Viagra 50 mg szájban diszpergálódó film alkalmazási előírás

VIAGRA 25 mg filmtabletta VIAGRA 50 mg filmtabletta VIAGRA 100 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

VIAGRA 25 mg filmtabletta 25 mg szildenafilnak megfelelő szildenafil-citrátot tartalmazot tartalmaz filmtablettánként. VIAGRA 50 mg filmtabletta 50 mg szildenafilnak megfelelő szildenafil-citrátot tartalmazot tartalmaz filmtablettánként. VIAGRA 100 mg filmtabletta 100 mg szildenafilnak megfelelő szildenafil-citrátot tartalmazot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag VIAGRA 25 mg filmtabletta 0,9 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. VIAGRA 50 mg filmtabletta 1,7 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. VIAGRA 100 mg filmtabletta 3,5 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). VIAGRA 25 mg filmtabletta Kék színű, lekerekített rombusz alakú filmtabletta, egyik oldalán "VIAGRA", a másikon "VGR 25" jelzéssel. VIAGRA 50 mg filmtabletta Kék színű, lekerekített rombusz alakú filmtabletta, egyik oldalán "VIAGRA", a másikon "VGR 50" jelzéssel. VIAGRA 100 mg filmtabletta Kék színű, lekerekített rombusz alakú filmtabletta, egyik oldalán "VIAGRA", a másikon "VGR 100" jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VIAGRA felnőtt férfiak számára javallott erectilis dysfunctio kezelésére, amely a kielégítő szexuális teljesítéshez szükséges penis erectio elérésének, illetve fenntartásának képtelensége.

A VIAGRA hatásának eléréséhez szexuális ingerlés szükséges.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Alkalmazás felnőtteknél A javasolt dózis 50 mg, amit szükség esetén, hozzávetőleg 1 órával a szexuális tevékenység előtt kell bevenni. A hatásosságtól és a készítmény tolerálhatóságától függően a dózis 100 mg-ra növelhető vagy 25 mg-ra csökkenthető. A maximális javasolt dózis 100 mg. A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható. Amennyiben a VIAGRA-t étkezés közben veszik be, a hatás megjelenése késhet az éhgyomorra bevett gyógyszer hatásának megjelenéséhez képest (lásd 5.2 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél (≥ 65 év) nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance = 30-80 ml/perc) a készítményt az “Alkalmazás felnőtteknél” részben leírtak szerint kell adagolni. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a szildenafil-clearance csökken, ezért ilyen esetben megfontolandó a 25 mg-os dózis alkalmazása. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében a dózis lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra, vagy szükség esetén legfeljebb 100 mg-ra. Májkárosodás Májkárosodás esetén (például cirrhosis) a szildenafil-clearance csökken, ezért ebben az esetben megfontolandó a 25 mg-os dózis alkalmazása. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében a dózis lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra vagy szükség esetén legfeljebb 100 mg-ra. Gyermekek és serdülők A VIAGRA alkalmazása 18 éves kor alatt nem javallt. Alkalmazása más gyógyszereket szedő betegeknél A ritonavirt kivéve, melynek együttadása a szildenafillal nem javasolt (lásd 4.4 pont), szildenafil és egyidejűleg CYP3A4-gátlószer-kezelésben részesülő betegek részére megfontolandó a 25 mg-os kezdő dózis adása (lásd 4.5 pont). Alfa-blokkolót szedő betegeknél az orthostaticus hypotensio kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápia stabil beállítása szükséges. Ezenkívül megfontolandó a szildenafil 25 mg-os kezdő dózisának adása (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A nitrogén-monoxid/ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) jelátvitelre kifejtett ismert hatásainak következtében (lásd 5.1 pont) a szildenafil fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-képző vegyületek (például amil-nitrit) vagy nitrátkészítmények minden gyógyszerformájával ellenjavallt.

PDE5-gátlók (beleértve a szildenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan symptomatikus hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). Nem adható erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló gyógyszer – beleértve a szildenafilt is – azoknak a férfiaknak, akiknek a szexuális aktivitás nem ajánlatos (például súlyos cardiovascularis betegségben szenvedők, mint például instabil angina vagy súlyos szívelégtelenség). A VIAGRA ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e PDE5-gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont). A következő betegcsoportokban a szildenafil-kezelés biztonságosságát nem vizsgálták, ezért az alkalmazása ellenjavallt a következő alcsoportokban: súlyos májkárosodás, alacsony vérnyomás (<90/50 Hgmm), a közelmúltban lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus és a retina ismert örökletes degeneratív betegségei, mint például a retinitis pigmentosa (ezen betegek kisebb részében a retinalis foszfodiészteráz örökletes elváltozása áll fenn).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A gyógyszeres kezelés javallata előtt az erectilis dysfunctio diagnosztizálása és lehetséges kiváltó okainak feltárása céljából részletes kórelőzményt kell felvenni és fizikális vizsgálatot kell végezni. Cardiovascularis kockázati tényezők Az erectilis dysfunctio bármilyen jellegű kezelésének megkezdése előtt szükséges a beteg cardiovascularis állapotának felmérése, mivel a nemi aktivitás bizonyos fokú cardiovascularis kockázattal jár. A szildenafil értágító hatású, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést idéz elő (lásd 5.1 pont). Az orvosnak a szildenafil felírása előtt alaposan meg kell fontolnia, hogy egyes alapbetegségek esetén ez az értágító hatás hátrányosan érintheti-e a betegeket, főleg ha egyidejűleg szexuális aktivitást is kifejtenek. A vasodilatátorokkal szemben fokozott érzékenységet mutató betegek közé tartoznak azok, akik bal kamrai kiáramlási obstrukcióban (például aorta stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia), vagy a multisystemás atrophiás szindróma ritka eseteiben szenvednek, ami a vérnyomás vegetatív szabályozásának súlyos elégtelenségében nyilvánul meg. A VIAGRA fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont). Súlyos cardiovascularis eseményeket, beleértve a myocardialis infarctust, instabil anginát, hirtelen szívhalált, ventricularis arrhythmiát, cerebrovascularis vérzést, transiens ischaemiás attackot, hypertensiót és hypotensiót jelentettek VIAGRA bevételével időbeni összefüggésben, a forgalomba hozatal óta eltelt időszakban. A betegek többségénél – de nem minden esetben – már meglévő cardiovascularis kockázati tényező volt jelen. Az esemény gyakran szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordult elő, néhány esetben pedig röviddel a VIAGRA bevétele után, szexuális aktivitás kifejtése nélkül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események a fenti, vagy egyéb faktorokkal közvetlen összefüggésben fordultak-e elő. Priapismus Az erectilis dysfunctio kezelésére ajánlott gyógyszerek, a szildenafilt is beleértve, a hímvessző anatómiai rendellenességei (például angulatio, corpus cavernosum fibrosisa vagy Peyronie-betegség) esetén, továbbá priapismusra hajlamosító kórképekben (például sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) csak fokozott óvatossággal alkalmazhatók. A szildenafillal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően tartós erectióról és priapismusról számoltak be. Négy óránál hosszabb ideig tartó erectio esetén a betegnek azonnali orvosi segítséget kell kérnie. Ha a priapismust nem kezelik haladéktalanul, az a hímvessző szöveteinek károsodását és a potencia maradandó elvesztését eredményezheti.

Egyidejű alkalmazás más PDE5-gátlókkal vagy az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel A szildenafil és más PDE5-gátlók vagy más pulmonalis arteriás hypertonia elleni, szildenafilt tartalmazó gyógyszerek (REVATIO) vagy az erectilis dysfunctio más kezelési módjainak kombinációját hatásosság és biztonságosság tekintetében még nem vizsgálták, ezért ezek a kombinációk nem javasoltak. A látásra gyakorolt hatások Látászavarok eseteiről érkeztek spontán jelentések a szildenafil és egyéb PDE5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Egy ritka állapotnak, a nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátiának (NAION) az eseteiről érkeztek spontán és egy megfigyeléses vizsgálatból származó jelentések a szildenafil és egyéb PDE5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy bármilyen hirtelen fellépő látászavar esetén hagyják abba a VIAGRA szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazás ritonavirral A szildenafil és ritonavir együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás alfa-blokkolókkal Körültekintően kell eljárni alfa-blokkolókat szedő betegek körében történő szildenafil alkalmazásakor, mivel az egyidejű alkalmazáskor néhány arra hajlamos betegben tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet (lásd 4.5 pont). Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő. Az orthostaticus hypotensio kockázatának csökkentése érdekében a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiában részesülő beteget hemodinamikailag stabil állapotba kell hozni. Megfontolandó a szildenafil 25 mg-os kezdő dózisának adása (lásd 4.2 pont). Továbbá a kezelőorvosnak tanácsot kell adnia arra vonatkozóan is, hogy mit tegyenek a betegek az orthostaticus hypotensio tüneteinek megjelenése esetén. A vérzésre gyakorolt hatás Humán thrombocytákon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nitroprusszid-nátrium thrombocytaaggregatio-gátló hatását. Nem ismert, hogy vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedőknél biztonságosan alkalmazható-e a szildenafil. Ezekben az állapotokban a szildenafil csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Segédanyagok A tabletta filmbevonata laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Nők A VIAGRA nők kezelésére nem javallt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a szildenafilra In vitro vizsgálatok

A szildenafil a citokróm P450 (CYP) enzimrendszer, elsősorban a 3A4 izoenzimek és kisebb mértékben a 2C9 izoenzimek által metabolizálódik. Ennek megfelelően, az ezen izoenzimek működését gátló vegyületek csökkenthetik, és ezeknek az izoenzimeknek a működését serkentők pedig növelhetik a szildenafil clearance-ét. In vivo vizsgálatok A klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzésével megállapították, hogy az egyidejűleg adott CYP3A4-inhibitorok (például ketokonazol, eritromicin vagy cimetidin) csökkentik a szildenafil eliminációját. Bár a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nem emelkedett azon betegeknél, akik a szildenafillal egyidejűleg CYP3A4-inhibitort is alkalmaztak, ilyen esetben mégis a 25 mg-os kezdő dózis fontolandó meg. A HIV-proteáz-gátló ritonavir, amely nagyon erős P450-gátló szer, dinamikus egyensúlyi állapotban (500 mg napi kétszer) történő együttadása szildenafillal (100 mg napi egyszer) 300%-os (4-szeres növekedés) szildenafil Cmax-emelkedést, valamint a szildenafil AUC-értékének 1000%-os (11-szeres növekedés) növekedését idézte elő. A szildenafil plazmaszintje 24 óra múlva még mindig körülbelül 200 ng/ml volt, szemben a szildenafil önmagában történő adásakor tapasztalható körülbelül 5 ng/ml-rel. Ez egybevág a ritonavirnek a P450-szubsztrátok széles körében kimutatott jelentős hatásával. A szildenafil nem volt hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezeknek a farmakokinetikai eredményeknek az alapján szildenafil együttadása ritonavirral nem javasolt (lásd 4.4 pont), valamint a szildenafil maximális dózisa semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot 48 óra leforgása alatt. A HIV-proteáz-gátló szakvinavir, mely a CYP3A4 inhibitora, dinamikus egyensúlyi állapotot biztosító dózisban (1200 mg naponta háromszor) történő együttadása szildenafillal (100 mg naponta egyszer) 140%-os szildenafil Cmax-emelkedést, valamint a szildenafil AUC-értékének 210%-os növekedését idézte elő. A szildenafil nincs hatással a szakvinavir farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Olyan erősebb hatású CYP3A4-gátlók esetén, mint amilyen a ketokonazol és az itrakonazol, nagyobb hatás várható. Az eritromicin, egy közepesen erős CYP3A4-inhibitor (5 napon keresztül tartó, napi 2-szer 500 mg-os) fenntartó adagolása mellett, egyszeri 100 mg szildenafil alkalmazásakor 182%-os emelkedést észleltek a szisztémás szildenafil-expozícióban (AUC). Egészséges férfi önkénteseknél nem volt jele, hogy az azitromicin (500 mg-os napi dózis három napon át) hatással lett volna a szildenafil, vagy fő keringő metabolitjainak AUC-, Cmax-, tmax-értékeire, az eliminációs sebességre vagy következményesen a felezési idejükre. Egészséges önkénteseknél a citokróm P450-inhibitor és nem specifikus CYP3A4-inhibitor cimetidin (800 mg) 50 mg szildenafillal történő együttadása a plazma-szildenafil-koncentráció 56%-os növekedését okozta. A grépfrútlé, mivel a bélfal CYP3A4 metabolizmusának gyenge inhibitora, mérsékelten megemelheti a szildenafil plazmaszintjét. Antacidumok (magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri dózisa nem befolyásolta a szildenafil biohasznosulását. Bár minden gyógyszerre vonatkozó, specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek, a populációs farmakokinetikai elemzés gyógyszercsoportonkénti eredményei szerint az egyidejűleg adott CYP2C9-inhibitorok (például tolbutamid, warfarin, fenitoin), CYP2D6-gátlók (például a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók, triciklusos antidepresszánsok), továbbá a tiazid- és rokon diuretikumok, a kacs-, valamint káliummegtakarító diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlók, a kalciumcsatorna-blokkolók, a béta-receptor-antagonisták, illetve a CYP450-anyagcsere induktorai (például rifampicin és barbiturátok) nem módosítják a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit. Egy egészséges férfi önkéntesekkel végzett vizsgálatban az endothelinantagonista boszentán (ami egy CYP3A4- [közepesen erős], CYP2C9- és esetleg CYP2C19-induktor) dinamikus egyensúlyi állapotban (napi kétszer 125 mg) és a szildenafil dinamikus egyensúlyi állapotban (napi háromszor 80 mg) történő együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékét 62,6%-kal és a Cmax-értékét 55,4%-kal

csökkentette. Következésképpen, erős CYP3A4-induktorokkal – mint a rifampicin – történő együttes alkalmazása várhatóan nagyobb mértékben csökkenti a szildenafil plazmakoncentrációját. A nikorandil egy káliumcsatorna-aktivátor és nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt súlyos gyógyszerkölcsönhatásba léphet a szildenafillal. A szildenafil hatása egyéb gyógyszerekre In vitro vizsgálatok A szildenafil a citokróm P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek gyenge inhibitora (IC50 > 150 M). A javasolt dózisok alkalmazása után várható, körülbelül 1 M maximális plazmakoncentráció esetén nem valószínű, hogy a VIAGRA módosítja a felsorolt izoenzimek szubsztrátjainak clearance-ét. Nincs adat a szildenafil és nem specifikus foszfodiészterázgátlók (például teofillin, dipiridamol) közötti gyógyszerkölcsönhatásokról. In vivo vizsgálatok A nitrogén-monoxid/cGMP jelátvitelre kifejtett ismert hatásaival összefüggésben (lásd 5.1 pont) a szildenafilról kimutatták, hogy fokozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-donor vegyületekkel vagy bármely gyógyszerformájú nitrátkészítménnyel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Riociguát A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5-inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE5-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE5-inhibitorokkal (beleértve a szildenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szildenafil alfa-blokkolót szedő betegeknél történő alkalmazásakor néhány arra hajlamos egyénben tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet. Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Három specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban alfa-blokkoló doxazozint (4 mg és 8 mg) és szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) adtak egyidejűleg doxazozin-terápiára stabilan beállított benignus prostata hyperplasiás (BPH) betegeknek. Ezekben a vizsgálati csoportokban a fekvő helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 7/7 Hgmm, 9/5 Hgmm, illetve 8/4 Hgmm volt, míg az álló helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm, illetve 4/5 Hgmm volt. Amikor doxazozin-terápiára stabilan beállított betegeknek adtak egyidejűleg doxazozint és szildenafilt, tünetekkel járó orthostaticus hypotensióról nem gyakran számoltak be. Ezekben a beszámolókban szerepelt szédülés és ájulásérzés; syncope azonban nem. Nem mutatkozott jelentős interakció a CYP2C9 által metabolizált tolbutamid (250 mg), illetve warfarin (40 mg) szildenafillal (50 mg) történő együttadásakor. A szildenafil (50 mg-os dózisban) nem fokozta tovább az acetilszalicilsav (150 mg) által megnyújtott vérzési időt. A maximum 80 mg/dl átlagos véralkoholszintű egészséges önkénteseknél a szildenafil (50 mg-os dózisban) nem fokozta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását. Az alábbi antihypertensiv gyógyszeres kezeléseket egy csoportba összevonva, nem mutatkozott eltérés a mellékhatásprofilban az antihypertensiv szert szildenafillal, és az antihypertensiv szert placebóval kombinációban szedő betegek adatai között: diuretikumok, béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, vérnyomáscsökkentők (értágítók és centrális hatásúak), adrenerg neuron blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, valamint alfa-adrenerg receptor-blokkolók. Egy specifikus interakciós vizsgálatban, amelynek során magas vérnyomásban szenvedő betegeknek 100 mg

szildenafilt adtak amlodipinnel együtt, további 8 Hgmm-es átlagos additív systolés vérnyomáscsökkenést, illetve 7 Hgmm-es átlagos additív diastolés vérnyomáscsökkenést mértek fekvő helyzetben. Ezen addicionális értékek hasonló nagyságrendűek voltak, mint az egészséges önkénteseknél észlelt vérnyomáscsökkenés, ha a szildenafilt önmagában alkalmazták (lásd 5.1 pont). A szildenafilnak (100 mg) nem volt hatása a HIV-proteáz-inhibitor szakvinavir és ritonavir (mindkettő CYP3A4 szubsztrát) dinamikus egyensúlyi farmakokinetikájára. Egészséges férfi önkénteseknél dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil (napi háromszor 80 mg) a boszentán (napi kétszer 125 mg) AUC-értékét 49,8%-kal és a Cmax-értékét 42%-kal növelte. Beállított szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegeknél egyszeri adag szildenafil alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában történő adása esetén. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél szildenafil adását kezdik.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIAGRA nők kezelésére nem javallt. Nem végeztek megfelelő kontrollos vizsgálatokat terhes vagy szoptató nők esetében. A patkányokon és nyulakon, orálisan adott szildenafillal végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek releváns nemkívánatos hatást. A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális dózisai után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A VIAGRA kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a szildenafillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülésről és látászavarról is beszámoltak, ezért gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegnek tudnia kell, hogyan reagál a VIAGRAra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A VIAGRA biztonságossági profilja 9570 betegnél szerzett tapasztalaton alapul, akiket 74 kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban kezeltek. A klinikai vizsgálatokban a szildenafillal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, orrdugulás, szédülés, hányinger, hőhullámok, látászavar, cyanopsia és homályos látás voltak. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó mellékhatásokat becslések szerint 10 évnél hosszabb időszakot átfogva gyűjtötték össze. Mivel nem minden mellékhatást jelentettek a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, és nem mindegyik került bele a biztonságossági adatbázisba, ezeknek a reakcióknak a gyakorisága nem határozható meg megbízhatóan. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban minden, orvosi szempontból fontos mellékhatás, mely a klinikai vizsgálatokban a placebónál magasabb incidenciával jelentkezett, szervrendszerek és gyakoriság szerint van felsorolva (nagyon gyakori: ≥1/10, gyakori: ≥1/100 –  1/10, nem gyakori: ≥1/1000 – 1/100, ritka:

≥1/10 000 – 1/1000. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, a placebónál magasabb előfordulási

gyakorisággal jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások, és a forgalomba hozatalt

követő megfigyelések során jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka ( 1/10 000 –

gyakori ( 1/100 – ( 1/1000 – <1/1000)

( 1/10) <1/10) <1/100) Fertőző betegségek rhinitis és parazitafertőzések Immunrendszeri túlérzékenység betegségek és tünetek Idegrendszeri fejfájás szédülés aluszékonyság, cerebrovascularis betegségek és hypesthesia történés, tranziens tünetek ischaemiás attack * (TIA), görcsroham , görcsroham kiújulása*, syncope Szembetegségek és a színlátás könnytermelési nem arteritises szemészeti tünetek zavara**, zavarok***, anterior ichaemiás látászavar, szemfájdalom, opticus neuropathia * homályos látás photophobia, (NAION) , retinalis

photopsia,	érelzáródás*,
hyperaemia a	retinalis vérzés,
szemben,	arterioscleroticus
szemkáprázás,	retinopathia, retinalis
kötőhártya-	rendellenesség,
gyulladás	glaucoma,

látótérkiesés, kettős látás, csökkent látásélesség, myopia, asthenopia, üvegtesti homályok, irisbetegség, mydriasis, gyűrűk látása a fényforrások körül, szem oedema, szemduzzanat, szembetegség, kötőhártya hyperaemia, szemirritáció, kóros érzés a szemben, szemhéj-oedema, sclera-elszíneződés A fül és az vertigo, tinnitus süketség egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka ( 1/10 000 –

gyakori ( 1/100 – ( 1/1000 – <1/1000)

( 1/10) <1/10) <1/100) * Szívbetegségek és tachycardia, hirtelen szívhalál , a szívvel palpitatiók myocardialis kapcsolatos infarctus, kamrai * tünetek arrhythmia , pitvarfibrillatio, instabil angina Érbetegségek és kipirulás, hypertensio, tünetek hőhullámok hypotensio Légzőrendszeri, orrdugulás epistaxis, sinus szorító érzés a mellkasi és pangás torokban, nasalis mediastinalis oedema, nasalis betegségek és szárazság tünetek Emésztőrendszeri hányinger, gastro oralis hypaesthesia betegségek és dyspepsia oesophagealis tünetek reflux betegség, hányás, gyomortáji fájdalom, szájszárazság A bőr és a bőr kiütés Stevens–Johnson- * alatti szövet szindróma (SJS) , betegségei és toxicus epidermalis * tünetei necrolysis (TEN) A csont- és myalgia, izomrendszer, végtagfájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti haematuria betegségek és tünetek A nemi szervekkel penis haemorrhagia, *

és az emlőkkel	priapismus ,
kapcsolatos	haematospermia,
betegségek és	fokozott erectio

tünetek Általános tünetek, mellkasi fájdalom, ingerlékenység az alkalmazás fáradtság, helyén fellépő melegségérzés reakciók Laboratóriumi és megnövekedett egyéb vizsgálatok szívfrekvencia eredményei *Csak a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentették ** A színlátás zavara: chloropsia, kóros színlátás, cyanopsia, erythropia és xanthopsia *** Könnytermelési zavarok: száraz szem, könnyezési zavar és fokozott könnytermelés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során, legfeljebb 800 mg-os egyszeri dózisok alkalmazását követően az alacsonyabb dózisszinteken már észleltekhez hasonló nemkívánatos hatások jelentkeztek, azonban gyakoriságuk és súlyosságuk fokozódott. A 200 mg-os dózisok mellett a hatásosság nem, ellenben a nemkívánatos hatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás, látászavar) előfordulási gyakorisága növekedett. Túladagolás esetén a helyzetnek megfelelő, szokásos szupportív kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis várhatóan nem gyorsítja meg a clearance-et, mivel a szildenafil nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, és nem ürül a vizelettel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai gyógyszerek; Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek. ATC kód: G04B E03 Hatásmechanizmus A szildenafil az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló, orálisan alkalmazható gyógyszer. Természetes körülmények között (azaz szexuális ingerre) a penisbe irányuló véráramlás fokozásával állítja helyre a károsodott erectilis funkciót. A hímvessző merevedéséért felelős élettani folyamatok során a szexuális ingerlésre nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel a corpus cavernosumban. A nitrogén-monoxid a guanil-cikláz enzim aktiválása révén növeli a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintjét, ami a corpus cavernosum simaizomzatának ellazulását és a vér beáramlását eredményezi. A szildenafil hatékony és szelektív inhibitora a barlangos testekben található cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráznak (PDE5), ahol az a cGMP lebontásáért felelős. A szildenafil erectióra kifejtett hatásának támadáspontja perifériás. Izolált humán corpus cavernosumon a szildenafil nem fejt ki közvetlen simaizom-ellazító hatást, de a barlangos testek szöveteiben hatékonyan fokozza a nitrogén-monoxid izomrelaxáló hatását. A NO/cGMP jelátvitel aktivált állapotában, mint szexuális ingerlés esetében is, a PDE5 szildenafillal történő gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez a corpus cavernosumban. A szildenafil kívánt farmakológiai hatásának létrehozásához tehát szükség van szexuális ingerlésre. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a szildenafil szelektíven kötődik az erectió folyamatában részt vevő PDE5-höz. Jóval hatékonyabban kötődik a PDE5-höz, mint más ismert foszfodiészterázokhoz. Szelektivitása tízszer akkora, mint a PDE6-hoz, ami a retina fototranszdukciós anyagcsereútjában vesz részt. Maximális ajánlott adagolásnál 80-szor szelektívebben kötődik, mint a PDE1-hez, illetve több mint 700-szor szelektívebben, mint a PDE2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 és -11 izoenzimekhez. Kiemelt jelentőségű, hogy a szildenafil 4000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában részt vevő cAMP-specifikus PDE3-hoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két klinikai vizsgálatot kifejezetten arra terveztek, hogy felmérhessék azt a bevételt követő időintervallumot, amely alatt a szildenafil képes erectiót okozni szexuális ingerlésre adott válaszként. Éhomi állapotú betegeken végzett penis-pletizmográf (RigiScan) vizsgálat során azok esetében, akik elérték a 60%-os merevedést (ami elégséges a közösüléshez), az erectio eléréséig eltelt medián időtartam 25 perc (12-37 perc) volt a szildenafil bevételét követően. Egy másik RigiScan vizsgálat

során a szildenafil a bevételt követően 4-5 órával is képes volt erectiót okozni a szexuális ingerlésre adott válaszként. A szildenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai következménnyel. A szildenafil 100 mg-os per os adagolása után a fekvő helyzetben mért szisztolés vérnyomáscsökkenés maximumának átlaga 8,4 Hgmm volt. Ugyanez a változás fekvő helyzetben a diasztolés vérnyomás értékében 5,5 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés a szildenafil értágító hatásának következménye, mely minden bizonnyal az érfali simaizomzat cGMP-szintjének növekedéséből ered. Egészséges önkénteseknél a szildenafil legfeljebb 100 mg-os, egyszeri dózisai nem idéztek elő klinikailag számottevő elektrokardiogram- (EKG) eltérést. 14 súlyos koszorúér-betegségben szenvedő betegnél (akiknél legalább egy coronaria artéria több mint 70%-os stenosisa állt fenn) az egyszeri 100 mg-os szildenafil dózis haemodinamikai hatásainak klinikai vizsgálata során az átlagos nyugalmi systolés vérnyomás 7%-kal, a diastolés vérnyomás 6%-kal csökkent az alapértékhez képest. Az átlagos pulmonális systolés vérnyomás 9%-kal csökkent. A szildenafil perctérfogatot befolyásoló hatást nem mutatott, és nem károsította a stenotisalt koszorúerekben a vérátáramlást. Egy kettős vak, placebokontrollos, terheléses vizsgálat során 144, erectilis dysfunctióban és krónikus stabil anginában szenvedő beteget vizsgáltak, akik rendszeresen antianginás gyógyszereket kaptak (nitrátokat kivéve). Az eredmények nem mutattak klinikailag jelentős eltérést a szildenafil és a placebo között a terhelés megszakítását szükségessé tevő angina jelentkezéséig eltelt időtartamban. A 100 mg-os egyszeri dózis adását követően 1 óra múlva ritkán a szín-megkülönböztetés (kék/zöld színlátás) kismértékű és átmeneti zavarát mutatták ki Farnsworth–Munsell 100 színárnyalat teszttel; de 2 órával a gyógyszeradag bevétele után azonban ez már nem volt észlelhető. A színlátás ezen zavara feltehetően a retina fototransductiós kaszkádjának működéséhez szükséges PDE6 enzim gátlásából ered. A szildenafil nem befolyásolja a látásélességet vagy a fénykontraszt-érzékelést. Egy kis betegszámú, placebokontrollos vizsgálatban dokumentált korai öregkori macula degenerációban szenvedő betegeknél (n=9) a szildenafil (100 mg egyszeri dózisa) nem okozott lényeges változásokat a látásvizsgálatok értékeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények színmegkülönböztetése, Humphrey-féle látótér- és fotostresszvizsgálat). A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagolása után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitásában és morfológiájában semmiféle változást nem észleltek (lásd 4.6 pont). A klinikai vizsgálatok további adatai Klinikai vizsgálatok során több mint 8000, 19-87 éves korú beteg részesült szildenafil-kezelésben. Az alábbi betegcsoportok képviseltettek: idősek (19,9%), magas vérnyomású betegek (30,9%), diabetes mellitusban (20,3%), ischaemiás szívbetegségben szenvedők (5,8%), hyperlipidaemiában szenvedők (19,8%), gerincvelősérülésben szenvedők (0,6%), depresszióban szenvedők (5,2%), transurethralis prostataresectio (TURP) utáni (3,7%), radikális prostatectomia utáni betegek (3,3%). Az alábbi csoportok nem voltak megfelelően reprezentálva, illetve ki voltak zárva: kismedencei sebészeti beavatkozás, illetve sugárkezelés után levő, súlyos vese-, illetve májkárosodásban, valamint bizonyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegek (lásd 4.3 pont). A fix dózisú vizsgálatokban a 25 mg-os dózissal kezelt betegek 62%-a, az 50 mg-mal kezeltek 74%-a, illetve a 100 mg-mal kezeltek 82%-a jelzett javulást az erekcióban, szemben a placebót kapó csoport 25%-ával. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a szildenafil miatti lemorzsolódási arány alacsony volt, a placebóéhoz hasonló. Valamennyi vizsgálatot egybevetve, a szildenafillal kezelt betegek közül javulást észlelők százalékos aránya a következő volt: pszichogén erectilis dysfunctióban 84%, kevert erectilis dysfunctióban 77%, organikus erectilis dysfunctióban 68%, idős koriban 67%, diabetes mellitusban 59%, ischaemiás szívbetegség mellett 69%, magas vérnyomásnál 68%, TURP-ot követően 61%, radikális prostatectomia után 43%, gerincvelő-sérülést követően 83%, depresszió esetén 75%. A szildenafil biztonságossága és hatásossága a hosszú távú vizsgálatok során is fennmaradt.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a VIAGRA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A szildenafil rövid idő alatt felszívódik. A gyógyszert éhgyomorra, szájon át adva 30-120 percen belül (medián időtartam 60 perc) kialakul a maximális plazmaszint. Az abszolút orális biohasznosulás átlagértéke 41% (tartomány: 25-63%). A szildenafil per os adását követően a javasolt dózistartományban (25-100 mg) dózisfüggően nő az AUC és Cmax értéke. A szildenafilt étkezés közben bevéve csökken a felszívódás sebessége; átlagosan 60 perccel nő a tmax és átlagosan 29%-kal csökken a Cmax értéke. Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos eloszlási térfogata (Vd) 105 liter, mely szöveti eloszlásra utal. A szildenafil átlagos maximális össz-plazmakoncentrációja egyszeri 100 mg-os dózis szájon át történő adását követően körülbelül 440 ng/ml (CV 40%). Mivel a szildenafil (és a vérben keringő legjelentősebb, N-dezmetil metabolitjának) 96%-a kötődik plazmafehérjékhez, ez azt eredményezi, hogy a szildenafil átlagos maximális szabad plazmakoncentrációja 18 ng/ml (38 nM). A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer összkoncentrációjától. Egészséges önkénteseknek adott 100 mg-os, egyszeri dózisban alkalmazott szildenafil adása után 90 perccel a gyógyszeradag kevesebb, mint 0,0002%-a (átlagosan 188 ng) volt kimutatható az ejaculatumban. Biotranszformáció A szildenafilt elsősorban a máj mikroszomális enzimrendszerének CYP3A4 (fő útvonal), kisebb mértékben a CYP2C9 izoenzimei metabolizálják. A szildenafil legjelentősebb keringő metabolitja N-demetilációval keletkezik. Ezen metabolit foszfodiészteráz-szelektivitási profilja hasonló a szildenafiléhoz; a PDE5-höz való in vitro affinitása pedig anyavegyületének körülbelül 50%-a. A metabolit plazmakoncentrációja a szildenafilénak körülbelül 40%-a. Az N-dezmetil metabolit tovább bomlik, terminális felezési ideje körülbelül 4 óra. Elimináció A szildenafil teljestest-clearance-e 41 liter/óra; amely 3-5 órás terminális felezési időnek felel meg. A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil metabolitok formájában, elsősorban a széklettel (az alkalmazott dózis körülbelül 80%-a), kisebb mértékben (az alkalmazott dózis körülbelül 13%-a) a vizelettel ürül. Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban Idősek Idős (65 éves vagy annál idősebb), egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során a szildenafil clearance-ének csökkenését észlelték, mely a szildenafil és annak aktív N-dezmetil metabolitja plazmakoncentrációinak körülbelül 90%-os emelkedését okozta a fiatal (18-45 éves) egészséges önkéntesekkel mértekéhez képest. A plazma fehérje kötődés korral összefüggő különbségei miatt az ennek megfelelő szabad szildenafil-koncentráció következményes emelkedése körülbelül 40% volt.

Vesekárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő önkéntesekkel végzett vizsgálatok során nem észlelték az egyszeri, 50 mg-os dózisban per os alkalmazott szildenafil farmakokinetikai jellemzőinek módosulását. Az N-dezmetil metabolit átlagos AUC- és Cmax-értéke legfeljebb 126%-kal, illetve legfeljebb 73%-kal emelkedett az azonos korú, nem vesebeteg önkéntesek megfelelő adataihoz képest. A vizsgálati egyének közötti nagymértékű variabilitás miatt azonban ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) csökkent a szildenafilclearance értéke, és a hasonló korú, nem vesebeteg önkéntesekhez képest 100%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), illetve 88%-kal a Cmax értéke. Ráadásul az N-dezmetil metabolit AUC és Cmax értékei jelentősen, 200%, illetve 79%-kal emelkedtek. Májkárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos májcirrhosisban (Child–Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseknél a szildenafil-clearance csökkenését észlelték. Ennek következtében a hasonló korú, nem májbeteg önkéntesekhez képest 84%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), illetve 47%-kal a Cmax értéke. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegek esetében a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit nem tanulmányozták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Filmbevonat Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Laktóz-monohidrát Triacetin Indigókármin alumínium lakk (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

VIAGRA 25 mg filmtabletta Dobozonként 2 db, 4 db, 8 db, vagy 12 db filmtabletta PVC/alumínium buborékcsomagolásban. VIAGRA 50 mg filmtabletta Dobozonként vagy másodlagosan hőforrasztott kártyacsomagolásonként 2 db, 4 db, 8 db, 12 db vagy 24 db filmtabletta PVC/alumínium buborékcsomagolásban. VIAGRA 100 mg filmtabletta Dobozonként 2 db, 4 db, 8 db, 12 db vagy 24 db filmtabletta PVC/alumínium buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Upjohn EESV Rivium Westlaan 142 2909 LD Capelle aan den IJssel Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

VIAGRA 25 mg filmtabletta EU/1/98/077/002-004 EU/1/98/077/013 VIAGRA 50 mg filmtabletta EU/1/98/077/006-008 EU/1/98/077/014 EU/1/98/077/016-019 EU/1/98/077/024 VIAGRA 100 mg filmtabletta EU/1/98/077/010-012 EU/1/98/077/015 EU/1/98/077/025

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. szeptember 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. szeptember 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

VIAGRA 50 mg szájban diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg szildenafilnak megfelelő szildenafil-citrátot tartalmazot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szájban diszpergálódó tabletta. Kék színű, lekerekített rombusz alakú szájban diszpergálódó tabletta, egyik oldalán "V50" jelzéssel, a másikon jelzés nélkül.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VIAGRA felnőtt férfiak számára javallott erectilis dysfunctio kezelésére, amely a kielégítő szexuális teljesítéshez szükséges penis erectio elérésének, illetve fenntartásának képtelensége. A VIAGRA hatásának eléréséhez szexuális ingerlés szükséges.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Alkalmazás felnőtteknél A Viagra-t szükség esetén, hozzávetőleg 1 órával a szexuális tevékenység előtt kell bevenni. A javasolt dózis 50 mg éhgyomorra, mert ha étkezés közben veszik be, késhet a szájban diszpergálódó tabletta felszívódása, és a hatás megjelenése (lásd 5.2 pont). A hatásosságtól és a készítmény tolerálhatóságától függően a dózis 100 mg-ra növelhető. A maximális javasolt dózis 100 mg. Ha a betegnél 100 mg-ra kell növelni a dózist, két 50 mg-os szájban diszpergálódó tablettát kell bevenni egymás után. A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható. Ha 25 mg-os dózis szükséges, a 25 mg-os filmtabletta alkalmazását kell javasolni. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél (≥ 65 év) nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance = 30-80 ml/perc) a készítményt az “Alkalmazás felnőtteknél” részben leírtak szerint kell adagolni. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a szildenafil-clearance csökken, ezért ilyen esetben megfontolandó a 25 mg-os dózis alkalmazása. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében a dózis lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra, vagy szükség esetén legfeljebb 100 mg-ra.

Májkárosodás Májkárosodás esetén (például cirrhosis) a szildenafil-clearance csökken, ezért ebben az esetben megfontolandó a 25 mg-os dózis alkalmazása. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében a dózis lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra vagy legfeljebb 100 mg-ra. Gyermekek és serdülők A VIAGRA alkalmazása 18 éves kor alatt nem javallt. Alkalmazása más gyógyszereket szedő betegeknél A ritonavirt kivéve, melynek együttadása a szildenafillal nem javallt (lásd 4.4 pont), az egyidejű CYP3A4 gátlószer kezelésben részesülő betegek részére a 25 mg-os kezdő adag adása fontolandó meg (lásd 4.5 pont). Alfa-blokkolót szedő betegeknél az orthostaticus hypotensio kialakulása kockázatának csökkentésére a szildenafil terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiát stabilan be kell állítani. Ezen kívül megfontolandó a szildenafil 25 mg-os kezdő adagjának adása (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. A szájban diszpergálódó tablettát a szájba, a nyelvre kell helyezni, meg kell várni, amíg szétesik, majd vízzel vagy a nélkül le kell nyelni. A tablettát a buborékcsomagolásból való kivétel után azonnal be kell venni. Ha a betegnek 100 mg-os dózis szükséges, és ezért két szájban diszpergálódó tablettát kell bevennie, a második tablettát csak az után szabad bevennie, miután az első tabletta teljesen szétesett. Ha a szájban diszpergálódó tablettát magas zsírtartalmú étkezés során veszik be, jelentősen késik a felszívódása az éhgyomorra bevett gyógyszer felszívódásához képest (lásd 5.2 pont). Javasolt a szájban diszpergálódó tablettát éhgyomorra bevenni. A szájban diszpergálódó tabletta bevehető vízzel vagy a nélkül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A nitrogén-monoxid/ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) jelátvitelre kifejtett ismert hatásainak következtében (lásd 5.1 pont) a szildenafil fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-képző vegyületek (például amil-nitrit) vagy nitrátkészítmények minden gyógyszerformájával ellenjavallt. PDE5-gátlók (beleértve a szildenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan symptomatikus hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). Nem adható erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló gyógyszer – beleértve a szildenafilt is – azoknak a férfiaknak, akiknek a szexuális aktivitás nem ajánlatos (például súlyos cardiovascularis betegségben szenvedők, mint például instabil angina vagy súlyos szívelégtelenség). A VIAGRA ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e PDE5-gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont). A következő betegcsoportokban a szildenafil-kezelés biztonságosságát nem vizsgálták, ezért az alkalmazása ellenjavallt a következő alcsoportokban: súlyos májkárosodás, alacsony vérnyomás (<90/50 Hgmm), a közelmúltban lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus és a retina ismert örökletes degeneratív betegségei, mint például a retinitis pigmentosa (ezen betegek kisebb részében a retinalis foszfodiészteráz örökletes elváltozása áll fenn).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A gyógyszeres kezelés javallata előtt az erectilis dysfunctio diagnosztizálása és lehetséges kiváltó okainak feltárása céljából részletes kórelőzményt kell felvenni és fizikális vizsgálatot kell végezni. Cardiovascularis kockázati tényezők Az erectilis dysfunctio bármilyen jellegű kezelésének megkezdése előtt szükséges a beteg cardiovascularis állapotának felmérése, mivel a nemi aktivitás bizonyos fokú cardiovascularis kockázattal jár. A szildenafil értágító hatású, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést idéz elő (lásd 5.1 pont). Az orvosnak a szildenafil felírása előtt alaposan meg kell fontolnia, hogy egyes alapbetegségek esetén ez az értágító hatás hátrányosan érintheti-e a betegeket, főleg ha egyidejűleg szexuális aktivitást is kifejtenek. A vasodilatátorokkal szemben fokozott érzékenységet mutató betegek közé tartoznak azok, akik bal kamrai kiáramlási obstrukcióban (például aorta stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia), vagy a multisystemás atrophiás szindróma ritka eseteiben szenvednek, ami a vérnyomás vegetatív szabályozásának súlyos elégtelenségében nyilvánul meg. A VIAGRA fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont). Súlyos cardiovascularis eseményeket, beleértve a myocardialis infarctust, instabil anginát, hirtelen szívhalált, ventricularis arrhythmiát, cerebrovascularis vérzést, transiens ischaemiás attackot, hypertensiót és hypotensiót jelentettek VIAGRA bevételével időbeni összefüggésben, a forgalomba hozatal óta eltelt időszakban. A betegek többségénél – de nem minden esetben – már meglévő cardiovascularis kockázati tényező volt jelen. Az esemény gyakran szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordult elő, néhány esetben pedig röviddel a VIAGRA bevétele után, szexuális aktivitás kifejtése nélkül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események a fenti, vagy egyéb faktorokkal közvetlen összefüggésben fordultak-e elő. Priapismus Az erectilis dysfunctio kezelésére ajánlott gyógyszerek, a szildenafilt is beleértve, a hímvessző anatómiai rendellenességei (például angulatio, corpus cavernosum fibrosisa vagy Peyronie-betegség) esetén, továbbá priapismusra hajlamosító kórképekben (például sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) csak fokozott óvatossággal alkalmazhatók. A szildenafillal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően tartós erectióról és priapismusról számoltak be. Négy óránál hosszabb ideig tartó erectio esetén a betegnek azonnali orvosi segítséget kell kérnie. Ha a priapismust nem kezelik haladéktalanul, az a hímvessző szöveteinek károsodását és a potencia maradandó elvesztését eredményezheti. Egyidejű alkalmazás más PDE5-gátlókkal vagy az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel A szildenafil és más PDE5-gátlók vagy más pulmonalis arteriás hypertonia elleni, szildenafilt tartalmazó gyógyszerek (REVATIO) vagy az erectilis dysfunctio más kezelési módjainak kombinációját hatásosság és biztonságosság tekintetében még nem vizsgálták, ezért ezek a kombinációk nem javasoltak. A látásra gyakorolt hatások Látászavarok eseteiről érkeztek spontán jelentések a szildenafil és egyéb PDE5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Egy ritka állapotnak, a nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátiának (NAION) az eseteiről érkeztek spontán és egy megfigyeléses vizsgálatból származó jelentések a szildenafil és egyéb PDE5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy bármilyen hirtelen fellépő látászavar esetén hagyják abba a VIAGRA szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.3 pont).

Egyidejű alkalmazás ritonavirral A szildenafil és ritonavir együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás alfa-blokkolókkal Körültekintően kell eljárni alfa-blokkolókat szedő betegek körében történő szildenafil alkalmazásakor, mivel az egyidejű alkalmazáskor néhány arra hajlamos betegben tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet (lásd 4.5 pont). Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő. Az orthostaticus hypotensio kockázatának csökkentése érdekében a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiában részesülő beteget hemodinamikailag stabil állapotba kell hozni. Megfontolandó a szildenafil 25 mg-os kezdő dózisának adása (lásd 4.2 pont). Továbbá a kezelőorvosnak tanácsot kell adnia arra vonatkozóan is, hogy mit tegyenek a betegek az orthostaticus hypotensio tüneteinek megjelenése esetén. A vérzésre gyakorolt hatás Humán thrombocytákon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nitroprusszid-nátrium thrombocytaaggregatio-gátló hatását. Nem ismert, hogy vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedőknél biztonságosan alkalmazható-e a szildenafil. Ezekben az állapotokban a szildenafil csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz szájban diszpergálódó tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Nők A VIAGRA nők kezelésére nem javallt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a szildenafilra In vitro vizsgálatok A szildenafil a citokróm P450 (CYP) enzimrendszer, elsősorban a 3A4 izoenzimek és kisebb mértékben a 2C9 izoenzimek által metabolizálódik. Ennek megfelelően, az ezen izoenzimek működését gátló vegyületek csökkenthetik, és ezeknek az izoenzimeknek a működését serkentők pedig növelhetik a szildenafil clearance-ét. In vivo vizsgálatok A klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzésével megállapították, hogy az egyidejűleg adott CYP3A4-inhibitorok (például ketokonazol, eritromicin vagy cimetidin) csökkentik a szildenafil eliminációját. Bár a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nem emelkedett azon betegeknél, akik a szildenafillal egyidejűleg CYP3A4-inhibitort is alkalmaztak, ilyen esetben mégis a 25 mg-os kezdő dózis fontolandó meg. A HIV-proteáz-gátló ritonavir, amely nagyon erős P450-gátló szer, dinamikus egyensúlyi állapotban (500 mg napi kétszer) történő együttadása szildenafillal (100 mg napi egyszer) 300%-os (4-szeres növekedés) szildenafil Cmax-emelkedést, valamint a szildenafil AUC-értékének 1000%-os (11-szeres növekedés) növekedését idézte elő. A szildenafil plazmaszintje 24 óra múlva még mindig körülbelül 200 ng/ml volt, szemben a szildenafil önmagában történő adásakor tapasztalható körülbelül 5 ng/ml-rel. Ez egybevág a ritonavirnek a P450-szubsztrátok széles körében kimutatott jelentős hatásával. A szildenafil nem volt hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezeknek a farmakokinetikai eredményeknek az alapján szildenafil együttadása ritonavirral nem javasolt (lásd 4.4 pont), valamint a

szildenafil maximális dózisa semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot 48 óra leforgása alatt. A HIV-proteáz-gátló szakvinavir, mely a CYP3A4 inhibitora, dinamikus egyensúlyi állapotot biztosító dózisban (1200 mg naponta háromszor) történő együttadása szildenafillal (100 mg naponta egyszer) 140%-os szildenafil Cmax-emelkedést, valamint a szildenafil AUC-értékének 210%-os növekedését idézte elő. A szildenafil nincs hatással a szakvinavir farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Olyan erősebb hatású CYP3A4-gátlók esetén, mint amilyen a ketokonazol és az itrakonazol, nagyobb hatás várható. Az eritromicin, egy közepesen erős CYP3A4-inhibitor (5 napon keresztül tartó, napi 2-szer 500 mg-os) fenntartó adagolása mellett, egyszeri 100 mg szildenafil alkalmazásakor 182%-os emelkedést észleltek a szisztémás szildenafil-expozícióban (AUC). Egészséges férfi önkénteseknél nem volt jele, hogy az azitromicin (500 mg-os napi dózis három napon át) hatással lett volna a szildenafil, vagy fő keringő metabolitjainak AUC-, Cmax-, tmax-értékeire, az eliminációs sebességre vagy következményesen a felezési idejükre. Egészséges önkénteseknél a citokróm P450-inhibitor és nem specifikus CYP3A4-inhibitor cimetidin (800 mg) 50 mg szildenafillal történő együttadása a plazma-szildenafil-koncentráció 56%-os növekedését okozta. A grépfrútlé, mivel a bélfal CYP3A4 metabolizmusának gyenge inhibitora, mérsékelten megemelheti a szildenafil plazmaszintjét. Antacidumok (magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri dózisa nem befolyásolta a szildenafil biohasznosulását. Bár minden gyógyszerre vonatkozó, specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek, a populációs farmakokinetikai elemzés gyógyszercsoportonkénti eredményei szerint az egyidejűleg adott CYP2C9-inhibitorok (például tolbutamid, warfarin, fenitoin), CYP2D6-gátlók (például a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók, triciklusos antidepresszánsok), továbbá a tiazid- és rokon diuretikumok, a kacs-, valamint káliummegtakarító diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlók, a kalciumcsatorna-blokkolók, a béta-receptor-antagonisták, illetve a CYP450-anyagcsere induktorai (például rifampicin és barbiturátok) nem módosítják a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit. Egy egészséges férfi önkéntesekkel végzett vizsgálatban az endothelinantagonista boszentán (ami egy CYP3A4- [közepesen erős], CYP2C9- és esetleg CYP2C19-induktor) dinamikus egyensúlyi állapotban (napi kétszer 125 mg) és a szildenafil dinamikus egyensúlyi állapotban (napi háromszor 80 mg) történő együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékét 62,6%-kal és a Cmax-értékét 55,4%-kal csökkentette. Következésképpen, erős CYP3A4-induktorokkal – mint a rifampicin – történő együttes alkalmazása várhatóan nagyobb mértékben csökkenti a szildenafil plazmakoncentrációját. A nikorandil egy káliumcsatorna-aktivátor és nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt súlyos gyógyszerkölcsönhatásba léphet a szildenafillal. A szildenafil hatása egyéb gyógyszerekre In vitro vizsgálatok A szildenafil a citokróm P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek gyenge inhibitora (IC50 > 150 M). A javasolt dózisok alkalmazása után várható, körülbelül 1 M maximális plazmakoncentráció esetén nem valószínű, hogy a VIAGRA módosítja a felsorolt izoenzimek szubsztrátjainak clearance-ét. Nincs adat a szildenafil és nem specifikus foszfodiészterázgátlók (például teofillin, dipiridamol) közötti gyógyszerkölcsönhatásokról. In vivo vizsgálatok A nitrogén-monoxid/cGMP jelátvitelre kifejtett ismert hatásaival összefüggésben (lásd 5.1 pont) a szildenafilról kimutatták, hogy fokozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért

együttadása nitrogén-monoxid-donor vegyületekkel vagy bármely gyógyszerformájú nitrátkészítménnyel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Riociguát A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5-inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE5-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE5-inhibitorokkal (beleértve a szildenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szildenafil alfa-blokkolót szedő betegeknél történő alkalmazásakor néhány arra hajlamos egyénben tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet. Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Három specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban alfa-blokkoló doxazozint (4 mg és 8 mg) és szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) adtak egyidejűleg doxazozin-terápiára stabilan beállított benignus prostata hyperplasiás (BPH) betegeknek. Ezekben a vizsgálati csoportokban a fekvő helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 7/7 Hgmm, 9/5 Hgmm, illetve 8/4 Hgmm volt, míg az álló helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm, illetve 4/5 Hgmm volt. Amikor doxazozin-terápiára stabilan beállított betegeknek adtak egyidejűleg doxazozint és szildenafilt, tünetekkel járó orthostaticus hypotensióról nem gyakran számoltak be. Ezekben a beszámolókban szerepelt szédülés és ájulásérzés; syncope azonban nem. Nem mutatkozott jelentős interakció a CYP2C9 által metabolizált tolbutamid (250 mg), illetve warfarin (40 mg) szildenafillal (50 mg) történő együttadásakor. A szildenafil (50 mg-os dózisban) nem fokozta tovább az acetilszalicilsav (150 mg) által megnyújtott vérzési időt. A maximum 80 mg/dl átlagos véralkoholszintű egészséges önkénteseknél a szildenafil (50 mg-os dózisban) nem fokozta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását. Az alábbi antihypertensiv gyógyszeres kezeléseket egy csoportba összevonva, nem mutatkozott eltérés a mellékhatásprofilban az antihypertensiv szert szildenafillal, és az antihypertensiv szert placebóval kombinációban szedő betegek adatai között: diuretikumok, béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, vérnyomáscsökkentők (értágítók és centrális hatásúak), adrenerg neuron blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, valamint alfa-adrenerg receptor-blokkolók. Egy specifikus interakciós vizsgálatban, amelynek során magas vérnyomásban szenvedő betegeknek 100 mg szildenafilt adtak amlodipinnel együtt, további 8 Hgmm-es átlagos additív systolés vérnyomáscsökkenést, illetve 7 Hgmm-es átlagos additív diastolés vérnyomáscsökkenést mértek fekvő helyzetben. Ezen addicionális értékek hasonló nagyságrendűek voltak, mint az egészséges önkénteseknél észlelt vérnyomáscsökkenés, ha a szildenafilt önmagában alkalmazták (lásd 5.1 pont). A szildenafilnak (100 mg) nem volt hatása a HIV-proteáz-inhibitor szakvinavir és ritonavir (mindkettő CYP3A4 szubsztrát) dinamikus egyensúlyi farmakokinetikájára. Egészséges férfi önkénteseknél dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil (napi háromszor 80 mg) a boszentán (napi kétszer 125 mg) AUC-értékét 49,8%-kal és a Cmax-értékét 42%-kal növelte. Beállított szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegeknél egyszeri adag szildenafil alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában történő adása esetén. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél szildenafil adását kezdik.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIAGRA nők kezelésére nem javallt.

Nem végeztek megfelelő kontrollos vizsgálatokat terhes vagy szoptató nők esetében. A patkányokon és nyulakon, orálisan adott szildenafillal végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek releváns nemkívánatos hatást. A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális dózisai után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A VIAGRA kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a szildenafillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülésről és látászavarról is beszámoltak, ezért gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegnek tudnia kell, hogyan reagál a VIAGRAra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A VIAGRA biztonságossági profilja 9570 betegnél szerzett tapasztalaton alapul, akiket 74 kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban kezeltek. A klinikai vizsgálatokban a szildenafillal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, orrdugulás, szédülés, hányinger, hőhullámok, látászavar, cyanopsia és homályos látás voltak. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó mellékhatásokat becslések szerint 10 évnél hosszabb időszakot átfogva gyűjtötték össze. Mivel nem minden mellékhatást jelentettek a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, és nem mindegyik került bele a biztonságossági adatbázisba, ezeknek a reakcióknak a gyakorisága nem határozható meg megbízhatóan. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban minden, orvosi szempontból fontos mellékhatás, mely a klinikai vizsgálatokban a placebónál magasabb incidenciával jelentkezett, szervrendszerek és gyakoriság szerint van felsorolva (nagyon gyakori: ≥1/10, gyakori: ≥1/100 –  1/10, nem gyakori: ≥1/1000 – 1/100, ritka: ≥1/10 000 – 1/1000. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, a placebónál magasabb előfordulási

gyakorisággal jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások, és a forgalomba hozatalt

követő megfigyelések során jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka ( 1/10 000 –

gyakori ( 1/100 – ( 1/1000 – <1/1000)

( 1/10) <1/10) <1/100) Fertőző betegségek rhinitis és parazitafertőzések Immunrendszeri túlérzékenység betegségek és tünetek

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka ( 1/10 000 –

gyakori ( 1/100 – ( 1/1000 – <1/1000)

( 1/10) <1/10) <1/100) Idegrendszeri fejfájás szédülés aluszékonyság, cerebrovascularis betegségek és hypesthesia történés, tranziens tünetek ischaemiás attack * (TIA), görcsroham , görcsroham kiújulása*, syncope Szembetegségek és a színlátás könnytermelési nem arteritises szemészeti tünetek zavara**, zavarok***, anterior ichaemiás látászavar, szemfájdalom, opticus neuropathia * homályos látás photophobia, (NAION) , retinalis

photopsia,	érelzáródás*,
hyperaemia a	retinalis vérzés,
szemben,	arterioscleroticus
szemkáprázás,	retinopathia, retinalis
kötőhártya-	rendellenesség,
gyulladás	glaucoma,

látótérkiesés, kettős látás, csökkent látásélesség, myopia, asthenopia, üvegtesti homályok, irisbetegség, mydriasis, gyűrűk látása a fényforrások körül, szem oedema, szemduzzanat, szembetegség, kötőhártya hyperaemia, szemirritáció, kóros érzés a szemben, szemhéj-oedema, sclera-elszíneződés A fül és az vertigo, tinnitus süketség egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei * Szívbetegségek és tachycardia, hirtelen szívhalál , a szívvel palpitatiók myocardialis kapcsolatos infarctus, kamrai * tünetek arrhythmia , pitvarfibrillatio, instabil angina Érbetegségek és kipirulás, hypertensio, tünetek hőhullámok hypotensio Légzőrendszeri, orrdugulás epistaxis, sinus szorító érzés a mellkasi és pangás torokban, nasalis mediastinalis oedema, nasalis betegségek és szárazság tünetek

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka ( 1/10 000 –

gyakori ( 1/100 – ( 1/1000 – <1/1000)

( 1/10) <1/10) <1/100) Emésztőrendszeri hányinger, gastro oralis hypaesthesia betegségek és dyspepsia oesophagealis tünetek reflux betegség, hányás, gyomortáji fájdalom, szájszárazság A bőr és a bőr kiütés Stevens–Johnson- * alatti szövet szindróma (SJS) , betegségei és toxicus epidermalis * tünetei necrolysis (TEN) A csont- és myalgia, izomrendszer, végtagfájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti haematuria betegségek és tünetek A nemi szervekkel penis haemorrhagia, *

és az emlőkkel	priapismus ,
kapcsolatos	haematospermia,
betegségek és	fokozott erectio

tünetek Általános tünetek, mellkasi fájdalom, ingerlékenység az alkalmazás fáradtság, helyén fellépő melegségérzés reakciók Laboratóriumi és megnövekedett egyéb vizsgálatok szívfrekvencia eredményei *Csak a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentették ** A színlátás zavara: chloropsia, kóros színlátás, cyanopsia, erythropia és xanthopsia *** Könnytermelési zavarok: száraz szem, könnyezési zavar és fokozott könnytermelés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során, legfeljebb 800 mg-os egyszeri dózisok alkalmazását követően az alacsonyabb dózisszinteken már észleltekhez hasonló nemkívánatos hatások jelentkeztek, azonban gyakoriságuk és súlyosságuk fokozódott. A 200 mg-os dózisok mellett a hatásosság nem, ellenben a nemkívánatos hatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás, látászavar) előfordulási gyakorisága növekedett. Túladagolás esetén a helyzetnek megfelelő, szokásos szupportív kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis várhatóan nem gyorsítja meg a clearance-et, mivel a szildenafil nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, és nem ürül a vizelettel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai gyógyszerek; Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek. ATC kód: G04B E03 Hatásmechanizmus A szildenafil az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló, orálisan alkalmazható gyógyszer. Természetes körülmények között (azaz szexuális ingerre) a penisbe irányuló véráramlás fokozásával állítja helyre a károsodott erectilis funkciót. A hímvessző merevedéséért felelős élettani folyamatok során a szexuális ingerlésre nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel a corpus cavernosumban. A nitrogén-monoxid a guanil-cikláz enzim aktiválása révén növeli a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintjét, ami a corpus cavernosum simaizomzatának ellazulását és a vér beáramlását eredményezi. A szildenafil hatékony és szelektív inhibitora a barlangos testekben található cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráznak (PDE5), ahol az a cGMP lebontásáért felelős. A szildenafil erectióra kifejtett hatásának támadáspontja perifériás. Izolált humán corpus cavernosumon a szildenafil nem fejt ki közvetlen simaizom-ellazító hatást, de a barlangos testek szöveteiben hatékonyan fokozza a nitrogén-monoxid izomrelaxáló hatását. A NO/cGMP jelátvitel aktivált állapotában, mint szexuális ingerlés esetében is, a PDE5 szildenafillal történő gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez a corpus cavernosumban. A szildenafil kívánt farmakológiai hatásának létrehozásához tehát szükség van szexuális ingerlésre. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a szildenafil szelektíven kötődik az erectió folyamatában részt vevő PDE5-höz. Jóval hatékonyabban kötődik a PDE5-höz, mint más ismert foszfodiészterázokhoz. Szelektivitása tízszer akkora, mint a PDE6-hoz, ami a retina fototranszdukciós anyagcsereútjában vesz részt. Maximális ajánlott adagolásnál 80-szor szelektívebben kötődik, mint a PDE1-hez, illetve több mint 700-szor szelektívebben, mint a PDE2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 és -11 izoenzimekhez. Kiemelt jelentőségű, hogy a szildenafil 4000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában részt vevő cAMP-specifikus PDE3-hoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két klinikai vizsgálatot kifejezetten arra terveztek, hogy felmérhessék azt a bevételt követő időintervallumot, amely alatt a szildenafil képes erectiót okozni szexuális ingerlésre adott válaszként. Éhomi állapotú betegeken végzett penis-pletizmográf (RigiScan) vizsgálat során azok esetében, akik elérték a 60%-os merevedést (ami elégséges a közösüléshez), az erectio eléréséig eltelt medián időtartam 25 perc (12-37 perc) volt a szildenafil bevételét követően. Egy másik RigiScan vizsgálat során a szildenafil a bevételt követően 4-5 órával is képes volt erectiót okozni a szexuális ingerlésre adott válaszként. A szildenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai következménnyel. A szildenafil 100 mg-os per os adagolása után a fekvő helyzetben mért szisztolés vérnyomáscsökkenés maximumának átlaga 8,4 Hgmm volt. Ugyanez a változás fekvő helyzetben a diasztolés vérnyomás értékében 5,5 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés a szildenafil értágító hatásának következménye, mely minden bizonnyal az érfali simaizomzat cGMP-szintjének növekedéséből ered. Egészséges önkénteseknél a szildenafil legfeljebb 100 mg-os, egyszeri dózisai nem idéztek elő klinikailag számottevő elektrokardiogram- (EKG) eltérést. 14 súlyos koszorúér-betegségben szenvedő betegnél (akiknél legalább egy coronaria artéria több mint 70%-os stenosisa állt fenn) az egyszeri 100 mg-os szildenafil dózis haemodinamikai hatásainak

klinikai vizsgálata során az átlagos nyugalmi systolés vérnyomás 7%-kal, a diastolés vérnyomás 6%-kal csökkent az alapértékhez képest. Az átlagos pulmonális systolés vérnyomás 9%-kal csökkent. A szildenafil perctérfogatot befolyásoló hatást nem mutatott, és nem károsította a stenotisalt koszorúerekben a vérátáramlást. Egy kettős vak, placebokontrollos, terheléses vizsgálat során 144, erectilis dysfunctióban és krónikus stabil anginában szenvedő beteget vizsgáltak, akik rendszeresen antianginás gyógyszereket kaptak (nitrátokat kivéve). Az eredmények nem mutattak klinikailag jelentős eltérést a szildenafil és a placebo között a terhelés megszakítását szükségessé tevő angina jelentkezéséig eltelt időtartamban. A 100 mg-os egyszeri dózis adását követően 1 óra múlva ritkán a szín-megkülönböztetés (kék/zöld színlátás) kismértékű és átmeneti zavarát mutatták ki Farnsworth–Munsell 100 színárnyalat teszttel; de 2 órával a gyógyszeradag bevétele után azonban ez már nem volt észlelhető. A színlátás ezen zavara feltehetően a retina fototransductiós kaszkádjának működéséhez szükséges PDE6 enzim gátlásából ered. A szildenafil nem befolyásolja a látásélességet vagy a fénykontraszt-érzékelést. Egy kis betegszámú, placebokontrollos vizsgálatban dokumentált korai öregkori macula degenerációban szenvedő betegeknél (n=9) a szildenafil (100 mg egyszeri dózisa) nem okozott lényeges változásokat a látásvizsgálatok értékeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények színmegkülönböztetése, Humphrey-féle látótér- és fotostresszvizsgálat). A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagolása után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitásában és morfológiájában semmiféle változást nem észleltek (lásd 4.6 pont). A klinikai vizsgálatok további adatai Klinikai vizsgálatok során több mint 8000, 19-87 éves korú beteg részesült szildenafil-kezelésben. Az alábbi betegcsoportok képviseltettek: idősek (19,9%), magas vérnyomású betegek (30,9%), diabetes mellitusban (20,3%), ischaemiás szívbetegségben szenvedők (5,8%), hyperlipidaemiában szenvedők (19,8%), gerincvelősérülésben szenvedők (0,6%), depresszióban szenvedők (5,2%), transurethralis prostataresectio (TURP) utáni (3,7%), radikális prostatectomia utáni betegek (3,3%). Az alábbi csoportok nem voltak megfelelően reprezentálva, illetve ki voltak zárva: kismedencei sebészeti beavatkozás, illetve sugárkezelés után levő, súlyos vese-, illetve májkárosodásban, valamint bizonyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegek (lásd 4.3 pont). A fix dózisú vizsgálatokban a 25 mg-os dózissal kezelt betegek 62%-a, az 50 mg-mal kezeltek 74%-a, illetve a 100 mg-mal kezeltek 82%-a jelzett javulást az erekcióban, szemben a placebót kapó csoport 25%-ával. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a szildenafil miatti lemorzsolódási arány alacsony volt, a placebóéhoz hasonló. Valamennyi vizsgálatot egybevetve, a szildenafillal kezelt betegek közül javulást észlelők százalékos aránya a következő volt: pszichogén erectilis dysfunctióban 84%, kevert erectilis dysfunctióban 77%, organikus erectilis dysfunctióban 68%, idős koriban 67%, diabetes mellitusban 59%, ischaemiás szívbetegség mellett 69%, magas vérnyomásnál 68%, TURP-ot követően 61%, radikális prostatectomia után 43%, gerincvelő-sérülést követően 83%, depresszió esetén 75%. A szildenafil biztonságossága és hatásossága a hosszú távú vizsgálatok során is fennmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a VIAGRA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A szildenafil rövid idő alatt felszívódik. A gyógyszert éhgyomorra, szájon át adva 30-120 percen belül (medián időtartam 60 perc) kialakul a maximális plazmaszint. Az abszolút orális biohasznosulás

átlagértéke 41% (tartomány: 25-63%). A szildenafil per os adását követően a javasolt dózistartományban (25-100 mg) dózisfüggően nő az AUC és Cmax értéke. A filmtablettát étkezés közben bevéve csökken a szildenafil felszívódásának sebessége; átlagosan 60 perccel nő a tmax és átlagosan 29%-kal csökken a Cmax értéke. Egy 36 egészséges, 45 éves vagy idősebb férfi bevonásával végzett klinikai vizsgálat során az 50 mgos szájban diszpergálódó tabletta víz nélkül bevéve bioekvivalensnek bizonyult az 50 mg-os filmtablettával. Ugyanebben a vizsgálatban ha az 50 mg-os szájban diszpergálódó tablettát vízzel adták, akkor az AUC nem változott, azonban a Cmax 14%-kal alacsonyabb volt, mint az 50 mg-os filmtabletta esetében. Ha a szájban diszpergálódó tablettát magas zsírtartalmú étkezés során veszik be, csökken a szildenafil felszívódásának sebessége, a tmax medián értéke körülbelül 3,4 órával nő, a Cmax és az AUC átlagértéke pedig körülbelül 59%-kal, illetve 12%-kal csökken az éhgyomorra bevett szájban diszpergálódó tablettához képest (lásd 4.2 pont). Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos eloszlási térfogata (Vd) 105 liter, mely szöveti eloszlásra utal. A szildenafil átlagos maximális össz-plazmakoncentrációja egyszeri 100 mg-os dózis szájon át történő adását követően körülbelül 440 ng/ml (CV 40%). Mivel a szildenafil (és a vérben keringő legjelentősebb, N-dezmetil metabolitjának) 96%-a kötődik plazmafehérjékhez, ez azt eredményezi, hogy a szildenafil átlagos maximális szabad plazmakoncentrációja 18 ng/ml (38 nM). A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer összkoncentrációjától. Egészséges önkénteseknek adott 100 mg-os, egyszeri dózisban alkalmazott szildenafil adása után 90 perccel a gyógyszeradag kevesebb, mint 0,0002%-a (átlagosan 188 ng) volt kimutatható az ejaculatumban. Biotranszformáció A szildenafilt elsősorban a máj mikroszomális enzimrendszerének CYP3A4 (fő útvonal), kisebb mértékben a CYP2C9 izoenzimei metabolizálják. A szildenafil legjelentősebb keringő metabolitja N-demetilációval keletkezik. Ezen metabolit foszfodiészteráz-szelektivitási profilja hasonló a szildenafiléhoz; a PDE5-höz való in vitro affinitása pedig anyavegyületének körülbelül 50%-a. A metabolit plazmakoncentrációja a szildenafilénak körülbelül 40%-a. Az N-dezmetil metabolit tovább bomlik, terminális felezési ideje körülbelül 4 óra. Elimináció A szildenafil teljestest-clearance-e 41 liter/óra; amely 3-5 órás terminális felezési időnek felel meg. A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil metabolitok formájában, elsősorban a széklettel (az alkalmazott dózis körülbelül 80%-a), kisebb mértékben (az alkalmazott dózis körülbelül 13%-a) a vizelettel ürül. Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban Idősek Idős (65 éves vagy annál idősebb), egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során a szildenafil clearance-ének csökkenését észlelték, mely a szildenafil és annak aktív N-dezmetil metabolitja plazmakoncentrációinak körülbelül 90%-os emelkedését okozta a fiatal (18-45 éves) egészséges önkéntesekkel mértekéhez képest. A plazma fehérje kötődés korral összefüggő különbségei miatt az ennek megfelelő szabad szildenafil-koncentráció következményes emelkedése körülbelül 40% volt. Vesekárosodás

Enyhe, illetve közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő önkéntesekkel végzett vizsgálatok során nem észlelték az egyszeri, 50 mg-os dózisban per os alkalmazott szildenafil farmakokinetikai jellemzőinek módosulását. Az N-dezmetil metabolit átlagos AUC- és Cmax-értéke legfeljebb 126%-kal, illetve legfeljebb 73%-kal emelkedett az azonos korú, nem vesebeteg önkéntesek megfelelő adataihoz képest. A vizsgálati egyének közötti nagymértékű variabilitás miatt azonban ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) csökkent a szildenafilclearance értéke, és a hasonló korú, nem vesebeteg önkéntesekhez képest 100%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), illetve 88%-kal a Cmax értéke. Ráadásul az N-dezmetil metabolit AUC és Cmax értékei jelentősen, 200%, illetve 79%-kal emelkedtek. Májkárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos májcirrhosisban (Child–Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseknél a szildenafil-clearance csökkenését észlelték. Ennek következtében a hasonló korú, nem májbeteg önkéntesekhez képest 84%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), illetve 47%-kal a Cmax értéke. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegek esetében a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit nem tanulmányozták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mikrokristályos cellulóz Kolloid, hidrofób szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Indigókármin alumínium lakk (E132) Szukralóz Mannit Kroszpovidon Poli(vinil-acetát) Povidon Aroma: Maltodextrin Dextrin Természetes aroma: Maltodextrin Glicerin (E422) Propilénglikol (E1520) Citrom aroma: Maltodextrin Alfa-tokoferol (E307)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Dobozonként 2 db, 4 db, 8 db, vagy 12 db szájban diszpergálódó tabletta alumíniumbuborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Upjohn EESV Rivium Westlaan 142 2909 LD Capelle aan den IJssel Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/98/077/020 EU/1/98/077/021 EU/1/98/077/022 EU/1/98/077/023

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. szeptember 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. szeptember 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

VIAGRA 50 mg szájban diszpergálódó film

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg szildenafilnak megfelelő szildenafil-citrátot tartalmazot tartalmaz szájban diszpergálódó filmenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szájban diszpergálódó film. Vékony, halványpiros színű szájban diszpergálódó film (körülbelül 24 mm × 32 mm).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A VIAGRA felnőtt férfiak számára javallott erectilis dysfunctio kezelésére, amely a kielégítő szexuális teljesítéshez szükséges penis erectio elérésének, illetve fenntartásának képtelensége. A VIAGRA hatásának eléréséhez szexuális ingerlés szükséges.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Alkalmazás felnőtteknél A Viagra-t szükség esetén, hozzávetőleg 1 órával a szexuális tevékenység előtt kell bevenni. A javasolt dózis 50 mg éhgyomorra, mert ha étkezés közben veszik be, késhet a szájban diszpergálódó film felszívódása, és a hatás megjelenése (lásd 5.2 pont). A hatásosságtól és a készítmény tolerálhatóságától függően a dózis 100 mg-ra növelhető. A maximális javasolt dózis 100 mg. Ha a betegnél 100 mg-ra kell növelni a dózist, két 50 mg-os szájban diszpergálódó filmet kell bevenni egymás után. A készítmény naponta legfeljebb egyszer alkalmazható. Ha 25 mg-os dózis szükséges, a 25 mg-os filmtabletta alkalmazását kell javasolni. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél (≥ 65 év) nem szükséges a dózis módosítása. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance = 30-80 ml/perc) a készítményt az “Alkalmazás felnőtteknél” részben leírtak szerint kell adagolni. Súlyos vesekárosodás esetén (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) a szildenafil-clearance csökken, ezért ilyen esetben megfontolandó a 25 mg-os dózis alkalmazása. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében a dózis lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra, vagy szükség esetén legfeljebb 100 mg-ra.

Májkárosodás Májkárosodás esetén (például cirrhosis) a szildenafil-clearance csökken, ezért ebben az esetben megfontolandó a 25 mg-os dózis alkalmazása. A hatásosság és a tolerálhatóság függvényében a dózis lépcsőzetesen emelhető 50 mg-ra vagy szükség esetén legfeljebb 100 mg-ra. Gyermekek és serdülők A VIAGRA alkalmazása 18 éves kor alatt nem javallt. Alkalmazása más gyógyszereket szedő betegeknél A ritonavirt kivéve, melynek együttadása a szildenafillal nem javasolt (lásd 4.4 pont), szildenafil és egyidejűleg CYP3A4-gátlószer-kezelésben részesülő betegek részére megfontolandó a 25 mg-os kezdő dózis adása (lásd 4.5 pont). Alfa-blokkolót szedő betegeknél az orthostaticus hypotensio kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápia stabil beállítása szükséges. Ezenkívül megfontolandó a szildenafil 25 mg-os kezdő dózisának adása (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. Az alumínium tasakot óvatosan kell felbontani (és nem szabad felvágni). A szájban diszpergálódó filmet száraz ujjal kell eltávolítani, a nyelvre kell helyezni, meg kell várni, amíg – vízzel vagy a nélkül

• szétesik. A széteseés alatt a nyálat le szabad nyelni, de a filmet nem. A filmet a tasakból való kivétel

után azonnal be kell venni. Ha a betegnek 100 mg-os dózis szükséges, és ezért két szájban diszpergálódó filmet kell bevennie, a második filmet csak az után szabad bevennie, miután az első film teljesen szétesett. Ha a szájban diszpergálódó filmet magas zsírtartalmú étkezés során veszik be, várhatóan jelentősen késik a felszívódása az éhgyomorra bevett gyógyszer felszívódásához képest (lásd 5.2 pont). Javasolt a szájban diszpergálódó filmet éhgyomorra bevenni. A szájban diszpergálódó film bevehető vízzel vagy a nélkül is.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A nitrogén-monoxid/ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) jelátvitelre kifejtett ismert hatásainak következtében (lásd 5.1 pont) a szildenafil fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-képző vegyületek (például amil-nitrit) vagy nitrátkészítmények minden gyógyszerformájával ellenjavallt. PDE5-gátlók (beleértve a szildenafilt is) együttes alkalmazása guanilát-cikláz stimulátorokkal (mint a riociguát) ellenjavallt, mivel ez potenciálisan symptomatikus hypotensióhoz vezethet (lásd 4.5 pont). Nem adható erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló gyógyszer – beleértve a szildenafilt is – azoknak a férfiaknak, akiknek a szexuális aktivitás nem ajánlatos (például súlyos cardiovascularis betegségben szenvedők, mint például instabil angina vagy súlyos szívelégtelenség). A VIAGRA ellenjavallt azon betegeknek, akiknek a féloldali látásvesztését nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátia (NAION) okozta, függetlenül attól, hogy ez az esemény összefüggésben volt-e PDE5-gátló korábbi szedésével vagy sem (lásd 4.4 pont). A következő betegcsoportokban a szildenafil-kezelés biztonságosságát nem vizsgálták, ezért az alkalmazása ellenjavallt a következő alcsoportokban: súlyos májkárosodás, alacsony vérnyomás

(<90/50 Hgmm), a közelmúltban lezajlott stroke vagy myocardialis infarctus és a retina ismert örökletes degeneratív betegségei, mint például a retinitis pigmentosa (ezen betegek kisebb részében a retinalis foszfodiészteráz örökletes elváltozása áll fenn).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A gyógyszeres kezelés javallata előtt az erectilis dysfunctio diagnosztizálása és lehetséges kiváltó okainak feltárása céljából részletes kórelőzményt kell felvenni és fizikális vizsgálatot kell végezni. Cardiovascularis kockázati tényezők Az erectilis dysfunctio bármilyen jellegű kezelésének megkezdése előtt szükséges a beteg cardiovascularis állapotának felmérése, mivel a nemi aktivitás bizonyos fokú cardiovascularis kockázattal jár. A szildenafil értágító hatású, ami enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést idéz elő (lásd 5.1 pont). Az orvosnak a szildenafil felírása előtt alaposan meg kell fontolnia, hogy egyes alapbetegségek esetén ez az értágító hatás hátrányosan érintheti-e a betegeket, főleg ha egyidejűleg szexuális aktivitást is kifejtenek. A vasodilatátorokkal szemben fokozott érzékenységet mutató betegek közé tartoznak azok, akik bal kamrai kiáramlási obstrukcióban (például aorta stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia), vagy a multisystemás atrophiás szindróma ritka eseteiben szenvednek, ami a vérnyomás vegetatív szabályozásának súlyos elégtelenségében nyilvánul meg. A VIAGRA fokozza a nitrátok vérnyomáscsökkentő hatását (lásd 4.3 pont). Súlyos cardiovascularis eseményeket, beleértve a myocardialis infarctust, instabil anginát, hirtelen szívhalált, ventricularis arrhythmiát, cerebrovascularis vérzést, transiens ischaemiás attackot, hypertensiót és hypotensiót jelentettek VIAGRA bevételével időbeni összefüggésben, a forgalomba hozatal óta eltelt időszakban. A betegek többségénél – de nem minden esetben – már meglévő cardiovascularis kockázati tényező volt jelen. Az esemény gyakran szexuális aktus közben, vagy közvetlenül utána fordult elő, néhány esetben pedig röviddel a VIAGRA bevétele után, szexuális aktivitás kifejtése nélkül. Nem lehet meghatározni, hogy ezek az események a fenti, vagy egyéb faktorokkal közvetlen összefüggésben fordultak-e elő. Priapismus Az erectilis dysfunctio kezelésére ajánlott gyógyszerek, a szildenafilt is beleértve, a hímvessző anatómiai rendellenességei (például angulatio, corpus cavernosum fibrosisa vagy Peyronie-betegség) esetén, továbbá priapismusra hajlamosító kórképekben (például sarlósejtes anaemia, myeloma multiplex vagy leukaemia) csak fokozott óvatossággal alkalmazhatók. A szildenafillal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően tartós erectióról és priapismusról számoltak be. Négy óránál hosszabb ideig tartó erectio esetén a betegnek azonnali orvosi segítséget kell kérnie. Ha a priapismust nem kezelik haladéktalanul, az a hímvessző szöveteinek károsodását és a potencia maradandó elvesztését eredményezheti. Egyidejű alkalmazás más PDE5-gátlókkal vagy az erectilis dysfunctio kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel A szildenafil és más PDE5-gátlók vagy más pulmonalis arteriás hypertonia elleni, szildenafilt tartalmazó gyógyszerek (REVATIO) vagy az erectilis dysfunctio más kezelési módjainak kombinációját hatásosság és biztonságosság tekintetében még nem vizsgálták, ezért ezek a kombinációk nem javasoltak. A látásra gyakorolt hatások Látászavarok eseteiről érkeztek spontán jelentések a szildenafil és egyéb PDE5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). Egy ritka állapotnak, a nem arteritiszes elülső ischaemiás optikus neuropátiának (NAION) az eseteiről érkeztek spontán és egy megfigyeléses vizsgálatból származó

jelentések a szildenafil és egyéb PDE5-gátlók szedésével kapcsolatban (lásd 4.8 pont). A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy bármilyen hirtelen fellépő látászavar esetén hagyják abba a VIAGRA szedését, és azonnal forduljanak orvoshoz (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazás ritonavirral A szildenafil és ritonavir együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás alfa-blokkolókkal Körültekintően kell eljárni alfa-blokkolókat szedő betegek körében történő szildenafil alkalmazásakor, mivel az egyidejű alkalmazáskor néhány arra hajlamos betegben tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet (lásd 4.5 pont). Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő. Az orthostaticus hypotensio kockázatának csökkentése érdekében a szildenafil-terápia megkezdése előtt az alfa-blokkoló terápiában részesülő beteget hemodinamikailag stabil állapotba kell hozni. Megfontolandó a szildenafil 25 mg-os kezdő dózisának adása (lásd 4.2 pont). Továbbá a kezelőorvosnak tanácsot kell adnia arra vonatkozóan is, hogy mit tegyenek a betegek az orthostaticus hypotensio tüneteinek megjelenése esetén. A vérzésre gyakorolt hatás Humán thrombocytákon végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a szildenafil in vitro fokozza a nitroprusszid-nátrium thrombocytaaggregatio-gátló hatását. Nem ismert, hogy vérzékenységben vagy aktív peptikus fekélyben szenvedőknél biztonságosan alkalmazható-e a szildenafil. Ezekben az állapotokban a szildenafil csak az előny/kockázat körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Segédanyagok A tabletta filmbevonata laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Nők A VIAGRA nők kezelésére nem javallt.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a szildenafilra In vitro vizsgálatok A szildenafil a citokróm P450 (CYP) enzimrendszer, elsősorban a 3A4 izoenzimek és kisebb mértékben a 2C9 izoenzimek által metabolizálódik. Ennek megfelelően, az ezen izoenzimek működését gátló vegyületek csökkenthetik, és ezeknek az izoenzimeknek a működését serkentők pedig növelhetik a szildenafil clearance-ét. In vivo vizsgálatok A klinikai vizsgálatok során összegyűjtött adatok populációs farmakokinetikai elemzésével megállapították, hogy az egyidejűleg adott CYP3A4-inhibitorok (például ketokonazol, eritromicin vagy cimetidin) csökkentik a szildenafil eliminációját. Bár a nemkívánatos események előfordulási gyakorisága nem emelkedett azon betegeknél, akik a szildenafillal egyidejűleg CYP3A4-inhibitort is alkalmaztak, ilyen esetben mégis a 25 mg-os kezdő dózis fontolandó meg. A HIV-proteáz-gátló ritonavir, amely nagyon erős P450-gátló szer, dinamikus egyensúlyi állapotban (500 mg napi kétszer) történő együttadása szildenafillal (100 mg napi egyszer) 300%-os (4-szeres

növekedés) szildenafil Cmax-emelkedést, valamint a szildenafil AUC-értékének 1000%-os (11-szeres növekedés) növekedését idézte elő. A szildenafil plazmaszintje 24 óra múlva még mindig körülbelül 200 ng/ml volt, szemben a szildenafil önmagában történő adásakor tapasztalható körülbelül 5 ng/ml-rel. Ez egybevág a ritonavirnek a P450-szubsztrátok széles körében kimutatott jelentős hatásával. A szildenafil nem volt hatással a ritonavir farmakokinetikájára. Ezeknek a farmakokinetikai eredményeknek az alapján szildenafil együttadása ritonavirral nem javasolt (lásd 4.4 pont), valamint a szildenafil maximális dózisa semmilyen körülmények között nem haladhatja meg a 25 mg-ot 48 óra leforgása alatt. A HIV-proteáz-gátló szakvinavir, mely a CYP3A4 inhibitora, dinamikus egyensúlyi állapotot biztosító dózisban (1200 mg naponta háromszor) történő együttadása szildenafillal (100 mg naponta egyszer) 140%-os szildenafil Cmax-emelkedést, valamint a szildenafil AUC-értékének 210%-os növekedését idézte elő. A szildenafil nincs hatással a szakvinavir farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Olyan erősebb hatású CYP3A4-gátlók esetén, mint amilyen a ketokonazol és az itrakonazol, nagyobb hatás várható. Az eritromicin, egy közepesen erős CYP3A4-inhibitor (5 napon keresztül tartó, napi 2-szer 500 mg-os) fenntartó adagolása mellett, egyszeri 100 mg szildenafil alkalmazásakor 182%-os emelkedést észleltek a szisztémás szildenafil-expozícióban (AUC). Egészséges férfi önkénteseknél nem volt jele, hogy az azitromicin (500 mg-os napi dózis három napon át) hatással lett volna a szildenafil, vagy fő keringő metabolitjainak AUC-, Cmax-, tmax-értékeire, az eliminációs sebességre vagy következményesen a felezési idejükre. Egészséges önkénteseknél a citokróm P450-inhibitor és nem specifikus CYP3A4-inhibitor cimetidin (800 mg) 50 mg szildenafillal történő együttadása a plazma-szildenafil-koncentráció 56%-os növekedését okozta. A grépfrútlé, mivel a bélfal CYP3A4 metabolizmusának gyenge inhibitora, mérsékelten megemelheti a szildenafil plazmaszintjét. Antacidumok (magnézium-hidroxid, alumínium-hidroxid) egyszeri dózisa nem befolyásolta a szildenafil biohasznosulását. Bár minden gyógyszerre vonatkozó, specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek, a populációs farmakokinetikai elemzés gyógyszercsoportonkénti eredményei szerint az egyidejűleg adott CYP2C9-inhibitorok (például tolbutamid, warfarin, fenitoin), CYP2D6-gátlók (például a szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók, triciklusos antidepresszánsok), továbbá a tiazid- és rokon diuretikumok, a kacs-, valamint káliummegtakarító diuretikumok, az angiotenzin-konvertáló-enzim-gátlók, a kalciumcsatorna-blokkolók, a béta-receptor-antagonisták, illetve a CYP450-anyagcsere induktorai (például rifampicin és barbiturátok) nem módosítják a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit. Egy egészséges férfi önkéntesekkel végzett vizsgálatban az endothelinantagonista boszentán (ami egy CYP3A4- [közepesen erős], CYP2C9- és esetleg CYP2C19-induktor) dinamikus egyensúlyi állapotban (napi kétszer 125 mg) és a szildenafil dinamikus egyensúlyi állapotban (napi háromszor 80 mg) történő együttes alkalmazása a szildenafil AUC-értékét 62,6%-kal és a Cmax-értékét 55,4%-kal csökkentette. Következésképpen, erős CYP3A4-induktorokkal – mint a rifampicin – történő együttes alkalmazása várhatóan nagyobb mértékben csökkenti a szildenafil plazmakoncentrációját. A nikorandil egy káliumcsatorna-aktivátor és nitrát hibridje. Nitrát összetevője miatt súlyos gyógyszerkölcsönhatásba léphet a szildenafillal. A szildenafil hatása egyéb gyógyszerekre In vitro vizsgálatok A szildenafil a citokróm P450 enzimrendszer 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és 3A4 izoenzimeinek gyenge inhibitora (IC50 > 150 M). A javasolt dózisok alkalmazása után várható, körülbelül 1 M maximális plazmakoncentráció esetén nem valószínű, hogy a VIAGRA módosítja a felsorolt izoenzimek szubsztrátjainak clearance-ét.

Nincs adat a szildenafil és nem specifikus foszfodiészterázgátlók (például teofillin, dipiridamol) közötti gyógyszerkölcsönhatásokról. In vivo vizsgálatok A nitrogén-monoxid/cGMP jelátvitelre kifejtett ismert hatásaival összefüggésben (lásd 5.1 pont) a szildenafilról kimutatták, hogy fokozza a nitrátkészítmények vérnyomáscsökkentő hatását, ezért együttadása nitrogén-monoxid-donor vegyületekkel vagy bármely gyógyszerformájú nitrátkészítménnyel ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Riociguát A preklinikai vizsgálatok additív szisztémás vérnyomáscsökkentő hatást igazoltak PDE5-inhibitorok és riociguát kombinációja esetén. A klinikai vizsgálatok során a riociguát fokozta a PDE5-inhibitorok vérnyomáscsökkentő hatását. Az együttes alkalmazás esetében nem észleltek kedvező klinikai hatást a vizsgált populációban. Riociguát együttes adása PDE5-inhibitorokkal (beleértve a szildenafilt is) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szildenafil alfa-blokkolót szedő betegeknél történő alkalmazásakor néhány arra hajlamos egyénben tünetekkel járó hypotensio jelentkezhet. Ez legnagyobb valószínűséggel a szildenafil alkalmazását követő 4 órán belül fordul elő (lásd 4.2 és 4.4 pont). Három specifikus gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatban alfa-blokkoló doxazozint (4 mg és 8 mg) és szildenafilt (25 mg, 50 mg vagy 100 mg) adtak egyidejűleg doxazozin-terápiára stabilan beállított benignus prostata hyperplasiás (BPH) betegeknek. Ezekben a vizsgálati csoportokban a fekvő helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 7/7 Hgmm, 9/5 Hgmm, illetve 8/4 Hgmm volt, míg az álló helyzetben mért vérnyomás további csökkenésének átlagértéke 6/6 Hgmm, 11/4 Hgmm, illetve 4/5 Hgmm volt. Amikor doxazozin-terápiára stabilan beállított betegeknek adtak egyidejűleg doxazozint és szildenafilt, tünetekkel járó orthostaticus hypotensióról nem gyakran számoltak be. Ezekben a beszámolókban szerepelt szédülés és ájulásérzés; syncope azonban nem. Nem mutatkozott jelentős interakció a CYP2C9 által metabolizált tolbutamid (250 mg), illetve warfarin (40 mg) szildenafillal (50 mg) történő együttadásakor. A szildenafil (50 mg-os dózisban) nem fokozta tovább az acetilszalicilsav (150 mg) által megnyújtott vérzési időt. A maximum 80 mg/dl átlagos véralkoholszintű egészséges önkénteseknél a szildenafil (50 mg-os dózisban) nem fokozta az alkohol vérnyomáscsökkentő hatását. Az alábbi antihypertensiv gyógyszeres kezeléseket egy csoportba összevonva, nem mutatkozott eltérés a mellékhatásprofilban az antihypertensiv szert szildenafillal, és az antihypertensiv szert placebóval kombinációban szedő betegek adatai között: diuretikumok, béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, vérnyomáscsökkentők (értágítók és centrális hatásúak), adrenerg neuron blokkolók, kalciumcsatorna-blokkolók, valamint alfa-adrenerg receptor-blokkolók. Egy specifikus interakciós vizsgálatban, amelynek során magas vérnyomásban szenvedő betegeknek 100 mg szildenafilt adtak amlodipinnel együtt, további 8 Hgmm-es átlagos additív systolés vérnyomáscsökkenést, illetve 7 Hgmm-es átlagos additív diastolés vérnyomáscsökkenést mértek fekvő helyzetben. Ezen addicionális értékek hasonló nagyságrendűek voltak, mint az egészséges önkénteseknél észlelt vérnyomáscsökkenés, ha a szildenafilt önmagában alkalmazták (lásd 5.1 pont). A szildenafilnak (100 mg) nem volt hatása a HIV-proteáz-inhibitor szakvinavir és ritonavir (mindkettő CYP3A4 szubsztrát) dinamikus egyensúlyi farmakokinetikájára. Egészséges férfi önkénteseknél dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil (napi háromszor 80 mg) a boszentán (napi kétszer 125 mg) AUC-értékét 49,8%-kal és a Cmax-értékét 42%-kal növelte. Beállított szakubitril/valzartán-kezelést kapó hypertoniás betegeknél egyszeri adag szildenafil alkalmazása lényegesen nagyobb vérnyomáscsökkenéssel járt, mint a szakubitril/valzartán önmagában

történő adása esetén. Ezért elővigyázatosság szükséges, amikor a szakubitril/valzartánnal kezelt betegeknél szildenafil adását kezdik.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A VIAGRA nők kezelésére nem javallt. Nem végeztek megfelelő kontrollos vizsgálatokat terhes vagy szoptató nők esetében. A patkányokon és nyulakon, orálisan adott szildenafillal végzett reprodukciós vizsgálatok során nem észleltek releváns nemkívánatos hatást. A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális dózisai után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitására és morfológiájára gyakorolt hatást nem észleltek (lásd 5.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A VIAGRA kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mivel a szildenafillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülésről és látászavarról is beszámoltak, ezért gépjárművezetés, illetve gépek kezelése előtt a betegnek tudnia kell, hogyan reagál a VIAGRAra.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A VIAGRA biztonságossági profilja 9570 betegnél szerzett tapasztalaton alapul, akiket 74 kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban kezeltek. A klinikai vizsgálatokban a szildenafillal kezelt betegeknél leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, kipirulás, dyspepsia, orrdugulás, szédülés, hányinger, hőhullámok, látászavar, cyanopsia és homályos látás voltak. A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekből származó mellékhatásokat becslések szerint 10 évnél hosszabb időszakot átfogva gyűjtötték össze. Mivel nem minden mellékhatást jelentettek a forgalomba hozatali engedély jogosultjának, és nem mindegyik került bele a biztonságossági adatbázisba, ezeknek a reakcióknak a gyakorisága nem határozható meg megbízhatóan. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázatban minden, orvosi szempontból fontos mellékhatás, mely a klinikai vizsgálatokban a placebónál magasabb incidenciával jelentkezett, szervrendszerek és gyakoriság szerint van felsorolva (nagyon gyakori: ≥1/10, gyakori: ≥1/100 –  1/10, nem gyakori: ≥1/1000 – 1/100, ritka: ≥1/10 000 – 1/1000. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Kontrollos klinikai vizsgálatokból származó, a placebónál magasabb előfordulási

gyakorisággal jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások, és a forgalomba hozatalt

követő megfigyelések során jelentett, orvosi szempontból fontos mellékhatások

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka ( 1/10 000 –

gyakori ( 1/100 – ( 1/1000 – <1/1000)

( 1/10) <1/10) <1/100) Fertőző betegségek rhinitis és parazitafertőzések Immunrendszeri túlérzékenység betegségek és tünetek Idegrendszeri fejfájás szédülés aluszékonyság, cerebrovascularis betegségek és hypesthesia történés, tranziens tünetek ischaemiás attack * (TIA), görcsroham , görcsroham kiújulása*, syncope Szembetegségek és a színlátás könnytermelési nem arteritises szemészeti tünetek zavara**, zavarok***, anterior ichaemiás látászavar, szemfájdalom, opticus neuropathia * homályos látás photophobia, (NAION) , retinalis

photopsia,	érelzáródás*,
hyperaemia a	retinalis vérzés,
szemben,	arterioscleroticus
szemkáprázás,	retinopathia, retinalis
kötőhártya-	rendellenesség,
gyulladás	glaucoma,

látótérkiesés, kettős látás, csökkent látásélesség, myopia, asthenopia, üvegtesti homályok, irisbetegség, mydriasis, gyűrűk látása a fényforrások körül, szem oedema, szemduzzanat, szembetegség, kötőhártya hyperaemia, szemirritáció, kóros érzés a szemben, szemhéj-oedema, sclera-elszíneződés A fül és az vertigo, tinnitus süketség egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei * Szívbetegségek és tachycardia, hirtelen szívhalál , a szívvel palpitatiók myocardialis kapcsolatos infarctus, kamrai * tünetek arrhythmia , pitvarfibrillatio, instabil angina

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka ( 1/10 000 –

gyakori ( 1/100 – ( 1/1000 – <1/1000)

( 1/10) <1/10) <1/100) Érbetegségek és kipirulás, hypertensio, tünetek hőhullámok hypotensio Légzőrendszeri, orrdugulás epistaxis, sinus szorító érzés a mellkasi és pangás torokban, nasalis mediastinalis oedema, nasalis betegségek és szárazság tünetek Emésztőrendszeri hányinger, gastro oralis hypaesthesia betegségek és dyspepsia oesophagealis tünetek reflux betegség, hányás, gyomortáji fájdalom, szájszárazság A bőr és a bőr kiütés Stevens–Johnson- * alatti szövet szindróma (SJS) , betegségei és toxicus epidermalis * tünetei necrolysis (TEN) A csont- és myalgia, izomrendszer, végtagfájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Vese- és húgyúti haematuria betegségek és tünetek A nemi szervekkel penis haemorrhagia, *

és az emlőkkel	priapismus ,
kapcsolatos	haematospermia,
betegségek és	fokozott erectio

tünetek Általános tünetek, mellkasi fájdalom, ingerlékenység az alkalmazás fáradtság, helyén fellépő melegségérzés reakciók Laboratóriumi és megnövekedett egyéb vizsgálatok szívfrekvencia eredményei *Csak a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során jelentették ** A színlátás zavara: chloropsia, kóros színlátás, cyanopsia, erythropia és xanthopsia *** Könnytermelési zavarok: száraz szem, könnyezési zavar és fokozott könnytermelés Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során, legfeljebb 800 mg-os egyszeri dózisok alkalmazását követően az alacsonyabb dózisszinteken már észleltekhez hasonló nemkívánatos hatások jelentkeztek, azonban gyakoriságuk és súlyosságuk fokozódott. A 200 mg-os dózisok mellett a

hatásosság nem, ellenben a nemkívánatos hatások (fejfájás, kipirulás, szédülés, dyspepsia, orrdugulás, látászavar) előfordulási gyakorisága növekedett. Túladagolás esetén a helyzetnek megfelelő, szokásos szupportív kezelést kell alkalmazni. Hemodialízis várhatóan nem gyorsítja meg a clearance-et, mivel a szildenafil nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, és nem ürül a vizelettel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Urológiai gyógyszerek; Az erectilis dysfunctio kezelésére használatos szerek. ATC kód: G04B E03 Hatásmechanizmus A szildenafil az erectilis dysfunctio kezelésére szolgáló, orálisan alkalmazható gyógyszer. Természetes körülmények között (azaz szexuális ingerre) a penisbe irányuló véráramlás fokozásával állítja helyre a károsodott erectilis funkciót. A hímvessző merevedéséért felelős élettani folyamatok során a szexuális ingerlésre nitrogén-monoxid (NO) szabadul fel a corpus cavernosumban. A nitrogén-monoxid a guanil-cikláz enzim aktiválása révén növeli a ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) szintjét, ami a corpus cavernosum simaizomzatának ellazulását és a vér beáramlását eredményezi. A szildenafil hatékony és szelektív inhibitora a barlangos testekben található cGMP-specifikus 5-ös típusú foszfodiészteráznak (PDE5), ahol az a cGMP lebontásáért felelős. A szildenafil erectióra kifejtett hatásának támadáspontja perifériás. Izolált humán corpus cavernosumon a szildenafil nem fejt ki közvetlen simaizom-ellazító hatást, de a barlangos testek szöveteiben hatékonyan fokozza a nitrogén-monoxid izomrelaxáló hatását. A NO/cGMP jelátvitel aktivált állapotában, mint szexuális ingerlés esetében is, a PDE5 szildenafillal történő gátlása emelkedett cGMP-szintet eredményez a corpus cavernosumban. A szildenafil kívánt farmakológiai hatásának létrehozásához tehát szükség van szexuális ingerlésre. Farmakodinámiás hatások In vitro vizsgálatok során megállapították, hogy a szildenafil szelektíven kötődik az erectió folyamatában részt vevő PDE5-höz. Jóval hatékonyabban kötődik a PDE5-höz, mint más ismert foszfodiészterázokhoz. Szelektivitása tízszer akkora, mint a PDE6-hoz, ami a retina fototranszdukciós anyagcsereútjában vesz részt. Maximális ajánlott adagolásnál 80-szor szelektívebben kötődik, mint a PDE1-hez, illetve több mint 700-szor szelektívebben, mint a PDE2, -3, -4, -7, -8, -9, -10 és -11 izoenzimekhez. Kiemelt jelentőségű, hogy a szildenafil 4000-szer szelektívebben kötődik a PDE5-höz, mint a szívizomzat kontraktilitásának szabályozásában részt vevő cAMP-specifikus PDE3-hoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két klinikai vizsgálatot kifejezetten arra terveztek, hogy felmérhessék azt a bevételt követő időintervallumot, amely alatt a szildenafil képes erectiót okozni szexuális ingerlésre adott válaszként. Éhomi állapotú betegeken végzett penis-pletizmográf (RigiScan) vizsgálat során azok esetében, akik elérték a 60%-os merevedést (ami elégséges a közösüléshez), az erectio eléréséig eltelt medián időtartam 25 perc (12-37 perc) volt a szildenafil bevételét követően. Egy másik RigiScan vizsgálat során a szildenafil a bevételt követően 4-5 órával is képes volt erectiót okozni a szexuális ingerlésre adott válaszként. A szildenafil enyhe és átmeneti vérnyomáscsökkenést okoz, ami az esetek többségében nem jár klinikai következménnyel. A szildenafil 100 mg-os per os adagolása után a fekvő helyzetben mért

szisztolés vérnyomáscsökkenés maximumának átlaga 8,4 Hgmm volt. Ugyanez a változás fekvő helyzetben a diasztolés vérnyomás értékében 5,5 Hgmm volt. A vérnyomáscsökkenés a szildenafil értágító hatásának következménye, mely minden bizonnyal az érfali simaizomzat cGMP-szintjének növekedéséből ered. Egészséges önkénteseknél a szildenafil legfeljebb 100 mg-os, egyszeri dózisai nem idéztek elő klinikailag számottevő elektrokardiogram- (EKG) eltérést. 14 súlyos koszorúér-betegségben szenvedő betegnél (akiknél legalább egy coronaria artéria több mint 70%-os stenosisa állt fenn) az egyszeri 100 mg-os szildenafil dózis haemodinamikai hatásainak klinikai vizsgálata során az átlagos nyugalmi systolés vérnyomás 7%-kal, a diastolés vérnyomás 6%-kal csökkent az alapértékhez képest. Az átlagos pulmonális systolés vérnyomás 9%-kal csökkent. A szildenafil perctérfogatot befolyásoló hatást nem mutatott, és nem károsította a stenotisalt koszorúerekben a vérátáramlást. Egy kettős vak, placebokontrollos, terheléses vizsgálat során 144, erectilis dysfunctióban és krónikus stabil anginában szenvedő beteget vizsgáltak, akik rendszeresen antianginás gyógyszereket kaptak (nitrátokat kivéve). Az eredmények nem mutattak klinikailag jelentős eltérést a szildenafil és a placebo között a terhelés megszakítását szükségessé tevő angina jelentkezéséig eltelt időtartamban. A 100 mg-os egyszeri dózis adását követően 1 óra múlva ritkán a szín-megkülönböztetés (kék/zöld színlátás) kismértékű és átmeneti zavarát mutatták ki Farnsworth–Munsell 100 színárnyalat teszttel; de 2 órával a gyógyszeradag bevétele után azonban ez már nem volt észlelhető. A színlátás ezen zavara feltehetően a retina fototransductiós kaszkádjának működéséhez szükséges PDE6 enzim gátlásából ered. A szildenafil nem befolyásolja a látásélességet vagy a fénykontraszt-érzékelést. Egy kis betegszámú, placebokontrollos vizsgálatban dokumentált korai öregkori macula degenerációban szenvedő betegeknél (n=9) a szildenafil (100 mg egyszeri dózisa) nem okozott lényeges változásokat a látásvizsgálatok értékeiben (látásélesség, Amsler-rács, szimulált közlekedési fények színmegkülönböztetése, Humphrey-féle látótér- és fotostresszvizsgálat). A szildenafil egyszeri 100 mg-os orális adagolása után egészséges önkénteseknél a spermiumok motilitásában és morfológiájában semmiféle változást nem észleltek (lásd 4.6 pont). A klinikai vizsgálatok további adatai Klinikai vizsgálatok során több mint 8000, 19-87 éves korú beteg részesült szildenafil-kezelésben. Az alábbi betegcsoportok képviseltettek: idősek (19,9%), magas vérnyomású betegek (30,9%), diabetes mellitusban (20,3%), ischaemiás szívbetegségben szenvedők (5,8%), hyperlipidaemiában szenvedők (19,8%), gerincvelősérülésben szenvedők (0,6%), depresszióban szenvedők (5,2%), transurethralis prostataresectio (TURP) utáni (3,7%), radikális prostatectomia utáni betegek (3,3%). Az alábbi csoportok nem voltak megfelelően reprezentálva, illetve ki voltak zárva: kismedencei sebészeti beavatkozás, illetve sugárkezelés után levő, súlyos vese-, illetve májkárosodásban, valamint bizonyos cardiovascularis megbetegedésben szenvedő betegek (lásd 4.3 pont). A fix dózisú vizsgálatokban a 25 mg-os dózissal kezelt betegek 62%-a, az 50 mg-mal kezeltek 74%-a, illetve a 100 mg-mal kezeltek 82%-a jelzett javulást az erekcióban, szemben a placebót kapó csoport 25%-ával. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a szildenafil miatti lemorzsolódási arány alacsony volt, a placebóéhoz hasonló. Valamennyi vizsgálatot egybevetve, a szildenafillal kezelt betegek közül javulást észlelők százalékos aránya a következő volt: pszichogén erectilis dysfunctióban 84%, kevert erectilis dysfunctióban 77%, organikus erectilis dysfunctióban 68%, idős koriban 67%, diabetes mellitusban 59%, ischaemiás szívbetegség mellett 69%, magas vérnyomásnál 68%, TURP-ot követően 61%, radikális prostatectomia után 43%, gerincvelő-sérülést követően 83%, depresszió esetén 75%. A szildenafil biztonságossága és hatásossága a hosszú távú vizsgálatok során is fennmaradt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a VIAGRA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől erectilis dysfunctio kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Filmtabletta A szildenafil rövid idő alatt felszívódik. A gyógyszert éhgyomorra, szájon át adva 30-120 percen belül (medián időtartam 60 perc) kialakul a maximális plazmaszint. Az abszolút orális biohasznosulás átlagértéke 41% (tartomány: 25-63%). A szildenafil per os adását követően a javasolt dózistartományban (25-100 mg) dózisfüggően nő az AUC és Cmax értéke. A filmtablettát étkezés közben bevéve csökken a szildenafil felszívódásának sebessége; átlagosan 60 perccel nő a tmax és átlagosan 29%-kal csökken a Cmax értéke. Szájban diszpergálódó film Egy 80 egészséges, 20–43 éves férfi bevonásával végzett klinikai vizsgálat során az 50 mg-os szildenafil szájban diszpergálódó film víz nélkül bevéve bioekvivalensnek bizonyult az 50 mg-os filmtablettával. Egy másik, 40 egészséges, 23–54 éves férfi bevonásával végzett vizsgálat során az 50 mg-os szildenafil szájban diszpergálódó film vízzel bevéve bioekvivalensnek bizonyult az 50 mg-os filmtablettával. Az ételnek az 50 mg-os szildenafil szájban diszpergálódó filmre gyakorolt hatását nem vizsgálták, ugyanakkor ételek esetében az 50 mg-os szildenafil szájban diszpergálódó tablettához hasonló hatás várható (lásd alább a „Szájban diszpergálódó tabletta” című részt és a 4.2 pontot). Szájban diszpergálódó tabletta Ha a szájban diszpergálódó tablettát magas zsírtartalmú étkezés során veszik be, csökken a szildenafil felszívódásának sebessége, a tmax medián értéke körülbelül 3,4 órával nő, a Cmax és az AUC átlagértéke pedig körülbelül 59%-kal, illetve 12%-kal csökken az éhgyomorra bevett szájban diszpergálódó tablettához képest (lásd 4.2 pont). Eloszlás Dinamikus egyensúlyi állapotban a szildenafil átlagos eloszlási térfogata (Vd) 105 liter, mely szöveti eloszlásra utal. A szildenafil átlagos maximális össz-plazmakoncentrációja egyszeri 100 mg-os dózis szájon át történő adását követően körülbelül 440 ng/ml (CV 40%). Mivel a szildenafil (és a vérben keringő legjelentősebb, N-dezmetil metabolitjának) 96%-a kötődik plazmafehérjékhez, ez azt eredményezi, hogy a szildenafil átlagos maximális szabad plazmakoncentrációja 18 ng/ml (38 nM). A fehérjekötődés mértéke független a gyógyszer összkoncentrációjától. Egészséges önkénteseknek adott 100 mg-os, egyszeri dózisban alkalmazott szildenafil adása után 90 perccel a gyógyszeradag kevesebb, mint 0,0002%-a (átlagosan 188 ng) volt kimutatható az ejaculatumban. Biotranszformáció A szildenafilt elsősorban a máj mikroszomális enzimrendszerének CYP3A4 (fő útvonal), kisebb mértékben a CYP2C9 izoenzimei metabolizálják. A szildenafil legjelentősebb keringő metabolitja N-demetilációval keletkezik. Ezen metabolit foszfodiészteráz-szelektivitási profilja hasonló a szildenafiléhoz; a PDE5-höz való in vitro affinitása pedig anyavegyületének körülbelül 50%-a. A metabolit plazmakoncentrációja a szildenafilénak körülbelül 40%-a. Az N-dezmetil metabolit tovább bomlik, terminális felezési ideje körülbelül 4 óra.

Elimináció A szildenafil teljestest-clearance-e 41 liter/óra; amely 3-5 órás terminális felezési időnek felel meg. A szájon át vagy intravénásan adott szildenafil metabolitok formájában, elsősorban a széklettel (az alkalmazott dózis körülbelül 80%-a), kisebb mértékben (az alkalmazott dózis körülbelül 13%-a) a vizelettel ürül. Farmakokinetikai jellemzők különleges betegcsoportokban Idősek Idős (65 éves vagy annál idősebb), egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatok során a szildenafil clearance-ének csökkenését észlelték, mely a szildenafil és annak aktív N-dezmetil metabolitja plazmakoncentrációinak körülbelül 90%-os emelkedését okozta a fiatal (18-45 éves) egészséges önkéntesekkel mértekéhez képest. A plazma fehérje kötődés korral összefüggő különbségei miatt az ennek megfelelő szabad szildenafil-koncentráció következményes emelkedése körülbelül 40% volt. Vesekárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos (kreatinin-clearance 30-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő önkéntesekkel végzett vizsgálatok során nem észlelték az egyszeri, 50 mg-os dózisban per os alkalmazott szildenafil farmakokinetikai jellemzőinek módosulását. Az N-dezmetil metabolit átlagos AUC- és Cmax-értéke legfeljebb 126%-kal, illetve legfeljebb 73%-kal emelkedett az azonos korú, nem vesebeteg önkéntesek megfelelő adataihoz képest. A vizsgálati egyének közötti nagymértékű variabilitás miatt azonban ezek a különbségek statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Súlyos vesekárosodásban szenvedő önkénteseknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) csökkent a szildenafilclearance értéke, és a hasonló korú, nem vesebeteg önkéntesekhez képest 100%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), illetve 88%-kal a Cmax értéke. Ráadásul az N-dezmetil metabolit AUC és Cmax értékei jelentősen, 200%, illetve 79%-kal emelkedtek. Májkárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos májcirrhosisban (Child–Pugh A és B stádium) szenvedő önkénteseknél a szildenafil-clearance csökkenését észlelték. Ennek következtében a hasonló korú, nem májbeteg önkéntesekhez képest 84%-kal nőtt a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), illetve 47%-kal a Cmax értéke. Súlyosan károsodott májfunkciójú betegek esetében a szildenafil farmakokinetikai jellemzőit nem tanulmányozták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hidroxipropilcellulóz (E463) Makrogol Kroszpovidon (E1202) Povidon (E1201) Szukralóz (E955) Makrogol-poli(vinil-alkohol) fésűs kopolimer Levomentol Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási körülményeket nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Mindegyik szájban diszpergálódó film külön-külön van becsomagolva, lehegesztett, polietilénnel bélelt alumínium tasakban. Dobozonként 2 db, 4 db, 8 db, vagy 12 db tasak. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Upjohn EESV Rivium Westlaan 142 2909 LD Capelle aan den IJssel Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/98/077/026-029

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. szeptember 14. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. szeptember 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.