1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

Viekirax 12,5mg/75ymg/50mg filmtabletta

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

F r

ilmtablettánként 12,5mg ombitaszvirtk, 75mg paritaprevirt és 50mg ritonavirt tartalmaz.

é

sz

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontbaní.

é

3 n

. GYÓGYSZERFORMA y

f

ilmtabletta (tabletta). r

g

R a

ózsaszín, hosszúkás, domború, 18,8mm ×10,0mmméretű filmtablettal, oegyik oldalán „AV1” mélynyomású jelzéssel. m

b

a

4. KLINIKAI JELLEMZŐK o

4.1 Terápiás javallatok ta

A Viekirax másgyógyszerekkel kombinációban krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére javallott e

f n

elnőtteknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1pont). g

e

hepatitis C-vírus (HCV) genotípusszerintiaktivitását lásd a 4.4 és az 5.1pontokban. é

.2 Adagolás és alkalmazás

m

A e

Viekirax-kezelést a krónikus hepatitis C-kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és g monitoroznia. s

Adagolás n

t

A Viekirax ajánlott per osdózisa két 12,5mg / 75mg / 50mg-ostabletta naponta egyszer, étkezés közben bevéve.

A Viekirax-ota HCV-fertőzés kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel kombinációban kell alkalmazni (lásd az 1.táblázatot).

1. táblázat: A Viekirax-szaljavasolt együtt alkalmazott gyógyszer(ek) és a kezelés időtartama

b A

etegcsoportok s zerint

g

y

B ó

etegcsoportg Kezelés* Időtartam

y

s 1

z 2hét

e

rk 8

é hetes kezelés s megfontolandó korábban

z n

1 í em kezelt, 1b

b genotípus cirrhosis nélkül Vtm

iekirax + daszabuvir genotípussal fertőzött,

vagy kompenzált cirrhosissal é m

n inimális vagy közepesen y súlyos fibrosisban** f szenvedő betegeknél (lásd

o 5

r .1pont, GARNET

g v

a izsgálat)

1a genotípus cirrhosis nélkül Viekirax + daszabuvir + ribavirin* m 12hét

1 b

a genotípus kompenzált V a

c iekirax + daszabuvir + ribavirin* 24 hét(lásd 5.1pont)

irrhosissal h

o

4-es genotípuscirrhosis nélkül V z

v iekirax + ribavirin 12ahét

agy kompenzált cirrhosissal t

a

* li

Megjegyzés: Azoknál a betegeknél, akiknek az 1.genotípuson belüli szubgenotípusa nem ismert vagy kevert e 1.genotípusú fertőzése van, az 1a kezelési javaslatot kell alkalmazni. n

* g

• A májbetegség súlyosságának non-invazív módszerekkel történő értékelésekor a pontosságot növeli a vér e

biomarkerek vagy a máj rugalmasságának mérése a vérvizsgálattal kombinálva, és ezt a 8hetes kezelés d

m é

egállapítása előtt minden közepesen súlyos fibrosisban szenvedő betegnél el kell végezni. l

y

e

A m

daszabuvirra és ribavirinre vonatkozó pontos adagolási útmutatás, beleértve a dózismódosítást, a vonatkozó alkalmazási előírásban található. e

g

sz

Kimaradt adag ű Abban az esetben, ha kimarad egy adag Viekirax, az előírt dózist 12óránbelül be lehet venni. Ha már n

t t

öbb mint 12óra eltelt a Viekirax szokásos bevételi időpontja óta, akkor a kimaradt dózist NEM szabad bevenni, és a betegnek a következő adagot a szokásos adagolási rend szerint kell bevennie. A betegeket utasítani kell arra,hogy ne vegyenek be dupla adagot.

Különleges betegcsoportok

HIV-1 társfertőzés Az 1. táblázat adagolási javaslatait kell követni. A HIV-ellenes antivirális gyógyszerekre vonatkozó adagolási javaslatokat olvassa el a 4.4 és a 4.5pontban. További információkért lásd a 4.8 és az 5.1pontot.

Májtranszplantált betegek 24hetes,ribavirinnel kombinált Viekirax-és daszabuvir-kezelés ajánlott az 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő májtranszplantált betegeknél. 4-es genotípusú fertőzésben ribavirinnel kombinált Viekirax-kezelés ajánlott. A kezelés elkezdésekor indokolt lehet alacsonyabb ribavirin-adag alkalmazása. A májátültetésen átesett betegek körében végzett vizsgálatban személyre szabott ribavirin adagolást alkalmaztak, és a betegek többsége napi 600-800mg-ot kapott (lásd 5.1pont). A kalcineurin-gátlókra vonatkozó adagolási javaslatokat lásd a 4.5pontban.

Idősek Viekirax dózism ódosítása nem indokolt idős betegeknél (lásd 5.2pont).

g

y

Vesekárosodás ó

N g

incs szükség a Viekirax dóyzismódosítására az enyhe, közepesen súlyosvagy súlyos vesekárosodásban, vagy dializáslt,z végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.2pont). Azon betegek esetében, akik kezeléeséhez ribavirin szükséges, olvassa el a vesekárosodásban szenvedő

b r

etegeknél való alkalmazásra vonatkozkó információkat a ribavirin alkalmazási előírásában.

é

sz

Májkárosodás í incs szükség a Viekirax dózismódosítására enyhem májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-PughAstádium). A Viekirax kezelés közepeseén súlyosés súlyos májkárosodásban szenvedő

b n

etegeknél (Child-PughB vagy C stádium) ellenjavallt (lásyd 4.3 és 5.2pont).

f

G o

yermekekés serdülők r

A g

Viekirax biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermaekekesetében nem igazolták. Nincsenekrendelkezésreálló adatok. lo

m

Az alkalmazás módja b

a

A filmtabletta per osalkalmazandó. A betegeket utasítani kell, hogy a tablettákat egészbeon nyeljék le (azaz ne rágják el, ne törjék össze és ne oldják fel). A felszívódás maximalizálása érdekébenz aa Viekirax tablettákat étkezés közben kell bevenni, tekintet nélküla táplálék zsír-és kalóriatartalmtáara (lásd5.2 pont). li

e

4 n

.3 Ellenjavallatok g

e

készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni é túlérzékenység. ly

e

m

Közepesen súlyosés súlyos májkárosodásban (Child-Pugh B vagyC stádium) szenvedő betegek (lásd

5 e

.2pont). g

sz

Etinilösztradiol-tartalmú gyógyszerek használata, például azok, amelyeket a legtöbb kombinált orális ű

f n

ogamzásgátló vagy fogamzásgátló hüvelygyűrű tartalmaz (lásd 4.4és 4.5pont). t

A Viekirax-szal tilosolyan gyógyszereket együtt alkalmazni, amelyeknek a clearance-e nagymértékben függ a CYP3A enzimektől, és amelyek emelkedett plazmaszintjei súlyos eseményekkel függnek össze(lásd 4.5pont). Példák az alábbiakban kerülnek bemutatásra.

CYP3A4-szubsztrátok:

 alfuzozin-hidroklorid  amiodaron, dizopiramid, dronedaron, kinidin, ranolazin  asztemizol, terfenadin  ciszaprid  kolhicin vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél  ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergometrin  fuzidinsav  lomitapid  lovasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin  lurazidon  szájon át alkalmazott midazolám, triazolám  pimozid  kvetiapin

 szalmeterol

 A

szildenafil ( ha pulmonalis arteriás hypertonia kezelésére alkalmazzák)

 g

tikagrelor y

A g

daszabuvirral vagy anélküyl alkalmazottViekirax erős vagy közepesen erős enziminduktorokkal történő együttesalkalmazása vásrhzatóan csökkenti az ombitaszvir, paritaprevir és ritonavir plazmakoncentrációját és terápiás heatását, ezért nem alkalmazhatók együtt(lásd 4.5pont). Példák az llenjavallt erős vagy közepesen erős enkziminduktorokraaz alábbiakban kerülnek bemutatásra.

é

sz

Enziminduktorok: í

 t

karbamazepin, fenitoin, fenobarbitál m  efavirenz, nevirapin, etravirin é

 n

apalutamid, enzalutamid y  mitotán f

 o

rifampicin r

 g

Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) a

A daszabuvirral vagy anélkül alkalmazottViekirax erős CYP3A4 gátlókkal tmörténő együtt alkalmazása várhatóan növeli a paritaprevir plazmakoncentrációit, ezért nem alkalmazhatók ebgyütt (lásd 4.5pont).

P a

éldák az ellenjavallt erős CYP3A4 gátlókra az alábbiakban kerülnek bemutatásra.

o

CYP3A4 gátlók: za

 kobicisztát li



indinavir, lopinavir/ritonavir, szakvinavir, tipranavir e

 n

itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol g  klaritromicin, telitromicin e

 d

konivaptán é

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

m

Á e

ltalános g

sz

A Viekirax monoterápiában nem alkalmazható, ezért más gyógyszerekkel kombinációban kell ű

a n

lkalmazni a hepatitis C-fertőzés kezelésére (lásd 4.2 és 5.1pont). t

A dekompenzált májműködés és májelégtelenség kockázata cirrhosisban szenvedő betegeknél

A forgalomba hozatalt követően dekompenzált májműködéstés májelégtelenséget, beleértve a májtranszplantációt vagy fatális kimenetelt is jelentettek olyan betegeknél, akiket Viekirax-szal kezeltek daszabuvirralkombinációbanvagy anélkül, illetve ribavirinnel együttvagy anélkül. A legtöbb beteg, akinél ezek az események súlyos kimenetelűek voltak, már a terápia megkezdése előtt igazoltan előrehaladott vagy dekompenzált májcirrhosisban szenvedett.Bár az okozati összefüggést nehéz megállapítani a fennállósúlyos májbetegség miatt, a lehetséges kockázat nem kizárható.

A Viekirax-otnem szabadközepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazni(Child-PughB vagyC stádium)(lásd 4.2, 4.3, 4.8 és 5.2pont).

Azoknál a betegeknél, akik májcirrhosisban szenvednek:  monitorozni kell a dekompenzált májműködés okozta klinikai jeleket és tüneteket (pl. ascites, hepaticus enkefalopátia, varix vérzés).  A kezelés előtt, a kezelés megkezdésének első 4 hetében, a továbbiakban pedig ahogy az klinikailag indikált, el kell végezni a májfunkciós laboratóriumi vizsgálatokat (beleértve a direkt bilirubinszintet is).

 Azoknál a betegeknél, akiknél igazolódik a dekompenzált májműködés, fel kell függeszteni a ezelést.

g

y

Az ALAT-(SGPT) szinót emelkedése

g

y

A ribavirinnel együtt vagy anélsküzl alkalmazott Viekirax-szal és daszabuvirral végzett klinikai vizsgálatok során a betegekkörülbeelül 1%-ánál (3039-ből 35főnél) a normálérték felső határának az

ö r

tszörösét meghaladó tranziens ALAT-kszint elmelkedés fordult elő. Az ALAT-szint emelkedés nem

j é

árt tünetekkel, sem a bilirubinszint emelkedsésével, általában a kezelés első 4hete alatt fordult elő, és

f z

olytatólagos Viekirax és a ribavirinnel vagy anéílkül alkalmazott daszabuvir kezelés sorána

m t

egjelenéstől számított körülbelül 2héten belül lemcsökkentek.

é

E n

zek az ALAT-szint emelkedések lényegesen gyakoribbak yvoltak a betegekazon alcsoportjában, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket, például kombinált orá lfis fogamzásgátlókat vagy

f o

ogamzásgátló hüvelygyűrűt használtak (25-ből 6fő) (lásd 4.3ponrt). Ezzel szemben más típusú

ö g

sztrogénekkel – melyeket általában hormonpótló terápiában alkalmaznaak (pl.orális és lokális alkalmazású ösztradiol és konjugált ösztrogének) kezelt betegeknél az ALlAoT-érték emelkedése hasonló volt az ösztrogéntartalmú készítményeket nem alkalmazó betegekkömrében megfigyelt adatokhoz (körülbelül minden csoportban 1%). b

a

Azoknak a betegeknek, akik etinilösztradiol-tartalmú gyógyszereket szednek (pl. a kombionált orális fogamzásgátlók többsége vagy a fogamzásgátló hüvelygyűrűk), a fogamzásgátlás más módjzáraa kell váltaniuk (pl. csak progesztint tartalmazó fogamzásgátlás vagy nemhormonális módszerek) mietlőatt a Viekirax-kezelést daszabuvirral vagy anélkülmegkezdik(lásd 4.3 és 4.5pont). li

e

A n

nnak ellenére, hogy a Viekirax és daszabuvir kezeléshez kapcsolódó ALAT-szint emelkedések g tünetmentesek voltak, a betegeket utasítani kell arra, hogy figyeljék a májgyulladás korai e igyelmeztető jeleit, mint a fáradtság, gyengeség, étvágytalanság, hányinger és hányás vagy későbbi é jeleit, mint a sárgaság és az agyagszínűszéklet, és hogy a tünetek előfordulásakor haladéktalanul ly

f e

orduljanak orvoshoz. A májenzimek rutinszerű ellenőrzése nem szükségesazoknál a betegeknél, akik

n m

em szenvednek májcirrhosisban (a cirrhotikus betegekkel kapcsolatos információkat lásd feljebb). A

k e

ezelés korai megszakítása gyógyszerrezisztenciához vezethet, azonban a jövőbeni terápiára gyakorolt g hatásai nem ismertek. sz

T n

erhesség és egyidejű alkalmazás ribavirinnel t

Lásd még a 4.6pontot.

Rendkívüli óvatosság szükséges annak érdekében, hogy a női betegek, illetve a férfi betegek női partnerei elkerüljék a terhességet, ha a Viekirax-ot ribavirinnel kombinációban alkalmazzák. További információért lásd a 4.6pontot és a ribavirin alkalmazási előírását.

Alkalmazás takrolimusszal, szirolimusszal és everolimusszal

A Viekirax és daszabuvir kombináció szisztémás takrolimusszal, szirolimusszal vagy everolimusszal történő egyidejű alkalmazása a ritonavir okozta CYP3A gátlás miatt növeli az immunszuppersszáns koncentrációját (lásd 4.5pont). Súlyos és/vagy életveszélyes eseményeket figyeltek meg a Viekirax és daszabuvir kombináció szisztémás takrolimusszal való egyidejű alkalmazása során, és hasonló kockázat várható a szirolimusz és everolimusz alkalmazása esetén is.

A takrolimusz vagy szirolimusz Viekirax és daszabuvir kombinációval történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, kivéve, ha az alkalmazással járó előny meghaladja a kockázatot. Elővigyázatosság szükséges a takrolimusz és szirolimusz Viekirax és daszabuvir kombinációval való együttadása esetén.

Az ajánlott adagolás és a monitorozási stratégiák a 4.5pontban találhatóak. Adózismódosításhoz

s A

zükséges megfel elő hatáserősségek hiánya miatt az everolimusz nem alkalmazható.

g

y

A takorlimusz vagy sziróolimusz teljesvér-koncentrációját a Viekirax és daszabuvir kombinációval való

e g

gyüttadás megkezdésekor éys a kezelésalatt monitoroznikell, és a dózis és/vagy adagolás gyakorisága szükség szerint módosítandó. As bzetegeket rendszeresen kell monitorozni a vesefunkció változása vagy takrolimusszal, illetve szirolimusszeal összefüggésbe hozható mellékhatások miatt. A adagolásra és

m r

onitorozásra vonatkozó további előíráksokat lásd a takrolimusz vagy szirolimusz Alkalmazási

e é

lőírásában. s

G t

enotípus-specifikus aktivitás m

é

A n

különböző HCV genotípusok esetén javasolt adagolási reyndeket lásd a 4.2pontban. A genotípusspecifikus virológiai és klinikaiaktivitással kapcsolatban lásd afz 5.1pontot.

o

A Viekirax biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg a HCaV 2-es, 3-as, 5-ös és 6-os genotípusában szenvedő betegeknél, ezért a Viekirax nem alkalmazható alzo ilyen genotípusú fertőzésbenszenvedő betegek kezelésére. m

b

E a

gyéb, közvetlen hatású, HCVelleni antivirális szerekkel történő egyidejű alkalmazá s

o

A Viekirax biztonságosságát és hatásosságát daszabuvir és/vagy ribavirin kombinációban igzazaolták. A Viekirax együttes alkalmazását egyéb antivirális szerekkel nem vizsgálták, ezért nem javasolhatót.a

Ismételt kezelés e

n

g

A Viekirax hatásosságát nem állapították megolyan betegeknél, akik korábban kaptak Viekirax-ot e

v d

agy a Viekirax-szal azonos gyógyszercsoportokba (NS3/4Ainhibitorokvagy NS5A inhibitorok) é tartozó gyógyszereket. A keresztrezisztenciával kapcsolatban lásd még az 5.1pontot. ly

e

m

Alkalmazás CYP3A révén metabolizálódó glükokortikoidok (pl. flutikazon) mellett

e

g

Körültekintően kell eljárni, ha a Viekirax-ot flutikazonnal vagy más olyan glükokortikoiddal együtt sz alkalmazzák, amely a CYP3A4 révén metabolizálódik. A CYP3A révén metabolizálódó inhalációs ű

g n

lükokortikoidokkal történő egyidejű alkalmazás fokozhatja a kortikoszteroidok szisztémás t kitettségét, és a ritonavir tartalmú kezelési rend mellett Cushing-szindróma és következményes adrenerg szupresszió eseteit jelentették. A Viekirax és glükokortikoidok egyidejű alkalmazását, különösen hosszú távon csak akkor kezdjék el, ha a kezelés potenciális előnye felülmúlja a szisztémás kortikoszteroidok hatásánakkockázatát(lásd 4.5pont).

Alkalmazás kolhicinnel

A daszabuvirral vagy anélkül adott Viekirax kolhicinnel való kölcsönhatását nem értékelték. A kolhicin dózisának csökkentése vagy a kolhicin kezelés megszakítása javasolt normál vese- vagy májműködésű betegek esetében, ha daszabuvirral vagy anélkül adott Viekirax kezelés szükséges(lásd 4.5pont). Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében a kolhicin és a daszabuvirral vagy anélkül adott Viekirax nem alkalmazható együtt(lásd 4.3 és 4.5pont).

Alkalmazás sztatinokkal

A szimvasztatin, a lovasztatin és az atorvasztatin ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.5pont).

Rozuvasztatin A daszabuvirral adott Viekirax várhatóan több mint 3-szorosára növeli a rozuvasztatin-expozíciót. Ha a kezelési időszak alatt rozuvasztatin alkalmazása szükséges, a rozuvasztatin maximális dózisa 5mg

lehet (lásd 4.5pont, 2.táblázat). A daszabuvir nélkül adott Viekirax-szal való együttes alkalmazás

e A

setében a rozuva sztatin emelkedése kevésbé kifejezett. Ebben a kombinációban a rozuvasztatin

m g

aximális napi adagjya 10mg lehet (lásd 4.5pont, 2.táblázat).

P g

itavasztatin és fluvasztatiny A pitavasztatinés fluvasztatin, svazlamint a Viekirax közötti kölcsönhatást nem vizsgálták. Elméletileg a daszabuvirral vagy anélkül adott Veiekirax várhatóan megnöveli a pitavasztatin és fluvasztatin xpozícióját. A pitavasztatin/fluvasztatikn átmeneti felfüggesztése javasolt a Viekirax kezelés idejére.

H é

a sztatin terápia szükséges a kezelési időszsakban, akkor a beteg átállítható csökkentett dózisú

p z

ravasztatinra/rozuvasztatinra (lásd 4.5pont, 2.ítáblázat).

HIV-társfertőzésben szenvedő betegek kezelése é

n

y

A Viekirax fix kombináció részét képező alacsony dózisú rito nfavir kiválthatPIrezisztenciátolyan

H o

IV-társfertőzésben szenvedő betegeknél, akik jelenleg nem részesrülnek antiretrovirális kezelésben.

A g

szuppresszív antiretrovirális kezelésen nem részesülő, HIV-társfertőzaésben szenvedő betegeknek a Viekirax nem adható. lo

m

A gyógyszerkölcsönhatásokat körültekintően figyelembe kell venni a HIV-társfebrtőzés kezelésénél (a részleteket lásd 4.5pont, 2.táblázat).

o

Az atazanavir alkalmazható a Viekirax-szal és daszabuvirral kombinációban, ha ugyanabbanz aaz időben kerülnek bevételre. Megjegyzendő, hogy az atazanavirt ritonavir nélkül kell szedni, mert a Viekitraax már tartalmaz 100mg ritonavirt. A kombináció esetén fokozott a hyperbilirubinaemia kockázata li

(

beleértve a szem besárgulását), különösen, amikor a ribavirin is a hepatitis Celleni kezelésrésze. e

n

g

A darunavir alkalmazható napi egyszeri 800 mg-os adagolásban, a Viekirax-szal egyszerre bevéve, e eltéve, hogy nem áll fenn túlzott PI rezisztencia (csökkent darunavir-expozíció). Megjegyzendő, hogy é a darunavirt ritonavir nélkül kell szedni, mert a napi egyszeri 100 mg ritonavir már része a ly

V e

iekirax-nak.

m

A e

z atazanaviron és darunaviron kívül más HIV-proteáz-inhibitorok (pl. indinavir, szakvinavir, g tipranavir, lopinavir/ritonavir) alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont). sz

A n

raltegravir expozíció jelentősen (2-szeresére) nőtt. A kombináció nem okozott semmilyen t meghatározottbiztonságossági problémát egy korlátozott betegcsoportban, akiket 12–24héten át kezeltek.

A rilpivirin-expozíció jelentősen (3-szorosára) nő, amikor a rilpivirint Viekirax-szal és daszabuvirral együtt alkalmazzák, és ennek következtében fennáll a QT-megnyúlás kockázata. Ha HIV-proteáz gátlót (atazanavir, darunavir) adnak a kezeléshez, akkor a rilpivirin-expozíció még tovább nőhet, ezért ez nem javasolt. A rilpivirin óvatosan alkalmazható, rendszeres EKG vizsgálatok mellett.

A rilpivirinen kívül egyébNNRTI-k (efavirenz, etravirinés nevirapin) alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Hepatitis B-vírusreaktivációja

Hepatitis B-vírus (HBV) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális gyógyszerekkel való kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV-szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV-reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni.

Depresszió vagy pszichiátriai betegség

A

g

Depressziós eseteket yés ritkábban öngyilkossági gondolatot és öngyilkossági kísérletet jelentettek a Viekirax daszabuvirral vóagy anélkül történő alkalmazása során, az esetek többségében ribavirinnel

k g

ombinációban. Habár egyesy esetekben a beteg kórtörténetében már szerepelt depresszió, pszichiátriai betegség és/vagy szerhasználats, nzem lehet kizárni az ok-okozati összefüggést a Viekirax alkalmazásával daszabuvirral vagy eanélkül. Körültekintéssel kell eljárni azoknál a betegeknél, akik

k r

órtörténetében depresszió vagy pszichkiátriai betegség szerepel. A betegeket és gondozóikat

f é

igyelmeztetni kell, hogy értesítsék a kezelősorvost a viselkedésben vagy hangulatban bekövetkező

b z

ármilyen változás, illetve bármilyen öngyilkossíági gondolat esetén.

Alkalmazás cukorbetegeknél é

n

y

A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabá lfyozása terén, ami tünetekkel járó

h o

ypoglycaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménrnyel történő kezelés elkezdését

k g

övetően. A direkt hatású antivirális gyógyszerreltörténő terápiát elkezadő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell –különösen az első három hónapban –, és szüklsoég esetén a cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kmezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről. b

a

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók o

A Viekirax daszabuvirral vagy anélkül is alkalmazható. Az egyidejű alkalmazás során kölcsönöstean hatást fejtenek ki egymásra (lásd 5.2pont). Ezért az összetevők kölcsönhatás profilját kombinációkélnit

k

ell figyelembe venni. e

n

g

Farmakodinámiás interakciók e

d

é

Az enziminduktorok egyidejű alkalmazása a mellékhatásokés az ALAT-szint emelkedésének ly megnövekedett kockázatához vezethet (lásd 2. táblázat). Etinilösztradiol egyidejű alkalmazása az

A m

LAT-szint emelkedésének megnövekedett kockázatához vezethet (lásd 4.3 és 4.4pont). Az

e e

llenjavallt enziminduktorokat lásd a 4.3pontban. g

sz

Farmakokinetikai interakciók ű

n

A t

Viekiraxmásgyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt lehetséges hatása Invivogyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokbanértékelték a ritonavirt is tartalmazó kombinált kezelés nettó hatását.

A következő szakasz bemutatja a daszabuvirral együtt vagy anélkül alkalmazott Viekirax által befolyásolt transzportereket és metabolizáló enzimeket. A más gyógyszerekkel fennálló lehetséges kölcsönhatásokkal és az adagolási javaslatokkal kapcsolatos teljes útmutatót lásd a 2.táblázatban.

A CYP3A4 által metabolizálódó gyógyszerek A ritonavir egy erős CYP3A inhibitor. A daszabuvirral együtt vagy anélkül alkalmazott Viekirax elsősorban a CYP3A által metabolizát gyógyszerekkel történő együttes adása ezen gyógyszerek plazmakoncentrációinak megemelkedéséhez vezethet. Ellenjavallt az olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A enzimektől, és amelyek esetében a megnövekedett plazmaszintek súlyos mellékhatásokat okoznak (lásd 4.3pont és 2.táblázat).

A gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok során értékelt CYP3A szubsztrátok közül többek között a következők esetében lehet szükség dózismódosításra és/vagy klinikai monitorozásra (lásd 2.táblázat): ciklosporin, szirolimusz, takrolimusz, amlodipin, rilpivirinésalprazolám. Egyéb, esetlegesen dózismódosítást és/vagy klinikai ellenőrzést igénylő CYP3A4 szubsztrátok például a kalciumcsatorna blokkolók (pl. nifedipin) és trazodon. Bár a buprenorfint és a zolpidemet szintén a CYP3A

metabolizálja, a gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok azt jelezték, hogy nincs szükség dózismódosításra, mikor ezeket a g yógyszereket és a daszabuvirral együtt vagy anélkül adott Viekirax-ot együttesen

a g

lkalmazzák (lásd 2. tyáblázat).

A g

z OATP család és az OCT1y által szállított gyógyszerek A paritaprevir az OATP1B1 éss azz OATP1B3 hepaticus uptaketranszporterek inhibitora, a paritaprevir és a ritonavir pedig az OATP2B1 inehibitorai. A ritonavir az OCT1 inhibitora invitro, de ennek

k r

linikai jelentősége nem ismert. A daszkabuvirral együtt vagy anélkül adott Viekirax együttes

a é

lkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyeks az OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 vagy az OCT1

s z

zubsztrátjai megemelheti ezen transzporter-szuíbsztrátok plazmakoncentrációját, amely

d t

ózismódosítást/klinikai monitorozást tehet szüksémgessé. Ilyen gyógyszerek pl. egyes sztatinok (lásd

1. táblázat), a fexofenadin, a repaglinid és az angiotenzéinII receptor antagonisták (pl. valzartán).

n

y

A gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok során értékelt OATP1B 1f/3 szubsztrátok közé tartozik a

p o

ravasztatin és a roszuvasztatin (lásd 2. táblázat). r

g

a

A BCRP által szállított gyógyszerek lo A paritaprevir, ritonavir és daszabuvir a BCRP invivoinhibitorai. A daszabumvirral együtt vagy anélkül adott Viekirax együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek a BCRP szubbsztrátjai,

m a

egemelheti ezen transzporter-szubsztrátok plazmakoncentrációját, amely dózismódo sítást/klinikai onitorozást tehet szükségessé. Ilyen gyógyszerek pl. a szulfaszalazin, az imatinib és egyoes sztatinok (lásd 2. táblázat). za

A gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok során értékelt BCRP szubsztrátok közé tartozik a roszuvasztatlin

(

lásd 2. táblázat). e

n

g

A bélben a P-gp transzporter által szállított gyógyszerek e

B d

ár a paritaprevir, ritonavir és a daszabuvir a P-gp invitroinhibitorai, jelentős változás nem volt é megfigyelhető a P-gp szubsztrát digoxin expozíciójában a Viekirax-szal és daszabuvirral történő ly

a e

lkalmazás során. Ha azonban a Viekirax-ot daszabuvir nélkül alkalmazzák digoxinnal együtt, ez a

p m

lazmakoncentrációk emelkedését eredményezheti (lásd 2. táblázat). A Viekirax megnövelheti az

o e

lyan gyógyszerek plazma expozícióját, amelyek érzékenyek a megváltozott P-gp aktivitásra g (pl. dabigatrán-etexilát). sz

G n

lukuronidáció (UGT1A1) útján metabilizálódó gyógyszerek t A paritaprevir, ombitaszvir és a daszabuvir az UGT1A1 inhibitorai. A daszabuvirral együtt vagy anélkül alkalmazott Viekirax egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek elsődlegesen az UGT1A1-n keresztül metabolizálódnak, az ilyen gyógyszerek plazmakoncentrációinak emelkedését okozzák; a szűkterápiás indexszel rendelkező gyógyszerek (pl.levotiroxin) esetében rutinszerű klinikai monitorozás javasolt. A gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban értékelt raltegravirral és buprenorfinnal kapcsolatos tanácsokat lásd a 2. táblázatban.

A CYP2C19 útján metabolizálódó gyógyszerek A daszabuvirral együtt vagy anélkül alkalmazott Viekirax együttes adása csökkentheti az olyan gyógyszerek expozícióját, amelyeka CYP2C19-en keresztül metabolizálódnak (pl. lanzoprazol, ezomeprazol, s-mefenitoin), mely esetben dózismódosításra/klinikai monitorozásra lehetszükség. A gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban értékelt CYP2C19 szubsztrátok többek között az omeprazol és az eszcitalopram (lásd 2. táblázat).

A CYP2C9 útján metabolizálódó gyógyszerek A daszabuvirral együtt vagy anélkül adott Viekirax nem volt hatással a CYP2C9 szubsztrát warfarin expozíciójára. Egyéb CYP2C9 szubsztrátok (NSAID-ok [pl. ibuprofén], antidiabetikumok [pl. glimepirid, glipizid]) esetén várhatóan nincs szükség dózismódosításra.

A CYP2D6 és CYP1A2 útján metabolizálódó gyógyszerek

A daszabuvirral együtt vagy anélkül adott Viekirax nem volt hatással a CYP2D6/ CYP1A2 szubsztrát

d A

uloxetin expozíc ióra. A CYP1A2 szubsztrát ciklobenzaprin expozíciója csökkent. Klinikai

m g

onitorozásra és dóziysmódosításra lehet szükség egyéb CYP1A2 szubsztrátok (pl. ciprofloxacin, ciklobenzaprin, teofillinó és koffein) esetén. CYP2D6 szubsztrátok (pl. dezipramin, metoprolol és

d g

extrometorfán) esetén várhaytóan nincs szükség dózismódosításra.

sz

Transzporter fehérjék útján a veséne keresztül ürülő gyógyszerek z ombitaszvir, a paritaprevir és a ritonkavir invivonem gátolja a szerves anion transzportert (OAT1),

a é

mit a tenofovirral (OAT1 szubsztrát) való ksölcsönhatás hiánya jelez. Invitrovizsgálatok szerint az

o z

mbitaszvir, a paritaprevir és a ritonavir klinikaiílag releváns koncentrációban nem gátolják a szerves

k t

ation transzportereket (OCT2), a szerves anion tramnszportereket (OAT3), illetve a multidrug és toxin extrúziós transzporter fehérjéket (MATE1 és MATE2Ké).

y

Így a daszabuvirral együtt vagy anélkül adott Viekirax várható afn nincs hatással azokra a yógyszerekre, amelyek elsődlegesen a veséken keresztül választódrnak ki ezeken a transzportereken

k g

eresztül (lásd5.2pont). a

Más gyógyszerek potenciális hatása az ombitaszvir, a paritaprevir és a daszabmuvir farmakokinetikájára

b

A a

CYP3A4 enzimet gátló gyógyszerek

A h

daszabuvirral együtt vagy anélkül adott Viekirax erős CYP3A inhibitorokkal együttadvoa megemelheti a paritaprevir koncentrációit (lásd 4.3pontés 2.táblázat). za

Enziminduktorok l

A

daszabuvirral együtt adott Viekirax és a közepesen erősvagy erős enziminduktorok várhatóan e

c n

sökkentik azombitaszvir, paritaprevir,ritonavir és daszabuvir plazmakoncentrációit és csökkenthetik g terápiás hatásukat. Az ellenjavallt enziminduktorok példái a 4.3pontban és a 2.táblázatban kerülnek e elsorolásra. é

A e

CYP3A4 enzimet és a transzporter fehérjéket gátló gyógyszerek

A m

paritaprevir a CYP3A4 által mediált metabolizmus és az epével történő kiválasztódás útján ürül ki a

s e

zervezetből (az OATP1B1, a P-gp és a BCRP májtranszporterek szubsztrátja). Óvatosan kell eljárni, g ha a Viekirax-ot olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amik egyszerre közepesen erősinhibitorai z a CYP3A4 enzimnek, valamint gátlói több transzporternek(P-gp, BCRP és/vagy ű

O n

ATP1B1/OATP1B3). Ezek a gyógyszerek a paritaprevir expozíciójának klinikailag releváns t emelkedését okozhatják (pl. atazanavirral alkalmazott ritonavir, eritromicin, diltiázem vagy verapamil).

A transzporter fehérjéket gátló gyógyszerek A P-gp, BCRP, OATP1B1 és/vagy OATP1B3 erős inhibitorai megnövelhetika paritaprevir expozícióját. Ezeknek a transzportereknek a gátlása várhatóan nem okoz klinikailag releváns növekedést az ombitaszvir és a daszabuvir expozíciójában.

K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek

Mivel a daszabuvirral vagy önmagában adott Viekirax kezelés során a májfunkció változhat, az INR (International Normalized Ratio) érték szoros monitorozása javasolt.

Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok

A daszabuvirral együtt vagy anélkül alkalmazott Viekiraxés számos más gyógyszer együttadására vonatkozó javaslatok a 2.táblázatban találhatók.

Ha egy beteg már szedi azt a gyógyszert/azokat a gyógyszereket, illetve ha épp elkezdene szedniegy gyógyszert, amellyel/amelyekkel gyógyszerkölcsönhatás kialakulása várható miközben daszabuvirral

kombinációban vagy anélkül szedi a Viekirax-ot, az egyidejűleg szedett gyógyszer(ek)

d A

ózismódosítása é s megfelelő klinikai monitorozás mérlegelendő (2.táblázat).

g

y

Ha az egyidejűleg szedeótt gyógyszerek dózismódosítására a Viekirax vagy a daszabuvirral

k g

ombináltan alkalmazott Vieykirax kezelés miatt sor került, akkor a dózisokat újból be kell állítani a Viekirax vagy a daszabuvirralksozmbinációban alkalmazott Viekirax kezelés befejezése után.

e

1. táblázat bemutatja a legkisebb négkyzetek átlaga arányának (90%-os konfidencia intervallum

m é

elletti) hatását a daszabuvirral kombináltasn vagy anélkül alkalmazott Viekirax koncentrációjára és az

e z

gyidejűleg szedett gyógyszerekre. í

Amennyiben a táblázatban nincs külön jelölve, a kölcséönhatások nagyságrendje a 2.táblázatban

s n

zereplő gyógyszerekkel történt együttes alkalmazás során yhasonló (≤25% különbség van a legkisebb négyzetek átlagának arányában) a daszabuvirral vagy anélkül aflkalmazott Viekirax kezelés esetén. A yógyszerkölcsönhatásokat csak a daszabuvirral együtt alkalmazotrt Viekirax kezelés esetén értékelték

( g

daszabuvir nélkül alkalmazott Viekirax kezelés esetén nem), karbamazaepin, furoszemid, zolpidem, darunavir BID, darunavir (esti alkalmazás), atazanavir (esti alkalmazás), rliolpivirin, abakavir/lamivudin, dolutegravir, metformin, szulfametoxazol/trimetoprim, cmiklobenzaprin, karizoprodol, hidrokodon/paracetamol vagy diazepámegyüttes adása mellett. Ígybezeknél a

g a

yógyszereknél a Viekirax és daszabuvir kombinált kezelés eredményei és dózisjavas latai

e h

xtrapolálhatók a daszabuvir nélküli Viekirax kezelésre. o

A nyíl iránya mutatja az expozíció irányánakváltozását (Cmax- és AUC-érték) a paritaprevir, ta ombitaszvir, daszabuvir és az egyidejűleg szedett gyógyszer tekintetében (↑=20%-nál nagyobb li

n

övekedés, ↓ = 20%-nál nagyobb csökkenés, ↔ = nincs változás vagy a változás kevesebb, mint 20%).

A n

lista nem kizárólagos. g

e

2 d

.táblázat: A daszabuvirral vagy anélkül alkalmazott Viekirax, illetve egyéb gyógyszerek é

közötti kölcsönhatás ly

e

m

Gyógyszer/K EGYÜTT HATÁS Cmax AUC Cmin Klinikai megjegyzések

ö e

lcsön-hatás ADVA g

lehetséges sz

mechaniz- ű

m n

usa t

ALFA-1 ADRENORECEPTOR ANTAGONISTA

l g

m g

a s

lfuzozin Viekirax Nzem vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás ellenjavallt daszabuvirral ↑ alefuzozin (lásd 4.3pont). echaniz- vagy anélkül é mus: CYP3A- s átlás a ít ritonavir által. m

AMINOSZALICILÁT é

s n

zulfaszala- Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: y A daszabuvirral vagy

z

in daszabuvirral ↑ szulfaszalazin fo anélkül alkalmazott vagy anélkül r Viekirax és a szulfaszalazin

M g

echaniz- a együttadásakor óvatosság mus: BCRP lo szükséges.

g m

átlása a

p b

aritaprevir, a ritonavir és h daszabuvir o

á z

ltal. a

ANGIOTENZIN-RECEPTOR BLOKKOLÓK ta

valzartán Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Klinikai molniit orozás és az

l e

ozartán daszabuvirral angiotenzin receptnor kandezartán vagy anélkül ↑ valzartán blokkolók dóziscsökkgentése

↑ e

lozartán javasolt, ha a daszabuvirradl Mechaniz- ↑ kandezartán vagy anélkül alkalmazott é us: a Viekirax-szal együtt adják. e CYP3A4 m és/vagy az e OATP1B g

g s

átlása a z paritaprevir ű

á n

ltal. t

ANTIANGINÁS / ANTIARRITMIÁS SZEREK

amiodaron Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás ellenjavallt dizopiramid daszabuvirral (lásd 4.3pont). dronedaron vagy anélkül ↑ amiodaron kinidin ↑ dizopiramid ranolazin ↑ dronedaron ↑ kinidin Mechaniz- ↑ ranolazin mus: CYP3A4gátlás a ritonavir által. digoxin Viekirax + ↔ digoxin 1,15 1,16 1,01 Bár digoxin esetén nincs 0,5mg daszabuvir (1,04-1,27) (1,09-1,23) (0,97-1,05) szükség dózismódosításra, egyszeri dózis ↔ 1,03 1,00 0,99 de javasolt a szérum ombitaszvir (0,97-1,10) (0,98-1,03) (0,96-1,02) digoxinszintek megfelelő Mechaniz- ↔ 0,92 0,94 0,92 monitorozása. mus: P-gp paritaprevir (0,80-1,06) (0,81-1,08) (0,82-1,02) gátlása a ↔ daszabuvir 0,99 0,97 0,99 paritaprevir, a (0,92-1,07) (0,91-1,02) (0,92-1,07)

l g

m g

r s

itonavir és a Viekirax ↑z digoxin 1,58 1,36 1,24 A digoxin dózisának 30– daszabuvir daszabuvir e (1,43-1,73) (1,21-1,54) (1,07-1,43) 50%-os csökkentése

r rk

évén nélkül é szükséges. A szérum s digoxin szintek megfelelő

z m

ít onitorozása javasolt. ↔ A kmölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt a ombitaszvir Vieékirax + daszabuvir kezelés esetén

n m

↔ y egfigyelthez.

p

aritaprevir fo

ANTIBIOTIKUMOK (SZISZTÉMÁSAN BEADVA) rg

klaritromicin Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: a Az együttadás ellenjavallt

t l

elitromicin daszabuvirral ↑ klaritromicin o (lásd 4.3pont).

v m

agy anélkül ↑ telitromicin

M b

echaniz- a mus: ↑ paritaprevir h CYP3A4/ ↑ daszabuvir o

P z

-gp gátlása a a klaritromicin ta és ritonavir li

á e

ltal. n eritromicin Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: A daszabuvirral vagyg

d e

aszabuvirral ↑ eritromicin anélkül alkalmazott Viekirdax Mechaniz- vagy anélkül eritromicinnel együttes adásaé us: ↑ paritaprevir az eritromicin és paritaprevir e CYP3A4/ ↑ daszabuvir koncentrációjának m P-gp gátlása emelkedéséhez vezethez. e az Óvatosság szükséges. g

e s

ritromicin, z paritaprevir, ű

r n

itonavir és t daszabuvir által. fuzidinsav Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás ellenjavallt daszabuvirral ↑ fuzidinsav (lásd 4.3pont). Mechaniz- vagy anélkül mus: CYP3A4 gátlása a ritonavir által. szulfamet- Viekirax + ↑ szulfamet- 1,21 1,17 1,15 Nincs szükség oxazol, daszabuvir oxazol (1,15-1,28) (1,14-1,20) (1,10- dózismódosításra a trimetoprim 1,20) daszabuvirral, illetve anélkül ↑ 1,17 1,22 1,25 adott Viekirax esetében. 800mg/ trimetoprim (1,12-1,22) (1,18-1,26) (1,19- 160mg 1,31) naponta ↔ 0,88 0,85 NA kétszer ombitaszvir (0,83-0,94) (0,80-0,90) ↓ 0,78 0,87 NA paritaprevir (0,61-1,01) (0,72-1,06)

l g

m g

echaniz- ↑z daszabuvir 1,15 1,33 NA mus: e (1,02-1,31) (1,23-1,44) aszabuvir Viekirax é Nem vizsgálták. expozíció daszabuvir A Viekirax s+ daszabuvir kombinációnál megfigyelt hatás

f z

okozódása nélkül ít várható. valószínűleg a m trimetoprim é

C n

YP2C8 y gátlása révén f

o

a

DAGANATELLENES SZEREK/KINÁZINHIBITOROK lo

enkorafenib Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: m Az együttadás a daszabuvirral b nemkívánatos események

↑ a

Mechaniz- vagy anélkül enkorafenib kockázatának növekedését us: ookozhatja. Az erős CYP3A-

CYP3A4	gáztlóaszerekkel való
gátlása a	együttatdáas részleteiről lásd
ritonavir által.	az enkorafelniib alkalmazási

e e

lőírását.

a n

palutamid Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás ellenjagvallt daszabuvirral ↓ ombitaszvir (lásd 4.3pont). e nzalutamid vagy anélkül ↓ paritaprevir é

↓ l

daszabuvir y

m e

itotán

m

M e

echaniz- g mus: sz CYP3A4 ű

i n

ndukció az t apalutamid, enzalutamid vagy mitotán által. fosztamatinib Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás a daszabuvirral nemkívánatos események Mechaniz- vagy anélkül ↑ fosztamatinib kockázatának növekedését

mus:	okozhatja. Az erős CYP3A-
CYP3A4	gátlószerekkel való
gátlása a	együttadás részleteiről lásd a
ritonavir által.	fosztamatinib alkalmazási

előírását. ibrutinib Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás a daszabuvirral nemkívánatos események Mechaniz- vagy anélkül ↑ ibrutinib kockázatának növekedését

mus:	okozhatja. Az erős CYP3A-
CYP3A4	gátlószerekkel való
gátlása a	együttadás részleteiről lásd
ritonavir által.	az ibrutinib alkalmazási

előírását.

l g

m g

i s

matinib Viekirax Nzem vizsgálták. Várhatóan: Klinikai monitorozás és az daszabuvirral ↑ imeatinib imatinib adagjának echaniz- vagy anélkül é csökkentése ajánlott. mus: BCRP s átlása a ít paritaprevir, m ritonavir és é

d n

aszabuvir y révén. f

A o

NTIKOAGULÁNSOK r

w g

arfarin Viekirax + ↔ 1,05 0,88a 0,94 Nem várható a warfarin 5mg egyszeri daszabuvir R-warfarin (0,95-1,17) (0,81-0,95)lo (0,84-1,05) farmakokinetikájának

d m

ózis és ↔ 0,96 0,88 0,95 változása, de javasolt az

e b

gyéb K- S-warfarin (0,85-1,08) (0,81-0,96) (0,88-a1,02) INR (international vitamin ↔ 0,94 0,96 0,98 h normalised ratio) szoros antagonisták ombitaszvir (0,89-1,00) (0,93-1,00) (0,95-1,02) omonitorozása minden K-

vz

↔ 0,98 1,07 0,96 itaamin antagonista esetébetn. Erre a Viekirax ± paritaprevir (0,82-1,18) (0,89-1,27) (0,85-1,09) a daszabuvirl kezelés során ↔ 0,97 0,98 1,03 i előforduló májefunkció daszabuvir (0,89-1,06) (0,91-1,06) (0,94-1,13) n változások miatt vang

s e

zükség. d Viekirax ↔ A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt é

d ly

aszabuvir R-warfarin a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén e nélkül ↔ megfigyelthez. m S-warfarin e ↔ g

p s

aritaprevir z ↔ ű

o n

mbitaszvir t dabigatrán-et Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: A Viekirax daszabuvirral exilát daszabuvirral vagy anélkül alkalmazva vagy anélkül ↑ dabigatrán-etexilát emelheti a

Mechaniz-	dabigatrán-etexilát
mus: a bélben	plazmakoncentrációját.
található P-gp	Óvatosan alkalmazza.

gátlása paritaprevir és ritonavir által.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

karbamaze- Viekirax + ↔ karba- 1,10 1,17 1,35 Egyidejű alkalmazás pin daszabuvir mazepin (1,07-1,14) (1,13-1,22) (1,27-1,45) ellenjavallt (lásd 4.3pont). 200mg ↓ karbamaze- 0,84 0,75 0,57 naponta pin 10, 11- (0,82-0,87) (0,73-0,77) (0,54-0,61) egyszer, majd epoxid ezt követően ↓ 0,69 0,69 NA 200mg ombitaszvir (0,61-0,78) (0,64-0,74) ↓ 0,34 0,30 NA paritaprevir (0,25-0,48) (0,23-0,38)

l g

m g

n s

aponta ↓z 0,45 0,30 NA kétszer dasezabuvir (0,41-0,50) (0,28-0,33)

V rk

iekirax Nem vizésgált: hasonló hatás várható, mint a Viekirax + Mechaniz- daszabuvir sdaszabuvir esetén megfigyelt.

m z

us: nélkül ít CYP3A4 m indukció é

k n

arbamaze- y pin révén. f

f o

enobarbitál Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: r Egyidejű alkalmazás

d g

aszabuvirral a ellenjavallt (lásd 4.3pont). Mechaniz- vagy anélkül ↓ ombitaszvir lo mus: ↓ paritaprevir m CYP3A4 ↓ daszabuvir b

i a

ndukció h fenobarbitál o

r z

évén. a fenitoin Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Egyidejtű aalkalmazás daszabuvirral ellenjavallt (lliá sd 4.3pont). Mechaniz- vagy anélkül ↓ ombitaszvir e

m n

us: ↓ paritaprevir g

C e

YP3A4 ↓ daszabuvir d indukció é

f ly

enitoin

r e

évén.

s m

-mefenitoin Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Klinikai monitorozás és e daszabuvirral esetleg az s-mefenitoin g Mechaniz- vagy anélkül ↓ s-mefenitoin dózismódosítása szükséges. sz mus: ű

C n

YP2C19 t indukció ritonavir révén.

ANTIDEPRESSZÁNSOK

eszcitalo- Viekirax + ↔ eszcitalo- 1,00 0,87 NA Nincs szükség pram daszabuvir pram (0,96-1,05) (0,80-0,95) dózismódosításra az 10mg ↑ S-dezmetil- 1,15 1,36 NA eszcitaloprám esetében. egyszeri dózis citalopram (1,10-1,21) (1,03-1,80) ↔ 1,09 1,02 0,97 ombitaszvir (1,01-1,18) (1,00-1,05) (0,92-1,02) ↔ 1,12 0,98 0,71 paritaprevir (0,88-1,43) (0,85-1,14) (0,56-0,89) ↔ 1,10 1,01 0,89 daszabuvir (0,95-1,27) (0,93-1,10) (0,79-1,00) Viekirax ↓ esz- A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt a daszabuvir citaloprám Viekirax + daszabuvir kezelés esetén nélkül megfigyelthez. ↔ S- 1,17 1,07 NA dezmetil- (1,08-1,26) (1,01-1,13) citalopram

l g

m g

s↔

z A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt omebitaszvir a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén

rk m

↔ é egfigyelthez. paritaprevir s

d z

uloxetin Viekirax + ↓ ít 0,79 0,75 NA Nincs szükség 60mg daszabuvir Duloxetin (0,m67-0,94) (0,67-0,83) dózismódosításra a egyszeri dózis ↔ 0,9é8 1,00 1,01 duloxetin esetén.

o n

mbitaszvir (0,88-1,08)y (0,95-1,06) (0,96-1,06)

N

↓ 0,79 fo0,83 0,77 incs szükség paritaprevir (0,53-1,16) (0,6r2-1,10) (0,65-0,91) dózismódosításra a

g d

↔ 0,94 0,92a 0,88 aszabuvirral, illetve l anélkül adott Viekirax daszabuvir (0,81-1,09) (0,81-1,04)o (0,76-1,01)

m e

setében.

V b

iekirax ↔ A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló avolt daszabuvir Duloxetin a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén h nélkül megfigyelthez. o

↔ z

Akölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt a ombitaszvir a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén ta megfigyelthez. li

↔ e

1,07 0,96 0,93 n paritaprevir (0,63-1,81) (0,70-1,32) (0,76- g

1 e

,14) d trazodon Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: A trazodont óvatosan kell é

d ly

aszabuvirral ↑ trazodon adni és alacsonyabb e Mechaniz- vagy anélkül trazodon dózisok m mus: megfontolandóak. e CYP3A4 g

g s

átlása z ritonavir által. ű

n

ANTIDIURETIKUS HORMON t

konivaptán Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás ellenjavallt daszabuvirral ↑ konivaptán (lásd 4.3pont). Mechaniz- vagy anélkül ↑ paritaprevir mus: ↑ daszabuvir CYP3A4/ P-gp gátlás konivaptán és paritaprevir/ri tonavir/ ombitaszvir révén.

GOMBAÖLŐK

ketokonazol Viekirax + ↑ ketokonazol 1,15 2,17 NA Az együttadás ellenjavallt 400mg daszabuvir (1,09-1,21) (2,05-2,29) (lásd 4.3pont). ↔ 0,98 1,17 NA ombitaszvir (0,90-1,06) (1,11-1,24) ↑ 1,37 1,98 NA paritaprevir (1,11-1,69) (1,63-2,42)

l g

m g

n s

aponta ↑z 1,16 1,42 NA egyszer dasezabuvir (1,03-1,32) (1,26-1,59)

V rk

iekirax ↑ ketokonaézol A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt Mechaniz- daszabuvir s a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén

m z

us: nélkül ít megfigyelthez. CYP3A4/ ↑ ombitaszvir A kmölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt P-gp gátlás a Vieékirax + daszabuvir kezelés esetén

k n

etokonazol ymegfigyelthez. és f

p o

aritaprevir/ ↑ paritaprevir 1,72 2r,16 NA

o g

mbitaszvir (1,32-2,26) (1,76-2,6a6) révén. lo itrakonazol Viekirax + Nem vizsgálták. Várhatóan: m Az együttadás ellenjavallt pozakonazol daszabuvir b (lásd 4.3pont).

↑ a

itrakonazol h Mechaniz- ↑ pozakonazol o

m z

us: ↑ paritaprevir a CYP3A4 ↑ daszabuvir ta és/vagy P-gp li gátlás e

i n

trakonazol, g pozakonazol e Viekirax d és daszabuvir é

p l

aritaprevir/ri nélkül y

t e

onavir/

o m

mbitaszvir

r e

évén g

sz

n

t

vorikonazol Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan az extenzív CYP2C19 Az együttadás ellenjavallt daszabuvirral metabolizálóknál: (lásd 4.3pont). Mechaniz- vagy anélkül

mus:	↓ vorikonazol
CYP2C19 és	↑ paritaprevir
CYP3A4	↑ daszabuvir

indukció ritonavir által. Nem vizsgálták. Várhatóan az elégtelen CYP2C19 metabolizálóknál:

↑ vorikonazol ↑ paritaprevir ↑ daszabuvir

l g

m g

K s

ÖSZVÉNYELLENES SZEREKz

kolhicin Viekirax Neme vizsgálták. Várhatóan: A kolhicin dózisának echaniz- daszabuvirral é csökkentése vagy a kolhicin mus: A vagy anélkül ↑ kolhicin s kezelés megszakítása

C z

YP3A4 ít javasolt normál vese-vagy gátlása a m májműködésű betegek ritonavir által. é esetében, ha daszabuvirral

n v

y agy anélkül adott Viekirax f kezelés szükséges. Vese-

o v

r agy májkárosodásban

g s

a zenvedő betegek esetében lo a kolhicin és a daszabuvirral m vagy anélkül adott Viekirax b együttes alkalmazása

a e

hllenjavallt (lásd 4.3 és 4o.4pont).

A z

NTIHISZTAMINOK a

asztemizol Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Az együtttaes alkalmazás terfenadin daszabuvirral ellenjavallt (lláis d 4.3pont). vagy anélkül ↑ asztemizol/ terfenadin e echaniz- g

m e

us: d CYP3A4 é

g ly

átlása a e ritonavir által. m fexofenadin Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Óvatosság szükséges, ha a e Mechaniz- daszabuvirral daszabuvirral vagy anélkül g

m s

us: vagy anélkül ↑ fexofenadin alkalmazott Viekirax-ot z OATP1B1 fexofenadinnal ű

g n

átlása a alkalmazzák. t paritaprevir által

ANTIHIPERLIPIDÉMIÁS SZEREK

gemfibrozil Paritaprevir/ ↑ paritaprevir 1,21 1,38 NA A Viekirax daszabuvirral 600 mg ritonavir + (0,94-1,57) (1,18-1,61) történő együttes naponta daszabuvir ↑ daszabuvir 2,01 11,25 NA alkalmazása ellenjavallt kétszer (1,71-2,38) (9,05-13,99) (lásd 4.3pont).

.

l g

m g

echaniz- Viekirax z Nem vizsgált: Nincs szükség a gemfibrozil mus: A daszabuvir e Nem várható kölcsönhatás, amikor gemfibrozilt dózismódosítására. aszabuvir nélkül alkalmazénak a Viekirax-szal kombinációban daszabuvir expozíció s nélkül. A Viekirax esetében nincs

e z

melkedése ít szükség a dózis vélhetően a m módosítására. CYP2C8 é

g n

átlásának y eredménye és f

a o

paritaprevir r

e g

melkedése a vélhetően az lo OATP1B1 m gátlásának b

e a

redménye a h gemfibrozil o révén. za lomitapid Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Az együtttaadás ellenjavallt daszabuvirral (lásd 4.3polnit) . Mechaniz- vagy anélkül ↑ lomitapid e

m n

us: g CYP3A4 e

g d

átlása a é

r l

itonavir által. y

e

m

e

g

n

t

l g

m g

A s

NTIMIKOBAKTERIÁLIS SZEzREK

rifampicin Viekirax Neme vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás ellenjavallt aszabuvirral é (lásd 4.3pont). Mechaniz- vagy anélkül ↓ ombitaszvisr

m z

us: ↓ paritaprevir ít CYP3A4 ↓ daszabuvir m indukciója é

r n

ifampicin y által. f

A o

NTIPSZICHOTIKUMOK r

l g

urazidon Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: a Az együttadás ellenjavallt pimozid daszabuvirral lo (lásd 4.3pont).

k m

vetiapin vagy anélkül ↑ pimozid

↑ b

kvetiapin a Mechaniz- ↑ lurazidon h mus: o

C z

YP3A4 a gátlása a ta ritonavir által. li

A e

NTITROMBOTIKUS SZEREK n

tikagrelor Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás ellenjagvallt

d e

aszabuvirral ↑ tikagrelor (lásd 4.3pont). d Mechaniz- vagy anélkül é us: e CYP3A4 m gátlása e ritonavir által. g

B s

IGUANID TÍPUSÚ ORÁLIS ANTIHYPERGLICAEMIÁS SZEREK z

m ű

etformin Viekirax + ↓ metformin 0,77 0,90 NA Nincs szükség a metformin n daszabuvir (0,71-0,83) (0,84-0,97) dózismódosítására t 500mg ↔ 0,92 1,01 1,01 daszabuvirral, illetve egyszeri dózis ombitaszvir (0,87-0,98) (0,97-1,05) (0,98- anélkül adott Viekirax 1,04) esetében. ↓ 0,63 0,80 1,22 paritaprevir (0,44-0,91) (0,61-1,03) (1,13- 1,31) ↔ 0,83 0,86 0,95 daszabuvir (0,74-0,93 (0,78-0,94) (0,84- 1,07) Viekirax Nem vizsgálták. daszabuvir A Viekirax + daszabuvir kombinációnál megfigyelt hatás nélkül várható.

l g

m g

K s

ALCIUMCSATORNA BLOKKzOLÓK

amlodipin Viekirax + ↑ aemlodipin 1,26 2,57 Az amlodipin adagjának 5 rk NA mg egyszeri daszabuvir é (1,11-1,44) (2,31-2,86) 50%-os csökkentése és a dózis ↔ s 1,00 1,00 1,00 betegek megfigyelése

z a

ombitaszvir í(t0,95-1,06) (0,97-1,04) (0,97-1,04) jánlott a klinikai hatások Mechaniz- ↓ paritaprevir m0,77 0,78 0,88 szempontjából. mus: (0,64-0é,94) (0,68-0,88) (0,80-0,95)

C n

YP3A4 ↔ daszabuvir 1,05 y 1,01 0,95 gátlása (0,97-1,14) f(0o,96-1,06) (0,89-1,01) ritonavir által. Viekirax Nem vizsgált: r

d g

aszabuvir Hasonló hatás várható, mint a Viekirax + daaszabuvir esetén

n l

élkül megfigyelt. o

d m

iltiázem Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: A paritaprevir expizíció

v b

erapamil daszabuvirral ↑ diltiázem, verapamil a várható növekedése miatt vagy anélkül ↑paritaprevir hóvatosság szükséges. Mechaniz- ↑/ ↔ daszabuvir o

m z

us: A a

C t

YP3A4/P-g kalciumcasatorna-blokkolók

p l

gátlása. dóziscsökkenit ése és klinikai

m e

onitorozás szüksnéges, ha daszabuvirral vagy angélkül

a e

dott Viekirax-szal d alkalmazzák. é

n ly

ifedipin Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: A e daszabuvirral ↑ nifedipin kalciumcsatorna-blokkolók m Mechaniz- vagy anélkül dóziscsökkentése és klinikai e mus: monitorozás szükséges, ha g

C s

YP3A4 daszabuvirral vagy anélkül z

g ű

átlása. adott Viekirax-szal n alkalmazzák. t

FOGAMZÁSGÁTLÓK

etinilösztra- Viekirax ↔ 1,16 1,06 1,12 Az etinilösztradiol-tartalmú diol/ daszabuvirral etinilösztradi (0,90-1,50) (0,96-1,17) (0,94-1,33) orális fogamzásgátló norgeszti-mát vagy anélkül ol gyógyszerek alkalmazása 0,035/0,25m ellenjavallt (lásd 4.3pont). g naponta Norgesztimát metabolitok: egyszer ↑ norgesztrel 2,26 2,54 2,93 (1,91-2,67) (2,09-3,09) (2,39-3,57) Mechaniz- ↑ nor- 2,01 2,60 3,11 mus: elgesztromin (1,77-2,29) (2,30-2,95) (2,51-3,85) valószínűleg ↔ 1,05 0,97 1,00 az UGT ombitaszvir (0,81-1,35) (0,81-1,15) (0,88-1,12) paritaprevir, ↓ 0,70 0,66 0,87 ombitaszvir paritaprevir (0,40-1,21) (0,42-1,04) (0,67-1,14) és daszabuvir ↓ daszabuvir 0,51 0,48 0,53 révén (0,22-1,18) (0,23-1,02) (0,30-0,95) megvalósuló gátlásának eredménye

l g

m g

n s

or-ethindron Viekirax + ↔z nor- 0,83 0,91 0,85 Nincs szükség (csak daszabuvir ethiendron (0,69-1,01) (0,76-1,09) (0,64-1,13) dózismódosításra a

p rk

rogesztint ↔ é 1,00 0,99 0,97 norethindron, illetve a tartalmazó ombitaszvir s (0,93-1,08) (0,94-1,04) (0,90-1,03) daszabuvirral vagy anélkül

t z

abletta) ↑ ít 1,24 1,23 1,43 alkalmazott Viekirax 0,35 mg paritaprevir (0,m95-1,62) (0,96-1,57) (1,13-1,80) esetében. naponta ↔ daszabuvir 1,0é1 0,96 0,95

e n

gyszer (0,90-1,14)y (0,85-1,09) (0,80-1,13)

V

iekirax Nem vizsgfálot: daszabuvir Hasonló hatás várható, minta Viekirarx g+ daszabuvir esetén nélkül megfigyelt. a

D l

IURETIKUMOK o

f m

uroszemid Viekirax + ↑ furoszemid 1,42 1,08 NA A betegek megfigyelése

2 b

0mg daszabuvir (1,17-1,72) (1,00-1,17) a ajánlott a klinikai hatások egyszeri dózis ↔ 1,14 1,07 1,12 h szempontjából. Mechaniz- ombitaszvir (1,03-1,26) (1,01-1,12) (1,08-1,16) oElőfordulhat, hogy a

m z

us: ↔ 0,93 0,92 1,26 furoaszemid dózis akár

v t

alószínűleg paritaprevir (0,63-1,36) (0,70-1,21) (1,16-1,38) 50%-os acsökkentése

a l

z UGT1A1 ↔ daszabuvir 1,12 1,09 1,06 szükséges. i

p e

aritaprevir, (0,96-1,31) (0,96-1,23) (0,98-1,14) n ombitaszvir A daszabuvirral vaggy

é e

s daszabuvir anélkül alkalmazott d révén Viekirax esetében nincs é egvalósuló szükség a dózis e gátlásának módosítására. m eredménye Viekirax Nem vizsgált: e daszabuvir Hasonló hatás várható, mint Viekirax + daszabuvir esetén g

n s

élkül z

E ű

RGOT ALKALOIDOK n

ergotamin Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Együttes alkalmazás t dihidro- daszabu- ellenjavallt (lásd 4.3pont). ergotamin virral vagy ↑ ergot származékok ergonovin anélkül metilergometrin

Mechanizmus: CYP3A4 gátlása ritonavir által.

l g

m g

G s

LÜKOKORTIKOIDOK (INHAzLÁCIÓS)

flutikazon Viekirax Neme vizsgálták. Várhatóan: A flutikazon együttadása aszabu- é emelheti a flutikazon Mechaniz- virral vagy ↑ flutikazon s szisztémiás expozícióját. A

m z

us: anélkül ít flutikazon és a Viekirax CYP3A4 m (főként hosszútávú) gátlása a é együttes alkalmazása csak

r n

itonavir által. y akkor kezdeményezhető, ha f a lehetséges terápiás előny

o m

r eghaladja a szisztémiás

g k

a ortikoszteroidok által lo kifejtett hatás kockázatát m (lásd 4.4pont).

G b

ASZTROINTESZTINÁLISAN HATÓ SZEREK (PROPULZÍV) a

ciszaprid Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: hAz együttadás ellenjavallt daszabuvirral o(lásd 4.3pont).

M z

echaniz- vagy anélkül ↑ ciszaprid a mus: ta CYP3A4 li gátlása a e

r n

itonavir által. g

H e

CV ANTIVIRÁLIS SZEREK d

szofoszbuvir Viekirax + ↑ szofoszbuvir 1,61 2,12 NA Nincs szükség a é

( ly

daszabuvir 1,38-1,88) (1,91-2,37) szofoszbuvir 00mg 1,02 1,27 dózismódosítására ↑ GS-331007 NA m naponta (0,90-1,16) (1,14-1,42) daszabuvirral, illetve e egyszer 0 anélkül adott Viekirax g ↔ ombitaszvir ,93 0,93 0,92 e s ( setében. z 0,84-1,03) (0,87-0,99) (0,88- ű Mechaniz- 0,96) n mus: ↔ 0,81 0,85 0,82 t paritaprevir BCRP és (0,65-1,01) (0,71-1,01) (0,67- P-gp gátlás a 1,01) paritaprevir, ↔ daszabuvir 1,09 1,02 0,85 ritonavir és (0,98-1,22) (0,95-1,10) (0,76daszabuvir 0,95) révén Viekirax A kölcsönhatás nagysága hasonló volt a Viekirax + daszabuvir daszabuvir kombinációval megfigyelthez. nélkül

l g

m g

N s

ÖVÉNYI EREDETŰ KÉSZÍTMzÉNYEK

közönséges Viekirax Neme vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás ellenjavallt

o rk

rbáncfű daszabuvirral é (lásd 4.3pont). (Hypericum vagy anélkül ↓ daszabuvirs

p z

erforatum) ↓ ombitaszvir ít ↓ paritaprevir m Mechaniz- é

m n

us: y CYP3A4 f

i o

ndukció a r

k g

özönséges a orbáncfű lo által. m

H b

IV ANTIVIRÁLIS SZEREK:PROTEÁZ INHIBITOROK a

A HIV-társfertőzésben szenvedő betegekkel kapcsolatos általános megjegyzéseket, beleértve ah különböző alkalmazható antiretrovirális kezelések leírását, lásd a 4.4pontban (HIV-társfertőzésben szenvedő betegek kezeolése).

a z

tazanavir Viekirax + ↔ atazanavir 0,91 1,01 0,90 Azaatazanavir ajánlott daszabuvir (0,84-0,99) (0,93-1,10) (0,81- dózisa 3t0a0mg, ritonavir 300mg 1,01) nélkül, daszlaib uvirral együtt naponta adott Viekirax-sezal ↓ ombitaszvir 0,77 0,83 0,89 n egyszer (0,70-0,85) (0,74-0,94) (0,78- kombinációban. Az g

( e

egyszerre 1,02) atazanavirt ugyanakkor kedll bevéve) ↑ paritaprevir 1,46 1,94 3,26 beadni, mint a Viekirax-ot é

é ly

(1,06-1,99) (1,34-2,81) (2,06- s a daszabuvirt. A e Mechaniz- 5,16) Viekirax-ban lévő ritonavir m mus: A ↔daszabuvir 0,83 0,82 0,79 dózis fokozza az atazanavir e paritaprevir (0,71-0,96) (0,71-0,94) (0,66- farmakokinetikáját. g expozíciójá- A daszabuvirral együtt s 0,94) z nak alkalmazott Viekirax ű

f n

okozódása az esetében nincs szükség a t

OATP1B1/B3	dózis módosítására.
és CYP3A	Az atazanavir + daszabuvir
atazanavir	nélkül adott Viekirax
általi	kezelés nem ajánlott-(↑
gátlásának	paritaprevir).
eredménye	Az atazanavir és a Viekirax
lehet.	+ daszabuvir kombinálása

növeli a bilirubinszinteket, különösen, amikor a hepatitisC-kezelés részeként a beteg ribavirint is kap (lásd 4.4 és 4.8pont). Viekirax ↔ atazanavir A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt daszabuvir a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén nélkül megfigyelthez. ↑ 2,74 2,87 3,71 paritaprevir (1,76-4,27) (2,08-3,97) (2,87-4,79) ↔ A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt ombitaszvir a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén megfigyelthez.

l g

m g

a s

tazanavir/ Viekirax + ↔z atazanavir 1,02 1,19 1,68 ritonavir daszabuvir e (0,92-1,13) (1,11-1,28) (1,44-

rk 1

é ,95) 300/100mg ↔ s 0,83 0,90 1,00

n z

aponta ombitaszvir í(t0,72-0,96) (0,78-1,02) (0,89egyszer m 1,13) (12óra ↑ paritaprevir 2,1é9 3,16 11,95

e n

ltéréssel (1,61-2,98)y (2,40-4,17) (8,94-15, alkalmazva) fo 98) ↔ dasabuvir 0,81 0r,8g1 0,80 Mechaniz- (0,73-0,91) (0,71-0,9a2) (0,65mus: A lo 0,98) paritaprevir m Viekirax Nem vizsgált: expozíciójá- b daszabuvir Hasonló hatás várható, mint Viekirax + daszabuvir esetéan nak nélkül h fokozódása az o OATP1B1/B3 za és CYP3A ta atazanavir li

á e

ltali,

v n

alamint a g CYP3A e

r d

itonavir é

h l

ozzáadott y

d e

ózis általi

g m

átlásának

e e

redménye g lehet. sz darunavir Viekirax + ↓ darunavir 0,92 0,76 0,52 A darunavir ajánlott dózisa ű

8 n

00mg daszabuvir (0,87-0,98) (0,71-0,82) (0,47-0,58) 800mg napontaegyszer, t naponta ↔ 0,86 0,86 0,87 ritonavir nélkül, Viekirax + egyszer ombitaszvir (0,77-0,95) (0,79-0,94) (0,82-0,92) daszabuvirral ↑ 1,54 1,29 1,30 kombinációban (a Mechaniz- paritaprevir (1,14-2,09) (1,04-1,61) (1,09-1,54) Viekirax-ban lévő ritonavir mus: ↔ 1,10 0,94 0,90 dózis fokozza a darunavir Ismeretlen daszabuvir (0,88-1,37) (0,78-1,14) (0,76-1,06) farmakokinetikáját).Ez a Viekirax ↔ darunavir 0,99 0,92 0,74 rend kiterjedt PI rezisztencia daszabuvir (0,92-1,08) (0,84-1,00) (0,63-0,88) hiányában (azaz a nélkül darunavirral összefüggő

l g

m g

s ↔

z A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt RAM-ok hiányában) omebitaszvir a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén alkalmazható, lásd még

r m

é egfigyelthez. 4.4pont.

sz

ít A daszabuvirral vagy m anélkül alkalmazott é Viekirax esetében nincs

n s

y zükség a dózis f módosítására.

o

a A darunavir és a Viekirax + lo daszabuvir kombináció nem m javasolt kiterjedt PI b rezisztencia esetén.

a

oA darunavir + daszabuvir nézlküal adott Viekirax nem javasoltt-(a↑ paritaprevir). ↑ 2,09 1,94 1,85 li paritaprevir (1,35-3,24) (1,36-2,75) (1,41- e

2 n

,42) g

e

darunavir/ Viekirax + ↔ darunavir 0,87 0,80 0,57 d

r é

itonavir daszabuvir (0,79-0,96) (0,74-0,86) (0,48- ly 0,67) e

6

00/100 mg ↓ ombitaszvir 0,76 0,73 0,73 m naponta (0,65-0,88) (0,66-0,80) (0,64- e

k g

étszer 0,83)

↓ z

paritaprevir 0,70 0,59 0,83 ű Mechaniz- (0,43-1,12) (0,44-0,79) (0,69- n

m t

us: 1,01) Ismeretlen ↓ daszabuvir 0,84 0,73 0,54 (0,67-1,05) (0,62-0,86) (0,49- 0,61) Viekirax Nem vizsgált: daszabuvir Hasonló hatás várható, mint a Viekirax + daszabuvir esetén nélkül megfigyelt.

darunavir/ Viekirax + ↑ darunavir 0,79 1,34 0,54 ritonavir daszabuvir (0,70-0,90) (1,25-1,43) (0,48- 0,62) 800/100 mg ↔ 0,87 0,87 0,87 naponta ombitaszvir (0,82-0,93) (0,81-0,93) (0,80egyszer 0,95) ↓ paritaprevir 0,70 0,81 1,59 (12óra (0,50-0,99) (0,60-1,09) (1,23eltéréssel 2,05) alkalmazva) ↓ 0,75 0,72 0,65 daszabuvir (0,64-0,88) (0,64-0,82) (0,58- 0,72)

l g

m g

echaniz- Viekirax z Nem vizsgált: mus: daszabuvir Haesonló hatás várható, mint a Viekirax + daszabuvir esetén

I rk

smeretlen nélkül é megfigyelt.

l s

opinavir/ Viekirax+ ↔ lopinavir zí 0,87 0,94 1,15 Együttadás ellenjavallt (lásd ritonavir daszabuvir (t0,m76-0,99) (0,81-1,10) (0,93- 4.3pont). é 1,42) 400/100mg ↔ 1,14 n 1,17 1,24

n y

aponta ombitaszvir (1,01-1,28) f(1,07-1,28) (1,14k 1 o étszer r 1,34) ↑ paritaprevir 2,04 2,1g7 2,36

M a

echaniz- (1,30-3,20) (1,63-2,89) lo (1,00mus: A m5,55) paritaprevir ↔ daszabuvir 0,99 0,93 0b,68 expozíciójá- a (0,75-1,31) (0,75-1,15) (0,57nak h 0,80) o fokozódása az Viekirax ↔ lopinavir A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt z

C a

YP3A/ daszabuvir a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén t

e a

fflux nélkül megfigyelthez. l

t i

ranszporte- ↑ ombitaszvir A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt e rek lopinavir n a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén g általi és megfigyelthez. e nagyobb d

↑ é

paritaprevir 4,76 6,10 12,33 dózisban ly a (3,54-6,39) (4,30-8,67) (7,30-20, e lkalmazott r 84) m itonavir általi gátlásának e

e g

redménye s

l z

ehet. ű

n

t

indinavir Viekirax Nem vizsálták: Az együttadás ellenjavallt szakvinavir daszabuvirral ↑ paritaprevir (lásd 4.3pont). tipranavir vagy anélkül

Mechanizmus: CYP3A4 gátlása a proteázgátlók által.

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: NON-NUKLEOZID REVERZ TRANSZKRIPTÁZ INHIBITOROK

2 rilpivirin Viekirax + ↑ rilpivirin 2,55 3,25 3,62 AViekirax és a rilpivirin 25mg daszabuvir (2,08-3,12) (2,80-3,77) (3,12-4,21) naponta egyszeri együttes naponta ↔ 1,11 1,09 1,05 alkalmazását csak olyan egyszer ombitaszvir (1,02-1,20) (1,04-1,14) (1,01-1,08) betegek esetében lehet reggel ↑ paritaprevir 1,30 1,23 0,95 mérlegelni, akiknél nem áll alkalmazva, (0,94-1,81) (0,93-1,64) (0,84-1,07) fenn ismert QT megnyúlás,

l g

m g

é s

tkezés ↔z daszabuvir 1,18 1,17 1,10 illetve nem szednek egyéb közben e (1,02-1,37) (0,99-1,38) (0,89-1,37) QT megnyúlást okozó

rk g

é yógyszert. Ennek a Mechaniz- s kombinációnak az

m z

us: ít alkalmazása esetén CYP3A4 m rendszeres EKG vizsgálatot gátlása é kell végezni, lásd 4.4pont.

r n

itonavir által. y A daszabuvirral vagy f anélkül alkalmazott

o V

r iekirax esetében nincs

g s

a zükség a dózis lo módosítására. Viekirax Nem vizsgált: m daszabuvir Hasonló hatás várható, mint a Viekirax + daszabuvir besetén

n a

élkül megfigyelt. h

o

efavirenz/ Viekirax Az efavirenz (enziminduktor) alapú kezelés együttes Az efavirenzlziel való emtricitabin/t daszabuvirral alkalmazása paritaprevir/ritonavir + daszabuvir kezeléssel egyidejű alkalm eazás enofovir- vagy anélkül az ALAT szintek emelkedését, és ezért a vizsgálat korai ellenjavallt (lásd 4n.3pont).

d g

izoproxil- megszakítását eredményezte. e umarát é 600/300/200 ly mg naponta e

e m

gyszer

e

M g

echaniz- s

m z

us: a ű CYP3A4 n

l t

ehetséges indukciója efavirenz révén. nevirapin Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Az egyidejű alkalmazás etravirin daszabuvirral ↓ ombitaszvir ellenjavallt (lásd 4.3 pont). vagy anélkül ↓ paritaprevir ↓ daszabuvir

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZ STRAND TRANSZFER INHIBITOR

dolutegravir Viekirax + ↑ dolutegravir 1,22 1,38 1,36 Nincs szükség a daszabuvir (1,15-1,29) (1,30-1,47) (1,19-1,55) dolutegravir 50mg ↔ 0,96 0,95 0,92 dózismódosítására naponta ombitaszvir (0,89-1,03) (0,90-1,00) (0,87-0,98) daszabuvirral, illetve egyszer ↔ 0,89 0,84 0,66 anélkül adott Viekirax paritaprevir (0,69-1,14) (0,67-1,04) (0,59-0,75) esetében. Mechaniz- ↔ daszabuvir 1,01 0,98 0,92 mus: (0,92-1,11) (0,92-1,05) (0,85-0,99)

l g

m g

v s

alószínűleg Viekirax z Nem vizsgálták. UGT1A1 daszabuvir Ae Viekirax + daszabuvir kombinációnál megfigyelt hatás

g rk

átlás a nélkül é várható. paritaprevir, s

d z

aszabuvir és ít ombitaszvir m által és é

C n

YP3A4 y gátlás f

r o

itonavir által r

r g

altegravir Viekirax + ↑ raltegravir 2,33 2,34a 2,00 Nincs szükség 400mg daszabuvir (1,66-3,27) (1,70-3,24)lo (1,17-3,42) dózismódosításra a naponta m raltegavir, illetve a kétszer b daszabuvirral vagy anélkül

a a

h dott Viekirax esetében. Mechaniz- Az együttes alkalmazás idején nem figyeltek meg o

m z

us: A klinikailag releváns változásokat a daszabuvir, a a fokozott paritaprevir és az ombitaszvir expozíciókban (múltbeli t raltegravir adatokkal történő összehasonlítás alapján). li expozíció az Viekirax ↑ raltegravir 1,22 1,20 1,13 e

U n

GT1A1 daszabuvir (0,78-1,89) (0,74-1,95) (0,51-2,51) g paritaprevir, e nélkül d ombitaszvir Az együttes alkalmazás idején nem figyeltek meg é

é l

s daszabuvir klinikailag releváns változásokat a daszabuvir, a y

á e

ltali paritaprevir és az ombitaszvir expozíciókban (múltbeli

g m

átlásának adatokkal történő összehasonlítás alapján).

e e

redménye g lehet. sz

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: NUKLEOZID INHIBITOROK ű

a n

bakavir/ Viekirax + ↔ abakavir 0,87 0,94 NA Nincs szükség az abakavir t lamivudin daszabuvir (0,78-0,98) (0,90-0,99) vagy a lamivudin ↓ lamivudin 0,78 0,88 1,29 dózismódosítására 600mg/ (0,72-0,84) (0,82-0,93) (1,05-1,58) daszabuvirral, illetve 300mg ↔ 0,82 0,91 0,92 anélkül adott Viekirax naponta ombitaszvir (0,76-0,89) (0,87-0,95) (0,88-0,96) esetében. egyszer ↔ 0,84 0,82 0,73 paritaprevir (0,69-1,02) (0,70-0,97) (0,63-0,85) ↔ daszabuvir 0,94 0,91 0,95 (0,86-1,03) (0,86-0,96) (0,88-1,02) Viekirax Nem vizsgálták. daszabuvir A Viekirax + daszabuvir kombinációnál megfigyelt hatás nélkül várható. em-tricitabin/ Viekirax + ↔ em- 1,05 1,07 1,09 Nincs szükség tenofovir daszabuvir tricitabin (1,00-1,12) (1,00-1,14) (1,01-1,17) dózismódosításra az em- 200mg ↔ tenofovir 1,07 1,13 1,24 tricitabin/ tenofovir, illetve naponta (0,93-1,24) (1,07-1,20) (1,13-1,36) a daszabuvirral vagy egyszer/300 ↔ 0,89 0,99 0,97 anélkül adott Viekirax ombitaszvir (0,81-0,97) (0,93-1,05) (0,90-1,04) esetében.

l g

m g

m s

g naponta ↓z paritaprevir 0,68 0,84 1,06 egyszer e (0,42-1,11) (0,59-1,17) (0,83-1,35)

↔ rk

daszabuévir 0,85 0,85 0,85 s (0,74-0,98) (0,75-0,96) (0,73-0,98)

V z

iekirax ↔ em- Aít kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt daszabuvir tricitabin am Viekirax + daszabuvir kezelés esetén nélkül é megfigyelthez.

↔ n

tenofovir 0,80 y 1,01 1,13

(

0,71-0,90) f(0o,96-1,07) (1,06-1,21) ↔ A kölcsönhatás nagysrággrendje hasonló volt ombitaszvir a Viekirax + daszabuvira kezelés esetén

m l

egfigyelthez.o

↔ m

1,02 1,04 1,09

p b

aritaprevir (0,63-1,64) (0,74-1,47) (0,88-1a,35)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: FARMAKOKINETIKAI HATÁSNÖVELŐ o

kobicisztát Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Azz egayüttadás ellenjavallt tartalmú daszabuvirral (lásd 4.3tapont). kombináci-ók vagy anélkül ↑ ombitaszvir li

↑

paritaprevir e echaniz- ↑ daszabuvir g mus: A e

C d

YP3A4 é gátlása a ly

k e

obicisztát

á m

ltal.

H e

MG CoA REDUKTÁZ INHIBITOR g

rozuvasztatin Viekirax + ↑ 7,13 2,59 0,59 A rozuvasztatin maximális sz 5mg naponta daszabuvir rozuvasztatin (5,11-9,96) (2,09-3,21) (0,51-0,69) napi dózis 5mg (lásd ű

e n

gyszer ↔ 0,92 0,89 0,88 4.4pont). t ombitaszvir (0,82-1,04) (0,83-0,95) (0,83-0,94) Nincs szükség Mechaniz- ↑ paritaprevir 1,59 1,52 1,43 dózismódosításra a mus: Az (1,13-2,23) (1,23-1,90) (1,22-1,68) daszabuvirral együtt adott OATP1B ↔ daszabuvir 1,07 1,08 1,15 Viekirax esetében. paritaprevir (0,92-1,24) (0,92-1,26) (1,05-1,25) általi gátlása Viekirax ↑ 2,61 1,33 0,65 A rozuvasztatin maximális és a BCRP daszabuvir rozuvasztatin (2,01-3,39) (1,14-1,56) (0,57-0,74) napi dózisa 10mg lehet paritaprevir, nélkül (lásd 4.4pont).

ritonavir és	Nincs szükség
daszabuvir	dózismódosításra a
általi gátlása.	Viekirax esetében.

↔ A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt ombitaszvir a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén megfigyelthez. ↑ paritaprevir 1,40 1,22 1,06 (1,12-1,74) (1,05-1,41) (0,85-1,32)

l g

m g

p s

ravasztatin Viekirax + ↑z pravasztatin 1,37 1,82 NA 50%-kal csökkentse a 10mg daszabuvir e (1,11-1,69) (1,60-2,08) pravasztatin dózisát.

n rk

aponta ↔ é 0,95 0,89 0,94 Nincs szükség egyszer ombitaszvirs (0,89-1,02) (0,83-0,95) (0,89-0,99) dózismódosításra a

M z

echaniz- ↔ daszabuvir ít 1,00 0,96 1,03 daszabuvirral vagy anélkül mus: Az (0,m87-1,14) (0,85-1,09) (0,91-1,15) adott Viekirax esetében. OATP1B1 ↔ 0,9é6 1,13 1,39

p n

aritaprevir paritaprevir (0,69-1,32)y(0,92-1,38) (1,21-1,59) általi gátlása. f

V o

iekirax ↑ pravasztatin A kölcsönhatás nagysrággrendje hasonló volt daszabuvir a Viekirax + daszabuvira kezelés esetén

n l

élkül megfigyelthez.o

↔ m

A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt

o b

mbitaszvir a Viekirax + daszabuvir kezelés esetéan megfigyelthez. h ↑ paritaprevir 1,44 1,33 1,28 o

( z

1,15-1,81) (1,09-1,62) (0,83-1,96) a

e

fluvasztatin Viekirax Nem vizsgálták.Várhatóan: Fluvasztatinnal és n

d g

aszabuvirral pitavasztatinnal való e Mechaniz- vagy anélkül ↑ fluvasztatin egyidejű alkalmazás nem d

m é

us: javasolt (lásd 4.4pont). ly OATP1B/ ↑ pitavasztatin A Viekirax kezelés idejére e

B m

CRP az atorvasztatin, fluvasztatin paritaprevir és pitavasztatin átmeneti e

á g

ltali gátlása felfüggesztése javasolt. Ha a s

s z

ztatin terápia feltétlenül ű Pitavasztatin szükséges a kezelés n

M t

echaniz- időtartama alatt, akkor a

mus:	beteg átállítható csökkentett
OATP1B	dózisú pravasztatinra vagy
paritaprevir	rozuvasztatinra.

általi gátlása lovasztatin Viekirax Nem vizsgálták.Várhatóan: Az együttadás ellenjavallt szimvaszta- daszabuvirral (lásd 4.3pont). tin vagy anélkül ↑ lovasztatin, szimvasztatin, atorvasztatin atorvasztatin

Mechanizmus: CYP3A4/ OATP1B gátlása.

l g

m g

I s

MMUNSZUPRESSZÁNSOK z

ciklosporin Viekirax + ↑ ceiklosporin 1,01 5,82 15,8 A Viekirax kezeléssel

3 rk

0mg daszabuvir é (0,85-1,20) (4,73-7,14) (13,8- történő együttes alkalmazás naponta s 18,09) kezdetén a napi egyszeri

e z

gyszer, ↔ ít 0,99 1,08 1,15 alkalmazású ciklosporin egyszeri ombitaszvir (0,m92-1,07) (1,05-1,11) (1,08-1,23) napi összadagjának ötödét d 3 é ózis n adja. Monitorozni kell a ↑ paritaprevir 1,44 y 1,72 1,85 ciklosporin szinteket és Mechaniz- szükség szerint módosítani (1,16-1,78) f(1o,49-1,99) (1,58-2,18) mus: A ↓ daszabuvir 0,66 0r,70 0,76 kell az adagot és/vagy

c g

iklosporin-ra (0,58-0,75) (0,65-0,7a6) (0,71-0,82) adagolási gyakoriságot. gyakorolt l Viekirax ↑ ciklosporin 0,83 4,28 o 12,8 hatás a m Nincs szükség daszabuvir (0,72-0,94) (3,66-5,01) (10,6-15,6) CYP3A4 b dózismódosításra a nélkül a ritonavir általi h daszabuvirral vagy anélkül. gátlásának ↔ A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt o

e z

redménye ombitaszvir a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén a lehet, a megfigyelthez. t paritaprevir ↑ paritaprevir 1,39 1,46 1,18 li fokozott (1,10-1,75) (1,29-1,64) (1,08- e

e n

xpozíciója 1,30) g pedig az e

O d

ATP/ é

B l

CRP/P-gp y

c e

iklosporin

á m

ltali átlásának g eredménye sz lehet. ű

1 n

everolimusz Viekirax + ↑ 4,74 27,1 6,1 A Viekirax együttes t everolimusz (4,29-5,25) (24,5-30,1) (14,5-17,9) daszabuvir alkalmazása everolimusszal 4 0,75mg nem javasolt az everolimusz ↔ 0,99 1,02 1,02 egyszeri dózis expozíció jelentős ombitaszvir (0,95-1,03) (0,99-1,05) (0,99-1,06) növekedése miatt, és mivel ↔ 1,22 1,26 1,06 Mechanizmus az adagolást nem lehet paritaprevir (1,03-1,43) (1,07-1,49) (0,97-1,16) : Az megfelelően beállítani a everolimuszra ↔ 1,03 1,08 1,14 rendelkezésre álló daszabuvir (0,90-1,18) (0,98-1,20) (1,05-1,23) gyakorolt hatáserősségekkel (lásd hatás a Viekirax Nem vizsgálták. 4.4pont). CYP3A4 daszabuvir A Viekirax + daszabuvir kombinációnál megfigyelt hatás ritonavir általi nélkül várható. gátlásának eredménye. szirolimusz Viekirax + ↑ szirolimusz 6,40 38,0 19,6 A Viekirax és daszabuvir daszabuvir (5,34-7,68) (31,5-45,8) (16,7-22, kombináció együttes 6 0,5mg 9) alkalmazása szirolimusszal egyszeri ↔ 1,03 1,02 1,05 nem javasolt, kivéve, ha az 5 ombitaszvir dózis (0,93-1,15) (0,96-1,09) (0,98-1,1 alkalmazással járó előny

1. meghaladja a kockázatot

l g

m g

s ↔

Mechanizmus z 1,18 1,19 1,16 (lásd 4.4pont). A : A paeritaprevir (0,91-1,54) (0,97-1,46) (1,00-1,3 szirolimusz a Viekirax

s rk

zirolimuszra é 4) daszabuvir kominációval a gyakorolt ↔ s 1,04 1,07 1,13 való együttes daszabuvir z hatás a í(t0,89-1,22) (0,95-1,22) (1,01-1,2 alkalmazásakor 0,2mg CYP3A4 m 5) szirolimuszt kell beadni ritonavir általi Viekirax Neém vizsgálták. hetente kétszer (a hét

g n

átlásának daszabuvir A Viekirax + daszabuvir komybinációnál megfigyelt hatás minden 3. vagy 4.napján, eredménye. minden héten azonos nélkül várható.fo r napokon).

g A

a szirolimusz lo koncentrációját a vérben m monitorozni kell minden b 4-7.napon, amíg 3 egymást

a k

h övető omaradékkoncentráció ugzyaanazt az állandó szirolimtuaszkoncentrációt mutatja. Szülkiség szerint

m e

ódosítani kell a

s n

zirolimusz dózisát égs/vagy az adagolási gyakoriságeot.

d

é

5 l

nappal a Viekirax + y

d e

aszabuvir kezelés

b m

efejezését követően a

s e

zirolimusz dózisát és g adagolási gyakoriságát sz vissza kell állítani a ű

V n

iekirax + daszabuvir t kezelés előtti állapotra, a szirolimusz vérben mértkoncentrációjának rutinszerű monitorozásával együtt. takrolimusz Viekirax + ↑ takrolimusz 3,99 57,1 16,6 A Viekirax és daszabuvir 2mg egyszeri daszabuvir (3,21-4,97) (45,5-71,7) (13,0- kombináció együttes 7 dózis 21,2) alkalmazása takrolimusszal ↔ 0,93 0,94 0,94 nem ajánlott, kivéve, ha az Mechaniz- ombitaszvir (0,88-0,99) (0,89-0,98) (0,91- alkalmazással járó előny mus: A 0,96) meghaladja a kockázatot takrolimusz- ↓ paritaprevir 0,57 0,66 0,73 (lásd 4.4pont). Amennyiben ra gyakorolt (0,42-0,78) (0,54-0,81) (0,66- a takrolimuszt a Viekirax + hatás a 0,80) daszabuvir kombinációval

l g

m g

C s

YP3A4 ↔z daszabuvir 0,85 0,90 1,01 együtt alkalmazzák, a ritonavir általi e (0,73-0,98) (0,80-1,02) (0,91- takrolimuszt nem szabad a

g rk

átlásának é 1,11) Viekirax + daszabuvir eredménye s kezelés megkezdésének

l z

ehet. ít napján adni. A Viekirax + m daszabuvir kezelés é megkezdését követő napon a Viekirax ↑ takrolimusz 4,27 n 85,8 24,6 t d y akrolimusz adagolását aszabuvir (3,49-5,22) (67,9-108) (19,7- a n f lacsonyabb dózisban kell élkül o 30,8) ú ↔ r jrakezdeni a takrolimusz A kölcsönhatás nagysággrendje hasonló volt v o a érben mért koncentrációja mbitaszvir a Viekirax + daszabuvir kelzelés esetén a m o lapján. A takrolimusz ↓ paritaprevir egfigyelthez. m a jánlott adagolása 0,5mg b minden 7.napon.

a

oA takrolimusz teljesvérkozncaentrációját monitorozni kell a Vtieakirax és daszabuvir kloimbinációval

t e

örténő együttadás

m n

egkezdésekor és a kgezelés alatt, és a dózis és/vagye

a d

dagolás gyakorisága é

s l

zükség szerint y

m e

ódosítandó.Viekirax és

d m

aszabuvir kezelés

b e

efejezését követően a g takrolimusz megfelelő sz dózisát és adagolási ű

g n

yakoriságát a takrolimusz t vérben mért koncentrációjának értékelése alapján kell megállapítani.

INHALÁCIÓS BÉTA-AGONISTÁK

szalmeterol Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás ellenjavallt Mechaniz- daszabuvirral ↑ szalmeterol (lásd 4.3pont). mus: a vagy anélkül CYP3A4 gátlása a ritonavir által.

INZULIN SZEKRETAGÓG SZEREK

repaglinid Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Óvatosság szükséges és a Mechaniz- daszabuvirral ↑ repaglinid repaglinid dóziscsökkentése mus: az vagy anélkül lehet szükséges

OATP1B1	daszabuvirral vagy anélkül
gátlása a	adott Viekirax-szal történő
paritaprevir	együttes alkalmazás esetén.

által.

l g

m g

I s

ZOMLAZÍTÓK z

karizoprodol Viekirax + ↓ e 0,54 0,62 NA Nincs szükség a

2 rk

50mg daszabuvir karizoprodéol (0,47-0,63) (0,55-0,70) karizoprodol egyszeri adag ↔ s 0,98 0,95 0,96 dózismódosítására;

z k

ombitaszvir í(0t,92-1,04) (0,92-0,97) (0,92- linikailag indokolt esetben Mechaniz- m 0,99) az adagot növelni kell. mus: ↔ 0,88é 0,96 1,14

C n

YP2C19 paritaprevir (0,75-1,03) y (0,85-1,08) (1,02indukció fo 1,27) ritonavir által ↔ 0,96 1r,02 1,00

d g

aszabuvir (0,91-1,01) (0,97-1,0a7) (0,92-

l 1

o ,10)

V m

iekirax Nem vizsgálták.

d b

aszabuvir A Viekirax + daszabuvir kombinációnál megfigyelt haatás nélkül várható. h

o

ciklobenza- Viekirax + ↓ 0,68 0,60 NA Nizncs szükség a

p a

rin 5mg daszabuvir ciklobenza- (0,61-0,75) (0,53-0,68) ciklobetnzaprin

e a

gyszeri adag prin dózismódoslítiására; klinikailag ind okolt esetben ↔ 0,98 1,00 1,01 e echaniz- ombitaszvir (0,92-1,04) (0,97-1,03) (0,98-1,04) az adagot növelni kelgl. mus: ↔ 1,14 1,13 1,13 e xpozíció paritaprevir (0,99-1,32) (1,00-1,28) (1,01-1,25) é csökken ↔ 0,98 1,01 1,13 ly valószínűleg a e daszabuvir (0,90-1,07) (0,96-1,06) (1,07-1,18) ritonavir m Viekirax Nem vizsgálták. CYP1A2 e daszabuvir A Viekirax + daszabuvir kombinációnál megfigyelt hatás g indukciója nélkül várható. s

á z

ltal ű

n

t

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

paracetamol Viekirax + ↔ 1,02 1,17 NA Nincs szükség a (fix dózisú daszabuvir paracetamol (0,89-1,18) (1,09-1,26) paracetamol hidrokodon/ ↔ 1,01 0,97 0,93 dózismódosítására paracetamol ombitaszvir (0,93-1,10) (0,93-1,02) (0,90- daszabuvirral, illetve kombinációké 0,97) anélkül adott Viekirax nt adva) ↔ 1,01 1,03 1,10 esetében. paritaprevir (0,80-1,27) (0,89-1,18) (0,97- 300mg 1,26) egyszeri adag ↔ 1,13 1,12 1,16 daszabuvir (1,01-1,26) (1,05-1,19) (1,08- 1,25) Viekirax Nem vizsgálták. daszabuvir A Viekirax + daszabuvir kombinációnál megfigyelt hatás nélkül várható.

l g

m g

h s

idrokodon Viekirax + ↑z 1,27 1,90 NA A hidrokodon adagjának (fix dózisú daszabuvir hiderokodon (1,14-1,40) (1,72-2,10) 50%-kal való csökkentése

h rk

idrokodon/ é és/vagy klinikai paracetamol s monitorozás Az ombitaszvirz, partaprevir és daszabuvir esetében a kombinációké ít megfontolandó Viekiraxnt adva) változások a paracetmamolnál fent bemutatottal azonosak. szal (daszabuvirral é kombinációban vagy

5 n

mg egyszeri y anélkül) való együttadás a Viekirax Nem vizsg álták. dag f esetén. daszabuvir A Viekirax + daszabuvir kombináociónál megfigyelt hatás

n r

M élkül várható. g echaniz- a mus: lo CYP3A4 m gátlás a b

r a

itonavir által h

OPIOIDOK o

m z

etadon Viekirax + ↔ R- 1,04 1,05 0,94 Ninacs szükség

2 t

0-120mg daszabuvir metadon (0,98-1,11) (0,98-1,11) (0,87-1,01) dózismóadosításra a

n l

aponta ↔ S-metadon 0,99 0,99 0,86 metadon, illie tve a

8 e

egyszer (0,91-1,08) (0,89-1,09) (0,76-0,96) daszabuvirral vagny anélkül adott Viekirax esetégben.

↔ e

paritaprevir/ombitaszvir/daszabuvir (a vizsgálatok d közötti összehasonlítás alapján) é

V ly

iekirax A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt a Viekirax + e daszabuvir daszabuvir kezelés esetén megfigyelthez. m nélkül e

g

sz

buprenorfin/ Viekirax + ↑ buprenorfin 2,18 2,07 3,12 Nincs szükség n

n t

aloxon daszabuvir (1,78-2,68) (1,78-2,40) (2,29-4,27) dózismódosításra a 4-24mg/ ↑ 2,07 1,84 2,10 buprenorfin/ naloxon, 1-6mg norbuprenorfi (1,42-3,01) (1,30-2,60) (1,49-2,97) illetve a daszabuvirral vagy naponta n anélkül adott Viekirax 8 egyszer ↑ naloxon 1,18 1,28 NA esetében. (0,81-1,73) (0,92-1,79) Mechaniz- ↔ ombitaszvir/paritaprevir/daszabuvir (a vizsgálatok mus: közötti összehasonlítás alapján) CYP3A4 Viekirax ↑ buprenorfin 1,19 1,51 1,65 ritonavir általi daszabuvir (1,01-1,40) (1,27-1,78) (1,30-2,08) gátlása és az nélkül ↑ A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt UGT norbuprenorfi a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén paritaprevir, n megfigyelthez. ombitaszvir ↔ naloxon és daszabuvir ↔ ombitaszvir/paritaprevir (a vizsgálatok közötti általi gátlása. összehasonlítás alapján)

l g

m g

F s

OSZFODIÉSZTERÁZ (PDE-5)z GÁTLÓK

szildenafil Viekirax Neme vizsgálták. Várhatóan: Az együttadás ellenjavallt

( rk

pulmonaris daszabuvirral é (lásd 4.3pont). hypertonia vagy anélkül ↑ szildenafils

k z

ezelésére) ít Mechaniz- m mus: é

C n

YP3A4 y ritonavir általi f átlása. r

P g

ROTONPUMPA GÁTLÓK a

omeprazol Viekirax + ↓ omeprazol 0,62 0,62 lo NA Alkalmazzon nagyobb

4 m

0mg daszabuvir (0,48-0,80) (0,51-0,75) omeprazol adagokat, ha

n b

aponta ↔ 1,02 1,05 1,0a4 klinikailag indokolt. egyszer ombitaszvir (0,95-1,09) (0,98-1,12) (0,98-1,1 1h) ↔ 1,19 1,18 0,92 oNincs szükség

M z

echaniz- paritaprevir (1,04-1,36) (1,03-1,37) (0,76-1,12) dóziasmódosításra a mus: daszabtuvirral vagyanélkül ↔ daszabuvir 1,13 1,08 1,05 a CYP2C19 adott Viekilrax esetében. (1,03-1,25) (0,98-1,20) (0,93-1,19) i ritonavir általi e Viekirax ↓ omeprazol 0,48 0,46 NA n indukciója. daszabuvir (0,29-0,78) (0,27-0,77) g

n e

élkül ↔ A kölcsönhatás nagyságrendje hasonló volt d ombitaszvir a Viekirax + daszabuvir kezelés esetén é ↔ egfigyelthez. e paritaprevir m ezomeprazol Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: Alkalmazzon nagyobb e lanzoprazol daszabuvirral ↓ ezomeprazol, lanzoprazol ezomeprazol/ lanzoprazol g

v s

agy anélkül adagokat, ha klinikailag z

M ű

echaniz- indokolt. n mus: t CYP2C19 ritonavir általi indukciója.

SZEDATÍVUMOK / ALTATÓSZEREK

zolpidem Viekirax + ↔ zolpidem 0,94 0,95 NA Nincs szükség 5mg egyszeri daszabuvir (0,76-1,16) (0,74-1,23) dózismódosításra a dózis ↔ 1,07 1,03 1,04 zolpidem esetén. ombitaszvir (1,00-1,15) (1,00-1,07) (1,00-1,08) ↓ paritaprevir 0,63 0,68 1,23 Nincs szükség (0,46-0,86) (0,55-0,85) (1,10-1,38) dózismódosításra a ↔ daszabuvir 0,93 0,95 0,92 daszabuvirral vagy anélkül (0,84-1,03) (0,84-1,08) (0,83-1,01) adott Viekirax esetén. Viekirax Nem vizsgált: daszabuvir Hasonló hatás várható, mint a Viekirax + daszabuvir esetén nélkül megfigyelt. alprazolám Viekirax + ↑ alprazolám 1,09 1,34 NA A betegek klinikai 0,5mg daszabuvir (1,03-1,15) (1,15-1,55) monitorozása ajánlott. A egyszeri dózis ↔ 0,98 1,00 0,98 klinikai válasz alapján ombitaszvir (0,93-1,04) (0,96-1,04) (0,93-1,04)

l g

m g

echaniz- z ↔ 0,91 0,96 1,12 mérlegelhető az alprazolám mus: a paeritaprevir (0,64-1,31) (0,73-1,27) (1,02-1,23) adagjának csökkentése.

C rk

YP3A4 é Nincs szükség ritonavir általi ↔ daszabuvisr 0,93 0,98 1,00 dózismódosításra a átlása. í(t0,83-1,04) (0,87-1,11) (0,87-1,15) daszabuvirral vagy anélkül m adott Viekirax esetében. Viekirax Néem vizsgált:

d n

aszabuvir Hasonló hatás várható, miynt a Viekirax + daszabuvir nélkül esetén megf igfyelt.

o

a

s lo

zájon át Viekirax Nem vizsgálták. Várhatóan: m Az együttadás ellenjavallt alkalmazott daszabuvirral ↑ midazolám vagy triazolám b (lásd 4.3pont). midazolám vagy anélkül a

t

riazolám hHa a parenterális

om

izdazolámot együttadják Mechanizmus Viekairax-szal és

: t

a CYP3A4 daszabuvairral vagy anélkül,

r li

itonavir általi szoros klinikai meonitorozás gátlása. szükséges a n légzésdepresszió és/vgagy

m e

egnyúlt szedáció d

f é

elismerésére. A l

d y

ózismódosítás e megfontolandó. m Viekirax + ↓diazepám 1,18 0,78 NA Nincs szükség a diazepám e daszabuvir (1,07-1,30) (0,73-0,82) dózismódosítására; g

k s

↓ nordiaze- 1,10 0,56 NA linikailag indokolt esetben z diazepám ű pám (1,03-1,19) (0,45-0,70) az adagot növelni kell. n ↔ 1,00 0,98 0,93 t 2mg egyszeri ombitaszvir (0,93-1,08) (0,93-1,03) (0,88-0,98) adag ↔ 0,95 0,91 0,92 paritaprevir (0,77-1,18) (0,78-1,07) (0,82-1,03) Mechaniz- ↔ 1,05 1,01 1,05 mus: daszabuvir (0,98-1,13) (0,94-1,08) (0,98-1,12) CYP2C19 Viekirax Nem vizsgálták. ritonavir általi daszabuvir A Viekirax + daszabuvir kombinációnál megfigyelt hatás indukciója nélkül várható.

l g

m g

P s

AJZSMIRIGY HORMONOKz

levotiroxin Viekirax Neme vizsgálták. Várhatóan: A betegek klinikai aszabuvirral ↑ levotiroxéin monitorozása ajánlott. Mechaniz- vagy anélkül s Szükség lehet a levotiroxin

m z

us: az ít dózismódosítására. UGT1A1 m paritaprevir, é

o n

mbitaszvir y és daszabuvir f

á o

ltali gátlása. r

1 g

. A naponta egyszer (este) alkalmazott 800/200mg lopinavir/ritonavira is a daszabuvirral együtt vagy anélkül adott Viekirax-szal együtt került beadásra. A DAA-k és a lopinavir C és AlUC-értékéire gyakorolt hatás hasonló volt a max o

n m

aponta kétszer alkalmazott 400/100mg lopinavir/ritonavir és daszabuvirral együtt vagy anélkül adott Viekirax

e b

gyüttes alkalmazásakor megfigyelthez. a

2. A vizsgálat másik két ágában is este étkezéssel együtt, majd éjjel, 4órával a vacsorát kövoetően került bevételre a

r z

ilpivirin és a Viekirax + daszabuvir kombinációja. A rilpivirin expozíciójára gyakorolt hatása hasonló volt ahhoz, amit akkor figyeltek meg, amikor a rilpivirint reggel, étkezéssel együtt vették be a Viekirax + datsaabuvir kombinációjával együtt (a fenti táblázatban bemutatottak szerint). li

e

3 n

. 100mg önmagában adott, 10mg Viekirax-szal adott és 30mg Viekirax + dasabuvir kombinációval együtt adgott

c e

iklosporin. A dózis-normalizált ciklosporin-arányok kerültek feltüntetésre a daszabuvirral együtt vagy anélkül d adott Viekirax kölcsönhatásnál. é

. C12:= koncentráció 12órával az egyszeri dózisú everolimusz beadását követően

m

5 e

. 2mg szirolimuszt önmagában adagoltak, 0,5mg-ot a Viekirax + daszabuvirkezeléssel együtt alkalmaztak. A g normalizált dózisú szirolimusz értékek a Viekirax + daszabuvirkezeléssel való kölcsönhatásban kerülnek sz bemutatásra ű

n

t

6. C24:= koncentráció 24órával az egyszeri dózisú ciklosporin, takrolimusz vagy szirolimusz beadását követően.

7. A 2mg takrolimusz önmagában került alkalmazásra, a 0,5mg takrolimusz Viekirax-szal és a 2mg Viekirax + dasabuvir kombinációval együtt került alkalmazásra. A dózis-normalizált takrolimusz-arányok kerültek feltüntetésre a daszabuvirral együtt vagy anélkül adott Viekirax kölcsönhatáshoz.

8. A metadon, a buprenorfin és a naloxone esetében jelentett dózisra normalizált paraméterek.

Megjegyzés: A Viekirax és a daszabuvir kombinációhoz használt dózisok a következők voltak: ombitaszvir 25mg, paritaprevir 150mg, ritonavir 100mg naponta egyszer és daszabuvir 400mg naponta kétszer vagy 250mg naponta kétszer. A daszabuvir expozíciók hasonlóak voltak a 400mg-os és a 250mg-os tabletta esetén. A karbamazepinnel, gemfibrozillal, ketokonazollal és szulfametoxazollal/trimetoprimmel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok kivételével az összes gyógyszerkölcsönhatás vizsgálat során többszöri dózisként került alkalmazásra a daszabuvirral együtt vagy anélkül adott Viekirax.

Gyermekekés serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A

g

Fogamzóképes nők / fyogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

R g

endkívüli óvatosság szükséyges annak érdekében, hogy a terhességet a nőbetegeknél, illetve férfi betegek női partnereinél elkerüsljézk, ha a Viekirax kezelést ribavirinnel együtt alkalmazzák. Jelentős teratogén és/vagy embriocid hatásoekat mutattak ki a ribavirin expozíciónak kitett minden állatfaj setén; emiatt a ribavirin ellenjavallt mkinden terhes nőnél, és minden olyan férfinél, akinek nőpartnere

t é

erhes. További információért lásd a ribavirisn alkalmazási előírását.

ői betegek:Fogamzóképes nők nem kaphatnak rimbavirint, hacsak nem alkalmaznak hatásos fogamzásgátlási módszert a ribavirin kezelés idején, vaélamint a kezelés befejezése utáni 4hónapban.

A n

z etinilösztradiol és a Viekirax együttes alkalmazása ellenyjavallt (lásd 4.3 és 4.4pont).

f

érfi betegek és női partnereik:Férfi betegeknek vagy fogamzóképres korban lévőnői partnereiknek

h g

atásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a ribavirinnel történő kezeléas alatt és 7hónapig azt követően. lo

m

Terhesség b

a

AViekirax terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nagyon korlátozott mennyiségoű információ áll rendelkezésre. Az ombitaszvir és a paritaprevir/ritonavir állatkísérletes vizsgálatai malfozrmaatiók kialakulását igazolták (lásd 5.3pont). Emberben a lehetséges kockázat nem ismert. A Viekirax nteam alkalmazható terhes anyáknál vagy olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony li

f

ogamzásgátlást. e

n

g

Ha a ribavirint együtt alkalmazzák Viekirax kezeléssel, akkor a ribavirin alkalmazására vonatkozó e llenjavallatokat kell figyelembe venni a terhességre vonatkozó ajánlásokban (lásd még a ribavirin é alkalmazási előírását). ly

e

m

Szoptatás

e

g

Nem ismert, hogy a paritaprevir/ritonavir vagy ombitaszvir és metabolitjaik kiválasztódnak-e a humán sz anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás adatok a hatóanyag és ű

m n

etabolitjai kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3pont). Mivel a szoptatott csecsemőknél t kialakulhatnak a gyógyszer mellékhatásai, a Viekirax alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést, figyelembe véve a terápia előnyét a nőre nézve. A ribavirint egyidejűleg alkalmazó betegeknél figyelembe kell venni a ribavirin alkalmazási előírását.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre humán adatok a Viekiraxtermékenységre kifejtett hatásáról. Az állatkísérletek nem mutattak káros hatást a termékenység tekintetében (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Viekirax nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy fáradtságot jelentettek a daszabuvirral és ribavirinnel kombinációban alkalmazott Viekirax-szal összefüggésben (lásd 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A

g

A biztonságossági proyfil összefoglalása

A g

zoknál a betegeknél, akik ryibavirinnel együtt alkalmazott Viekirax és daszabuvir kezelésben részesültek, a leggyakrabban jeslezntett mellékhatások (a vizsgálati alanyok több mint 20%-ánál előfordulóak) a fáradtság és az émeelygésvolt. Azoknak abetegeknek azaránya, akik a mellékhatások

m r

iatt véglegesen abbahagyták a kezeléskt, 0,2% (5/2044) volt, és a betegek4,8%-ánál (99/2044)

c é

sökkentették a ribavirin dózist mellékhatássok miatt.

M t

ellékhatások táblázatos felsorolása m

é

A n

biztonságossági összefoglaló alapját II. és III. fázisú kliniykai vizsgálatok összesített adatai adják, olyan betegektől, akik a Viekiax-ot és a daszabuvirt ribavirinn efl vagy anélkül kapták. A 3.táblázatban

i o

smertetett mellékhatások többsége 1-es súlyossági fokozatú volt a rViekirax-ot és daszabuvirt

t g

artalmazó kezelés esetében. a

A mellékhatások listája az alábbiakban található szervrendszer és gyakoriságm szerinti csoportosításban. A gyakoriságok meghatározás szerint az alábbiak: nagyon gyakori (≥1/10), gyakbori (≥1/100 és

< a

1/10), nem gyakori (≥1/1000 és <1/100), ritka (≥1/10 000 és <1/1000) vagy nagy on ritka

( h

<1/10000). o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t

3.táblázat: A Viekirax és a daszabuvir (ribavirinnel vagy anélkül alkalmazott) kombinációjában

zonosított mellé khatások

g

y

ó Viekirax + daszabuvir+

g Viekirax + daszabuvir

Gyakoriság y ribavirin* N

s N =588

z =2044

V e

érképzőszervi és nyirokrendszeri bertegségek és tünetek Gyakori anaemia é

I s

mmunrendszeri betegségek és tünetek z

G ít

yakoriság nem ismert anaphylaxiás reakcimók anaphylaxiás reakciók Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

N n

em gyakori kiszáradás y Pszichiátriai kórképek f

N o

agyon gyakori álmatlanság rg Emésztőrendszeri betegségek és tünetek a

N lo

agyon gyakori émelygés, hasmenés m Gyakori hányás b Máj-és epebetegségek, illetve tünetek a G hepaticus dekompenzáció és hepaticus dekompenzáció éso yakoriság nem ismert májelégtelenség májelégtelenség za A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei ta Nagyon gyakori viszketés li

G e

yakori viszketés n Ritka angiooedema angiooedema g

e

Általános tünetek és az alkalmazás helyén kialakuló reakciók d

a é

N sthenia ly agyon gyakori fáradtság e

* m

Az adatsor az összes 1-es genotípusú fertőzött vizsgálati alanyt magában foglalja a II. és III. fázisú vizsgálatokban résztvevő, cirrhosisos vizsgálati alanyokból. e

M g

egjegyzés: a laboratóriumi rendellenességek a 4.táblázatban találhatók. s

Kiválasztott mellékhatások ismertetése n

t

A nem cirrhosisos betegekhez képest a kompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél magasabb volt az indirekt hyperbilirubinaemia aránya, amikor a ribavirin is a kezelési séma része volt.

Laboratóriumi rendellenességek

A 4. táblázat egyes kiválasztott laboratóriumi paraméterek változásait tartalmazza. Az adatok a táblázatban egymás mellett szerepelnek az egyszerűbb bemutatás érdekében; az egyes vizsgálatok adatait azonban nem szabad közvetlenül összehasonlítani, mert különbözött a tervezésük.

4. táblázat: A kezelés hatására kialakuló kiválasztott laboratóriumi rendellenességek

A

g

y SAPPHIRE I és II PEARL II, III, és IV TURQUOISE II

ó (Cirrhotikus vizsgálati

g a

y lanyok)

V s

L iekizrax és daszabuvir + Viekirax és daszabuvir Viekirax és daszabuvir +

aboratóriumi er

p ibravirin ribavirin

araméterek k 1

é 2hét

12hét s N=509 12 vagy 24hét

N z

=770 ít n (%) N=380

n (%) m n (%)

ALAT é

n

>5-20 × ULN* 6/765 (0,8%) y1/509 (0,2%) 4/380 (1,1%)

(

3.súlyossági fok) fo >20 × ULN 3/765 (0,4%) 0rg 2/380 (0,5%) (4. súlyossági fok) a

H lo

emoglobin

0 m

<100-80g/l 41/765 (5,4%) 30/380 (7,9%)

( b

1. súlyossági fok) a

<80-65g/l 1/765 (0,1%) 0 h3/380 (0,8%) (3. súlyossági fok) o

0 z

<65g/l 0 1/380 (a0,3%)

( t

1. súlyossági fok) a

Ö li

sszes bilirubin e

>3-10 × ULN 19/765 (2,5%) 2/509 (0,4%) 37/380 (9,7%) n (3. súlyossági fok) g

e

>10 × ULN 1/765 (0,1%) 0 0 d

( é

1. súlyossági fok) l

* y

ULN: A normál tartomány felső határa a vizsgáló laboratórium szerint. e

m

A szérum ALAT-(SGPT) szintjének emelkedése e

g

sz

A ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott Viekirax és daszabuvir kombinációval végzett klinikai ű vizsgálatok összesített elemzése során a vizsgálati alanyok 1%-ánál tapasztaltak a kezelés megkezdése n után a normál értéktartomány felső határának (ULN) 5-szörösét meghaladó, tranziens szérum t ALAT-szint emelkedést. Mivel az ilyen szintemelkedések incidenciája 26% volt az egyidejűleg etinilösztradiol-tartalmú gyógyszert szedő nőbetegeknél, ezek a gyógyszerek ellenjavalltak a daszabuvirral vagy anélkül alkalmazott Viekirax kezelés során. A hormonpótló terápiában általában használt, egyéb szisztémás ösztrogének (pl. ösztradiol és konjugált ösztrogének) alkalmazása során az ALAT-szint emelkedések incidenciája nem mutatott növekedést. Az ALAT-szint emelkedés nem járt tünetekkel, általában a kezelés első 4hete alatt fordult elő (átlagos idő 20nap, 8–57napos időtartomány) és a folytatólagos kezelés során rendeződött. Két beteg hagyta abba a Viekirax és daszabuvir kombináció alkalmazását az ALAT-szint emelkedése miatt, közülük egy beteg etinilösztradiolt alkalmazott. Három beteg szakította meg 1-7napig a Viekirax és daszabuvir alkalmazását, közülük egy beteg etinilösztradiolt alkalmazott. Az ALAT-szint emelkedés legtöbbször tranziens volt és a gyógyszerrel összefüggőnek értékelték. Az ALAT-szint emelkedése általában nem járt együtt a bilirubinszint emelkedésével. A cirrhosis az ALAT-szint emelkedésének szempontjából nem számított kockázati tényezőnek (lásd 4.4pont).

Szérum bilirubinszint emelkedése

A szérum bilirubin (főként indirekt) tranziens emelkedését figyelték meg Viekirax-ot és daszabuvirt ribavirinnel együtt szedő vizsgálati alanyoknál, mely összefüggött az OATP1B1/1B3 bilirubintranszporterek paritaprevir általi gátlásával és a ribavirin indukált hemolízissel. A bilirubin

emelkedése a kezelés megkezdése után fordult elő, maximumát a vizsgálat 1.hetében érte el, majd

á A

ltalában a folytat ólagos kezelés során rendeződött. A bilirubin emelkedésenem állt összefüggésben

a g

minotranszferáz emeylkedésekkel. Az indirekt bilirubin emelkedésének gyakorisága alacsonyabb volt a ribavirint nem szedő vóizsgálati alanyok körében.

g

y

Májtranszplantált betegek sz

e

z általános biztonságossági profil HCkV-fertőzésben szenvedő, (a saját immunszuppresszív

g é

yógyszereik mellett) Viekirax-ot, daszabuvsirt és ribavirint kapó májtranszplantált betegek esetében

h z

asonló volt azokéhoz a vizsgálatialanyokéhoz,í akik a III. fázisú vizsgálatokban kaptak Viekirax-ot és

d t

aszabuvirt, bár néhány mellékhatás gyakorisága mmegemelkedett. 10vizsgálati alanynál (29,4%) fordult elő legalább egy alkalommal 10g/dl-nél kisebbé kiindulást követő hemoglobin érték.

3 n

4vizsgálati alanyból 10-nél (29,4%) volt szükség a hemogylobinszint csökkenése miatt a ribavirin dózis módosítására és 2,9%-nál (1/34) kellett megszakítani a r ibfavirin alkalmazását. A ribavirin dózis

m o

ódosítása nem volt befolyással az SVR arányokra. 5vizsgálati alranynál volt szükség eritropoetin alkalmazására, ezen vizsgálati alanyok közül az összes esetében a ribavairin kezdő adagja napi 1000-1200mg volt. Egyetlen vizsgálati alany sem részesült vérátömlesztélsoben.

m

HIV/HCV-társfertőzésben szenvedő betegek b

A HCV/HIV-1 társfertőzött vizsgálati alanyok összesített biztonságossági profilja hasonlóo volt a csak HCV-fertőzésben szenvedővizsgálatialanyoknál megfigyelthez. A teljes bilirubin ULN a háromszorosának többszörösét meghaladó (többnyire indirekt) átmeneti emelkedése 17 (27,0%)ta vizsgálatialanynál fordult elő, akikközül 15 alkalmazott atazanavirt. Egyetlen hyperbilirubinaemiásl i

v

izsgálati alanynál sem fordult elő az aminotranszferáz-szint egyidejű emelkedése. e

n

g

1-es genotípussal fertőzött, súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) e

s d

zenvedő cirrhosisos és nem cirrhosisos betegek é A ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott Viekirax és daszabuvir kombinációt 68, 1-es ly enotípussal fertőzött, súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő

c m

irrhosisos és nem cirrhosisos betegnél értékelték (lásd 5.1pont). A súlyos vesekárosodásban

s e

zenvedő betegek összesített biztonságossági profilja hasonló volt a korábban fázis III vizsgálatokban g megfigyelt, súlyos vesekárosodásban nem szenvedő betegekéhez, kivéve, hogy a betegek nagyobb sz részénél volt szükséges beavatkozás a ribavirinnel összefüggő szérum-hemoglobinszint csökkenés ű

m n

iatt. A ribavirint szedő betegeknél az átlagos hemoglobinszint 12,1g/dl volt, az átlagos t hemoglobinszint-csökkenés 1,2g/dl volt a kezelés végén. A ribavirint kapó 50 beteg közül 39 esetében a ribavirin-kezelés megszakítása volt szükséges, közülük 11 beteg eritropoetin kezelést is kapott. Négy betegnél 8g/dl-nél alacsonyabb hemoglobinszintet figyeltek meg. Két beteg vérátömlesztést kapott. A 18, 1b genotípussal fertőzött, ribavirint nem kapó beteg esetében anaemia, mint mellékhatás nem volt megfigyelhető. A Viekirax kezelést daszabuvirral vagy önmagában szintén értékelték ribavirin alkalmazása nélkül 18, 1a és 4-es genotípussal fertőzött betegben: anaemia, mint mellékhatás nem volt megfigyelhető ezeknél a betegeknél.

Gyermekekés serdülők

A Viekirax biztonságosságát gyermekek és <18éves serdülők esetébennem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Feltételezett mellékhatások jelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket megkérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A

g

A legmagasabb dokumyentált, egészséges önkénteseknek beadott egyszeri dózis 400mg volt paritaprevir (100mg ritoónavir jelenlétében), 200mg volt ritonavir (100mg paritaprevir jelenlétében) s 350mg volt ombitaszvir eysetén. Nem figyeltek meg vizsgálattal összefüggő mellékhatásokat a paritaprevir, ritonavir vagy ombsitzaszvir esetében. Az indirekt bilirubin szint átmeneti emelkedését figyelték meg a paritaprevir/ritonaveir legmagasabb dózisa mellett. Túladagolás esetén ajánlott a

b r

etegnél a mellékhatások esetleges jelekit és tüneteit monitorozni, és a megfelelő tüneti kezelést

a é

zonnal alkalmazni kell. s

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK é

n

y

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok f

o

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antivirális szerek, direkt hatású anativirális szerek, ATC-kód: J05AP53 lo

m

Hatásmechanizmus b

a

Amikor a Viekirax-ot daszabuvirral együtt alkalmazzák, háromféle közvetlen hatású antivoirális gyógyszer kombinálódik jól megkülönböztethető hatásmechanizmussal és nem átfedő reziszzteancia profilokkal a HCV virális életciklusának több lépcsőben kivitelezett megcélozására. Olvassa el at a daszabuvir alkalmazási előírását a farmakológiai tulajdonságaira vonatkozóan. li

e

R n

itonavir g

e

ritonavir nem hat a HCV-re. A ritonavir egy CYP3A inhibitor, amely megnöveli a CYP3A é szubsztrát paritaprevir szisztémás expozícióját. ly

e

m

Ombitaszvir

A e

z ombitaszvir a HCV NS5A inhibitora, mely lényeges a vírus replikációja szempontjából. g

sz

Paritaprevir ű

A n

paritaprevir a HCV NS3/4A proteáz inhibitora, mely szükséges a HCV által kódolt poliprotein t proteolitikus hasításához (az NS3, NS4A, NS4B, NS5A és NS5B fehérjék érett formáihoz), és lényeges a vírus replikációjához.

Aktivitás sejttenyészetben és/vagy biokémiai vizsgálatokban

Ombitaszvir Az ombitaszvir EC50értéke 1a-H77 és 1b-Con1 genotípusú törzsek ellen HCV-replikon sejttenyészetben 14,1pMés és 1b-Con1 genotípusú törzsek ellen HCV-replikon sejttenyészetben 5pM volt. Az ombitaszvir aktivitása 11–13-szorosan mérséklődött 40% humán plazma jelenlétében. Az ombitaszvir átlag EC50értéke NS5A tartalmú replikonokkal szemben korábban nem kezelt 1a genotípusú izolátumok paneljéből HCV replikon sejttenyészetben 0,66pM (tartomány: 0,35–0,88 nM; n=11) és és 1b genotípusú izolátumok paneljéből HCV-replikon sejttenyészetben 1,0pM (tartomány 0,74–1,5pM; n=11) volt. Az ombitaszvir átlag EC50értéke az NS5A-val egyszeres izolátumokból készített, a 2a genotípusokat képviselő replikon sejtvonalakkal szemben 12, 2bgenotípusokat képviselő replikon sejtvonalakkal szemben 4,3, 3a genotípusokat képviselő replikon sejtvonalakkal szemben 19, 4a genotípusokat képviselő replikon sejtvonalakkal szemben 1,7, 5a genotípusokat képviselő replikon sejtvonalakkal szemben 3,2 és 6a genotípusokat képviselő replikon sejtvonalakkal szemben 366pM volt.

Paritaprevir paritaprevir EC 50értéke az 1a-H77 genotípusú törzsekkel szemben a HCV replikon sejttenyészetben

1 g

,0nM és 1b-Con1 geynotípusú törzsekkel szemben a HCV replikon sejttenyészetben 0,21nM értékű volt. A paritaprevir aktivóitása 24–27-szeresen mérséklődött 40% humán plazma jelenlétében. A

p g

aritaprevir átlag EC50értékey NS3 tartalmú replikonokkal szemben korábban nem kezelt 1a genotípusú izolátumok paneljébsőzl HCV replikon sejttenyészetben 0,86nM (tartomány: 0,43–1,87nM; n=11) és 1b genotípusú izolátumoke paneljéből HCV replikon sejttenyészetben 0,06nM (tartomány

0 r

,03–0,09nM; n=9) volt. A paritaprevikr EC50értéke 5,3nM a 2a-JFH-1 replikon sejtvonallal szemben,

é é

s EC50 értéke 3a, 4a és 6a genotípus egyszesres izolátumából származó NS3 tartalmú replikon

s z

ejtvonalakkal szemben 19, 0,09 és 0,68nM volít.

A t

ritonavir nem fejtett ki közvetlen antivirális hatámst a HCV szubgenomiális replikonjaireplikációjára, és a ritonavir jelenlétenem befolyásolta a paritaprevir éinvitroantivirális aktivitását.

n

y

Rezisztencia f

o

Sejttenyészetben a

1-es genotípus m

b

F a

enotípusosan jellemezték a megfelelő 1a vagy 1b genotípusú replikonokban a paritap revirrel, és

o h

mbitaszvirral szembeni rezisztenciát, illetve sorrendben az NS3-ban és NS5A-ban a varioánsok által hordozott rezisztenciát, melyet sejttenyészetben válogattak vagy IIb és III. fázisú klinikai za vizsgálatokban azonosítottak. ta

Az 1a genotípusban az F43L, R155K, A156T és a D168A/F/H/V/Y szubsztitúciók a HCV NS3-ban e

c n

sökkentették a paritaprevirrel szembeni szuszceptibilitást. Az 1a genotípusú replikonban a g paritaprevir aktivitását 20-szorosan csökkentette az F43L, 37-szeresen az R155K, és 17-szeresen az e 156T szubsztitúció. A paritaprevir aktivitását 96-szorosan csökkentette a D168V, és 50–219- é szeresére csökkentette a többiféle D168 szubsztitúciók mindegyike. A paritaprevir aktivitását az 1a ly enotípusban nem befolyásolták szignifikánsan (3-szorosan vagy kevésbé) a V36A/M, V55I, Y56H,

Q m

80K vagy E357K egyszeres szubsztitúciók. A kettős variánsok, beleértve a V36LM, F43L, Y56H,

Q e

80Kvagy E357K kombinációit az R155K-val vagy egy D168 szubsztitúcióval további 2-3-szorosan g csökkentette a paritaprevir aktivitását az egyszeres R155K vagy D168 szubsztitúcióhoz képest. Az 1b sz genotípusú replikonban a paritaprevir aktivitását 76-szorosan csökkentette a D168A és 159-szeresen ű

c n

sökkentette a D168H és 337-szeresen csökkentette a D168Y. Az Y56H önmagában nem volt t értékelhető a gyenge replikációs kapacitás miatt, azonban az Y56H és a D168A/V/Y kombinációja 700-4118-szorosan csökkentette a paritaprevir aktivitását.

Az 1a genotípus esetén az M28T/V, Q30ER, L31V,H58D, Y93C/H/N és M28V + Q30R szubsztitúciók a HCV NS5A-ban csökkentették az ombitaszvirral szembeni szuszceptibilitást. Az 1a genotípusú replikonban az ombitaszvir aktivitása 896-szorosan csökkent az M28T, 58-szorosan csökkent az M28V és 243-szorosan a H58D szubsztitúcióval szemben, és 1326-,/-800-/155-szeresen a Q30E/R, L31V és 1675-szöröstől 66740-szeresiga Y93C/H/N szubsztitúció révén. A Q30R-rel kombinált Y93H, Y93N vagy M28V az ombitaszvir aktivitását több, mint 42 802-szeresen csökkentette. Az 1b genotípusban az L31F/V szubsztitúció és az Y93H szubsztitúció önmagában vagy L28M, R30Q, L31F/M/V vagy P58S szubsztitúcióval kombinálva HCV NS5A-ban csökkentette az ombitaszvirral szembeni szuszceptibilitást. Az 1b genotípusú replikonban az ombitaszvir aktivitását kevesebb, mint tízszeresen csökkentették a 30-as és 31-es aminosav pozíció variánsai. Az ombitaszvir aktivitását az 1b genotípussal szemben 661-szeresen csökkentette az L28T szubsztitúció, 77-szeresen az Y93H szubsztitúció, 284-szeresen az R30Q szubsztitúció az Y93H szubsztitúcióval kombinációban és 142-szeresen csökkentette az L31M az Y93H szubsztitúcióval kombináltan. Az Y93H minden egyéb dupla szubsztitúciója, a 28., 31. vagy 58. pozícióban található szubsztitúciókkal kombináltan az ombitaszvir aktivitását több mint 400-szorosan csökkentette.

4-es genotípus

A

g

A 4a genotípusban fenyotípusosan jellemezték a sejttenyészetből válogatott, paritaprevirrel vagy ombitaszvirral szembenói rezisztenciát az NS3 vagy NS5A variánsok révén. A HCV NS3-ban az

R g

155C, A156T/V és D168Hy/V szubsztitúciók a paritaprevirrel szembeni szuszceptibilitást 40– 323-szorosan csökkentették. AsHzCV NS5A-ban az L28V szubsztitúció az ombitaszvirral szembeni szuszceptibilitást 21-szeresen csökkeentette.

A é

kiindulási HCV szubsztitúciók/polimorfizmsus hatása a kezelési válaszra

1 z

-es genotípusú HCV fertőzött, paritaprevirrel, oímbitaszvirral és daszabuvirral (egy nem nukleotid S5B inhibitorral) ribavirin jelenlétében vagy anélmkül kezelt vizsgálati alanyok összesített adatainak elemzését végezték el IIb és III. fázisú klinikai vizsgáléatokban, hogy feltárják a kiindulási NS3/4A,

N n

S5A vagy NS5B szubsztitúciók/polimorfizmusok és a kezyelési kimenetel közötti összefüggést ezen ajánlott kezelési rendek esetén. f

o

Ebben az elemzésben az 500-nál több 1a genotípusú kiindulási minta teakintetében a leggyakrabban megfigyelt rezisztenciával összefüggő variáns az M28V (7,4%) az NS5Al-boan, illetve az S556G (2,9%) az NS5B-ben. A Q80K, habár erősen prevalens polimorfizmus az NSm3-ban (a minták 41,2% a), minimális rezisztenciát mutat a paritaprevirrel szemben. Az R155 és D168 aminobsav pozíció

r a

ezisztenciával összefüggő variánsait ritkán figyelték meg kiinduláskor (kevesebb, mi nt 1% ban).

E h

bben az elemzésben a 200-nál több 1b genotípusú kiindulási minta tekintetében a leggyaokrabban megfigyelt rezisztenciával összefüggő variáns az Y93H (7,5%) az NS5A-ban, illetve az C31z6aN (17%) és az S556G (15%) az NS5B-ben. Az 1a és 1b genotípusú HCV-fertőzött vizsgálati alanyoknál ta ajánlott kezelési rendek esetén megfigyelt alacsony virológiai kudarcráta mellett úgy tűnik, a li

k

iindulási variánsok jelenléte csekély hatással van az SVR elérésének valószínűségére. e

n

g

Klinikai vizsgálatok e IIb és III. fázisú klinikai vizsgálatokban ombitaszvir, paritaprevir, és daszabuvir tartalmú kezeléssel é ribavirin mellett vagy anélkül (8, 12 vagy 24héten át) kezelt, 2510 1-es genotípusú HCV-fertőzött ly

v e

izsgálati alany közül összesen 74vizsgálati alanynál (3%) tapasztaltak virológiai sikertelenséget

( m

főként kezelés utáni visszaesést). Az 5. táblázat mutatja a kezelés hatására megjelenő variánsokat és

p e

revalenciájukat ezenvirológiai sikertelenséget mutató populációkban. A 67 1a genotípusú fertőzött g vizsgálati alany közül 50vizsgálati alanynál figyelték meg az NS3 variánsokat, 46vizsgálati alanynál sz az NS5A variánsokat, 37vizsgálati alanynál az NS5B variánsokat, és a kezelés hatására megjelenő ű

v n

ariánsokat mindhárom gyógyszertargetnél látták 30vizsgálatialanynál. Az összesen 7, 1b genotípusú t fertőzött vizsgálati alany közül a kezelés hatására megjelenő variánsokat az NS3-ban 4vizsgálati alanynál, az NS5A-ban 2vizsgálatialanynál, és az NS3 ban és NS5A-ban egyszerre 1vizsgálati alanynál figyeltek meg. Az 1b genotípusú fertőzött vizsgálati alanyok egyikénél sem találtak kezelés hatására megjelenő variánst egyszerre mindhárom gyógyszertargetnél.

5.táblázat: Kezelés hatására kialakuló aminosav szubsztitúciók a Viekirax és a daszabuvir

ö A

sszesített elemzé se során, RBV kezeléssel együtt vagy anélkül, IIb fázisú vagy III. fázisú klinikai

v g

izsgálatokban (N=2y510)

g 1

y a genotípus 1b genotípus

s N b

z =67 N=7

C e a

él Kialakuló aminosav szubrsztitúciók % (n) % (n)

N c k S3 V55I é 6 (4) c d Y56H s 9 (6) 42,9 (3)

c z

I132V ít 6 (4) - R155K m 13,4 (9) -

D é

168A n 6 (4) d D168V y 50,7 (34) 42,9 (3)

D f

168Y o7,5 (5) -

V c c c c r 36A, V36M, F43L, D168H, E357K <5%g - NS5A M28T 20,9 (1a4) -

M e lo

28V 9 (6) m e Q30R 40,3 (27) b - Y93H a28,6 (2)

H

58D, H58P, Y93N <5% - h

N o

S5B A553T 6,1 (4) - z S556G 33,3 (22) - a C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, <5% - l

D i

559N, Y561H e

1. Legalább 2vizsgálati alanynál megfigyelték ugyanabból az altípusból. n

b g

. N=66 az NS5B célponthoz. e

1. Szubsztitúciókat az NS3 R155 vagy D168 pozícióknál is megfigyeltek egyéb kialakuló d

s é

zubsztitúciókkal kombinációban. ly

1. Megfigyelés kombinációban 1b genotípusú fertőzött vizsgálati alanyoknál. e

e

. Megfigyelés kombinációban az vizsgálati alanyok 6%-ánál (4/67). m Megjegyzés: Az alábbi variánsokat kiválasztották sejttenyészetből, de nem kezelés hatására e

j g

elentek meg: NS3 variáns A156T 1a genotípusban, valamint R155Q és D168H 1b genotípusban; s NS5A variáns Y93C/H 1a genotípusban, és L31F/V vagy Y93H L28M, L31F/V vagy P58S zű szubsztitúciókkal kombinációban 1b genotípusban; továbbá NS5B variáns Y448H 1a n

g t

enotípusban, és M414T és Y448H 1b genotípusban.

Rezisztenciával összefüggő szubsztitúciók tartós fennállása

A paritaprevir, ombitaszvir és daszabuvir rezisztenciával összefüggő aminosav szubsztitúciók perzisztenciáját vizsgálták 1a genotípussal fertőzött vizsgálati alanyoknál IIb fázisú vizsgálatokban NS3-ban, NS5A-ban és NS5B-ben. Paritaprevir kezelés hatására megjelenő V36A/M, R155K vagy D168V variánsokat NS3-ban figyeltek meg 47vizsgálati alanynál. Ombitaszvir kezelés hatására megjelenő M28T, M28V vagy Q30R variánsokat NS5A-ban figyeltek meg 32vizsgálati alanynál. Daszabuvir kezelés hatására megjelenő M414T,G554S, S556G, G558R vagy D559G/N variánsokat NS5B-ben figyeltek meg 34vizsgálati alanynál.

Az NS3 V36A/M és R155K variánsok, valamint az NS5B M414T és S556G variánsok a kezelést követő 48.héten is kimutathatók voltak, míg az NS3 D168V variánst és a többi NS5B variánst nem lehetett megfigyelni a kezelést követő 48. héten. Az NS5A-ban a kezelés hatására megjelenő összes variáns kimutatható maradt a kezelést követő 48.héten is. Az 1b genotípus mellett megfigyelhető magas SVR arány miatt ebben a genotípusban nem lehetett megállapítani a kezelés hatására megjelenő variánsok perzisztenciájának trendjeit.

A tény, hogy nem mutattak ki rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót tartalmazó vírust, még nem

u A

tal arra, hogy a r ezisztens vírus már nincs jelen klinikailag szignifikáns mennyiségben. Nem ismert

a g

nnak a hosszú távú kylinikai hatása a jövőbeni kezelésre, ha olyan vírus jelenik meg vagy válik perzisztenssé, amely Vieókirax-és daszabuvir rezisztenciával összefüggő szubsztitúciót tartalmaz.

g

y

Keresztrezisztencia sz

e

K r

eresztrezisztencia várható az NS5A inkhibitorok között, az NS3/4A proteáz inhibitorok között és a

n é

em-nukleozid NS5B inhibitorok között oszstályonként. Nem vizsgálták, hogy milyen hatása van

k z

orábbi ombitaszvir, paritaprevir vagy daszabuvíir kezelésnek egyéb NS5A inhibitorok, NS3/4A

p t

roteáz inhibitorok, illetve NS5B inhibitorok hatásmosságára.

é

K n

linikai hatásosság és biztonságosság y

f

1 o

-es genotípusú hepatitis C-fertőzött vizsgálati alanyok klinikai vizrsgálatai

A g

ribavirinnel együtt vagy anélkül és a daszabuvirral kombinációban alakalmazott Viekirax hatásosságát és biztonságosságát nyolc, III. fázisú klinikai vizsgálatban érltoékelték, köztük két olyanban, melybe kizárólag cirrhosisosvizsgálati alanyokat vontak be (Childm-PughAstádium); több mint 2360 olyan vizsgálati alanynál, akik 1-es genotípusú krónikus hepatitis C-febrtőzésben szenvedtek

a a

6.táblázatban bemutatott módon.

o

6. táblázat: III. fázisú, globális multicentrikus, Viekirax-szal és daszabuvirral folytatotzt a

vizsgálatok ribavirinnel (RBV) vagy anélkül ta

Kezelt HCV e

v n

V izsgálati genotí g

izsgálat a A vizsgálati tervezés összefoglalása e

lanyok pus d

száma (GT) é

K l

orábban nem kezelt, nem cirrhosisos y

' e

S A' kezelési csoport: Viekirax és daszabuvir + RBV APPHIRE I 631 GT1 ' m B' kezelési csoport:placebo

' e

P A' kezelési csoport: Viekirax és daszabuvir + RBV g EARL III 419 GT1b ' s B' kezelési csoport:Viekirax és daszabuvir z

' ű

P A' kezelési csoport: Viekirax és daszabuvir + RBV n EARL IV 305 GT1a 'B' kezelési csoport:Viekirax és daszabuvir t GARNET 166 GT1b Viekirax és daszabuvir (8hét) (nyílt vizsgálat)

Peginterferonnal+ribavirinnel korábbankezelt, nem cirrhosisos

'A' kezelési csoport: Viekirax és daszabuvir + RBV SAPPHIRE II 394 GT1 'B' kezelési csoport:placebo PEARL II 'A' kezelési csoport: Viekirax és daszabuvir + RBV 179 GT1b (nyílt elrendezés) 'B' kezelési csoport:Viekirax és daszabuvir

Korábban nem kezelt és peginterferonnal+ribavirinnel korábban kezelt, kompenzált cirrhosisban

szenvedő

'A' kezelési csoport: Viekirax és daszabuvir + RBV TURQUOISE II (nyílt (12hét) 380 GT1 elrendezés) 'B' kezelési csoport:Viekirax és daszabuvir + RBV (24hét)

TURQUOISE III 60 GT1b Viekirax és daszabuvir (12hét) (nyílt elrendezés)

A daszabuvir dózisa mind a nyolc vizsgálatban 250mg naponta kétszer, a Viekirax dózisa pedig 25mg/150mg/100 mg volt naponta egyszer. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik ribavirint kaptak,

a ribavirin dózisa 1000mg volt naponta 75kg alatti testtömeg esetén,és1200mg volt naponta 75kg agy afeletti testt ömeg esetén.

g

y

Az elsődleges végpont óa tartós virológiai válasz (sustained virologic response, SVR) volt a HCV

g g

yógyulási arányának megáyllapításához III. fázisú vizsgálatokban. Az SVR definíció szerint a mennyiségileg nem kifejezhetsővzagy kimutathatatlan HCV RNS volt 12héttel a kezelés vége után (SVR12). A kezelés időtartama mienden vizsgálatban rögzített volt, és ezt nem a vizsgálatialany HCV

R r

NS-szintje irányította (nem volt válaksz által irányított algoritmus). A klinikai vizsgálatok során a

p é

lazma HCVRNS-értékeit a High Pure Sysstem számára kifejlesztett COBAS TaqMan HCV-teszt

( z

2.0 verzió) segítségével mérték meg(kivétel aí GARNET vizsgálat, ahol COBAS

A t

mpliPrep/COBAS TaqMan HCV-tesztet (2.0vemrzió) használtak). A High Pure System esetébe a mérés mennyiségi meghatározásának alsó határértékeé (lower limit of quantification, LLOQ)

2 n

5NE/ml, az AmpliPrep esetében a LLOQ 15NE/mlvolt.y

f

K o

linikai vizsgálatok korábban nem kezelt felnőtteknél r

g

a

SAPPHIRE-I –1. genotípus, korábban nem kezelt, cirrhosis nélkül lo

m

Vizsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, kettősvak, placebbo-kontrollos

K a

ezelés: Viekirax és daszabuvir, testtömeg alapján meghatározott rib avirinnel,

1 h

2hétig o

A kezelt vizsgálati alanyok (N=631) medián életkora 52év volt (tartomány: 18–70); 54,5% volt tféarfi; 5,4% volt fekete bőrű; 15,2% kórtörténetében szerepelt depresszió vagy bipoláris zavar; 79,1% li

k

iindulási HCV RNS-szintje volt legalább 800 000 NE/ml; 15,4% hordozott portális fibrózist (F2) és

8 n

,7% bridging (hídszerű) fibrózist (F3); 67,7% volt 1a genotípusú HCV-fertőzött; 32,3% volt 1b g genotípusú HCV-fertőzött. e

d

é

7.táblázat: SVR12 az 1. genotípussal fertőzött korábban nem kezelt vizsgálati alanyoknál a ly

S e

APPHIRE-I vizsgálatban

m

e

Viekirax és daszabuvir RBV-vel 12héten át g

Kezelés kimenetele s

n/N % 95%-osCI z

Ö ű

sszesített SVR12 456/473 96,4 94,7, 98,1 n 1a genotípusú HCV 308/322 95,7 93,4, 97,9 t 1b genotípusú HCV 148/151 98,0 95,8, 100,0

Kimenetel SVR12 nélküli vizsgálati

alanyoknál

a

Kezelés közbeni (On-treatment) VF	1/473	0,2
Relapszus	7/463	1,5
Egyéb	9/473	1,9

1. Igazolt HCV ≥25NE/ml szint kezelés során mért HCV RNS <25 NE/ml érték után, igazolt

1log10NE/ml emelkedés a HCV RNS-szint mélypontjához képest, vagy HCV RNS perzisztensen ≥25NE/ml legalább 6hét kezelés mellett.

1. Az egyéb kategóriába tartozik a kezelés korai abbahagyása nem virológiai sikertelenség miatt és

hiányzóHCV RNS-érték az SVR12 időablakban.

Az 1b genotípusú HCV-fertőzött vizsgálati alanyok közül egynél sem jelentkezett kezelés közbeni virológiai sikertelenség, és az 1b genotípusú HCV-fertőzött vizsgálati alanyok közül egynél jelentkezett relapszus.

PEARL-III –1b genotípus, korábban nem kezelt, cirrhosis nélkül

Vizsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, kettősvak, aktív kontrollos

Kezelés: Viekirax és daszabuvir ribavirin nélkül, vagy testtömeg alapján

A m

eghatározott ribavirinnel, 12hétig

g

y

A kezelt vizsgálati alanyóok (N=419) medián életkora 50év volt (tartomány: 19–70); 45,8% volt férfi;

4 g

,8% volt fekete bőrű; 9,3% ykórtörténetében szerepelt depresszió vagy bipoláris zavar; 73,3% kiindulási HCV RNS-szintje vosltz legalább 800000NE/ml; 20,3% hordozott portális fibrózist (F2) és 10,0% bridging (hídszerű) fibróziste (F3).

8 é

.táblázat: SVR12 1b genotípussal fertőzsött korábban nem kezelt vizsgálati alanyoknál a

P z

EARL III vizsgálatban í

V é

iekirax és danszabuvir12héten át

K y

ezelés kimenetele RBV mellett

f RBV nélkül

o 9

n/N % 95%-osCI n/Nr % 5%-osCI

Ö g

sszesített SVR12 2 a

09/210 99,5 98,6, 100,0 209/209 l100 98,2 100,0

K o

imenetel SVR12 m

nélküli vizsgálati b

alanyoknál a

K h

ezelés közbeni (On- 1/210 0,5 0/209 0 o treatment) VF z

R a

elapszus 0/210 0 0/209 0 t

E a

gyéb 0/210 0 0/209 0 l

i

e

PEARL-IV –1a genotípus, korábban nem kezelt, cirrhosis nélkül n

g

e

V d

izsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, kettősvak, aktív kontrollos é Kezelés: Viekirax és daszabuvir ribavirin nélkül, vagy testtömeg alapján ly meghatározott ribavirinnel, 12hétig e

m

A kezelt vizsgálati alanyok (N=305) medián életkora 54év volt (tartomány: 19–70); 65,2% volt férfi; e

1 g

1,8% volt fekete bőrű; 20,7% kórtörténetében szerepelt depresszió vagy bipoláris zavar; 86,6% s

k z

iindulási HCV RNS-szintje volt legalább 800000NE/ml; 18,4% hordozott portális fibrózist (F2) és ű 17,7% bridging (hídszerű) fibrózist (F3). n

t

9.táblázat: SVR12 1a genotípussal fertőzött,korábban nem kezelt vizsgálati alanyoknála

PEARL IV vizsgálatban

Viekirax és daszabuvir 12héten át

RBV mellett RBV nélkül

Kezelés kimenetele

n/N % 95%-osCI n/N % 95%-osCI

Összesített SVR12 97/100 97,0 93,7, 100.0 185/205 90,2 86,2, 94,3

Kimenetel SVR12 nélküli

vizsgálati alanyoknál

Kezelés közbeni (On- 1/100 1,0 6/205 2,9 treatment) VF Relapszus 1/98 1,0 10/194 5,2 Egyéb 1/100 1,0 4/205 2,0

GARNET –1b genotípus, korábban nem kezelt, cirrhosis nélkül

Vizsgálati elrendezés: nyílt, egykaros, globális multicentrikus Kezelés: Viekirax és daszabuvir 8hétig

kezelt betegek ( N=166) medián életkora 53év volt (tartomány: 22-82); 56,6% nő; 3% ázsiai;

0 g

,6% fekete bőrű;7,2y% kiindulási HCV RNS-szintje volt legalább 6000000NE/ml; 9%-nak volt előrehaladott fibrosisa (óF3) és 98,2% volt 1b genotípusú HCV-fertőzött (egy-egy betegnek 1a, 1d és

6 g

-os genotípusú fertőzése voylt).

sz

10. táblázat SVR12 1b genotípusseal fertőzött, korábban nem kezelt betegeknél, cirrhosis nélkül

Vé

ieksirax és daszabuvir 8hétig

z n

ít /N (%)

S m

VR12 160/163 (98,2)

a é

95%-osCI 96,1; 100,0 n

b y

F0-F1 138/139 (99,3) f 2 9/9 (100) r

c g

F3 13/15 (86,7) a

a m

. A binomiális eloszláshoz való normál közelítéssel számítva b

1. Egy beteg abbahagyta a kezelést a beteg-együttműködés hiánya miatt a
2. Relapszus 2/15betegnél (igazolt HCV RNS ≥15NE/ml a kezelés után az SVR12 időablak elhőtt vagy alatt,

olyan betegekenél, akiknél a HCV RNS <15NE/ml volt az utolsó kontrollnál minimum 51napos okezelés esetén) za

Klinikai vizsgálatok korábban peginterferonnal+ribavirinnel kezelt felnőtteknél li

e

S n

APPHIRE-II –1-es genotípusú,korábban peginterferonnal+ribavirinnel kezeltek, cirrhosis nélkül g

e

V d

izsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, kettősvak, placebo-kontrollos é Kezelés: Viekirax és daszabuvir, testtömeg alapján meghatározott ribavirinnel, ly

1 e

2hétig

m

A e

kezeltvizsgálatialanyok (N=394) medián életkora 54év volt (tartomány: 19–71); 49% volt korábbi g pegIFN/RBV nem-reagáló; 21,8% volt korábbi pegIFN/RBV részleges reagáló és 29,2% volt korábbi s

p z

egIFN/RBV visszaeső; 57,6% volt férfi; 8,1% volt fekete bőrű; 20,6% kórtörténetében szerepelt ű depresszió vagy bipoláris zavar; 87,1% kiindulási HCV RNS-szintje volt legalább 800 000NE/ml; n

1 t

7,8% hordozott portális fibrózist (F2) és 14,5% bridging (hídszerű) fibrózist (F3); 58,4% volt 1a genotípusú HCV-fertőzött; 41,4% volt 1bgenotípusú HCV-fertőzött.

11. táblázat: SVR12 1-es genotípussal fertőzött, peginterferonnal+ribavirinnel kezeltvizsgálati

lanyoknál a SAP PHIRE-II vizsgálatban

g

y

ó Viekirax és daszabuvirRBV-vel 12héten át

ezelés kimenetele y n/N % 95%-osCI

Ö s

sszesített SVR12 z 286/297 96,3 94,1, 98,4

1 e

a genotípusú HCV r 166/173 96,0 93,0, 98,9 Korábbi pegIFN/RBV nem-reagáló k 83/87 95,4 91,0, 99,8

é

Korábbi pegIFN/RBV részleges reagáló s 36/36 100 100,0, 100,0

K z

orábbi pegIFN/RBV visszaeső 4í7t/50 94,0 87,4, 100,0

1 m

b genotípusú HCV 119/123 96,7 93,6, 99,9

K é

orábbi pegIFN/RBV nem-reagáló 56/59 n 94,9 89,3, 100,0 Korábbi pegIFN/RBV részleges reagáló 28/28 y100 100,0, 100,0

K

orábbi pegIFN/RBV visszaeső 35/36 97,f2o 91,9, 100,0

Kimenetel SVR12 nélküli vizsgálati rg

alanyoknál a

0 lo

Kezelés közbeni (on-treatment) VF /297 0

R m

elapszus 7/293 2,4

E b

gyéb 4/297 1,3 a

A o

z 1b genotípusú HCV-fertőzött vizsgálati alanyok közül egynél sem jelentkezett kezelés kzözbeni virológiai sikertelenség, és az 1b genotípusú HCV-fertőzött vizsgálati alanyok közül kettőnél a

j t

elentkezettrelapszus. a

P e

EARL-II –1b genotípus, korábban peginterferonnal+ribavirinnel kezeltek, cirrhosis nélkül n

g

V e

izsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, nyílt elrendezésű d

K é

ezelés: Viekirax és daszabuvir ribavirin nélkül, vagy testtömeg alapján l

m y

eghatározott ribavirinnel, 12hétig e

m

A kezelt vizsgálati alanyok (N=179) medián életkora 57év volt (tartomány: 26–70); 35,2% volt e korábbi pegIFN/RBV nem-reagáló; 28,5% volt korábbi pegIFN/RBV részleges reagáló és 36,3% volt g

k s

orábbi pegIFN/RBV visszaeső; 54,2% volt férfi; 3,9% volt fekete bőrű; 12,8% kórtörténetében z

s ű

zerepelt depresszió vagy bipoláris zavar; 87,7% kiindulási HCV RNS-szintje volt legalább n 800000NE/ml; 17,9% hordozott portális fibrózist (F2) és 14,0% bridging (hídszerű) fibrózist (F3). t

12.táblázat: SVR12 1b genotípussal fertőzött, korábban peginterferonnal+ribavirinnel kezelt

izsgálati alanyo knál a PEARL-II vizsgálatban

g

y V

ó iekirax és daszabuvir12héten át

g R

Kezelés kimenetele y BV mellett RBV nélkül

sz n/N % 95%-osCI n/N % 95%-osCI

Összesített SVR12 e86/88 97,7 94,6, 100,0 91/91 100 95,9, 100,0

K r

orábbi pegIFN/RBV nem-reagáló 30/k31 96,8 90,6, 100,0 32/32 100 89,3, 100,0 Korábbi pegIFN/RBV részleges 24/25é 96,0 88,3, 100,0 26/26 100 87,1, 100,0

r s

eagáló z Korábbi pegIFN/RBV visszaeső 32/32 100ít 89,3, 100,0 33/33 100 89,6, 100,0

Kimenetel SVR12 nélküli m

vizsgálati alanyoknál é

Kezelés közbeni (On- 0/88 0 n 0/91 0 treatment) VF y

R

elapszus 0/88 0 fo0/91 0 Egyéb 2/88 2,3 r0/g91 0

a

Klinikai vizsgálatok kompenzált cirrhotikus vizsgálati alanyoknál lo

m

TURQUOISE-II –korábban nem kezelt vagy peginterferonnal+ribavirinnel kezeblt, kompenzált

c a

irrhosissal h

o

V z

izsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, nyílt elrendezésű a Kezelés: Viekirax és daszabuvir, testtömeg alapján meghatározott ribavirinnel, 1t2a vagy 24hétig li

e

A kezelt vizsgálati alanyok (N=380) medián életkora 58év volt (tartomány: 21–71); 42,1% volt g korábban nem kezelt, 36,1% volt korábbi pegIFN/RBV nem-reagáló; 8,2% volt korábbi pegIFN/RBV e

r d

észleges reagáló és 13,7% volt korábbi pegIFN/RBV relapszusos; 70,3% volt férfi; 3,2% volt fekete é b 9 l őrű; 14,7% thrombocytaszáma kevesebb volt mint 90×10 /l; 49,7% albuminszintje kevesebb volt y

m e

int 40g/l; 86,1% kiindulási HCV RNS-szintje legalább 800000 NE/ml volt; 24,7% kórtörténetében

s m

zerepelt depresszió vagy bipoláris zavar; 68,7% 1a genotípusú HCV-fertőzött volt, és 31,3% 1b enotípusú HCV-fertőzött. g

sz

n

t

13. táblázat: SVR12 az 1-es genotípusú fertőzött és kompenzált cirrhotikus vizsgálati

lanyoknál, akik et korábban nem kezeltek, illetve korábban pegIFN/RBV kezelésben

r g

észesültek y

ezelés kimenetele y Viekirax és daszabuvir RBV-vel kombináltan

sz 12hét 24hét

en a a

/N % CI n/N % CI

Ö r

sszesített SVR12 191/2k08 91,8 87,6;96,1 166/172 96,5 93,4;99,6

1 é

1a genotípusú HCV 24/140 s 88,6 83,3;93,8 115/121 95,0 91,2;98,9 59/64 z92,2 53/56 94,6 Korábban nem kezelt í

4 t

Korábban pegIFN/RBV 0/50 80,0m 39/42 92,9 nem reagálók é

1 n

Korábban pegIFN/RBV 1/11 100 y 10/10 100 részleges reagálók f

1 o

Korábban pegIFN/RBV 4/15 93,3 r 13/13 100

k g

orábbi visszaesők a 1b genotípusú HCV 67/68 98,5 95,7;100 51/5l1o 100 93,0;100 Korábban nem kezelt 22/22 100 18/18 m100 Korábban pegIFN/RBV 25/25 100 20/20 b100

n a

em reagálók h Korábban pegIFN/RBV 6/7 85,7 3/3 100 o részleges reagálók za Korábban pegIFN/RBV 14/14 100 10/10 100 ta korábbi visszaesők li

K e

imenetel SVR12 nélküli

v n

izsgálati alanyoknál g

Kezelés közbeni (on- 1/208 0,5 3/172 1,7 e

t d

reatment) VF é Relapszus 12/203 5,9 1/164 0,6 ly Egyéb 4/208 1,9 2/172 1,21 e

a m

. 97,5% konfidencia intervallumokat használnak a primer hatásossági végpontokhoz (összesített SVR12 ráta); 95%-oskonfidencia intervallumokat használnak a kiegészítő hatásossági e

v g

égpontoknál (SVR12 ráták az 1a és az 1b genotípusú HCV-fertőzött vizsgálati alanyoknál). s

A 14. táblázat a relapszus rátákat mutatja 1a genotípussal fertőzött, cirrhotikus vizsgálati alanyoknál a n

k t

iindulási laboratóriumi értékek szerint.

14. táblázat: TURQUOISE-II: Relapszus ráták a kiindulási laboratóriumi értékek szerint a 12.

és 24.héten, az 1agenotípussal fertőzött, kompenzált cirrhosisban szenvedővizsgálati

alanyoknál

Viekirax és Viekirax és

daszabuvir + RBV daszabuvir + RBV

12hetes kar 24hetes kar

A kezelésre reagálók száma a kezelés végén 135 113 9 AFP* < 20ng/ml, thrombocyta ≥ 90 ×10 /l, ÉS albumin ≥ 35g/l a kezelés előtt Igen (mindhárom fent felsorolt paraméterre) 1/87 (1%) 0/68 (0%) Nem (bármelyik fent felsorolt paraméterre) 10/48 (21%) 1/45 (2%) *AFP= szérum alfa-foetoprotein

Azon a vizsgálatialanyokra vonatkozóan, akik mindhárom kedvező kiindulási laboratóriumi értékkel 9 rendelkeztek (AFP < 20ng/ml, thrombocyta ≥ 90 ×10 /lésalbumin ≥ 35g/l a kezelés előtt)a relapszus ráták hasonlóak voltak a 12 és 24hétig kezelt vizsgálatialanyoknál.

TURQUOISE-III vizsgálat:korábban nem kezelt vagy peginterferonnal+ribavirinnel kezelt, ompenzált cirrho sisos

g

y

Vizsgálati elrendezés: óglobális multicentrikus, nyílt elrendezésű ezelés: Vieykirax és daszabuvir,ribavirin nélkül, 12hétig

sz

60 beteget randomizáltak és kezelteek, és 60/60 (100%) érte el SVR12 választ. A fő jellemzőiket lásd

a r

lább. k

é

sz

15. táblázat A TURQUOISE-III vizsgálat fő díemográfiai jellemzői

Jellemzők é N=60

É n

letkor; medián (tartomány) év y 60,5 (26-78)

F

érfi nem, n (%) fo37 (61) Korábbi HCV-kezelés: rg Kezeletlen, n (%) 27 (45a) Peg-IFN + RBV, n (%) 33 (55) m Kiindulási albuminszint, medián g/l 40,0 b < 35, n (%) 10 (17) a ≥ 35, n (%) 50 (83) o 9 Kiindulási vérlemezkeszám, medián ( 10 /l) 132,0 z

a

< 90, n (%) 13 (22) ta 90, n (%) 47 (78) li

e

K n

linikai vizsgálatok összesített elemzése g

e

válasz tartóssága é

Ö e

sszességében II. és III. fázisú klinikai vizsgálatokból 660vizsgálati alany rendelkezett HCV RNS

e m

redményekkel az SVR12 és az SVR24 időpontokban. Ezen vizsgálati alanyok között az SVR12

S e

VR24-re vonatkozó pozitív prediktív értéke 99,8% volt. g

sz

Összesített hatásossági elemzés ű

n

t

III. fázisú klinikai vizsgálatokban 1075vizsgálati alany kapott (beleértve 181, kompenzált cirrhosisban szenvedőbeteget), kapta az ajánlott kezelést(lásd 4.2pont). A 16. táblázat ezen vizsgálati alanyok SVR rátáit mutatja.

Az ajánlott kezelést kapó vizsgálati alanyok közül 97% érte el összességében az SVR-t (közülük 181cirrhotikus vizsgálati alany ért el 97%-os SVR-t), miközben 0,5%-náltapasztaltakvirológiai áttörést és 1,2%-náltapasztaltakkezelés utáni relapszust.

16.táblázat: SVR12 ráták az ajánlott kezelési rendek betegcsoportonként

A

g

y HCV 1b genotípus HCV 1a genotípus

ó Viekirax és daszabuvir Viekirax és daszabuvir

g R

y BV-nel kombinálva

s K

Cirrhosizs nélkül ompenzált Cirrhosis nélkül Kompenzált

e c

r irrhotikus cirrhotikus

k vizsgálati vizsgálati alanyok

é a

s lanyok

K é

ezelés időtartama 12hét 12hét n 12hét 24hét

Korábban nem kezelt 100% (210/210) 100% (27/27) y 96% (403/420) 95% (53/56)

K f

orábban 100% (91/91) 100% (33/33) 96o% (166/173) 95% (62/65) pegIFN+RBV rg kombinációval kezelt a

K lo

orábbi relapszus 100% (33/33) 100% (3/3) 94% (47/50) m 100% (13/13) Korábbi részleges 100% (26/26) 100% (5/5) 100% (36/36) b100% (10/10) válasz a

K

orábbi nem reagáló 100% (32/32) 100% (7/7) 95% (83/87) 93% (h39/42)

+ o

Egyéb pegINF/RBV 0 100% (18/18) 0 0 z eredménytelenség a

Ö ta

SSZESEN 100% (301/301) 100% (60/60) 96% (569/593) 95% (115/121) l

+ i

Egyéb típusú pegIFN/RBV eredménytelenség közé tartozik a kevésbé jól dokumentált nem reagáló, e relapszus/áttörés vagy egyéb pegIFN eredménytelenség n

g

e

A ribavirin és daszabuvir nélkül adott Viekirax-ot 1bgenotípusú fertőzésben szenvedő vizsgálati d

a é

lanyok esetében az M13-393 (PEARL-I) és M12-536, II. fázisú vizsgálatokban értékelték. A ly PEARL-I vizsgálat az Egyesült Államokban és Európában, az M12-536 Japánban zajlott. A vizsgált, e

k

orábban már kezeltbetegek elsősorban pegIFN/RBV terápiára nem reagálók voltak. Az ombitaszvir, m paritaprevir, ritonavir dózisa sorrendben naponta egyszer 25mg, 150mgés100mgvolt a PEARL-I e

v g

izsgálatban, míg a paritaprevir dózisa 100mg vagy 150mg volt az M12-536 vizsgálatban. A kezelés s időtartama 12hét voltkorábban nem kezeltbetegeknél, 12–24hét volt korábban kezeltbetegeknél és zű 24hét volt cirrhosisosbetegeknél. Összességében107/113nem cirrhosisos és 147/155 cirrhosisos n

v t

izsgálatialany érte el az SVR12 célt 12-24hetes kezelés után.

A ribavirinnel és daszabuvir nélkül alkalmazott Viekirax-ot egy 12hetes II. fázisú vizsgálatban (M11-652, AVIATOR) értékelték 1-es genotípusú, korábban nem kezeltés korábban kezelt, nem cirrhotikus vizsgálatialanyoknál. A paritaprevir dózisai 100mg és 200mg voltak, az ombitaszvir dózisa pedig 25mg. A ribavirint testtömeg alapján adagolták (1000mg-1200mg naponta). Összességében 72/79 korábban nem kezelt (45/52 GT1a és 27/27GT1b) és 40/45 korábban kezelt (21/26 GT1a és 19/19 GT1b) vizsgálatialany érteel az SVR12-t a 12hetes kezelés végére.

A ribavirin dózismódosítás hatása az SVR valószínűségére

A III. fázisú klinikai vizsgálatokban a vizsgálati alanyok 91,5%-ánál nem volt szükség a ribavirin adagjának módosítására a kezelés során. A vizsgálati alanyoknak annál a 8,5%-ánál, akiknél módosították a ribavirin dózisát, az SVR ráta (98,5%) hasonló volt azon vizsgálati alanyokéhoz, akiknél a kezelés során mindvégig fenntartható volt a ribavirin kezdődózisa.

TURQUOISE-I vizsgálat: korábban nem kezelt vagy peginterferonnal+ribavirinnel kezelt, HCV 1-es agy 4-es genotíp ussal fertőzött és HIV-1 társfertőzöttek cirrhosis nélkül vagy kompenzált cirrhosissal

g

y

Vizsgálati elrendezés: órandomizált, globális multicentrikus, nyílt elrendezésű ezelés: Vieykirax daszabuvirral vagyanélkül, testtömeg alapján meghatározott ribavisriznnel vagyanélkül,12 vagy 24hétig

e

HCV/HIV-1-társfertőzésben szenvedkő betegek adagolási javaslatait lásd a 4.2pontban. AHCV 1-es

v é

agy 4-es genotípusával fertőzött, HIV-1 társsfertőzöttvizsgálati alanyok stabil, HIV-1 elleni

a z

ntiretrovirális terápiás(ART) kezelési renden víoltak, amely tartalmazta a ritonavirrel fokozott

a t

tazanavirt,raltegravirt, dolutegravirt (csak a 2. résmzben) vagy darunavirt (csak az 1b. részben és GT4

1. részben), és amely a kezelés központi elemét képezőé tenofovirral és emtricitabinnal vagy a

l n

amivudinnal együtt került alkalmazásra. y

f

A o

vizsgálat 1. része egy fázis II. pilot kohorsz volt, mely két részbőrl állt: 1a. részből (63vizsgálati

a g

lany) és 1b. rész (22vizsgálatialany). A 2. rész egy fázis III. kohorsz avolt, melybe 233vizsgálati alany tartozott. lo

m

Az 1a. részben minden vizsgálati alany Viekirax-ot és daszabuvirt kapott ribaviribnnel 12 vagy

2 a

4hétig. A kezelt vizsgálati alanyok (N=63) medián életkora 51év volt(tartomány: 31-69); 24%

f h

ekete bőrűvolt; 19% szenvedett kompenzált cirrhosisban; 67% nem részesült korábban HoCVelleni kezelésben; 33%-nál zárult sikertelenül a pegIFN/RBV-vel végzett kezelés; 89%szenvedettz 1aa genotípusú HCV-fertőzésben. ta

Az 1b. részben minden vizsgálatialany Viekirax-ot és daszabuvirt kapott ribavirinnel 12hétig. A e

k n

ezelt vizsgálati alanyok (N=22) medián életkora 54év volt (tartomány: 34-68); 41% fekete bőrű g volt; 14% szenvedett kompenzált cirrhosisban; 86% nem részesült korábban HCVelleni kezelésben; e

1 d

4%-ánál zárult sikertelenül a pegIFN/RBV-vel végzett kezelés; 68% szenvedett 1a genotípusú é fertőzésben. ly

e

m

A 2. részben az 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő vizsgálati alanyok Viekirax-ot és

d e

aszabuvirt kaptak ribavirinnel vagy anélkül 12 vagy 24hétig. A 4-es genotípusú HCV-fertőzésben g szenvedő vizsgálati alanyok Viekirax-ot kaptak ribavirinnel 12 vagy 24hétig. A kezelt vizsgálati sz alanyok (N=233) medián életkora 49év volt (tartomány: 26-69); 10% fekete bőrűvolt; 12% ű

s n

zenvedett kompenzált cirrhosisban; 66% nem részesült korábban HCVelleni kezelésben; 32%-ánál t zárult sikertelenül a pegIFN/RBV-vel végzett kezelés; 2%-ánál sikertelen volt a korábbi szofoszbuvir-kezelés.

A 17. táblázat az SVR12 elsődleges hatásossági elemzését mutatja HCV GT1/HIV- 1-társfertőzötteknél, akik a TURQUOISE-I vizsgálat 2. részében az ajánlott kezelési sémát kapták.

17.táblázat: A TURQUIOISE-I 2. rész HCV GT1/HIV-1 társfertőzött vizsgálati alanyainak

elsődleges SVR12 értékelése

Viekirax és daszabuvir ribavirinnel vagy

anélkül

12 vagy 24hétig

a

Végpont N=200

SVR12, n/N (%) [95%-osCI] 194/200 (97,0) [93,6; 98,6] Kimenetel SVR12-t nem elérő vizsgálatialanyoknál Virológiai sikertelenség a kezelés alatt 1 Relapszus a kezelés után 1

b Egyéb 4

1. Minden HCV GT1 vizsgálatialany a 2. részben, kivéve azok a vizsgálatialanyok a G karon, akik nem a

javasolt kezelési sémát kapták

1. Minden olyan vizsgálatialany, aki nemkívánatos esemény miatt abbahagyta a kezelést, megszakadt a

övetése vag y, kizárták a vizsgálatból, és akik újrafertőződtek

g

A y

vizsgálat egyéb részeión végzett hatásossági elemzések hasonlóan magas SVR12 arányokat mutattak. Az 1a. részben 29/31 (93,5g%) vizsgálatialany érte el az SVR12-t a 12hetes karon (95%-osCI: 79,3%;

9 y

8,2%) és 29/32 (90,6%) a 24hsetes karon (95%-osCI: 75,8%; 96,8%). A 12hetes karon 1 relapszus, a

2 z

4hetes karon 1 kezelés alatti viroleógiai sikertelenség fordult elő. Az 1b. részben 22/22 (100%)

v r

izsgálatialany érte el az SVR12-t (95%k-osCI: 85,1%; 100%). A 2. részben 27/28 (96,4%) HCV GT4/HIV-1-társfertőzött érte el az SVR12é-t (95%-osCI: 82,3%; 99,4%), és nem volt virológiai

s s

ikertelenség. zí

A HCV/HIV-1-társfertőzött vizsgálati alanyoknál az SéVR12 arányok ezért megegyeztek a III. fázisú vizsgálatokban a csak HCV-vel fertőzött alanyoknál jelenntkező SVR12 arányokkal.

y

f

CORAL-I vizsgálat: korábban nem kezelt vagy peginterferonnal+oribavirinnel kezelt,

m rg

ájtranszplantációt követően legalább 3hónappal, vagy vesetranszplantációt követően legalább

1 a

2hónappal lo

m

Vizsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, nyílt elrendezésű b Kezelés: Viekirax és daszabuvir, 12 vagy 24héten át, ribavirinnel vaagy anélkül

( h

vizsgálatvezető által választott adag), 1-es és 4–es genotípussal fertőzöttek o

A májtranszplantált, nem cirrhosisos és 1-es genotípussal fertőzött betegek Viekirax-ot és daszabtuvirt

k a

aptak 12-24hétig, ribavirinnel vagy anélkül. A cirrhosisos májtranszplantált betegek Viekirax-ot ésl

d i

aszabuvirt kaptak ribavirinnel (GT1a: 24hétig [n=4], GT1b: 12hétig [n=2]). A vesetranszplantált, e nem cirrhosisos betegeket 12hétig kezelték (GT1a: ribavirinnel [n=9], GT1b: ribavirin nélkül [n=3]). n

A g

májtranszplantált, 4-es genotípussal fertőzött betegek Viekirax-ot kaptak ribavirinnel (nem e cirrhosisos: 12hétig [n=2] és cirrhosisos: 24hétig [n=1]. A ribavirin dózisáról a vizsgálatvezető d

d é

öntött, a legtöbb vizsgálati alany naponta 600-800mg-ot kapott kezdő adagként, és a legtöbb ly vizsgálati alany a kezelés végén is naponta 600-800mg-ot kapott. e

m

Összesen129 beteget kezeltek, 84 1a, 41 1b, 1 egyéb 1-es, 3 pedig 4-es genotípusú fertőzésben e

s g

zenvedett. A betegek 61%-ánál a fibrózis stádium F0-F1, 26%-nál F2, 9%-nál F3 és 4%-nál F4 volt. s 61%-uk kapott korábban HCVelleni kezelést a transzplantáció előtt. Immunszuppresszáns kezelésként zű a legtöbb beteg takrolimuszt (81%) szedett, a többiek ciklosporint. n

t

Az összes, 1-es genotípussal fertőződött, májtranszplantált beteg közül 111/114 (97,4%) érte el az SVR12-t, kettőnél alakult ki relapszus a kezelést követően, egy betegnél pedig virológiai áttörés következett be a kezelés alatt. Az 1-es genotípussal fertőződött vesetranszplantált betegek közül 9/12 (75%) érte el az SVR12-t, habár nem figyeltek meg virológiai eredménytelenséget. Mindhárom (100%) 4-es genotípussal fertőződött, májtranszplantált beteg elérte az SVR12-t.

Opioid-szubsztitúciós kezelést kapó betegek körében végzett klinikai vizsgálat

Egy II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálatban, 38, kezelésben korábban nem részesült vagy pegIFN/RBV kezelésben részesült, nem cirrhotikus, 1-es genotípussal fertőzött beteg, akik stabil dózisú metadon (N=19) vagy naloxonnal vagy anélkül alkalmazott buprenorfin (N=19) kezelés alatt álltak, 12héten át Viekirax és daszabuvir kombinációval együtt alkalmazott ribavirin kezelést kapott. A kezelt vizsgálati alanyok medián életkora 51év volt (tartomány: 26-64); 65,8% volt férfi és 5,3% volt fekete bőrű. A többségük (86,8%) kiinduláskori HCV RNS-szintje legalább 800000NE/ml volt és a többségüknek (84,2%) volt 1a genotípusú fertőzése; 15,8% hordozott portális fibrózist (F2) és 5,3% bridging (hídszerű) fibrózist (F3); és 94,7% nem kapott korábban HCV-kezelést.

Összességében, 38vizsgálati alanyból 37 (97,4%) érte el az SVR12 választ. Egyetlen vizsgálati lanynálsem tapa sztaltakvirologiai hatástalanságot a kezelés során vagy relapszust.

g

y

RUBY-I: Korábbannemó, vagy pegIFN+RBV-vel kezelt, súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú

v g

esebetegségben (ESRD) szeynvedő, cirrhosisos és nem cirrhosisos betegek körében végzett klinikai vizsgálat sz

e

V r

izsgálati elrendezés: multicentrikus, nyílt elrendezésű

K é

ezelés: Viekirax és daszabuvir, ribavirinnesl vagy anélkül, 12 vagy 24héten át.

A t

súlyos vesekárosodás vagy az ESDR magában fomglalja a 4-es stádiumú krónikus vesebetegséget, 2 melynek meghatározása az eGFR <30-15ml/perc/1,73ém, vagy az 5-ös stádiumú krónikus 2 vesebetegséget, melyben az eGFR <15ml/perc/1,73m ,vagyy a hemodialízist igénylő állapotot. A kezelt betegek (N=68) medián életkora 58év volt (tartomány: 3f2-77); 83,8%-uk volt férfi, 58,8%

v o

olt fekete, a betegek 73,5%-a 1a genotípusú HCV-vel fertőzött, 75r%-uk 5-ös stádiumú krónikus

v g

esebetegségben szenvedett, és 69,1%-uk volt hemodializált. a 68 betegből 64 (94,1%) érte el az SVR12 választ. Egy betegnél alakult kil roelapszus a kezelést követő

1. héten, 2 beteg idő előtt abbahagyta a gyógyszer szedését, és egy betegnél hmiányozott az SVR12 adat.

b

L a

ásd még a 4.8pontot a RUBY-I vizsgálat bővebb biztonságossági információiért.

o

Egy másik nyílt elrendezésű, 12hetes fázis IIIb vizsgálatban nem cirrhosisos, korábban nemz kaezelt, 1a vagy 4-es genotípussal fertőzött, 4-es vagy 5-ös stádiumú krónikus vesebetegségben szenvedő ta betegnél(RUBY-II) értékelték a ribavirin nélküladott Viekiraxkezelést daszabuvirral kombinációblain

v

agy anélkül, az SVR12 választ elérők aránya 94,4% (17/18) volt és egyetlen betegnél sem e

t n

apasztaltak virológiai hatástalanságot vagy relapszust a kezelés során. g

e

K d

linikai vizsgálatok4-es genotípusú krónikus hepatitis C-fertőzött vizsgálati alanyoknál é

P e

EARL-Ivizsgálat:4-es genotípusú, korábban nem kezeltek vagy peginterferonnal+ribavirinnel

k m

ezeltek, cirrhosis nélkül

e

g

Vizsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, nyílt elrendezésű sz Kezelés: korábban nem kezeltek: Viekirax ribavirin nélkül, vagy testtömeg alapján ű

m n

eghatározott ribavirinnel 12hétig t korábban pegIFN/RBV kezelésben részesültek: Viekirax testtömeg alapján meghatározott ribavirinnel, 12hétig

A vizsgálati alanyok (N=135) medián életkora 51év volt (tartomány: 19–70); 63,7% nem részesült korábban kezelésben, 17,0%-uk volt korábbi pegIFN/RBV nullreszponder, 6,7% volt parciális reszponder a pegIFN/RBV-re, 12,6%-nak volt pegIFN/RBV relapszusa, 65,2% volt férfi; 8,9% volt fekete bőrű; 69,6% kiinduláskori HCV RNS-szintje volt legalább 800000NE/ml; 6,7%-nál állt fenn bridging (hídszerű) fibrózis (F3).

18.táblázat: A 4-es genotípussal fertőzött, korábban nem kezeltvagy korábbanpegIFN/RBV-vel

ezelt vizsgálati a lanyokSVR12 mutatói a PEARL I vizsgálatban

g

y

ó Ombitaszvir + paritaprevir + ritonavir* 12héten át

g

y

s Korábban nem kezelt Korábban nem kezelt pegIFN + RBV-

K e RBV mellett RBV nélkül kezelt

ezelés kimenetele r R

k BV-vel

é

s n

n/N z % n/N % /N %

ít

m 4

Összesített SVR12 42/42 100%é 40/44 90,9% 9/49 100%

n

Kimenetel SVR12 nélküli y

v f

izsgálati alanyoknál o

Kezelés közbeni (On- 0/42 0 1/4r4g 2,3% 0/49 0 treatment) VF a R lo 0/49 0 elapszus 0/42 0 2/44 m4,5% Egyéb 0/42 0 1/44 2,3b% 0 /49 0

a

* o

Az ombitaszvir tabletta, a paritaprevir tabletta és a ritonavir kapszula külön került beadásrza.

a

A ta

GATE-I vizsgálat: korábban nem kezeltek vagy peginterferonnal+ribavirinnel kezeltek, kompenzállt cirrhosissal i

e

n

V g

izsgálati elrendezés: randomizált, globális multicentrikus, nyílt elrendezésű e Kezelés: Viekirax testtömeg alapján meghatározott ribavirinnel, 12 vagy 16hétig d

é

A vizsgálatialanyok medián életkora 56év volt (tartomány: 32-81); 50%-uk nem részesült korábban e kezelésben, 28%volt korábbi pegIFN/RBV nullreszponder; 10% volt korábbi parciális reszponder a m pegIFN/RBV-re; 13%-nak volt korábban pegIFN/RBV relapszusa; 70% volt férfi; 17% volt fekete e bőrű; 73%-ukkiinduláskori HCV RNS-szintje volt legalább 800000NE/ml; 17% thrombocytaszáma g

v 9 sz

olt kevesebb mint 90×10 /l; és 4% albuminszintje volt kevesebb mint 3,5mg/dl. ű

n

19. táblázat A HCV 4-es genotípussal fertőzött, kompenzált cirrhosisos vizsgálati alanyok t

SVR12 mutatói

Ombitaszvir + paritaprevir + ritonavir ribavirinnel

12hét 16hét

SVR12 % (n/N) 97% (57/59) 98% (60/61)

Kimenetel SVR12 nélküli vizsgálati

alanyoknál

Kezelés közbeni (On-treatment) VF	2 (1/59)	0 (0/61)
Kezelés utáni relapszus	0 (0/57)	0 (0/59)
Egyéb	2 (1/59)	2 (1/61)

Gyermekekés serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a Viekirax vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a krónikus hepatitisC-kezelésében (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A

A g

Viekirax és daszabuyvir kombinációjának farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt vizsgálati alanynál és króónikus hepatitis C-fertőzött vizsgálati alanynál értékelték. A 20. táblázat a

n g

aponta egyszer alkalmazott y25mg/150 mg/100 mg Viekirax és naponta kétszer alkalmazott 250mg daszabuvir átlag C és AUC-ésrtékét mutatja több dózis étkezés közbeni bevitele után egészséges max z önkénteseknél. e

2 é

0.táblázat: A naponta egyszer alkalmazsott 25mg/150mg/100mg Viekirax és naponta kétszer

a z

lkalmazott 250mg daszabuvir geometriai átílag Cmaxés AUC-értéke több dózis étkezés közbeni

b t

evitele után egészséges önkénteseknél m

é

n

Cmax (ng/ml)(%CV) y AUC (ng*hr/ml)(%CV)

f

Ombitaszvir 127 (31) o 1420 (36)

Paritaprevir 1470 (87) a 6990 (96)

Ritonavir 1600 (40) 947m0 (41)

b

F a

elszívódás h

o

A z

z ombitaszvir, a paritaprevir és ritonavir perosalkalmazás után körülbelül 4-5órás átlagos a Tm -érték mellett szívódott fel. Miközben az ombitaszvir expozíció a dózissal arányos módon t ax a emelkedett, a paritaprevir és a ritonavir expozíciója a dózis-arányos módnál erőteljesebben li emelkedett. Az ombitaszvir esetén minimális az akkumuláció, ritonavir és paritaprevir esetén 1,5-2- e

s n

zeres. A kombinációs kezelés esetén a farmakokinetikai nyugalmi egyensúlyiállapot körülbelül g 12naposadagolás után alakul ki. e

d

é

A l

z ombitaszvir és a paritaprevir abszolút biohasznosulása kb.50%,Viekirax formájában, étellel y

e e

gyüttalkalmazva.

m

A e

paritaprevir/ritonavir daszabuvirra és ombitaszvirra gyakorolt hatása g

sz

Paritaprevir/ritonavir jelenlétében a daszabuvir expozíciók körülbebül 50-60%-kal csökkentek, míg az ű

o n

mbitaszvir expozíciók 31-47%-kal nőttek. t

Az ombitaszvir paritaprevirra/ritonavirra gyakorolt hatása

Ombitaszvir jelenlétében a paritaprevir expozíciók minimális mértékben változtak (5-27% változás) míg a daszabuvir expozíciók körülbelül 30%-kal nőttek.

A daszabuvir paritaprevirre/ritonavirra gyakorolt hatása

Daszabuvir jelenlétében a paritaprevir expozíciók 50-65%-kal nőttek, míg az ombitaszvir jelenlétében nem volt változás.

Az étkezés hatásai

Az ombitaszvirt, a paritaprevirtésa ritonavirt étkezés közben kell bevenni. Az ombitaszvir, paritaprevir ésritonavir készítményekkel folytatott összes klinikai vizsgálat úgy zajlott, hogy a készítményeket étkezés közben alkalmazták.

Az étel 82%-kal fokozta az ombitaszvir, 211%-kal a paritaprevir és 49%-kal a ritonavir expozícióját (AUC) az éhomi állapothoz képest. Az expozíció fokozódása hasonló volt, függetlenül az elfogyasztott ételtől (pl. magas zsírtartalmú szemben a közepesen zsíros ételekkel) vagy annak

kalóriatartalmától (körülbelül 600kcal szemben a körülbelül 1000kcal-val). A felszívódás

m A

aximalizálása ér dekében a Viekirax-otétkezés közben kell bevenni, és ebből a szempontból nem

f g

ontos a táplálék zsír-yés kalóriatartalma.

E g

loszlás y

sz

Az ombitaszvir, paritaprevir és a riteonavir erősen kötődnek a plazmafehérjékhez. A plazmafehérjékhez

v r

aló kötődés nem változik jelentős módkon a vese-vagy májkárosodásban szenvedőbetegeknél.

E é

mbereknél a vér-plazma koncentráció aránsya 0,6-0,8 között mozgott, ami arra utal, hogy az

o z

mbitaszvir és a paritaprevir jellemző módon a tíeljes vérnek inkább a plazma kompartmentjébe oszlott

e t

1. Az ombitaszvir kb. 99,9%-ban kötődött humán mplazmafehérjékhez. A paritaprevir

kb.97-98,6%-ban kötődött humán plazmafehérjékhez.é A ritonavir 99%-nál is nagyobb mértékben

k n

ötődött humán plazmafehérjékhez. y

f

A o

z invitro adatok arra utalnak, hogy a paritaprevir a humán hepaticrus uptake transzporterek, az

O g

ATP1B1 és az OATP1B3 szubsztrátja. a

Biotranszformáció m

b

O a

mbitaszvir

o

Az ombitaszvir amid-hidrolízis révén metabolizálódik, melyet oxidatív metabolizmus követz. Aaz 14 önmagában 25mg egyszeridózisban bevett C-ombitaszvir alkalmazása után a változatlan eredtetai gyógyszer felelt a humán plazma összes radioaktivitásának 8,9%-áért; és humán plazmában összesenli

1

3-féle metabolitot azonosítottak. Ezeknél a metabolitoknál nem elvárt, hogy legyen antivirális e

a n

ktivitásuk vagy a megcélzott gyógyszerészeti aktivitáson felül más hatásuk. g

e

P d

aritaprevir é

A e

paritaprevirt főként a CYP3A4, és kisebb mértékben a CYP3A5 metabolizálja. 14C m -paritaprevir/ritonavir egyszeri, 200mg/100 mg orális dózisának embereknél történő alkalmazása

u e

tán az eredeti gyógyszer volt a legfőbb keringő komponens, mely a plazma radioaktivitásának g körülbelül 90%-áért felelt. A paritaprevirnek legalább 5 kisebb metabolitját azonosították a sz keringésben, mely a plazma radioaktivitás körülbelül 10%-áért felelt. Ezeknél a metabolitoknál nem ű

e n

lvárt, hogy legyen antivirális hatásuk. t

Ritonavir

14 A ritonavirt főként a CYP3A metabolizálja, kisebb mértékben pedig a CYP2D6. C-ritonavir orális oldatának egyszeri 600 mg-os, embereknél alkalmazott dózisa után szinte a teljes plazma radioaktivitást a változatlan ritonavirnak tulajdonítottak.

Elimináció

Ombitaszvir

A daszabuvirral vagy anélkül adott ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir adagolást követően az 14 ombitaszvir áltagos plazma felezési ideje mintegy 21-25óravolt. A C izotóppal jelzett ombitaszvir egyszeri 25mg-os dózisbeadását követően a radioaktivitás megközelítőleg 90%-a volt kimutatható a székletben és 2%-a a vizeletben. A változatlan formában ürülő eredeti vegyület, amely a székletben kimutatható teljes radioaktivitás 88%-áért felelt, azt jelzi, hogy az ombitaszvir elsődleges eliminációs útvonala a biliariskiválasztás.

Paritaprevir

A

g

Az ombitaszvir/paritayprevir/ritonavir kombináció daszabuvirral vagy anélkül történő adagolása után a p ó 14 aritaprevir átlagos plazma felezési ideje körülbelül 5,5óra volt. 200mg-os C -paritaprevir dózis és

1 g

00mg-os ritonavir dózis egyyüttes alkalmazása után a radioaktivitás körülbelül 88%-a jelent meg a székletben, míg a vizeletben cssakz korlátozott (8,8%) radioaktivitás volt kimutatható. A paritaprevir eliminációjához hozzájárult az anyaegvegyület metabolizmusa és biliariskiválasztódása.

R é

itonavir s

A t

z ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir adagolása utámn a ritonavir átlagos plazma felezési ideje 14 körülbelül 4óra volt. 600mg C-ritonavir orális oldaté adagolása után a radioaktivitás 86,4%-a jelent

m n

eg a székletben és a dózis 11,3%-a választódott ki a vizeleytben.

f

I o

nvitrokölcsönhatási adatok r

g

a

Az ombitaszvir és a paritaprevir klinikailag releváns koncentrációk melleltto nem gátolja invivoa szervesanion transzportert (OAT1) és várhatóan nem gátolják a szerves katiomn transzportereket (OCT1 és OCT2), a szerves anion transzportereket (OAT3) vagy a multidrog és tboxin extrúzió

f a

ehérjéket (MATE1 és MATE2K). A ritonavir klinikailag releváns koncentrációban n em gátolja az

O h

AT1 transzportert és várhatóan nem gátolja az OCT2, OAT3, MATE1 és MATE2K tranoszportereket.

Különleges betegcsoportok ta

Idősek e

n

g

III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó populációs farmakokinetikai elemzési adatok alapján –a e

I d

II. fázisú vizsgálatok medián életkorának számító –54éves életkorhoz képesti bármely irányú é 10éves eltérés kb. 10%-os változást okoz az ombitaszvir és ≤20%-os változást okoz a paritaprevir ly

e e

xpozíciójában. 75év feletti betegekre vonatkozóan nincs farmakokinetikai információ.

m

N e

em vagy testtömeg g

sz

III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó populációs farmakokinetikai elemzési adatok alapján nők ű

e n

setében kb. 55%-kal, 100%-kal és 15%-kal magasabb az ombitaszvir, paritaprevir és a ritonavir t expozíció, mintférfiaknál. A dózismódosítás nem alapján azonban nem indokolt. A III. fázisú vizsgálatok medián testtömegének számító 76kg-hoz képesti bármely irányú 10kg-os eltérés 10%-nál kisebb változást okoz az ombitaszvir expozíciójában és nem okoz változást a paritaprevir expozíciójában. A testtömeg nem jelentős előrejelző tényező a ritonavir expozícióval kapcsolatban.

Rassz vagy etnikai hovatartozás

III. fázisú klinikai vizsgálatokból származó populációs farmakokinetikai elemzési adatok alapján az ázsiai vizsgálatialanyok esetén 18-21%-kal magasabb az ombitaszvir expozíció és 37-39%-kal magasabb aparitaprevir expozíció, mint a nem ázsiai vizsgálatialanyoknál. A ritonavir expozíció hasonló volt az ázsiai és a nem ázsiai vizsgálatialanyoknál.

Vesekárosodás

Az enyhe, közepesen súlyosés súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál az ombitaszvir, paritaprevir, és ritonavir expozíciójának változásai nem számítanak klinikailag szignifikáns változásnak. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegekről korlátozottan rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy ebben a betegcsoportban sincs klinikailag szignifikáns expozíció-változás. Nincs szükség a daszabuvirral vagy anélkül alkalmazott Viekirax

dózismódosítására enyhe, közepesen súlyosvagy súlyos vesekárosodásban, vagy dializált, égstádiumú vese betegségben szenvedő betegeknél(lásd 4.2pont).

g

y

A 25mg ombitaszvir, 1ó50mg paritaprevir és a 100mg ritonavir kombinációjának farmakokinetikáját rtékelték 400mg daszabuviyr jelenlétében vagy anélkül enyhe (CrCl:60-89ml/min), közepesen súlyos(CrCl: 30–59ml/min) éss szúlyos (CrCl: 15–29ml/min) vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

e

Viekirax és daszabuvir alkalmazása uktán

é

sz

A normál veseműködésű vizsgálatialanyokkal öísszehasonlítva az ombitaszvir expozíció hasonló volt

a t

z enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodámsban szenvedő betegekéhez. A normál veseműködésű vizsgálatialanyokkal összehasonlítva aé paritaprevir Cmax értékei hasonlóak voltak, de

a n

z AUC-értékek 19%-kal, 33%-kal és 45%-kal magasabbaky voltak az enyhe, közepesen súlyosés súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. A ritona vfir plazmakoncentrációja megnőtt

b o

eszűkült vesefunkció esetében:a Cmax és AUC-értékek 26-42%-karl, 48–80%-kal, illetve 66-114%

m g

agasabbak voltak az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodáasban szenvedő betegek esetében. lo

m

Viekirax alkalmazása után b

a

A Viekirax alkalmazása után az enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szeonvedő vizsgálati alanyoknál azombitaszvir, paritaprevir és ritonavir expozíciók változásai hasonlózaka voltak azokhoz, amelyeket a daszabuvirral együttalkalmazott Viekirax-kezelés mellett figyeltek meg, étsa ezeket nem tekintik klinikailag szignifikánsnak. li

e

ájkárosodás g

e

Viekirax és daszabuvir alkalmazása után é

A e

25mg ombitaszvir, 200mg paritaprevir és 100mg ritonavir 400mg daszabuvirral való

k m

ombinációjának farmakokinetikáját értékeltéknemHCV-fertőzött, enyhe(Child-PughAstádium),

k e

özepesen súlyos(Child-PughBstádium) és súlyos (Child-PughCstádium) májkárosodásban g szenvedővizsgálati alanyoknál. sz

E n

nyhe májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a paritaprevir, ritonavir és ombitaszvir átlag t Cmax és AUC-értékei sorrendben 29–48%-kal, 34–38%-kal és legfeljebb 8%-kal csökkentek a normál májfunkciójú vizsgálati alanyokéhoz képest.

Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál az ombitaszvir és a ritonavir átlag Cmax és AUC-értékei sorrendben 29–30%-kal és 30–33%-kal csökkentek, míg a paritaprevir átlag Cmax és AUC-értéke 26-62%-kal nőtta normál májfunkciójú vizsgálati alanyokhoz képest(lásd 4.2, 4.4 és 4.8pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a paritaprevir átlag Cmax és AUC-értékei 3,2-9,5-szeresre növekedtek; a ritonavir átlag Cmax értékei 35%-kal alacsonyabbak voltak, míg AUC-értékei 13%-kal magasabbak voltak; az ombitaszvir átlag Cmaxés AUC értékei rendre 68%-kal és 54%-kal csökkentek összevetve a normál májfunkciójú vizsgálati alanyokkal, ezért a Viekirax nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedőknél (lásd 4.2 és 4.4pont).

Aparitaprevir AUC-értéke2,2-2,4-szeresre növekedett kompenzált cirrhosisos(Child-PughA stádiumú) és 3-4-szeresre Child-PughBstádiumú cirrhosisos HCV-fertőzött vizsgálati alanyoknál, a nem cirrhosisos vizsgálati alanyoknál mérthez képest.

Viekirax alkalmazása után

A

g

A25mg ombitaszvir,y 200mg paritaprevir és 100mg ritonavir kombinációjának farmakokinetikáját nem értékelték enyhe (Cóhild-PughAstádium), közepesen súlyos(Child-PughBstádium) és súlyos

( g

Child-PughC stádium) májkyárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál. A 25 mg ombitaszvir, 200mg paritaprevir és 100mg sriztonavir és 400mg daszabuvir kombinációjának farmakokinetikai értékelésének eredményeit lehet exetrapolálni a 25mg ombitaszvir, 200mg paritaprevir és 100mg

r r

itonavir kombinációjára. k

é

sz

Gyermekekés serdülők í

A Viekirax farmakokinetikai tulajdonságait gyermekekénél és serdülőknél nem állapították meg (lásd

4 n

.2pont). y

f

5 o

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei r

g

Ombitaszvir lo

m

Az ombitaszvir és legfőbb inaktív humán metabolitjai (M29, M36) nem mutattakb genotoxicitást

i a

nvitrovagy invivomérésekben, beleértve a bakteriális mutagenicitást, a kromoszóm a abberációt, elyhez humán perifériás limfocitákat használnak és invivoegér mikronukleus mérésekeot.

Az ombitaszvir nem volt karcinogén egy 6hónapos transzgén egér vizsgálatban egészen a ta legmagasabb vizsgált dózisig (150 mg/kg/nap), melynek eredményeként körülbelül 26-szor magasablb

o

mbitaszvir AUC-expozíció alakult ki, mint embereknél az ajánlott 25mg klinikai dózis mellett. e

n

g

Hasonlóképpen, egy 2éves, patkányokon végzett vizsgálatban az ombitaszvir a legmagasabb vizsgált e

d d

ózisig (30 mg/kg naponta), amely a 25mg-os humán expozíció 16-szorosát jelentette, nem volt é karcinogén. ly

e

m

Az ombitaszvir malformatiókat okozott nyulakban, a javasolt klinikai dózisnál kialakuló AUC

n e

égyszeresének megfelelő maximális expozíciók mellett. Alacsony incidenciájú malformatiókat g figyeltek meg főként a szemeket (microphthalmia) és a fogakat (hiányzó metszőfogak) érintően. sz Egerekben a nyitott szemhéj megnövekedett incidenciája volt jelen az ombitaszvirt kapó anyaállatok ű

m n

agzatainál, azonban az ombitaszvir kezeléssel való összefüggés bizonytalan. Az ombitaszvir fő, t inaktív humán metabolitja nem volt teratogén egerekben, az emberben javasolt klinikai dózis mintegy 26-szorosát meghaladó expozíció esetén. Egerekkel elvégzett vizsgálatban az ombitaszvir nem volt hatással a termékenységre. A változatlan ombitaszvir volt a szoptató patkányok tejében megfigyelt domináns összetevő, és nem volt hatása a szoptatott kölykökre. Vemhes patkányoknál az ombitaszvir eredetű anyag minimális mértékben jutott át a placentán.

Paritaprevir/ritonavir

Aparitaprevir pozitív eredményt adott egy invitrohumán kromoszóma abberációs tesztben. A paritaprevir negatív eredményt adott egy bakteriális mutációs tesztben, és két invivogenetikai toxikológiai mérés során is (patkány csontvelő mikronukleusz és patkány máj Comet teszt).

A paritaprevir/ritonavir nem volt karcinogén egy 6hónapos transzgén egér vizsgálatban egészen a legmagasabb vizsgált dózisig (300 mg/30mg/kg/nap), melynek eredményeként körülbelül 38-szor magasabb paritaprevir AUC-expozíció alakult ki, mint embereknél az ajánlott 150mg klinikai dózis mellett. Ehhez hasonló módon a paritaprevir/ritonavir a legmagasabb vizsgált dózisig (300mg/30 mg/kg/nap) nem mutatott karcinogenitást egy 2éves patkány vizsgálatban, mely az embernél a 150mg dózis esetén kialakuló paritaprevir AUC-expozíció körülbelül 8-szorosát eredményezte.

paritaprevir/rito navir alacsony incidenciájú malformatiokat (nyitott szemhéj) okozott egerek

e g

setében, a javasolt klyinikai dózis esetében fennálló humán expozíció 32/8-szorosának megfelelő expozíció mellett. A paróitaprevir/ritonavir kezelésnek egereknél nem volt hatása az embrio-fetális letképességre vagy a termékyenységre patkányokon vizsgálva olyan expozíció mellett, amelyek az embereknél a javasolt klinikai dsózzis hatására kialakuló expozíciónak körülbelül 2–8-szorosa. A paritaprevir és az M13 nevű hidreolízis terméke volt a szoptató patkányok tejében előforduló

d r

omináns összetevő, melynek nem voltkhatása a szoptatott kölykökre. A paritaprevirből származó

a é

nyag csak minimális mértékben jutott át tershes patkányok esetén a placentába.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK é

n

y

6.1 Segédanyagok felsorolása f

o

Tablettamag a

Kopovidon m Tokoferszolán b

P a

ropilén-glikol-monolaurát

S h

zorbitán-monolaurát o Vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) za Nátrium-sztearil-fumarát ta

Filmbevonat e

n

g

Poli(vinil-alkohol)(E1203) e

M d

akrogol (3350) é Talkum (E553b) ly

T e

itán-dioxid (E171)

V m

örös vas-oxid (E172)

e

g

6.2 Inkompatibilitások sz

N n

em értelmezhető. t

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PE/PCTFE alumíniumfólia buborékcsomagolás. 56db tablettát tartalmazókiszerelés (a gyűjtőcsomagolásdobozában4db, egyenként 14db tablettát tartalmazó belső doboz található).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7 A

. A FORGA LOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

g

y

AbbVie Deutschland GmóbH & Co. KG nollstrasse y 67061 Ludwigshafen sz Németország e

é

sz

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEíDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/982/001 é

n

y

f

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ o

K rg

IADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA a

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2015. január 15. m A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2019. szeptembber 19.

a

o

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA z

a

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján li http://www.ema.europa.eutalálható. e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t