 86%-kal magasabb volt, mint egészséges fiatal (18-45éves) férfiaknál. Nem volt szignifikáns különbség a Cmaxés AUCτtekintetében az egészséges idős (≥65éves) nők és egészséges fiatal (18-45éves) nők között.

A terápiás vizsgálatokban életkor alapján nem módosították a dózist. Összefüggést találtak a plazmakoncentráció és az életkor között. A vorikonazol biztonsági profilja fiatal és idős betegek esetében hasonló volt, így az időseknél dózismódosításra nincs szükség (lásd 4.2 pont).

Gyermekekés serdülők A gyermekeknek és serdülőknek javasolt dózis 112, 2 és betöltött 12.év közötti immunszuppresszált gyermekkel és 26, 12 és betöltött 17. év közötti immunszuppresszált serdülőkorú beteggel végzett populációs farmakokinetikai analízis adatain alapszik. A naponta kétszer adott 3mg/ttkg, 4mg/ttkg, 6mg/ttkg, 7mg/ttkg és 8mg/ttkg többszöri adagolású intravénás dózist, és a naponta kétszer adott 4mg/ttkg, 6mg/ttkg és 200mg többszöri adagolású per os(por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerforma alkalmazásával) dózist 3 gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egy, serdülőkorúakkal végzett farmakokinetikai vizsgálatban értékelték az első napon kétszer adott intravénás 6mg/ttkg telítő dózist követően alkalmazott naponta kétszer 4mg/ttkg-os intravénás dózist, valamint a naponta kétszer 300mg-os tabletta per osdózist. Nagyobb egyének közti variabilitást figyeltek meg a gyermekgyógyászati betegeknél, mint a felnőtteknél.

A gyermekek és serdülők, valamint a felnőttek populációsfarmakokinetikai adatainak összehasonlítása azt mutatta, hogy a várt teljes expozíció (AUC) a gyermekeknek adott 9mg/ttkg intravénás telítő dózist követően összehasonlítható volt a 6mg/ttkg intravénás telítő dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél naponta kétszer 4mg/ttkg intravénás fenntartó dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 3mg/ttkg intravénás fenntartó dózist kapó felnőttekével, illetve gyermekeknél naponta kétszer 8mg/ttkg intravénás dózis alkalmazását követően összehasonlítható volt a naponta kétszer 4mg/ttkg intravénás dózist kapó felnőttekével. A várható teljes expozíció gyermekeknél a naponta kétszer per osadott 9mg/ttkg (legfeljebb 350mg) fenntartó dózis esetén összehasonlítható volt a naponta kétszer 200mg per os adagot kapó felnőttekével. Egy8mg/ttkg intravénás dózis körülbelül kétszer nagyobb vorikonazol-expozíciót eredményez, mint egy per os9mg/ttkg adag.

A felnőttekénél magasabb gyermekgyógyászati intravénás fenntartó dózisok azt tükrözik, hogy a gyermekgyógyászati betegek eliminációs kapacitása kifejezettebb a nagyobb májtömeg:testtömeg arány miatt. Az orális biohasznosulás ugyanakkor korlátozott mértékű lehet olyan gyermekek esetében, akiknek felszívódási zavaruk vagy a korukhoz képest alacsony testtömegük van. Ezekben az esetekben intravénás vorikonazol adása javasolt.

A legtöbb serdülőkorú betegnél a vorikonazol-expozíció összehasonlítható volt az ugyanolyan adagolási sémát kapó felnőttekével. Ugyanakkor a felnőttekéhez képest alacsonyabb vorikonazol-expozíciót figyeltek meg néhány kis testtömegű, fiatalserdülőnél. Valószínű, hogy ezek a személyek a vorikonazolt inkább a gyermekekhez, és nem a felnőttekhez hasonlóan metabolizálják. A populációs farmakokinetikai adatok analízise alapján az 50ttkg-nál kisebb testtömegű, 12-14éves korú serdülőknek a gyermekeknek való adagot kell kapniuk (lásd 4.2pont).

Vesekárosodás Normál veseműködésű, enyhe (kreatinin clearance 41-60ml/perc)–súlyos (kreatinin clearance <20ml/perc) veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében egyszeri per osdózissal (200mg) végzett vizsgálatban a vorikonazol farmakokinetikáját nem befolyásolta szignifikánsan a károsodott veseműködés. A vorikonazol plazmafehérje-kötődése hasonló volt a különböző fokú veseelégtelenségben (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás Egyszeri per osdózist(200mg) követően az AUC 233%-kal magasabb volt enyhe és közepesen súlyos májcirrózisban (Child–Pugh A és B) szenvedőknél, mint a normál májműködésű alanyok esetében. A vorikonazol fehérjekötődését a májműködés károsodása nem befolyásolta.

Egy többszörösper osdózissal végzett vizsgálatban az AUChasonló volt naponta kétszer 100mg fenntartó dózist kapó, közepesen súlyos májcirrózisban (Child–PughB) szenvedőknél, mint a naponta kétszer 200mg-ot kapó normál májműködésű alanyok esetében. Súlyos májcirrózisban (Child– PughC) szenvedőket illetően nincsenek farmakokinetikai adatok (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vorikonazollal végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok a májat mutatták célszervnek. Hepatotoxicitás olyan plazmakoncentrációk mellett fordult elő, mint amilyen humán terápiás dózisok esetén tapasztalható, hasonlóan más gombaellenesgyógyszerekhez. Patkányoknál, egereknél és kutyáknál a vorikonazol minimális mellékvesekéreg-változásokat iselőidézett. A hagyományos– farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási,illetvekarcinogenitási–vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A reprodukciós vizsgálatokban a vorikonazol humán terápiás dózisnak megfelelő szisztémás expozíció patkányoknál teratogén hatást mutatott, nyulaknál pedig embriotoxicitást okozott. Patkányok pre-és postnatalis fejlődési vizsgálatában a humán terápiás adagolásnál kisebb expozíció melletta vorikonazol a vemhesség és a vajúdás elhúzódását eredményezte, dystoniát okozott következményes anyai mortalitással és csökkentette az utódok perinatalis túlélését. A szülésre kifejtett ezen hatásokat fajspecifikus mechanizmusok közvetíthetik, beleértveaz ösztradiol-szint csökkenését, és megfelelnek más azol típusú gombaellenesgyógyszereknél tapasztaltaknak. A humán terápiás dózisok mellett elért expozícióhoz hasonló expozíciókban a vorikonazol adása sem hím,sem a nősténypatkányoknál nem okozott termékenység károsodást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

szacharóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid titán-dioxid (E171) xantán gumi trinátrium-citrát vízmentes citromsav nátrium-benzoát (E211) természetes narancs aroma

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszerkizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év Az elkészített szuszpenzió felhasználhatósági időtartama 14nap. Az elkészített szuszpenzió legfeljebb 30°C-on tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható. Nem fagyasztható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C –8°C)tárolandó. Az elkészített szuszpenzió tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. A tartályt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egy100ml-es nagy sűrűségű polietilén (HDPE) palack (polipropilén gyermekbiztonsági zárral lezárva) 45g fehér porttartalmazbelsőleges szuszpenzióhoz. Mérőkupak (23ml-nél fokbeosztással), 5ml-es szájfecskendőés egy benyomható palack illesztőelem tartozik hozzá.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Elkészítési utasítás:

1.	Nyissa ki a palackot, hogy a porhoz hozzáférjen.
2.	Adjon hozzá 2mérőkupaknyi (tehát összesen 46ml) vizet.
3.	A lezárt palackot rázza erősen kb. 1 percig.
4.	Vegye lea gyermekbiztos zárat. Nyomja rá a palack illesztőelemét a palack nyakára.
5.	Tegye vissza a kupakot.
6.	Az elkészített szuszpenzió lejárati idejét írja rá a palack oldalára (az elkészített szuszpenzió

felhasználhatósági ideje 14nap).

Elkészítés után a szuszpenzió térfogata 75ml,amiből a felhasználható térfogat 70ml.

Használati útmutató:

Minden alkalmazás előttrázza az elkészített szuszpenzió lezárt palackját kb. 10 másodpercig.

Az elkészítés után a VFEND belsőleges szuszpenziót csak a csomagokhoz adott szájfecskendővel lehet felhasználni. További részletes utasítást olvashat a betegtájékoztatóban.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/02/212/026

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 19.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. február 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.