Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
t
VIBATIV 250 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz n VIBATIV 750 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz ű
z
s
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL g
e
VIBATIV 250 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 250 mg telavancin injekciós üvegenként (hidroklorid formájában). m
e
VIBATIV 750 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz y 750 mg telavancin injekciós üvegenként (hidroklorid formájában). l
Feloldás után mililiterenként 15 mg telavancint tartalmaz. d
e
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. g
n
e
3. GYÓGYSZERFORMA li
a
Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. t Fehér vagy halvány rózsaszín egész vagy töredezett présealt por.
z
o
4. KLINIKAI JELLEMZŐK h
a
4.1 Terápiás javallatok b
A VIBATIV bizonyítottan vagy feltemhetően meticillin rezisztens Staphylococcus aureus (MRSA) okozta nosocomialis pneumoniáblaon (NP) (ideértve a lélegeztetéshez társuló tüdőgyulladást) szenvedő felnőttek kezelésére javallt. a
g
A VIBATIV használata erlsősorban azokban az esetekben javallt, amikor az egyéb kezelések bizonyítottan vagy feflotételezhetően nem alkalmazhatók (lásd 4.3, 4.4, 4.8 és 5.1 pont). Az antibakteriálisr szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni. e
z
4.2 Adsagolás és alkalmazás
y
Aódagolás
y
g Felnőttek Az ajánlott dózis 24 óránként egyszer 10 mg/kg, 7-21 napon keresztül.
Különleges betegpopulációk Idős betegek Idős betegeknél a telavancin adagját a testtömeg és a veseműködés alapján kell meghatározni (lásd 4.3 és 5.2 pont).
Vesekárosodás Károsodott veseműködésű betegeknek a számított vagy mért kreatinin-clearance-en alapuló kezdő adagot kell adni, amely a következő táblázat segítségével számítható ki. Amennyiben a kezelés alatt a veseműködésben klinikailag jelentős változás történik, adagmódosítást kell végezni a következő táblázat segítségével a számított vagy mért kreatinin-clearance alapján. Kreatinin-clearance* (ml/perc) Adagolási rend > 50 10 mg/kg, 24 óránként egyszer t 30-50 7,5 mg/kg 24 óránként egyszer n
- A Cockcroft-Gault képlettel számítva z
s
Alkalmazása ellenjavallt akut veseelégtelenségben szenvedőknél és olyan betegeknél, akiknek a g kreatinin-clearance-e (CrCl) <30 ml/perc, beleértve a haemodyalizált betegeket is (lásd 4.3 pont). e
m
Májkárosodás Az enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodás (Child-Pugh B stádium) (lásd 5.2 pont) enem eredményezett lényeges változásokat a telavancin farmakokinetikájában. Ezért nincs slzyükség dózismódosításra, ha a telavancint enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban észenvedő betegeknek adják. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (Cdhild-Pugh C stádium) szenvedő betegek körében. Ezért a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeke telavancinnal történő kezelése során óvatosan kell eljárni. g
n
Túlsúlyos betegek 2 e Túlsúlyos betegeknél (definíció szerint BMI >30 kg/m ) a telavalnic int csökkentett, 24 óránként egyszeri 7,5 mg/kg-os dózisban kell alkalmazni (lásd 5.2 ponta).
t
Gyermekek és serdülők a A VIBATIV biztonságosságát és hatásosságát 18 évesznél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. o
Alkalmazás a
Intravénás alkalmazásra.
m
A VIBATIV-ot feloldás és továblboi hígítás után intravénás infúzió formájában egy külön szereléken vagy egy Y-összekötőn keresztül, 60 perces időtartam alatt kell beadni. Tilos bolus injekciót alkalmazni. A gyógyszer aglkalmazása előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. r
o
4.3 Ellenjavalla tofk
r
A készítmény ehatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenyzség.
s
Súlyosy vesekárosodásban szenvedőknél, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) <30 ml/perc, beleértve a haegmodyalizált betegeket is (lásd 4.4 pont).
yAkut veseelégtelenség (lásd 4.4 pont).
g
A Terhesség (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Vesekárosodás Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy előzetesen akut vesekárosodásban szenvedő betegek telavancin kezelésének fokozott volt halálozási kockázata. Az összmortalitás 32/73 (44%) volt a telavancin-csoportban és 16/64 (25%) volt a vankomicin-csoportban, míg azon betegek esetében, akik a kezelés kezdetekor akut vesekárosodásban nem szenvedtek, sorrendben 118/678 (17%), illetve t 124/688 (18%) volt. Ezért a telavancin adása előzetesen akut veseelégtelenségben szenvedő, valamint n súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). ű
z
Vesét érintő mellékhatások s
g
Az összesített klinikai vizsgálatok (NP és szövődményes bőr- és lágyrészfertőzés (cSSTI)), azt e mutatták, hogy telavancinkezelésben részesülő betegeknél összehasonlítva a vankomicin kezelmésben részesülőkkel, gyakrabban fordultak elő a vesét érintő mellékhatások (3,8%, illetve 2,2%). M inden telavancinkezelést kapó beteg vesefunkcióját (szérumkeratinin és oliguria/anuria esetén a enapi vizeletmennyiség) a kezelés első 3-5 napján naponta ellenőrizni kell, majd azt követőelny minden 48, 72 órában. A kezdő dózist, valamint a kezelés során a dózis beállítást a számított vaégy a mért kreatinin-clearance alapján és a 4.2 pontban megadott adagolási rend figyelembedvételével kell végezni. Ha a kezelés alatt a vesefunkció jelentősen csökken, a telavancin foleytatásának előnyét mérlegelni kell. g
n
További tényezők, melyek megnövelik a vesetoxicitás kockázatát e
li
A VIBATIV elrendelésekor körültekintően kell eljárni, olyana betegek esetében, akik egyidejűleg más vesekárosító gyógyszert is kapnak, akiknél megelőzőleg vestebetegség lépett fel vagy olyan más betegségben szenvednek, mely a veseműködés zavarát eraedményezheti (pl. cukorbetegség, pangásos szívelégtelenség, magas vérnyomás). z
o
Infúzió adásával összefüggő reakciók h
a
Kapcsolatot figyeltek meg a glikopeptid tbípusú antimikrobiális szerek gyors intravénás infúziója és a „red man” szindrómaszerű reakciók (köztük a felsőtestre kiterjedő bőrpír, csalánkiütés, viszketés és bőrkiütés) előfordulása között (lásd am 4.8 pont). Az infúzió adásának leállítása vagy sebességének csökkentése e reakciók megszűnléoséhez vezethet. Az infúziós reakciókat enyhíteni lehet, ha a napi dózist 1 órányi időtartam alatta infundálják.
g
Túlérzékenység r
o
Túlérzékenységi re akfciókat, köztük anaphylaxiát is jelentettek telavancin alkalmazása során, és ezek életveszélyesek lerhetnek. Amennyiben allergiás reakció jelentkezik a telavancinnal szemben, abba kell hagyni a kezeleést, és megfelelő kezelést kell elkezdeni.
z
A vankomsicinre érzékeny betegeknél kereszt-túlérzékenységi reakciót jelentettek, beleértve az anagphylaxiát is. Körültekintően kell eljárni a telavancin olyan betegeknek történő felíráskor, akiknek kóorábban már volt túlérzékenységi reakciója a vankomicinnel szemben. Amennyiben allergiás reakció yjelentkezik a telavancinnal szemben, abba kell hagyni a gyógyszer alkalmazását, és megfelelő kezelést g kell elkezdeni. A QTc-megnyúlás Egy klinikai QTc vizsgálatban a telavancin 7,5 és 15 mg/kg dózisát a vivőanyaggal és egy aktív komparátorral (400 mg moxifloxacin) hasonlították össze, a 3 napig napi egyszeri adagolásnál a vivőanyagra korrigált QTcF középérték sorrendben 4,1, illetve 4,5 msec-mal nőtt, míg az összehasonlító készítménynél 9,2 msec-os emelkedést figyeltek meg.
A telavancin felírásánál különös figyelmet kell fordítani az olyan betegekre, akik olyan gyógyszert szednek, amelyek ismerten megnövelik a QT intervallumot. Veleszületett hosszú QT-szindrómával, ismert QT-megnyúlással, dekompenzált szívelégtelenséggel vagy súlyos balkamrai hypertrophiával rendelkező betegeket nem választottak be telavancinnal végzett klinikai vizsgálatokba. Ototoxicitás Más glikopeptidekhez hasonlóan az ototoxicitást (süketséget és tinnitust) jelentettek a telavancinnal t kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknél a halláskárosodás vagy a belsőfül n megbetegedéseinek tünetei jelentkeznek a telavancin-kezelés során fokozott figyelemmel kell ű vizsgálni és ellenőrizni (lásd 4.8 pont). Az ismerten ototoxikus hatással rendelkező gyógyszerekkel z egyidejűleg vagy azt követően alkalmazott telavancint kapó betegeket gondosan ellenőrizni kell, és ha s a hallás romlik, a telavancin előnyét ki kell értékelni. g
e
Felülfertőződés m Az antibiotikumok alkalmazása elősegítheti a nem érzékeny mikroorganizmusok túlzott szeaporodását. Ha a kezelés alatt felülfertőződés fordul elő, megfelelő intézkedéseket kell tenni. ly
Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis és pseudomembranosus colitis d
e
Szinte az összes antibakteriális szerrel, köztük a telavancinnal kapcsolatosgan is (lásd 4.8 pont) beszámoltak az antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitisről és pseudonmembranosus colitisről, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyesig terjedhet. Ezért efontos ennek a diagnózisnak a mérlegelése minden olyan betegnél, aki a kezelés során vagy rövliid del azt követően hasmenéses tüneteket mutat. a
t
Kiegészítő antibiotikus kezelés a
z
A telavancin csak Gram-pozitív baktériumok ellen hoatékony (az antimikrobiális spektrumra vonatkozó információt lásd az 5.1 pontban). Kevert fertőzéshekben ahol Gram-negatív és/vagy bizonyos típusú anaerob baktériumok előfordulása feltételezhet ő, a VIBATIV-ot más, megfelelő antibakteriális szerrel/szerekkel együtt kell alkalmazni. a
Speciális betegcsoportok m
o
Az NP vizsgálatokban nem vehelttek részt az ismert vagy gyanított tüdőbetegségben, így granulomatosusos betegségbean, tüdőrákban, továbbá más, olyan malignus daganatban szenvedők, amely tüdőáttét képezhetr; ag cysticus fibrosisban és aktív tuberculosisban szenvedők; Legionella pneumophilia okozta toüdőgyulladásban; meningitisben, endocarditisben, osteomyelitisben szenvedők, a refrakter shockos bfetegek, akiknek a systoles vérnyomása hanyattfekvő helyzetben, több mint 2 órán keresztül nragyon alacsony < 90 Hgmm, amelyet bizonyítottan hypoperfusio okozott vagy nagy dózisú sympatehomimeticus anyag alkalmazását tette szükségessé. Továbbá kizárták a beválasztáskor a > 500 ms-osz kiindulási QTc-intervaullummal rendelkezőket, a veleszületetten megnyúlt QT-szindsrómás betegeket, a dekompenzált szívbetegségben szenvedőket, és azokat, akiknek rendelylenes a kálium- és magnézium vérszintje nem korr3igálható, továbbá a súlyos fokú neutropeniás betegeket (abszolút neutrofil granulocitaszám < 500/mm ) és azokat, akiknél várhatóan súlyos nóeutropenia alakult ki egy korábbi vagy tervezett kemoterápiás kezelés köv3etkeztében, vagy azokat a yHIV pozitív betegek, akiknél a CD4 szám az elmúlt 6 hónapban <100/mm.
g
A 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egészséges személyek körében végzett vizsgálatokban a telavancin farmakokinetikáját nem befolyásolta lényegesen az aztreonám, illetve a piperacillin-tazobaktám egyidejű adása. Hasonlóképpen, az aztreonam, illetve a piperacillin-tazobactam farmakokinetikáját a telavancin nem módosította. A farmakokinetikai tulajdonságaik alapján nem várható interakció egyéb beta-laktám, clindamicin, metronidazol vagy fluoroquinolon antibiotikumokkal.
Inravénás midazolámmal végzett klinikai vizsgálatokban igazolták, hogy a telavancin többszöri alkalmazása nem gyakorolt hatást a midazolám (egy CYP3A4-érzékeny-szubsztrát) farmakokinetikájára. In vitro kisérletek arra utalnak, hogy a telavancin nem befolyásolja az 1A2, 2C9, 2C19 és 2D6 CYP-izoenzimek által metabolizált gyógyszerek clearance-ét. Mivel a telavancin elsősorban változatlanul a vesén keresztül eliminálódik, és számos CYP enzim is képes metabolizálni, ezért nem várható jelentős gyógyszerkölcsönhatás a CYP450 gátló-, vagy serkentőszereivel.
t
A telavancin nem okoz koagulációs zavart, ugyanakkor befolyásolta a véralvadás ellenőrzésére n használt egyes laboratóriumi vizsgálatokat (lásd alább), amikor a teszteket a 0-18. órában levett, ű telavancin 24 óránként egyszer kezelt betegek mintájából végezték. Véralvadási vizsgálatokhoz a z következő telavancin adag beadása előtt a lehető legközelebb kell vért venni vagy olyan teszt s használatát kell mérlegelni, melyre a telavancin nincs hatással. g
e
| Telavancin által befolyásolt koagulációs | Telavancin által nem befolyásolt koagumlációs |
| vizsgálatok | vizsgálatok |
| Nemzetközi normalizált arány | A teljes vér alvadási ideje (Lee-White idő) |
| Aktivált parciális tromboplasztin idő | Ex vivo vérlemezke aggregáció ly |
| Aktivált alvadási idő | Kromogenikus Xa-faktor módsézer |
| Xa koagulációs faktor vizsgálatok | Funkcionális (kromogenikuds) X-faktor módszer |
Vérzési idő e D-dimer g Fibrin degradációsn termékek
e
A telavancinnal végzett klinikai vizsgálatokban megnövekedett vléirzési kockázatot nem figyeltek meg. A telavancin a vérlemezke aggregációt nem befolyásolja. Tovaábbá, nincs bizonyíték hypercoagulabilitásra, ugyanis a telavancint kapó egészségets alanyoknál normál D-dimer és fibrin degradációs termék szinteket mértek. a
z
A telavancin hatással van a kvalitatív vizelet tesztcsoík fehérjevizsgálat és a kvantitatív festékanyagos (pl. pirogallol vörös molibdát) módszerek eredm hényére. A nephelometria (zavarosság) mérésén alapuló immunoassay módszert alkalmazó maikroalbumin-vizsgálatokat nem befolyásolja, így ez a módszer használható a vizelettel történő fbehérjeürítés ellenőrzésére a telavancin-kezelés során. A vesefunkciók rutinszerű ellenőrzésére szérum kreatinin-koncentráció mérése, illetve kreatininclearance becslés ajánlott. m
lo
4.6 Termékenység, terhesaség és szoptatás
g
Terhesség r A VIBATIV alkalmafzoása a terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Nem áll rendelkezé sre humán klinikai adat telavancin terhes nőkben való alkalmazásával kapcsolatban. Állratokon végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).
e
Fogamzókézpes nők esetén a telavancinterápia megkezdése előtt a lehetséges terhességről meg kell győződnis. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt.
y
S g
ózoptatás yNem ismert, hogy a telavancin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A telavancin tejbe történő g kiválasztódását állatokon nem vizsgálták. A szoptatás folytatását/abbahagyását és a telavancin-kezelés folytatását/abbahagyását illető döntés meghozatalánál figyelembe kell venni a szoptatás előnyeit a A gyermek számára és a telavancin-kezelés előnyeit a nő számára. Termékenység A telavancinról kimutatták, hogy befolyásolja a hím patkányok spermájának minőségét és mennyiségét (lásd 5.3 pont), bár a termékenységre, párosodásra, korai embriogenezisre való hatást nem jelentettek. Emberben potenciális veszély nem ismert.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Szédülés, álmosság, zavartság, valamint homályos látás előfordulhat, és a VIBATIV befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása t
n
Mellékhatásról napi 10 mg/ttkg telavancint kapó, összesen 1680 beteg (751, nosocomiális ű pneumóniában (NP), illetve 929, cSSTI-ben szenvedő beteg) bevonásával végzett fázis III klinikai z vizsgálatokban a betegek 47,3%-ánál számoltak be. A telavancin kezelésben részesülő betegek 5%- s ánál függesztették fel a kezelést mellékhatások miatt. g
e
A leggyakrabban (a betegek > 1%-ánál) előforduló kezeléssel összefüggő mellékhatások: gombás fertőzés, álmatlanság, ízérzés zavara, fejfájás, szédülés, hányinger, székrekedés, hasmenés, h ányás, emelkedett alanin aminotranszferázszint, emelkedett aszpartát aminotranszferázszint, prureitusz, kiütés, akut veseelégtelenség, emelkedett kreatininszint a vérben, rendellenes vizelet (habos vliyzelet), fáradtság és hidegrázás. é
A mellékhatások táblázatos felsorolása e
g
A gyakorisági kategóriák a következők szerint kerülnek megadásra: nagnyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 0e00 – < 1/1000), nagyon ritka (≤ 1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem láill apítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlayosság szerint kerülnek megadásra.
t
Fertőző betegségek és parazitafertőzések a Gyakori: gombás fertőzések z Nem gyakori: Clostridium okozta kolitis, ohúgyúti fertőzés
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: anaemia, leukopenia, trombocythaemia, trombocytopenia, eozinofil-, neutrobfilszám emelkedés
m
Immunrendszeri betegségek és tünoetek Nem gyakori: túlérzékelnység Nem ismert*: anaphaylaxia
o
Anyagcsere- és táp láflkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: r étvágycsökkenés, hyperglikaemia, hyperkalaemia e hypoglykaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia
z
Pszichiátsriai kórképek Gyakoyri: álmatlanság Nemg gyakori: nyugtalanság, szorongás, zavartság, depresszió
yIdegrendszeri betegségek és tünetek g Nagyon gyakori: ízérzés zavara A Gyakori: fejfájás, szédülés Nem gyakori: ageuzia, migrén, paraesthesia, parosmia, aluszékonyság, remegés Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: szemirritáció, homályos látás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori: tinnitus Ritka: süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: angina pectoris, pitvarfibrilláció, bradycardia, pangásos szívelégtelenség, az elektrokardiogrammon korrigált QT-megnyúlás, palpitatio, sinus tachycardia, supraventricularis extrasystolék, kamrai extrasystolék t
n
Érbetegségek ű Nem gyakori: kipirulás, magas-, alacsony vérnyomás, phlebitis z
s
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek g Nem gyakori: dyspnoe, csuklás, orrdugulás, garat-gége fájdalom e
m
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányinger e Gyakori: székrekedés, hasmenés, hányás ly Nem gyakori: hasi fájdalom, szájszárazság, dyspepsia, flatulencia, érzéscésökkenés a szájüregben d
e
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek g Gyakori: emelkedett alanin aminotranszferáz szint, emelnkedett aszpartát aminotranszferáz szint e Nem gyakori: hepatitis li
a
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei t Gyakori: viszketés, bőrkiütés a Nem gyakori: erythema, arcoedema, hyperhizdrosis, csalánkiütés
o
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszöveth betegségei és tünetei Nem gyakori: ízületi fájdalom, hátfájá s, izomgörcs, izomfájdalom
a
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek b Gyakori: akut veseelégmtelenség, emelkedett keratininszint a vérben, habzó vizelet (legalacsoonyabb szintű kifejezésként) Nem gyakori: emelkedlett karbamidszint a vérben, dysuria, haematuria, mikroalbuminuria, oliguraia, pollakiuria, vesekárosodás, kellemetlen szagú vizelet
Általános tünetek és aoz alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: f fáradtság, hidegrázás Nem gyakori: r asthenia, infúzió beadás helyén fellépő reakció, nem szív eredetű mellkasi e fájdalom, perifériás ödéma, fájdalom, láz, „red man” szindróma
z
Laboratósriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nem gyakori: emelkedett INR (nemzetközi normalizált arány)
g
*ó Forgalomba hozatalt követő jelentések alapján. Mivel ezeket a reakciókat önként jelentették egy ybizonytalan méretű populációból, ezért gyakoriságukat nem lehet megbízhatóan megbecsülni, így g ezeket a „nem ismert” gyakorisági kategóriába sorolták.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül
4.9 Túladagolás
A 15 mg/ttkg dózist kapó egészséges önkéntesekben a telavancinra jellemző mellékhatások magasabb előfordulási gyakoriságáról számoltak be: ízérzés zavara, émelygés, hányás, injekció helyén fellépő bőrvörösség, fejfájás, macularis kiütés és „red man” szindróma. Túladagolás esetén abba kell hagyni a telavancin adagolását és szupportív kezelés ajánlott a t glomeruláris filtráció fenntartása, illetve a vesefunkció gondos ellenőrzése mellett. A 7,5 mg n telavancin egyszeri adagolását követően végstádiumú vesebetegeknél 4 órás haemodialysist követően ű a dializátumból a beadott dózis körülbelül 5,9%-át nyerték vissza. Ugyanakkor nincs információ a z haemodialysis túladagolás kezelésére való alkalmazhatóságáról. s
g
A telavancin vérből történő eltávolítását folyamatos veno-venosus hemofiltrációval (CVVH) in vitero vizsgálatban igazolták. A telavancint CVVH-val eltávolították és a telavancin-clearence az ultmrafiltráció növekedésével emelkedett. Ugyanakkor a telavancinnak a vérből CVVH-val történő eltávolítását klinikai vizsgálatban nem értékelték, így ezen eredmények klinikai jelentősége és a CVVH túladagolás esetén történő alkalmazása nem ismert. ly
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK e
g
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok n
e
Farmakoterápiás csoport: szisztémásan alkalmazott antibiotikumloik , glikopeptid antibiotikumok, ATCkód: J01XA03
ta
Hatásmechanizmus a
z
A telavancin koncentrációfüggő, baktericid hatást feojt ki az érzékeny Gram-pozitív baktériumok ellen. A telavancin a sejtfal bioszintézisét a late-stage pheptidoglikán-prekurzorokhoz (köztük a lipid II-hez) való kapcsolódás révén gátolja, amely megakad ályozza mind a prekurzor peptidoglikánná való polimerizációját, mind azt követően a kereszatkötések képződését. A telavancin a bakteriális membránokhoz is kötődik és a membránpbotenciál depolarizációját okozza, valamint növeli a membránok permeabilitását, amely am fehérje-, RNS- és lipidszintézis gátlását eredményezi. o Rezisztenciamechanizmus l
a
A glikopeptid antibiotikurmgokkal szemben nagyfokú rezisztenciát mutató S. aureus (GRSA) nem érzékeny a telavancinroa. Keresztrezisztencia más csoportba tartozó antibiotikumokkal nincs.
Határértékek r
e
A minimálisz gátló koncentráció (MIC) határértékei a következők:
s
KÓROyKOZÓ MIC (µg/ml)
S g
ó. aureus (köztük a meticillin rezisztens törzsek is) ≤ 0,12
y
g Mikrobiológiai érzékenység Bizonyos fajok szerzett rezisztenciájának prevalenciája földrajzi területenként és időben változhat, A ezért ajánlatos helyi rezisztencia-adatokat kikérni, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint ki kell kérni a szakértők véleményét, ha a helyi rezisztencia prevalenciája olyan mértékű, mely miatt a kezelés hasznossága (legalábbis bizonyos típusú fertőzések esetén) kérdéses.
Klinikai hatásosság és biztonságosság A telavancin hatásosnak bizonyult két randomizált és kontrollos vizsgálatban a meticillin érzékeny és meticillin rezisztens Staphylococcus aureussal (MSSA és MRSA) szemben 751, nosocomialis tüdőgyulladásban (ideértve a lélegeztető géppel összefüggő tüdőgyulladást) szenvedő beteg esetében. Az in vitro érzékenység ellenére nem áll rendelkezésre megfelelő klinikai adat ahhoz, hogy a telavancin hatásossága a glikopeptiddel szemben mérséklet szintű heterorezisztenciát mutató Staphylococcus aureus (hGISA/GISA) fertőzésekben megállapítható legyen.
t
Gyermekek és serdülők n Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást ű engedélyez a telavancin vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően nosocomialis z pneumonia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). s
g
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok e
m
A telavancin egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban napi egyszeri 60 perces, intrav énás infúzióban 7 napon át beadott, 15 mg/kg-ig terjedő dózisokban lineáris farmakokinetikát meutatott. A maximális telavancin koncentráció (Cmax) középértéke (SD) dinamikus egyensúlyi állalpyotban napi egyszeri 1 órás (tmax) infúzióban adott 10 mg/ml dózisnál 108 (26) µg/ml, mely késéőbb 8,55 (2,84) µg/ml (C24h) értékre süllyed. Az AUC0-24 középértéke (SD) 780 (125) µg•h/ml. Ad telavancin kis megoszlási térfogattal rendelkezik. Többszöri, 10 mg/kg-os dózis Vss középéretéke 133 (SD 24) ml/kg ami egy 75 kg-os embernél 10 liternek felel meg. Ezen adatok alapján a teglavancin nem mutat széles körű megoszlást. A telavancin alacsony clearance-ű hatóanyag, normáln vesefunkciójú egyéneknél a CL középértéke (SD) 13,1 (2,0) ml/óra/kg, mely alapján egy 75 kg-oes egyénben a teljes CL megközelítőleg 1 l/h. Az alacsony Vss-értékkel együtt ez körülbellüil 8 órás t1/2-t eredményez.
a
Megoszlás t
a
A telavancin látszólagos megoszlási térfogata dinamikzus egyensúlyi állapotban, egészséges felnőtteknél kb. 133 ml/kg volt. o
A humán plazmafehérje-kötődés (elsősorban a szérum albuminhoz) kb. 90%-os mértékű.
a
Egészséges önkénteseknél, akiknél broncbhoalveolaris mosást végeztek, három egymást követő napon át adott 10 mg/kg dózisnál a pulmonámlis epithelsejtekben a telavancin folyadék/plazma koncentrációaránya az infúzió kezdetét követő o4–24 óra között 0,050–0,121 közötti tartományban mozgott. Magasabb koncentrációkat figyeltek meg az alveolaris makrofágokban, ahol ez az arány 0,360 (a
- órában) és 6,67 (a 24. órában) között változott.
In vitro vizsgálatok azt mrugtatták, hogy a telavancin pulmonális surfactant jelenlétében is megtartotta teljes aktivitását. o
Biotranszformáciró
e
In vitro vizszgálatok azt mutatták, hogy a CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2, 3A4, 3A5 és 4F12 iszoenzimek képesek metabolizálni a telavancint, amelynek során a 2-(decilamino)-etiloldalláync 7., 8. és 9. pozíciójában hidroxileződés történik.
g
Eógy a férfiakon radioaktívan jelölt telavancinnal végzett tömegegyensúlyvizsgálat során, a fő ybomlástermék (THRX-65154) mellett három hidroxilált metabolitot azonosítottak, mely a vizelet g radioaktivitásának <10%-át, míg a plazma radioaktivitásának <2%-át tette ki.
Egészséges fiatal felnőtteknél három hidroxilált metabolitot mutattak ki a telavancin infúziója után. A legnagyobb mennyiségben keletkező metabolit AUC-értéke a telavancin AUC kb. 2–3%-át teszi ki.
Elimináció A vesén át történő kiürülés emberben a telavancin eliminációjának fő útja. Egészséges, fiatal felnőtteknél a radioaktívan jelzett telavancin beadását követően a teljes radioaktivitáshoz viszonyítva a beadott dózis kb. 76%-át mérték a vizeletben, míg kevesebb, mint 1%-át a székletben (9 napon át gyűjtve). A telavancin főleg változatlan formában ürül, amely a vizeletben 48 órán át mért összmennyiség kb. 82%-át tette ki. Az eliminációs felezési idő normál vesefunkciójú személyeknél kb. 8 óra. t
n
Mivel a vesén át történő kiürülés az elimináció fő útja, dózismódosítás szükséges azoknál a ű betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance-e 30-50 ml/perc (lásd 4.2 pont). z
s
Speciális betegcsoportok g
e
Idősek m Az egészséges idős és egészséges fiatal személyek között nem figyeltek meg klinikailag jelen tős különbségeket a telavancin farmakokinetikájában. Ezen felül a betegpopulációs farmakokeinetikai adatok elemzése sem mutatott lényeges életkori hatást a farmakokinetikára. Ezért idősl byetegeknél nincs szükség a dózis módosítására, kivéve azokat, akiknél a kreatinin-clearance 30é-50 ml/perc (lásd 4.2 és 4.3 pontokat). d
e
Gyermekpopuláció g A telavancin farmakokinetikáját 18 év alatti betegeknél nem vizsgáltákn (lásd 4.2 pont).
e
Nem li Nem figyeltek meg klinikailag jelentős nemi különbségeket a telavancin farmakokinetikájában. Ezért a nemi hovatartozás alapján nincs szükség dózismódosításra. ta
a
Veseelégtelenség z Egyszeri 7,5 mg/kg telavancin dózis különböző vesoefunkciójú önkénteseknek történt beadását követően az alábbi táblázatban bemutatott farmahkokinetikai paramétereket (átlag [SD]) mérték: A vesekárosodás mértéke a b a Normális Enyhe Közepesen Súlyos ESRD m súlyos CrCl b 93,8 lo64,1 40,3 21,0 Nem (ml/perc) (10,8) a (9,7) (7,0) (6,3) értelmezhető Cmax (µg/ml) 70,6 g 65,9 65,8 71,8 52,1 (11,2) r (2,7) (12,1) (7,1) (10,1)
| AUCinf | 560 o | 633 | 721 | 1220 | 1010 |
| (µg•h/ml) | (9 3f) | (101) | (200) | (120) | (341) |
| t1/2 (h) | r6,90 | 9,6 | 10,6 | 14,5 | 11,8 |
e(0,60) (2,9) (2,4) (1,3) (2,8) CL (ml/h/kgz) 13,7 12,1 11,1 6,18 8,18 s (2,1) (1,9) (3,3) (0,63) (2,65) a y ESRD = Végstádiumú vesebetegség, haemodialyzált betegek b g óBeadás előtti átlagos kreatinin-clearance, a Cockcroft-Gault képlet alapján.
y
g A vesekárosodás telavancin farmakokinetikájára gyakorolt hatását két klinikai farmakológiai vizsgálatban tanulmányozták normális vesefunkciójú egészséges vizsgálati alanyoknál, valamint A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő egyének bevonásával. Mindkét vizsgálat egyértelműen azt mutatta, hogy a telavancin görbe alatti területe (AUC) a romló vesefunkcióval párhuzamosan növekszik, azonban a maximális plazmakoncentráció (Cmax) nem. Az AUC-értékben bekövetkező változás csak közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg esetében válik klinikailag jelentőssé. Ennek megfelelően ugyanaz a 10 mg/kg/24 óra dózis alkalmazható normál vesefunkcióval rendelkező, valamint enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Hasonló
expozíció biztosítása érdekében a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a dózist 7,5 mg/kg/24 órára kell csökkenteni. A dózismódosításra vonatkozó ajánlások a 4.2 pontban találhatók. Májkárosodás Egyszeri 10 mg/kg telavancin dózis beadását követően a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B stádiumú) betegeknél a telavancin farmakokinetikája hasonló volt ahhoz, mint amit t normális májfunkciójú személyeknél figyeltek meg. Nem szükséges dózismódosítás enyhe, illetve n közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 pont). A telavancin ű farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh C stádiumú) betegeknél nem z értékelték. s
g
Túlsúlyos betegek e Egészséges (nem fertőzött) felnőtt egyének populáció farmakokinetikai elemzése során m megállapították, hogy a kiindulási testtömegindex (BMI) befolyásolja a telavancin farmakok inetikáját. A telavancin expozíció a BMI növekedésével arányosan növekszik: becslések szerint a BMeI 10 egységnyi növeked2ése akár 25%-kal növeli a plazma-expozíciót. Amennyiben a túllsyúlyos beteg BMI értéke >30 kg/m , módosítani kell a dózist (lásd 4.2 pont). é
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei e
g
A telavancin-tartalmú gyógyszer, amely hidroxipropilbetadexet (HP-β-nCD) tartalmaz segédanyagként, olyan mellékhatásokat okozott, amelyek az állatkísérletek során a huemán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyelki lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak. a
t
Állatokban a máj, a vesék, a herék és a makrofágok a céla szervek, ahol a toxicitás megfigyelhető. Patkányoknál és kutyáknál egy 13 hetes vagy hosszabbz kezelési időszak a májsejtekben reverzibilis degenerációt/nekrózist okozott, amelyet a szérum AoST és ALT-szintjének emelkedése kísért.
A vesére kifejtett hatások minimum 4 hetes alk almazás után jelentkeztek, a vesetubulusok károsodását és a tubularis epithel vakuolizációját jelentetaték. A tubularis károsodást a proximális tubularis sejtek degenerációja/nekrózisa jellemezte, és a kbarbamid (BUN), valamint a kreatininszint emelkedésével társultak, mely a legmagasabb dózisnmál a kontroll érték maximum kétszeresét érte el. A tubularis sérülések visszafordíthatóak voltaok, de nem minden állat épült fel teljesen 4 héttel a kezelés befejezése után. l
a
A telavancin-tartalmú gyrógyszerrel, illetve a vivőanyaggal (HP-β-CD) történő kezelést követően állatoknáál jellemző voolt a tubularis epithel vakuolizációja. Magasabb dózis, illetve hosszabb időtartamú kezelést kfövetően az húgyhólyag urothel sejtjeiben is előfordult vakuolizáció. A vakuolizáció nemr volt összefüggésben a vesefunkció csökkenésével, mindazonáltal 4 hetes gyógyulási időszakot követően nem volt visszafordítható. A vakuolizáció feltehetően egy citoprotektív folyamatot jelent, amelzy várhatóan visszafordítható a proximalis tubularis sejtek megújulási idejével megegyező felezési isdő alatt. A formulában 1:10 arányban jelen lévő hidroxipropilbetadex csökkenti a telavancin okoztay változások gyakoriságát és súlyosságát, valamint mérsékli a telavancin glikopeptid jellegéből szárgmazó toxicitást.
ySzisztémás makrofág hipertrófia és hiperplázia jelei voltak megfigyelhetőek patkányokon és kutyákon g minden olyan szervrendszerben, amely eredetileg tartalmaz makrofágokat. A makrofágok telavancint A és HP-β-CD-t is tartalmaztak. A genotoxicitást egy standard in vitro és in vivo kísérletsorozatban vizsgálták. A vizsgálatok nem mutatták ki a telavancin semmilyen genotoxikus hatását. Tizenháromhetes kezelés után patkányokon a herecsatornák reverzíbilis degenerációját figyelték meg. Hím patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a spermiumok motilitásának és az epididymális
spermiumszámnak a csökkenését, valamint a rendellenes spermiumok gyakoriságának emelkedését igazolták a telavancin 10 hétig tartó intravénás adagolását követően. A hímek termékenysége nem változott. A második vizsgálatban 6 hetes adagolást követően a mellékherékben leváló testicularis őssejteket figyeltek meg, amely herekárosodásra utal, és a sperma minőségére és mennyiségére is hatással volt. E hatások 8 hetes gyógyulási időszakot követően reverzibilisnek bizonyultak. Emberben a potenciális veszély nem ismert (lásd 4.6 pont). A mellékhere-csatorna epithelialis sejtjeinek rezerzibilitást nem mutató vakuolizációját figyelték meg t patkányokban és kutyákban 4 hetes felépülési időszakot követően. A vakuolizáció feltehetően egy n citoprotektív folyamatot jelez, ami nem járt funkcionális károsodással. ű
z
Az embrionális/magzati fejlődést értékelő vizsgálatokban az ujj- és a végtagfejlődési rendellenességet s figyeltek meg patkányoknál, nyulaknál és törpemalacoknál. A patkányokon végzett g embrionális/magzati fejlődési vizsgálatban a nagy dózissal kezelt csoportban a laterális agykamráke tágulatát figyelték meg. A pre- és posztnatális fejlődést vizsgáló tanulmányokban a halvaszülemtett kölykök számának emelkedését igazolták (lásd 4.3 pont).
e
ly
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK é
6.1 Segédanyagok felsorolása e
g
Hidroxipropilbetadex; a telavancin és a hidroxipropilbetadex aránya 1:1n0 (m/m). Mannit (E421) e Nátrium-hidroxid (a pH beállítására) (E524) li Sósav (a pH beállítására) (E507)
ta
6.2 Inkompatibilitások a
z
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszoer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakat. h
6.3 Felhasználhatósági időtartam a
Bontatlan injekciós üveg: 4 év. m
o
Hígított oldat: A feloldott koncenltrátumot elkészítés után azonnal hígítani kell.
a
Hígított oldat: A feloldotrt égs hígított, infúziós zsákban tárolt oldatok kémiai és fizikai stabilitása hűtőszekrényben (2°Co–8 °C) tárolva bizonyítottan 24 óra. Mikrobiológiai sze mfpontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felerlős az elkészített oldat felhasználás előtti tárolásának időtartamáért és annak körülményeiéret, ami 2°C és 8°C között tárolva nem haladhatja meg a 24 órát.
z
6.4 Küslönleges tárolási előírások
y
A kgereskedelmi csomagolásban lévő por
yHűtőszekrényben (2°C –8 °C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg az g eredeti csomagolásban tárolandó.
A feloldott és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
- típusú, átlátszó injekciós üveg, gumidugóval és alumínium/műanyag lepattintható kupakkal.
Kiszerelések: VIBATIV 250 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 1 db 30 ml-es injekciós üveg 250 mg telavancinnal VIBATIV 750 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 1 db 50 ml-es injekciós üveg 750 mg telavancinnal
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény t
kezelésével kapcsolatos információk n
A por feloldása és az így készült koncentrátum tovább hígítása kizárólag közvetlenül a felhasználás z előtt végezhető el. s
g
Kizárólag egyszeri alkalmazásra. e
m
A hígított koncentrátum elkészítése
e
VIBATIV 250 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz ly A 250 mg telavancint tartalmazó injekciós üveg tartalmát 15 ml 50 mg/ml-es (5%) églükóz oldatos injekcióban, injekcióhoz való vízben vagy 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid olddatos injekcióban kell feloldani, hogy kb. 15 mg/ml koncentrációjú oldatot kapjunk (a teljes térfogaet kb. 17 ml).
g
VIBATIV 750 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz n A 750 mg telavancint tartalmazó injekciós üveg tartalmát 45 ml 50 meg/ml-es (5%) glükóz oldatos injekcióban, injekcióhoz való vízben vagy 9 mg/ml-es (0,9%) náltiri um-klorid oldatos injekcióban kell feloldani, hogy kb. 15 mg/ml koncentrációjú oldatot kapjunk a(a teljes térfogat kb. 50 ml).
t
Ki kell dobni az injekciós üveget, ha a vákuum nem szívjaa fel az oldószert az injekciós üvegbe.
z
A VIBATIV feloldása során aszeptikus technikát keoll alkalmazni. Az 50 mg/ml (5%) glükóz oldatos injekció, az injekcióhoz való víz vagy a 9 mg/mlh (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció hozzáadása után az injekciós üveg tartalmát a feloldódás el ősegítése céljából óvatos körkörös mozgatással kell keverni. a
Az előkészítés időtartama általában kmevesebb mint 5 perc a 250 mg telavancint tartalmazó injekciós üveg, és kevesebb mint 10 perc a o750 mg telavancint tartalmazó injekciós üveg esetében. A kevergetést addig kell folytatnli, amíg az injekciós üveg tartalma teljesen fel nem oldódik és nincsenek benne szemmel láthaató szilárd részecskék.
A hígított koncentrátuom megjelenése
A feloldott VIBArTIV koncentrátum tiszta, színtelen vagy halványrózsaszín oldat. Az előkészítés során habzás fordulheat elő, amely állást követően megszűnik.
z
A véglegses hígított oldatos infúzió elkészítése
y
A fegloldott koncentrátumot beadás előtt tovább kell hígítani.
yA következő képlet a kívánt adaghoz szükséges feloldott VIBATIV koncentrátum térfogatának g kiszámításához: A Telavancin dózis (mg) = 10 mg/kg (vagy 7,5 mg/kg) × beteg súlya (kg-ban). A feloldott koncentrátum térfogata (ml) = Telavancin dózis (mg)/15 (mg/ml) A 150-800 mg-os adaghoz a feloldott koncentrátumot tovább kell hígítani 100-250 ml-ben. A 150 mgnál alacsonyabb illetve 800 mg-nál nagyobb dózishoz az előkészített oldatot a végső 0,6–8 mg/ml-es koncentrációig tovább kell hígítani. Az infúziós oldat hígítására alkalmas: 50 mg/ml (5%) glükóz
oldatos injekció, 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekció vagy Ringer laktát oldatos injekció. A hígítást aszeptikus körülmények közt kell végezni. Beadás előtt az oldatott meg kell nézni, hogy nincsenek-e benne látható részecskék vagy nem színeződött-e el. Az oldatot csak abban az esetben szabad felhasználni, ha az színtelen és részecskéktől mentes. Megsemmisítés t A fel nem használt oldatot ki kell dobni. n
Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások z szerint kell végrehajtani. s
g
e
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA m
Theravance Biopharma Ireland Limited e Connaught House 1, Burlington Road, Fourth Floor ly D04 C5Y6 é Dublin 4, Írország d
e
g
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) n
e
VIBATIV 250 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhozl i EU/1/11/705/001 a
t
VIBATIV 750 mg por oldatos infúzióhoz való koncentráatumhoz EU/1/11/705/002 z
o
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENG EDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA a
A forgalomba hozatali engedély elsőm kiadásának dátuma: 2011. szeptember 2. A forgalomba hozatali engedély leogutóbbi megújításának dátuma: 2016. május 26.
l
a
10. A SZÖVEG ELrLEgNŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
o
A gyógyszerről rés zlfetes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.reuropa.eu/) található.