1. A GYÓGYSZER NEVE

Victrelis 200mgkemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200mgboceprevir kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag t

5 n

6mglaktóz-monohidrát kapszulánként. ű

A z

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban. s

g

3 e

. GYÓGYSZERFORMA m

Kemény kapszula. e

Minden kapszula teteje sárgásbarna, nem átlátszó, rajta vörös tintával nyomott „éMSD” logóval, teste törtfehér, nem átlátszó, rajta vörös tintával nyomtatva „314” szerepel. d

e

g

4. KLINIKAI JELLEMZŐK n

e

4 i

.1 Terápiás javallatok l

A Victrelis az 1-es genotípusú hepatitis C vírus (CHC) áaltal okozott krónikus fertőzés kezelésére javallott peginterferon alfával és ribavirinnel kombinázlva, olyan felnőtt betegeknél, akiknek kompenzált májbetegségük van, és akik korábban moég nem részesültek kezelésben, vagy akiknél a korábbiterápiasikertelen volt(lásd 4.4és5.1p ohnt).

4 a

.2 Adagolás és alkalmazás b

A Victrelis-kezelést egy, a krónikus hempatitisC kezelésében jártasorvosnak kell elindítania és monitoroznia. lo

a

Adagolás rg

A o

Victrelis-t peginterf efron alfával és ribavirinnel kombinációban kell alkalmazni. A Victrelis-kezelés megkezdése előtt el rkell olvasni a peginterferon alfa és a ribavirin (PR) Alkalmazási előírását.

e

A Victrelis javazsolt adagja naponta háromszor 800mg, étkezés közben (főétkezés vagy néhány falat

é s

tel), szájoyn át adva. A Victrelis legnagyobb napi adagja 2400mg. Az étel nélküli bevétel, az optimálgisnál alacsonyabb expozíció miatt, összességében a hatásosság csökkenésével társulhat.

N ó

eym cirrhotikus betegek, akiket korábban nem kezeltek vagy a korábbi kezelés során nem gyógyultak gmeg Az alábbi adagolási javaslatokeltérhetnek egyes alcsoportokeseténa fázis III vizsgálatokban A alkalmazottadagolástól (lásd 5.1pont).

1.táblázat A k ezelés időtartama a kezelésre adott vírusválasztól függő kezelés (RGT) alkalmazásávalkorábban nem kezelt vagy a korábbiinterferon-és ribavirin-kezelés során nem gyógyult, nem cirrhotikus betegeknél

VIZSGÁLAT*

†

(HCV-RNS eredmények)

TEENDŐ

8.kezelési 24.kezelési

héten héten t

A kezelés időtartama = 28hét n 1. Peginterferon alfa és ribavirin adandó4héten ű Nem Nem keresztül, majd z Korábban kimutatható kimutatható 2. Mindhárom gyógyszer folytatandó:peginterferons nem kezelt alfaés ribavirin (PR) + Victrelis a 28.kezelésgi hét betegek végéig. ‡ e A kezelés időtartama = 48hét m 1. Peginterferon alfa és ribavirinadandó 4héten keresztül, majd e Nem 2 y Kimutatható k . Mindhárom gyógyszer (PR + Vlictrelis) folytatandó imutatható a 36.kezelési hét végéig, maéjd 3. Peginterferon alfa és ribavdirin kettős kezelés a 48.kezelési hét végéig.e

g

A kezelés időtartama =n 48hét Korábbi Nem Nem 1. Peginterferon aelfa és ribavirin adandó4héten kezelésre keresztül, maijd kimutatható kimutatható l nem 2. Mindhátroam gyógyszer (PR + Victrelis) folytatandó gyógyult a 36.akezelési hét végéig, majd betegek 3. Peginterferon alfa és ribavirin kettős kezelés a K Nem z imutatható k o48.kezelési hét végéig. imutatható

* h

A kezelés leállításánakszabályai

Ha a beteg hepatitisC vírus ribonukleinsav (aHCV-RNS) értéke a 8.kezelési héten 1000NE/ml vagy annál magasabb, akkor a hármas kombinábciós terápiát fel kell függeszteni. Ha a beteg HCV-RNSértéke a 12.kezmelési héten 100NE/ml vagy annál magasabb, akkor a hármas kombinációs terápiát fel kell függelsozteni. Ha a betegben a 24.kezelési héaten a HCV-RNS kimutatható, akkor a hármas kombinációs terápiát fel kell függeszteni. g

† r

A klinikai vizsgálatokfboan a plazmában lévő HCV-RNS-szintet Roche COBAS Taqman 2.0 assay-vel m‡ érték, 9,3NE/ml-ers kimutathatósági határral és 25NE/ml-es mennyiségi meghatározási határral. Ezt a kezelést cseak a korábbi kezelés során nem gyógyult, késői reszpondereknél vizsgálták(lásd 5.1pont). z

s

y

Mindeng cirrhotikus beteg és a nullreszponderek

 ó

y Az ajánlott kezelési idő 48hét: 4hét peginterferon alfa + ribavirin kettős kombináció + 44hét g peginterferon alfa + ribavirin + Victrelis hármas kombináció(Akezelés leállításának szabályait, az összes betegre vonatkoztatva, lásd az 1.táblázatban). A o A hármas kombinációs kezelés időtartama az első4heti kettős kombinációs kezelést követően nem lehet 32hétnél rövidebb. AVictrelis-kezelés során megnőa nemkívánatos események kialakulásának kockázata (mindenekelőtt az anaemiáé),ezért azoknála betegeknél, akik nem tolerálják jól a kezelést, fontolóra lehet venni az utolsó 12héten a hármas kombinációs kezelés helyett csak a kettős kombináció alkalmazását (lásd4.8és 5.1pont).A Victrelis előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatostovábbi információért lásd a 4.4pontot.

Interferonra gyengén reagáló betegek Eseti elbírálás alapján kell mérlegelnia hármasterápia alkalmazásátaz interferonra gyengén reagáló betegeknél (melynek definíciója: a 4.kezelési hétena HCV-RNS <1-log10 csökkenése), mivel a tartós virológia válasz (SVR) elérésének valószínűsége a hármasterápiávalalacsonyabb ezeknél a betegeknél(lásd 5.1pont).

Kimaradt adagok Ha egy beteg elfelejtett bevenniegy adagot, és kevesebb,mint két óra van a következő esedékes dózisig, akkor az elfelejtett adagot ki kell hagyni.

t

a egy beteg elfelejt bevenni egy adagot, és 2óra vagy annál több van még a következő esedékes ű dózisig, akkor az elfelejtett adagot étkezés közben be kell venni, és vissza kell állni a szokásos z adagolási rendre. s

D g

óziscsökkentés e A Victrelis dózisának csökkentése nem javasolt. m Ha egy betegnél a peginterferon alfával és/vagy a ribavirinnel potenciálisan összefüggőe, súlyos mellékhatás lép fel, akkor a peginterferon alfa és/vagy a ribavirin dózisát kell csökkleynteni. A peginterferon alfa és/vagy a ribavirin dóziscsökkentésének módjára és/vagy felfüéggesztésére vonatkozó további információkért kérjük,tanulmányozza a peginterferon alfad és a ribavirin Alkalmazási előírását. A Victrelis-t tilos peginterferon alfa és ribavirin nélkeülalkalmazni.

g

A kezelés leállításának szabályai n A kezelést ajánlott leállítani az összesolyanbetegnél,1) akinek a HeCV-RNS értéke a 8.kezelési héten

1 i

000NE/ml vagy annál magasabb; vagy 2) akinek a HCV-RNSl értéke a 12.kezelési héten 100NE/ml vagy annál magasabb; vagy 3) akinél a HCV-RNS-szint a 2t4a.kezelési héten igazolt, kimutatható.

K a

ülönlegesbetegcsoportok z

I o

dősek h A boceprevirklinikai vizsgálataiba nem vontaak be elegendő számú 65éves vagy idősebb beteget ahhoz, hogy meg lehessen határozni, máskbépp reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek. Más klinikai tapasztalat nem azonosított az idősebb és a fiatalabb betegek válaszreakcióiban mutatkozó különbséget (lásd5.2pont). m

Beszűkült veseműködés a Bármely mértékben is szűkrülgt be a beteg veseműködése, nem szükséges a Victrelis dózismódosítása (lásd 5.2pont). o

Beszűkült májműködrés Nem szükséges a eVictrelis dózisánakmódosításasem az enyhe, sem a közepesen súlyos, sem asúlyos mértékben beszűkült májműködésű betegeknél.A boceprevirt nem vizsgálták dekompenzált cirrhosisbaynszenvedő betegeknél(lásd 5.2pont).A Victrelis előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekgnél történőalkalmazásával kapcsolatos további információért lásd a 4.4pontot.

G ó

yyermekekés serdülők gA Victrelis biztonságosságátéshatásosságát 18évesnélfiatalabb gyermekekesetébennem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Ahhoz, hogy a kemény kapszula kivehető legyen, afóliát le kell húzni a buborékcsomagolásról. A Victrelis-tétkezés közben(főétkezés vagy néhány falat étel), szájon át kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

 Akészítményhatóanyagával vagy a 6.1pontban felsoroltbármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.  Autoimmun hepatitisben szenvedő betegeknél.  Olyan gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazva, amelyekclearance-enagymértékben függ a CYP3A4/5-től, és amelyeknél az emelkedett plazmakoncentráció súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel jár, mint például a per os adott midazolámvagy triazolám, bepridil, pimozid, lurazidon, lumefantrin, halofantrin, tirozin-kináz inhibitorok, szimvasztatin, lovasztatin, t kvetiapin,alfuzozin, szilodozin ésergot-származékok (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, n metil-ergonovin) (lásd 4.5pont). ű  Terhességben(lásd 4.6pont). z

s

További információkért olvassa el a peginterferon alfa és a ribavirin Alkalmazási előírását. g

e

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések m

Anaemia e

A peginterferon alfaés ribavirin-kezelés kapcsán anaemia kialakulásárólszámolétak bea 4.kezelési hétre. A peginterferon alfa és ribavirin-kezelés mellé adott boceprevira 8.kezdelési hétrea standard kezeléshez képest a haemoglobinkoncentráció további, körülbelül 1g/dl-esecsökkenésével jár(lásd

4 g

.8pont).AVictrelis, peginterferon alfa-2bésribavirinkombinációtncsak peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel összehasonlító klinikai vizsgálatokbana terápiamegkeezdésétől a 10g/dl-nél kisebb haemoglobin érték megjelenéséigeltelt idő mediánja hasonló voilt (71nap,15-337napos intervallummal, és71nap, 8-337napos intervallummal). Teljesl vérképvizsgálatot (minőségi vérképpel együtt) kell végezni a kezelés előtt, a 2.,4.,8.és 12.kezelétsia héten,és egyéb időpontokban is szorosan monitorozni kell, amikor az klinikailag indokolt. Amennayibena haemoglobinszint 10g/dlalá süllyed (vagy <6,2mmol/l), az anaemia kezelése indokolt lehezt (lásd4.8pont).

A terápia okozta anaemia kezelésére a ribavirin ahdagjának csökkentése a választandó stratégia (lásd 5.1pont). A ribavirin dózis csökkentésére ésa/vagy a ribavirin adásának felfüggesztésére vagy befejezésére vonatkozó utasításokért kérjübk, olvassa el a ribavirin Alkalmazási előírását.Amennyiben a ribavirin adásának végleges befejezémse szükséges, akkor a peginterferon alfaés aVictrelisadását is le kell állítani. o

l

Egy, a terápia okozta anaemia kaezelése érdekében a ribavirin adagjának csökkentését és az erythropoesist serkentő szerregk adását összehasonlító klinikai vizsgálatban az erythropoesist serkentő szerek adása a thromboeomboliás szövődmények megnövekedett kockázatával járt (lásd 5.1pont).

Neutropenia r

e

A z

boceprevirsegyüttadása peginterferon alfa–2b-vel és ribavirinnel aneutropenia és 3-4.fokú neutropeniya magasabb előfordulási arányait eredményezte a peginterferon alfa–2b és ribavirin önmagágban történő alkalmazásával összehasonlítva (lásd 4.8pont).

A yboceprevirt tartalmazó karokon a súlyosilletve az életet veszélyeztető fertőzések előfordulása gmagasabbnak mutatkozik, mint a kontroll karon.Teljes vérképvizsgálatot (minőségi vérképpelegyütt) A kell végezni a kezelés előtt, a 2., 4., 8.és12.kezelési héten, és egyéb időpontokban is szorosan monitorozni kell, amikor az klinikailag indokolt.A neutrophil-számcsökkenésszükségessé tehetia peginterferon alfaadagjának csökkentését vagy a terápia befejezését. Amennyiben a peginterferon alfa adásának végleges befejezésére van szükség, akkor a ribavirin és a Victrelis adásátis le kell állítani.A fertőzések azonnali kivizsgálásaés kezelésejavasolt.

Peginterferon alfa-2a-val történő kombináció összehasonlítása a peginterferon alfa-2b-vel történő komb inációval: A boceprevirpeginterferon alfa-2b-velés ribavirinneltörténő kombinációjához képest a boceprevir peginterferon alfa-2a-valés ribavirinneltörténő kombinációja a neutropenia (beleértve a 4-es fokú neutropeniát) és a fertőzések magasabb arányával állt kapcsolatban.

Kérjük, olvassa el a peginterferon alfa Alkalmazási előírását.

Pancytopenia

t

A n

Victrelis-t peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban kapó betegeknél pancytopeniás ű eseteket jelentettek. Teljes vérképvizsgálatot (minőségi vérképpel együtt) kell végezni a kezelés előtt, z a 2., 4., 8.és12.kezelési héten, és egyéb időpontokban is szorosan monitorozni kell, amikor az s klinikailag indokolt. g

T e

úlérzékenység m Súlyos, akut túlérzékenységi rekaciókat (pl. urticaria, angiooedema) figyeltek meg a Veictrelis, peginterferon alfaésribavirinkombinációs kezelés során. Amennyiben ilyen reakclióy jelentkezik, a kombinációs kezelést abba kell hagyni és haladéktalanul meg kell kezdeni a megéfelelő orvosi ellátást (lásd 4.3és4.8pont). d

e

Előrehaladott májbetegségben szenvedő betegek g

n

A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adott Vicitr elis biztonságosságát és hatásosságát dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél nem vizsgáltákl.

A dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegekre vonatkaozó ellenjavallatokat kérjük, olvassa el a peginterferon alfa Alkalmazási előírásában. z

A o

hypalbuminaemiátés az alacsony vérlemezke shzámot, valamint a súlyos fertőzésekethatározták meg a májbetegség súlyos komplikációját előrejelaző faktoraiként.

Victrelispeginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban történő alkalmazása nem ajánlott o m 3 lyan betegeknél, akiknek avérlemezkeszáma <100000/mm és/vagy szérum albumin szintje <35g/l és/vagy akik coagulapathiás tünetelkoet mutatnak(International Normalized Ratio értékük(INR) >1,7) a kezelés kezdete előtt. Amennyaiben a terápia mégis elkezdődik, a fertőzésekre és a májfunkció romlására utaló tünetek jelerngtkezésének nagyon szoros monitorozása indokolt.

D o

rospirenon-tartalmú gfyógyszerek

A drospirenon-taretalmú gyógyszereket szedő olyan betegeknél, akik hyperkalaemiára hajlamosak, vagy kálium mzegtakarító vízhajtókat szednek,elővigyázatosság szükséges. Alternatív fogamzásgátlók

a s

lkalmazáysa mérlegelendő (lásd 4.5pont).

H g

CVó proteáz monoterápia

Ky

glinikai vizsgálatok eredményei alapján a megnövekedett rezisztencia nagy valószínűsége miatt a Victrelis-t monoterápiában, más HCV elleni gyógyszerkombináció nélkül nem szabad alkalmazni. A (lásd 5.1pont).

Nem ismert, hogy milyen hatása lesz a Victrelis-kezelésnek a későbbiekben alkalmazott HCV proteáz inhibitorok hatására, beleértve a Victrelis-szel történő ismételt kezelést is.

Labo ratóriumi vizsgálat

A kezelést megelőző, kezelés alatti és kezelést követőlaboratóriumi vizsgálatokra vonatkozó ajánlásokat, beleértve a haematológiai, biokémiai (májfunkciós vizsgálatok is) és terhességi teszteket, kérjük, olvassa el a peginterferon alfaés a ribavirin Alkalmazási előírásában.

HCV-RNSszinteketa8., 12., és24.kezelési héten kell ellenőrizni és egyéb időpontokban is, amikor az klinikailag indokolt.

t

T n

eljes vérképvizsgálatot (minőségi vérképpel együtt) kell végezni a kezelés előtt, a 2., 4., 8., ű 12.kezelési héten, és egyéb időpontokban is szorosan monitoroznikell, amikor az klinikailag z indokolt. s

A g

lkalmazása olyan betegeknél, akiknél egyidejű HIV-fertőzés áll fenn e

A m

peginterferon alfával és ribavirinnelkombinációban adott boceprevirt összesen 98 (64 aboceprevir karon)olyan,egyidejűleg humán immundeficiencia vírussal (HIV) és 1-es genotípusú eHCV-vel is fertőzöttbetegnél értékelték, akikelőzőleg nem részesültekkrónikus HCV fertőzésl eylleni kezelésben (lásd 4.8 és 5.1pont). Az antiretrovirális kezelés kapcsánfellépő gyógyszerinteréakciókkal kapcsolatos adatokatlásd a 4.5pontban. d

e

Alkalmazása olyan betegeknél, akiknél egyidejűHBV-fertőzés áll fenn g

n

Az 1-es genotípusú krónikus hepatitis C fertőzés kezelésére monio terápiában vagy peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációbanadott Victrelis biztonságolsságát és hatásosságát hepatitis B vírussal (HBV) és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegeknétla nem vizsgálták.

H a

BV reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű esetekzet is jelentettek peginterferon alfával és ribavirinnel nem együttesen alkalmazott, direkt hatáosú antivirális szerekkel való kezelés alatt vagy után.Néhány esetet interferonnal kezelt,hepatit ish B és C vírus társfertőzésben szenvedőbetegeknél is jelentettek(az interferonnal kezelt,HBV és HaCV társfertőzésben szenvedőbetegeknél előforduló HBV reaktiválódással kapcsolatban lásd ab peginterferon alfa Alkalmazási előírását).A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV remaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell mloonitorozni és kezelni.

a

Alkalmazása szervtranszplarngtált betegeknél

A o

z 1-es genotípusú kr ófnikus hepatitis C fertőzés kezelésére monoterápiában vagy peginterferon alfával és ribavirinnerl kombinációbanadott Victrelis biztonságosságát és hatásosságát máj-vagy más szervátültetésen áetesett recipienseknél nem vizsgálták(lásd 4.5pont).

z

A s

lkalmazáysa olyan betegeknél, akiknek 1-es genotípusútól eltérőHCV fertőzésük van

A g

Vióctrelis biztonságosságát és hatásosságátönmagában vagy peginterferon alfával és ribavirinnel koymbinációban 1-es genotípusútól eltérőkrónikus hepatitis C kezelés esetében nem igazolták.

gA

lkalmazása korábban sikertelen HCV proteáz inhibitor kezelésben részesült betegeknél

A Victrelis biztonságosságát és hatásosságát magában vagy peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban 1-es genotípusú krónikus hepatitis C fertőzés kezelésében nem vizsgálták olyan betegek esetében, akik korábban sikertelen Victrelis vagy más HCV proteáz inhibitor kezelésben részesültek.

Erős CYP3A4 induktorok A Victreliserős CYP3A4 induktorokkal (rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin) történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd4.5pont).

Alfa-1 adrenoreceptor antagonisták

AVictrelis alfuzozinnal éssilodozinnal egyidejűleg történő alkalmazásaellenjavallt(lásd 4.3pont). A Victrelis doxazozinnal és tamzulozinnal egyidejűleg történő alkalmazása nem ajánlott(lásd 4.5pont).

t

P n

roarrhytmiás hatások: ű A rendelkezésre álló adatok (lásd5.3pont) elővigyázatosságra intenek olyan betegek esetében, akiknézl a fennáll a QT megnyúlás kockázata (congenitalis hosszú QT, hypokalaemia). s

A g

lkalmazása a ritka, veleszületett betegségekben szenvedő betegeknél e

A m

Victrelis laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktózmalabszorpcióban a készítmény nem szedhető.e

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók é

A Victrelis egy erős CYP3A4/5-inhibitor. Az elsődlegesen a CYP3A4/5 áletal metabolizált gyógyszerek expozíciója emelkedhet, amikor Victrelis-szel adják azokatg, amely fokozhatja vagy meghosszabbíthatja azok terápiás hatását és mellékhatásait (lásd2.tábnlázat). A Victrelis nem gátolja, és nem isindukálja a többi CYP450 enzimet. e

A boceprevir in vitroP-glikoprotein(P-gp)és emlőrákrezistzatencia protein (BCRP) szubsztrátnak bizonyult. Fennáll a lehetősége annak, hogy ezen transzpaorterek inhibitoraimegnövelik a boceprevir koncentrációit;ezen kölcsönhatások klinikai vonatkozzása nem ismert.Egy digoxinnal végzett gyógyszerinterakciós klinikai vizsgálatban kimutattoák, hogy a boceprevir in vivogyenge P-gp inhibitor, 19%-kal növelve a digoxin expozíciót . hA P-gp effluxtranszporterek szubsztrátjai, mint pl. a digoxin vagy a dabigatran plazmakoncentrácaiójánaknövekedésevárható (lásd 2.táblázat).

Victrelis részben a CYP3A4/5-ön metabolizálódik. A Victrelis olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek indukámlják vagy gátolják a CYP3A4/5-öt, növelheti vagy csökkentheti a Victrelis expozícióját(lásd4.4plont). Ellenjavallt ahármas kombinácaiós kezelés(Victrelis, peginterferon alfa és ribavirin)egyidejű alkalmazása olyan gyógyszrergekkel, amelyek clearance-enagymértékben függ a CYP3A4/5-től, és amelyeknél az emelkedeott plazmakoncentráció súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel járhat, mint például a per os adott mfidazolámés triazolámbepridil, pimozid,lurazidon, lumefantrin, halofantrin, tirozin-kináz inhibitorrok,szimvasztatin, lovasztatin,kvetiapin, alfuzozin, szilodozinés ergot-származékoek (dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metil-ergonovin) (lásd 4.3pont).

z

A s

bocepreyvirt elsődlegesen az aldo-keto reduktáz (AKR) metabolizálja. AKR inhibitorokkal (diflunigzál és ibuprofen) végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban a boceprevir expozíciója nem nőtt kólinikailag jelentős mértékben. A Victrelis-t lehet AKR inhibitorokkal egyidejűleg alkalmazni.

g Victrelis egyidejű alkalmazása rifampicinnel vagy antikonvulzánsokkal (mint pl. fenitoin, fenobarbitál vagy karbamazepin) jelentősen csökkentheti a boceprevirplazma-expozícióját. Mivel A nincsenek rendelkezésre álló adatok,a boceprevir ezen gyógyszerekkel történő kombinációja nem javasolt (lásd4.4pont).

A Victrelis doxazozinnal és tamzulozinnal egyidejűleg történő alkalmazásamegemelheti e gyógyszerek plazmakoncentrációit. A boceprevir ezekkel a gyógyszerekkel történő együttadásanem javasolt (lásd 4.4pont).

Elővigyázatosságszükséges azismertenQT-megnyúlást okozó gyógyszerek, mint pl. az amiodaron, kinid in, metadon, pentamidin és néhány neuroleptikum esetében.

Mivel a Victrelis-kezelés alatt változhat a májfunkció, a K-vitamin antagonistákkal kezelt betegeknéla Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt.

A 2.táblázatadagolási ajánlásokat tartalmaza Victrelis-szel történt gyógyszerinterakciók figyelembevételével. Ezek az ajánlások egyrésztgyógyszerinterakciós klinikai vizsgálatokon alapulnak(*-gal jelölve), másrészt az interakció várható mértékébőlés a súlyosmellékhatások vagy a hatásosság elvesztésének lehetőségéből adódóanelőrejelezhető intrakciók. t

n

százalékban kifejezettváltozás, valamint a nyilak(↑ = növekedés, ↓ = csökkenés, ↔ = nincs z változás) jelzik minden egyes farmakokinetikai paraméterátlagos,százalékban kifejezett,becsült s változásának mértékét és irányát. g

2 e

.táblázat m Farmakokinetikai kölcsönhatás adatok

e

Gyógyszerek terápiás Interakció Az egylidyejű

területenként (feltételezett a alkaélmazásra vonatkozó

hatásmechanizmus, ha ismert) jadvaslatok

ANALGETIKUMOK e Kábító fájdalomcsillapítók/opioid függőség g buprenorfin AUC↑19% n A buprenorfin/naloxon

Buprenorfin/Naloxon* e

(buprenorfin/naloxon 8/2 –24/6mg buprenorfin Cmax↑18%i illetve a Victrelis naponta+ Victrelis 800mgnaponta buprenorfin Cm ↑31%l dózisának módosítása nem in a háromszor) t javasolt. A betegeknél naloxone AUC↑a33% monitorozni kell a naloxone Cmaxz↑9% buprenorfinnal o összefüggésbe hozható (CYP3A h gátlás) ópiát toxicitás jeleit.

M a

etadon* R-bmetadonAUC↓15% Egyes betegeknéla (metadon20-150mg naponta+ mR-metadonCmax↓10% Victrelis alkalmazásának Victrelis 800mg naponta háromszoor) R-metadonCmin↓19% elkezdésekor vagy l leállításakorszükség lehet a S-metadonAUC↓22% ametadon adagjának g S-metadonCm ↓17% további módosítására r ax o S-metadonCmin↓26% annak érdekében, hogy a f metadon klinikai hatása r biztosított legyen.

e

z

s

y

g

y

g

ANTIARRHYTHMIÁS SZEREK Digoxin* digoxin AUC↑19% Adigoxin illetve a (0,25mg digoxin egyszeri adag+ digoxinCmax↑18% Victrelis dózisának Victrelis 800mg naponta háromszor) módosítása nem javasolt. (P-gp transzportra gyakorolt A digoxin-kezelésben hatása belekben) részesülő betegeket t megfelelően monitorozni n kell. ű

A z

NTIDEPRESSZÁNSOK s Escitaloprám* boceprevir AUC↓9% Az escitaloprám-expogzíció (escitaloprám 10mg egyszeri adag+ boceprevirCmax↑2% kismértékben csökekent, Victrelis800mg naponta háromszor) mikor Victrelism-szel együtt escitaloprám AUC↓21% alkalmazták. Az escitaloprámC ↓19% escitalopráem dózismlódosításának szükéségességenem jedlezhető előre, de a eklinikai hatástól függően a g dózis módosításáralehet

n s

e zükség.

FERTŐZÉS ELLENI SZEREK

G a

ombaellenes szerek t Ketokonazol* boceprevirAUCa↑131% Elővigyázatosan kell (400mgketokonazol naponta kétszer boceprevirCmz↑41% eljárni, ha a boceprevirt ax + bocepreviroCm N/A ketokonazollal vagy azol h in 400mgVictrelis, egyszeri adag) típusú (itrakonazol, (CYPa3A gátlás pozakonazol, vorikonazol) ésb/vagy P-gp gátlás) gombaellenes szerekkel m kombinálják. Itrakonazol, pozakonazol, o Nem vizsgálták vorikonazol l Antiretrovirális szerek a

H g

IV nukleozid reverz transzrkriptáz inhibitor (NRTI) Tenofovir* fo boceprevirAUC↑8%** A Victrelis vagy a (napi 300mgtenoforvi r + 800mg boceprevirCmax↑5% tenofovir dózisának Victrelis naponta eháromszor) boceprevirCmin↑8% módosítása nem z szükséges. s tenofovirAUC↑5% y tenofovirCmax↑32%

H g

IV ónem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI)

Efyavirenz*	boceprevirAUC↔↓19%**	A Victrelis minimális
g(napi 600mgefavirenz + 800mg	boceprevirCmax↓8%	plazmakoncentrációja
Victrelis naponta háromszor)	boceprevirCm ↓44%	csökkent, amikor

in A efavirenzzel együtt efavirenz AUC↑20% alkalmazták. A Victrelis efavirenz Cmax↑11% minimális plazmakoncentrációjában (CYP3Aindukció -boceprevirre észlelt csökkenés klinikai gyakorolt hatás) következményét közvetlenül nem értékelték.

Etravirin* boceprevir AUC↑10% Az etravirin (etravirin 200mg 12óránként + boceprevirCmax↑10% farmakokinetikai Victrelis 800mg naponta háromszor) boceprevirCmin↓12% paramétereit és a boceprevir Cmin-értékét etravirinAUC↓23% érintő csökkenés klinikai etravirinCmax↓24% jelentőségét HIV t etravirinCmin↓29% antiretrovirális n gyógyszerekkel végzett ű kombinációs kezeléssel z történő együttes s alkalmazás mellett, mgely szintén befolyásoljea az etravirin, illetvme a boceprevir farmakokineetikáját, közvetlleynül még nem értékéelték. A HIV-re és a HdCV szuppresszióra evonatkozó,fokozott g klinikai és laboratóriumi n monitorozás javasolt.

b e

Rilpivirin* oceprevir AUC↓6%**i A Victrelis vagy a (rilpivirin 25mg 24óránként + boceprevir Cmax↓2% l rilpivirin dózisának Victrelis 800mg naponta háromszor) boceprevir C8 ↑4%a módosítása nem javasolt.

h t

r a

ilpivirinAUCz↑39% rilpivirinCmoax↑15% rilpiviri nhCmin↑51%

( a

CbYP3A gátlásrilpivirinre gyakorolt hatás)

a

e

z

s

y

g

y

g

HIV proteáz inhibitorok (PI)

Atazanavir/Ritonavir*	boceprevir AUC↓5%	Atazanavir/ritonavir
(napi 300mg atazanavir / 100mg	boceprevir Cmax↓7%	boceprevirrel történő
ritonavir + 800mg Victrelis naponta	boceprevirCmin↓18%	együttadása az atazanavir

háromszor) alacsonyabb expozícióját atazanavir AUC↓35% eredményezte, ami t atazanavir Cmax↓25% összefüggésbe hozható a n atazanavirCmin↓49% kisebb hatásossággal és a ű HIV feletti kontroll z ritonavir AUC↓36% elvesztésével. s ritonavir Cmax↓27% Amennyiben szükségges, a ritonavirCmin↓45% készítmények együettes alkalmazását emgyedi alapon kell m egfontolni olyan betegeeknél, akiknél alacsonly a HIVé-vírusterhelés és nem redndelkeznek a eHIV-kezelésre feltehetően g rezisztens HIV törzzsel.A n HIV szuppressziófokozott

e k

i linikai éslaboratóriumi l ellenőrzéseszükséges.

Darunavir/Ritonavir* boceprevir AUCa↓32% Nem javasolt a (600mg darunavir / 100mg ritonavir boceprevir Cmzax↓25% darunavir/ritonavir naponta kétszer + 800mg Victrelis bocepreviroCmin↓35% Victrelis-szel történő naponta háromszor) h egyidejű alkalmazása. darunaavir AUC↓44% dabrunavir Cmax↓36% mdarunavirCmin↓59%

o r

l itonavir AUC↓27% a ritonavir Cmax↓13% g ritonavirCm ↓45% r in

L fo

opinavir/Ritonavir * boceprevir AUC↓45% Nem javasolt a (400mg lopinavir / 1r00mg ritonavir boceprevir C ↓50% lopinavir/ritonavir e max naponta kétszerz + 800mg Victrelis boceprevirCmin↓57% Victrelis-szel történő naponta hárosmszor) egyidejű alkalmazása. y lopinavir AUC↓34% g lopinavir Cmax↓30% ó lopinavirCmin↓43%

y

g ritonavir AUC↓22% A ritonavir Cmax↓12% ritonavirCmin↓42%

Ritonavir*	boceprevirAUC↓19%	Amikor a boceprevirt
(napi 100mgritonavir + 400mg	boceprevirCmax↓27%	ritonavirrel együtt
Victrelis naponta háromszor)	boceprevirCmin↑4%	alkalmazzák, a boceprevir

koncentrációja csökken. (CYP3Agátlás)

Integráz inhibitor Raltegravir* raltegravirAUC↑4%*** A Victrelis,illetve a (raltegravir 400mg egyszeri adag+ raltegravirCmax↑11% raltegravir dózisának Victrelis 800mg naponta háromszor) raltegravirC12h↓ 25% módosítása nem szükséges. (raltegravir 400mg 12óránként+ boceprevirAUC↓2% t Victrelis 800mg naponta háromszor) boceprevirCmax↓4% Tekintettel arraazonban, n boceprevirC8h↓26% hogy a boceprevir C8h, ű csökkenés klinikai z relevanciáját még nem s állapították meg, a HCgV szuppresszióra e vonatkozólagfmokozott klinikai és lab oratóriumi monitorozáesajánlott.

CCR5 receptor antagonisták é Maravirok* maravirok AUC1 ↑202% Ndem valószínű, hogy a 2h e (maravirok 150mg naponta kétszer + maravirok Cmax↑233% maravirok együttadása Victrelis 800mg naponta háromszor) maravirok C ↑178% g hatással van a boceprevir 12h n e koncentrációira(a (CYP3A gátlás –a maraiv irokra boceprevir eliminációs útja gyakorolt hatás) l alapján).

a Maravirok 150mg z naponta kétszer o boceprevirrel történő h együttadás esetén.

NTIPSZICHOTIKUMOK b Kvetiapin mNem vizsgálták A kvetiapin Victrelis-szel o történő együttadása l (CYP3A gátlás –a kvetiapinre megemelheti a kvetiapin a gyakorolt hatás) plazma koncentrációkat, rg ami kvetiapin-nel o összefüggő toxicitáshoz f vezethet, a kómát is r beleértve. A kvetiapin

e V

z ictrelis-szel történő s együttadása ellenjavallt y (lásd 4.3pont). KALCIUgMCSATORNA BLOKKOLÓK Kalcóiumcsatorna blokkolók, Nem vizsgálták A kalciumcsatorna pl.yamlodipin, diltiazem, felodipin, blokkolók plazma gnikardipin, nifedipin, nizoldipin, (CYP3A gátlás) koncentrációi A verapamil Victrelis-szel történő együttadás esetén emelkedhetnek. Elővigyázatosság szükséges és a betegek klinikai monitorozása javasolt.

KORTIKOSZTEROIDOK Prednizon* prednizonAUC↑22% A dózis módosítása (prednizon 40mg egyszeri adag + prednizonCmax↓1% Victrelis-szel történő Victrelis 800mg naponta háromszor) együttadás esetén nem prednizon AUC ↑37% szükséges.A prednizontés prednizon Cmax↑16% Victrelis-t kapó betegeket t megfelelően monitorozni n kell. ű

H z

MG CoA REDUKTÁZ GÁTLÓK s Atorvasztatin* boceprevir AUC↓5% Azatorvasztatin-expogzíció (atorvasztatin 40mg egyszeri adag+ boceprevirCmax↑4% emelkedett a Victrelis-szel Victrelis800mg naponta háromszor) történt együttamdásesetén. atorvasztatin AUC↑130% Amikorszüks éges az atorvasztatinC ↑166% együttadáse, tanácsos a legkiselbb atorvasztatin (CYP3A ésOATPB1 gátlás) adagégal kezdeni,és a bidztonságosság emonitorozása mellett a g kívánt klinikai hatás

n e

e léréséigemelni az adagot i a napi 20mg-osdózis l túllépése nélkül. Az ta aktuálisanatorvasztatint a szedő betegeknél, z aVictrelis-szel történő o együttadás ideje alatt az h atorvasztatin napi adagja a nemhaladhatjamega b 20mg-ot.

P m

ravasztatin* o boceprevir AUC↓6% A pravasztatin együttadása (pravasztatin 40mg egyszeri adagl + boceprevirCmax↓7% Victrelis-szel megnövelte Victrelis 800mg naponta háromaszor) a pravasztatin expozíciót. rg pravasztatin AUC↑63% A pravasztatin-kezelés o pravasztatinCmax↑49% elkezdhető az ajánlott f dózissal Victrelis-szel r (OATPB1 gátlás) történő együttadás esetén. e Szoros klinikai

z m

s egfigyelésszükséges.

y

g

y

g

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK Ciklosporin* boceprevir AUC↑16% Victrelis-szel történő (ciklosporin 100mg egyszeri adag + boceprevirCmax↑8% együttadás esetén a Victrelis 800mg egyszeri adag) ciklosporin dózis módosításának (ciklosporin 100mg egyszeri adag + ciklosporin AUC↑168% szükségessége várható, t Victrelis 800mg naponta háromszor, ciklosporin Cmax↑101% amelyet a ciklosporin n több adag) vérszintjének ű (CYP3A gátlás–aciklosporinra monitorozása és a z gyakorolthatás) vesefunkciók továbbá a s ciklosporinnal összefügggő mellékhatások gyaekori kiértékelése alampján kell meghatározni .

e

T y

akrolimusz* boceprevir AUC↔ AVictrlelis együttadása (takrolimusz0,5mg egyszeri adag + boceprevirCmax↓3% takroélimusszal jelentős Victrelis800mg egyszeri adag) dódziscsökkentést, valamit takrolimuszAUC↑1610% ea takrolimuszadagolási (takrolimusz0,5mg egyszeri adag + takrolimuszC ↑890% g intervallumának max n Victrelis800mg naponta háromszor, e megnyújtását teszi több adag) (CYP3Agátlás-atakroili muszra szükségessé,atakrolimusz gyakorolthatás) l vérszintjének szoros ta ellenőrzéseés a a vesefunkciók, továbbá a z takrolimusszal összefüggő o mellékhatások gyakori h kiértékelése mellett. Szirolimusz* boceaprevir AUC↓5% Victrelis együttadása (szirolimusz 2mg egyszeri adag + bobceprevir Cmax↓6% szirolimusszal jelentős Victrelis800mg naponta háromszor m dóziscsökkentést, valamit o a szirolimusz adagolási l szirolimuszAUC0-∞↑712% intervallumának a szirolimuszCm ↑384% megnyújtását teszi g ax r szükségessé, a szirolimusz o (CYP3Agátlás–a szirolimuszra vérszintjének szoros f gyakorolt hatás) monitorozásával, továbbá r a vesefunkciók és a e szirolimusszal összefüggő

z m

s ellékhatások gyakori y kiértékelésével.

O g

RAóLIS ANTIKOAGULÁNSOK Daybigatrán Az interakciót nemvizsgálták. A dabigatrándózisának g módosítása nem javasolt. A (P-gp transzportra gyakorolt A dabigatránt kapó hatás a belekben) betegeketmegfelelően monitorozni kell.

K-vitamin antagonisták A gyógyszer-kölcsönhatásokat Az INR szoros nem vizsgálták. monitorozása javasolt minden K-vitamin antagonista esetében. Erre a Victrelis-kezelés alatt bekövetkező májfunkció t változás miatt van n szükség. ű

O z

RÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK s Drospirenon/etinil-ösztradiol*: drospirenon AUC↑99% Az olyan betegeknél, g (naponta 3mgdrospirenon drospirenonCmax↑57% akiknek olyan betegségük + naponta 0,02mgetinil-ösztradiol van, amely m + 800mgVictrelis naponta etinil-ösztradiol AUC↓24% hyperkalaemi ára háromszor) etinil-ösztradiolC ↔ hajlamosítjeaőket,vagy a kálium lmegtakarító (drospirenon -CYP3A gátlás) vízhéajtókat szedő bedtegeknél eelővigyázatosság g szükséges(lásd4.4pont). n Alternatív fogamzásgátlók

e a

i lkalmazása mérlegelendő l ezeknél a betegeknél.

a

z

a

a

e

z

s

y

g

y

g

Noretindron†/Etinil-ösztradiol: noretindron AUC↓4% A Victrelis (noretindron1mg naponta+ noretindronCmax↓17% etinil-ösztradiolt és etinil-ösztradiol0,035mg naponta+ legalább1mg noretindront Victrelis 800mg naponta háromszor) etinil-ösztradiol AUC↓26% tartalmazó orális etinil-ösztradiol Cmax↓21% fogamzásgátlóval történő együttadása valószínűleg t nem módosítja a n fogamzásgátló ű hatásosságát. A szérum z progeszteron, a luteinizásló hormon-(LH) és a g follikulus-stimulálóe hormon-(FSHm) szintek azt mutatták, hog y az ovuláció 1mg noreteindronnakés 0,035mlyg etiniél-ösztradiolnak Vdictrelis-szel történő eegyüttadásánakideje alatt g gátolt volt(lásd 4.6pont).

n

e A norethindront és az

i e

l tinil-ösztradiolt kisebb ta dózisban tartalmazó orális a fogamzásgátlókés a z hormonális o fogamzásgátlás egyéb h formáinak ovulációtgátló a aktivitását a Victrelis-szel b történő együttes alkalmazás eseténmég m nem állapították meg.

a A szubsztitúciós rg terápiakéntösztrogén o hormontalkalmazó f betegeknélklinikailag r monitorozni kell az e ösztrogénhiánytüneteit.

z

P s

ROTONPyUMPA GÁTLÓK Omeprgazol*: boceprevir AUC ↓8%** Az omeprazolilletve a (omeóprazol 40mg naponta + boceprevir Cmax↓6% Victrelis dózisának Viyctrelis 800mg naponta háromszor) boceprevir Cmin ↑17% módosítása nem javasolt.

g

A omeprazol AUC↑6%** omeprazol Cmax↑3% omeprazol C8h ↑12%

SZEDATÍVUMOK Midazolám*(per osalkalmazás) midazolámAUC↑430% Oralis midazolámés oralis (egyszeri 4mg-os per osdózis + midazolámCmax↑177% triazolámVictrelis-szel 800mgVictrelis naponta háromszor) (CYP3A gátlás) történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt Triazolám Interakciót nem vizsgáltak (lásd 4.3pont). t (per os alkalmazás) (CYP3A gátlás) n

I ű

Alprazolám, midazolám,triazolám nterakciót nem vizsgáltak A Victrelis és az z (intravénás alkalmazás) intravénás s (CYP3A gátlás) benzodiazepinek g (alprazolám, midazeolám, triazolám) egymidejű alkalmazása a latt a légzésdeypresszió és/vagy a tartós slzedáció szoros kliniékai monitorozása szdükséges.A ebenzodiazepinek g dózisának módosítását n mérlegelni kell.

* e

*0-8 óra i *** 0-12óra l † Noretiszteronnak is nevezik. ta

a

z

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás o

Terhesség a

Victrelis,ribavirin és peginterferon malfa hármas kombináció alkalmazásaterhes nőknél ellenjavallt (lásd 4.3pont). o

l

Patkányoknál és nyulaknál nema észleltek a magzati fejlődésre gyakorolt hatásokat (lásd 5.3pont). Nincsenek adatok a Victrelrisg terhes nőknéltörténő alkalmazására vonatkozóan.

A fo

peginterferon alfáva l és ribavirinnel kombinált kezelés miatt kiemelten kell ügyelni arra, hogy a nőbetegek, illetve a rférfibetegek partnernői elkerüljék a teherbeesést. Ezért a fogamzóképes korban lévő nőknek hatékonyfeogamzásgátlástkell alkalmazniuk a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezését

k z

övetően 4hsónapig. A férfibetegeknek vagy nőpartnereiknek hatékonyfogamzásgátlástkell alkalmazniuk a kezelés aylatt és a kezelés befejezését követő 7hónapig.

T g

ováóbbi információkért olvassa el a ribavirin és a peginterferon alfa Alkalmazási előírását.

y

gSzoptatás

AA

boceprevir/metabolitjai kiválasztódnak a patkányok anyatejébe (lásd5.3pont). Nem ismert, hogy a boceprevir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A Victrelis alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagymegszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől -figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét az anyára nézve.

Termékenység A Victrelis fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek humán adatok.A termékenységre és a Sertoli-sejtekre kifejtett hatásokat patkányokban igen, de egerekben és majmokban nem figyeltek meg. A klinikai adatok (ondósejtek analízise és inhibin B szintek-a Sertoli-sejtek által termelt glikoprotein-a hereműködéshelyettesítő markereként használják) nem mutattak megváltozott hereműködést. A rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok igazolták patkányokbana boceprevir/metabolitjai a fertilitásragyakorolt hatását, melyeka nőstényeknélreverzíbilisek voltak (lásd 5.3pont). t

4 n

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre ű

A z

peginterferon alfávalés ribavirinnel kombinált Victrelis-kezelés befolyásolhatja bizonyos betegeks gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit.A betegeket tájékoztatni kell garról, hogy fáradtságról, szédülésről, ájulásról, ingadozó vérnyomásról és homályos látásról számoltaek be (lásd 4.8pont). m

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások e

A biztonságossági profil összefoglalása é

A biztonságossági profil megközelítőleg 1500beteg összesítettbiztonsági aedatain alapul,akik hármas kombinációs kezelésben részesültek (peginterferon alfa-2b,ribavirinés Vgictrelis) kétklinikai vizsgálat során,egyikbeterápia naiv betegeket vontak be, a másikat korábbi kenzelésre nem gyógyuló betegekkel

v e

égezték (lásd5.1pont). i

l

A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fáradtság, az anateamia (lásd 4.4pont), a hányinger, a fejfájás, valamint a dysgeusia(ízérzészavar)voltak. a

z

A dózis csökkentéséhez vezető leggyakoribb ok az oanaemia volt, ami gyakrabban alakult ki Victrelis-t és peginterferon alfa-2b-t, valamint ribavirint ka phott betegek esetén, mint a csak peginterferon alfa-2b-t és ribavirint kapó betegeknél. a

mellékhatások táblázatos felsorolásma

A o

mellékhatások szervrendszeri kaltegóriánként vannak feltüntetve (lásd3.táblázat). Az egyes szervrendszeri kategóriákon belaüli csoportosítás a mellékhatások előfordulási gyakorisága alapján történt: nagyon gyakori (≥1r/1g0), gyakori(≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka (≥1/10 000 -<1/1000; neom ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

r 3.táblázat Klinikai vizsgálaetokban a peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel egyidejűleg adottVictrelis-kezelés z a † és ‡ s latt jelentett mellékhatások

Sy

gzervrendszeri kategóriák Mellékhatások

Fertőóző betegségek és parazitafertőzések

Gyakori: Bronchitis*, cellulitis*, herpes simplex, influenza, g gombák okozta szájüregi fertőzés, sinusitis A Nem gyakori: Gastroenteritis*, pneumonia*, staphylococcus fertőzés*, candidiasis, fülfertőzés, gombás bőrfertőzés, nasopharyngitis, onychomycosis, pharyngitis,légúti fertőzés, rhinitis, bőrfertőzés, húgyúti fertőzés Ritka: Epiglottitis*, otitis media, sepsis

Jó-, rosszindulatúés nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Ritka: Pajzsmirigy neoplasia(göbök)

Vérk épzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori: Anaemia*, neutropenia* Gyakori: Leukopenia*, thrombocytopenia*, pancytopenia, agranulocytosis Nem gyakori: Haemorrhagiás diathesis, lymphadenopathia, lymphopenia Ritka: Haemolysis

Immunrendszeri betegségek és tünetek t

Ritka: Sarcoidosis*, nem akut porphyria n

Endokrin betegségek és tünetek ű

Gyakori: Struma, hypothyreosis z Nem gyakori: Hyperthyreosis s

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek g

N e

agyon gyakori: Csökkent étvágy* Gyakori: Dehydratio*, hyperglykaemia*, hypertriglyc emridaemia, hyperuricaemia e Nem gyakori: Hypokalaemia*, étvágyzavar, diabetelsy mellitus, köszvény, hypercalcaemia é

Pszichiátriai kórképek d

Nagyon gyakori: Szorongás*, depresszió*, insoemnia, irritabilitás Gyakori: Affekt labilitás, izgatottság, libido eltérés, megváltozott hangulat, alvászavar n Nem gyakori: Agresszió*, gyilkoss áegi gondolatok*, pánikrohamok*, paranoia*, szerhaslzinálati-abúzus*, öngyilkossági gondolatok*, tszaokatlan viselkedés,düh, apathia, zavart állapot, a maentális státusz megváltozása, nyugtalanság Ritka: Bipolárisz zavar*, befejezett öngyilkosság*, öngyilkossági kísérleot*, akusztikus hallucináció, vizuális hallucináció, pszhichés dekompenzáció

Idegrendszeri betegségek és tünetek

N a

agyon gyakori: b Szédülés*, fejfájás* Gyakori: Hypaesthesia*, paraesthesia*, ájulás*, amnesia, m figyelemzavar, a memória romlása, migrain, parosmia, lo tremor, vertigo Nem gyakori: a Perifériás neuropathia*, kognitív zavar, hyperaesthesia, rg lethargia, tudatvesztés, mentális károsodás, neuralgia, o ájulás előtti állapot Ritka: f Cerebralis ischaemia*, encephalopathia

Szembetegségek és rszemészeti tünetek

Gyakori: e Száraz szem, retinális exudátumok, homályos látás, z látásromlás

N s

em gyakyori: Retinalis ischaemia*, retinopathia*, szokatlan érzés a g szemben, conjunctivális bevérzés, conjunctivitis, ó szemfájdalom, szemviszketés, ocularis oedema, a y szemhéjfeldagadása, fokozott könnyezés, ocularis g hyperaemia, photophobia A Ritka: Papilla oedema

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei éstünetei

Gyakori: Tinnitus Nem gyakori: Süketség*, kellemetlen érzés a fülben, halláskárosodás

Szív betegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Gyakori:	Palpitatiók
Nem gyakori:	Tachycardia*, arrhythmia, cardiovascularis zavar
Ritka:	Akut myocardialisinfarctus*, pitvarfibrilláció*,

koszorúér-betegség*, pericarditis*, pericardialis folyadékgyülem

Érbetegségek és tünetek t

Gyakori: Hypotonia*, hypertonia n Nem gyakori: Mélyvénás thrombosis*, kipirulás, sápadtság, a perifériás ű

t z

erületek hidegsége s Ritka: Vénás thrombosis g

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek e

Nagyon gyakori: Köhögés*, dyspnoe* Gyakori: Epistaxis, orrdugulás, oropharyngealis fájda lom, váladékpangás a légutakban, váladékpangeás a melléküregekben, sípoló légzés ly Nem gyakori: Pleurális fájdalom*, embolia pulmoénum*, torokszárazság, dysphonia, fokodzott felső légúti szekréció, az oropharyngealise nyálkahártya felhólyagosodása g Ritka: Pleuralis fibrosis*, orthonpnoe, légzési elégtelenség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek e

N i

agyon gyakori: Hasmenés*, hányilnger*, hányás*, szájszárazság, dysgeusia ta Gyakori: Hasi fájdaloam*, felhasi fájdalom*, székrekedés*, gastrooeszophagealis reflux betegség*, aranyér*, hasi diszkomfort, hasi distensio, anorectalis diszkomfort, sto mhatitis aphtosa, cheilitis, dyspepsia, flatulencia, aglossodynia, a szájüreg kifekélyesedése, oralis fájdalom, b stomatitis, fogbetegség Nem gyakori: m Alhasi fájdalom*, gastritis*, pancreatitis*, pruritus ani, o colitis, dysphagia, a széklet színének megváltozása, l gyakori székletürítés, ínyvérzés, ínyfájdalom, gingivitis, a glossitis, ajakszárazság, odynophagia, proctalgia, rectalis rg vérzés, fokozott nyálképződés, a fogak érzékennyé o válása, a nyelv elszíneződése, a nyelv kifekélyesedése Ritka: f Hasnyálmirigy-elégtelenség

Máj-és epebetegségrek, illetve tünetek

N e

em gyakori: z Hyperbilirubinaemia Ritka: s Cholecystitis*

A bőr és ay bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyong gyakori: Alopecia, száraz bőr, pruritus, bőrkiütés Gyakóori: Dermatitis, eczema, erythema, hyperhidrosis, éjszakai y verejtékezés, perifériás oedema, psoriasis, erythematosus g bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papulosus A bőrkiütés, papulosus bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, bőrlesio Nem gyakori: Fotoszenzitivitási reakció, bőrfekély, urticaria(lásd 4.4pont) Nem ismert: Angiooedema (lásd 4.4pont), gyógyszer okozta bőrkiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS) szindróma, Stevens-Johnson-szindróma

A cs ont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Arthralgia, myalgia Gyakori: Hátfájás*, végtagfájdalom*, izomspasmus, izomgyengeség, nyakfájás Nem gyakori: Mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom*, arthritis, csontfájdalom, ízületi duzzanat, mozgásszervi eredetű fájdalom

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek t

Gyakori: Pollakisuria n Nem gyakori: Dysuria, nocturia ű Nem ismert: Vesekárosodás z

A s

nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek g

Gyakori: Erectilis dysfunctio e Nem gyakori: Amenorrhoea, menorrhagia, metrorrhagia Ritka: Aspermia m

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók e

Nagyon gyakori: Asthenia*, hidegrázás, fáradtság*, lázl*y,influenza-szerű megbetegedés é Gyakori: Mellkasi diszkomfort*, mellkasid fájdalom*, rossz közérzet*, a testhőmérséklet meegváltozásának érzése, nyálkahártya-szárazság, fájgdalom Nem gyakori: Szokatlan érzés, hallásronmlás, nem szív eredetű mellkasi fájdalom e

L i

aboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei l

Nagyon gyakori:	Testtömeg-csötkakenés
Nem gyakori:	Szívzörej, eamelkedett szívverésszám
Nem ismert:	Csökkenzt glomerulus filtrációs ráta

• Olyan mellékhatásokat is beleértve, amelyek a voizsgálatot végző szerint a klinikai vizsgálatban

† résztvevő betegeknél súlyosak is lehetnek. h Mivel a Victrelis peginterferon alfával és aribavirinnel együtt kerül felírásra, kérjük, olvassa el a ‡ peginterferon alfa és a ribavirin Alkablmazási előírását is. Az injekcióbeadásihelyén kialakumló rekaciókat leszámítva, mivel a Victrelis szájon át kerül alkalmazásra. o

l

Kiemeltmellékhatások leírása a

Anaemia(lásd4.4pont)o Anaemiát ahármas te ráfpiával (egyidejűpeginterferon alfa-2b, ribavirinnel és Victrelis)kezelt betegek 49%-ánál, míg a csark peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kezelt betegek 29%-ánál észleltek. Victrelishozzáadeása a kettős kombinációs kezelésheza haemoglobinkoncentráció megközelítőleg

1 z

g/dl-es továsbbi csökkenésével járt(lásd 4.4pont). A haemoglobin-értékek kiindulásiszintjéhez viszonyítoytt átlagos csökkenése nagyobb volt a korábban már kezelt betegeknél, mint azoknál a betegekgnél, akik korábbanmég soha nem kaptak kezelést. Anaemia/haemolyticus anaemia miatt kétszóer olyan gyakran került sor a kezelés módosítására a hármas kombinációval kezelt betegeknél (26y%), mint a csak peginterferon alfa-2b-t és ribavirint kapóknál (13%).Aklinikai vizsgálatokban az ganaemia kezeléséreeritropoietint kapó betegek aránya a Victrelis-t tartalmazó karokon 43% A (667/1548), míg a csak peginterferon alfa-2b-t és ribavirint kapó betegek között 24% (131/547) volt. A legtöbb anaemiás vizsgálati alany akkor kapott eritropoietint, amikor a haemoglobinszintje ≤10g/dl (vagy 6,2mmol/l) volt. Az anaemia rendezésére transzfúzióban részesülő betegek aránya a Victrelis-t tartalmazó karokon 3%, míg a csak peginterferon alfa-2b-t és ribavirint kapó betegek között <1% volt.

Neutrophil leukocyták(lásd 4.4pont) A csökkent neutrophil-számú betegek aránya magasabb volt a Victrelis-t tartalmazó karokon, mint a csak peginterferon alfa-2b-t és ribavirint kapó betegeknél.A 3-4-esfokúneutropeniás 9 (neutrophil-szám <0,75 × 10 /l) betegek aránya magasabb volt a boceprevirrel kezelt betegeknél

(29%), mint a placebóval kezelt betegeknél(17%), peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kom binációban.A peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kombinált Victrelis-kezelésben részesülő 9 betegek 7%-ánál volt a neutrophil-szám <0,5 × 10 /l (4-es fokú neutropenia), ez a csak peginterferon alfa-2b-t és ribavirint kapó betegeknél 4% volt.

Peginterferon alfa-2a-val történő kombinációróllásd a 4.4pont vonatkozó részét.

Thrombocyták A thrombocyta-szám a Victrelis-t tartalmazó karokba(3%) soroltalanyokban alacsonyabb volt, mint a csak peginterferon alfa-2b és ribavirin-kezelésben részesülőalanyokban (1%). Mindkét kezelési karon t

a n

cirrhotikus betegek esetén nagyobb rizikómutatkozott a 3-4-es fokú thrombocytopenia ű kialakulására, mint a nem cirrhotikus betegekesetén. z

E s

gyéb laboratóriumi eredmények g A Victrelis együttadása peginterferon alfa–2b-vel és ribavirinnel összefüggésben állt az emelkedett húgysav-, triglicerid-és összkoleszterin-szintek magasabb előfordulási arányaival a pegintmerferon alfa–2b és ribavirin önmagában történő alkalmazásával összehasonlítva.

e

HIV-vel egyidejűleg fertőzőtt betegek ly A Victrelis biztonságossági profilja a HCV-vel/HIV-1-gyel egyidejűleg fertőzötté betegeknél (n=64) összességébenhasonló volt a kizárólag HCV-vel fertőzött betegeknél tapasztadlt biztonságossági profilhoz. e

g

Feltételezett mellékhatások bejelentése n

e

A i

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mlellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat protfailját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelaentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetősézgek valamelyikén keresztül.

4 o

.9 Túladagolás h

E a

gészséges önkéntesek napi 3600mg dózbisokatszedtek be 5napon keresztül, kellemetlen tüneti hatások kialakulása nélkül. A Victrelis túladagolásának nincs specmifikus antidotuma. A Victrelis túladagolás kezelésének általános szupportív intézkedésekből, köztülko a vitális paraméterek monitorozásából, valamint a beteg klinikai állapotának észleléséből kell állania.

5 o

. FARMAKOLÓ fGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodeinámiás tulajdonságok

z

F s

armakoteyrápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, proteáz inhibítorok, ATCkód: J05AE12

H g

atáósmechanizmus

g bocepreviregy HCV NS3 proteáz inhibitor. A bocepreviregy (alfa)-ketoamid funkcionális csoporton keresztül kovalensen, mégis reverzíbilisen kötődik az NS3 proteáz szerinjének (Ser139) A aktív centrumához, és gátolja a HCV-fertőzött gazdasejtekben történővírusreplikációt.

Sejttenyészetekben mutatott vírusellenes aktivitás

A boceprevir vírusellenes aktivitását az NS3 proteáz lassú kötődésű inhibitorai biokémiai vizsgálatában és az 1a és 1b genotípusúHCV-replikon rendszerben értékelték. A boceprevir IC50-és IC90-értéke a különböző 1b genotípusúreplikonok esetében egy 72-órás sejttenyészet vizsgálatban megközelítőleg 200-tól 600nM-igés 400-tól 900nM-ig terjedt. Úgy tűnik, a kezelés ideje

tekintetében a replikon-RNS eltűnése az elsőrendű. Az IC90mellett 72órán át tartó kezelés a repli kon-RNS 1log10csökkenését eredményezte. A tartós expozíció a 15.napra az RNS 2log10 csökkenését eredményezte. A boceprevir IC50-és IC90-értéke egy 1a genotípusú replikonnál 900nM és 1400nM volt.

A replikon-RNS 90%-os szuppresszióját előidéző, különböző boceprevir és interferon alfa-2b kombinációk értékelése additív hatásokat mutatott, míg szinergizmusra vagy antagonizmusra utaló bizonyítékot nem találtak.

Rezisztencia t

n

z NS3-as proteáz domainen a következő aminosav szubsztitúciók esetén az 1agenotípusú HCV z replikonjaelleni boceprevir aktivitás lecsökkent (felére-hatodára): V36A/L/M, Q41R, T54A/S, V55sA, R155K ésV158I.A boceprevirérzékenység kevesebb,mint tizedére esett visszaa következő g aminosav szubsztitúciók esetén:R155T ésA156S. AV55I és aD168N önálló szubsztitúciója neem csökkentette a boceprevir érzékenységet. A következő dupla aminosav szubsztitúció kevesmebb,mint tizedére csökkentette a boceprevir érzékenységet:V55A+I170V, T54S+R155K, R155K+ D168N, R155T+D168N ésV36M+R155K. e

Az NS3-as proteáz domainen akövetkező aminosav szubsztitúciók esetén az 1b égenotípusú HCV replikonja elleni boceprevir aktivitás lecsökkent (felére-nyolcadára): V36A/Md, F43S, T54A/G/S, V55A, R155K/G, V158I, V170M ésM175L. A boceprevir érzékenység kevesebb,mint tizedére esett vissza a következő aminosav szubsztitúciók esetén:A156S/T/V, V170Ag, R155W+A156G és V36M+R155K. AD168Vönálló szubsztitúciója nem csökkentette a bnoceprevir érzékenységet.

e

K i

ét fázisIII vizsgálatban 4hétig peginterferon alfa-2b-és ribavlirinkezelésben, majdezt követően peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel egyidejűleg napontta háromszor 800mg boceprevir-kezelésben részesülő, korábban még nem kezaelt és a korábbi kezelésre nem reagáló betegek összesített analízisében a vizsgálat megkezdésze után az összes beteg 15%-ánál mutattak ki RAV-okat.Azoknál a boceprevirrel kezelt betegeknoél, akik nem értek el tartós virológiai választ (sustained virologic response –SVR), a bevizsg áhlt minták 53%-ában mutattak ki a vizsgálat megkezdése utánRAV-okat. a

E b

zeknél a betegeknél a vizsgálat megkezdése után leggyakrabban (az alanyok >25%-a) kimutatott RAV-ok a V36M (61%) és az R155K m(68%) aminosav szubsztitúciók voltak az 1a genotípussal fertőzött alanyokban, és T54A (42l%o), T54S (37%)A156S (26%) valamint V170A (32%) az 1bgenotípussal fertőzött alanyoakban.

A boceprevirrel kezelt beotegeknél az interferon-érzékenység (azaza vírustiter ≥1log10csökkenése a 4.kezelési héten)össz effüggött az alacsonyabb arányban előforduló RAV-val, ezek közül a betegek közül 6%-nak volt RrAV-ja, míg a 4.kezelési héten a vírustiter<1log10csökkenése eseténez az arány 41% volt (gyengeinterferonérzékenység).

z

A s

zoknál ay boceprevirrel kezelt betegeknél, akik nem érték el az SVR-t, és akiknél a vizsgálat megkezgdése utáni minták RAV analízisét elvégezték, az interferonra való érzékenység összefüggött a kisebób arányban kimutatott RAV-val: ezeknéla betegeknél31% volt a kezelés kezdete után mért RAyV, míg a 4.kezelési héten a vírusterhelés <1log10csökkenését mutató betegeknél ez az arány 69% gvolt.

A RAV-okat a betegek 8%-ánál mutattak ki populáció szekvenálással a vizsgálat kezdetekor. Összességében, a RAV-ok jelenléte a vizsgálat kezdetekor nem mutatott jelentős összefüggést a kezelésre adott válasszal azoknála betegeknél, akik boceprevirt kaptak peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel kombinációban.

Azon betegek közül, akik a 4hetes bevezető szakasz alatt gyenge interferon-érzékenységűnek bizonyultak, a boceprevirhatásossága alacsonyabbnak mutatkozottazok esetében, akiknél a vizsgálat kezdetekor a V36M, T54S, V55A vagy R155K variánsok jelen voltak. Összesen kb. 1% volt azoknak

a boceprevirrel kezelt betegeknek az aránya, akik kevéssé reagáltak a peginterferon alfa- 2b/ribavirin-kezelésre, és rendelkeztek a fent felsorolt variánsokkal a kezelés kezdetén.

A boceprevirrel kezelt, de a tartós virológiai választ (SVR) el nem ért vizsgálati alanyok követése azt mutatta, hogy a vad típusú víruspopuláció megnövekedett és a boceprevir-rezisztens variánsok többsége a boceprevir-kezelés befejezése után egy idő múlva kimutathatatlanná vált. FázisII és III klinikai vizsgálatokban (P03523, P03659, P05216ésP05101) 314korábban még nem kezelt, illetve korábban már kezelt, de a tartós virológiai választ el nem ért olyan vizsgálati alanyok, akikben a kezeléssorán boceprevir-rezisztens variánsok alakultak ki, 73%-ánál(228/314) a kezelés befejezését követő 3éven belül már nem lehetett RAV-okat kimutatni populáció szekvenálással, a boceprevir t

r n

ezisztenciával összefüggésbe hozott locusokon. A variánsok közül aV36M 91%-a, a T54A 98%-a, a ű T54S 71%-a, a V55A 78%-a, az R155K 76%-a, az A156S 92%-a, az I/V170A 96%-a, az z R155K+T54S 77%-a és az R155K+V36M 95%-a nem volt kimutatható populáció szekvenálással. As RAV-ok kimutathatóság szintje alá történő csökkenéséhez szükséges idő középértéke 1,11év volgt.

A e

314vizsgálati alany közül 2301agenotípusú, 84pedig 1bgenotípusú HCV fertőzésben mszenvedett. Az 1agenotípusú HCV fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyok 70%-ánál(162/230) több é nem lehetett RAV-okat kimutatni populáció szekvenálással a boceprevir rezisztenciával össezefüggésbe hozott locusokon. A RAV-ok kimutathatóság szintje alá történő csökkenéséhez szülkységes idő középértéke az 1agenotípus esetén 1,17év volt. Az 1agenotípus esetén megfigyéelt, legrelevánsabb boceprevir-rezisztens variánsok (>10%) kimutathatóság szintje alá történő csödkkenéséhez szükséges idő középértéke a következő volt: R155K+V36M, 0,69év; V36M, 0,89év;e R155K+T54S, 1,05év; R155K, 1,08év és T54S, 1,14év. Összehasonlításképp, az 1bgenotípusgú HCV fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyok 79%-ánál (66/84) nem lehetett többé RAV-okat kimnutatni populáció szekvenálással a boceprevir rezisztenciával összefüggésbe hozott locusokon. A R AeV-ok kimutathatóság szintje alá

t i

örténő csökkenéséhez szükségesidő középértéke az 1bgenotíplus esetén 1,04év volt. Az 1bgenotípus esetén megfigyelt, legrelevánsabb boceprevir-rezisztens vartiaánsok (>10%) kimutathatóság szintje alá történő csökkenéséhez szükséges idő középértéke a köveatkező volt: I/V170A, 0,46év; T54A, 0,47év; V55A, 0,83év;A156S, 0,89év; és T54S, 1,11év. z

H o

atásosság h

z 1-es genotípusúhepatitis Ckrónikus febrtőzésének kezelésére alkalmazott Victrelis hatásosságát fázisIII klinikai vizsgálatokban megközelítőleg 1500 olyan felnőtt betegnél értékelték, akik korábban nem kaptak kezelést (SPRINT-2 vizsgmálat) vagy akiknél a korábbi terápia sikertelen volt (RESPOND-2 vizsgálat).Az általálnoosan elfogadottstandard kezelés (peginterferon alfa és ribavirin) Victrelis-szel történő kiegészítéase az általánosan elfogadott standard kezeléshez viszonyítva mindkét vizsgálatban jelentősen javírtogtta a tartós virológiai válaszarányokat.Fontos megjegyezni, hogy egy retrospektív analízis, meoly a 2 kulcsfontosságú vizsgálat adatait kapcsolta össze, egy olyan adagolási séma ajánláshozvezet eftt, amely különbözik abizonyosbeteg-alcsoportokban vizsgált kezeléstől.

Korábban még nem kezelt betegek

z

A s

SPRINTy-2 (P05216) egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, ami pegintergferon alfával és ribavirinnel (PR-ral)kombinált [1,5µg/kg/hét dózisban subcutan adott peginóterferon alfa-2b és testsúly alapján adagolt ribavirin (napi két részre osztva, per os adva, naponta 60y0-1400mg)], és naponta háromszor, per os adott 800mg Victrelis két terápiás sémáját hasonlította gössze az önmagában alkalmazott PR-kezeléssel olyan felnőtt betegeknél, akiknek 1-es genotípusú krónikus hepatitis C (HCV) fertőzésük volt, kimutatható HCV-RNS-szinttel, és akik korábban nem A kaptak interferon alfa-kezelést. A betegeket 1:1:1 arányban 2kohorszba randomizálták (1.kohorsz N=938/nem feketebőrű és 2. kohorsz/feketebőrű betegekN=159), majd a HCV-genotípus (1a vagy 1b) és HCV-RNS vírustiter(≤400 000NE/ml vs. >400 000NE/ml) alapján az alábbi 3terápiás kar valamelyikébe stratifikálták:  Peginterferon alfa-2b + ribavirin 48hétig (PR48).  Peginterferon alfa-2b + ribavirin 4hétig, amit naponta háromszor 800mg Victrelis + peginterferon alfa-2b + ribavirin adása követett 24hétig. Ezután a betegek a 8.kezelési héten a

kezelésre adott vírusválasztól függően(Victrelis-RGT) folytatták a terápiát. Ezen a vizsgálati karon a Victrelis-kezelés 24héten át tartott az összes betegnél. o Amennyibensem a 8.kezelési héten(korai reszponderek), sem a 24.kezelési héten a HCV-RNS szintnem volt kimutatható,a betegek befejeztéka kezelést, és a 28.kezelési héten esedékes kontroll vizsgálattal folytatták a vizsgálatban való részvételt. o Amennyiben a8.kezelési héten vagy bármelyik azt követő kezelési héten detektálható maradt a HCV-RNS, de a 24.kezelésihétrenegatív HCV-RNS-ű betegeknél (késői reszponderek) a Victrelis-kezelést a 28.kezelési héten vak elrendezésben placebóra változtatták, és a peginterferon alfa-2b-+ ribavirin-kezelést folytatták további 20hétig, így a kezelés teljes időtartama 48hét volt. t

 n

Peginterferon alfa-2b + ribavirin 4héten át, amit naponta háromszor 800mg Victrelis + ű peginterferon alfa-2b + ribavirin adása követett 44hétig (Victrelis-PR48). z

M s

inden olyan betegnél, akinél a 24.kezelési héten a HCV-RNS kimutatható volt a plazmában, g1 felfüggesztették a kezelést. A kezelésre adott tartós virológiai válasz definíciója a nem kimutateható plazma HCV-RNS volt akezelés befejezését követő24.héten. m A Victrelis hozzáadása a peginterferon alfa-2b-és ribavirin-kezelés mellé jelentősen neövelte a tartós virológiai válasz arányát a kettős, peginterferon alfa-2b-és ribavirin kombinációvall yszemben (63%-66% a Victrelis-t tartalmazó karokon vs. 38% a PR48 kontroll esetén) azéon randomizált betegek körében, akik a vizsgálati készítmények bármelyikéből legalább egy dózist kaptak, és az összesített kohorszba tartoztak (teljes analízis halmaz populáció), valamint ea korai reszpondereknél a kezelés hosszát 28hétre csökkentette (lásd 4.táblázat). A peginterferon galfa-2b-vel és ribavirinnel végzett 4hetes bevezető kezelés után legalább egy adag Victrelis-t vangy placebót kapott betegek másodlagos analízise (kezelésbe bevont módosított populáció) a k oembinált kohorszban a Victrelis-t

t i

artalmazó karokon 67% -68%-os, míg a PR48 kontrollok esetéln 40%-os tartós virológia válaszarányt eredményezett. ta

a

z

a

a

e

z

s

y

g

y

g

1 határralés 25NE/ml-es mennyiségi meghatározási határral.

4.táblázat

• †

T artós virológiai válasz (SVR) , a kezelés befejezése (EOT) és relapszus- arány a korábban nem kezelt betegeknél

Vizsgálati kohorsz Victrelis-RGT Victrelis-PR48 PR48

§

Összes vizsgálati alany n=368 n=366 n=363

‡ SVR % (n/N) 63 (233/368) 66 (242/366) 38 (137/363) 95% CI (58,4; 68,2) (61,3; 71,0) (32,8; 42,7) EOT (nem kimutatható HCV-RNS) % (n/N) 71 (261/368) 76 (277/366) 53 (191/363) t 9†5% CI (66,3; 75,6) (71,3; 80,1) (47,5; 57,8) n Relapszus % (n/N) 9 (24/257) 9 (24/265) 22 (39/176) ű

• 95% CI (5,8; 12,9) (5,6; 12,5) (16,0; 28,3) z

A teljes analízis halmazba (Full Analysis Set) beletartozott minden olyan randomizált beteg s (N=1097), aki bármelyik vizsgálatigyógyszerből (peginterferon alfa-2b, ribavirin vagy Victreligs) legalább egy adagot megkapott. A randomizált betegek átlagos életkora 49,1 év volt. A betegek rassz szerinti eloszlása a következő volt 82% fehér, 14% feketebőrű, 2% ázsiai, 1% több rasszbma tartozó, 1% amerikai indián vagy alaszkai bennszülött. A betegek nemek szerinti eloszlása: 60% férfi és 40% nő volt. e † A y relapszus-ráta azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelés befejezésekorl (EOT) nem volt kimutatható HCV-RNS, illetve azoké, akikneka kontrollvizsgálatok végén (EOéF) kimutatható HCV-RNS-ük volt azok közül a betegek közül, akiknél a kezelés befejezésekdor ilyen nem volt detektálható, és az EOFadatuk nem hiányzott. e ‡ S 1 g VRdefiníciója: nem kimutatható plazma HCV-RNS a24.követésni héten(FW). Ha a 24.követési hét után rendelkezésre álltak egyébHCV-RNS értékek,akkor a 24e.követési hét utániidőszakban nyertutolsó, rendelkezésre álló értéket használták az elemzésheiz . Amennyiben a 24.követési héten vagyazt követően nem volt ilyen érték, akkor a 12.követési hléten nyert értékkel végezték el az elemzést. Az SVR arányok(a „hiányzó=sikertelen”módszteart alkalmazva) közel azonosakvoltak a §táblázat értékeivel: 37% kontroll, 62% Victrelis-RGT, 6a5% Victrelis-PR48. A cirrhotikus betegek száma korlátozott (aholaz összesen 53beteg közül 40-et kezeltek Victrelis-szel). o

z interferon-érzékenység (amelynek defibníciója: a 4.kezelési héten a vírustiter ≥1log10csökkenése) a tartós virológiai válasz tekintetében mprediktívnek bizonyult. Azoknála Victrelis-szel kezelt betegeknél, akika 4.kezelési héteno interferon–érzékenynek mutatkoztak 79-81%-ban sikerült tartós virológiaiválaszt elérni, szembenla standard kezelést kapó betegek51%-ával. Azoknál az alanyoknál, akiknél a 4.kezelési hétre a víruastitercsökkenés nem érte el az 1log -et (gyenge g 10 interferon-érzékenység), a hrármas kombinációs peginterferon alfa-2b, ribavirinés Victrelis-kezelés 2838%-os tartós virolfógoia választ eredményezett, szemben a standard kezelést kapó alanyoknál észlelt 4%-kal. r

T e

artós virológizai válasz (SVR) a 28.hétig hasonló kezelésben részesülő betegeknél

A s

z 5.tábláyzat kezelési karonként mutatja be a tartós virológiai választ a korábban nem kezelt betegekgnél, akik korai reszponderekéskésői reszponderek voltak,és a 28.kezelési hétig hasonló kezelóést kaptak. A Victrelis-RGT karba sorolt betegek 57%-ában (208/368) és a Victrelis-PR48 karon lévyők 56%-ában (204/366) a 8.kezelési héten a HCV-RNS nem volt kimutatható, összehasonlítva a gPR karon lévő betegek17%-ával (60/363).

5.táblázat Ta rtós virológiai válasz (SVR), kezelés vége (EOT) és relapszus a korábban nem kezelt betegeknél (korai és késői reszponderek)

A különbség

pontbecslése

(Victrelis-RGT

Victrelis-RGT Victrelis-PR48

mínusz

Victrelis-PR48) t

[95% CI] n

Korai reszponderek(N=323) ű

SVR %, (n/N) 96,3 (156/162 ) 96,3(155/161 ) 0,0 [-4,1;4,1] z EOT %, (n/N) 100,0 (162/162) 98,8 (159/161) - s Relapszus %, (n/N) 3,1 (5/161) 1,3 (2/157) - g

Késői reszponderek(N=141) e

SVR %, (n/N) 66,2(45/68) 75,3 (55/73 ) -9,2 [-m24,4; 6,3] EOT %, (n/N) 76,5(52/68) 90,4(66/73 ) e - Relapszus %, (n/N) 13,5(7/52) 14,1(9/64) ly -

M é

ivel korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, a terápia-naivés későn rdeagálóbetegek esetén javasolt a terápiahossz meghatározásának konzervatív megközelítése, azaz ea későn reagálónaiv betegek esetén 32hétre hosszabbítani a hármas kombinációs kezelést a vgizsgált 24hetes kezeléssel szemben úgy, hogy a terápia összesen 48héten át tartson. n

H e

IV-vel egyidejűleg fertőzött betegek li

A ta

P05411-es vizsgálat egy II.fázisú,randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatvolt, amely a PR-rel kombinált [1,5µg/kg/hétdózisban subcutan adoatt peginterferon alfa 2b és testsúly alapján

a z

dagolt ribavirin (per os adva, naponta 600-1400mog)], naponta háromszor per os adott 800mg Victrelis-thasonlította össze az önmagában alkalhmazott PR kezeléssel olyan betegeknél, akiknek egyidejűleg HIV és 1-es genotípusú HCVfertőz ésük is volt,és akiket korábban nem kezeltek krónikus HCVfertőzésellen.A betegeket 4héten át kaezelték PR-rel, amelyet 44hétig Victrelis-szelvagy placebóval együttadottPR-kezelés követebtt.A betegekantiretrovirális terápiára beállított, stabil állapotú HIV betegek (HIV-1 vírusterhmelés <50másolat/ml ésCD4 szám≥200sejt/µl)voltak. A betegektöbbsége (87%; 85/98) ritloonavirrel támogatott HIV proteáz-inhibitort (PI) szedett,HIV nukleozid reverz transzkriptáz ianhibitorokkal (NRTI-k) kombinációban. A leggyakrabban szedett HIV PI az atazanavir volt, amelyegt lopinavir és darunavir követett. Abetegeket2:1 arányban randomizálták,és a cirrhosirs/fibrosisvalamintakiindulásiHCV-RNSszintalapján (<800000NE/ml a≥800000NE/ml-hezf koépest) stratifikálták.

A tartós virológiaei válasz(SVR)aránya62,5% (40/64) volt a Victrelis-tPR-rel kombinációban szedett betegeknél, és 2z9,4% (10/34) a kizárólagPR-rel kezelt betegeknél(lásd 6.táblázat).

s

ASPRINTy-2 vizsgálatban, azon korlátozott számú, egyidejűleg más vírussal is fertőzőttbetegnél, akik a tartós gvirológiai választ (SVR)nem értek el, és akiknéla populációszekvenálást végezték, a vizsgálat kezdóetét követőRAV-okelőfordulási gyakoriságamagasabb volt, mint a más vírussal nem fertőzőtt

by

getegeknél.

6.táblázat † Tar tós virológiai válasz (SVR)*, kezelés vége (EOT) és HCV relapszus arány korábban nem kezelt, HIV-vel egyidejűleg fertőzöttbetegeknél

Victrelis-PR48 PR48

‡ SVR % (n/N) 62,5% (40/64) 29,4% (10/34) EOT % (n/N) 65,6% (42/64) 29,4% (10/34) Relapszus%(n/N) 4,8% (2/42) 10% (1/10) *A teljes analízis halmazba (Full Analysis Set) beletartozott minden olyan randomizált beteg (N=98), t aki bármelyik vizsgálati gyógyszerből (peginterferon alfa-2b, ribavirin vagy Victrelis) legalább egy n adagot megkapott. A randomizált betegek átlagos életkora 43,6év volt. A betegek rassz szerinti ű eloszlása a következő volt:82% fehérbőrű,18% nem fehérbőrű, 14% feketebőrű, 3% ázsiaiés1% z több rasszba tartozó. A betegek nemek szerinti eloszlása 69% férfi és 31% nő volt.A vizsgálatban s †részt vett5 cirrhosisos betegvett részt, közülük4volta Victrelis karon. g A HCV relapszus-ráta azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelés befejezésekor (EOTe) nem volt kimutatható HCV-RNS, illetve azoké, akiknek a követési időszakvégén (EOF) kimumtatható HCV-RNS-ük volt azok közül a betegek közül, akiknél a kezelés befejezésekor eznem v olt detektálható, és az EOF adatuk nem hiányzott. e ‡ S 1 y VR: meghatározása szerint a24.követésihétennem detektálható plazma HCV-lRNS.Az utolsó, rendelkezésre állóérték a 24.követésihéten vagy azt követően. Ha nincs ilyen érték, akkor a 12.követésihéten mértértékkel végezték el az elemzést. d

e

A korábbi kezeléssorán nem gyógyult betegek: korábbi részleges-reszpognderek valamint interferon és

r n

ibavirin terápiát követőenrelapszálók e

A RESPOND-2 (P05101) vizsgálat egy randomizált, párhuzamos csoportú, kettős-vak vizsgálat volt, amelya PR-rel kombinált [1,5µg/kg/hét dózisban subcutant adott peginterferon alfa-2b és testsúly alapján adagolt ribavirin (napi két részre osztva, per os aadva, naponta kétszer 6001400mg)], naponta háromszor, per os adott 800mg Victrelis két terápiás szémáját hasonlította össze az önmagában alkalmazott PR-kezeléssel olyan felnőtt betegeknél,o akiknek 1-es genotípusú krónikus hepatitisC (HCV) fertőzésük volt, igazolt interferon érzéke nhységgel (melynek definíciója 12.hétre bekövetkező HCV-RNS vírustiter ≥2log10csökkenése,vagy nem kimutatható HCV-RNS-szint az előző kezelés végén, de azt követően kimutatható HCV-bRNS a plazmában), és akiknél a korábbi peginterferon alfaés ribavirin-kezelés nem eredményezemtt gyógyulást.A vizsgálatban nullreszponderek (azaz olyan betegek, akikben a megelőző kezeléos 12.hetére aHCV-RNS vírustiter kevesebb, mint <2log10-et csökkent)nem vettek részt.A betelgeket 1:2:2 arányban randomizálták, és a korábbi kezelésre adott válasz alapján történő minősítésa(relapszálóvagy részleges reszponder) és a HCV altípusuk (1a vs. 1b) alapján az alábbi terápiás krargok valamelyikébe stratifikálták:  Peginterferon alffao-2b + ribavirin 48hétig (PR48).  Peginterferonr a lfa-2b + ribavirin 4hétig, amit naponta háromszor 800mg Victrelis + peginterfereon alfa-2b + ribavirin adása követett 32hétig. Ezután a betegek a 8.kezelési héten a kezelésrez adott vírusválasztól függő kezelésnek (Victrelis-RGT) megfelelően folytatták a terápiást.Ezen a vizsgálati karon a Victrelis-kezelés 32 hétenát tartott az összes betegnél. o yAmennyibena8. kezelési héten (korai reszponderek) és a 12.kezelési héten sem volt g kimutatható a HCV-RNS, a kezelést a 36.kezelési héten végzett kontrollvizsgálat ó alkalmával befejezték. y o Amennyiben a8.kezelési héten a HCV-RNS detektálhatóvolt, de a 12.kezelési hétre g negatívvá vált(késői reszponderek) a kezelést a 36.kezelési héten vak elrendezésben A placebóra változtatták, és apeginterferon alfa-2b + ribavirin-kezelést további 12hétig folytatták, így a kezelés teljes időtartama 48hét volt.  Peginterferon alfa-2b + ribavirin 4hétig, amit naponta háromszor 800mg Victrelis + peginterferon alfa-2b + ribavirin adása követett 44hétig (Victrelis-PR48).

1

Minden olyan betegnél, akinél a 12.kezelési héten a HCV-RNS kimutatható volt a plazmában, 1 felfü ggesztették a kezelést. A kezelésre adott tartós virológiai válasz definíciója a nem kimutatható plazma HCV-RNS volt a 24.követési héten.

A Victrelis hozzáadása a peginterferon alfa-2b-és ribavirin-kezelés mellé jelentősen növelte a tartós virológiai válasz arányát a kettős, peginterferon alfa-2b-és ribavirin kombinációval szemben (59% - 66% a Victrelis-t tartalmazó karokon vs. 21% a PR48 kontroll esetén), azon randomizált betegek körében, akik a vizsgálati készítmények bármelyikéből legalább egy dózist kaptak, és az összesített kohorszba tartoztak (teljes analízis halmaz populáció), és sok, korábban sikertelen kezelés esetén a kezelés hosszát 36hétre csökkentette (lásd 7.táblázat). A peginterferon alfa-2b-vel és ribavirinnel t

v n

égzett 4hetes bevezető kezelés után legalább egy adag Victrelis-t vagy placebót kapó betegek ű másodlagos analízise (kezelésbe bevont módosított populáció) a Victrelis-t tartalmazó karokon 61% -z 67%-os, míg a PR48 kontrollok esetén 22%-os tartós virológia választ eredményezett. s

A g

tartós virológia válasz elérése a beteg peginterferon alfa-2b és ribavirin-kezelésre adott e válaszreakciójától függött, akár ezta korábbi kezelésre adott válasz alapján, akár a jelenlegmi kezelés 4.hetén tapasztalt HCV-RNS szint csökkenés alapján osztályozták (lásd 7.táblázat). A 4. kezelési héten bekövetkező válasz erősebb prediktív faktora volt a tartós virológiai válasznak, meint a korábbi kezelésre adott válasz, és lehetővé tette a kezelés alatt álló betegeknél az interferonl éyrzékenység meghatározását. é 7.táblázat * d * Tartós virológiai válasz (SVR)*, a kezelés befejezése (EOT) és relapszuse- arány a korábbi kezelés során nem gyógyult betegeknél g

n

Victir elis- Victrelis-

RlGT PR48 PR48

‡ t(aN = 162) (N = 161) (N = 80)

‡ SVR % (n/N)a 59 (95/162) 66(107/161) 21(17/80) 95% CzI (51,5; 66,2) (59,2; 73,8) (12,3; 30,2) § EOT %, (on/N) 70 (114/162) 77 (124/161) 31 (25/80)

Összes vizsgálatialany

9h5%* CI (63,3; 77,4) (70,5; 83,5) (21,1; 41,4) * Relaapszus %, 15 (17/111) 12 (14/121) 32 (8/25) b (n/N) (8,6; 22,0) (5,9; 17,3) (17,3; 50,3) 95% CI m ‡‡ % o SVR , (n/N) 40 (23/57) 52 (30/58) 7 (2/29)

l E

Korábbi részlea*ges OT %, (n/N) 54 (31/57) 60 (35/58) 10 (3/29) **

reszpondergek R **

elapszus %, 18 (5/28) 14 (5/35) 33 (1/3)

A korábbi r (

n/N)

kezelésre fo

adott S ‡‡

v r VR %, (n/N) 69 (72/105) 75 (77/103) 29 (15/51)

álasz e E

Korábbi OT % (n/N) 79 (83/105) 86 (89/103) 43 (22/51)

z r †

s elapszálók R **

elapszus %, 14 (12/83) 10 (9/86) 32 (7/22) y (n/N)

g

y

g

1

Victrelis- Victrelis-

RGT PR48 PR48

(N = 162) (N = 161) (N = 80)

‡‡ SVR %, (n/N) 33 (15/46) 34 (15/44) 0 (0/12)

EOT %, (n/N) 41 (19/46) 48 (21/44) 0 (0/12)

<1log10csökkenés

A bevezető

** Relapszus %, 12 (2/17) 25 (5/20) 0 (0/0)

kezelésre

(n/N)

adott

‡

válasz ‡‡

( SVR %, (n/N) 73 (80/110) 79 (90/114) 25 (17/67) t

vírus titer E n

OT %, (n/N) 86 (95/110) 89 (101/114) 37 (25/67)

csökkenése)

≥1log10csökkenés ű

R ** z elapszus %, 16 (15/94) 9 (9/99) 32 (8/2s5) (n/N) g

* A teljes analízis halmazba (Full Set Analysis) beletartozott minden olyan, randomizált beteg e (N=403), aki bármelyik vizsgálati gyógyszerből (peginterferon alfa-2b, ribavirin vagy Vicmtrelis) legalább egy adagot megkapott. A randomizált betegek átlagos életkora 52,7év volt. A b etegek rassz szerinti eloszlása a következő volt 85% fehér, 12% feketebőrű, 1% ázsiai, 1% több raesszba tartozó,

1 y

% hawaii vagy más csendes-óceáni szigetre tartozó bennszülött. A betegek nemelk szerinti eloszlása: *67% férfi és 33% nő volt. é *A d relapszus-ráta azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelés befejezésekor (EOT) nem volt kimutatható HCV-RNS, összevetve azokkal, akiknek a kontrollvizsgálatoke végén (EOF) kimutathatóvá vált HCV-RNS-szintjük azok közül a betegek közül, akgiknél a kezelés befejezésekor (EOT) ez negatív volt, és azEOF adatuk nem hiányzott. n *** K e orábbirészleges reszponderek = azok a betegek, akik egy koir ábbi, legalább 12-hetes peginterferon alfa és ribavirin kezeléssel nem érték el a tartós vlirológiaiválaszt, de a 12.hétrea HCV-RNS ≥2log –et csökkent, és kimutatható HCV-RNaS-ük volt a kezelés befejezésekor (EOT). † 10 t Korábbirelapszálók = azok a betegek, akik egy korábbia, legalább 12-hetes peginterferon alfa és ribavirin-kezeléssel nem érték el a tartós virológiaivázlaszt, de a kezelés végén nem volt kimutatható ‡HCV-RNS-ük. o Tizenegy betegnél nem történt meg a 4. kezelé shi héten a vizsgálat (HCV-RNS), és adataik nem ‡kerültek be a bevezető kezelésre adott válasazreakció eredményei közé. ‡ 1 SVRdefiníciója: nem kimutatható plazbma HCV-RNS a24.követési héten(FW). Ha a 24.követési hét után rendelkezésre álltak egyéb HmCV-RNS értékek, akkor a 24.követési hét utáni időszakban nyert utolsórendelkezésre álló értéket használták az elemzéshez. Ha a 24.követési héten és azt követően nem volt ilyen érték, aklkor a 12.követési héten nyert értékkel végezték el az elemzést. Az SVR arány (a „hiányzó=sikertealen” módszert alkalmazva) 17/80 [21,3%]volta PR48-ra, 94/162 §[58,0] a Victrelis-RGT-re,r 1g06/161 [65,8%] Victrelis-PR48-ra. A cirrhotikus betegek szoáma korlátozott (ahol az összesen49beteg közül 39-et kezeltek Victrelis-szel). f

Tartós virológiai eválasz (SVR) a 36.hétig hasonló kezelésben részesülő betegeknél

z

A s

8.táblázyat bemutatja a tartós virológiai választ kezelési karonkénta korábbi kezelésre nem reagáló betegekgnél, akik korai reszponderek, valamint késői reszponderek voltak és a 36.hétig hasonló kezelóést kaptak.

y

g

1 A klinikai vizsgálatokban aplazmában lévő HCV-RNS-szintet Roche COBAS Taqman assay-vel mérték, 9,3NE/ml-es kimutathatósági

8.táblázat Tar tós virológiai válasz (SVR), a kezelés befejezése (EOT) és relapszusa korábbikezeléssorán nem gyógyult betegeknél(korai és késői reszponderek)

A különbség

pontbecslése

(Victrelis-RGT

Victrelis-RGT Victrelis-PR48

mínusz

Victrelis-PR48) t

[95% CI] n

Koraireszponderek(N=144) ű

SVR %, (n/N) 88,7 (63/71) 97,3 (71/73) -8,5 [-16,8;-0,3] z EOT %, (n/N) 98,6 (70/71) 98,6 (72/73) - s Relapszus %, (n/N) 10,1 (7/69) 0 (0/71) - g

Késői reszponderek(N=75) e

SVR %, (n/N) 80 (28/35) 72,5 (29/40) -7,5 [- 1m1,7; 26,7] EOT %, (n/N) 97,1 (34/35) 92,5 (37/40) e - Relapszus %, (n/N) 17,6 (6/34) 19,4 (7/36) ly -

M é

ivel korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, a korábban kezelt, koraid reszponder betegek esetén konzervatív megközelítésként javasolt a teljes terápia időtartamát 48ehétre meghosszabbítani a vizsgált, teljes kezelés 36hetével szemben (vizsgált vírusválasztól függőg terápia), 12hétig tartó, peginterferon és ribavirin konszolidációskezeléssel a 36.héten befejenzett hármas kombinációs kezelést követően. e

Egypeginterferon alfa 2a kezeléssel végzettvizsgálatban, amaikorábban már kezelt betegek bevonásával zajlott, konzisztens eredmények születtek össztehasonlítva a P05101es vizsgálattal(lásd 4.4pont). a

z

A o

korábbi kezelés során nem gyógyult betegek: khorábbi nullreszponderek, részleges reszponderek, valamintaz interferon és ribavirin-terápiát köve tően relapszálók

a

A PROVIDE (P05514) vizsgálat egy nyíltb, egykaros vizsgálat volt, melyben naponta háromszor 800mg perosVictrelis és PR [pegintemrferon alfa-2b heti 1,5µg/kg sc.ésribavirin testsúlytól függően (naponta kétszer 600–1400mg,pleoros)napikétrészre bontva]kombinációját vizsgálták olyan 1-es genotípusú,krónikus hepatitisCa(HCV) fertőzésben szenvedőfelnőtt betegeknél, akik Victrelis kombinációs terápiával végzegtt korábbi fázis II és III vizsgálatok PR kontroll-karján nem értek el SVR-t.A PROVIDE vizsgárlatba 2héttel az alapvizsgálatban kapott utolsó PRdózist követően bevont betegek44héten át napfonta háromszor 800mg Victrelis-t +PR-tkaptak.Azok a betegek, akiket 2héten belül nem turd tak bevonni a vizsgálatba, 4hétig PR-t, majd ezt követően 44héten át naponta háromszor 800meg Victrelis-t +PR-tkaptak.

z .

A betegekköszül 62% (104/168)volt 1agenotípusúés38% (63/168) 1b genotípusú A betegek tíz százaléka y(17/168)cirrhosisos volt, beleértve 3 (6%) korábbi nullreszpondert, 2 (7%) korábbi relapszáglót és 12 (14%) korábbi részleges reszpondert.

g vizsgálati gyógyszerek bármelyikéből legalább egy adagot kapott betegek (kezelésbe bevont populáció)SVR arányaita 9.táblázatmutatja. Azoknál, akik legalább egy adagVictrelis-t kaptak A (kivéve azokat a betegeket, akikaPR bevezető kezeléssorán már abbahagyták), az SVR arányok: 41% a nullreszpondereknél, 67% a részleges reszpondereknélés 96%arelapszálóknál.

9.táblázat ** Tart ós virológiai válasz (SVR)*, kezelés vége (EOT) és relapszus arány a korábbi kezelés során nem gyógyult betegeknél †

Nullreszponderek*** Részleges Relapszálók az Összesen

az alapvizsgálatban reszponderek**** alapvizsgálatban (168)

(52) az (29)

alapvizsgálatban

(85) § SVR % (n/N) 38% (20/52) 67% (57/85) 93% (27/29) 63% (106/168) t EOT % (n/N* ) 44% (23/52) 82% (70/85) 97% (28/29) 73% (123/168) n * Relapszus 13% (3/23) 15% (10/67) 0% (0/27) 11% (13/119) ű %(n/N) z *A kezelésbe bevont populációba(Intent-to-Treat (ITT) population)minden olyan betegbeletartozostt (N=168),aki a vizsgálati gyógyszerek bármelyikéből legalább egy adagot kapott (peginterferon g alfa-2b, ribavirin vagy Victrelis).A betegek rassz szerinti eloszlása a következő volt: 84% fehéer, 13% fekete, 2% ázsiai és 1% egyéb. A betegek nem szerinti eloszlása a következő volt: 67% férmfi és 33% nő. **A relapszus arány azoknak a betegeknek azaránya, akiknéla HCV-RNSnem volt keimutatható a

k y

ezelés végén (EOT),dekimutatható volt a HCV-RNS a követés végén (EOF) azolk közötta betegek között,akiknél nem volt kimutatható a kezelés végénEOT és nem hiányzott az EéOF adat. *** Nullreszponderek:azok a betegek, akiknél a peginterferon alfa-2b és ribadvirin-kezeléssela 12.kezelési hétre a HCV-RNS kevesebb, mint 2log -et csökkent, e 10 g **** Részleges reszponderek: azok a betegek, akikegy korábbi, legalnább 12-hetes peginterferon alfa-2b és ribavirin kezeléssel nem érték el a tartós virológiai választ, de a 12.hétre a HCV-RNS ≥†2log10-et csökkent, és kimutatható HCV-RNS-ük volt a kezeléis befejezésekor (EOT). R l elapszálók:azok a betegek, akik egy korábbi, legalább 12-hetes peginterferon alfa-2b és ribavirin-kezeléssel nem érték el a tartós virológiai választ, tdae a kezelés végén nem volt kimutatható H§ CV-RNS-ük. a 1 SVRdefiníciója:nem kimutatható plazma HCV-RNSza24.követési héten (FW).Ha a 24.követési hét után rendelkezésre álltak egyéb HCV-RNS értékoek,akkor a 24.követési hétutáni időszakban nyert utolsó,rendelkezésre álló értéket használták az ehlemzéshez. Amennyiben a 24.követési héten vagy azt követőennem voltilyen eredmény,akkor a 1a2.követési héten nyert értékkel végezték el az elemzést.

H b

osszú távú hatásossági adatok m

E o

gy három évig tartó, Victrelis alalpú kezelési sémával SVR-t elért vizsgálati alanyokon végzett követéses vizsgálatkimutatta, haogy a betegek több mint 99%-ánál (693/696) megmaradt az SVR (nem történt relapsus) a rendelkerzégsre álló követési időszak alatt(az időtartam középértéke 3,4év).

A fo

z IL28B feltáró farm akogenomikai analízise a Victrelis fázis III vizsgálataiban

Az interferon-lamebda-3-at kódoló gén közelében lévőgénvariáns (IL28Brs12979860, a C-nekT-re

t z

örténő váltoszása) jó előrejelzője a peginterferon alfa-2bre/ribavirinre adott válasznak. Az IL28Brs12y979860-at 1048 egyénből 653-nál (62%) genotipizálták a SPRINT-2-ben (korábban nem kezeltekg) és 394-ből 259egyénnél(66%) aRESPOND-2-ben(korábbi kezelésre nem gyógyultak) [a klinikóai vizsgálatok leírását lásd5.1pont].Ennek az alcsoportnak a retrospektív analízisét óvatosan keyll értelmezni a kis betegszám és az alvizsgálati populációnaka teljes vizsgálati populációhoz gviszonyított, lehetséges különbségei miatt.

AA

kettős kombinációs terápia Victrelis-szel történő kiegészítésénekhozzáadott értékea C/C betegeknélattól függ, hogy milyen az SVR elérésének valószínűsége a csak kettős kombinációs terápiával. A terápia-naiv, hármas kombinációs kezelésben részesülő,C/C betegek 89%-ában a 8.kezelési hétre kimutathatóság határa alá csökkenta HCV-RNSszintjük, és alkalmasak voltak rövidebb ideig tartó terápiára, szemben a terápia naiv, nem C/C betegek 52%-ával.

1

10.táblázat Tartós virológiai válasz (SVR) arányok az IL28Brs12979860 genotípus szerint

PR48* Victrelis-RGT* Victrelis-PR48*

IL28B rs12979860

Klinikai vizsgálat

Genotípus SVR, % (n/N) SVR, % (n/N) SVR, % (n/N)

C/C 78 (50/64) 82 (63/77) 80 (44/55)

SPRINT-2

( C/T 28 (33/116) 65 (67/103) 71 (82/115) t

korábban nem

kezelt egyének) n

T/T 27 (10/37) 55 (23/42) 59 (26/44) ű

C z

/C 46 (6/13) 79 (22/28) 77 (17/22)

RESPOND-2 s

(korábbi kezelésre C g

/T 17 (5/29) 61 (38/62) 73 (48/66)

nem reagáló e

betegek) T/T 50 (5/10) 55 (6/11) 72m (13/18)

*

Lásd5.1pont: az egyes kezelési karok klinikai vizsgálatainak leírása e

J ly

elenleg vizsgálat tárgyát képezi az, hogy az aktuáliskezelésre adott korai virolóégiai válasz és/vagy az IL28B genotípus szerint megbízhatóan azonosíthatóak-e azok a betegek, akiknél nem valószínű, hogy jelentős terápiás haszonnal (magasabb SVR arányok vagy rövidebb kezelései időtartam) járna a kettős kombinációs kezelés kiegészítése boceprevir-kezeléssel. g

A n

ribavirin dóziscsökkentés alkalmazásának és az erythropoetin adeásának összehasonlítása az anaemia kezelésében, korábban nem kezelt betegek esetén li

E a

gy randomizált, párhuzamos-karos, nyílt vizsgálatot (P060t86) végeztek az anaemia kezelése két stratégiájának (az erythropoetin adásának és a ribavirin daózis csökkentésének) összehasonlítása érdekében, 687,korábban nem kezelt, 1-es genotípusúz CHC fertőzésben szenvedő beteggel, -közülük 60 volt cirrhosisos beteg -, akik a napi háromszor 80o0mg Victrelis és a PR [peginterferon alfa-2b

1 h

,5µg/kg/hét subcutanadva és testsúlyhoz illes ztett ribavirin (6001400mg) szájon át alkalmazva, két részre osztva, naponta kétszer] kombinácaiós kezelés során anaemiássá váltak.

Amennyiben a szérum haemoglobin kmoncentráció ≤8,5g/dl értékig tovább csökkent, a betegeket további, anaemia elleni kezelében lroészesíthették, beleértve az erythropoetin adását és a ribavirin adagjának csökkentését. a

A g

tartós virológiai válasz (SrVR) aránya a ribavirin dóziscsökkentésre, illetve az erythropoetinre randomizált betegeknélf hoasonló volt.

e

z

s

y

g

y

g

11.táblázat † A tartós virológiai válasz (SVR)*és a relapszus arány összehasonlítása ribavirin dóziscsökkentés alkalmazása és erythropoetin adása esetén, korábban nem kezelt betegek anaemiájának kezelésekor

Ribavirin dóziscsökkentés Erythropoetin alkalmazásra alkalmazására randomizált betegek randomizált betegek (N=251) (N=249) ‡ SVR % (n/N) 71,5% (178/249) 70,9% (178/251) Relapszus % 9,7% (19/196) 9,6% (19/197) t (n/N) n

• A teljes analízis halmazba (Full Analysis Set) beletartozott minden olyan beteg, aki anaemiássá vált ű

(szérum haemoglobin-szint a kezelés ideje alatt megközelítőleg ≤10g/dl), és akit vagy a ribavirin z dóziscsökkentésre vagy az erythropoetinre randomizáltak (N=500). A randomizált betegek átlagos életkora 49év volt. A betegek rassz szerinti eloszlása a következő volt: 77% fehér, 19% feketebgőrű, 4% egyéb rasszba tartozó. A betegek nemek szerinti eloszlása: 37% férfi és 63% nő volt. e † A relapszus-ráta azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezelés befejezésekor (EOT )m nem volt kimutatható HCV-RNS, illetve azoké, akiknek a kontrollvizsgálatok végén (EOF) kimeutatható HCV-RNS-ük volt azok közül a betegek közül, akiknél a kezelés befejezésekor ezynem volt detektálható, és az EOF adatuk nem hiányzott. l ‡ S 1 é VRdefiníciója:nem kimutatható plazma HCV-RNSa 24.követési héten (FdW). Ha a 24.követési hét után rendelkezésre álltak egyéb HCV-RNS értékek,akkor a24.követéesi hétutáni időszakban nyert utolsó,rendelkezésre álló értéket használták az elemzéshez. Amengnyiben a 24.követési héten vagy azt követően nem voltilyen érték, akkor a 12.követési héten nynert értékkel végezték el az elemzést. Az SVR arányok(a „hiányzó=sikertelen” megközelítéste alkalmazva) közel azonosakvoltak a táblázat értékeivel:a ribavirin dóziscsökkentésre randomizállt ib etegek: 69,9% (174/249); az erythropoetinre randomizált betegek: 68,5% (172/251). a

t

Hetvenhétbetegnél alkalmaztak ≥5lépésesribavirin dózaiscsökkentést az anaemia kezelésére. E betegek legtöbbjénél (n=54) a legalacsonyabb ribavirzin adag, melyet legalább 14napon keresztül kaptak,≥600mg volt naponta. Korlátozott számú boeteg (n=12) kapott napi ≤200mg ribavirint

l h

egalább 14napig.

a

Az anaemia miatt történt kezelésmegszakíbtás aránya 2% (5/249) volt a ribavirin dóziscsökkentésre randomizált betegeknél, és 2% (6/251m) volt azoknál, akiket erythropoetin-kezelésre randomizáltak. A transzfúzió aránya 4% (10/249) volot a ribavirin dóziscsökkentésre randomizált betegeknél, és 2% (5/251) volt azoknál, akiket erythrlopoetin-kezelésre randomizáltak.

a

A g

z erythropoesist serkentő rszerek adása a thromboemboliás szövődmények, köztük a thromboemboliás esemféonyek, például a tüdőembólia, az acut myocardialis infarctus, a stroke és a mélyvénás thrombosris megnövekedett kockázatával járt.

G e

yermekek z

A s

z Európayi Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynálhalasztást engedélyez a Victreligs vizsgálati eredményeinekbenyújtási kötelezettségét illetőenkrónikus vírusos hepatitis C-ben (lásdó 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

y

g5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

AF

elszívódás

A boceprevir szájon át történő alkalmazását követő felszívódásának medián Tmax-a 2óra volt. A dinamikus egyensúlyi állapotú AUC, Cmaxés Cmina dózissal arányosnál kisebb mértékben növekedett,

1

és az egyes expozíciók 800mgés 1200mgmellett alapjában véve átfedésben voltak, ami a magasabb dózis esetén a felszívódás csökkenésére utal. Az akkumuláció minimális, és a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg1napos, napi háromszori adagolás után kialakul.

Egészséges alanyoknál, akik a naponta háromszor 800mg-on kívül mást nem kaptak, a boceprevir gyógyszer-expozíciót 6147ng•óra/ml-es AUC(т) 1913ng/ml-es Cmaxés 90ng/ml-es Cminjellemezte. Az egészséges alanyoknál és a HCV-fertőzött betegeknél kapott farmakokinetikai eredmények hasonlóak voltak.

A Victrelis abszolút biohasznosulását nem vizsgálták. t

n

táplálék hatása a felszívódásra z

A s

Victrelis-t étkezés közben kell bevenni.A táplálék a naponta háromszor 800mg-os dózis mellegtt az éhomi állapothoz képest akár 60%-kal növeli a boceprevir expozícióját, ha azt étkezés közben eadják. A boceprevir biohasznosulása független az étel típusától (pl. magas zsírtartalmú, illetve alamcsony zsírtartalmú) vagy attól, hogy 5perccel étkezés előtt, étkezés közben vagy közvetlenül az étkezés befejezése után veszik be. e

Eloszlás é

Dinamikus egyensúlyi állapotban a boceprevir átlagos látszólagos megoszleási térfogata (Vd/F) kb. 772liter. Egy 800mg-os Victrelis dózis egyszeri adását követően a humgán plazmafehérje-kötődés megközelítőleg 75%.A boceprevir alkalmazására két diasztereomer mnegközelítőleg egyenlő arányú keverékének formájában kerül sor, melyek a plazmábangyorsan á tealakulnak egymásba.Dinamikus

e i

gyensúlyi állapotban a két diasztereomer expozíciós aránya 2:1l, atúlsúlyban lévő diasztereomer a farmakológiailag aktív. ta

B a

iotranszformáció z

A o

z in vitrovizsgálatok azt mutatják, hogy a boc ehprevir metabolizmusa elsődlegesen az aldo-ketoreduktáz (AKR)mediálta útvonal1ona zajlik, és keton-redukált metabolitok keletkeznek, 4 amelyek a HCV-vel szemben inaktívak. Ab C-boceprevir egyetlen, 800mg-os dózisának per os adását követően a leggyakoribb keringő metabolit a keton-redukált metabolitok diasztereomer keveréke volt, melynek átlagos expozíciója kb. 4-szemr nagyobb volt, minta bocepreviré. A boceprevir kisebb mértékben, de a CYP3A4/5 által mloediált oxidatív metabolizmuson is keresztülmegy.

a

Elimináció rg

A o

boceprevir egy kb. 3,f4órás átlagos plazma felez1ési idővel (t½) eliminálódik. A boceprevir átlagos 4 teljestest clearance-er megközelítőleg 161l/óra. A C-boceprevir egyetlen, 800mg-os dózisának per os adását követően a dózis kb. 79%-a választódott ki a székletben és 9%-a a vizeletben, és a beadott szénizotóp sorrzendben 8%-a, illetve 3%-a eliminálódott boceprevir formájában a székletben, illetve a

v s

izeletbeny. Az adatok azt mutatják, hogy a boceprevir elsődlegesen a máj útján eliminálódik.

K g

ülöónleges betegcsoportok

By

geszűkült májműködés Egy különböző mértékű (enyhe, közepesen súlyos és súlyos), stabil, krónikus májkárosodásban A szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban nem észlelték a farmakokinetikai paraméterek klinikailag jelentős eltérését, és a dózis módosítása nem javasolt. A Victrelis előrehaladott májbetegségben szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos továbbiinformációért lásd a 4.4pontot.

Beszűkült veseműködés A végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő és egészséges alanyok összehasonlításakor nem észlelték a farmakokinetikai paraméterek klinikailag jelentős eltérését. A boceprevir nem távolítható el

dialízissel. Ezeknél a betegeknél, de semmilyen mértékben beszűkült veseműködésű betegeknél sem szük séges a dózis módosítása.

Nem Felnőtt betegeknél nem észleltek a nemmel összefüggő farmakokinetikai különbségeketa fázisIII vizsgálatokban.

Rassz A Victrelis populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a rassznak nincs nyilvánvaló hatása az expozícióra. t

n

É ű

letkor z A Victrelis populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy az életkornak nincs nyilvánvalós hatása az expozícióra. g

5 e

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei m

Egy, kutya Purkinje rostokon végzett,in vitrovizsgálatban a boceprevir fordított frekvenciafüggő hatással megnyújtotta az akciós potenciál időtartamát, melynek klinikai jelentőségel ytovábbra is bizonytalan. é

Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a boceprevir heredegenerációt okoezott patkányokban alacsonyabb szisztémás expozíció mellett, mint az, ami a humán terápiásg dózis mellett emberekben kialakul. Ez egerekben és majmokban nem figyelhető meg. n

e

A i

boceprevirnem volt genotoxikus az in vitrovagy in vivo vizslgálatsorozatokban, köztük a bakteriális mutagenitási, a humán perifériás vérben lévő lymphocytákotna végzett és az egér mikronukleusz vizsgálatokban. a

A z

két évig tartó karcinogenitási vizsgálatokban nemo figyeltek meg karcinogenitást, de megemelkedett a hepatocelluláris adenomákincidenciája egerek bhen, mely nem volt statisztikailag szignifikáns,az emberekben kialakuló, ajánlott terápiás dózisat követő szisztémás expozíció 5,7-szeresénél. Karcinómákat és adenomákat patkányokbban nem figyeltek meg. A hepatocellularis tumorok enzimindukció miatt alakulnak ki, így emberekre nézve nincs jelentőségük.

Boceprevirből/gyógyszerből szármlaozó anyag került be a szoptató patkányok tejébe. A szoptatott humán csecsemők boceprevir exapozíciója kevesebb, mint a dózis 1%-a.

Aboceprevir az ajánlottoterápiás dózis mellett kialakuló humán expozíció 1,2-szeresénél reverzíbilis,a termékenységre és a k ofrai foetalis fejlődésre gyakorolt hatásokat indukáltnőstény patkányokban. A hímpatkányokban isr csökkent termékenységet figyeltek meg, valószínűleg a heredegeneráció következményekéent (egerekben vagy majmokban nem figyeltek meg heredegenerációt).Az anyára nézve toxikus dzózisszintek mellett a boceprevir embrionális és teratogén hatásoktól mentes volt

p s

atkányokyban és nyulakban.

F g

iataól patkányokonnyert adatok azt sugallják, hogy a boceprevir farmakokinetikai profilja más, mint a felynőtt patkányoknál, valószínűleg néhány metabolikus útvonal fejletlenségemiatt. Klinikai gyermekgyógyászati expozíciós adatok nem állnak rendelkezésre (lásd4.2pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalom:

Nátrium-lauril-szulfát Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát Kroszkarmellóz-nátrium t idegenduzzadó keményítő ű Magnézium-sztearát z

K s

apszula héj: g

Z e

selatin m Titán-dioxid (E171) Sárga vas-oxid (E172) e Vörös vas-oxid (E172) ly

é

Vörös jelölőfesték, melynek tartalma: d

e

Sellak g Vörös vas-oxid (E172) n

e

6 i

.2 Inkompatibilitások l

Nem értelmezhető. a

6 z

.3 Felhasználhatósági időtartam o

2év. a

6 b

.4 Különleges tárolási előírások

A gyógyszerész általi tárolás: lo Hűtőszekrényben (2C –8C) taárolandó.

A beteg általi tárolás: o

• Alejárati idő vé gféighűtőszekrényben (2C –8C) tárolandó.

VAGY r

• Hűtőszekréenyen kívül, legfeljebb 30°C-on a lejárati idő végéig, 3hónapot meg nem haladó

i z

deig tsárolható.Ezt követőena gyógyszert meg kell semmisíteni. Anedvessyégtől való védelem érdekében azeredeti buborékcsomagolásbantárolandó.

6 g

.5 óCsomagolás típusa és kiszerelése

y

gÁttetszőpoli(klór-trifluor-etilén)/PVC/alumínium buborékcsomagolásbliszterfészkenként4 kemény A kapszulát tartalmaz.Minden bliszterfészket hővel lezárt letéphető fólia fed, levelenként 3 bliszterfészket tartalmaz. Csomagolási méretek:84kemény kapszulát tartalmazó kartondoboz és 336kemény kapszulát tartalmazó gyűjtőcsomagolás(4doboz ×84). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon t ertfordshire EN11 9BU ű Nagy-Britannia z

s

8 g

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) e

E m

U/1/11/704/001 EU/1/11/704/002 e

é

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAdK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA e

g

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. júliusn 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2e016. február 18.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMAa

{ z

ÉÉÉÉ.hónap} o

A gyógyszerről részletes információ az Euróapai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. b

a

e

z

s

y

g

y

g